FI89047B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tioner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tioner Download PDFInfo
- Publication number
- FI89047B FI89047B FI864377A FI864377A FI89047B FI 89047 B FI89047 B FI 89047B FI 864377 A FI864377 A FI 864377A FI 864377 A FI864377 A FI 864377A FI 89047 B FI89047 B FI 89047B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- triazole
- therapeutic
- dialkyl
- aryl
- thioner
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- OWKWAVBMKKZMHE-UHFFFAOYSA-N benzamidothiourea Chemical compound NC(=S)NNC(=O)C1=CC=CC=C1 OWKWAVBMKKZMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 241001061127 Thione Species 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCNCAXTXCYEKJR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorobenzoyl)amino]-1,3-dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)N(C)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WCNCAXTXCYEKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- YEHMHSRNWIBAEL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1,3-dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)N(C)N YEHMHSRNWIBAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQGRNCIJMQGMBY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-2,4-dimethyl-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound CN1C(=S)N(C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BQGRNCIJMQGMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- IOVAEPYUPBLCKS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound CN1C=NN(C)C1=S IOVAEPYUPBLCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOICTXNECDDJFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3h-1,2,4-triazole Chemical compound CN1CN(C)N=C1 ZOICTXNECDDJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEOCBWMXTBEHFG-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-methyl-5-phenyl-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1N(C(N(N=1)CCCC)=S)C SEOCBWMXTBEHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBFENUKVIPGPG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)-4-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CN1C(S)=NN=C1C1=CC=CC=C1O KHBFENUKVIPGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-2,4- dialkyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-tionien valmistamiseksi 1 89047 Tämä keksintö koskee terapeuttisesti käyttökelpois-5 ten 5-aryyli-2,4-dialkyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-tionien valmistusta. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia masennuslääkkeinä.
Julkaisuista Chem. Abst. 64:15716c ja J. Sandström et ai.: Acta Chem. Scand. 20(1) (1966), ss. 57 - 71 tunne-10 taan 5-fenyyli-2,4-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-tioni; ja julkaisuista Chem. Abst. 69:67340d ja T. Bany: Rocz. Chem. 42(2) (1968), ss. 247 - 252 tunnetaan 5-fenyyli-2-(n-butyyli)-4-metyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-tioni. Näille yhdisteille ei ole ilmoitettu mitään farmakologista aktii-15 visuutta. Julkaisusta P. Henichart et ai.: Eur. J. Med.
Chimica Therapeutica 12(2) (1977), ss. 117 - 120 tunnetaan 5-( 2-hydroksifenyyli )-4-metyyli-2,4-dihydro-l, 2,4-triatso- li-3-tioni, jonka on ilmoitettu olevan aktiivinen anal-geettisena aineena.
20 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat sen sijaan käyttökelpoisia masennuslääkkeinä. Tällainen aktiivisuus ei ilmene tunnetusta tekniikasta.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-2,4-dialkyyli-25 3H-1,2,4-triatsoli-3-tionien valmistamiseksi N-N-R2 .30 N S (I) . 35 jossa R on halogeeni, C1.4-alempi alkyyli, C^-alempi alkok-si, metyleenidioksi tai trifluorimetyyli; n on 1 tai 2; ja R2 ja R, itsenäisesti merkitsevät C1_3-alempia alkyylejä.
Edullisesti halogeeni merkitsee klooria tai fluoria, ja metyyli ja etyyli ovat edullisia alempia alkyyli- 2 89047 ryhmiä, n on edullisesti 1 vastaten monosubstituoitua fe-nyyliosaa, R-substituentin ollessa ryhmä, joka on joko orto-, meta- tai para-asemassa, para-substituoitujen yhdisteiden ollessa kuitenkin edullisia. Kun kysymyksessä on 5 di-substituutio (eli n on 2), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-tai 3,5-asemat ovat mahdollisia.
Edullisesti R2 ja R4 vastaavat kumpikin metyyliryh- mää.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan helposti valio mistaa käyttämällä alalla tunnettuja vastaavia menetelmiä, kuten on nähtävissä seuraavasta reaktiokaaviosta.
Reaktiokaavio 15 (A)
S
II
R2NHNH2 + R4NCS liuotin^ R4NHC-NR2-NH2 (II) (HI) (IV) 20 (B) O s il n IV + Rn- (0) -C0C1 liuotin, Rn-(0)-C-NHNR2-CNHR4 (V) (VI) 25 (C)
VI + NaHC03 --> I
jossa R2, R4 ja Rn ovat kuten edellä on määritelty ja -(0)-30 vastaa fenyyliä.
Vaiheessa A tiosemikarbatsidit (IV) valmistetaan helposti saattamalla hydratsiini (II) reagoimaan isotio-syanaatin (III) kanssa yhdistämällä reagoivat aineet sopivassa liuottimessa. Reaktio on melko nopea ja se voidaan 35 suorittaa lämpötilavälillä 0 °C:sta huoneen lämpötilaan.
3 89047
Vaikka reaktio eteneekin nopeasti, seos voidaan jättää korkeintaan 24 tunniksi ilman, että saannot merkittävästi pienenevät. Kuumentamista palautusjäähdytyksellä voidaan käyttää, mutta se ei ole edullista. Melkein kaikkia liuot-5 timia (lukuun ottamatta vettä ja orgaanisia happoja) voidaan käyttää. Vedettömät alkoholit (edullisesti etanoli ja metanoli) ovat edullisia, joskin DMF:a, CHCl3:a, CH2Cl2:a, THF:a ja Et20:a voidaan myös käyttää. Tarvittavat hydrat-siinit ja isosyanaatit ovat helposti saatavissa, mutta 10 niitä voidaan myös valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Vaiheessa B haluttuja bentsoyyli-substituoituja tiosemikarbatsideja (VI) voidaan valmistaa saattamalla tiosemikarbatsidit (IV) reagoimaan R-substituoidun bentso-yylikloridin (V) kanssa aproottisessa liuottimessa, kuten 15 pyridiinissä, CHCl3:ssa, THFrssa ja vastaavissa. Asylointi etenee melko helposti lämpötiloissa, jotka ovat välillä 0 °C:sta huoneen lämpötilaan 3-24 tunnin aikana, mutta myös kohotettuja lämpötiloja (esimerkiksi palautusjäähdy-tyslämpötiloja) voidaan käyttää. Edelleen happohalogenide-20 ja (V) on yleensä kaupallisesti saatavissa, mutta niitä voidaan myös valmistaa vastaavista hapoista, joita on saatavissa tietyistä lähtöaineista.
Vaiheessa C bentsoyylltiosemikarbatsidit (VI) saa-te-taan syklisaatioreaktioon, joka suoritetaan kuumenta-25 maila yhdisteitä (VI) emäksisessä vesiliuoksessa, edullisesti käyttäen liuosta, jossa on 1 mooliekvivalentti emästä (esimerkiksi natriumbikarbonaattia tai natriumhydroksi-dia). Voidaan myös käyttää alkoholiemäksiä, mutta ne eivät yleensä ole haluttuja. Reaktio suoritetaan noin liuottimen 30 palautusjäähdytyslämpötilassa, edullisesti noin 60 - 100 °C:ssa. Käytännössä tiosemikarbatsideja (VI) ei tarvitse puhdistaa vaiheen C käyttöä varten, joten myös l:l-seoksia pyridiinihydrokloridin kanssa voidaan käyttää.
Seuraavat yksityiskohtaiset esimerkit annetaan tä-35 män keksinnön yhdisteiden valmistamisen valaisemiseksi.
4 89047 R2/R4-substituoitujen tiosemikarbatsidien valmistus
Esimerkki 1 2,4-dimetyylitiosemikarbatsidi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyylihydratsii-5 nia (16,0 ml; 3,00 x 10"1 moolia) ja seulakuivaa etanolia (50 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli metyyli-isosyanaattia (22,0 g; 3,00 χ 10'1 moolia) ja seulakuivaa etanolia (30 ml). Reaktio oli eksoterminen ja se kiehui hiljaisesti palautusjäähdytyksellä, kun isotiosyanaatti 10 lisättiin. Saostuma muodostui nopeasti. Kun oli sekoitettu yön yli, reaktio jäähdytettiin jäähauteessa. Sitten saostuma kerättiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä kylmää isopropanolia ja kuivattiin imulla, jolloin saatiin vaalean keltaista jauhoa; 26,7 g (75 %).
15 Tämä aine kiteytettiin kahdesti vedellä ja kahdesti isopropanolilla, jolloin saatiin pieniä värittömiä neula-maisia kiteitä; 14,7 g (41 %); sp. 135 - 137 °C.
Rnl-bentsoyyl±-R2,R4-tiosemikarbatsidien valmistus
Esimerkki 2 20 1-(4-klooribentsoyyli)-2,4-dimetyylitiosemikarb atsidi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,4-dimetyylitio-semikarbatsidia (1,19 g; 1,00 χ 10*2 moolia) ja pyridiiniä (10 ml), lisättiin tipoittain 4-klooribentsoyylikloridia 25 (1,3 ml; 1,02 χ 10'2 moolia). Reaktio muuttui keltaiseksi ja heikkoa lämmönkehitystä oli havaittavissa. Kun oli sekoitettu yön yli, reaktio haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin hiekanväristä kiinteää ainetta; 3,61 g (97 %), joka vastaa halutun l-(4-klooribentsoyyli)-2,4-dimetyyli-30 tiosemikarbatsidin ja pyridiinihydrokloridin seosta.
Yleensä tämä seos käytettiin puhdistamatta seuraa-vassa syklisaatiovaiheessa. Haluttaessa puhdasta l-(4-klooribentsoyyli)-2,4-dimetyylitiosemikarbatsidia, edellä saatu seos käsitellään vedellä ja se, mikä ei liukene, ke-35 rätään suodattamalla. Imulla kuivaamisen jälkeen tämä aine 5 89047 kiteytetään etanolilla, jolloin saadaan värittömiä himmeitä neulasmaisia kiteitä; 1,03 g (40 %); sp. 206 - 208 °C (hajaantuu).
Lopputuotteiden valmistus 5 Esimerkki 3 5-(4-kloorifenyyli)-2,4-dimetyyli-3H-l, 2,4-triat- soli-3-tioni
Seosta, jossa oli (1:1) esimerkissä 2 saatua l-(4-klooribentsoyyli)-2,4-dimetyylitiosemikarbatsidia ja pyri-10 diinihydrokloridia (3,61 g:n seos) ja 1-molaarista NaHC03:n vesiliuosta (100 ml; 1,00 x 10"1 moolia), sekoitettiin ja lämmitettiin palautusjäähdytyslämpötilaan. Kun oli kuumennettu palautusjäähdytyksellä 5 tuntia, reaktion annettiin jäähtyä. Sitten se laitettiin jääkaappiin useiksi tunneik-15 si ennen kuin saostuma kerättiin talteen suodattamalla.
Saatu aine kuivattiin osittain imulla ennen kuin se siirrettiin kuivauskaappiin, jossa se kuivattiin korkeatyhjös-sä. Näin saatiin haluttu tuote hiekanvärisenä jauheena; 2,01 g (84 %).
20 Tämä puhdistettiin flash-kromatografialla, ja ki teyttämällä tämän jälkeen isopropanolilla saatiin pieniä, heikosti kellertäviä levymäisiä kiteitä; 1,74 g (73 %); sp. 113 - 115 °C.
Samalla tavoin, korvaamalla esimerkkien 1-3 läh-25 töaineet sopivilla R2,R4-substituoiduilla lähtöaineilla ja seuraamalla pääkohdittain esimerkeissä kuvattuja menetelmiä, voidaan helposti valmistaa seuraavat yhdisteet.
6 89047 N--N-R, »r—l λ
5 N ^ S
«4 10 Ar R2 R4 Sp. (°C) 2-ClC6H4 CH3 CH3 138-140 4-ClC6H4 CH3 CH3 114 - 116 4-ClC6H4 CH3 C2H5 113 - 115 15 4-ClC6H4 CH3 n-C3H7 240 - 250/0,55 nun 2.4- Cl2C6H3 CH3 CH3 135 - 137 3.4- Cl2C6H3 CH3 CH3 161 - 163 2.6- Cl2C6H3 CH3 CH3 115 - 116 2- FC6H4 CH3 CH3 106 - 108 20 3-FC6H4 CH3 CH3 126 - 128 4-FC6H3 CH3 CH3 130 - 132 2.4- F2C6H3 CH3 CH3 102 - 104 2.6- F2C6H3 CH3 CH3 158 - 160 3- CF3C6H4 CH3 CH3 73 - 75 25 4-CH3C6H4 CH3 CH3 94 - 96 4- CH3OC6H4 CH3 CH3 96 - 98 3.4- OCH2OC6H3 CH3 CH3 142 - 144 4-CH30-3- (n-C4H,0 )C6H3 CH3 CH3 95 - 97 30 4-ClC6H4 C2H5 CH3 118 - 120 4-ClC6H4 C2H5 C2H5 91-93 4-t-C4H9C6H4 CH3 CH3 160 - 162 2-CH3OC6H4 CH3 CH3 110-112 7 89047
Standardilaboratoriomenetelmiä käyttäen voidaan helposti määrittää farmakologiset ominaisuudet ja niiden suhteelliset voimakkuudet. Verrattaessa muihin vaikuttaviin aineisiin, joiden tiedetään olevan kliinisesti käyt-5 tökelpoisia masennuslääkkeitä, alan ammattimiesten on helppo saada selville annostusmenetelmä.
Esimerkiksi reserpiinin hiirille ja rotille aiheuttaman laskeuman ehkäisyn analysointi on standardikoe.
Näissä koeryhmissä punnittuja hiiriä tai rottia 10 pidetään yksinään rautalankaverkkohäkeissä ja niille annetaan koeyhdistettä tai sen seosta. Tietyn ajan kuluttua rotille annetaan ihon alle 4 mg/kg annos reserpiiniä, joka on valmistettu liuokseksi, jossa on 4 mg/ml reserpiiniä laimeassa etikkahapossa; ja hiirille annetaan suonensisäi-15 sesti häntäsuoneen 2 mg/kg annos liuoksena, jossa on 0,2 mg/ml laimeassa etikkahapossa. Jokaisessa kokeessa eläimet tutkitaan yksinään pleksilasilieriössä 90 minuutin kuluttua. Ehkäisyä tai viivettä laskeumassa pidetään merkittävänä, jos kummankin silmän keskimääräinen sulkeminen on 30 20 sekunnin tarkkailun jälkeen vähemmän kuin 50 %. ED50 laskeuman ehkäisemiselle määritetään annoksena, joka merkittävästi estää laskeuman 50 %:lla koe-eläimistä.
Näissä kokeissa imipramiinin ED50 on 2,6 mg/kg rotilla käytettäessä 30 minuutin esikäsittelyaikaa, kun taas 25 5-(4-kloorifenyyli)-2,4-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsolitionin EDS0 on 0,14 samoissa olosuhteissa. Hiirillä imipramiinin ED50 käytettäessä 60 minuutin esikäsittelyaikaa on 4,1 mg/kg, kun taas 5-(4-kloorifenyyli)-2,4-dimetyyli-3H- l,2,4-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-tionin ED50 on 0,27 30 samoissa olosuhteissa. 5-(4-kloorifenyyli)-2,4-dimetyyli- 3H-1,2,4-triatsoli-3-tioni on yksi tehokkaimmista tämän keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä.
Toinen koe, jota käytetään arvioitaessa masennuslääkkeen tehokkuutta, on vastakkalsvaikutuksen analysointi 35 RO-4-1284:llä (Niemergeers, Carlos, J. E.: "Antagonism of β 89047
Reserplne Like Activity", julkaissut S. Fielding ja Lai, kustantanut Futura; ss. 73 - 98) aiheutettuun vajaalämpöi-syyteen.
Tässä kokeessa ryhmä urospuolisia hiiriä punnitaan 5 ja niitä pidetään yksinään rautalankaverkkohäkeissä. Jokaisen hiiren peräsuolesta mitattu lämpö merkitään muistiin ja sitten annetaan koeyhdistettä tai sen seosta. Tietyn ajan kuluttua annetaan RO-4-1284:ää, joka on valmistettu liuokseksi, jossa on 2 mg/ml vaikuttavaa ainetta 10 tislatussa vedessä, 20 mg/kg:n annoksena vatsaontelonsi-säisesti. Sitten hiiret sijoitetaan kylmään tilaan (noin 2 - 3 °C; 36 °F) 30 minuutiksi ja sitten takaisin huoneen lämpötilaan 30 minuutiksi. Tällä hetkellä (60 minuuttia R0-4-1284:n antamisesta) jokaisen hiiren peräsuolesta mi-15 tattu lämpötila merkitään taas muistiin. Näissä olosuhteissa RO-4-1284 aiheuttaa peräsuolesta mitatussa lämmössä 10 - 12 °C:n pudotuksen.
Koeryhmän, jossa on kymmenen RO-4-1284:llä käsiteltyä hiirtä, lopulliset lämpötilat, jotka on saatu muuta-20 mistä kokeista, yhdistetään 100 hiiren "historialliseksi kontrolliksi". Tätä kontrollia uudistetaan määräajoin korvaamalla vanhinta materiaalia. Jokaisessa lääkkeellä käsitellyssä eläimessä, jonka lopullinen ruumiinlämpö (R0-4-1284:n jälkeen) on suurempi kuin RO-4-1284 -histori-25 allisen kontrollin keskilämpö + 2 (keskipoikkeama), katsotaan olevan merkittävää vastavaikutusta RO-4-1284:n vajaa-lämpöisyyden vaikutukseen. Vastavaikutuksen ED50 määritetään sellaisena koeyhdisteannoksena, joka merkittävästi vaikuttaa RO-4-1284 -vajaalämpöisyyteen 50 %:lla koe-eläi-30 mistä.
Käyttäen 60 minuutin esikäsittelyaikaa ja näitä kriteerejä vaikutusten arvioimiseksi, desipramiinin EDS0-arvoksi todettiin 0,1 mg/kg vatsaontelonsisäisesti; imi-pramiinin arvoksi 1,8 mg/kg vatsaontelonsisäisesti; Cat-35 ron°'in arvoksi 0,7 mg/kg vatsaontelonsisäisesti ja 5-(4- 9 89047 kloorifenyyli)-2,4-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-tionin ED50-arvoksi 1,34 mg/kg vatsaontelonsisäisesti.
Farmakologiset koetulokset > Noudattaen edellä kuvattuja koemenettelyjä keksin- 5 nön mukaisesti valmistetuille yhdisteille saatiin seuraa-vat tulokset: 5- (R„-fenyyli) -2-R2,4-R4-3H-l, 2,4-triatsoli-3-tionien masennuksenvastainen aktiivisuus 10___ RO-4-1284 Reserpiinin ED50, hiiri laskeuma R2 R4 R„ i-p. mg/kg ED50, hiiri _______i.p. mg/kg 15 CH3 CH3 3-F 0,37 (30') 0,29 CH3 CH3 2,6-F2 0,44 0,36 CH3 CH3 2-C1 0,55 (30') 0,58 CH3 CH3 4-F 0,61 1,00 CH3 CH3 2-F 0,74 0,23 20 CH3 CH3 2,4-F2 1,0 2,37 CH3 CH3 4-C1 1,34 0,27 CH3 CH3 4-CH3 1,74 4,2 CH3 CH3 4-0CH3 12,5 - 25 3,3 CH3 CH3 3,4-C1j 29,00 4,40 25 CH3 CH3 2-OCH3 >50 17,4 (30‘) CH3 C3H7 4-C1 >13 13 > 25 CH3 C2H5 4-Cl > 50 21,2 C2H5 CH3 4-Cl > 50 100 > 200 30
On oletettavissa, että standardi-laboratoriomenetelmiin, kuten myös tunnettujen aineiden vertailevaan tutkimukseen perustuen, tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on farmakologisia vaikutuksia, jotka 35 yleensä lasketaan kuuluvaksi masennuslääkkeille. Siten 10 89047 tämän keksinnön yhdisteet kohottavat sellaisten potilaiden tilaa, jotka kärsivät masennuksesta, ja siksi niitä voidaan käyttää loppuhoitona käsiteltäessä potilaita, jotka kärsivät endogeenisestä masennuksesta; termi, jota käyte-5 tään vaihtelevasti mielisairausmasennusten tai masennuk sesta palautumisen yhteydessä. Tähän tarkoitukseen käytettäessä yhdiste (I) alkaa toimia suhteellisen nopeasti ja vaikutus kestää pidempään.
Erityisen edullinen yhdiste on 5-(4-kloorifenyyli )-10 2,4-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-tioni.
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-2,4-dialkyyli-3H-l,2,4-triatso-5 li-3-tionien valmistamiseksi N- N-R2 λΙχ
10 Rn--| N S (I) i R* jossa R on halogeeni, C^-alempi alkyyli, C1.4-alempi alkok-15 si, metyleenidioksi tai trifluorimetyyli; n on 1 tai 2; ja R2 ja R4 itsenäisesti merkitsevät C1.3-alempia alkyylejä, tunnettu siitä, että syklisoidaan kaavan VI mukainen bentsoyylitiosemikarbatsidi
20 OS Il n R„- (0)-C-NHNR2-CNHR4 (VI) jossa 0 on fenyyli, kuumentamalla emäksisen vesiliuoksen läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuumentaminen suoritetaan noin reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötliassa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä 5-(4-kloorifenyyli)-2,4-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-30 tionin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään l-(4-klooribentsoyyli-2,4-dimetyyli-tiosemikarbatsidia. 12 89047
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79235985A | 1985-10-29 | 1985-10-29 | |
| US79235985 | 1985-10-29 | ||
| US80761385A | 1985-12-11 | 1985-12-11 | |
| US80761385 | 1985-12-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864377A0 FI864377A0 (fi) | 1986-10-28 |
| FI864377L FI864377L (fi) | 1987-04-30 |
| FI89047B true FI89047B (fi) | 1993-04-30 |
| FI89047C FI89047C (fi) | 1993-08-10 |
Family
ID=27121269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864377A FI89047C (fi) | 1985-10-29 | 1986-10-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tioner |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0221485B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07116162B2 (fi) |
| KR (1) | KR900003879B1 (fi) |
| CN (1) | CN1014993B (fi) |
| AR (1) | AR243171A1 (fi) |
| AU (1) | AU587646B2 (fi) |
| CA (2) | CA1284997C (fi) |
| DE (1) | DE3676632D1 (fi) |
| DK (1) | DK164785C (fi) |
| ES (1) | ES2031449T3 (fi) |
| FI (1) | FI89047C (fi) |
| GR (1) | GR3001246T3 (fi) |
| HU (1) | HU196191B (fi) |
| IE (1) | IE58969B1 (fi) |
| IL (1) | IL80434A (fi) |
| NO (1) | NO165542C (fi) |
| NZ (1) | NZ218087A (fi) |
| PH (2) | PH22377A (fi) |
| PT (1) | PT83636B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR243169A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-naftil-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
| JP2593084B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1997-03-19 | メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | ５−アリールー３ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−オン類の神経変性障害の処置への用途 |
| PH24094A (en) * | 1986-12-19 | 1990-03-05 | Merrell Dow Pharma | 5-aryl-3h-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants |
| EP0280867A1 (en) * | 1987-01-27 | 1988-09-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones |
| US4847276A (en) * | 1988-09-06 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione |
| AU679130B2 (en) * | 1993-10-29 | 1997-06-19 | Aventis Inc. | 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4H-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers |
| HUT75713A (en) * | 1994-07-07 | 1997-05-28 | Merrell Pharma Inc | Process for producing 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thion derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR243169A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-naftil-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
| DK570987A (da) * | 1986-12-01 | 1988-06-02 | Hoffmann La Roche | Oxadiazol-, thiadiazol- og triazolforbindelser |
-
1986
- 1986-10-22 AR AR86305652A patent/AR243171A1/es active
- 1986-10-24 CA CA000521330A patent/CA1284997C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-24 AU AU64386/86A patent/AU587646B2/en not_active Ceased
- 1986-10-24 PH PH34414A patent/PH22377A/en unknown
- 1986-10-27 EP EP86114874A patent/EP0221485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 ES ES198686114874T patent/ES2031449T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 DE DE8686114874T patent/DE3676632D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-28 DK DK514886A patent/DK164785C/da active
- 1986-10-28 IL IL80434A patent/IL80434A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 HU HU864526A patent/HU196191B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 FI FI864377A patent/FI89047C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 PT PT83636A patent/PT83636B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 NZ NZ218087A patent/NZ218087A/xx unknown
- 1986-10-28 NO NO864306A patent/NO165542C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 IE IE283286A patent/IE58969B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 JP JP61254829A patent/JPH07116162B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-28 KR KR1019860009007A patent/KR900003879B1/ko not_active Expired
- 1986-10-28 CN CN86106880A patent/CN1014993B/zh not_active Expired
-
1987
- 1987-10-08 PH PH35910A patent/PH23275A/en unknown
-
1990
- 1990-08-07 CA CA000615808A patent/CA1301655C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 GR GR90401022T patent/GR3001246T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3755350A (en) | Substituted 3-phenyl hydantoins useful as fungicides | |
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| FI89047B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tioner | |
| NO811646L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye triazolkinoxalin-4-oner. | |
| Werbel et al. | Synthesis and antimalarial effects of N, N‐dialkyl‐6‐(substituted phenyl)‐1, 2, 4, 5‐tetrazin‐3‐amines | |
| DK157862B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolylphenylamidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US3408362A (en) | N-substituted pyrazoles | |
| CA1137497A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
| US3979405A (en) | 2-Oxazoline derivatives | |
| HU185647B (en) | Process for producing new 4h-1,2,4-triazole derivatives | |
| US4157392A (en) | Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines | |
| EP0326107B1 (en) | Antiarthritic beta-cycloalkyl-beta-oxopropionitriles | |
| US4912095A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as antidepressants | |
| US4898880A (en) | N-(heterocycle)alkyl)-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use | |
| US4001222A (en) | 3-(Aminoacyl)-1-{[5-(substituted phenyl)furfurylidene]amino}hydantoins and process for their preparation thereof | |
| FI59993C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-2-imidazolidinylidenurinaemnen | |
| US4310551A (en) | Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines | |
| AU704798B2 (en) | 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants | |
| US4755523A (en) | Abietamide derivatives | |
| EP0145236A2 (en) | Thiadiazinone compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI90076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat | |
| US4154843A (en) | Method of treating psychotic states with 1-acyl-3(5)-alkyl-5(3)-phenyl-1,2,4-triazoles | |
| FI87775B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-(2-naftyl)-2,4-dimetyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion | |
| MUSTAFA et al. | Action of Hydrazines on Substituted 3, 5-Pyrazolidinediones | |
| DD295633A5 (de) | Neue n-[(heterocyclische)alkyl]-3,4(oder 4,5)-diaryl-1h-pyrazol-1-acetamide oder -propionamide und verfahren zur herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |