[go: up one dir, main page]

FI90867B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90867B
FI90867B FI886066A FI886066A FI90867B FI 90867 B FI90867 B FI 90867B FI 886066 A FI886066 A FI 886066A FI 886066 A FI886066 A FI 886066A FI 90867 B FI90867 B FI 90867B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dimethyl
vinyl
general formula
process according
formula
Prior art date
Application number
FI886066A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI886066A7 (fi
FI90867C (fi
Inventor
Lujza Petocz
Tibor Mezei
Nee Konya Aranka Lay
Nee Kiszelly Enikoe Szirt
Zolt N Budai
G Bor Gigler
N Istv N Gyerty
Va Furdyga
Lyi Istv N Gacs
Nee Hegedues M Ria Szecsey
Nee Esess Kl Ra Reiter
Original Assignee
Egis Gyogyszergy R
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyogyszergy R filed Critical Egis Gyogyszergy R
Publication of FI886066A7 publication Critical patent/FI886066A7/fi
Publication of FI90867B publication Critical patent/FI90867B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90867C publication Critical patent/FI90867C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

90867
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substitu-oitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy uusiin substituoituihin styreeni-johdannaisiin, ja etenkin keksintö koskee menetelmää niiden valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan uusia kaavan I
R1 U) r2 y CH CH3 mukaisia styreenijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja ja kvaternaarisia ammoniumsuoloja, jossa kaavassa A merkitsee suoraa tai haarautunutta Cj^-alkyleeniryh- mää, R1 ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ne merkitsevät vetyä, halogeenia, tai alempaa alkoksia, R3 ja R4 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ne merkitsevät C1.5-alkyyliä tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne liittyvät, 4-...6-jäsenisen renkaan, joka voi sisältää ylimääräisenä rengasjäsenenä happiatomin tai vielä yhden typpiatomin ja viimeksi mainittu typpiatomi voi sisältää valinnanvaraisesti C^-al-kyyli- tai bentsyylisubstituentin.
Käsite "alempi" tarkoittaa ryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia. Käsite "alkyyli" tarkoittaa suoria tai haarautuneita 2 tyydyttyneitä alifaattisia hiilivetyryhmiä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli jne.). Käsite "alkoksi" tarkoittaa alkyylieetteriryhmiä, joissa käsite "alkyyli" vastaa yllä esitettyä määritelmää. Käsite "halogeeni" tarkoittaa kloori-, bromi-, fluori- tai jodiatomeja ja etenkin se merkitsee klooria tai bromia. Heterosyklinen rengas -NR3R4 voi olla etenkin piperatsinyyli, N-metyylipiperatsinyyli, N-bentsyylipiperatsinyyli, morfolino, pyrrolidino tai piperi-dino.
A merkitsee etenkin etyleeniä, trimetyleeniä tai 2-metyyli-triroetyleeniä.
R1 ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja etenkin ne merkitsevät vetyä, klooria tai metoksia.
R3 ja R4 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät etenkin metyyliä tai etyyliä. -NR3R4-ryhmä voi olla edullisesti dimetyyliamino, dietyyliamino, metyylietyyliamino, pipe-ratsino, N-bentsyylipiperatsino, N-metyylipiperatsino, morfolino, pyrrolidino tai piperidino.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja voivat olla suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa (esim. vetyha-lidit, kuten kloorivetyhappo, vetybromidi, tai rikkihappo, . typpihappo, fosforihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, sit ruunahappo, viinihappo, maitohappo, meripihkahappo, etikka-happo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, propionihap-po, omenahappo jne.). 2-(E)-buteenidioaatit ovat erityisen sopivia suoloja.
Kvaternaariset ammoniumsuolat voivat olla yleensä terapiassa käytettyjä kvaternaarisia suoloja.
Tämä keksintö sisältää kaikki yleisen kaavan I mukaiset ste-reoisomeerit ja optiset isomeerit ja kaikki niiden seokset.
3 90867
Tekniikan tasoa on kuvattu FI-patenttijulkaisuissa 78682 ja 70579, jotka koskevat terapeuttisesti käyttökelpoisia oksii-mieettereitä.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan nyt aikaan menetelmä yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden
(jossa kaavassa A, R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin yllä) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen ja kvaternaaristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan yleisen kaavan II
ch3 ch3
mukainen stilbeenijohdannainen, jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja Y merkitsee happea, rikkiä tai kaavan =N-OH mukaista ryhmää, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III
/r3 X-A-N; , (im mukaisen aminoalkyylijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa A, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin yllä ja X merkitsee halogeenia tai kaavan -0-NH2 mukaista ryhmää, inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa ja haluttaessa muunnetaan saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai kvaternaariseksi ammoniumsuolaksi tai haluttaessa vapautetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste suolastaan.
4
Yleisen kaavan II mukaisen stilbeenijohdannaisen ja yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio voidaan suorittaa edullisesti inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa. Reaktio-väliaineena voidaan käyttää esim. alkoholia (esim. etanolia), pyridiiniä, alkyylipyridiiniä, trietyyliamiinia, aromaattista hiilivetyä (esim. bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, kresolia jne.), eetteriä (esim. tetrahydrofuraania, di-isopropyylieet-teriä, dibutyylieetteriä), dimetyyliformamidia, dimetyyli-asetamidia tai niiden seosta (esim. dimetyylisulfoksidin ja veden seosta).
Reaktio suoritetaan emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa. Kondensaatioaine valitaan symbolien X ja Y määritelmän mukaan. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää esim. alkalialko-holaattia (esim. natriummetylaattia), alkalimetallia (esim. natriumia), alkalihydridiä (esim. natriumhydridiä), alkali-amidia (esim. natriumamidia), alkalihydroksidia (esim. natrium- tai kaliumhydroksidia tai niiden seosta) tai orgaanista emästä (esim. pyridiiniä, pikoliiniä tai trietyyliamiinia).
Reaktiolämpötila vaihtelee laajalti. Reaktio voidaan suorittaa n. 25 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Etenkin voidaan työskennellä 50 - 130 °C:ssa. Näin saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi tai kvaternaarisiksi ammoniumsuoloiksi. Tämä reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivassa liuottimessa vastaavan hapon kanssa. Kvaternaariset ammoniumyhdisteet voidaan valmistaa myös sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan alkyyli-halidin tai kvaternisointiin sopivan metaanisulfonihappoeste-rin kanssa.
Lähtöaineena käytetyt yleisen kaavan II mukaiset stilbeeni-johdannaiset voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä saattamalla isoforoni reagoimaan aromaattisen aldehydin kanssa.
Il 90867 5
Yleisen kaavan III mukaiset lähtöaineet, joissa X merkitsee ryhmää H2N-O-, voidaan valmistaa julkaisussa J. Pharm. Sei.
58, 138 - 140 (1969) esitetyn menetelmän mukaisesti.
Yleisen kaavan III mukaiset lähtöaineet, joissa X merkitsee halogeenia, ovat tunnettuja yhdisteitä ja kaupallisia tuotteita .
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Yhdisteillä on alhainen toksisuus (LD50-arvot ovat 1000 - 2000 mg/kg) ja ne osoittautuvat biologisesti arvokkaiksi eri testeissä. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat etenkin tehokkaita heksobarbitaalinarkoo-sin tehostamis-, liikkuvuuden inhibointi-, tetrabenatsiini-ptoosin antagonismi-, johimbiini-toksisuus-, penetetratsoli-spasmin inhibointi-, maksimaalisen sähköiskun inhibointi-, etikkahapolla aiheutetun "vääntelehtimisen" ja nikotiini-spasmi- ja letaalisuustestissä.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteillä on etenkin arvokas rauhoittava, antidepressiivinen, antiepileptinen, antipar-kinsonistinen, analgeettinen, paikallisanesteettinen, maha-hapon eritystä inhiboiva ja antianginaalinen vaikutus.
Akuutti toksisuus Käytetään koiras- ja naaraspuolisia hiiriä (CFLP-kanta, 18 -22 g) 10 eläimen ryhminä. Testiyhdisteet annetaan oraalisesti 20 ml/kg:n annoksena. Antamisen jälkeen hiiriä tarkkaillaan 7 päivän ajan. Eläimet pidetään muovihäkeissä puukui-vikkeiden päällä huoneen lämpötilassa. Eläimet saavat vakiota hiirirehua ja vesijohtovettä mielinmäärin. Toksisuusarvot määritetään Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelmällä (J. L. Litchfield ja F. W. Wilcoxon: J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949). Näin saadut LDsQ-arvot ovat 1000 - 2000 mg/kg.
6
Heksobarbitaali-narkoosia tehostava vaikutus
Testi suoritetaan valkoisilla hiirillä. Käytetään 6 hiiren ryhmiä jokaisen annoksen ja testiyhdisteen kohdalla. Testi-yhdiste annetaan oraalisesti ja tunnin kuluttua tästä käsittelystä narkoosi saadaan aikaan antamalla 40 mg/kg i.v. hek-sobarbitaalia. Kontrolliryhmä saa kantoainetta testiyhdisteen sijasta.
Arvostelu
Elänten, joiden narkoosiaika on vähintään 2,5 kertaa pidempi kuin kontrolliryhmän, katsotaan omaavan positiivisen reaktion. Lasketaan näin muunnetut EDso-arvot. Tulokset on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Heksobarbitaali-narkoosia tehostava vaikutus
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim. n:o_mq/kq mq/kq_indeksi 16 1850 40 46,0 17 1600 13 123,0 15 2000 25 80,0 13 1800 9 200,0 30 > 2000 21,5 > 93,0 29 > 2000 21,5 > 93,0 meprobamaatti 1100 260 4,2 klooridiatsepoksidi 620 10 62,0
Liikkuvuuden inhibointi hiirissä
Testi suoritetaan Borsyn et al.:n menetelmän mukaisesti 10-kanavaisessa Dews-laitteessa, jolloin kanavaa kohden käytetään 3 hiirtä. Testiyhdiste tai vast, kantoaine annetaan
II
90867 7 oraalisesti ja tunnin kuluttua käsittelystä eläimet sijoitetaan laitteeseen ja infrapuna-säteilyn keskeytysten määrä rekisteröidään 30 sekunnin ajan.
Arvostelu
Tulokset on esitetty taulukossa II ja ne dokumentoidaan sopivien tilastojen avulla jokaisen kokeen kohdalla.
Taulukko II
Liikkuvuuden inhibointi hiirissä
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim, n:o_mq/kq mq/kq_indeksi_ 2 2000 190 10,5 1 1300 60 22,0 3 1000 58 17,0 16 1850 150 12,3 5 2000 120 17,0 13 1800 100 18,0 10 1000 60 16,7 8 2000 170 11,8 25 1300 n. 200 6,5 26 > 1000 n. 200 > 5,0 30 > 2000 n. 200 > 10,0 29 > 2000 n. 200 > 10,0 meprobamaatti 1100 270 4,1 (J. Borsy, E. Csänyi, I. Läzär: Arch. Int. Pharmacodyn. 124, 1, 1960).
8
Tetrabenatsiini-ptoosin antagonismi Menetelmä
Testi suoritetaan Hoffmeisterin et al.:n menetelmällä hiiriin sovellettuna. 10 - 20 eläimen ryhmät käsitellään oraalisesti testiyhdisteen jokaisella annoksella. Kontrolliryhmä käsitellään oraalisesti kantoaineella. 30 minuutin kuluttua annetaan 50 mg/kg i.p. tetrabenatsiiniä, minkä jälkeen lasketaan 30, 60, 90 ja 120 minuutin kuluttua eläimet, joilla on suljetut silmäluomet.
Arvostelu
Kaikkien mittausten perusteella lasketaan jokaisen ryhmän keskimääräinen ptsoosi (laskeuma) ja ilmaistaan poikkeaman (inhiboinnin) prosenttimääränä kontrolliryhmästä. EDsQ-arvot lasketaan näiden tulosten perusteella. Tulokset on esitetty taulukossa III.
Taulukko III
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim. n:o_mg/kg mq/kq_ indeksi 18 2000 40,0 50,0 20 2000 8,5 235,3 amitriptyliini 225 12,0 18,7 (Hoffmeister, F., Wuttke, w. ja Kroneberg, G.: Arzneim.-Forsch. (Drug. Res.) 2JJ, 846, 1969).
11 90867 9
Johimbiini-toksisuus hiirissä Menetelmä
Testi suoritetaan Quintonin menetelmän mukaisesti. Jokaisen annoksen yhteydessä käytetään 10 hiiren ryhmiä. Eläinryhmät käsitellään testiyhdisteiden sopivilla annoksilla, kun taas kontrolliryhmä käsitellään kantoaineella. Tunnin kuluttua käsittelystä annetaan johimbiinin subletaalinen annos intra-peritoneaalisesti määrän ollessa 20 mg/kg. Menehtyneet eläimet lasketaan 1 ja 24 tunnin kuluttua. Tulokset on esitetty taulukossa IV.
Taulukko IV Johimbiini-toksisuus
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim. n:o_mq/kq mq/kq_indeksi 11 2000 40 50 10 1000 40 25 9 2000 50 40 8 2000 35 57,1 7 2000 60 33,3 viloksatsiini 440 20 22 imipramiini 320 21 15,2 amitriptyliini 225 12,5 18 (Quinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol. 21, 51, 1963). Pentetratsoli-spasmin inhibointi hiirissä Menetelmä
Valkoisiin hiiriin sovelletaan Banzingerin ja Hänen modifioitua menetelmää. Jokaisen annoksen yhteydessä käytetään 6 eläimen ryhmiä. Rekisteröidään takaraajojen ojentajalihas- 10 ten tooniset spasmit, jotka on aiheutettu pentetratsolin 125 mg/kg:n i.p.-annoksella. Testiyhdisteet annetaan oraalisesti tuntia ennen pentetratsoli-käsittelyä. Kontrolliryhmän eläimet saavat kantoainetta oraalisesti samoina ajankohtina. Tulokset on esitetty taulukossa V.
Taulukko V
Pentetratsoli-spasmin inhibointi hiirissä
Testiyhd. LD50 ed50 Terapeuttinen esim. n:o_mq/kq mq/kq_indeksi 2 2000 140 14,3 1 1300 56 23,2 3 1000 68 14,7 16 1850 185 10,0 17 1600 148 10,8 18 2000 190 10,5 4 2000 180 11,1 5 2000 125 16,0 15 2000 120 16,6 14 2000 70 28,5 12 1000 23 43,5 11 2000 78 25,6 9 2000 160 12,5 8 2000 58 34,5 7 2000 80 25,0 23 1000 58,0 17,2 25 1300 15,5 83,9 33 > 1000 63,0 > 15,9 24 > 1000 110,0 > 9,1 34 > 2000 180,0 > 11,0 trimetadioni 2050 490 4,3 (Bensinger, R., Hane, D.: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245, 1967) .
90867 11 Sähköiskun maksimaalinen inhibointi valkoisissa hiirissä Menetelmä
Testi suoritetaan valkoisilla hiirillä, jotka painavat 20 -25 g. Eläimet saavat sähköiskun sarveiskalvoelektrodin kautta (50 Hz, 45 mA, 0,4 sek.)· Takaraajojen ojentajalihasten toonisten spasmien koko inhibointia pidetään antikonvulsii-visen vaikutuksen kriteerinä. Testiyhdiste ja vast, kantoai-ne annetaan oraalisesti tuntia ennen sähköiskua. Tulokset on esitetty taulukossa VI.
Taulukko VI
Maksimaalisen sähköiskun inhibointi hiirissä
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim, n:o_mq/kq mq/kq_indeksi 1 1300 110 11,8 3 1000 88 11,4 13 1800 64 28,1 trimetadioni 2050 400 5,1 (Swinyard et ai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319, 1952). Etikkahapolla aiheutettu vääntelehtiminen hiirissä Menetelmä
Testi suoritetaan Newbouldin menetelmän mukaisesti valkoisilla hiirillä sillä erotuksella, että intraperitoneaalises-ti annetun etikkahapon määrää on muunnettu. Luotettavampia tuloksia saadaan käyttämällä 0,75 %:n konsentraatiota 20 mg/kg:n annoksena ja 20 mg/kg:n määränä. 5. ja 10. minuutin välisenä jaksona etikkahapon antamisen jälkeen lasketaan jokaisen eläimen luonteenomaisten "vääntelehtimis"-reaktioiden määrä ja "koko vääntelehtimismäärä" (5 minuutin kuluessa) 12 ilmaistaan prosenttimääränä kontrollieläimille saadusta arvosta. Hiiret käsitellään testiyhdisteellä ja vastaavasti kantoaineella oraalisesti tuntia ennen etikkahapon antamista. Annosta kohden käytetään 12 eläintä. Tulokset on esitetty taulukossa VII.
Taulukko VII
Etikkahapolla aiheutettu "vääntelehtimistesti" hiirillä
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim. n:o_mq/kq mq/kq_indeksi 1 1300 160 8,1 5 2000 155 12,9 12 1000 50 20,0 10 1000 153 6,5 8 2000 178 11,2 25 1300 n. 200 65 29 > 2000 n. 160 > 12,5 34 > 2000 n. 200 > 10,0 parasetamoli 510 180 2,8 (Newbould, B. D. : Brit. J. Pharmacol. J35, 487, 1969). Nikotiinispasmin ja letaliteetin inhibointi hiirissä Menetelmä
Testi suoritetaan Stonen menetelmän mukaisesti. Testiyhdis-teet ja vast, kantoaine annetaan oraalisesti. Tunnin kuluttua eläimet saavat 1,4 mg/kg i.v. nikotiinia ja spasmit ja letaliteetti rekisteröidään tunnin ajan käsiteltyjen ja kontrolliryhmien suhteen. Tulokset on esitetty taulukossa VITI.
90867 13
Taulukko VIII
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim, n:o_mq/kq mq/kq_indeksi_ 2 2000 78 25,6 1 1300 12 108,0 3 1000 33 30,3 16 1850 70 26,4 17 1600 40 40,0 18 2000 88 22,7 15 2000 70 28,6 8 2000 35 57,1 7 2000 80 25 triheksyfenidyyli 365 20 18,3 (Stone, C. C., Mecklenburg, K. L., Torchiana, M. L.: Arch.
Int. Pharmacodyn. 117, 419, 1958).
Antianqinaalinen vaikutus rotissa
Menetelmä
Testi suoritetaan koiraspuolisilla rotilla, jotka painavat 180 - 220 g. Eläimet narkotisoiddaan kloraloosiuretaanilla (70 - 700 mg/kg i.p.). EKG rekisteröidään neulaelektrodien avulla vakiossa II-tulostuksessa. Antianginaalinen vaikutus testataan Nieschultzin menetelmän mukaisesti. Kokeellinen sydäninsuffisienssi indusoidaan antamalla vasopressiiniä (1 IU/kg i.v.) 10 - 12 eläimelle jokaista annosta kohden. T-aallon suuruus ennen vasopressiinin antamista ja sen jälkeen mitataan käsitellyissä ja kontrolliryhmissä. Tulokset on esitetty taulukossa IX.
Taulukko IX
14
Testiyhd. Annos Inhibointi-% esim. n:o_mq/kq_ 28 2 -31 30 2 -45 33 2 -47,1 20 2 -54,4 prenyyliamiini 2 -32,0
Ulkuserityksen inhibointi rotissa Menetelmä
Testi suoritetaan Nakamuran menetelmän mukaisesti rotilla (Wistar-kanta), jotka painavat 150 - 230 g ja ovat paastonneet 48 tunnin ajan. Jokaisessa eläinryhmässä on 4 koiras-puolista ja 4 naaraspuolista rottaa. Koepäivänä eläinten ma-hanportti sidotaan ja testiyhdisteen vastaava annos annetaan oraalisesti välittömästi operaation jälkeen. Eläimet tapetaan eetterillä 5 tunnin kuluttua operaatiosta, niiden mahalaukku poistetaan, leikataan isokaarretta pitkin ja sijoitetaan muovilevyille. Tulokset on esitetty taulukossa X.
Taulukko X
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim, n:o_mq/kq mq/kq_indeksi 26 yli 1000 n. 50 yli 20 30 yli 2000 n. 150 yli 13,3 29 yli 2000 n. 200 yli 10,0 34 yli 2000 n. 100 yli 20,0 tritiotsiini yli 200 n. 240 yli 8,3
Yllä olevissa taulukoissa esitetty terapeuttinen indeksi lasketaan seuraavan yhtälön avulla: li 90867 15 ld5 0 terapeuttinen indeksi = _ ed50 Tämän keksinnön mukaisesti saadaan edelleen aikaan farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana vähintään yhtä yleisen kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai kvaternaarista ammoniumsuolaa. Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset sopivat oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen käyttöön. Aktiivinen aineosa voidaan viimeistellä kiinteässä (esim. tablettina, pillerinä, päällystettynä pillerinä, rakeena, kapselina, suppositoriona), puolikiinteässä (esim. nestemäisenä voiteena) tai nestemäisessä (esim. liuoksena, emulsiona, suspensiona) muodossa. Farmaseuttiset koostumukset sisältävät sopivia tavanomaisia orgaanisia tai epäorgaanisia kiinteitä tai nestemäisiä kan-toaineita (esim. tärkkelystä, talkkia, magnesiumstearaattia, kalsiumkarbonaattia, vettä, polyalkyleeniglykoleja jne.). Koostumukset voivat sisältää myös sopivia tavanomaisia apuaineita (esim. säilöntä-, stabilointi-, suspendointi-, emul-gointi-, kostutus-, hajotusaineita, puskureita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi jne.). Koostumukset voivat sisältää yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden lisäksi myös muita terapeuttisesti arvokkaita yhdisteitä.
Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa sinänsä farmaseuttisessa teollisuudessa tunnetuilla menetelmillä sekoittamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuo-la tai kvaternaarinen ammoniumsuola sopivien·inerttien kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten kantoaineiden kanssa ja saattamalla seos galeeniseen muotoon.
Tämän keksinnön kohteena on edelleen yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tai kvaternaaristen ammoniumsuolo- 16 jen käyttö farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, joilla on rauhoittava, antidepressiivinen, antiepileptinen, antiparkinsonistinen, analgeettinen, paikallisanesteettinen, mahahappoeritystä inhiboiva ja/tai antianginaalinen vaikutus .
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet viimeistellään edullisesti annostusmuotoihin, joiden aktiivisen aineen pitoisuus on 0,5 - 500 mg.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan myös menetelmä rauhoittavaa, antidepressiivistä, antiepileptistä, antipar-kinsonistista, analgeettista, paikallisanesteettista, mahahappoeristystä inhiboivaa ja/tai antianginaalista hoitoa varten, jossa menetelmässä potilaalle annetaan tehokas määrä yleisen kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai kvaternaarista ammo-niumsuolaa.
Keksinnön muut yksityiskohdat on esitetty seuraavissa esimerkeissä rajoittamatta keksinnön piiriä näihin esimerkkeihin.
Esimerkki 1 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-1-(E)-(31-dimetyyliami-no-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Suspensioon, jossa on 2,4 g (0,1 moolia) natriumhydridiä ja 50 ml vedetöntä ksyleeniä, lisätään 60eC:ssa jatkuvasti sekoittaen liuos, jossa on 22,9 (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia 150 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä. Reaktioseosta sekoitetaan 60°C:ssa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään jatkuvasti sekoittaen liuos, jossa on 13,3 g (0,11 moolia) 1-dimetyyli-amino-3-kloori-propaania ja 20 ml ksyleeniä. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 6 tunnin ajan 130°C:ssa, sitten se jäähdytetään 30eC:seen. Seos pestään 100 ml:lla vettä ja sitten se li 90867 17 uutetaan vesiliuoksella, jossa on 15 g (0,1 moolia) viini-happoa, tai seoksella, jossa on 11,0 g (0,11 moolia) 36,5%:ista vesipitoista kloorivetyhappoa ja 50 ml vettä. Vesiliuos jäähdytetään 0 - 5°C:seen, minkä jälkeen se tehdään alkaliseksi pH-arvoon 10 väkevällä ammoniumhydroksidiliuok-sella. Saostunut öljymäinen emäs uutetaan dikloorietaanilla. Liuotin haihdutetaan ja jäännös jakotislataan tyhjiössä.
Näin saadaan 23,3 g halutta yhdistettä, saanto 71,5 %. Kp.
178 - 180°C/25 Pa.
2-(E)-buteenidioaatti (1/1) 22,8 g (0,07 moolia) yllä esitettyä emästä liuotetaan 200 ml:aan asetonia, minkä jälkeen lisätään 8,1 g (0,07 moolia) fumaarihappoa voimakkaasti sekoittaen. Fumaarihapon liukenemisen jälkeen keltaisia hienoja kiteitä saostuu muutaman minuutin kuluessa. Seoksen annetaan kiteytyä 0eC:ssa 3 tunnin ajan, saostuneet kiteet suodatetaan ja kuivatetaan. Näin saadaan 29,9 g haluttua suolaa, saanto 96,4 %, sp. 152 -154 eC.
Analyysi yhdisteelle C25H34N2O5 (442,5): laskettu (%): C = 67,85, H = 7,74, N = 6,33, . saatu <%): C = 67,93, H = 7,97, N = 6,19.
UV: Xmax1 = 320 nm (£ = 48363) ja %max2 * 328 nm (£ = 38973).
Esimerkki 2 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-l-(E)-(4'-metyyli-1’-pi-peratsinyyli-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 1 mukaisesti sillä erotuksella, että l-dimetyyliamino-3-kloori-propaanin sijasta käytetään 19,4 g (0,11 moolia) 1-(4'-metyyli-piperatsinyyli)-3-kloori-propaania. Näin saadaan 32,2 g haluttua yhdistettä, saanto 87,0 %, viskoosi öljy.
18 2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/2) sulaa 218 - 220°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C32H43N3O9 (613,7): laskettu (%): C = 62,63, H = 7,06, N = 6,85, saatu (%): C = 63,07, H = 7,12, N = 6,87.
UV: Rmax = 318 nm ( £,= 48388).
Esimerkki 3 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-1-(E)-(2'-dimetyyliami-no-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
Suspensioon, jossa on 2,4 g (0,1 moolia) natriumhydridiä 100 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, lisätään 50°C:ssa jatkuvasti sekoittaen liuos, jossa on 22,9 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyy li- 3- (E)-fenyyli-vinyyli-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 50 ml vedetöntä dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 10 minuutin ajan, minkä jälkeen lisätään 60eC:ssa seos, jossa on 11,8 g (0,11 moolia) l-dimetyyliamino-2-kloori-etaania ja 20 ml vedetöntä bentseeniä. Reaktioseosta sekoitetaan 4 tunnin ajan keittäen, sitten se jäähdytetään, minkä jälkeen se uutetaan liuoksella, jossa on 16,5 g (0,11 moolia) viinihappoa ja 100 ml vettä. Vesifaasi jäähdytetään 0 - 5eC:seen, tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksidilla pH-arvoon 10, uutetaan dikloorietaanilla ja liuotin haihdutetaan. Näin saadaan 29,8 g haluttua yhdistettä, saanto 95,3 %.
2-(E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 216 - 219°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C24H32N2O5 (428,5): laskettu (%): C = 67,26, H = 7,53, N = 6,54, saatu (%): C = 67,73, H 7,67, N = 6,64.
UV: ?-max = 318 nm ( £. = 48475).
90867 19
Esimerkki 4 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli)-l-(E)-(4"-metyyli-1"-piperatsinyyli-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkissä 2 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-2-syklo-heksen-l-oni-(E)-oksiimin sijasta käytetään 26,4 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia. Saanto 48,1 g (93,2 %).
2-(E)-buteenidioaattisuola (1/2) sulaa 218 - 220°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C32H42CIN3O9: laskettu (%): C = 59,59, H = 6,53, Cl = 5,47, N = 6,48, saatu (%): C = 59,61, H = 6,62, Cl = 5,50, N = 6,42.
UV: Λmax = 324 nm (£ = 500,99).
Esimerkki 5 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-1-(E)-(3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Natriumetylaattiliuokseen, joka on valmistettu 9,2 g:sta (0,4 moolia) natriumia ja 200 ml:sta vedetöntä etanolia, lisätään huoneen lämpötilassa 26,4 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyy-li-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 23,7 g (0,15 moolia) l-dimetyyliamino-3-kloori-propaani-hydrokloridia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumaan 4 tunnin ajaksi, minkä jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan, saostunut natriumkloridi suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännökseen sekoitetaan 100 ml vettä, uutetaan kloroformilla ja haihdutetaan. Näin saadaan 128,8 g haluttua yhdistettä, saanto 89,2 %.
2-(E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 178 - 180°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H33CIN2O5 (477,0): laskettu (%): C = 62,96, H = 6,97, Cl = 7,43, N = 5,87, saatu (%): C = 63,05, H = 7,03, Cl = 7,47, N = 5,84.
UV: Ti-max1 = 229 nm ( £ = 13517), rlmax2 = 322 nm ( £= 53312).
20
Esimerkki 6 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(3',4'-dikloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 1 mukaisesti sillä erotuksella, että natriumhydridin sijasta käytetään 3,9 g (0,1 moolia) nat-riumamidia ja 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-2-syklo-heksen-l-oni-(E)-oksiimin sijasta käytetään 29,8 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(3',4'-dikloori-fenyyli)-vinyyli)- 2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia. Näin saadaan 34,9 g haluttua yhdistettä, saanto 88,3 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 164 - 166°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H32CI2N2O5 (511,4): laskettu (%): C = 58,71, H = 6,31, Cl = 13,86, N = 5,48, saatu (%): C = 58,92, H = 6,51, Cl = 13,83, N = 5,41. U^Amax1 = 322 nm (£= 25500) ja flmax2 = 240 nm ( £, = 6923) .
Esimerkki 7 5.5- dimetyyli-3-[(2',6'-dikloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 1 mukaisesti sillä erotuksella, että natriumhydridin sijasta käytetään 5,5 g (0,1 moolia) ka-liumamidia ja oksiimina käytetään 29,8 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-[2',6'-dikloori-fenyyli)-vinyyli]-2-syklo-heksen-l-oni-(E)-oksiimia. Näin saadaan 37,1 g haluttua yhdistettä, saanto 93,8 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 135 - 137°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H32CI2N2O5 (511,4): laskettu (%): C = 58,71, H = 6,31, Cl = 13,86, N = 5,48, saatu (%): C = 58,87, H = 6,42, Cl = 13,78, N = 5,40.
UV: ^max = 308 n111 (£ = 34345).
90867 21
Esimerkki 8 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(31-kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Seos, jossa on 24,8 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(3'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-onia, 19,1 g (0,1 moolia) l-dimetyyliamino-3-propoksi-amiini-hydrokloridia, 200 ml vedetöntä etanolia ja 75 ml pyridiiniä, kuumennetaan kiehumaan 2 tunnin ajaksi, minkä jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä. Jäännös tehdään alkaliseksi natriumhydroksidi-liuoksella pH-arvoon 10, minkä jälkeen emäs uutetaan dikloo-rietaanilla. Näin saadaan 33,0 g haluttua yhdistettä, saanto 91,4 %.
2- (E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 150 - 153°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H33CIN2O5 (477,0): laskettu (%): C = 62,95, H = 6,97, Cl = 7,43, N = 5,87, saatu (%): C = 62,87, H = 7,10, Cl = 7,34, N = 5,80.
UV: λ-max = 322 ™ (£ = 46681).
Esimerkki 9 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(2'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-1-(E)-(3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Liuokseen, jossa on 40 g (1,0 moolia) natriumhydroksidia ja 11,2 g (0,2 moolia) kaliumhydroksidia 50 ml:ssa vettä, lisätään 20 ml dimetyylisulfoksidia, 26,5 g (0,1 moolia) 5,5-di-metyyli-3-(E)-[(2'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen- 1- oni-(E)-oksiimia ja 13,4 g (0,11 moolia) 1-dimetyyliamino- 3- kloori-propaania, minkä jälkeen seosta sekoitetaan vielä 4 tunnin ajan 50 - 60"C:ssa voimakkaasti sekoittaen. Seos jäähdytetään, laimennetaan vedellä, emäs uutetaan bentsee-nillä ja liuotin poistetaan tyhjiössä. Näin saadaan 31,2 g haluttua yhdistettä, saanto 86,7 %.
2- (E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 136 - 138°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H32CIN2O5 (476,0): 22 laskettu (%): C = 63,08, H = 6,78, Cl = 7,45, N = 5,88, saatu (%): C = 62,94, H = 6,82, Cl = 7,35, N = 5,82.
UV:^.max = 3 22 nm (£= 41356).
Esimerkki 10 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(3',4'-dimetoksi-fenyyli)-vinyyli]-1-(E)-(3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 9 mukaisesti sillä erotuksella, että oksiimina käytetään 28,9 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(3',4'-dimetoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia. Näin saadaan 34,1 g haluttua yhdistettä, saanto 88,3 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 135 - 138eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H3QN2O7 (502,6): laskettu (%): C = 64,52, H = 7,62, N = 5,58, saatu (%): C = 64,79, H = 7,66, N = 5,62.
UV: ^max1 = 839,8 nm (6 = 42215) ja Amax2 = 253,6 nm (l= 12759).
Esimerkki 11 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 9 mukaisesti sillä erotuksella, että oksiimina käytetään 25,9 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(4'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia. Näin saadaan 32,9 g haluttua yhdistettä, saanto 92,3 %.
: 2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 163 - 165eC:ssa.
Analyysi yhdisteelle C26H36N2O6 (472,6): laskettu (%): C = 66,08, H = 7,68, N = 5,93, saatu (%): C = 66,15, H = 7,76, N = 5,89.
UV: ?.max = nm ( £- 45532) .
Il 90867 23
Esimerkki 12 5.5- dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-1-(E)-2'-[bis-(2"-metyyli-etyyli )-amino-etoksi-imino]-2-syklohekseeni
Suspensioon, jossa on 2,4 g (0,1 moolia) natriumhydridiä ja 100 ml vedetöntä bentseeniä, lisätään 50°C:ssa tipoittain jatkuvasti sekoittaen liuos, jossa on 22,9 g (0,1 moolia) 5.5- dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia 50 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Kun kaasun kehittyminen on päättynyt, lisätään 15,7 g (0,1 moolia) l-bromi-3-kloori-propaania 60°C:ssa, minkä jälkeen suspensio kuumennetaan kiehumaan 2 tunnin ajaksi. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjiössä. Näin saadaan 28,5 g 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-l-(E)-(3'-kloori-propoksi-imino)-2-syklohekseenia (saanto 93,2 %). Tähän tuotteeseen lisätään 250 ml vedetöntä etanolia ja 20,2 g (0,2 moolia) di-isopropyyliamiinia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumaan 10 tunniksi. Ruskea liuos haihdutetaan tyhjiössä, minkä jälkeen lisätään 200 ml vettä ja 20 ml väkevää ammoniumhydroksidiliuosta. Seos uutetaan 2 kertaa 100 ml:lla bentseeniä, kuivatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Näin saadaan 29,9 g haluttua yhdistettä, saanto 81,3 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 123 - 125°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C28H40N2O5 (484,6): laskettu (%): C = 69,39, H = 8,32, N = 5,78, saatu (%): C = 69,55, H = 8,25, N = 5,75.
UV: λ-max = 320 nm ( £.= 53413).
Esimerkki 13 D,L-5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-l-(E)-(3'-dimetyyli-amino-2'-metyyli-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkissä 3 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että l-dimetyyliamino-3-kloori-propaanin sijasta käytetään 14,9 g (0,11 moolia) l-dimetyyliamino-2-metyyli-3-kloori-propaania. Näin saadaan 29,0 g haluttua yhdistettä, saanto 85,2 %.
24 2-(E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 173 - 175°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C26H36N2°5 (456,6): laskettu (%): C = 69,39, H = 7,95, N = 6,15, saatu (%): C = 69,12, H = 8,04, N = 6,04.
UV:/lmaxl = 227 nm (£ = 13848) ja l^max2 = 318 nm ( £, = 52267) .
Esimerkki 14 5.5- dimetyyli-3-(E)—[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-2"' -[bis-(2"-metyyli-etyyli)-amino-etoksi-imino]-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että 26,4 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-(4'-kloori-fenyyli) -vinyyli ]-2-sykloheksen-l-oni- (E) -oksiimia saatetaan reagoimaan l-di-isopropyyliamino-2-kloori-etaanin 18,0 g:n (0,11 moolia) kanssa. Näin saadaan 34,2 g haluttua yhdistettä, saanto 84,9 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 150 - 151°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C28H39C-LN2°5 (519,1): laskettu (%): C = 64,78, H = 7,57, Cl = 6,83, N = 5,39, saatu (%): C = 64,37, H = 7,44, Cl = 6,66, N = 5,32.
UV: λ-max = 325 nm ( £= 53228).
Esimerkki 15 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-1-(E)-(2"-dimetyyliamino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 5 mukaisesti sillä erotuksella, että l-dimetyyliamino-3-kloori-propaanin sijasta käytetään 11,8 g (0,11 moolia) l-dimetyyliamino-2-kloori-etaania. Näin saadaan 29,5 g haluttua yhdistettä, saanto 84,9 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 176 - 178°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C24H31CIN2O5 (463,0): laskettu (%): C = 62,26, H = 6,74, Cl = 7,65, N = 6,05, saatu (%): C » 62,26, H = 6,38, Cl = 7,57, N = 5,99.
UV: A max = 325 nm (£ = 55759).
90867 25
Esimerkki 16 5.5- dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-1-(E)-(2'-N-piperidyyli-etyyli)-oksi-imino-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että 2-dimetyyliamino-l-kloori-etaanin sijasta käytetään 16,2 g (0,11 moolia) N-piperidyyli-2-kloori-etaania. Näin saadaan 26,2 g haluttua yhdistettä, saanto 74,3 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 157 - 159°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H36N2O5 (468,6): laskettu (%): C = 69,19, H = 7,75, N = 5,98, saatu (%): C .= 68,92, H = 7,82, N = 5,95.
UV:^max = 318 nm ( t= 47116).
Esimerkki 17 5.5- dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-1-(E)-(N-morfolino-etok-si-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkissä 3 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että l-dimetyyliamino-2-kloori-etaanin sijasta käytetään 16,5 g (0,11 moolia) l-morfolino-2-kloori-etaania. Näin saadaan 30,0 g haluttua yhdistettä, saanto 87,8 %.
2-(E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 154 - 155eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H34N2O6 (458,5): laskettu (%): C = 65,48, H = 7,47, N = 6,11, saatu (%): C = 65,73, H = 7,56, N = 6,05.
UV: ^max = 318 nm ( £= 42172).
26
Esimerkki 18 D,L-5,5-dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-1-(E)-(3"-dimetyyliamino-2"-metyyli-propoksi-imino)-2-sykloheksee-ni
Työskennellään esimerkissä 3 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 26,4 g 5,5-dimetyyli- 3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 14,91 g (0,11 moolia) l-dimetyyliamino-2-metyy-li-3-kloori-propaania. Näin saadaan 34,2 g haluttua yhdistettä, saanto 91,3 %. Sp. 65 - 67°C.
.2 - {E) -buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 180 - 183°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C26H35CIN2O5 (491,0): laskettu (%): C = 63,59, H = 7,19, Cl = 7,22, N = 5,71, saatu (%): C = 63,53, H = 7,23, Cl = 7,19, N = 5,43.
UV: λ-max = 238 nm (6= 13867).
Esimerkki 19 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-1-(E)—(3"— [bis-(2'-metyyli-etyyli)-amino-propoksi-imino]-2-syklohek-seeni
Työskennellään esimerkin 12 mukaisesti sillä erotuksella, että oksiimikomponenttina käytetään 26,4 g (0,1 moolia) 5,5-, dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen- 1- oni-(E)-oksiimia. Näin saadaan 34,1 g haluttua yhdistettä, saanto 81,8 %.
2- (E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 104 - 109eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C29H41CIN2O5 (533,1): \ laskettu (%): C = 65,33, H = 7,75, N = 5,26, Cl = 6,66, saatu (%): C = 65,29, H = 7,92, N = 5,22, Cl = 6,65.
UV:^max = 323 nm (£ = 53985).
90867 27
Esimerkki 20 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(4"-fenyyli-metyyli-l"-piperatsinyyli-propoksi-imino)-2-syklo-hekseeni
Työskennellään esimerkin 1 mukaisesti sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 26,4 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 27,8 g (0,11 moolia) 1-(4'-fenyyli-metyyli-1'-piperatsinyyli)-3-kloori-propaania. Näin saadaan 48,0 g haluttua yhdistettä, saanto 97,6 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/2) sulaa 218 - 219°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C38H46CIN3O9 (724,2): laskettu (%): C = 63,02, H = 6,40, N = 5,80, Cl = 4,90, saatu (%): C = 63,10, H = 6,62, N = 5,71, Cl = 4,90.
UV:/^max = 324 nm ( t = 52501).
Esimerkki 21 5.5- dimetyyli-3-(E)-fenyyli)-vinyyli-1-(E)-[(4"-fenyyli-me-tyyli)-piperatsinyyli]-propoksi-imino-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 1 mukaisesti sillä erotuksella, että i-dimetyyliamino-3-kloori-propaanin sijasta käytetään 27,8 g (0,11 moolia) 1-(4'-fenyyli-metyyli-1'-piperatsinyyli )-3-kloori-propaania. Näin saadaan 43,3 g haluttua yhdistettä, saanto 94,7 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/2) sulaa 210 - 212°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C38H47N3O9 (689,8): laskettu (%): C = 66,16, H = 6,87, N = 6,10, saatu (%): C = 66,04, H = 6,91, N = 5,97.
UV: i^max = 319 n™ ( £- = 50887).
Esimerkki 22 D,L-5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-1-(E)-[(2'-dimetyy- li-amino-2'-metyyli)-etoksi-imino]-2-syklohekseeni 28
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että l-dimetyyliamino-2-kloori-etaanin sijasta käytetään 13,3 g (0,11 moolia) D,L-dimetyyliamino-2-metyyli-l-kloori-etaa-nia. Näin saadaan 26,3 g haluttua yhdistettä, saanto 80,4 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 142 - 144°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H34N2O5 (442,5): laskettu (%): C = 67,85, H = 7,75, N = 6,33, saatu (%): C = 67,82, H = 7,81, N = 6,30.
UV:/lmax = 318 nm (£ = 47946).
Esimerkki 23 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(4'-metoksi-fenyyli)-vinyyli] -1-(E)-(2"-dietyyliamino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 27,1 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyy-li-3-(E)-[(4'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 14,91 g (0,11 moolia) l-dietyyliamino-2-kloori-etaania. Näin saadaan 32,5 g haluttua yhdistettä, saanto 87,7 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 138 - 14l°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H38N2O6 (486,6): laskettu (%): C = 66,64, H = 7,87, N * 5,76, saatu (%): C = 66,75, H = 7,75, N = 5,84.
UV: max1 = 3 31 nm (£= 38142) ja ·! ^max2 = 243 nm ( £= 12940).
Esimerkki 24 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)- (N- morfolino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni 29 90867
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 27,5 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3-(E)-[(4’-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 18,01 g (0,11 moolia) l-kloori-3-morfolino-pro-paania. Näin saadaan 38,28 g haluttua yhdistettä, saanto 95 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 186 - 191°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H35CIN2O5 (51.9,02): laskettu (%): C = 62,47, H = 6,79, Cl = 6,83, N = 5,39, saatu (%): C = 62,51, H = 6,63, Cl = 6,76, N = 5,35.
UV: (l max1 = 327 nm (£ = 47821), max2 = 340 nm (£ = 37664).
Esimerkki 25 D,L-5,5-dimetyyli-3-(E)-[(4'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(2"-metyyli-3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklo-hekseeni
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 27,1 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyy-li-3-(E)-[(4'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-i-oni-(E)-oksiimia ja 14,9 g (0,11 moolia) l-dimetyyliamino-2-me-tyyli-3-kloori-propaania. Näin saadaan 30,46 g haluttua yhdistettä, saanto 82,2 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 160 - 167eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H30N2O6 (486,6): laskettu (%): C = 66,64, H = 7,87, N = 5,76, saatu (%): C = 66,56, H = 7,86, N = 5,77 UV^max1 = 3 30 nm ( £ = 42345) ja rl max2 = 244 nm (C = 12199).
30
Esimerkki 26 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(2'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(N-piperidinyyli-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 27,5 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3-(E)-[(2'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 14,3 g (0,11 moolia) 1-kloori-piperidinyyli-etaania. Näin saadaan 31 g haluttua yhdistettä, saanto 80,3 %.
2- (E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 147 - 149eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H35CIN2O5 (503,02): laskettu (%): C = 64,46, H = 7,01, Cl = 7,04, N = 5,57, saatu (%): c = 64,55, H = 6,97, Cl = 7,06, N = 5,55.
UV: i^max1 = 235 nm ( £ = 12600) ja ^max2 = 322 nm (£ = 41487).
Esimerkki 27 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(N-morfolino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 27,5 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3- (E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 16,46 g (0,11 moolia) l-kloori-2-morfolino-etaa-nia. Näin saadaan 36,56 g haluttua yhdistettä, saanto 95 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 154 - 157°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C26H33ClN206 (504,99): laskettu (%): C = 61,83, H = 6,58, Cl = 7,01, N = 5,54, saatu (%): C = 61,81, H = 6,53, Cl = 6,95, N = 5,59.
UV: maxl = 327 nm ( 48132) ja ^.max2 = 340 nm (£= 36921).
90867 31
Esimerkki 28 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(3'-kloori-fenyyli)-vinyyli]—l—(E)—(N— morfolino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 27,5 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3-(E)-[(3'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 16,4 g (0,11 moolia) l-kloori-2-morfolino-etaa-nia. Näin saadaan 33,91 g haluttua yhdistettä, saanto 87,2 %.
2- (E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 136 - 138eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C26H33CIN2O6 (504,99): laskettu (%): C = 61,83, H = 6,58, Cl = 7,01, N = 5,54, saatu (%): C = 61,62, H = 6,59, Cl = 6,96, N = 5,49.
UV:/^maxl = 324 nm (£ = 43152), f^max2 = 337 nm ( = 33209).
Esimerkki 29 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(3'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(N-morfolino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 27,1 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3- (E)-[(3'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 16,46 g (0,11 moolia) l-kloori-2-morfolino-etaania. Näin saadaan 31,8 g haluttua yhdistettä, saanto 82,7 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 123 - 125eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H36N2O7: laskettu (%): C = 64,77, H = 7,24, N = 5,59, saatu (%): C = 64,52, H = 7,17, N = 5,56.
UV:<^max = 327 nm ( 1= 42260).
32
Esimerkki 30 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(31-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-1-(E)-(N-morfolino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 27,1 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3-(E)-[(31-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 18,01 g (0,11 moolia) l-kloori-3-morfolino-propaania. Näin saadaan 35,78 g haluttua yhdistettä, saanto 89,8 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 125 - 130eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C2BH32N2O7 (514,6): laskettu (%): C = 65,34, H = 7,14, N = 5,44, saatu (%): C = 66,74, H = 7,75, N = 5,47.
UV: ilmax * 327 nm ( £= 41736).
Esimerkki 31 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(2"-dietyyliamino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkissä 3 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 27,5 g (0,1 moolia) 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-syklo-heksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 14,91 g (0,11 moolia) 1-dietyy-liamino-2-kloori-etaania. Näin saadaan 33,45 g haluttua yhdistettä, saanto 89,2 %.
2-(E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 134 - 137°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C26H35CIN2O5 (491,0): laskettu (%): C = 63,59, H = 7,19, Cl = 7,22, N = 5,7, saatu (%): C = 63,50, H = 7,13, Cl = 7,20, N = 5,65.
UV: max1 = 32 3 nm (£ = 51805) ja flmax2 = 239 nm ( t = 13375) .
Il 90867 33
Esimerkki 32 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(2'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(2"-di-isopropyyliamino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 27,1 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3-(E)-[(2'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 18,8 g (0,11 moolia) 1-di-isopropyyliamino-2-kloori-etaania. Näin saadaan 34,64 g haluttua yhdistettä, saanto 87 %.
2- (E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 131 - 133°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C29H42N2O6 (514,2): laskettu (%): C = 67,71, H = 8,17, N = 5,44, saatu (%): C = 67,57, H = 8,22, N = 5,56.
U^i-max1 = 336 nm ( £ = 30953 ) ja l^max2 = 240 nm ( ^ = 11878).
Esimerkki 33 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(2'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(N-piperidinyyli-etoksi-imino)-syklohekseeni
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 27,1 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3— (E)—[(2'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 14,3 g (0,11 moolia) l-kloori-2-piperidinyy-li-etaania. Näin saadaan 34,78 g haluttua yhdistettä, saanto 91 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 146 - 148°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C28H38N2°6 (498,6): laskettu (%): C = 67,44, H = 7,68, N = 5,61, saatu (%): C = 67,29, H = 7,77, N = 5,59.
UV:/lmax = 338 nm (£= 37914).
Esimerkki 34 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(3'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-1-(E)-(N- morfolino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni 34
Työskennellään esimerkin 3 mukaisesti sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään 27,5 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyy-li-3-(E)-[(3'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 18,81 g (0,11 moolia) l-kloori-3-morfolino-propaania. Näin saadaan 37,56 g haluttua yhdistettä, saanto 93,4 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 141 - 145°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H35CIN2O6 (519,02): laskettu (%): C = 62,47, H = 6,79, Cl = 6,83, N = 5,39, saatu (%): C = 62,61, H = 6,71, Cl = 6,85, N = 5,33.
UV: l^maxl = 320 nm ( £ = 43529) ja (Imax2 = 239 nm ( = 12868).
Esimerkki 35
Injektoitavat koostumukset, joiden aktiivisen aineosan pitoisuus on 25 mg
Yhden ampullin koostumus on seuraava: aktiivista aineosaa 25,0 mg kahdesti tislattua vettä 5 ml
Esimerkki 36
Tabletit, joiden aktiivisen aineosan pitoisuus on 25 mg
Valmistetaan tabletteja, joiden koostumus on seuraava: aktiivista.aineosaa 25,0 mg maissitärkkelystä 97,0 mg polyvinyylipyrrolidonia 175,0 mg magnesiumstearaattia 3,0 mg kokonaispaino 300,0 mg
Aktiivisen aineosan ja maissitärkkelyksen seos märkägranu-loidaan 10 - 15%:isen polyvinyylipyrrolidonin vesiliuoksen li 90867 35 kanssa. Rakeet kuivatetaan, sekoitetaan magnesiumstearaatin kanssa ja puristetaan tableteiksi.
Esimerkki 37
Rakeet, joiden aktiivisen aineosan pitoisuus on 25 mg
Valmistetaan raeytimiS, joiden koostumus on seuraava: aktiivista aineosaa 25,0 mg maissitärkkelystä 245,0 mg gelatiinia 8,0 mg talkkia 18,0 mg magnesiumstearaattia 4,0 mg kokonaispaino 300,0 mg
Aktiivisen aineosan ja maissitSrkkelyksen seos kostutetaan 10%:isella gelatiinin vesiliuoksella, granuloidaan puristamalla seulan läpi ja rakeet kuivatetaan 40 - 45°C:ssa. Kuivatut rakeet seulotaan uudelleen, homogenoidaan talkin ja magnesiumstearaatin kanssa ja puristetaan raeytimiksi, joiden paino on 300,0 mg.
Raeytimet päällystetään sokerista ja talkista koostuvalla kerroksella tunnetulla tavalla. Näin saadut rakeet värjätään myrkyttömällä ruoka-ainevärillä halutun värisiksi ja kiillotetaan mehiläisvahalla.
Esimerkki 38
Rakeet, joiden aktiivisen aineosan pitoisuus on 50 mg
Valmistetaan raeytimiä, joiden koostumus on seuraava: aktiivista aineosaa 50,0 mg laktoosia 97,0 mg polyvinyylipyrrolidonia 2,0 mg magnesiumstearaattia 1,0 mg kokonaispaino 150,0 mg
Rakeiden valmistus, päällystys ja kiillotus suoritetaan esimerkissä 37 esitetyllä tavalla.
36
Esimerkki 39
Gelatiinikapselit, joiden aktiivisen aineosan pitoisuus on 100 mg
Valmistetaan gelatiinikapseleita, joiden koostumus on seu-raava: aktiivista aineosaa 100,0 mg maissitärkkelystä 190,0 mg aerosiiliä 6,0 mg magnesiumstearaattia 4,0 mg kokonaispaino 300,0 mg
Yllä esitetyt aineosat homogenoidaan ja seos täytetään sopivan kokoisiin gelatiinikapseleihin.
li

Claims (8)

  1. 90867 37
  2. 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten R1 "> /R R2 y V ch3 ch3 substituoitujen styreenijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen ja kvaternaaristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A merkitsee suoraa tai haarautunutta C2Jj-alkyleeniryh- mää, R1 ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ne merkitsevät vetyä, halogeenia, tai alempaa alkoksia, R3 ja R4 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ne merkitsevät C1.5-alkyyliä tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne liittyvät, 4-...6-jäsenisen renkaan, joka voi sisältää ylimääräisenä rengasjäsenenä happiatomin tai vielä yhden typpiatomin ja viimeksi mainittu typpiatomi voi sisältää valinnanvaraisesti C,.3-al-kyyli- tai bentsyylisubstituentin, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II 38 r£i R ch3 ch3 mukainen stilbeenijohdannainen, jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja Y merkitsee happea, rikkiä tai kaavan =N-OH mukaista ryhmää, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III /r3 X-A“N \„4 mukaisen aminoalkyylijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa A, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja X merkitsee halogeenia tai kaavan -0-NH2 mukaista ryhmää, inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa ja haluttaessa muunnetaan saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai kvaternaariseksi ammoniumsuolaksi tai haluttaessa vapautetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste sen suolasta.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa A merkitsee etyleeniä, trimetyleeniä tai 2-metyylitrimetyleeniä. li Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 2 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaiset 90867 39 yhdisteet, jossa kaavassa R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ne merkitsevät vetyä, klooria tai metoksia.
  4. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät metyyliä tai etyyliä.
  5. 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R3 ja R4 muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperatsinyyli-, N-metyylipiperatsi-nyyli-, N-bentsyylipiperatsinyyli-, morfolino- tai piperi-dinorenkaan.
  6. 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen 2(E)-buteenidioaattisuolat.
  7. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että emäksisenä kondensaatioaineena käytetään alkalimetallialkoholaattia, orgaanista emästä, alkalimetalli-hydridiä, alkalimetalliamidia tai alkalimetallihydroksidia.
  8. 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että emäksisenä kondensaatioaineena käytetään natriummetylaattia, pyridiiniä, natriumhydridiä, natriumami-dia tai natrium- tai kaliumhydroksidia. 40
FI886066A 1987-12-31 1988-12-30 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi FI90867C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU617187 1987-12-31
HU876171A HU202195B (en) 1987-12-31 1987-12-31 Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI886066A7 FI886066A7 (fi) 1989-07-01
FI90867B true FI90867B (fi) 1993-12-31
FI90867C FI90867C (fi) 1994-04-11

Family

ID=10971303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI886066A FI90867C (fi) 1987-12-31 1988-12-30 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4939142A (fi)
JP (1) JPH0222258A (fi)
CN (1) CN1022103C (fi)
AT (1) AT396362B (fi)
AU (1) AU610966B2 (fi)
BE (1) BE1004906A3 (fi)
CA (1) CA1326484C (fi)
CH (1) CH678322A5 (fi)
CS (1) CS274494B2 (fi)
DD (1) DD287491A5 (fi)
DE (1) DE3900028A1 (fi)
DK (1) DK728888A (fi)
ES (1) ES2024077A6 (fi)
FI (1) FI90867C (fi)
FR (1) FR2625501B1 (fi)
GB (1) GB2213481B (fi)
GR (1) GR1002384B (fi)
HU (1) HU202195B (fi)
IL (1) IL88827A (fi)
IT (1) IT1227919B (fi)
NL (1) NL8803221A (fi)
PL (1) PL154358B1 (fi)
SE (1) SE503227C2 (fi)
YU (1) YU47605B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT67314A (en) * 1993-04-09 1995-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
WO2001068621A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US7415634B2 (en) * 2004-03-25 2008-08-19 International Business Machines Corporation Method for fast system recovery via degraded reboot
JP4912281B2 (ja) * 2007-11-27 2012-04-11 三菱電機株式会社 回路基板のはんだ付け用治具
US20100021276A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 James Baughman Tilt loading platform for wheeled vehicles
US9447015B1 (en) * 2015-04-15 2016-09-20 Valent Biosciences Corporation (S)-2′-vinyl-abscisic acid derivatives
WO2019084476A1 (en) * 2017-10-26 2019-05-02 University Of Tennessee Research Foundation ANTAGONISTS OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23 AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS
CN110305054B (zh) * 2019-07-19 2021-03-02 哈尔滨工业大学 一种双取代苯乙烯类衍生物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK149043C (da) * 1976-01-27 1986-05-26 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf
US4083978A (en) * 1976-01-27 1978-04-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Oxime ethers
HU180739B (en) * 1979-07-03 1983-04-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing basic oxime-ethers
HU189227B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing basic oxime-ethers
HU189226B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for producing basic oxime-ethers
HU188250B (en) * 1983-02-08 1986-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for producing of basical oxim-ethers
HU197205B (en) * 1984-07-10 1989-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of medical compositions against angine
US4803286A (en) * 1987-08-19 1989-02-07 Merck & Co., Inc. Amino-2-hydroxypropyloximinoheterocycle α-blockers

Also Published As

Publication number Publication date
CS900788A2 (en) 1990-09-12
SE8804688D0 (sv) 1988-12-29
CN1034709A (zh) 1989-08-16
FI886066A7 (fi) 1989-07-01
DD287491A5 (de) 1991-02-28
GB8830417D0 (en) 1989-03-01
BE1004906A3 (fr) 1993-02-23
AU610966B2 (en) 1991-05-30
AU2762788A (en) 1989-07-06
CH678322A5 (fi) 1991-08-30
GB2213481A (en) 1989-08-16
IL88827A0 (en) 1989-07-31
DE3900028A1 (de) 1989-07-13
CA1326484C (en) 1994-01-25
NL8803221A (nl) 1989-07-17
DK728888D0 (da) 1988-12-29
GB2213481B (en) 1991-07-17
GR1002384B (el) 1996-07-03
YU238288A (en) 1990-06-30
YU47605B (sh) 1995-10-24
SE503227C2 (sv) 1996-04-22
IT8823180A0 (it) 1988-12-30
ATA320788A (de) 1992-12-15
FR2625501B1 (fr) 1993-05-21
IL88827A (en) 1993-01-14
PL154358B1 (en) 1991-08-30
US4939142A (en) 1990-07-03
FR2625501A1 (fr) 1989-07-07
DK728888A (da) 1989-07-01
HUT48867A (en) 1989-07-28
JPH0222258A (ja) 1990-01-25
FI90867C (fi) 1994-04-11
AT396362B (de) 1993-08-25
CN1022103C (zh) 1993-09-15
CS274494B2 (en) 1991-04-11
GR880100869A (el) 1994-03-31
PL276892A1 (en) 1989-08-21
HU202195B (en) 1991-02-28
ES2024077A6 (es) 1992-02-16
SE8804688L (sv) 1989-07-01
IT1227919B (it) 1991-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3813384A (en) Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
US5905080A (en) Amide and urea derivatives as 5HT1D receptor antagonists
HU211679A9 (en) Benzamide derivatives
US5834471A (en) Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists
FI90867B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi
JP2002540198A (ja) 喘息、アレルギー、および炎症性疾患の治療のための化合物および方法
US3631103A (en) 5-(3&#39;-alkoxy or halo-propylidene)-dibenzo (a d)cyclohepta(1 4 6)triene - 10-carboxylic acid amides
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
FI80269B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner.
US5130487A (en) Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
SK281387B6 (sk) Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu
US3954764A (en) Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution
US4110472A (en) Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
CS217979B2 (en) Method of making the cycloalcanonoximether
NO793473L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
HU199813B (en) Process for producing new benzothiazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
US4308382A (en) 4-[[3-[α-Aminobenzyl]phenyl]methyl]morpholine and 4-[-[3-benzoylphenyl]ethyl]morpholine
FI78682C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar.
US5234934A (en) Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
US3963740A (en) Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides
EP0034752B1 (en) Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same
US4304790A (en) 2-(Alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)-4-[2-anilinoalkylamino)-1-hydroxyethyl]phenols and derivatives thereof
US3954769A (en) Dibenzo[b,f]thiepins

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYOER