FI89923B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva, vattenloesliga kamptotesinanaloger - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva, vattenloesliga kamptotesinanaloger Download PDFInfo
- Publication number
- FI89923B FI89923B FI885569A FI885569A FI89923B FI 89923 B FI89923 B FI 89923B FI 885569 A FI885569 A FI 885569A FI 885569 A FI885569 A FI 885569A FI 89923 B FI89923 B FI 89923B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydroxy
- prepared
- tumor
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 248
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 34
- -1 -CH2NH2 Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 21
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical group N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 155
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 48
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 30
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 30
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 30
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 30
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 27
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 25
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 24
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 24
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 21
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 15
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 15
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 8
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 7
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 7
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 7
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical class [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 4
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 101150077795 mdr gene Proteins 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 3
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YSAMJAXLRIUOHA-SFVMKZFCSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),4,6,8,15(20)-pentaene-14,18-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2CC(CN2C3=O)C1C2=CC1=C3COC(=O)[C@]1(O)CC YSAMJAXLRIUOHA-SFVMKZFCSA-N 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 10-methoxycamptothecin Chemical compound C1=C(OC)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006364 Duff aldehyde synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 7-imino-n,n-dimethylphenothiazin-3-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2SC3=CC(=[N+](C)C)C=CC3=NC2=C1 NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 9-methoxycamtothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- KLFJSYOEEYWQMR-UHFFFAOYSA-N CPT-OMe Natural products C1=C(OC)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 KLFJSYOEEYWQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759909 Camptotheca Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N Guatambuinine Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C)C1=C2 ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000060390 Nothapodytes nimmoniana Species 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N SJ000287331 Natural products CC1=c2cnccc2=C(C)C2=Nc3ccccc3[C@H]12 SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical group 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003866 lung sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- ZMLDXWLZKKZVSS-UHFFFAOYSA-N palladium tin Chemical compound [Pd].[Sn] ZMLDXWLZKKZVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- GMYAQHAKWKXYHG-UHFFFAOYSA-N tributylstannylformonitrile Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C#N GMYAQHAKWKXYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOIAWAIKYVEKMF-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.OS(=O)(=O)C(F)(F)F YOIAWAIKYVEKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
89923
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten, vesiliukoisten kamptotesiinianalogien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisten, vesiliukoisten kamptotesiinianalogien valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on kasvainsolun kasvua estävä vaikutus.
DNA-kaksoiskierteen rakenne eukaryoottisissä soluissa asettaa tiettyjä topologisia ongelmia, jotka solun elinkoneiston on ratkaistava, jotta se voisi käyttää geneettistä materiaaliaan templaattina. DNA-juosteiden eroaminen toisistaan on olennaista sellaisille solutapahtumille kuten DNA:n kahdentuminen ja kopioituminen. Koska eukaryoottinen DNA on kromosomaalisten proteiinien välityksellä järjestäytynyt kromatiiniksi, sen päät ovat kahlitut, eivätkä juosteet voi kiertyä auki ilman entsyymien apua, jotka muuttavat topologiaa. On kauan ollut tunnettua, että kopioitumis- tai kahdentumiskompleksin eteneminen pitkin DNA-kaksoiskierrettä olisi helpompaa kääntökohdan avulla, joka vapauttaisi näiden toimintojen luoman vääntörasituksen. To-poisomeraasit ovat entsyymejä, jotka kykenevät muuttamaan DNA:n topologiaa eukaryoottisissa soluissa. Ne ovat ratkaisevia tärkeiden solutoimintojen ja solun uudiskasvun kannalta.
Eukaryoottisissa soluissa on kahdenlaisia topoisomeraaseja, tyyppi I ja tyyppi II. Topoisomeraasi I on monomeerinen entsyymi, jonka molekyylipaino on suunnilleen 100 000. Entsyymi sitoutuu DNA:han ja aiheuttaa lyhytaikaisen, yhtä juostetta koskevan katkoksen, oikaisee kaksoiskierteen (tai sallii sen aukikiertymisen), ja myöhemmin sulkee katkoksen jälleen ennen dissosioitumista DNA-juosteesta.
Topoisomeraasi II käsittää kaksi identtistä alayksikköä, joiden molekyylipaino on 170 000. Topoisomeraasi II katkaisee lyhytai-kaisesti molemmat kaksoiskierteen juosteet, ja siirtää toista kaksijuosteista kappaletta katkoksen välityksellä.
. 3 9923 2
Kamptotesiini on veteen liukenematon, sytotoksinen alkaloidi, jota tuottavat Kiinasta peräisin olevat Camptotheca accumi-nata-puut ja Intiasta peräisin olevat Nothapodytes foetida -puut. Kamptotesiini ja jotkin sen lähisukuiset yhdisteet ovat ainoa yhdistelaji, jonka tiedetään inhiboivan topoisomeraasi I: tä.
Tärkeiden kaupallisten onkolyyttisten aineiden (esim. eto-posidi, doksorubisiini ja mitoksantroni), samoin kuin muiden yhä kehittämisvaiheessa olevien onkolyyttisten aineiden pääasiallisena vaikutuskohteena on topoisomeraasi II:n inhibointi. Kamptotesiini (ja sen kanssa samansukuiset tunnetut yhdisteet) eivät vaikuta lainkaan topoisomeraasi II:een, ja millään tunnetulla topoisomeraasi II:n inhibiittorilla ei ole mitään merkittävää vaikutusta topoisomeraasi I:een.
Kamptotesiini ja sen kanssa samansukuiset tunnetut topoisomeraasi I:tä inhiboivat yhdisteet eivät ole osoittautuneet hou-kutteleviksi kliinisten lääkeaineiden kehittelyyn sytolyytti-sinä aineina johtuen ei-hyväksyttävästä annosrajoitteista toksisuudesta, ennalta arvaamattomasta toksisuudesta, huonosta vesiliukoisuudesta, ja/tai ei-hyväksyttävästä varastoinnin kestävyydestä. Siitä johtuen tarvitaan topoisomeraasi I:tä inhiboivia aineita, jotka eivät sisällä kamptotesiinin ja sitä läheisesti muistuttavien tunnettujen topoisomeraasi I:tä inhiboivien sukulaisyhdisteiden epäedullisia ominaisuuksia. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet toteuttavat sellaisen tarpeen.
Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen, jolla on kaava I, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi:
R
/~Λ U> ' ^ E o
II
3 9923 3 jossa kaavassa: X on hydroksi; vety; syaani; -CH2NH2 ; tai formyyli; R on vety silloin, kun X on syaani, CH2NH2 tai formyyli; tai R on formyyli; syaanimetyyli tai -CHjR1 silloin, kun X on vety tai hydroksi; R1 on -0-R2; -S-R2; -N-R2(R3); tai -N+-R2(R3) (R4), sillä ehdolla, että kun R1 on -N+-R2(R3) (R4), yhdiste on liittyneenä farmaseuttisesti hyväksyttävään anio-niin; R2, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia, ja ne valikoidaan joukosta H; C^.g-alkyyli; C2.6-hydroksialkyyli; C^.g-dialkyy-liamino; C1.6-dialkyyliamino-C2.6-alkyyli; C-L.g-alkyyliamino-C2_6-alkyyli; C2_6-aminoalkyyli tai 3-7 jäsentä sisältävä substi-tuoimaton tai substituoitu karbosyklinen rengas; ja silloin, kun R1 on -N-R2(R3), R2- ja R3-ryhmät voivat olla yhdistyneinä typpiatomiin, johon ne ovat sitoutuneet muodostaen heterosyklisen renkaan, joka lisäksi voi sisältää happi- tai typpiatomin ja joka voi olla substituoitu esimerkiksi alkyyli-tai piperidiiniryhmällä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa menetelmällä, joka käsittää: (a) 10-hydroksikamptotesiinin kondensoinnin formaldehydin ja sopivan primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa, jolloin saadaan kaikkia kaavan I mukaisia yhdisteitä, paitsi yhdistettä, jossa X on vety, syaani tai formyyli, ja R1 on -N-R2(R3) ja R2 ja R3 ovat samoja ja ovat H; tai (b) 10-hydroksikamptotesiinin formyloinnin, jolloin saadaan 9-formyyli-10-hydroksikamptotesiiniä, joka sen jälkeen saatetaan kondensaatioon sopivien amiinien kanssa, jota seuraa pelkistäminen natriumsyaaniborohydridillä tai katalyyttinen pelkistäminen; tai (c) sopivien kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa kaavassa R1 on -N-R2(R3) , käsittelemisen alkyloivalla aineella, jolloin saadaan vastaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R1 on -N+-R2(R3) (R4) ja R2, R3 ja R4 eivät ole vetyjä, tai (d) 9-dimetyyliaminometyyli-10-hydroksikamptotesiinin tai sen suolan kuumentamisen sopivan alkoholin tai tiolin kanssa iner-tissä liuottimessa, jolloin muodostuu kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R1 on -0-R2 tai -S-R2; tai 4 09923 (e) 10-hydroksikamptotesiinin trifluorimetyylisulfonaatin saattamisen palladiumilla katalysoituun karbonylaatioon; tai (f) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on -CH2-N+R2 (R3) (R4), saattamisen reagoimaan syanidin kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on syaanimetyyli; tai (g) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on syaanimetyyli, pelkistämisen, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on aminometyyli.
Tämä keksintö koskee myös yhdistettä, jolla on kaava CF..S0 -0 —v o (ii) U-
Kaavan (II) mukainen yhdiste on käyttökelpoinen valmistettaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä.
Ilmaisulla "karbosyklinen rengas" tarkoitetaan täysin tyydytettyä, osittain tyydytettyä tai täysin tyydyttämätöntä rengassys-teemiä.
Kaavan (I) mukaisiin edullisiin yhdisteisiin lukeutuvat sellaiset yhdisteet, joissa silloin, kun X on hydroksi, R on dimetyyliaminometyyli, N-morfoliinimetyyli, N-metyylipiperat-sinyylimetyyli, (4'-piperidiini)N-piperidinyylimetyyli, (2·-hydroksietyyli)aminometyyli, trimetyyliammoniummetyyli, syk-loheksyyliaminometyyli, N-metyylianiliinimetyyli, etoksime-tyyli, syklopropyyliaminometyyli, N,N-dimetyyliaminoetyylioksi-metyyli, Ν,Ν-dimetyyliaminoetyylitiometyyli, N,N-dimetyyliami-noetyyliaminometyyli, syaanimetyyli, aminometyyli tai formyyli. Kaavan (I) mukaisiin edullisiin yhdisteisiin kuuluvat myös sellaiset yhdisteet, joissa silloin, kun R on vety, X on syaani, formyyli tai aminometyyli. Kaavan (I) mukaisia
II
5 29923 edullisia yhdisteitä ovat lisäksi sellaiset, joissa X on vety ja R on dimetyyliaminometyyli tai N-morfoliinimetyyli. Erityisen edullisia ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on dimetyyliaminometyyli, erityisesti sen S-isomeeri.
On tunnettua, että johtuen epäsymmetrisestä hiiliatomista kaavan (I) mukaisten yhdisteiden E-renkaassa (so. hiiliatomi numero 20), optisia isomeerejä esiintyy. S-isomeeri on edullinen isomeeri, joskin R-isomeeri ja raseeminen seos (rase-maatti) sisällytetään myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden piiriin.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja niiden valmistaminen ovat hyvin tunnettuja niiden keskuudessa, jotka tuntevat alaa. Edullisiin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin lukeutuvat asetaatti, metaanisulfo-naatti ja hydrokloridi, kuten esimerkiksi mono- tai dihydro-kloridi, kuten myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aikaiime-tallisuolat, kuten esimerkiksi natriumsuola, joissa E-renkaan sisältämä laktoni on emäshydrolysoitu.
Kvaternääristen suolojen farmaseuttisesti hyväksyttävät anionit ovat hyvin tunnettuja niiden keskuudessa, jotka tuntevat alaa. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullisiin, farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin, jossa kaavassa R1 on -N+-R2(R3) (R4) , lukeutuvat metaanisulfonaatti ja kloridi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa hydraatteja tai solvaatteja. Ne, jotka tuntevat alaa, tietävät, että varaukselliset yhdisteet muodostavat hydratoituneitä muotoja lyofilisoi-taessa veden kanssa, tai ne muodostavat solvatoituneita muotoja konsentroitaessa liuoksessa sopivan orgaanisen liuottimen kanssa.
Kaavan (II) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa esimerkissä 22 esitetyn menetelmän mukaisesti.
-)9923 6
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 10-hydroksi-kamptotesiinistä Mannichin reaktion kautta. 10-hydroksikampto-tesiinin kondensoituminen formaldehydin ja primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa (Mannich-reaktio) tuottaa kaikkia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, paitsi yhdistettä, jossa X on vety; syaani; tai formyyli, ja R1 on -N-R2(R3), ja R2 ja R3 ovat samoja ja ovat H. 10-hydroksikamptotesiini voidaan vaihtoehtoisesti formyloida (Duff-reaktio), jolloin saadaan 9-formyyli-10-hydroksikamptotesiiniä, joka voi sen jälkeen kondensoitua amiinien kanssa, mitä seuraa kemiallinen pelkistäminen natrium-syaaniborohydridin kanssa tai katalyyttinen pelkistäminen (Pd/C, H2) , jolloin saadaan tuotteita, jotka ovat analogisia niiden tuotteiden kanssa, jotka on saatu Mannichin reaktion kautta, kuten myös kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa R1 on -N-R2(R3), ja R2 ja R3 ovat samoja ja ovat H. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on -N+-R2(R3) (R4) ja R2, R3 ja R4 eivät ole H, saadaan käsittelemällä vastaavia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R1 on -N-R2(R3), alkyloivalla aineella. Mannichin reaktion esittävät Magarian et ai., J. Pharm. Sei., 56, 987 (1967). Duffin reaktion esittävät Duff et ai., J. Chem. Soc., 547 (1941).
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R1 on O-R2 tai S-R2, voidaan valmistaa 9-dimetyyliaminometyyli-10-hydroksi-kamptotesiinistä tai sen suolasta kuumentamalla sopivan alkoholin tai tiolin kanssa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi. Silloin kun käytetään vapaata emästä, lisätään pieni määrä vahvaa happoa, kuten esimerkiksi suolahappoa. Sellaisia johdannaisia voidaan muodostaa myös suoraan Mannichin reaktiossa, kun alkoholi tai tioli sisällytetään reaktioseokseen, ja vahva happo lisätään, tai amiinikom-ponentti on vahvahappoisen suolan muodossa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa on kaavassa X on vety, syaani, formyyli tai aminometyyli, voidaan valmistaa kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä palladiumilla katalysoidun karbo-nylaation avulla.
Il 0 9 923 7
Cacchi et al., Tetrahedron Letters, 27, 3931, 5541, (1986);
Petrakis et ai., J. Amer. Chem. Soc., 109. 2831 (1987) ja Cha-tani et al., J. Org. Chem., Si, 4714 (1986) esittävät aryyli-triflaattien palladiumilla katalysoidun karbonylaation.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistukseen käytettävä läh-töyhdiste, so. 10-hydroksikamptotesiini, on luonnon tuote, jota tavataan samasta kasvista kuin kamptotesiiniä [ks. Wani et al., J. Org. Chem., 24, 1364, (1969)]. 10-metoksikamptotesiini on myös eristetty samasta kasvista kuin kamptotesiini, ja se voidaan muuttaa 10-hydroksikamptotesiiniksi keittämällä palauttaen bromivedyn kanssa. Itse kamptotesiini voidaan myös muuttaa 10-hydroksikamptotesiiniksi pyridiinirenkaan pelkistämisen avulla, jota seuraa hapettaminen lyijytetra-asetaatin kanssa [ks. Yakult Honsha K.K., JP-patenttijulkaisu no 9 005 188, 1982]. Raseemista 10-hydroksikamptotesiiniä voidaan myös valmistaa Wanin et al. menetelmällä, J. Med. Chem., 23, 554, (1980) . Kamptotesiinin kokonaissynteesistä on annettu suuri määrä raportteja. Ks. esim., Hutchinson, Tetrahedron, 37, 1047 (1981) , ja Suffness ja Coldel, "The Alkaloids. Chemistry and Pharmacology", Brossi, A., toim., vol. 25, Academic Press, Orlando Florida, 73 (1985). Wani et al., J. Med. Chem., 23., 554 (1980) kuvailevat käytännöllisintä reittiä (jota tämän jälkeen nimitetään Wani-reitiksi) kamptotesiinin tuottamiseksi, joka on raseeminen 20-asemassa olevan hiilen kohdalla.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttö a: Sytotoksisuus
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen asetaattisuola, jossa kaavassa R on dimetyyliaminometyyli (S-isomeeri) (tämän jälkeen nimitettynä "Yhdiste no. IS"), osoitti voimakasta uudiskasvua vastustavaa aktiivisuutta useassa viljellyssä solulinjassa (taulukko 1). Yhdiste no. IS vastasi täysin sytotoksista potenssiaan kahdeksassa viljellyssä ihmisen kasvainsolulinjasarjassa. Lyhyessä altistuksessa (2 tuntia) lääkeaineelle, 50-%:inen inhi-bitiivinen pitoisuus vaihteli alueella 0,12-2,1 /ug/ml. Jos lääkeaine jätettiin viljelyalustan täydeksi 7 päivää käsittä- 39 923 8 vaksi jaksoksi, jonka alustan päällä solujen annettiin lisääntyä, IC50-arvot vaihtelivat alueella 3,9-75 ng/ml.
Kolmen jyrsijäkasvainsolulinjan ja kahden "normaalin" jyrsijä-solulinjan herkkyydet yhdisteelle no. IS määritettiin myös rotan paksusuolikarsinooman Kl2/Tr ja rotan munuaisen ja suo-liepiteelin solulinjojen herkkyydet määritettiin samassa kokeessa käyttäen loppupistettä, jota käytettiin ihmisen paksunsuolen kasvainsolukokeissa. Näiden jyrsijäsolujen herkkyydet olivat samanlaisia kuin vähiten herkillä ihmisen paksunsuolen kasvainsolulinjoilla, CACO-2 ja WiDR. Hiiren kasvainsolulinjat, L1210-leukemia ja B16-melanooma, eivät olleet herkempiä yhdisteelle no. IS kuin ihmisen paksunsuolen kasvainsolulinjat. Itse asiassa Bl6-melanoomasolulinja näytti olevan huomattavasti vähemmän herkkä kuin muut testatut solulinjat. Varsinkin B16 ja L1210 ovat kumpikin melkoisen herkkiä yhdisteelle no. IS in vivo terapeuttisissa kokeissa syöpähiirillä.
Yhdisteen no. IS sytotoksisuuden määrittämiseksi käytetty menettelyohje, koskien taulukossa 1 lueteltuja solulinjoja, oli yleisesti ottaen seuraavanlainen:
Solulinjoja käytetään ja säilytetään yksikerrosviljelminä Minimal Essential Media (Grand Island Biological Co., Grand Island, N.Y.) -alustoilla, joihin on lisätty 10 % vasikan sikiön seerumia, kosteutetussa viljelykaapissa, jonka C02-pitoisuus oli 5 % 37°C:ssa. Erilaisien pitoisuuksien kaavan (I) mukaista yhdistettä steriileissä olosuhteissa annettiin reagoida 2 tunnin ajan, minkä jälkeen alusta imettiin pois, tai annettiin altistua jatkuvasti. Levyjä inkuboidaan 7 päivän ajan 37°C:ssa C02-viljelykaapissa. Alusta imettiin pois ja solut kiinnitettiin ja värjättiin etanolilla ja Giemsa-värillä. Elossa oleva solupopulaatio määritettiin selaamalla levyjä kuva-analysaattorilla. Uudiskasvun inhibitioprosentti määritettiin suhteessa soluihin, joita inkuboitiin ilman lääkeainetta, ja 50 %:n inhibitiivinen pitoisuus (IC50) määritettiin interpoloimal-la.
:: Q 9 ο τ
9 ' ' y 1- D
Taulukko 1
Yhdisteen no 1 sytotoksisuus kasvainsoluille viljelmässä Solulinja IC50 ( Mg/ml) 2 t Jatkuva _altistus_altistus
Ihmisen paksunsuolen kasvain solulinjat SW-620 0,12 0,0065 SKCO-1 0,23 0,0039 SW-948 0,26 0,016 DLD-1 0,44 0,015 LOVO 0,58 0,0097 HT-29 0,58 0,016 CACO-2 1,7 0,075 WIDR 2,1 0,025
Jyrsijän kasvainsolulinjat L1210-leukemia 1,4 e.h.
K12/Tr-paksunsuolen 3,9 0,084 karsinooma B16-melanooma n.t.1 0,62
Jyrsijän "normaalit" solulinjat NRK52E (rotan munuaisen 1,2 0,052 .. . epiteeli) IEC-6 (rotan suoliston 3,9 0,017 epiteeli) n.t. = ei testattu ' ' r'O ~7 10 ;
Suuresta joukosta kaavan (I) mukaisia yhdisteitä määritettiin sytotoksisuus L1210-leukemiasoluja vastaan, jotka kasvoivat suspensioviljelmässä (taulukko 2). Soluja altistettiin jatkuvasti kasvatettaessa alustassa, joka sisälsi 0,2 prosenttia Noble-agaria. Kolmen päivän inkuboinnin jälkeen 37°C:ssa C02-inkubaattorissa, pesäkkeet värjättiin eläville soluille spesifisellä formatsaanivärillä ja 24 tuntia myöhemmin, niiden lukumäärä laskettiin pesäkelaskijalla (Biotran II, New Brunswick Scientific Co., Edison, NJ), joka oli säädetty tunnistamaan pesäkkeet, jotka sisälsivät enemmän kuin 50 solua. Pitoisuus, joka alensi kloonaustehokkuutta 50-%:lla (IC50) , määritettiin interpoloimalla. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden IC50-arvot olivat 12-690 nM, so. sytotoksisuutta osoittavia IC50-arvoja. Samansukuisen luonnontuotteen, 10-hydroksikampto-tesiinin, IC50-arvo oli 18 nM. Kaavan (I) mukaiset sytotoksi-set yhdisteet ovat puhdistetun topoisomeraasi I:n tehokkaita inhibiittoreita. Kuten on osoitettu seuraavassa jaksossa, joka liittyy in vivo -aktiivisuuteen, muutamat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, vaikka yleensä ovatkin vähemmän sytotoksisia kuin 10-hydroksikamptotesiini, sisälsivät kasvaimenvastaista aktiivisuutta L1210-leukemiaa vastaan in vivo, joka oli yhtä suuri tai suurempi kuin 10-hydroksikamptotesiinin aktiivisuus. Esimerkiksi yhdiste no. IS oli noin 3-kertaisesti voimattomampi kuin 10-hydroksikamptotesiini mitä tulee sytotoksiseen tehoon L1210-leukemiasoluja vastaan in vitro, mutta sisälsi in vivo kasvainsolun kasvua inhiboivaa aktiivisuutta, joka yleensä oli suurempi kuin 10-hydroksikamptotesiinin aktiivisuus monessa eri jyrsijöiden istutettavassa kasvainmallissa.
Il
Taulukko 2 11 :9 923
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aktiivisuus L1210-leukemiaa vastaan in vitro ja in vivo hiirissä, jotka kantavat ip-istutettuja kasvaimia
R
vX' In 4 CH,*"
Yhdiste R X in vitro aktii- in vivo visuus
kasvain- IC50 MTO ILS
vastaisen (nM) (mg/kg) (%) aktiivisuuden numero 10-hydrok- -H hydroksi 18 9 94 sikamptote- siini IS -CH2N(CH3)2 hydroksi 56 15 >200 (asetaattisuola) 2S -CHO hydroksi 260 42 75 3S -CH2täB(CH3) 3 hydroksi 150 42 >200 4S -CH2NHCH2CH2OH hydroksi 250 42 75 5S -CH2N^^ O hydroksi 370 100 83 6S -CH2N(])NCH3 hydroksi 72 75 >200 7S -CH2nQ—nO hydroksi 270 >42* 44 8S -CH2NH-<J hydroksi 130 25 131 9S -CH2N hydroksi 69 42 112 ^^CH3 •Λ Γ: Ρ r\ -9 12 ; j > / 3
Taulukko 2 (jatkoa)
Yhdisteen R χ in vitro In vivo kas- numero aktiivi- vainvastainen aktii- suus aktiivisuus
IC50 MTD ILS
--—__(nM) (mq/kq)_Lii_ 10S -CH2OCH2CH3 hydroksi 48 25 11S -CH2NH—hydroksi 56 25 >200 12S -CH2NHCH2CH2N (CH3) 2 hydroksi 49 >42* 94 13S -CH2OCH2CH2N (CH3) 2 hydroksi ei tes- 42 188 tattu 14S -CH2SCH2CH2N(CH3) 2 hydroksi 12 42 112 15S -CH2N(CH3)2 vety 65 15 88 16S vety syaani 80 3 100 17S -CH2CN hydroksi 400 12 >200 18S -CH2N^0 vety 690 13 144 19S vety -CHO 62 ei testattu 20S vety -CH NH 90 92 112 21S -CH2N(CH3)2 hydroksi ei tes- 54 >200 (natriumsuola) tattu 22S -CH2CH2NH2 hydroksi 360 100 75
In vivo tutkimusten osalta L1210-soluja istutettiin intraperi-toneaalisesti (10 hiirtä kohti), ja lääkeaineita annettiin intraperitoneaalisesti 1. ja 5. päivänä. Eliniän lisääntyminen perustui 6 hiirtä sisältävien ryhmien keskimääräiseen hengissä-pysymisaikaan, joita hiiriä oli käsitelty lääkeaineiden maksi-maalisesti siedetyllä annoksella.
♦Suurin testattu annos (aktiivisuusaste todennäköisesti suurempi korkeammalla annostasolla). In vitro kokeiden osalta L1210-soluja kasvatettiin suspensioviljelmässä, ja ne altistettiin lääkeaineille jatkuvasti kloonattaessa soluja pehmeään agariin. Kloonausteho määritettiin. 50-%:inen inhibitiivinen pitoisuus (IC50) määritettiin interpoloimalla.
13 R 9 9 ? 3
Kaikki edellä luetellut yhdisteet olivat tehokkaita topoisome-raasi I:n inhibiittoreita, ja puhdistettiin ihmisen paksunsuolen syöpäsoluista; entsyymiaktiivisuuden inhibitio havaittiin pitoisuuksissa < 3 /UM.
b: In vivo kasvainsolun kasvun inhibitio
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden in vivo kasvaimenvastainen aktiivisuus määritettiin aluksi hiiristä, joihin oli istutettu intraperitoneaalisesti (ip) L1210-leukemia (taulukko 2). Yhdisteet no. IS ja no. 4S-13S pidensivät kasvainta kantavien hiirten elinjaksoa >40 %:lla vastaavilla maksimaalisesta siedetyillä annostasoillaan. Kolme yhdisteistä - yhdisteet no. IS, 6S ja 11S - oli erityisen aktiivisia pidentäen elinikää >200 %:lla ja tuottaen pitkäaikaisia kasvaimettomia eloonjääneitä. Joidenkin yhdisteiden aktiivisuus oli korkeampi kuin luonnollisella tuotteella, 10-hydroksikamptotesiinillä, jota kaavan (I) mukaiset yhdisteet rakenteellisesti muistuttavat. Kahden yhdisteen kohdalla - yhdisteet no. 7S ja 13S - korkein testattu annos ei ollut toksinen, joten näillä yhdisteillä saattaa olla suurempi aktiivisuus korkeammilla annostasoilla. Nämä tuotteet olivat kaikesta huolimatta aktiivisia testatuilla annostasoilla.
Johtuen yhdisteen no. IS korkeasta aktiivisuudesta ja tehokkuudesta in vivo (so., matala maksimaalisesti siedetty annos), sen teho arvioitiin muutamassa hiiren istutetussa kasvainmuodossa. Yhdisteen no. IS aktiivisuus on korkealla tasolla sen maksimaalisesti siedetyn annoksen kohdalla useassa eri eläinkasvainmuo-dossa, mukaanlukien leukemiat ja erilaisia kudoslajeja käsittävät kiinteät kasvaimet. Yhdisteen no. IS aktiivisuusspektristä on yhteenveto taulukossa no. 3. Korkea aktiivisuustaso havaittiin suurimmassa osassa kasvainmuotoja, ainoastaan yhden muodoista, paksunsuolen ip-karsinooman 26 osoittautuessa melkein täysin vastustuskykyiseksi lääkeaineelle. Myös kaksi sk-muotoa (subkutaaninen), paksunsuolen ip-karsinooma 26 ja Madisonin keuhkokarsinooma, osoittivat jonkin verran vastustuskykyä lää-keaineelle; so. näissä malleissa aktiivisuus ilmeni kohtuullisesti, so. >70-%:inen kasvain kasvun inhibitio, kun hiiriä, jotka kantoivat subkutaanisia kasvaimia, käsiteltiin yhdisteen 14 9 92 3 no. IS kanssa. Muissa sk-kasvainmuodoissa tuli esille korkea aktiivisuus (yli 90-%:inen inhibitio). Yhdisteen no. IS aktiivisuus osoittautui nimenomaan korkeaksi, annettuna intraperi-toneaalisesti, ei ainoastaan ip-kasvainmuotoja vastaan, vaan myös hiirillä, joihin oli siirretty kasvaimia laskimonsisäisesti (iv) tai ihonalaisesti (sk). Parantavaa aktiivisuutta ilmeni tietyissä kasvainmuodoissa, mukaanlukien ip- ja iv-istutetut P388- ja L1210-leukemiat ja iv- ja sk-istutettu Lewisin keuh-kokarsinooma. Yhdisteen no. IS aktiivisuuden taso ja spektri kestävät eläinkasvainmuodoissa edullisesti vertailun tehokkaimman lääkeaineen kanssa tunnetuista kasvaimia vastustavista lääkeaineista, kuten esimerkiksi syklofosfamidi, cisplatiini ja doksorubisiini.
li :-9923 15
Taulukko 3
Yhdisteen no IS aktiivisuusspektri eläinkasvainmuodoissa
Kasvainmuoto Aktiivisuus maksimaalisesti __siedetyn annoksen kohdalla ip-kasvainmuodot P388-leukemia +++ L1210-leukemia +++ B16-melanooma ++ B16-melanooma/F10-alalinja + + M5076-sarkooma ++
Paksunsuolen karsinooma 26 iv-kasvainmuodot P388-leukemia +++ L1210-leukemia +++
Lewisin keuhko-karsinooma +++ sk-kasvainmuodot
Lewisin keuhko-karsinooma +++ B16-melanooma ++
Bl-melanooma/F10-alalinja ++ ADJ-PC6-plasmasytooma + + M5076-sarkooma ++
Maitorauhasen adenokarsinooma 16/c ++
Paksunsuolen adenokarsinooma 38 ++
Paksunsuolen adenokarsinooma 51 ++
Madisonin keuhkokarsinooma +
Paksunsuolen karsinooma 26 +
Yhdistettä no IS annettiin intraperitoneaalisesti tai intrave-noosisesti joka neljäs tai seitsemäs päivä 2-4 kuurina alkaen 1-3 päivää kasvain istuttamisen jälkeen.
16 a\ o '"n r\ *7 . ly y i3 +++ = parantava (>200-%:inen kasvu eliniässä (ILS)) ++ = >100-%:inen eliniän pidentyminen (ILS) tai >90-%:inen inhibitio kasvaimen kasvussa (TGI)
+ = >50-%:inen ILS tai >70-%:inen TGI
= <50-%:inen ILS tai <70-%:inen TGI
Tulokset näistä hiirikasvainmuotoja koskevista tutkimuksista on esitetty yhteenvetona yksityiskohtaisemmin taulukossa 4, jossa esitetään eliniän (ILS) pidentyminen tai mitattavan (so. sub-kutaanisen) kiinteän kasvaimen kasvun inhibitioprosentti, jotka on saavutettu antamalla yhdistettä no. IS optimaalisin annoksin ja optimaalisin aikavälein. Taulukossa 4 on myös esitetty tulokset, jotka on saatu vertailututkimuksissa näillä kasvain-muodoilla luonnollisten kantatuoteyhdisteiden kanssa, kampto-tesiinin ja 10-hydroksikamptotesiinin kanssa. Nämä tulokset saavutettiin antamalla intraperitoneaalisesti tai intravenoo-sisesti yhdistettä no. IS jaksoittaisesti ajoittaen (so. joka neljäs tai seitsemäs päivä). Joissakin tapauksissa tuloksia saatiin optimaalisella hoitolääkityksellä, jossa yhdistettä no. IS annettiin osa-annoslääkityksenä (joka kolmas tunti 4 kertaa) jokaisena hoitopäivänä, kuten jäljempänä on kuvailtu yksityiskohtaisemmin. Kamptotesiini ja 10-hydroksikamptotesiini annettiin aina ip-suspensioina johtuen niiden liukenemattomuudesta vesivällaineisiin.
Taulukosta 4 käy ilmi, että kaikilla kolmella yhdisteellä on laaja aktiivisuusspektri eläinkasvainmuodoissa. Yhdisteen no.
IS ylivoimainen aktiivisuus käy ilmi useassa kasvainmuodossa mukaan lukien: ip L1210-leukemia, ip B16-melanooma, iv P388-leukemia, iv L1210-leukemia, sk Lewisin keuhkokarsinooma, sk B16-melanooma, sk B16-melanooma/F10-alalinja, sk paksunsuolen karsinooma 51, ja sk Madisonin keuhkokarsinooma. 10-hydroksikamptotesiini on varsin aktiivinen ip-siirretyissä kasvainmuo-doissa, mutta sen aktiivisuus on huonompi kasvainmalleissa, joissa kasvain on siirretty paikkaan, joka sijaitsee kaukana lääkeaineen antamispaikasta. Tämän lääkeaineen aktiivisuus on parhaassa tapauksessa minimaalinen sk-siirretyissä kiinteissä kasvainmuodoissa. Tämä ei todennäköisesti johdu 10-hydroksi- li Λ f' Λ ^ *7 17 kamptotesiinin heikosta liukenevuudesta, koska kamptotesiini on yhtä liukenematon, mutta on varsin aktiivinen tietyissä sk-kas-vainmuodoissa. On mahdollista, että 10-hydroksikamptotesiinin sisältämä aromaattinen hydroksyyliryhmä on altis alkuvaiheen konjugoitumiselle ja sappieritykselle ja näin ollen yhdiste ei saavuta riittäviä pitoisuuksia systeemisessä verenkierrossa. Yhdiste no. IS, joka myös sisältää 10-hydroksyyliryhmän, on hyvin aktiivinen nimenomaan sk- ja iv-kasvainmuodoissa. Tämä voi johtua yhdisteen no. IS 9-asemassa sijaitsevan emäksisen sivuketjun läsnäolosta, joka voi inhiboida 10-hydroksyyliryhmän metaboliaa steerisen estämisen, vetysidosmuodostuksen tai sisäisen suolanmuodostuksen kautta. 10-hydroksikamptotesiini on hyvin aktiivinen paksunsuolen ip-karsinoomassa 26, joka on epä-herkkä yhdisteelle no. IS ja minimaalisen herkkä kamptotesii-nille. Sama kasvain on kuitenkin vastustuskykyinen 10-hydrok-sikamptotesiinille subkutaanisesti siirrettynä ollen kuiten-kin kohtuullisen herkkä yhdisteelle no. IS tässä asetelmassa.
Yhdisteen no. IS aktiivisuudelle ominaisen suuren ilmenemisas-teen ja laajan spektrin lisäksi, kuten on osoitettu taulukossa 4, yhdiste näyttäisi myös säilyttävän täyden kasvainvastaisen aktiivisuuden annettaessa suun kautta. Tämä osoitettiin hiirissä, jotka kantoivat sk-siirrettyä Lewisin keuhkokarsinoomaa, ja sitä kuvaillaan yksityiskohtaisesti jäljempänä. Toinen yhdisteelle no. IS tunnusomainen piirre on sen aktiivisuuden säilyminen P388-leukemian alalinjoissa, jotka osoittautuvat resistenteiksi monivaikutteisille kasvainvastaisille lääkeaineille, kuten jäljempänä kuvaillaan. Koska pääongelmana syövän hoidossa on resistenttien solupopulaatioiden ilmaantuminen, jotka eivät reagoi alunperin tehokkaaseen lääkehoitoon yhtä hyvin kuin toisen linjan hoitolääkitykseen, olisi lääkeaineiden saatavuudella, joille resistentit solut eivät ole ristiresistenttejä, merkittävä vaikutus syövän hoidossa.
Taulukko 4 18 '
Yhdisteen no IS vertaaminen kamptotesiinin ja 10-hydroksikamp-totesiinin kanssa eläinkasvainmuotovalikoimassa
Kasvainmuoto Yhdiste Kamptote- 10-hydroksi- no IS siini kamptotesii- ni
Eliniän pidentyminen (ILS) tai kasvaimen kasvun inhibitio (TI) ip-kasvainmuodot P388 -leukemia parantava parantava parantava
L1210-leukemia parantava 172 % ILS 94 % ILS
B16-melanooma 152 % ILS 36 % ILS 95 % ILS
B16-melanooma/F10- 105 % ILS 68 % ILS 100 % ILS
alalinja
M5076-sarkooma 105 % ILS 81 % ILS 98 % ILS
Paksunsuolen karsi- 25 % ILS 50 % ILS parantava nooma 2 6 iv-kasvainmuodot
P388-leukemia parantava 75 % ILS 40 % ILS
L1210-leukemia parantava 136 % ILS 100 % ILS
Lewisin keuhko- parantava ei testattu ei testattu karsinooma sk-kasvainmuodot
Lewisin keuhko- parantava 92 % TGI 4 % TGI
karsinooma B16-melanooma 100 % TGI 78 % TGI ei testattu 19 :9923
Taulukko 4 (jatkoa)
Kasvainmuoto Yhdiste Kamptote- 10-hydroksi- no IS siini kamptotesii- ni
Eliniän pidentyminen (ILS) tai kasvain-kasvun inhibitio (TI)
Bl-melanooma/F10- 100 % TGI 90 % TGI 58 % TGI
alalinja
ADJ-PC6-plasmasytooma 100 % TGI 100 % TGI 76 % TGI
M5076 -sarkooma 100 % TGI 100 % TGI 66 % TGI
Maitorauhasen adeno- 96 % TGI 99 % TGI 61 % TGI
karsinooma 16/c
Paksunsuolen adeno- 96 % TGI 100 % TGI ei testattu karsinooma 38
Paksunsuolen adeno- 92 % TGI 75 % TGI ei testattu karsinooma 51
Madisonin keuhko- 85 % TGI 63 % TGI 33 % TGI
karsinooma
Paksunsuolen karsi- 72 % TGI 66 % TGI 37 % TGI
nooma 26
Esitetty aktiivisuus oli maksimaalisella siedetyllä annoksella saatu aktiivisuus. Lääkeaineita annettiin intraperitoneaalises-ti tai intravenoosisesti kasvamia kantaville hiirille joka neljäs tai seitsemäs päivä 2-4 kuurina alkaen 1-3 päivää kasvaimen istuttamisen jälkeen. Arvot määritettiin perustuen keskimääräiseen henkiinjäämisaikaan ja kasvaimen keskitilavuuteen 6-8 hiirtä käsittävissä ryhmissä täydellisissä annosvas-tekokeissa.
Yhdisteen no. IS aktiivisuutta kussakin testatussa kasvainniuo-dossa kuvaillaan yksityiskohtaisemmin seuraavissa jaksoissa.
20 09923 ip-kasvainmuodot
Yhdisteen no. IS aktiivisuus, jota yhdistettä on annettu int-raperitoneaalisesti tai subkutaanisesti erilaisilla hoitoajoi-tuksilla hiirille, jotka kantavat ip-siirrettyjä kasvaimia, on esitetty taulukossa 5. Tulokset osoittavat yhdisteen no. IS kasvain vastaisen tehon annosriippuvuuden kuudessa ip-siirre-tyssä kasvain muodossa.
P388-leukemia: Annettaessa intraperitoneaalisesti l. ja 5. päivänä hiirille, jotka kantoivat ip P388-leukemiaa, yhdiste no. IS lisäsi elinikää >200 %:lla, pitkän aikavälin henkiinjääneitä (parantuneita) ollessa 4/6, yhdisteen maksimaalisesti siedetyllä annoksella 15 mg/kg. Pienemmät annokset olivat myös hyvin tehokkaita elinjaksojen lisääntyessä 125 ja 92 %:lla.
Tämä korkea aktiivisuusaste vahvistettiin toisessa myöhemmin (ks. taulukko 8) kuvattavassa kokeessa, jonka yhteydessä maksimaalisesti siedetty annos lisäsi 228 %:lla elinikää (ILS), pitkän aikavälin henkiinjääneitä ollessa 2/6. Yhdiste IS oli siten parantavasti aktiivinen hiirissä, jotka kantoivat ip P3 8 8 -1eukemiaa.
Taulukko 5 21 -, r' ^ r\ 7
Yhdisteen no IS aktiivisuus hiirissä, jotka kantavat ip-istutettuja kasvaimia
Kasvainmuoto Hoitoaikataulu/ Annos ILS Pitkän ai- antamisreitti (mg/kg/ (%) kavalin ruiske henkiinjää- _neitä_ P388-leukemia A/ip 30 toksinen 15 >200 4/6 7,5 125 3,8 92 L1210 A/ip 25 toksinen 15 219 2/6 9 138 5.4 81 3.2 31 B16-melanooma B/ip 25 toksinen 15 152 9 100 5.4 52 3.2 37 B1-melanooma/ B/ip 25 toksinen ..·. F10-alalinja 15 105 9 68 5.4 63 3.2 37
Taulukko 5 (jatkoa) *'« m ^ r'. *>
22 : :>y lI
Kasvainmuoto Hoitoaikataulu/ Annos ILS Pitkän ai- antamisreitti (mg/kg/ (%) välin hen- ruiske) kiinjää neitä M5076-sarkooma C/ip 10 toksinen 5 toksinen 2.5 105 1.2 75 1/8 0,62 70 1/8 M5076-sarkooma C/sk 10 toksinen 5 toksinen 2.5 98 1.2 70 1/8 0,62 36
Paksunsuolen B/ip 40 toksinen karsinooma 26 20 toksinen 10 25 5 5 2.5 7
Hoitoaikataulut ovat: A = päivinä 1 ja 5; B = päivinä 1, 5, 9 ja 13; C = joka kolmas tunti x 4 päivinä 1, 5 ja 9.
Eliniän lisääntyminen (ILS) perustuu keskihenkiinjäämisaikaan 6-8 hiirtä käsittävissä ryhmissä verrattuna käsittelemättömiin kontrolleihin. Pitkän aikavälin hengissäpysyjät olivat kasvain-vapaita 45. päivänä leukemioiden osalta ja 60. päivänä kiinteiden kasvaimien osalta.
Il j'9923 23 L1210-leukemia: Annettaessa intraperitoneaalisesti ensimmäisenä ja viidentenä päivänä yhdiste no. IS oli toistettavasti aktiivinen hiirissä, jotka kantoivat ip L1210-leukemiaa. Taulukossa 5 esitettävässä tyypillisessä kokeessa elinikä lisääntyi 219 %:lla, parantuneita oli 2/6, yhdisteen maksimaalisesti siedetyllä annoksella 15 mg/kg. Hyvä aktiivisuus havaittiin myös kahden pienemmän annoksen kohdalla. Yhdisteen no. IS teho arvioitiin tällä aikavälillä vielä kahdeksassa annosvastekokees-sa. Pitkän aikavälin henkiinjääneiden lukumäärä ja ILS-%, jotka saatiin näissä kokeissa maksimaalisesti siedetyillä annoksilla, olivat: 44 % (0/6), >300 % (5/6), 119 % (0/6), 156 % (1/6), 138 % (0/6), 156 % (276), 350 % (2/6) ja 138 % (1/6). Näin ollen, 8/9 kokeessa yhdiste no. IS lisäsi elinikää >100 %:lla, ja 6/9 kokeessa oli pitkän aikavälin henkiinjääneitä.
B16-melanooma: Tässä kasvainmuodossa, jossa yhdiste no. IS oli selvästi parempi kuin kamptotesiini ja 10-hydroksikamptotesiini (katso taulukko 4), lääkeaineen tuottama ILS-% oli 152 yhdisteen maksimaalisesti siedetyllä annoksella 15 mg/kg päivinä 1, 5, 9 ja 13. Tämä tulos varmistettiin toisessa kokeessa, jossa suurin testattu annos, 9,6 mg/kg, tuotti 130-%:n ILS:n.
B16-melanooma/F10-alalinja: B16-melanooman F10-alalinja on tämän kasvain hyvin metastaattinen alalinja, joka seulottiin kloonaamalla. Yhdisteellä no. IS saatiin 105 %:n ILS yhdisteen maksimaalisesti siedetyllä annoksella 15 mg/kg, annettuna intraperitoneaalisesti päivinä 1, 5, 9 ja 13. Aktiivisuutta ilmeni myös kahden pienemmän annoksen kohdalla, minkä osoittivat >40 %:n kasvut eliniässä.
M5076-sarkooma: M5076 on metastaattinen retikulosolusarkooma, joka sai alkunsa C57Bl/6-hiiren munasarjassa ja eristettiin kudossiirrettynä kasvaimena. Tämä kasvain oli ip-siirrettynä herkkä yhdisteelle no. IS, kun lääkeainetta annettiin subku-taanisesti kuin myös annettaessa lääkeaine intraperitoneaalisesti. Aktiivisuusaste oli itse asiassa identtinen, 98-%:inen ILS ja 105-%:inen ILS, kahden mainitun antamisreitinkautta osa-annoksina ajoitettuna joka 3. tunti x 4 päivinä 1, 5 ja 9. Tämä j 9 92 3 24 ajoitus, kuten jäljempänä on kuvailtu, näyttää olevan optimaalinen yhdisteelle no. IS useassa eri kasvainmuodossa. Yhdisteen no. IS teho määritettiin vielä kolmessa annosvastekokeessa hiirissä, jotka kantoivat ip M5076-sarkoomaa; näissä kokeissa lääkeainetta annettiin yksinkertaisena annoksena päivinä l, 5 ja 9 intraperitoneaalisesti (75-%:inen ILS, parantuneita 1/8), yksinkertaisena annoksena päivinä 1, 5, 9 ja 13 intraperitoneaalisesti (71-%:inen ILS, parantuneita 1/8), ja yksinkertaisena annoksena päivinä 1, 5 ja 9 subkutaanisesti (57-%:inen ILS). Kuten iv ja sk kasvainmalleissa (kuvailtuna jäljempänä), yhdiste no. IS näyttää olevan tehokkaimmillaan ip M5076-sarkoo-massa, annettuna osa-annoshoitolääkityksenä. Joka tapauksessa, riippumatta antamisen ajoituksesta, yhdiste no. IS on toistettavasta aktiivinen tässä kasvainmuodossa.
Paksunsuolen karsinooma 26: Paksunsuolen karsinooma 26 on hyvin tunkeutuva ja metastaattinen, erilaistumaton paksunsuolen kas-vainmuoto. Tämä kasvain osoittautui testatulla ajoitussuunni-telmalla vastustuskykyiseksi yhdisteen no. IS maksimaalisesti siedettyä annosta kohtaan.
lv-kasvainmuodot
Yhdisteen no. IS aktiivisuus, annettua intraperitoneaalisesti tai intravenoosisesti hiirille, jotka kantavat systeemisiä (iv-siirrettyjä) leukemioita tai Lewisin keuhkosarkoomaa, on esitettynä taulukossa 6. Yhdisteen no. IS annosvasteisuus ja riippuvuus ajoitussuunnitelmasta on selvästi osoitettu näissä tutkimuksissa. Yhdiste no. IS osoittautui parantavasti aktiiviseksi jokaisessa kolmessa kasvainmuodossa.
II
Taulukko 6 -3.9 9 2 3 25
Yhdisteen no IS aktiivisuus hiirissä, jotka kantavat iv-istutettuja kasvaimia
Kasvainmuoto Hoitoaikataulu/ Annos ILS Pitkän aika- antamisreitti (mg/kg/ (%) välin hen- ruiske) kiinjääneitä P388 -leukemia A/ip 25 279 2/6 15 132 9 100 5.4 58 3.2 42 P388-leukemia A/iv 25 toksinen 19 250 2/6 14 145 10 110 7,9 65 L1210 A/ip 25 toksinen 15 171 1/6 9 136 5.4 93 ... 3,2 57 L1210-leukemia D/iv 40 toksinen 24 >300 4/7 14 157 8,6 129 5.2 71
Taulukko 6 (jatkoa) 26 D9923
Kasvainmuoto Hoitoaikataulu/ Annos ILS Pitkän aika- antamisreitti (mg/kg/(%) välin hen- _ruiske)_kiini ääneitä L1210-leukemia E/iv 6 toksinen 3,6 >300 5/7 2.2 >300 1/7 1.3 243 2/7 0,78 186
Lewisin keuhko- B/ip 25 toksinen karsinooma 15 >200 7/7 9 111 1/7 5.4 37 3,22 16
Hoitoaikataulut ovat: A = päivinä 1 ja 5; B = päivinä 1, 5, 9 ja 13; D = päivinä 2 ja 6; E = joka kolmas tunti x 4 päivinä 2, ja 6.
Eliniän lisääntyminen (ILS) perustuu keskihenkiinjäämisaikaan 6-8 hiirtä käsittävissä ryhmissä verrattuna käsittelemättömiin kontrolleihin. Pitkällä aikavälillä hengissä pysyneet olivat kasvainvapaita 45. päivänä leukemioiden osalta ja 60. päivänä kiinteiden kasvainten osalta.
4
II
27 3 9 9 2 3 P388-leukemia: P388-leukemia on yleensä vähemmän herkkä lääkeaineelle istutettuna intravenoosisesti kuin siirrettynä intraperitoneaalisesti. Yhdiste no. IS oli kuitenkin hyvin aktiivinen iv P388-leukemiaa kohtaan joko annettuna maksimaali-sesti siedettynä annoksena päivinä 1 ja 5 intraperitoneaalisesti (279-%:inen ILS, parantuneita 2/6) tai intravenoosisesti (250-%:inen ILS, parantuneita 2/6). Tämän kasvainmuodon kolmannessa kokeessa yhdisteen no. IS tuottama ILS-% oli 125, parantuneita oli 1/6, maksimaalisesti siedetyllä annoksella 15 mg/kg annettuna intraperitoneaalisesti päivien 1 ja 5 kohdalla.
L1210-leukemia: Yhdiste no. IS osoittautui toistettavasti ja tehokkaasti aktiiviseksi iv-istutettua L1210-leukemiaa vastaan. Laajoja ajoitusriippuvuuskokeita suoritettiin tällä kasvainmuo-dolla antaen lääkeaine intravenoosisesti. Kuten taulukossa 6 on osoitettu, osa-annoslääkityksenä antaminen johti korkeampaan aktiivisuusasteeseen laajemmalla annostusalueella. Parantavaa aktiivisuutta havaittiin, kun lääkeainetta annettiin intravenoosisesti päivien 2 ja 6 kohdalla yksittäisannoksena tai neljänä annoksena 3 tunnin välein. Taulukossa 6 esitettyjen tulosten lisäksi on olemassa 10 annosvastekoetta käyttäen iv-annettua yhdistettä no. IS hiirissä, jotka kantoivat iv L1210-leukemiaa. Tulokset ovat seuraavat: Päivien 2 ja 6 kohdalla, 171-%:inen ILS, parantuneita 2/6; 4 käsittelyä 3 tunnin välein päivien 2 ja 6 kohdalla, >300-%:inen ILS, parantuneita 6/6,-kolme käsittelyä 6 tunnin välein päivien 2 ja 6 kohdalla, 200-%:inen ILS, parantuneita 2/7; 2 käsittelyä 12 tunnin välein päivien 2 ja 6 kohdalla, 229-%:inen ILS, 2/7 parantunutta; yksinkertaisia käsittelyjä päivien 2 ja 6 välillä, 143-%:inen ILS ja 129-%:inen ILS; 2 käsittelyä 12 tunnin välein päivien 2 ja 6 .. . välillä, 193-%:inen ILS ja 171-%:inen ILS; yksinkertainen annos ' toisena päivänä, 114-%:inen ILS; ja 4 käsittelyä 3 tunnin vä liajoin toisena päivänä, 244-%:inen ILS, parantuneita 1/6. Yhdiste no. IS näyttäisi olevan tehokkaimmillaan annettaessa ajoituksella joka kolmas tunti. Se on tehottomampi annettaessa päivittäin kuin annettaessa joka neljäs päivä. Näihin tutkimuksiin pohjautuvaa optimaalista ajoitussuunnitelmaa käytettiin tiettyihin kiinteisiin kasvaimiin, kuten edellä on käsitelty ip 28 3 9 92 3 M5076-sarkooman kohdalla ja kuten jäljempänä on kuvailtu. Monessa eri kasvainsysteemissä aktiivisuusaste kohoaa, ja tehokas annostusalue on laajempi, kun yhdistettä no. IS annetaan osa-annosajoituksella (so. joka kolmas tunti 4 kertaa).
Lewisin keuhkokarsinooma: Lewisin keuhkokarsinooma on hyvin me-tastaattinen, erilaistumaton keuhkosyöpä, jota on käytetty laajalti lääkeaineiden tehomäärityksiin. Tämä kasvainmuoto on vastustuskykyinen monelle luodulle kasvainvastaiselle lääkeaineelle, ja käytettäessä seulontasysteeminä, se osoitti hyvin harvan yhdisteen aktiiviseksi. Yhdiste no. IS on parantava tässä kemo-astustuskykyisessä kasvainmuodossa, jolle on tunnusomaista, että kasvain siirrostetaan intravenoosisesti, mikä johtaa kas-vainnystyröitymiseen keuhkoissa. Parantava aktiivisuus on tässä kasvainmuodossa erikoinen havainto.
Kuten ilmenee kaikista kolmesta iv-siirretystä kasvainmuodosta, yhdiste no. IS on varsin tehokas systeemisiä kasvaimia vastaan, annettaessa intraperitoneaalisesti samoin kuin intravenoosisesti .
Sk-kasvainmuodot
Yhdisteen no. IS teho määritettiin kymmenessä kiinteässä kasvainmuodossa, joissa kasvaimet istutettiin subkutaanisesti, ja lääkeaine annettiin intraperitoneaalisesti, intravenoosisesti tai suun kautta (po). Näissä kasvainmuodoissa kasvainvastaista aktiivisuutta arvioidaan kasvaimen kasvun inhibitioasteen avulla kasvaimen istutuskohdassa. Tuumorit mitataan yleensä 2-3 viikkoa kasvaimen istutuksen jälkeen, kun suuria kasvaimia (>500 mm3) ilmenee käsittelemättömissä kontrollieläimissä. Hyvin metastaattisten kiinteiden kasvaimien osalta voidaan myös käyttää hengissäpysymisaikaa lääkeaineen aktiivisuuden mittana. Vähemmän metastaattisten kasvainmuotojen kohdalla hoitamattomien eläinten hengissäpysymisaika on hyvin vaihteleva, ja eläimet voivat pysyä hengissä pitkiä ajanjaksoja kantaen äärimmäisen suuria kasvaimia, jotka usein haavautuvat ja infektoituvat. Yhdiste no. IS oli hyvin tehokas 8:ssa 10:stä kiinteästä sk-kas-vainmuodosta, ehkäisten kasvaimen kasvua yli 90 %:lla maksi- li 39923 29 maalisesti siedetyn annoksen kohdalla (taulukko 7). Eliniän lisääntyminen myötäili kasvaimen kasvun täydellistä inhiboitu-mista hyvin metastaattisissa kasvaimissa mukaan lukien Lewisin keuhkokarsinooma, B16-melanooma, B16-melanooma/Fi0-alalinja ja M5076-sarkooma. Myös vähemmän herkissä kasvainmuodoissa, Madi-sonin keuhkokarsinoomassa ja paksunsuolen karsinoomassa 26, yhdiste no. IS sisälsi jonkin verran kasvaimen kasvua inhiboivaa aktiivisuutta siten, että >70-%:inen inhibitio ilmeni mak-simaalisesti siedetyn annoksen kohdalla.
Taulukko 7 30 · 29923
Yhdisteen no IS aktiivisuus hiirissä, jotka kantavat sk-istutettuja kasvaimia
Kasvainmuoto Hoitoaikataulu/ Annos TGI Hiiret, joil- antamisreitti (mg/kg/ (%) la ei tunnus - ruiske) teltavissa olevia kas- ____________vaimia_
Lewisin keuhko- B/ip 25 toksinen karsinooma 15 100 8/8* 9 99 7/8** 5.4 68 2/8 3,2 31
Lewisin keuhko- F/iv 25 99 5/8 karsinooma 15 95 3/8 9 93 1/8 5.4 87 4/8
Lewisin keuhko- F/po 45 toksinen karsinooma 27 99 4/8 16 90 1/8 9,7 89 2/8 : : 5,8 51 B16-melanooma F/ip 24 99 7/8 ; 14 57 3/8 8,6 63 3/8 ·': 5,2 20 1/8 3,1 63 2/8
II
Taulukko 7 (jatkoa) 31 39923
Kasvainmuoto Hoitoaikataulu/ Annos TGI Hiiret,joil- antamisreitti (mg/kg/ (%) la ei tun- ruiske) nusteltavis- sa olevia ____kasvaimia B16-melanooma F/iv 25 toksinen 15 99 7/8 9 96 6/8 5,4 79 3/8 3.2 54 2/8 B16-melanooma C/ip 6 100 7/7 3,6 100 7/7 2.2 92 2/8 1.3 64 1/8 0,78 46 1/8 B16-melanooma/ B/ip 25 100 7/8 F10-alalinja 15 87 9 57 5.4 62 3.2 52 B16-melanooma/ F/iv 25 97 6/8
FlO-alalinja 15 97 7/8 ... 9 60 2/8 5.4 34 1/8 3.2 22 1/8
Taulukko 7 {j atkoa) 32 33923
Kasvainmuoto Hoitoaikataulu/ Annos TGI Hiiret, joil- antamisreitti (mg/kg/ (%) la ei tunnus- ruiske) teltavissa olevia kas- _vaimia_ ADJ-PC6-plasma- B/ip 25 toksinen sytooma 15 100 7/7*** 9 100 8/8*** 5.4 92 4/8*** 3.2 93 3/8 M5076-sarkooma B/ip 25 toksinen 15 100 8/8 9 98 6/8 5.4 92 3/8 3.2 64 2/8
Maitorauhasen B/ip 20 toksinen adenokarsinooma 10 96 5/8 16/C 5 61 2/8 2.5 59 1/8
Paksunsuolen G/ip 24 89 4/7 adenokarsinooma 14 78 5/7 38 8,6 55 3/7 5.2 0 1/7 3,1 0 2/7
Paksunsuolen H/ip 6 96 5/7 adenokarsinooma 3,6 93 6/7 38 2,2 74 4/7 1.3 68 4/7 0,78 53 2/7 *' I C \ ^ 7 33
Taulukko 7 (jatkoa)
Kasvainmuoto Hoitoaikataulu/ Annos TGI Hiiret, joil- antamisreitti (mg/kg/ (%) la ei tunnus - ruiske) teltavissa olevia kas- ___vaimia_
Paksunsuolen G/ip 24 88 3/8 adenokarsinooma 14 76 1/8 51 8,6 53 1/8 5,2 36 3,1 34
Paksunsuolen H/ip 3,6 92 4/8 adenokarsinooma 2,2 89 4/8 51 1,3 88 3/8 0,78 73 1/8 0,47 37
Madisonin keuhko- F/iv 24 28 1/8 karsinooma 12 0 6 21 3 0 1.5 0
Madisonin keuhko- C/iv 3 toksinen karsinooma 1,5 85 3/8 ·;·; 0,75 63 1/8 0,38 41 0,19 0
Paksunsuolen B/ip 20 toksinen karsinooma 26 10 72 5 39 2.5 38
Hoitoaikataulut ovat: B = päivinä 1, 5, 9 ja 13; C = joka 3. tunti χ 4 päivinä 1, 5 ja 9; F = päivinä 1, 5 ja 9; G = päivinä 3, 10, 17 ja 24; H = joka 3. tunti x 4 päivinä 3, 10, 14 ja 24.
34 89923 * 4/8 pitkän aikavälin, kasvainvapaat henkiinjääneet ** 2/8 pitkän aikavälin, kasvainvapaat henkiinjääneet *** 1/8 pitkän aikavälin, kasvainvapaat henkiinjääneet
Kasvainkasvun inhibitio (TGI) perustuu kasvaimen keskitilavuuteen 7-8 hiirtä käsittävissä ryhmissä, verrattuna käsittelemättömiin kontrolleihin. Kasvaimet mitattiin päivien 12 ja 19 välillä (paitsi päivänä 24 paksunsuolen 51 kohdalla ja päivänä 31 paksunsuolen 38 osalta). Kaikissa paitsi kahdessa kokeessa, kaikilla käsittelemättömillä kontrollihiirillä oli mitattavia kasvaimia (21 tai 24 hiirtä/ryhmä). B16/F10:ssä, aikataulu F, 21/24 kontrollihiiristä oli mitattavia kasvaimia. Kokeessa, joka koski paksunsuolen adenokarsinoomaa 38, 19/21 kontrollihiiristä oli mitattavia kasvaimia.
Lewisin keuhkokarsinooma: Tämä hyvin metastaattinen keuhkokas-vain oli testatuista kasvainmuodoista herkin yhdisteelle no.
IS. Tämä on erikoinen havainto, koska Lewisin keuhkokarsinoomaa on laajalti käytetty kasvainvastaisten lääkeaineiden tutkimuksiin, ja se on vastustuskykyinen enimmälle osalle tunnetuista kasvainvastaisista lääkeaineista. Annettaessa intraperitoneaa-lisesti päivien 1, 5, 9 ja 13 kohdalla, yhdiste no. IS inhiboi täysin Lewisin keuhkokarsinooman kasvun käytännöllisesti katsoen kaikissa hiirissä, joita oli käsitelty pitoisuudella 15 tai 9 mg/kg. Maksimaalisesti siedetyn annoksen kohdalla 4 hiirtä kahdeksasta parani. Kasvaimien mittaamishetkellä (14. päivä), kasvaimien tilavuus käsittelemättömissä kontrolleissa oli keskimääräisesti 1685 mm3. Toisessa kokeessa yhdistettä no. IS annettiin intravenoosisesti ja oraalisesti päivien 1, 5 ja 9 kohdalla. Molempien antamisreittien tapauksessa kasvaimen kasvu inhiboitui 99-%:isesti (TGI), samalla kun puolet tai enemmän eläimistä ei ilmentänyt lainkaan kasvainta mittaamishetkellä (13. päivä). Edelleen maksimaalisesti siedetty annos oli molemmilla antamisreiteillä itse asiassa sama viitaten siihen, että yhdisteen no. IS biologinen saatavuus on erinomainen suun kautta annettuna. Tässä kokeessa kasvaimet kasvoivat lopuksi istutuskohdassa osoittaen sen, että joko ip-käsittely on opti- . 39923 35 maalinen tässä kasvainmuodossa, tai että hoitokäsittelyn pitempi kesto on tarpeen parantavan aktiivisuuden kannalta.
B16-melanooma: Tätä metastaattista melanoomamuotoa on laajalti käytetty arvioitaessa ja seulottaessa kasvainvastaisia lääkeaineita. Subkutaanisesti istutettaessa tämä kasvain on vastustuskykyinen useimmille kasvainvastaisille lääkeaineille. Yhdisteen no. IS teho arvioitiin hiirissä, jotka kantoivat sk B16-melanoomaa, kolmessa annosvastekokeessa. Annettaessa yksinkertaisena annoksena päivien 1, 5 ja 9 kohdalla, yhdisteen no. IS maksimaalisesti siedetty annos, annettuna intraperitoneaali-sesti tai intravenoosisesti, inhiboi 99-%risesti kasvaimen kasvua (TGI), eläinten enemmistön ollessa vapaita mitattavista kasvaimista päivien 16 tai 14 kohdalla, kun kontrollihiirten sisältämien kasvainten keskikoko oli 864 ja 758 mm3 ko. kahdessa kokeessa. Annettaessa edellä kuvaillun optimaalisen osa-annoshoitosuunnitelman mukaisesti, yhdiste no. IS inhiboi täydellisesti kasvaimen kasvua laajemmin annosalueen puitteissa. Tämä vastaa tuloksia, jotka on saatu muista kasvainmuodois-ta. Sk B16-melanoomamuodossa kasvaimet kasvoivat lopuksi kaikissa käsitellyissä eläimissä, eikä parantuneita ollut. Tässä metastaattisessa kasvainmuodossa esiintyi kuitenkin eliniän pidentymistä yhdessä kasvaimen kasvun täydellisen inhibition kanssa. Osa-annoslääkityksellä ILS-% oli 52, samalla kun yksinkertainen intraperitoneaalinen annos 24 mg/kg päivien 1, 5 ja 9 kohdalla pidensi elinikää 39 %:lla. Tällä jälkimmäisellä ajoituksella intravenoosinen antaminen lisäsi elinikää 53 %.
Bl6-melanooma/F10-alalinja: Tämä B16-melanooman alalinja, joka on valikoitu korostuneiden metastaattisten ominaisuuksien perusteella, oli herkkyydeltään yhdisteelle no. IS samanlainen kuin B16-perusmelanooma. Intraperitoneaalinen käsittely päivien 1, 5, 9 ja 13 kohdalla johti kasvainkasvun täydelliseen inhi-bitioon maksimaalisesti siedetyllä annoksella. Intravenoosinen hoitokäsittely päivien 1, 5 ja 9 kohdalla inhiboi kasvaimen kasvua 97-%risesti kahdella annostasolla. Kasvaimet mitattiin näissä kokeisa 16. päivänä, ja kontrollihiirten kasvaimet olivat hyvin suurikokoisia ollen keskimäärin 1927 ja 1196 mm3.
36 3992 3
Kasvaimet kasvoivat lopuksi kaikissa ryhmissä, eikä parantuneita ollut. Intraperitoneaalinen käsittely kuitenkin lisäsi tasolla 25 mg/kg elinikää (ILS) 70-%:isesti; intravenoosisessa käsittelyssä samalla annostasolla saatiin ILS-%:ksi 38.
ADJ-PC6-plasmasytooma: Tämä kasvainmuoto, joka eniten muistuttaa ihmisen monipesäkkeistä myeloomasyöpää, oli hyvin herkkä yhdisteelle no. IS annettuna intraperitoneaalisesti päivien 1, 5, 9 ja 13 kohdalla. Kasvaimet mitattiin 19. päivänä, ja niiden tilavuus kontrollihiirissä oli keskimäärin 828 mm3. Yhdiste no. IS inhiboi >90-%:isesti kasvaimen kasvua neljässä annostasossa maksimaalisesti siedetyn annoksen tasolla tai sen alapuolella. Kullakin kolmella ylimmällä annostasolla oli 1 pitkällä aikavälillä kasvaimeton eloonjäänyt 8:sta koeyksilöstä. Koska tämä kasvain ei ole kovin metastaattinen, keskimääräistä henkiinjää-misaikaa ei määritetty.
M5076-sarkooma: Subkutaanisesti istutettu M5076-sarkooma oli varsin herkkä yhdisteelle no. IS TGI:n ollessa >90-%:inen kolmessa annostasossa maksimaalisesti siedetyn tason kohdalla tai sen alapuolella. Kasvaimet mitattiin 17. päivänä, kun kontrollikasvaimet olivat keskimäärin 1045 mm3 tilavuudeltaan. Lääkeaine annettiin intraperitoneaalisesti päivien 1, 5, 9 ja 13 kohdalla. Lääkeaine ei ollut tässä syöpämuodossa parantava, mutta se pidensi elinikää 31 %:lla.
Maitorauhasen adenokarsinooma 16/C: Tämä rintasyöpämuoto on C3H-hiiren spontaanin rintakasvaimen istutettava alalinja. Yhdiste no. 15 inhiboi kasvainkasvua 96-%:isesti maksimaalisesti siedetyllä annoksella 10 mg/kg annettuna intraperitoneaalisesti päivien 1, 5, 9 ja 13 kohdalla. Kasvaimet mitattiin 19. päivänä, kun keskimääräinen kasvaintilavuus kontrollihiirissä oli 630 mm3. Toisessa kokeessa, samalla ajoitussuunnitelmalla, yhdiste no. IS inhiboi kasvaimen kasvua (TGI) 73-%risesti maitorauhasadenokarsinoomassa 16/C Koska tämä kasvain ei ole kovin metastaattinen, eläimiä ei pidetty eloonjäämisen takia.
li 37 89 923
Paksunsuolen adenokarsinooma 38: Tätä ei-metastaattista paksunsuolen kasvainmuotoa on laajalti käytetty lääkeaineen tehon määrittämisessä, ja sen katsotaan olevan yksi lääkeaineille vastustuskykyisimmistä kasvainmuodoista. Yhdistettä no. IS annettiin intraperitoneaalisesti yksittäisenä annoksena tai osa-annoslääkityksenä päivien 3, 10, 17 ja 24 kohdalla. Pitkitetty hoitolääkitys valittiin johtuen tämän kiinteän kasvaimen hitaasta kasvusta. Kasvaimet mitattiin 31. päivänä, ja niiden keskimääräinen koko oli vain 349 mm3 käsittelemättömillä kontrolleilla. Kuten muissakin kasvainmuodoissa yhdiste no. IS oli tehokkaampi osa-annosajoituksella tuottaen > 90-%:isen inhibition kahdessa annostasossa. Hyvä aktiivisuus ilmeni myös yksiannoslääkityksellä (89-%:inen TGI).
Paksunsuolen adenokarsinooma 51: Tämä on toinen hidaskasvuinen paksunsuolen kasvainmuoto, joka on osoittautunut vastustuskykyiseksi useimmille kasvainvastaisille lääkeaineille. Toimintaohje tämän kasvaimen kohdalla käytettynä oli samanlainen kuin paksunsuolen adenokarsinooman 38 kohdalla käytetty ohje. Yhdiste no. IS oli aktiivinen paksunsuolen adenokarsinoomaa 51 vastaan aiheuttaen 88-%:isen TGI:n yksiannoslääkityksellä, ja 92-%:isen TGI:n osa-annoskäsittelyllä. Kuten muissa kasvaimissa, yhdiste no. IS oli tehokas laajemmalla annosalueella annettuna osa-annoslääkityksenä. Paksunsuolen adenokarsinooma 51 mitattiin 24. päivänä, kun kontrollikasvaimet olivat keskimäärin 766 mm3.
Madisonin keuhkokarsinooma: Madisonin keuhkokarsinooma on, kuten Lewisin keuhkokarsinooma, nopeasti kasvava erilaistumaton kasvainmuoto, jonka metastaattinen aktiivisuus on korkea. Päinvastoin kuin Lewisin keuhkokasvain Madisonin keuhkokasvain ei ole varsin herkkä yhdisteelle no. IS. Annettuna yksiannoslää-kityksenä intravenoosisesti päivien 1, 5 ja 9 kohdalla, ei kasvaimen kasvu inhiboidu käytännöllisesti katsoen lainkaan (28-%:inen TGI) maksimaalisesti siedetyllä annoksella. Kahdessa lisäkokeessa käyttäen samaa hoitoajoitusta antaen lääkeaine intraperitoneaalisesti yhdiste no. IS tuotti vain 50 %:n ja 23 %:n TGI:n. Optimaalisella osa-annoslääkityksellä annettuna :-9923 38 intravenoosisesti yhdiste no. IS kuitenkin osoitti aktiivisuutta Madisonin keuhkokarsinoomaa vastaan TGI:n ollessa 85 % maksimaalisesti siedetyllä annoksella. Lääkeaineen teho oli jonkin verran pienempi tällä hoitoajoituksella annettuna intraperitoneaalisesti (74-%:inen TGI maksimaalisesti siedetyllä annoksella). Madisonin keuhkokasvaimet mitattiin 12. tai 13. päivänä kahdessa erillisessä kokeessa, kun kasvainen koko kont-rollihiirissä oli keskimäärin 1571 ja 942 mm3 vastaavasti, mikä kuvasti tämän kasvaimen nopeaa kasvunopeutta. Näin ollen jopa vastustuskykyisen kasvaimen tapauksessa yhdisteen no. IS antaminen optimaalisena hoitolääkityksenä voi johtaa merkittävään kasvaimenkasvun inhibitioon.
Paksunsuolen karsinooma 26: Tässä hyvin tunkeutuvassa ja meta-taattisessa erilaistumattomassa paksunsuolen kasvaimessa, yhdiste no. IS tuotti vain marginaalista kasvaimen kasvun inhi-bitiota (72-%:inen TGI) annettaessa intraperitoneaalisesti yhdisteen maksimaalisesti siedetyllä annoksella päivien 1, 5, 9 ja 13 kohdalla. Kasvaimet mitattiin 19. päivänä, kun kontrolli-kasvaimet olivat keskimäärin 1052 mm3. Ei tiedetä, ilmentäisikö yhdiste no. IS hyvää aktiivisuutta tässä kasvainmuodossa, jos sitä annettaisiin yhdisteen optimaalisella osa-annoslääkityksellä.
Monelle lääkeaineelle resistentit alaliniat
Vaikkakin kaikkein merkittävin ongelma syövän hoidossa onkin tavallisten kasvainten luontainen epäherkkyys kaikille saatavissa oleville aineille tai lääkitysyhdistelmille, toisena pääongelmana on resistenttien kasvainsolujen syntyminen aikaisemmin herkistä kasvaimista. Pääosa potilaista, jotka kantavat "kemosensitiivejä" kasvaimista, kuten esimerkiksi keuhkojen ei-pikkusolusyöpä, munasarjan adenokarsinooma, äkillinen ei-lymfosyyttinen leukemia, rintarauhasen karsinooma ja tietyt lymfoomat, voidaan saattaa taudinlievenemisvaiheeseen yhdistelmälääkityksellä, jotka on tuotu käyttöön etulinjan hoitomuotona näille monimuotoisille taudeille. Useimmissa tapauksissa potilailla esiintyy kuitenkin taudin uusiutumista,
II
ja kyky indusoida myöhempi oireiden lieveneminen edes hyvin voimakkailla yhdistelmälääkkeillä alenee huomattavasti.
39 923 39 Nämä uusiutuvat kasvaimet osoittautuvat tunnusomaisesti vastustuskykyisiksi lääkeaineille, jotka ovat rakenteellisesti ja/tai mekaanisesti yhteenkuulumattomia lääkeaineiden kanssa, joita aluksi käytettiin oireiden lieventämisen indusoimiseksi. Tätä monta lääkeainetta koskevaa resistenssi - ilmiötä tutkitaan tällä hetkellä voimaperäisesti monessa laboratoriossa. Viimeaikaiset tutkimusaineistot viittaavat siihen, että monta lääkeainetta koskevan resistenssigeenin (mdr-geenin) vahvistaminen ja ilmentäminen, ja mdr-geenituotteen, P170-membraaniprote-iinin, läsnäolo liittyvät monta lääkeainetta koskevaan resistenssiin. P170 toimii tarkoituksellisesti ulosvirtauskuljetus-pumppuna substraattispesifisyyden ollessa uskomattoman vaih-televa. Viimeaikaisessa julkaisussa esitetään, että mdr-geenin voimakas ilmeneminen tietyissä aikaisemmin hoitamattomissa kasvaimissa, kuten esimerkiksi pheokromosytooma ja paksunsuolen adenokarsinooma, voisi vastata ainakin osaksi näiden kasvaimien luontaisesta lääkeaineresistenssifenotyypistä.
Näin ollen on tärkeätä identifioida uusia aineita, jotka omaavat suuren aktiivisuusasteen kasvaimia vastaan, joissa ilmentyy monta lääkeainetta koskeva resistenssifenotyyppi. Sellaiset aineet voisivat olla lupaavia edelleenkehittämisen kannalta ke-mosensitiivisten kasvainten hoidossa (so. ilmentämällä tehokkuutta aikaisemmin hoidetuissa potilaissa tai tappamalla mdr-alapopulaatio etulinjan yhdistelmälääkityksen komponenttina), kuin myös tällä hetkellä epäherkkien kasvaimen kannalta, jotka ovat epäherkkiä saatavissa oleville aineille johtuen mdr-gee-nille ominaisesta luontaisesta ilmenemisestä. Kamptotesiini on osoittautunut erikoiseksi siksi, että se on yksi muutamasta sytotoksisesta luonnontuoteaineesta, joka ei ole osoittanut ristiresistenssiä hyvin karakterisoiduissa kasvainalalinjoissa, joissa tulee esille mdr-fenotyyppi, so. P388-alalinjat, jotka ovat resistenttejä doksorubisiinille, vinkristiinille, amsak-riinille, elliptisiinille tai mitoksantronille. Koska useimmat lääkeaineet, joissa ilmenee ristiresistenssiä monelle lääkeai- 40 ι J > 3 neelle resistensseissä solulinjoissa, ovat emäksisiä, oli odotettavissa, että emäksisen sivuketjun lisääminen kamptotesii-nimolekyyliin, kuten yhdisteessä no.IS, johtaisi yhdisteen muodostumiseen, joka tulisi kuljetetuksi soluista ulos P179-glykoproteiinin välityksellä ja osoittautuisi tehottomaksi kasvaimissa, jotka ilmentävät mdr-geeniä.
Yhdisteen no. IS teho määritettiin hiirissä, jotka kantoivat P388:aa ja sen doksorubisiinille ja mitoksantronille resistenttejä alalinjoja (taulukko 8). Doksorubisiini ja mitomysiini c otettiin mukaan vertailun vuoksi. P388/doksorubisiini ja P388/mitoksantroni sisälsivät herkkyyden yhdisteelle no. IS. Nämä monelle lääkeaineelle resistentit solulinjat olivat odotetusti resistenttejä doksorubisiinille. P388/doksorubisiini oli myös resistentti mitomysiini c:lle. Yhdiste no. IS säilyttää näin ollen kasvainvastaisen aktiivisuuden monelle lääkeaineelle resistenteissä solulinjoissa, mikä on tunnusomaista kamptotesiinille.
Il
Taulukko 8 41 jy*23 P388-leukemian monta lääkeainetta koskevien resistenttien ala-linjojen kohdalla esiintyvä ristiresistenssin puute yhdisteelle no IS.
Yhdiste Annos P388 P388/Dok- P388/Mito-
(mg/kg, ip, ILS NCK sorubisiini ksantroni päivinä 1 ja 5)(%) (log) ILS NCK ILS NCK
_(%) (log) (%) (loa)
Yhdiste no IS 25 toksinen toksinen toksinen 15 228 6,5 176 6,0 107 5,7 9 211 6,5 90 2,2 79 3,6 5.4 128 3,5 33 0 57 2,1 3.2 67 1,0 14 0 29 0
Doksorubisiini 9 233 6,5 14 0 70 5.4 156 4,6 19 0 40 3.2 172 5,3 24 0 00 1,9 167 5,1 24 0 00 1.2 117 3,0 19 0 00
Mitomysiini C 7,5 178 5,5 52 0,5 104 5,5 4.5 156 4,6 62 1,0 136 6,5 2,7 128 3,5 52 0,5 54 1,8 1.6 106 2,6 48 0,3 29 0 1,0 83 1,7 29 0 14 0
Eliniän pidentyminen (ILS) perustuu keskihengissäpysymisaikaan 6 hiirtä käsittävissä ryhmissä. Nettokasvainsolukuolema (NCK) lasketaan keskihengissäpysymisajasta, koska hengissäpysymisaika on lineaarinen funktio kasvainsolukuorman logaritmista. Koska mitoksantroniresistentillä alalinjalla on pidempi kahdentumis-aika kuin kahdella toisella solulinjalla, joita käytettiin tässä kokeessa, pienempi ILS on kytkeytynyt suurempaan NCK:hon kuin P388- tai doksorubisiiniresistentissä solulinjassa.
42 3 9 9 2 3
Yhdisteen no. 1 raseeminen muoto
Kaikki tähän mennessä kuvaillut biologiset tutkimukset suoritettiin yhdisteen IS isomeerin kanssa, so. konfiguraatio C-20-asemassa, joka vallitsee luonnollisena esiintyvässä kamptote-siinissä ja 10-hydroksikamptotesiinissä. Yhdisteen no. 1 rasee-mista muotoa valmistettiin kokonaissynteesin avulla, ja sen kasvainvastainen aktiivisuus määritettiin hiirissä, jotka kantoivat ip P388-leukemiaa (taulukko 9). Yhdisteen no. IS raseeminen muoto, jota tämän jälkeen nimitetään yhdisteeksi no. 1RS, on hyvin aktiivinen P388-leukemiassa saaden aikaan 165-%:isen ILS:n, pitkän aikavälin henkiinjääneitä oli 1/6, intraperitone-aalisesti annetulla annoksella 29 mg/kg päivien 1 ja 5 kohdalla. Vaikka ei olekaan aivan yhtä aktiivinen kuin yhdiste no.
IS, yhdiste no. 1RS sisältää erinomaisen aktiivisuuden tässä kasvainmuodossa.
Taulukko 9
Yhdisteen no IS raseemisen seoksen aktiivisuus hiirissä, jotka kantavat ip P388-leukemiaa
Yhdiste no Annos ILS Pitkän aikavälin (mg/kg, ip, (%) henkiinjääneet _päivinä 1 ia 5)_ 1RS 29 165 1/6 14 135 7,2 80 3,6 30
Eläimiin istutettiin intraperitoneaalisesti 106 solua. Eliniän pidentyminen (ILS) perustuu keskihengissäpysymisaikaan 6 hiirtä käsittävissä ryhmissä, verrattuna käsittelemättömiin kontrolleihin. Pitkän aikavälin hengissäpysyneet olivat kasvainvapni l a päivän 45 kohdalla.
Il 43 3 9 9 3 3
Yhdisteen no. IS eri suolamuodot
Yhdiste no. IS on vesiliukoinen johtuen emäksisen sivuketjun läsnäolosta asemassa 9, joka muodostaa suoloja happojen kanssa, kuten esimerkiksi etikkahappo, suolahappo ja metaanisulfonihap-po. Taulukoissa 2-9 kuvaillut kokeet suoritettiin yhdisteen no. IS joko asetaatti- tai hydrokloridisuolojen kanssa. Yhdisteen no. IS liukoista muotoa voidaan myös valmistaa yhdisteen no. IS sisältämän E-renkaan laktonin emäksisellä hydrolyysillä, jolloin muodostuu yhdisteen karboksylaattimuodon vesiliukoisia al-kalimetallisuoloja. Yhdisteen no. IS asetaatti-, hydrokloridi-, dihydrokloridi- ja natriumsuolojen suora vertailu suoritettiin hiirissä, jotka kantoivat iv L1210-leukemiaa (taulukko 10). Yhdisteet annettiin intravenoosisesti liuoksina 5-%:isessa dekstroosissa päivien 1 ja 5 kohdalla.
Dihydrokloridisuolaa muodostui lisättäessä ylimäärin suolahappoa, ja se on todennäköisesti tuloksena kinoliinitypen proto-naatiosta renkaassa B kuin myös dimetyyliaminometyyliryhmän typen protonaatiosta. Jokainen suolamuoto oli aktiivinen tässä kasvainmuodossa 100 %:n ILS:n ilmetessä asetaatin kohdalla, 175 %:n ILS:n hydrokloridin kohdalla, 133 %:n ILS:n dihydrokloridin kohdalla, ja 208 %:n ILS:n natriumsuolan kohdalla. Kolme hapanta suolaa olivat yhtä voimakkaat, so. niiden maksimaaliset siedetyt annostasot olivat identtiset 15 mg/kg. Natriumsuola oli kuitenkin noin 3,5 kertaa vähemmän voimakas, maksimaalisen siedetyn annoksen ollessa 54 mg/kg.
\ Γ' r\ ~7 :J >> ll 44
Taulukko 10
Yhdisteen no IS eri suolamuotoja koskeva vertailuaktiivisuus hiirissä, jotka kantavat iv L1210-leukemiaa
Yhdiste no Annos ILS
(mg/kg, ip, päivinä (%) _1 ia 5)_ IS (asetaattisuola) 25 toksinen 15 100 9 83 5.4 67 3.2 50 IS (hydrokloridisuola) 25 toksinen 15 175 9 125 5.4 92 3.2 50 IS (dihydrokloridisuola) 25 toksinen 15 133 9 83 5.4 50 3.2 50 IS (natriumsuola) 90 toksinen 54 208 32 133 19 100 12 67 6.5 33
Eläimiin siirrostettiin intravenoosisesti 106 solua. Eliniän pidentyminen (ILS) perustuu keskihengissäpysymisaikaan 6 hiirtä käsittävissä ryhmissä, verrattuna käsittelemättömiin kontrolleihin.
Il «s 39923
Farmaseuttinen koostumus
Farmaseuttiset koostumukset käsittävät tehokkaan, kasvainsolun kasvua inhiboivan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä ja inertin farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimenti-men. Näitä koostumuksia valmistetaan annosyksikkömuodossa, joka sopii parenteraaliseen tai oraaliseen antamiseen.
Kaavan (I) mukaista yhdistettä annetaan tavanomaisessa annos-tusmuodossa, joka on valmistettu yhdistämällä terapeuttisesti tehokas määrä (so., tehokas kasvaimen kasvua inhiboiva määrä) kaavan (I) mukaista yhdistettä ("aktiivinen aineosa") yleisten farmaseuttisten kantajien tai laimentimien kanssa tavanomaisten menettelyjen mukaisesti. Nämä menetelmät voivat käsittää sekoittamista, granulointia ja puristamista tai ainesten liuottamista, siten kuin tavoitellun valmisteen kannalta on tarkoituksenmukaista .
Käytettävä farmaseuttinen kantaja voi esimerkiksi olla kiinteä tai nestemäinen. Esimerkkejä kiinteistä kantajista ovat laktoosi, terra alba (valkea kaoliini), sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, magnesiumstearaatti, stearii-nihappo ja vastaavat.
Esimerkkejä nestemäisistä kantajista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy, vesi ja vastaavat. Kantaja ja laimennin voivat samaan tapaan sisältää viivästyttävää ainetta, joita tunnetaan alalla hyvin, kuten esimerkiksi glyseryylimonostea-raatti tai glyseryylidistearaatti yksin tai vahan kanssa, etyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, metyylime-takrylaatti ja vastaavat.
Käytettävissä on laaja valikoima farmaseuttisia muotoja. Näin ollen jos käytetään kiinteää kantajaa, valmiste voidaan tab-letoida, sulkea kovaan gelatiinikapseliin jauheen tai pelletin muodossa tai tabletin tai lääketabletin muodossa. Kiinteän kantajan määrä vaihtelee laajalti, mutta se on edullisesti noin 25 mg - noin 1 g. Jos käytetään nestemäistä kantajaa, valmiste-muotona on siirappi, emulsio, pehmeä gelatiinikapseli, steriili 46 89923 injektioliuos tai suspensio ampullissa tai pikkupullossa tai vedetön nestemäinen suspensio.
Pysyvän vesiliukoisen annosmuodon saamiseksi, kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola liuotetaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon vesiliuokseen, kuten esimerkiksi 0,3 M meripihkahappo, tai, edullisesti sitruunahappo. Jos ei ole käytettävissä liukoista suolamuotoa, kaavan (I) mukainen yhdiste liuotetaan sopivaan myötäliuottimeen tai niiden yhdistelmiin. Esimerkkejä sellaisista sopivista myötäliuottimista ovat, mutta ei niihin rajoittuen, alkoholi, propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli 300, polysorbaatti 80, glyseriini ja vastaavat, pitoisuuksina, jotka vaihtelevat alueella 0-60 % kokonaistilavuudesta.
Koostumus voi myös olla aktiivisen aineosan suolamuodon liuos-muodossa sopivassa vesiväliaineessa, kuten esimerkiksi vesi tai isotoninen saliini tai dekstroosiliuokset. Niiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden osalta, jotka eivät sisällä emäksistä sivuketjua 9-asemassa, kuten yhdisteet no. 2S ja 10S (ks. rakenne taulukosta 2), E-renkaan laktonin alkalisessa hydrolyysissä muodostuvan karboksylaatin alkalimetallisuola antaisi liukoisen suolan, josta esimerkkinä on yhdisteen no. IS natriumsuola.
Tulee ymmärtää, että tämän keksinnön mukaisissa koostumuksissa käytettävien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden varsinaiset edulliset annokset vaihtelevat sen mukaisesti, mikä on kyseinen käytettävä kompleksi, kyseinen formuloitava koostumus, antamistapa ja mikä on kohta, isäntä ja tauti, jota hoidetaan. Optimi-annostukset tiettyä olosuhdeasetelmaa varten voidaan selvittää alaa tuntevien toimesta käyttäen tavanomaisia annosmääritysko-keita, edellä olevien koetulosten valossa. Parenteraalisessa antamisessa on yleisesti käytettävä annos noin 20 - noin 150 mg/m2 kehonpintaa päivää kohti 1-5 päivän ajan, toistamalla edullisesti noin joka neljäs viikko neljänä hoitokuurina. Oraalisessa antamisessa yleisesti käytettävä annos on noin 20 noin 150 mg/m2 kehonpintaa päivää kohti 1-5 päivän ajan, toistaen hoitokuureja sopivin välein.
47 Q v " 7
Seuraavat esimerkit valaisevat kaavan (1) mukaisten yhdisteiden kemiallista valnistusta.
Otaksutaan, että ilman lisävalmisteluja alaa tunteva voi käyttäen hyväksi edellistä kuvausta käyttää esillä olevaa keksintöä koko laajuudessaan. Seuraavia esimerkkejä tulee sen vuoksi tulkita ainoastaan valaisevina eikä millään tavalla esillä olevan keksinnön aluetta rajoittavina.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden synteesi
Seuraavissa synteesiesimerkeissä lämpötila ilmaistaan Celsiusasteina (°C). Ellei toisin ole osoitettu, kaikki lähtöaineet saatiin kaupallisista lähteistä.
Esimerkki 1 (20 S) 1,2.6.7-tetrahvdrokamptotesiinin valmistaminen
Kamptotesiini (32,0 g, 0,092 moolia), jota oli saatu Tainjain SK&F Ltd;stä, Tainjain, Kiina, yhdistettiin Pt°:n [jota oli valmistettu esipelkistämällä 8,0 g amorfista Pt02:ta 800 mlrssa HOAc:a 1,5 tunnin ajan (h) 1 ilmakehän (atm.) paineessa H2:a] ja HOAcrn (1,6 1) kanssa. Pelkistäminen suoritettiin 1 ilmakehän H2-paineessa 8,5 tunnin aikana, Selmalla kun seosta sekoitettiin voimakkaasti. Tämän ajan kuluttua, teoreettinen määrä H2:ta oli adsorboitunut (hieman enemmän kuin 4,1 h), ja vedynkulutus oli hidastunut huomattavasti. Reaktiosta poistettiin kaasut Ar-virrassa suunnilleen 10 minuutin (min.) aikana, ja seos suodatettiin sen jälkeen seliittikerroksen läpi, joka pestiin H0Ac:n kanssa (200 ml).
Muodostunutta liuosta käytettiin välittömästi seuraavaan reaktioon, jota on kuvailtu esimerkissä 2.
Esimerkki 2 (20 S) 10-hvdroksikamDtotesiinin valmistaminen
Voimakkaasti sekoitettavaan 1,2,6,7-tetrahydrokamptotesiinin liuokseen, jota oli valmistettu kuten edellä esimerkissä 1 on 48 9 9 23 kuvailtu, lisättiin Pb(OAc)4:a (64 g, 0,144 moolia) yhdessä erässä. Reaktiota sekoitettiin Ar-ilmakehässä 30 min. ajan, ja kaikki Pb(0Ac)4 oli liuennut. Konsentroinnissa saatiin kumimai-nen jäännös, jota hierrettiin jääkylmän veden kanssa (1 1), jolloin saatiin vaalean ruskeata kiinteää ainetta, joka suodatettiin, pestiin vielä jääkylmällä vedellä (200 ml), puristettiin kuivaksi kumipainikkeella ja ilmakuivattiin yli yön. Muodostunut osittain märkä tuote sisälsi 44,3 % 10-hydroksi-kamptotesiiniä, 26,9 % 10-asetoksikamptotesiiniä, ja 23,1 % kamptotesiiniä, perustuen korkeapainenestekromatografia-analyysiin (HPLC) (Whatman Partisil 5 ODS3 Rac II 60% CH30H/H20) .
Raaka seos yhdistettiin 1,7 l:n kanssa 50-%:ista vedellistä HOAc:a ja keitettiin palautusjäähdytyksessä yli yön. Reaktio jäähdytettiin ja konsentroitiin suunnilleen 50-100 ml:ksi. Jääkylmää H20:ta lisättiin, ja sakka suodatettiin, pestiin vielä jääkylmällä H20:lla (200 ml), puristettiin kuivaksi kumipainikkeella, ja kuivattiin kovassa alipaineessa 2 päivän ajan, jolloin saatiin, 1,2 % ainetta, joka sisälsi 70,9 % 10-hydroksikamptotesiiniä, 1,2 % 10-asetoksikamptotesiiniä, ja 21,3 % kamptotesiiniä, perustuen HPLC-analyysiin.
Esimerkki 3 (20 S) 9-dimetyyliaminometyyli-10-hydroksikamptotesiinin ase-taattisuolan valmistaminen 10-hydroksikamptotesiini (20 g, jossa määritettynä 62 % 10-hyd-roksikamptotesiiniä ja sisältäen sen vuoksi 12,4 g, 34,1 mmoolia 10-hydroksikamptotesiiniä), jota oli valmistettu kuten esimerkissä 2 on kuvailtu, yhdistettiin HOAcrn (620 ml), 37-%:isen vedellisen CH20:n (12,4 ml, suunnilleen 149 mmoolia) ja 40-%.*sen vedellisen dimetyyliamiinin (12,4 ml, suunnilleen 109 mmoolia) kanssa ja sekoitettiin suunnilleen 18 tuntia, ja ohut-levykromatografia (tie) osoitti, että jonkin verran lähtöaineesta oli jäljellä (tie 9:1 CH2C12, CH30H piihappogeelillä). Tämä systeemi on sopiva 10-hydroksikamptotesiinin häviämiη<·π seuraamiseksi mutta ei tuotteen muodostuksen tarkkailuun. 37-%:ista vedellistä CH20:ta (6 ml, suunnilleen 72 mmoolia), ja 11 49 « Λ n -7 ? J > 2 3 40-%:ista vedellistä dimetyyliamiinia (6 ml, suunnilleen 53 mmoolia) lisättiin vielä, ja sekoittamista jatkettiin vielä 24 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin kuivaksi, hierrettiin 0,5-%:isen vedellisen HOAcrn kanssa (1 1), suodatettiin, ja kiinteä aine pestiin vielä 0,5-%:isella vedellisellä HOAc:llä (500 ml). Kuivattu kiinteä aine painoi 6,3 g ja oli HPLC:n mukaan 94-%.isesti talteensaatua kamptotesiiniä (Whatman Partisil 10 ODS 3 50 % CH30H/H20, retentioaika 9 min.). Yhdistetyt vesipitoiset suodokset uutettiin EtOAc:n (3 x 600 ml) ja petrolieetterin (600 ml) kanssa ja sen jälkeen lyofilisoitiin. Raakajäännöksen kromatografointi toteutettiin injisoimalla ainetta liuottimessa A (liuotin A = 99 % H20, 1 % HOAc) (600 ml) ja eluoimalla nopeudella 350 ml/min. 50 mm x 600 mm teräskolonnin läpi, johon oli pakattu 680 g Whatman Partisil 40 ODS 3:a 34 min. lineaarisella gradientilla 100-%:isesta liuottimesta A 40-%:iseen liuottimeen B (liuotin B = 99 % HC30H, 1 % HOAc). Kromatogra-fointia tarkkailtiin aallonpituudessa 410 nm, ja 1 l:n fraktioita otettiin talteen, ja ne, jotka määritettiin >99-%:isesti puhtaiksi analyyttisen HPLC:n avulla (Whatman Partisil 10 ODS 3 50 % CH30H/H20, retentioaika 9 min.) kerättiin yhteen, konsentroitiin ja liuotettiin uudelleen minimimäärään 0,5-%:ista vedellistä H0Ac:a ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 10,58 g (62 %) otsikkoyhdistettä.
IR (KBr) 3400, 2960, 1740, 1650, 1590 cm’1 . 1H NMR (CDC13/CD3 OD) 1,04 (t,3,J=7Hz,C18), 1,96(q,2,J=7Hz,C19), 2,01(s,3,CH3C0 ) 2,50 (s,6, (CH3)2NH) , 4,20(s,2,ArCH2N), 5,28 (d,1,J=19Hz,C17), 5,29(s,2,C5), 5,50(d,1,J=19Hz,C17), 7,42(d,J=9Hz,Cll), 7,67(s,1,C14), 8,05(d,J=19Hz,C12), 8,51(s,C7). Analyysi laskettu kaavalle C23H23N305 1 HOAc 1 H20 (mp. = 515,5) : C,58,24; H,5,67; N,8,15. Todettu: C,58,55; H;5,22; N,8,54. Pb-analyysi < 14,5 ppm.
Otsikkotuotteen mukaista lisämateriaalia, joka oli >90-%:isen puhdasta HPLC:n perusteella (ks. edellä), konsentroitiin kuivaksi ja uudelleenkromatografoitiin myöhemmin samanlaisen materiaalin kanssa, jota oli eristetty muista ajoista.
50 M 9 9 9 ^
Esimerkki 4 (20 S) 9-morfoiiinimetyyli-10-hvdroksikamptotesiinin asetaat-tisuolan valmistaminen 10-hydroksikamptotesiini (100 mg, 0,27 moolia), valmistettuna esimerkissä 2 kuvaillulla tavalla, 37-%:inen vedellinen CH20 (0,5 ml), morfoliini (0,1 ml) ja 2:1 HOAc/EtOH (10 ml) yhdistettiin ja niitä sekoitettiin yli yön. 10-hydroksikamptotesiini oli reagoinut (tie, piihappogeeli, 9:1 CH2C12/CH30H) , ja reak-tioseos konsentroitiin kuivaksi, liuotettiin noin 5 ml:aan H2 0:ta, joka sisälsi useita tippoja HOAc:a, ja liukenematon aines suodatettiin pois. Suodos lyofilisoitiin, ja lyofilisaat-ti kromatografoitiin (15 mm x 250 mm piihappo, keskipaineneste-kromatografia (MPLC), eluoiden CH2Cl2:n kanssa, joka sisälsi 0-2 % CH3OH:a), jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin laimeaan vedelliseen H0Ac:iin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 53 mg (38 %) otsikkoyhdistettä.
IR (KBr) 3400, 3100, 2960, 2920, 2840, 1740, 1650, 1590 cm'1 H NMR (CDCI3/CD3OD) δ 1,12 (t,3,J=7Hz,C18), 1,94 (q,2,J=7Hz,C19), 2,73(m,4,morphilino- CH2N), 3,83 (m,4,morphilino-CH20) 4,19 (s,2,ArCH2N) , 5,26(s,2,C5), 5,25(d,1,J=16Hz,C17), 576(dl,J=l6Hz,C17), 7,27(s,1,C14), 7,40(d,l,J=8Hz,Cll), 8,07(dl,J=8Hz,C12), 8,36(s,1,C7). Analyysi laskettu kaavalle C25H25N3°e CH3C02H (mp. = 525,6) : C,61,71; H,5,95; N,8,00. Todettu: C,61,30; H,5,44; N,8,35.
Esimerkki 5 (20 S) 9-N-metyylipiperatsinyylimetyvli-10-hydroksikampto-tesiinin asetaattisuolan valmistaminen 10-hydroksikamptotesiini (100 mg, 0,27 mmoolia), valmistettuna esimerkissä 2 kuvaillulla tavalla, 2:1 HOAc/EtOH (10 ml), 37-%:inen vedellinen CH20 (0,5 ml) ja N-metyylipiperatsiini (0,1 ml) yhdistettiin ja seosta sekoitettiin 20 tunnin ajan. 10-hydroksikamptotesiini oli reagoinut (tie 9:1 CH2C12/CH30H), ja reaktioseos konsentroitiin, liuotettiin H20:hon (50 ml) ja pestiin EtOAc:n kanssa (5 x 20 ml) ja petrolieetterin kanssa
II
3 9 52 3 51 (20 ml), ja vesifaasi lyofilisoitiin. Jäännös liuotettiin uudelleen laimeaan vedelliseen HOAc:iin ja kromatografoitiin MPLC:lla (Whatman Partisil 40 0DS3, 9 mm x 250 mm kolonni) eluoiden 0-20-%:lla CH30H:lla H20:ssa, joka sisälsi 0,02 % HOAc:a. Tavoiteltu aines koottiin yhteen ja konsentroitiin, ja jäännös lyofilisoitiin, jolloin saatiin 67 mg (46 %) otsikkoyh-distettä.
IR (KBr) 3400, 2960, 2910, 1740, 1650, 1590 cm'1 . 1H NMR (CDCI3/CD3OD) δ 1,03 (t, 3 , J=7Hz, C18) .
1,89(q,2,J=7Hz), 2,02 (s, >3 , CH3C02H) , 2,37 (s, 3 , NCH3) , 2,65(m,8, piperatsiini-CH2) , 4,21(s,2,ArCH2) , 5,26(S,2,C5), 5,30(d,1,J=16Hz,C17), 5,71(d,1,J=16Hz,C17), 7,45(d,1,J=7Hz,Cll), 8,05(d,1,J=7Hz,C12) , 8,47(s,1,C7) , Laskettuna: C26H28N4051 1/2 HOAc 1/4 H20 (mp=528,1); C,61,41; H,6,01, N,10,61. Todettu: C,61,62; H,5,74; N, 10,93.
Esimerkki 6 (20 S) 9- (4' -piperidinopiperidinwli) metyyli -10 - hydroksikamp-totesiinin asetaattisuolan valmistaminen 10-hydroksikamptotesiiniä (100 mg, 0,27 mmoolia), valmistettuna esimerkissä 2 kuvaillulla tavalla, 4-piperidinipiperidiiniä (100 mg, 0,60 mmoolia), 37-%:ista vedellistä CH20:ta (0,5 ml) ja 2:1 HOAc/EtOH:a (10 ml) sekoitettiin 20 tuntia. 10-hydroksi-kamptotesiini oli reagoinut (tie, piihappogeeli, 9:1 CH2C12/ CH3OH), ja reaktioseos konsentroitiin, liuotettiin l-%:iseen vedelliseen etikkahappoon, suodatettiin ja lyofilisoitiin. MPLC-.llä (Whatman Partisil 40 0DS3, 9 x 250 mm kolonni), eluoiden H20:n kanssa (100 ml) ja sen jälkeen 0- 80- %:isella CH30H:lla 0,02-%:isessa vedellisessä HOAc:ssa saatiin 44 mg (30 %) otsikkoyhdistettä lyofilisoinnin jälkeen. IR (KBr) 3400, 2940, 1745, 1660, 1590 cm'1.1H NMR (CDCI3/CD3OD) (t,3,J=7Hz,C18), 1,3 - 3,3 (m,19, piperidiini, C19), 4,11 (s,2,CH2N) , 5,21 (s,2,C5), 5,25 (d,l,J=l6Hz, C17), 5,70 (d,1,J=16Hz,C17), 7,85 (d,1,J=7Hz,Cll), 7,59 (s,1,C14),8,00 (d,1,J=7Hz,C12), 8,35 (s,l,C7). Laskettuna C31H36N405 1 1/2 H20 52 . '59923 (mp.=631,7):C,58,94; H,6,22; N,8,81. Todettu: C,59,02; H,6,44; N, 8,53 .
Esimerkki 7 (20 S) 9-(21-hydroksietvyliamino)metyyli-10-hydroksikamptote-siinin asetaattisuolan valmistaminen 10-hydroksikamptotesiiniä (200 mg, 0,55 mmoolia), valmistettuna esimerkissä 2 kuvaillulla tavalla, paraformaldehydiä (16 mg, O, 55 mmoolia), etanoliamiinia (61 mg, 1,1 mmoolia), ja HOAc:a (6 ml) sekoitettiin 48 tunnin ajan, minkä jälkeen enin 10-hyd-roksikamptotesiinistä oli reagoinut. Reaktioseos konsentroitiin, liuotettiin uudelleen laimeaan HOAc:n (200 ml) ja pestiin EtOAc:n kanssa (4 x 30 ml) ja petrolieetterin kanssa (30 ml), ja muodostunut vesiliuos lyofilisoitiin. Raaka lyofilisaatti liuotettiin H20:hon (50 ml). MPLC:llä (Whatman Partisil 40 0DS3, 15 x 250 mm kolonni), eluoiden H20:lla (100 ml), minkä jälkeen 0-10-%:isella CH30H:lla 0,02-%:isessa H0Ac:ssa H20:ssa, saatiin 88 mg (33 %) otsikkoyhdistettä lyofilisoinnin jälkeen. IR (KBr) 3400, 2980, 2940, 1750, 1570 cm'1 . 1H NMR (CDCI3/CD3OD) δ 1,03(t,3,J= 7Hz,C18) , 1,89(q,2,J=7Hz,C19) , 2,00(s,3,H0Ac), 3,03(m,2,CH2NH), 3,75 (m,2,CH2OH), 4,49 (S,ArCH2NH), 5,24(s,2,C5), 5,30(d,1,J=16Hz,C17), 5,70(d,1,J=16Hz,C17), 7,41 (d,1,J=8Hz,Cll), 7,61(s,1,C14), 8,00 (d,1,J=8Hz,C12), 8,48 (s,l,C7). Laskettuna C23H23N306 HOAc 1 7/8 H20 (mp.=531,3):C,56,52; H,5,83; N,7,91. Todettu: C,56,07; H,5,40; N,8,27.
Esimerkki 8 (20 S) 9-trimetyyliammoniummetyyli-lO-hYdroksikamptotesiinin metaanisulfonaattisuolan valmistaminen 9-dimetyyliaminometyyli-10-hydroksikamptotesiinin asetaattisuo-laa (65 mg, 0,14 mmoolia), valmistettuna esimerkissä 3 kuvaillulla tavalla, liuotettiin CH2Cl2:een (noin 70 ml) ja suodatettiin. Suodos yhdistettiin metyylimetaanisulfonaatin (1 ml) kanssa, jäähdytettiin ja konsentroitiin osittain argon(Ar)-virran alla. Neljän tunnin kuluttua liuotin konsentroitiin 1/2-
II
53 8992 5 tilavuuteen ja jäähdytettiin. Sakka suodatettiin, liuotettiin H20:hon (10 ml), pestiin EtOAcrllä (3 x 10 ml) ja sen jälkeen petrolieetterillä (10 ml) ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 50 mg (60 %) otsikkoyhdistettä. IR (KBr) 3400, 2950, 2900, 1760, 1660, 1600 cm'1 . 1H NMR (CDCI3/CD3OD) δ l,03(d,3,J= 7Hz,C18), 2,01(q,2,J=7Hz,C19), 2,78 (s,>3,CH3SO3) , 2,9 4(S,9,N(CH3)3) , 4,72(s,2,ArCH2N) , 5,20(3,2,05), 5,22(d,1,J=16Hz,C17), 5,67(d,1,J=16Hz,C17), 7,62(d,J=7Hz,Cll), 7,71(s,C14), 8,16(d,1,J=7Hz,C12), 8,89(s,1,C7). Laskettuna 024Η25Ν305·1 1/2 CH3SO3H·2 H20 (mp.=615,7); 0,49,74; H,5,72; N,6,82.
Todettu: 0,49,36; H,5,15; N,7,53.
Esimerkki 9 (20 s) 9-formyyli-10-hvdroksikamptotesiinin valmistaminen 10-hydroksikamptotesiiniä (100 mg, 0,27 mmoolia), valmistettuna esimerkissä 2 kuvaillulla tavalla, heksametyyleenitetra-amiinia (0,80 g, 5,5 mmoolia) ja trifluorietikkahappoa (TFA) (15 ml) keitettiin palauttaen argonin alla 20 tuntia. Reaktio konsentroitiin, yhdistettiin veden kanssa (15 ml) ja sekoitettiin 1 tunnin ajan. H20:ta (75 ml) lisättiin, ja pH säädettiin arvoon 8,4 lisäämällä NaHC03:a. Vesifaasi pestiin EtOAcrlla (3 x 75 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 1,5 3 N HCl:n avulla ja uutettiin sen jälkeen EtOAc:lla (5 x 75 ml). Yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin 1 N HClrllä (5 x 75 ml), H20:lla (75 ml), ja kyllästetyllä vesipitoisella NaClrlla (25 ml), ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin sen jälkeen flash-kromato-grafiällä (1 cm x 15 cm piihappo, esiabsorboiden raakamate-riaali 1 cm x 1 cm Na2S04 täytteeseen). Tuote eluoitiin 1-%:isella CH30H:lla CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 50 mg (47 %) otsikkoyhdistettä. Analyyttisesti puhdas näyte saatiin fraktio-saostuksella suunnilleen 25-%:isesta CH3OH:sta CH2Cl2:ssa, jäähdyttämällä hitaasti ja konsentroimalla typpivirran alla. IR (KBr) 3400, 3100, 2950, 1755, 1660, 1600 cm'1 · 1HNMR (CCI3/CD3OD) δ 1,04 (t,3,J=7Hz,C18), 1,96 (d,2,J= 7Hz, C19), 5,32 (d,1,J=14Hz, C17), 5,33 (s,2,C5), 5,68 (d,1,J=14Hz C17), 7,50 (d,1,J=9Hz,Cll), 7,67 (s,l,C14), 8,33 (d,1,J=9Hz,C12), 54 . 39923 9,34 (s,1,C7). 10,85 (s,l,CHO). Laskettuna C21H16N2061H20 (mp.=410,38); C,61,46; H,4,42; N,6,83. Todettu: C,61,09; H,4,17; N,6,52.
Esimerkki 10 (20 S) 9-syklopropYvliaminometyyli-10-hydroksikamptotesiinin hydrokloridisuolan valmistaminen 10-hydroksikamptotesiinin (254 mg, 0,7 mmoolia), valmistettuna esimerkissä 2 kuvaillulla tavalla, 37-%risen vesipitoisen formaldehydin (1,0 ml), syklopropyyliamiinin (400 mg, 0,7 mmoolia) jääetikassa (16 ml) ja etanolin (8 ml) seosta sekoitettiin yli yön ympäristön lämpötilassa ja konsentroitiin alipaineessa kuivaksi. Jäännös hierrettiin veden kanssa, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 260 mg (75 %:n saanto) otsikkoyhdis-tettä asetaattisuolana, joka muutettiin otsikon mukaiseksi hydrokloridisuolaksi hiertämällä 0,1 N HCl:n kanssa. Anal. (C24H23N3°5 · HC1-3H20). Laskettu: C, 55,01; H, 5,57; N, 8,02. Todettu: C, 54,94; H, 5,18, N, 8,18-½ NMR (D20) δ 0,96 (m, 7), 2.1 (m, 2), 2,8 (m, 1), 4,6 (s, 2), 4,8 (s, 2), 5,2 (s, 2), 7,2 (s, 1), 7,5 (q, 2), 8,6 (s, 1).
Esimerkki 11 (20 S) 9-etoksimetwli-10-hydroksikamptotesiinin valmistaminen 10-hydroksikamptotesiinin (364 mg, 1,0 mmoolia), valmistettu kuten esimerkissä 2 on kuvailtu, dimetyyliamiinihydrokloridin (90 mg, 1,1 mmoolia) ja 37-%risen vedellisen formaldehydin (1,5 ml) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 95-%:isessa etanolissa (25 ml) 51/2 tuntia. Reaktio konsentroitiin pieneen tilavuuteen, ja saostunut tuote otettiin talteen ja kuivattiin. Puhdistettaessa piihappogeelikromatografiällä, eluoiden 3-%risen MeOH.-n kanssa CH2Cl2:ssa, saatiin 85 mg (20 %:n saanto) otsikkoyhdistettä. Anal. (C23H22N206). Laskettu: C, 62,08; H, 5,27; N, 6,29. Todettu: C, 61,80; H, 5,22; N, 6,12. FAB-mas-saspektri: m/e 423 (MH+) 1H NMR (DMSO) ö 0,85 (t, 3). 1,1 (t, 3), 1,9 (m, 2), 3,5 (s, 2), 4,8 (s, 2), 5,2 (s, 2), 5,4 (s, 2), 7.2 (s, 1) , 7,7 (m, 2) , 8,6 (s, 1) .
li
Esimerkki 12 (20 S) 9-(N-metyylianiliinimetwli)-10-hvdroksikamptotesiinin valmistaminen 55 3 9 9 2 3 10-hydroksikamptotesiinin (254 mg, 0,7 mmoolia), valmistettuna esimerkissä 2 kuvaillulla tavalla, 37-%:isen vedellisen formaldehydin (1,0 ml), N-metyylianiliinin (0,75 ml, 0,7 mmoolia) jääetikkahapossa (16 ml) ja etanolin (8 ml) seosta sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa 40 tunnin ajan. Öljyksi konsentroin-nin jälkeen saatiin aikaan osittainen puhdistaminen piihappo-geelikromatografiän avulla, eluoiden 1,2- ja 3-%:isella MeOH:lla CH2Cl2:ssa. Tuotefraktiot sisälsivät vielä N-metyy-lianiliinia. Lisäpuhdistumista saatiin aikaan käyttämällä pii-happogeeli-MPLC-kolonnia, ja tuote eluoitiin 2-%:isella MeOHrlla CH2Cl2:ssa. Tuotefraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 77 mg (24 %) otsikkoyhdis-tettä keltaisena kiinteänä aineena. Anal. (C28H25N305 ·1,2 H20) . Laskettu: C, 66,58; H, 5,47; N, 8,32. Todettu: C, 66,97; H, 5,69; N, 7,91. DCI-massaspektri m/e 484 (MH+) . XH NMR (CDC13) Ö 1,0 (t, 3), 1,9 (m, 2), 2,8 (s, 3), 5,0 (s, 2), 5,2 (s, 2), 5,5 (q, 2), 6,9 (m, 5), 7,5 (s, 1), 7,9 (q, 2), 8, 4 (s, 1).
Esimerkki 13 (20 S) 9-svkloheksyyliaminometyyli-10-hydroksikamptotesiinin hydrokloridisuolan valmistaminen 10-hydroksikamptotesiinin (364 mg, 1,0 mmoolia), valmistettuna esimerkissä 2 kuvaillulla tavalla, 37-%:isen vedellisen formaldehydin (1,5 ml), sykloheksyyliamiinin (1,3 ml, 10 mmoolia) jääetikkahapossa (25 ml) ja etanolin (12 ml) seosta sekoitettiin yli yön vallitsevassa lämpötilassa ja konsentroitiin alipaineessa kuivaksi. Jäännös puhdistettiin käänteisfaasiko-lonnissa (MPLC) eluoiden 15-%:isella vedellisellä MeOH:lla, joka sisältää 0,02 % jääetikkahappoa. Otsikkoyhdistettä saatiin asetaattisuolana pieneen tilavuuteen konsentroinnin ja lyofi-lisoinnin jälkeen (250 mg, 47 %). Asetaattisuola muuteli iin otsikon mukaiseksi hydrokloridisuolaksi lisäämällä 0,1 N HCl:a, ja suola otettiin talteen suodattamalla. Anal. (C27H29N305·HC1.1 . 0 9 9 2 3 56 1/8 H20). Laskettu: C 60,93, H, 5,98; N, 7,75. 1H NMR (DMSO) δ 0,9 (t, 3), 1,0-2,0 (m, 10), 3,1 (S, 1), 4,5 (s, 2), 5,2 (s, 2), 5,4 (s, 2), 7,2 (s, 1), 7,9 (q, 2), 8,9 (s, 1).
Esimerkki 14 (20 S) 9-N.N-dimetyvliaminoetyYlioksimetyyli-lO-hvdroksi-kamptotesiinin hvdrokloridisuolan valmistaminen 9 -dimetyyliaminoetyy1i-10 -hydroks ikamptotes i inivapaaemäksen (100 mg, 0,2 mmoolia), valmistettuna esimerkissä 21 kuvaillulla tavalla, seosta 2-dimetyyliaminoetanolissa (4 ml), joka sisältää 3 tippaa 3 N HCl:a, kuumennettiin argonin alla 80°C:ssa 24 tunnin ajan. Puolikiinteätä reaktioseosta käsiteltiin H20:n (5 ml) ja isopropanolin (10 ml) kanssa, sekoitettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 60 mg (59 %) otsikon mukaista yhdistettä. Anal. (C25H27N306 -HCl-0,5 H20) . Laskettu: C, 58,77; H, 5,72; N, 8,25. Todettu: C, 58,94. H, 4,92; N, 7,90. XH NMR (DMSO) δ O, 9 (t,3), 1,85 (m, 2), 2,3 (s, 6), 3,3 (s,2), 4,1 (s,2), 5,2 (S,2), 5,4 (S,2), 7,3 (s,1) , 7,4 (d, 1), 8,0 (d,l), 8,7 (s,l).
Esimerkki 15 (20 S) g-N-N-dimetYyliaminoetyYlitiometyyli-lO-hydroksi-kamptotesiinin hydrokloridisuolan valmistaminen 9-dimetyyliaminometyyli-10-hydroksikamptotesiinin hydroksiklo-ridisuolan (100 mg, 0,2 mmoolia), valmistettuna olennaisesti kuten on kuvattu esimerkissä 18, ja 2-dimetyyliaminoetaanitio-lin (13 ml) seosta kuumennettiin 85°C:ssa argonin alla 5 tuntia. Liukenematon kiinteä aine (ylimäärä tioli) poistettiin suodattamalla, ja suodos konsentroitiin alipaineessa öljymäi-seksi jäännökseksi, joka puhdistettiin käyttäen käänteisfaasi-MPLC:tä. Tuote eluoitiin käyttämällä 5-%:ista ja 10-%:ista MeOH:a H20:ssa, jolloin saatiin 45 mg (41 %) otsikkoyhdistettä keltaisena kiinteänä aineena. Anal. (C25H28N305S.HC1.3H20). Laskettu: C, 49,34; H, 5,79; N, 6,90.
Todettu: C, 48,98; H, 5,82; N, 6,54. XHNMR (D20) δ 1,0 (t,3), 1,9 (m,2), 2,8 (S,6), 4,4 (s,2), 5,3 (S,2), 7,1 (d,l), 7,2 (s,1), 7,6 (d,1), 8,2 (s,l).
. S 9 9 2 3 57
Esimerkki 16 (20 S) 9-N.N-dimetwliaminoetwliaininometvyli-lO-hvdroksi-kamptotesiinin dihvdrokloridisuolan valmistaminen 10-hydroksikamptotesiinin (364 mg, 1,0 mmoolia), valmistettuna esimerkissä 2 kuvaillulla tavalla, N,N-dimetyylietyleenidiamii-nin (100 mg, 1,1 mmoolia), 37-%:isen vedellisen formaldehydin (1,5 ml) jääetikkahapossa (25 ml) ja etanolin (10 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 64 tuntia. Liuottimet poistettiin alipaineessa, ja kiinteää jäännöstä käsiteltiin veden kanssa (10 ml) ja isopropanolin kanssa (10 ml), joka sisälsi 3 N HCl:a (3 ml). Hienojakoisena saostunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin isopropanolin kanssa ja kuivattiin, jolloin saatiin 218 mg (40 %:n saanto) otsikkoyhdistettä. Anal. (C25H28 N405. Laskettu: C, 55,87; H, 5,63; N, 10,42. Todettu: C, 55,91; H, 5,72; N, 9,86. 1HNMR (CDOD) δ 1,0 (t,3), 1,9 (m,2), 2,9 (s,6), 4,5 (s,2), 5,1 (m,4), 5,4 (q,2), 7,3 (d,l), 7,5 (s,l), 7,8 (d,1), 8,4 (s,l).
Esimerkki 17 (20 R.S)-9-dimetyyliaminometyvli-10-hvdroksikamptotesiinin asetaattisuolan valmistaminen
Otsikkoyhdistettä valmistetaan kuten on kuvailtu esimerkissä 3, paitsi että lähtömateriaalina on raseeminen 10-hydroksikampto-tesiini, jota on valmistettu Wanin et ai. menetelmän mukaan, J. Med. Chem., 23, 554 (1980).
Esimerkki 18 (20 S) 9-dimetwliaminoetwli-lO-hydroksikamptotesiinin monohydrokloridisuolan valmistaminen 9-dimetyyliaminometyyli-10-hydroksikamptotesiinin asetaatti-suolaa, valmistettuna kuten on kuvailtu esimerkissä 3, jont a analysoitiin 2,5 ekvivalenttia etikkahappoa ja 0,75 ekvivalenL tia vettä (8,5 g, 14,5 mmoolia perustuen molekyylipainoon 585), liuotettiin 0,1 N suolahappoon (170 ml, 17 mmoolia), lyofili-soitiin ja pumpattiin korkeassa vakuumissa kolmen päivän ajan, 58 B 9 92 3 jolloin saatiin 8,3 g otsikkoyhdistettä. *H NMR (CDC13/CD30D) 6 1,05 (t, 3, J = 7,5), 1,98 (q, 2, J = 7,5), 2,95 (s, 6), 4,77 (s, 2), 5,33 (s, 2), 5,36 (d, 1, J = 16), 5,62 (d, 1, J = 16), 7,59 (d, 1, J = 9), 7,66 (s, 1), 8,20 (d, 1, J = 9), 8,86 (s, 1). Anal. (CjsH^NjOj .1HC1.3 H20) .
Laskettu: C, 53,96; H, 5,91; N, 8,21; Cl, 6,92.
Todettu: C, 53,68; H, 5,61; N, 8,16; Cl, 6,84.
Esimerkki 19 (20 S) 9-dimetyyliaminoetyyli-10-hydroksikamptotesiinin dihydrokloridisuolan valmistaminen 9-dimetyyliaminometyyli-10-hydrokamptotesiinin asetaattisuolaa (0,389 g 1,07 mmoolia HPLC-analyysillä), valmistettuna kuten on kuvailtu esimerkissä 3, liuotettiin 0,4 N HCl:ään (6 ml, 2,4 mmoolia), lyofilisoitiin ja pumpattiin korkeassa alipaineessa 40 tuntia, jolloin saatiin 0,269 g otsikkoyhdistettä. 'HNMR (CDC13/CD30D) 6 1,05 (t, 3, J = 7,5), 1,92 (q, 2, J = 7,5), 3,01 (S, 6), 4,85 (s, 2), 5,31 (d, 1, J = 16), 5,36 (s, 2), 5,65 (d, 1, J = 16) 7,64 (d, 1, J = 9), 7,73 (s, 1), 8,23 (d, 1, J = 9), 9,07 (s, 1). Anal. (C^H^NjOj^HCl. 3 HjO) .
Laskettu: C, 50,37; H, 5,70; N, 7,66; Cl, 12,93. Todettu: C, 50,76; H, 5,64; N, 7,57; Cl, 12,61.
Esimerkki 20 (20 S) 9-dimetvyliaminoetyyli-10-hydroksikamptotesiinin natriumsuolan valmistaminen
9-dimetyyliaminometyyli-10-hydroksikamptotesiinin asetaattisuolaa, (100 mg, 0,2 mmoolia), valmistettuna kuten on kuvailtu esimerkissä 3, käsiteltiin 0,1 N natriumhydroksidin kanssa (4,5 ml, 0,45 mmoolia), ja liuos ajettiin HP-20-hart-sikolonnin läpi (2 x 22 cm). Hartsi pestiin vedellä (250 ml), ja tuote eluoitiin 1:1-seoksella vettä ja metanolia. Tuotteen sisältävät fraktiot yhdistettiin, konsentroitiin pieneen tilavuuteen ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 98 mg (98 %) otsikkoyhdistettä. IR (nujoli) 1600cm_1 (karboksylaatti) . *H NMR
II
59 3 9 9 2 3 (D20) δ 0,65 (m,3), 1,8 (m, 2), 2,8 (s, 6), 3,0 (m, 2), 4,21 (s, 2), 4,5 (S, 2), 7,1 (q, 2), 7,2 (s, 1), 7,8 (s, 1). Anal. (c23H24N306Na.1,5 H20). Laskettu: C, 56,55; H, 5,57; N, 8,60. Todettu: C, 56,21; H, 5,65; N, 8,44.
Esimerkki 21 (20 S) 9-dimetyYliaminoetyvli-10-hvdroksikainptotesiinin vapaan suolan valmistaminen 10-hydroksikamptotesiinin (728 mg, 2,0 mmoolia), valmistettuna kuten on kuvailtu esimerkissä 2, jääetikassa (50 ml), etanolin (20 ml), 37-%:isen vedellisen formaldehydin (3 ml) ja 40-%:isen vedellisen dimetyyliamiinin (3 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Liuottimet poistettiin alennetussa paineessa; jäännöstä kuumennettiin 50°C:ssa korkeassa alipaineessa 2 tunnin aikana, ja sitä hierrettiin isopropanolin kanssa (10 ml) otsikkoyhdisteen saostamiseksi (561 mg, 64 %) kiinteänä keltaisena aineena. FAB-massaspektri : m/e 422 (MH+) · 1H NMR (CDCI3/CD3OD) δ 1,0 (t, 3), 1,9 (m, 2), 2,5 (s, 6), 4,3 (s, 2), 5,2 (s, 2) 5,4 (q, 2), 7,6 (s, 1), 7,7 (q, 2), 8,5 (s, 1).
Esimerkki 22 (20 S) 10-hydroksikamptotesiinin trifluorimetyvlisulfonaatin (triflaatti) valmistaminen 10-hydroksikamptotesiinin, valmistettuna kuten on kuvailtu esimerkissä 2, (1,44 g, 4,0 mmoolia) seokseen DMF:ssä (40 ml) lisättiin trietyyliamiinia (1,2 g, 12 mmoolia), minkä jälkeen lisättiin N-fenyylitrifluorimetaanisulfonimidiä (2,0 g, 6 mmoolia). Reaktiota kuumennettiin 50°C:ssa 3 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännöstä hierrettiin veden kanssa, suodatettiin ja kuivattiin. Raakatuotteesta saatiin teoreettinen saanto pääosin yhtenä täplänä ohutlevykromatogra-fialla (TLC), joka osoitti pientä alkuepäpuhtautta. Pieni näyte puhdistettiin flash-kromatografiällä piihappokolonnissa, elu-oiden tuote 2-%:isella MeOH:lla CH2Cl2:ssa.
Anal. (C21H15N207SF3) . Laskettu: C, 50,81; H, 3,05; N, 5,64. Todettu: C,51,38; H,3,42; ,4,99 1HMR (CDC13) δ 1,0 (t,3), u g 99 7 60 -f s y ά o 1,9 (m,2), 5,3 (S,2), 5,4 (q,2), 7,7 (s,l), 7,6-7,9 (m,2), 8,2 (d,2), 8,5 (s,l). FAB-massaspektri m/e 497 (MH+) , 495 (M-H)'.
Esimerkki 23 (20 S) 9-dimetyyliaminometyylikamptotesiinin valmistaminen (20 S) 9-dimetyyliaminometyyli-10-hydroksikamptotesiinin ase-taattisuolan trifluorimetaanisulfonaattia tehtiin in situ seuraavasti . 9-dimetyyliaminometyyli-10-hydroksikamptotesiinin asetaattisuolan, valmistettuna kuten on kuvailtu esimerkissä 3, (482 mg, 1 mmoolia) seosta N,N-dimetyyliformamidissa (DMF) argonin alla (40 ml) käsiteltiin 2,6-lutidiinin (268 mg, 2,5 mmoolia) ja N-fenyylitrifluorimetaanisulfonimidin (0,54 g, 1,5 mmoolia) kanssa. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Edellä muodostettuun triflaattiin lisättiin sen jälkeen trietyyliamiinia (0,4 ml, 3,0 mmoolia), palladiumase-taattia (8 mg, 0,04 mmoolia), trifenyylifosfiinia (20 mg, 0,08 mmoolia) ja väkevää muurahaishappoa (0,08 ml, 2 mmoolia). Reaktiota kuumennettiin 60°C:ssa 8 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännöstä hierrettiin pienen vesimäärän kanssa ja suodatettiin. Kuivattu raaka liukenematon kiinteä aine painoi 550 mg. Se puhdistettiin flash-kromatografiällä piihappokolonnissa, eluoiden jonkin verran lähtötriflaattia trifenyylifosfaatilla, jolloin saatiin 25 mg (7 %) 9-metyyli-kamptotesiiniä, 88 mg (20 %) otsikkoyhdistettä vapaana emäksenä (4 % MeOH CH2Cl2:ssa) ja jonkin verran 10-hydroksikamptotesiinin trifluorimetyylisulfonaattia 10-%:isella MeOHtlla CH2Cl2:ssa.
Osa otsikkoyhdisteestä muutettiin asetaattisuolaksi käsittelemällä laimean etikkahapon kanssa. Anal. (ε25Η27Ν306 · 2.5H20). Laskettu: C, 58,81; H, 6,12; N, 8,23. Todettu: C, 58,60; H, 5,88; N, 7,88; 1HNMR (CDC1 ) δ 0,9 (t,3), 1,8 (m,2), 2,2 (s,6), 3,7 (s,2), 5,2 (s,2), 5,4 (q,2), 7,3 (d,l), 7,5 (d,l) 7,6 (2,1), 8,0 (d,i), 3,3 (s,l) Massaspektri m/e 406 (MH+ ).
Il n q 9 ? i
61 ~ ' 7 ·- J
Esimerkki 24 10-svaanikamptotesiinin valmistaminen
Tributyylitinasyanidin (444 mg, 1,4 mmoolia) ja tetrakistri-fenyylifosfiinipalladiumin (276 mg, 0,6 mmoolia) liuosta 1,2-dikloorietaanissa (20 ml) kuumennettiin palautusjäähdytyksessä argonin alla 2 tunnin ajan, jolloin muodostui palladiumtina-syanidikompleksi. Sen jälkeen lisättiin 10-hydroksikamptote-siinin trifluorimetyylisulfonaattia, valmistettuna kuten on kuvailtu esimerkissä 22, (266 mg, 0,6 mmoolia) ja kuumennetusta palautusjäähdytyksessä jatkettiin 3,5 tuntia. Reaktio konsentroitiin l/3:aan alkuperäisestä tilavuudestaan ja hierrettiin yhtä suuren tilavuuden kanssa dietyylieetteriä. Saostunut keltainen kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin. Otsikkoyh-distettä saatiin 82-%:isena raakasaantona, 183 mg. Puhdistamisen jälkeen flash-kromatografiällä otsikkoyhdiste eluoitui 2-% risen MeOHrn kanssa CH2Cl2:ssa, ja 115 mg (67 %) saatiin.
Anal. (C21H15N304 · 1/2H20). Laskettu: C, 65,96;H, 4,22; N, 10,99. Todettu: C, 65,89; H,4,06; N, 10,66. 1HNMR (CDC13 -MeOD4) δ 1,0 (t,3), 1,9 (m,2), 5,4 (s,2), 5,5 (q,2), 7,7 (S,1), 7,7-8,4 (m,3), 8,6 (s,l).
Massaspektri m/e 374(MH+).
Esimerkki 25 (20 S) 10-formyvlikamptotesiinin valmistaminen
Liekillä kuivattuun pulloon panostettiin 10-hydroksikampto-tesiinin trifluorimetyylisulfonaattia, valmistettuna kuten on kuvailtu esimerkissä 22, (100 mg, 0,22 mmoolia), vastatislattua tetrahydrofuraania (THF) (10 ml) ja tetrakistrifenyylifosfii-nipalladiumia (10 mg, 9 mmoolia). Hiilimonoksidia kuplitettiin (CO) reaktioon 3 min. ajan, ja reaktioseos suljettiin CO-pallosululla ja kastettiin öljyhauteeseen 50°C:ssa. Samalla kun sekoitettiin ja käyttäen käsipumppua lisättiin Bu3SnH-liuosta (0,73 ml) kuivassa THF:ssä (3 ml) tipoittain 4 tunnin ajanjakson aikana. Tämän ajan kuluttua liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä (1-2 % CH
62 39923 OH, CH Cl ), minkä jälkeen seurasi lopullinen puhdistaminen käyttäen Chromatotron-laitetta (Harrison Research, Palo Aito, Kalifornia). Otsikkoyhdistettä eluoitiin 2-%:isen MeOH:n kanssa CH2Cl2:ssa, 20 mg (24 %) . Anal. (C21, H16, N205'l-l/3 H20) . Laskettu: C, 61,84; H, 4,69; N, 6,86. Todettu: C, 61,83; H, 4,53; N, 6,37. 1HNMR (CDC13) δ 0,9 (t, 3), 1,9 (m, 2), 5,3 (split s, 2), 5,4 (q, 2), 7,7 (d, 1), 7,8-8,3 (m, 3), 8,5 (s, 1), 9,9 (s, 1). Massaspektri m/e 377 (MH+) .
Esimerkki 26 (20 S) 10-aminometyylikamptotesiinin asetaattisuolan valmistaminen 10-syaanikamptotesiinin, valmistettuna kuten on kuvailtu esimerkissä 24, (160 mg, 0,4 mmoolia) liuosta jääetikkahapossa (45 ml) käsiteltiin aktivoidun raney-nikkelin kanssa ja hydrattiin paineessa 175,2 kPa (1785,8 g/cm2) 7 tunnin ajan. Katalysaattori poistettiin suodattamalla supercel-massan läpi, ja suodos konsentroitiin alipaineessa. Kiinteä jäännös puhdistettiin keskipainekromatografiällä käänteisfaasikolonnissa eluoimalla tuote 10-%:isen MeOH:n kanssa vedessä. Pakastuskuivauksen jälkeen saatiin 25 mg (15 %) hygroskooppista otsikkoyhdistettä. Anal. (C23H23N306·6 H20). Laskettu: C, 50,63; H, 6,46; N, 7,73. Todettu: C, 50,11; H, 6,57; N, 7,64. 1HNMR (D 0) δ 1,0 (t, 3), 1,9 (m, 2), 4,3 (S, 2), 5,2 (s, 2), 5,4 (s, 2), 7,5 (s, 1), 7,7-8,1 (m, 3) 8,6 (s, 1),
II
Esimerkki 27 (20 S) 10-aminometyvlikamptotesiinin asetaattisuolan valmis taminen 63 15923 10-syaanikamptotesiinin, valmistettuna kuten on kuvailtu esimerkissä 24, (160 mg, 0,42 mmoolia) liuosta jääetikkahapossa (45 ml) käsiteltiin aktivoidulla Raney®-nikkelillä ja hydrat-tiin paineessa 175,2 kPa (1785,8 g/cm2) 7 tuntia. Katalysaattori suodatettiin supercel-täytteen läpi (95 % SiO ), konsentroitiin alipaineessa ja puhdistettiin käänteisfaasikolonnissa. Tuote eluoitui 10-%:isessa MeOHtssa H20:ssa (joka sisälsi 0,02 % etikkahappoa). Fraktioiden yhdistämisen, pieneen tilavuuteen konsentroinnin ja lyofilisoinnin jälkeen saatiin otsikkoyhdis-tettä 26 mg (14 %) . Anal. (C^i^^Og· 6H20) . Laskettu: C, 50,53; H, 6,46; N, 7,73. Todettu: C, 50,11; H, 6,57; N, 7,64. 1HNMR (D20/Me0D4) δ 1,0 (t,3), 2,0 (m,2), 4,3(s,2), 5,2 (s, 2), 5,4 (s, 2), 7,5 (s, 1), 7,7-8,1 (m, 3) 8,6 (s, 1),
Esimerkki 28 (20 S) 9-morfoliinimetyylikamptotesiinin valmistaminen 10-hydroksi-9-morfoliinimetyylikamptotesiinin trifluorimetyyli-sulfonaatin l-mmoolista liuosta, valmistettuna esimerkissä 23 kuvaillulla tavalla, kuivassa DMF:ssä (25 ml) käsiteltiin tri-etyyliamiinin (0,4 ml), Pd(etikkahappo)2:n (8 mg, 0,04 mmoolia), trifenyylifosfiinin (20 mg, 0,08 mmoolia) ja 99-%:isen muurahaishapon kanssa (0,08 ml, 2 mmoolia). Reaktiota kuumennettiin argonin alla 60°C:ssa 6 tunnin ajan, konsentroitiin alipaineessa ja käsiteltiin veden kanssa. Sekä tavoiteltu ot-sikkoyhdiste että pääasiallinen sivutuote, 9-metyylikamptote-siini, saostuivat (300 mg) ja kerättiin talteen suodattamalla piihappogeeli flash-kromatografiapuhdistamisella. 9-metyyli-kamptotesiini eristettiin eluoimalla l-%:isessa MeOH:ssa CH2 Cl2 :ssa (45 mg, 13 %). Eluutiossa 2-%:isella MeOH:lla CH2Cl2:ssa saatiin otsikkoyhdistettä (93 mg, 20 %).
Anal. (C25H25N305 1/2 H20) . Laskettu: C, 65,78; H, 5,74; N, 9,20.
Todettu: C, 65,87; H, 5,96; N, 9,00.
64 39923 (massaspektri m/e 448 (MH+) HNMR (CDCl3/MeOD4) δ 1,0 (t,3), 2,0 (m,2), 2,5 (m,4), 3,7 (m,4), 4,0 (s,2), 5,3 (3,2), 5,6 (q,2), 7,5 (d, 1), 7,6 (S,1), 7,7 (d,1), 8,2 (d,l), 9,0 (S,l).
Sopivat fraktiot kerättiin talteen, konsentroitiin pieneen tilavuuteen ja pakkaskuivattiin yli yön, jolloin saatiin 23 mg (33 %) otsikkoyhdistettä.
Anal. (C24H2JN307· 10 H20) . Laskettu:C, 43,90; H, 6,90; N, 6,38. Todettu: C, 43,82; H, 6,89; N, 5,79. ‘HNMR (DMSO-d6) 0,9 (t,3), 1,9 (m,2), 3,2 (s,2), 5,0 (3,2), 5,1 (s,2), 5,4 (s,2), 7,2 (s,1), 7,5 (q,2), 8,4 (s,l).
Esimerkki 29 (20 S) l0-hydroksi-9-syaanimetyvlikamptotesiinin valmistaminen 9-trimetyyliammoniummetyyli-10-hydroksikamptotesiinin metaa-nisulfonaattisuolan, valmistettuna kuten on kuvailtu esimerkissä 8, (0,42 g, 0,8 mmoolia) 95-%:ssa EtOH:ssa (35 ml) ja natriumsyanidin seosta keitettiin palauttaen argonin alla 3 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alipaineessa, vettä lisättiin (20 ml), ja pH säädettiin arvoon 1,5 3 N HCl:llä. Saostunut raaka kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin. Puhdistaminen suoritettiin flash-piihappogeelikromatografiällä. Tuote eluoitiin 4-%:sen ja 5-%:sen MeOH:n kanssa CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 110 mg (33 %) otsikkoyhdistettä.
Anal. (C22H17N30j.l 3/4 H20) . Laskettu: C, 60,75; H, 4,58; N, 9,66. Todettu:C, 60,63; H, 4,64; N, 9,60. ‘HNMR (CDCl3/MeOD4) δ 0,9 (t, 3) , 1,8 (m,2), 4,2 (s,2), 5,2 (s,2), 5,3 (q,2), 7,5 (d,1) , 7,6 (S,1) , 7,9 (d,1) , 8,4 (s,l).
Esimerkki 30 (20 S) 10-hydroksi-9-aminometyYlikamptotesiinin asetaattisuolan valmistaminen
Liuosta, jossa oli 60 mg (0,15 mmoolia) 10-hydroksi-9-syaanime-tyylikamptotesiiniä, valmistettuna kuten on kuvattu esimerkissä 29, jääetikkahapossa (30 ml), käsiteltiin suunnilleen 1 g:n (märkäpaino) kanssa Raney®-nikkeliä ja hydratoitiin paineessa
II
65 J jy L 3 175,2 kPa (1785,8 g/cm2) 6 tunnin ajan. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja suodos konsentroitiin alipaineessa kiinteäksi jäännökseksi. Konsentroitu suodos liuotettiin sen jälkeen veteen ja puhdistettiin käänteisfaasikolonnikromatogra-fiällä eluoiden tuote 10-%:11a MeOHrlla vedessä (joka sisälsi 0,02 % jääetikkahappoa). Sopivat fraktiot kerättiin talteen, konsentroitiin pieneen tilavuuteen ja pakkauskuivattiin yli yön, jolloin saatiin 23 mg (33 %) otsikkoyhdistettä.
Anal. (CH24H25N3O7.10 HjO) . Laskettu: C, 43,90; H, 6,90; N, 6,38. Todettu: C, 43,82; H, 6,89; N, 5,79. 'HNMR (DMSO-d^) 0,9 (t,3), 1,9 (m,2, 3,2 (s,2), 5,0 (3,2), 5,1 (s,2), 5,4 (S,2), 7,2 (s, 1) , 7,5 (q, 2) , 8,4 (s, 1) .
Claims (17)
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen, jolla on kaava I, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi: R \i° Is _VO ch3 OH jossa kaavassa: X on hydroksi; vety; syaani; -CH2NH2; tai formyyli; R on vety silloin, kun X on syaani, CH2NH2 tai formyyli; tai R on formyyli; syaanimetyyli tai -CH2R1 silloin, kun X on .vety tai hydroksi; R1 on -0-R2; -S-R2; -N-R2(R3); tai -N+-R2(R3) (R4) , sillä ehdolla, että kun R1 on -N+-R2(R3) (R4) , yhdiste on liittyneenä farmaseuttisesti hyväksyttävään anioniin; R2, R3 ja R4 ovat saunoja tai erilaisia, ja ne valikoidaan joukosta H; C^.g-alkyyli; C2.6-hydrok-sialkyyli; C^.g-dialkyyliamino; C^.g-dialkyyliamino-C^.g-al-kyyli; Cj^.g-alkyyliamino-Cj.g-alkyyli; C2.6-aminoalkyyli tai 3-7 jäsentä sisältävä substituoimaton tai substituoitu kar-bosyklinen rengas; ja silloin, kun R1 on -N-R2(R3), R2- ja R3-ryhmät voivat olla yhdistyneinä typpiatomiin, johon ne ovat sitoutuneet muodostaen heterosyklisen renkaan, joka lisäksi voi sisältää happi- tai typpiatomin ja joka voi olla substituoitu esimerkiksi alkyyli- tai piperidiiniryhmällä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää: (a) 10-hydroksikamptotesiinin kondensoinnin formaldehydin ja sopivan primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa, jolloin saadaan kaikkia kaavan I mukaisia yhdisteitä, paitsi yhdistettä, jossa X on vety, syaani tai formyyli, ja R1 on -N-R2(R3) ja R2 ja R3 ovat samoja ja ovat H; tai (b) 10-hydroksikamptotesiinin formyloinnin, jolloin saadaan 9-formyyli-10-hydroksikamptotesiiniä, joka sen jälkeen saatetaan kondensaatioon sopivien amiinien kanssa, jota seuraa II 67 55923 pelkistäminen natriumsyaaniborohydridillä tai katalyyttinen pelkistäminen; tai (c) sopivien kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa kaavassa R1 on -N-R2(R1), käsittelemisen alkyloivalla aineella, jolloin saadaan vastaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R1 on -N+-R2(R1) (R2) ja R2, R1 ja R2 eivät ole vetyjä, tai (d) 9-dimetyyliaminometyyli-10-hydroksikamptotesiinin tai sen suolan kuumentamisen sopivan alkoholin tai tiolin kanssa inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R1 on -0-R2 tai -S-R2; tai (e) 10-hydroksikamptotesiinin trifluorimetyylisulfonaatin saattamisen palladiumilla katalysoituun karbonylaatioon; tai (f) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on -CH2-N+R2(R1) (R2) , saattamisen reagoimaan syanidin kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on syaanimetyyli; tai (g) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on syaanimetyyli, pelkistämisen, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on aminometyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on hydroksi ja R on dimetyyliaminometyyli, N-morfoliinimetyyli, N-metyylipiperatsinyylimetyyli, (4'-piperidiini)N-piperidin-yylimetyyli, (2'-hydroksietyyli)aminometyyli, trimetyyliam-moniummetyyli, sykloheksyyliaminometyyli, N-metyylianiliini-metyyli, etoksimetyyli, syklopropyyliaminometyyli, N,N-dime-tyyliaminoetyylioksimetyyli, N,N-dimetyyliaminoetyylitiome-tyyli, Ν,Ν-dimetyyliaminoetyyliaminometyyli, syaanimetyyli, aminometyyli tai formyyli tai, jossa R on vety ja X on syaani, formyyli tai aminometyyli, tai jossa X on vety ja R on dimetyyliaminometyyli tai N-morfolinometyyli. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii 2 tä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen S-isomee ri. 8 9 923
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen raseeminen seos.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen S-isomeeri, jossa X on hydroksi ja R on dimetyyliaminometyyli.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteen asetaattisuola.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteen monohydrokloridi-, dihydro-kloridi- tai natriumsuola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen S-isomeeri, jossa X on hydroksi ja R on trimetyyliammoniummetyyli.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen S-isomeeri, jossa X on hydroksi ja R on N-metyylipiperatsinyylimet-yyli.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen S-isomee-ri, jossa X on hydroksi ja R on N-metyylianiliinimetyyli.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen S-isomeeri, jossa X on hydroksi ja R on sykloheksyyliaminometyyli.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen S-isomeeri, jossa X on hydroksi ja R on N,N-dimetyyliaminoetyyliok-simetyyli. 3 9 9 2 3
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen S-isomeeri, jossa X on hydroksi ja R on syaanimetyyli.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen S-isomeeri, jossa X on hydroksi ja R on morfolinometyyli.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen S-isomeeri, jossa X on hydroksi ja R on aminometyyli.
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen S-isomeeri, jossa X on hydroksi ja R on N-syklopropyyliaminometyyli.
17. Yhdiste, jolla on kaava CF3S02-0niq 'ya |j bTc n N \ 11 '—\ E P ch3 oh 13 70 -3 9 923
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12714887A | 1987-12-01 | 1987-12-01 | |
| US12714887 | 1987-12-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885569A0 FI885569A0 (fi) | 1988-11-30 |
| FI885569L FI885569L (fi) | 1989-06-02 |
| FI89923B true FI89923B (fi) | 1993-08-31 |
| FI89923C FI89923C (fi) | 1993-12-10 |
Family
ID=22428545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885569A FI89923C (fi) | 1987-12-01 | 1988-11-30 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva, vattenloesliga kamptotesinanaloger |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5004758A (fi) |
| EP (1) | EP0321122B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0633268B2 (fi) |
| KR (1) | KR930009357B1 (fi) |
| CN (3) | CN1027265C (fi) |
| AT (1) | ATE143368T1 (fi) |
| AU (1) | AU612735B2 (fi) |
| CA (1) | CA1308102C (fi) |
| CY (1) | CY2017A (fi) |
| DE (2) | DE19775017I2 (fi) |
| DK (1) | DK173034B1 (fi) |
| ES (1) | ES2094721T3 (fi) |
| FI (1) | FI89923C (fi) |
| GR (1) | GR3021990T3 (fi) |
| HK (1) | HK81097A (fi) |
| IE (1) | IE74873B1 (fi) |
| IL (1) | IL88517A (fi) |
| LU (2) | LU90026I2 (fi) |
| MX (1) | MX9203744A (fi) |
| NL (1) | NL970017I2 (fi) |
| NO (2) | NO170487C (fi) |
| NZ (1) | NZ227124A (fi) |
| PT (1) | PT89111B (fi) |
| SG (1) | SG66254A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA888938B (fi) |
Families Citing this family (141)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5106742A (en) * | 1987-03-31 | 1992-04-21 | Wall Monroe E | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US5227380A (en) * | 1987-03-31 | 1993-07-13 | Research Triangle Institute | Pharmaceutical compositions and methods employing camptothecins |
| US5053512A (en) * | 1987-04-14 | 1991-10-01 | Research Triangle Institute | Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives |
| US5122526A (en) * | 1987-03-31 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them |
| US5364858A (en) * | 1987-03-31 | 1994-11-15 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US5180722A (en) * | 1987-04-14 | 1993-01-19 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs |
| US5340817A (en) * | 1987-04-14 | 1994-08-23 | Research Triangle Institute | Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds |
| US5049668A (en) * | 1989-09-15 | 1991-09-17 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs |
| US5122606A (en) * | 1987-04-14 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy camptothecins |
| US4939255A (en) * | 1987-06-24 | 1990-07-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexa-cyclic camptothecin derivatives |
| US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| JP2684104B2 (ja) * | 1990-02-09 | 1997-12-03 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| CZ51593A3 (en) * | 1990-09-28 | 1994-01-19 | Smithkline Beecham Corp | Water-soluble analogs of camptothecine, process of their preparation and use |
| US5883255A (en) * | 1990-10-31 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indolizino 1,2-b!quinolinones |
| KR930702984A (ko) * | 1991-02-21 | 1993-11-29 | 스튜어트 알. 슈터 | 비-소세포 폐암의 치료 |
| DE69233793D1 (de) * | 1991-02-21 | 2010-09-16 | Glaxosmithkline Llc | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von Eierstockkrebs |
| EP0572563A4 (en) * | 1991-02-21 | 1993-12-29 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of esophageal cancer |
| US5559235A (en) * | 1991-10-29 | 1996-09-24 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
| ES2086643T3 (es) * | 1991-10-29 | 1996-07-01 | Glaxo Wellcome Inc | Derivados de camptotecina solubles en agua. |
| ZA928771B (en) | 1991-11-15 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Corp | Combination chemotherapy |
| CA2125293A1 (en) * | 1991-12-10 | 1993-06-24 | Randall Keith Johnson | Treatment of colorectal cancer |
| US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5446047A (en) * | 1992-07-23 | 1995-08-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Camptothecin analogues |
| US5391745A (en) * | 1992-07-23 | 1995-02-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods of preparation of camptothecin analogs |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| EP0655919A4 (en) * | 1992-08-21 | 1995-10-18 | Dana Farber Cancer Inst Inc | TREATING VIRUS INFECTIONS IN HUMANS. |
| US5342947A (en) * | 1992-10-09 | 1994-08-30 | Glaxo Inc. | Preparation of water soluble camptothecin derivatives |
| AP9300587A0 (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-05 | Glaxo Inc | Water soluble camptothecin derivatives. |
| US5674872A (en) * | 1993-08-20 | 1997-10-07 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of ovarian cancer |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| JPH09504033A (ja) * | 1993-10-20 | 1997-04-22 | エンゾン，インコーポレーテッド | ２’−及び／又は７−置換タキソイド類 |
| US5436243A (en) * | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Research Triangle Institute Duke University | Aminoanthraquinone derivatives to combat multidrug resistance |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| GB9402934D0 (en) * | 1994-02-16 | 1994-04-06 | Erba Carlo Spa | Camptothecin derivatives and process for their preparation |
| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| US5604233A (en) * | 1994-04-28 | 1997-02-18 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5597829A (en) * | 1994-05-09 | 1997-01-28 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of camptothecin and methods for uses thereof |
| CA2188297C (en) * | 1994-04-28 | 2006-12-19 | Frederick Herman Hausheer | Lactone stable formulation of camptothecin or 7-ethyl camptothecin |
| US5491237A (en) | 1994-05-03 | 1996-02-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation |
| US5834442A (en) * | 1994-07-07 | 1998-11-10 | Barbara Ann Karmanos Cancer Institute | Method for inhibiting cancer metastasis by oral administration of soluble modified citrus pectin |
| US5646159A (en) * | 1994-07-20 | 1997-07-08 | Research Triangle Institute | Water-soluble esters of camptothecin compounds |
| US6504029B1 (en) * | 1995-04-10 | 2003-01-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor |
| GB9510716D0 (en) * | 1995-05-26 | 1995-07-19 | Pharmacia Spa | Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation |
| US5670500A (en) * | 1995-05-31 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| US5663177A (en) * | 1995-05-31 | 1997-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| EP0835303A4 (en) * | 1995-06-07 | 2000-09-13 | Univ Jefferson | Anti-fungal agents and methods of identifying and using the same |
| AU7732996A (en) * | 1995-11-22 | 1997-06-11 | Research Triangle Institute | Camptothecin compounds with combined topoisomerase i inhibition and dna alkylation properties |
| US6395541B1 (en) | 1996-05-23 | 2002-05-28 | The Rockefeller University | Methods for the identification of compounds capable of inhibiting HIV-1 viral replication employing murine cell lines expressing human topoisomerase I |
| CA2262745C (en) * | 1996-08-19 | 2006-04-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic camptothecin derivatives |
| US6013505A (en) | 1996-10-08 | 2000-01-11 | Smithkline Beecham Corporation | Topoisomerase I |
| US6025156A (en) * | 1996-10-15 | 2000-02-15 | Smithkline Beecham Corporation | Topoisomerase III |
| US5962303A (en) * | 1996-10-15 | 1999-10-05 | Smithkline Beecham Corporation | Topoisomerase III |
| US6559309B2 (en) | 1996-11-01 | 2003-05-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation |
| DK1017675T3 (da) * | 1997-02-14 | 2006-10-16 | Bionumerik Pharmaceuticals Inc | Stærkt lipofile camptothecinderivater |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| ID23424A (id) | 1997-05-14 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Glikokonjugat dari 20(s)-kamptotesin |
| US6046209A (en) * | 1997-05-27 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| TW458974B (en) * | 1997-07-17 | 2001-10-11 | Kuraray Co | Process for producing chromans |
| US6011042A (en) * | 1997-10-10 | 2000-01-04 | Enzon, Inc. | Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds |
| US6214821B1 (en) | 1998-03-05 | 2001-04-10 | Washington State University Research Foundation | Methods and composition for the inhibition of cancer cells |
| HUP0103314A3 (en) * | 1998-08-05 | 2002-07-29 | Aventis Pharma Sa | Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity |
| WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| FR2801309B1 (fr) * | 1999-11-18 | 2002-01-04 | Adir | Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6288072B1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-09-11 | Monroe E. Wall | Camptothecin β-alanine esters with topoisomerase I inhibition |
| HUP0300848A3 (en) | 2000-02-28 | 2005-03-29 | Aventis Pharma Sa | A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer |
| US6548488B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-04-15 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and an alkylating agent for the treatment of cancer |
| US6545010B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-04-08 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
| AR027687A1 (es) * | 2000-03-22 | 2003-04-09 | Yakult Honsha Kk | Procedimiento para preparar camptotecina |
| US6486320B2 (en) | 2000-09-15 | 2002-11-26 | Aventis Pharma S.A. | Preparation of camptothecin and of its derivatives |
| KR100742524B1 (ko) | 2000-10-27 | 2007-08-02 | 아방티 파르마 소시에테 아노님 | 캄프토테신과 스틸벤 유도체를 포함하는 암 치료용 약제학적 병용제제 |
| WO2002040653A2 (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-23 | Emerald Biostructures, Inc. | Chrystal compositions comprising topoisomerase i |
| JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
| DE60238874D1 (de) * | 2002-03-26 | 2011-02-17 | Tsutomu Kagiya | Chromanol glucoside zur verbesserung der chemischen krebsbehandlung |
| ITRM20020306A1 (it) * | 2002-05-31 | 2003-12-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri in posizione 20 di camptotecine. |
| US20040062748A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-01 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof |
| US8129330B2 (en) * | 2002-09-30 | 2012-03-06 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof |
| US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| WO2004055020A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the direct preparation of 5-alkoxy and 5-acyloxy analogues of campthothecins or mappicene ketones |
| FR2852606A1 (fr) * | 2003-03-18 | 2004-09-24 | Inst Nat Sante Rech Med | Moyens pour inhiber simultanement l'expression de plusieurs genes impliques dans une pathologie |
| JP4477510B2 (ja) * | 2003-03-31 | 2010-06-09 | カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ | １０−ヒドロキシ−４−（ｓ）カンプトテンシンからトポテカンを調製する方法 |
| CN100406460C (zh) * | 2003-11-10 | 2008-07-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 喜树碱的新衍生物、制备方法和用途 |
| TWI333492B (en) * | 2003-11-12 | 2010-11-21 | Smithkline Beecham Cork Ltd | Crystalline topotecan hydrochloride product and preparation thereof |
| ATE507240T1 (de) * | 2004-03-05 | 2011-05-15 | Vegenics Pty Ltd | Materialien und verfahren für wachstumsfaktorbindende konstrukte |
| CN1946421B (zh) * | 2004-04-27 | 2013-07-17 | 威尔斯达特生物制剂公司 | 使用病毒和喜树碱进行的癌症治疗 |
| US20050267141A1 (en) | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Phytogen Life Sciences Inc. | Process to prepare camptothecin derivatives |
| US20050272757A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Process to prepare camptothecin derivatives and novel intermediate and compounds thereof |
| US7122700B2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-10-17 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
| US20090104254A1 (en) | 2004-12-22 | 2009-04-23 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Controlled Release Hydrogels |
| AU2006207321B2 (en) | 2005-01-21 | 2012-09-06 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| JP5106098B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2012-12-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
| KR20080039344A (ko) * | 2005-07-14 | 2008-05-07 | 웰스테트 바이올로직스 코포레이션 | 바이러스, 플루오로피리미딘 및 캄토테신을 이용한 암치료방법 |
| WO2007042799A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Cipla Limited | Novel crystalline forms |
| WO2007075492A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-07-05 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic anticancer drug compounds |
| US7547785B2 (en) | 2005-12-26 | 2009-06-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing topotecan |
| WO2007085370A1 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Heidelberg Pharma Ag | 9-(dimethylamino)-methyl-10-hydroxy-camptothecin lipidester derivatives |
| CN101033230B (zh) * | 2006-03-10 | 2010-12-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类喜树碱衍生物及其应用 |
| AU2007232206B2 (en) | 2006-03-30 | 2013-04-04 | Drais Pharmaceuticals, Inc. | Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP2023949A4 (en) * | 2006-04-26 | 2009-08-26 | Univ California | COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONVECTION-REINFORCED RELEASE OF NEUROTHERAPEUTICS WITH HIGH MOLECULAR WEIGHT |
| US20110028536A1 (en) * | 2006-08-18 | 2011-02-03 | Gjerset Ruth A | Methods and compositions for topoisomerase i modulated tumor suppression |
| JP5528807B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
| WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| US7977483B2 (en) * | 2007-04-11 | 2011-07-12 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for making topotecan |
| US20080255175A1 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-16 | Lam Marina K | Anti-cancer agents, compositions and methods of treating cancers |
| CA2684599C (en) * | 2007-04-19 | 2013-07-02 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Crystalline forms of topotecan hydrochloride and processes for making the same |
| US8026249B2 (en) * | 2007-09-14 | 2011-09-27 | Deutena Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium-enriched topotecan |
| ITMI20072268A1 (it) | 2007-12-04 | 2009-06-05 | Antibioticos Spa | Polimorfi cristallini di topotecan cloridrato con elevato grado di purezza e metodi per la loro preparazione |
| CN102046634B (zh) * | 2008-05-29 | 2013-04-24 | 日本迈科洛生物制药有限公司 | 喜树碱衍生物的制备方法 |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| TW201026715A (en) | 2008-12-23 | 2010-07-16 | Pharmasset Inc | Nucleoside phosphoramidates |
| TW201026716A (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-16 | Pharmasset Inc | Nucleoside analogs |
| US8716263B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| EP2547359B1 (en) | 2010-03-15 | 2016-03-09 | The Board of Trustees of the University of Illionis | Inhibitors of beta integrin-g protein alpha subunit binding interactions |
| PT3290428T (pt) | 2010-03-31 | 2021-12-27 | Gilead Pharmasset Llc | Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino |
| US20140086975A1 (en) | 2010-10-15 | 2014-03-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery |
| RU2447076C1 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-04-10 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Способ получения топотекана |
| WO2012082337A2 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd | Combination |
| WO2012083197A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Nektar Therapeutics | Water-soluble polymer conjugates of topotecan |
| EP2655401B1 (en) | 2010-12-20 | 2016-03-09 | The Regents of the University of Michigan | Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction |
| EP2672969A4 (en) | 2011-02-01 | 2014-07-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Ltd | COMBINATION |
| US10047116B2 (en) | 2011-10-03 | 2018-08-14 | Mx Adjuvac Ab | Nanoparticles, process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic and hydrophobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds |
| PL235836B1 (pl) * | 2012-10-25 | 2020-11-02 | Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk | Pochodne kamptotecyny, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| CN103113381B (zh) * | 2013-02-26 | 2014-12-10 | 大连理工大学 | 系列水溶性羟基喜树碱环烷胺醇衍生物及其制法与用途 |
| WO2014163558A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Moreinx Ab | Nanoparticles, composed of sterol and saponin from quillaja saponaria molina process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic of hydrphobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds |
| WO2016123143A1 (en) | 2015-01-26 | 2016-08-04 | The University Of Chicago | CAR T-CELLS RECOGNIZING CANCER-SPECIFIC IL 13Rα2 |
| CN107683289B (zh) | 2015-01-26 | 2021-08-06 | 芝加哥大学 | IL13Rα2结合剂和其在癌症治疗中的用途 |
| JP6877049B2 (ja) | 2015-09-25 | 2021-05-26 | ゼットワイ セラピューティクス インク．Ｚｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | 多糖類−ビタミン共役体を含む粒状物に基づく薬物製剤 |
| SG10201913331VA (en) | 2016-03-15 | 2020-03-30 | Oryzon Genomics Sa | Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
| EP3854393A1 (en) * | 2016-05-17 | 2021-07-28 | Scandion Oncology A/S | Ns3728 for use in combination with temozolomide for the treatment of glioblastoma |
| TW201912173A (zh) | 2017-08-07 | 2019-04-01 | 美商安進公司 | 三陰性乳癌或結腸直腸癌伴隨肝轉移之治療 |
| EP3669890A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-24 | Croda International PLC | Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect |
| EP3941946B1 (en) | 2019-03-20 | 2024-12-25 | The Regents of the University of California | Claudin-6 antibodies and drug conjugates |
| CN114206934A (zh) | 2019-03-20 | 2022-03-18 | 加利福尼亚大学董事会 | 密封蛋白-6双特异性抗体 |
| US20220160872A1 (en) | 2019-04-09 | 2022-05-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Drug Adsorbed Highly Porous Activated Carbon for Enhanced Drug Delivery |
| AU2020266083A1 (en) | 2019-04-30 | 2021-09-23 | Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes | Rank pathway inhibitors in combination with CDK inhibitors |
| JP7763666B2 (ja) | 2019-06-24 | 2025-11-04 | アムジェン インコーポレイテッド | 癌治療のためのＳＩＲＰγの阻害 |
| US20220265659A1 (en) | 2019-09-02 | 2022-08-25 | Inserm (Institut National De La Santé Et De Al Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating pax6-deficiency related disease |
| AU2021226341A1 (en) * | 2020-02-25 | 2022-09-29 | Mediboston Limited | Camptothecin derivatives and conjugates thereof |
| JP2025516629A (ja) | 2022-05-11 | 2025-05-30 | セルジーン コーポレーション | Ｔ細胞療法に関連する方法および使用、ならびにその生成 |
| CN116478174B (zh) * | 2022-07-29 | 2025-09-16 | 杭州爱科瑞思生物医药有限公司 | 喜树碱衍生物及其制备方法和应用 |
| CN117045655A (zh) * | 2023-03-09 | 2023-11-14 | 兰州大学 | 喜树碱类衍生物在制备治疗膀胱癌药物中的应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399282A (en) * | 1979-07-10 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives |
| US4342776A (en) * | 1979-11-05 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
| US4473692A (en) * | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| JPS58134095A (ja) * | 1982-02-05 | 1983-08-10 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| JPS58154582A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| JPS58154584A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | ５位ヒドロキシ置換カンプトテシン誘導体の製造法 |
| JPS5951289A (ja) * | 1982-09-17 | 1984-03-24 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規な９−置換−カンプトテシン誘導体 |
| JPS59227884A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規な７−ヒドロキシアルキルカンプトテシン誘導体 |
| JPS6019790A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US4775759A (en) * | 1984-11-27 | 1988-10-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Synthesis and utilization of 17-methyl and 17-cyclopropylmethyl-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxy 6β-fluoromorphinans (foxy and cyclofoxy) as (18F)-labeled opioid ligands for position emission transaxial tomography (PETT) |
| US4820816A (en) * | 1985-08-02 | 1989-04-11 | President And Fellows Of Harvard College | 3-trifuoromethylsulfonyloxy-substituted 1-carbacephalosporins as intermediates for antibiotics |
| JPH0615546B2 (ja) * | 1986-02-24 | 1994-03-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US4894456A (en) * | 1987-03-31 | 1990-01-16 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| JP3431931B2 (ja) * | 1992-07-16 | 2003-07-28 | 旭電化工業株式会社 | 銅及び銅合金の表面処理方法 |
-
1988
- 1988-11-02 US US07/266,460 patent/US5004758A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 DK DK198806636A patent/DK173034B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-28 IL IL8851788A patent/IL88517A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-29 ZA ZA888938A patent/ZA888938B/xx unknown
- 1988-11-29 PT PT89111A patent/PT89111B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-29 NZ NZ227124A patent/NZ227124A/en unknown
- 1988-11-30 LU LU90026C patent/LU90026I2/fr unknown
- 1988-11-30 DE DE1997175017 patent/DE19775017I2/de active Active
- 1988-11-30 ES ES88311366T patent/ES2094721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-30 EP EP88311366A patent/EP0321122B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-30 CA CA000584544A patent/CA1308102C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-30 IE IE357688A patent/IE74873B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 FI FI885569A patent/FI89923C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 NO NO885352A patent/NO170487C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 AU AU26394/88A patent/AU612735B2/en not_active Expired
- 1988-11-30 AT AT88311366T patent/ATE143368T1/de active
- 1988-11-30 DE DE3855575T patent/DE3855575T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-30 SG SG1996005126A patent/SG66254A1/en unknown
- 1988-12-01 JP JP63306769A patent/JPH0633268B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 KR KR1019880015971A patent/KR930009357B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 CN CN88108256A patent/CN1027265C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203744A patent/MX9203744A/es unknown
-
1993
- 1993-02-27 CN CN93102886A patent/CN1035380C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-28 CN CN93107879A patent/CN1037574C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-11 GR GR960403426T patent/GR3021990T3/el unknown
-
1997
- 1997-03-27 NL NL970017C patent/NL970017I2/nl unknown
- 1997-04-16 LU LU90053C patent/LU90053I2/fr unknown
- 1997-06-12 HK HK81097A patent/HK81097A/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-15 NO NO1998003C patent/NO1998003I1/no unknown
- 1998-02-20 CY CY201798A patent/CY2017A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89923B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva, vattenloesliga kamptotesinanaloger | |
| AU622465B2 (en) | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| JP5364872B2 (ja) | ３−ピリジルエナンチオマーおよび鎮痛薬としてのその使用 | |
| US5597831A (en) | 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents | |
| DE102009051799B4 (de) | Bifunktionale Prodrugs und Drugs | |
| KR20150027217A (ko) | 항진균성 항생 암포테리신 b의 n-치환된 제2 세대 유도체, 및 이의 제조 및 응용 방법 | |
| CA2220006A1 (en) | Heterocyclic substituted cyclopentane compounds | |
| NO324939B1 (no) | Akridinderivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt medikament inneholdende minst ett akridinderivat | |
| FR2883286B1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, INHIBITEURS DE FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT | |
| EP1622893A1 (en) | New alicyclic-amine-substituted 4-carboxamido-benzimidazoles as parp-inhibitors and antioxidants | |
| WO1994009001A1 (en) | Pyrroloquinoline bradykinin antagonist | |
| CZ299794B6 (cs) | Analogy kamptothecinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky obsahující tyto analogy | |
| CN107721924B (zh) | 加替沙星衍生物及其制备方法和用途 | |
| US5663177A (en) | Water soluble camptothecin analogs | |
| CN107200734B (zh) | 奎宁环衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO1996038449A1 (en) | Water soluble camptothecin analogs | |
| US7595400B2 (en) | Process for the preparation of hexacyclic compounds | |
| KR101575079B1 (ko) | 일종의 항종양 활성을 갖는 캄프토테신 유도체 | |
| CN111943947A (zh) | 1H-吡咯[2,3-b]吡啶衍生物及其合成方法与应用 | |
| SK397391A3 (sk) | 9,10-Substituované kamptotecíny, farmaceutický prípravok s ich obsahom a medziprodukt | |
| US20100256177A1 (en) | Flavopereirine derivatives for cancer therapy | |
| TWI313602B (en) | Gyrase inhibitors and uses thereof | |
| Umarani et al. | Exploring the effects of newer three component aminobenzylated reactions of triphenyl imidazole motif as potent antimicrobial and anti-inflammatory agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L108 Extension date: 20111015 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION |
|
| MA | Patent expired |