FI83391C

FI83391C - Bildande och inkapsling av smao partiklar.

Info

Publication number: FI83391C
Application number: FI863372A
Authority: FI
Inventors: Arne Folke Brodin; Shulin Ding; Sylvan Gerald Frank
Original assignee: Univ Ohio State Res Found
Priority date: 1984-12-21
Filing date: 1986-08-20
Publication date: 1991-07-10
Also published as: MY100084A; FI863372L; HUT40912A; EP0207134A1; ATE109974T1; NO173124B; PH21226A; KR870700017A; IL77184A0; NO863286L; AU588275B2; ES550244A0; NZ214598A; EP0207134B1; FI83391B; NO863286D0; DK171772B1; HU204695B; WO1986003676A1; NO173124C

Description

1 83391

Pienten hiukkasten muodostaminen ja kapselointi Tämä keksintö koskee samanaikaista pienten hiukkasten muodostamista ja kapselointia yhdisteiden liuoksista yhdisteiden liukoisuuden ollessa suurempi yhteen liuottimeen kuin toiseen.

Menetelmää käytetään edullisesti helppoliukoisen, kapseloidun, farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseen.

Farmaseuttiselta näkökannalta katsoen mitä pienempi suhteellisen liukenemattoman lääkeaineen hiukkaskoko on, sitä suurempi sen liukenemisnopeus on ja yleensä sitä suurempi on sen biologinen käyttökelpoisuus (J.H. Fincher, J. Pharm. Sei., 57, 1825 (1968). Tässä tarkoituksessa pienet hiukkaset muodostetaan tavanomaisesti seulomalla irtotavara mekaanisesti tai liittämällä yhteen pieniä molekyylejä tai ioneja (D.J. Shaw, Introduction to Colloid and Surface Chemistry, 3. painos, Butterworths, London, 1980, luku 1). Mikrokapseleiden tuotantoa ja sovellutuksia lääketieteelliseen ja tekniseen käyttöön on laajasti selostettu (L.A. Luzzi, J. Pharm. Sei., 5J3, 1367 (1970); A. Kondo, "Microcapsule Processing and Technology", Marcel Dekker, New York (1979); J.E. Vandegaer, "Microencapsu-lation: Processes and Applications", Plenum Press, New York (1976); J.R. Nixon, "Microencapsulation", Marcel Dekker, New York (1976); J.A. Bakan ja J.L. Anderson teoksessa "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2. painos, (Toim. L. Lachman ym.), Lea & Febiger, Philadelphia, 1976, s. 420; M.H. Gutcho, "Microcapsules and Microencapsulation Techniques", Noyes Data Corp., New Jersey, (1976)).

Nyt on keksitty menetelmä, joka käsittää aktiivisen yhdisteen pienten ydinhiukkasten muodostamisen liuoksesta ja samanaikaisen ydinhiukkasten kapseloinnin kapseloivan aineen koaser-vaatissa, kun liuotinsysteemiä muutetaan. Tämä aktiivisen yh- 2 83391 disteen kapselointimenetelmä luontaiseen tai synteettiseen polymeeriin suojaa ja stabiloi aktiivista ydinyhdistettä.

Uusi orgaanisten yhdisteiden kapselointimenetelmä orgaanisten yhdisteiden liukoisuuden vaihdellessa merkitsevästi siirryttäessä yhdestä liuotinsysteemistä toiseen sisältää: (a) kyseessä olevan yhdisteen liuottamisen ensimmäiseen vesipitoiseen tai ei-vesipitoiseen liuottimeen, (b) elektrolyytin ja kapseloivan aineen liuoksen valmistamisen toiseen liuottimeen, joka sekoittuu ensimmäisen liuottimen kanssa ja johon kapseloitava yhdiste on enemmän tai vähemmän liukenematon, elektrolyytin määrän ollessa tehokas (mutta juuri riittämätön) aiheuttamaan kapseloivan aineen koaservaation ilman, että elektrolyytti ja kapseloiva aine vaikuttavat toisiinsa, (c) vaiheiden (a) ja (b) liuosten yhdistämisen samalla sekoittaen, jotta saadaan aikaan yhdisteen samanaikainen saostuminen pieninä hiukkasina ja kapseloivan aineen koaservaation muodostuminen , (d) kapseloivan aineen hyydyttämisen ja (e) kapseloivan aineen kovettamisen.

Mikäli tarpeellista saostumisen aikaansaamiseksi vaiheessa (b) käytettyä elektrolyyttiä voidaan lisätä ylimääräisiä määriä.

Ensimmäisen kapseloinnin jälkeen mikrokapselit voidaan käsitellä uudelleen ja saostaa toinen kapselointikerros ensimmäisen päälle.

Tässä menetelmässä kapseloivan aineen koaservaation uskotaan aiheutuvan liuoksen liuotinluonteen muutoksesta, joka häiritsee systeemiä sen joutuessa alunperin läsnäolleen elektrolyytin kanssa yhteyteen tuloksena koaservaatio.

Sopivia farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä, joiden liukoisuus vähenee siirryttäessä yhdestä liuotinsysteemistä toiseen, 3 83391 on esimerkiksi budesonidi, felodipiini, bakampisilliini, griseofulviini, indometasiini, erytromysiini, teofylliini, salisyylihappo, nifedipiini, remoksipridi, klorzoksazoni, lidokaiini ja alaproklaatti.

Sopiva kapseloiva aine, joka muodostaa koaservaatin, on esimerkiksi gelatiini (edullisesti tyyppiä B, hapolla käsitelty), metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, natrium-karboksimetyyliselluloosa, etyyliselluloosa, selluloosa-asetaattiftalaatti ja polyvinyylipyrrolidoni. Sopiva elektrolyytti, joka on tehokas aiheuttamaan kapseloivan aineen koa-servaation elektrolyytin ja kapseloivan aineen vaikuttamatta toisiinsa, on esimerkiksi natriumsulfaattiliuos, edullisesti 5-30 %:nen vesiliuos, joka voi sisältää myös sopivan lisäliuot-timen, esimerkiksi alkoholin tai kostutusaineen määrän ollessa noin 0-10 %. Yhdiste, kapseloiva aine, kostutusaine ja elektrolyytti voidaan yhdistää vaiheessa (a) suhteissa noin (0,1-6): (0,1-4):(0,1-10):(0,4-48) .

Kapseloivan aineen hyytyminen voidaan saada aikaan käsittelemällä kapseloiva aine kylmällä (5°C) Na2S04-liuoksella. Jos käytetään polyvinyylipyrrolidonia kapseloivana aineena hyytyminen voidaan saada aikaan myös joukolla muita menetelmiä, esimerkiksi 1. lämmittämällä (60°C:seen saakka), 2. lisäämällä suolahappoa, 0,05 N - 1,0 N (10 ml 0,1 M HCl/ml) hyydytettävään liuokseen, 3. lämmittämällä (40-45°C) .ja lisäämällä natriumsulfaatti-liuosta, 4. lämmittämällä ja lisäämällä suolahappoa, 5. lämmittämällä (40-45°C) ja lisäämällä suolahappoa ja nat-riumsulfaattia.

Jos käytetään etyyliselluloosaa kapseloivana aineena, lämpötilan muutosta voidaan käyttää aiheuttamaan etyyliselluloosan koaservaatio.

4 83391

Muodostuttuaan hyydytetyt tai "ei-kovetetut" mikrokapselit voidaan kovettaa sentrifugoimalla ensin mikrokapselisuspensio väkevöidyn suspension tuottamiseksi. Väkevöidyt mikrokaoselit pestään kahdesti vedellä käyttäen uudelleen dispergointia ja sentrifu-gointia. Sitten pestyt mikrokapselit dispergoidaan uudelleen veteen, lisätään formaldehydiliuosta tai glutaraldehydi-liuosta ja annetaan suspension seistä huoneen lämpötilassa 15-20 tuntia. Suspensio sentrifugoidaan, mikrokapselit pestään kahdesti vedellä, sen jälkeen ne kuivataan dispergoimalla ne uudelleen veden ja isopropanolin (tai muun sopivan alkoholin) seokseen, suspensio suodatetaan, pestään kahdesti alkoholilla, suodatetaan ja kuivataan. Tällä menetelmällä muodostetut kapseloidut hiukkaset ovat kooltaan pienempiä kuin 100 ^um, edullisesti pienempiä kuin 10 ^um, ja ydinhiukkaset ovat kooltaan pienempiä kuin 25 ^um, edullisesti pienempiä kuin 1 ^um.

Vaihtoehtoisessa suoritusmuodossa sopivaa happoa voidaan käyttää muuttamaan yhdiste vapaan emäksen suolamuodokseen tai emästä muuttamaan vapaa happo suolamuodokseen ennen vaihetta (b).

Mikrokapseli, jolla on kaksinkertainen kuori, on käyttökelpoinen joihinkin sovellutuksiin. Muodostettaessa kaksinkertaista kuorta, yksinkertaisen kuoren omaava mikrokapseli dispergoidaan uudelleen ja toinen kuori saostetaan ensimmäisen päälle.

Keksinnön yhden suoritusmuodon mukaan menetelmä sisältää seu-raavat vaiheet, jotka suoritetaan noin 55°C:n: lämpötilassa: • - (a) farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen liuottamisen ensim mäiseen liuottimeen, (b) lisäämisen vaiheessa (a) saatuun liuokseen gelatiinin ja natriumsulfaatin liuosta, joka on tehty toiseen liuottimeen, joka sekoittuu ensimmäisen liuottimen kanssa ja johon aktiivinen yhdiste on enemmän tai vähemmän liukenematon sekoitettaessa liuosta jatkuvasti, jolloin tulokseksi saadaan kapseloitujen, s 83391 farmaseuttisesti aktiivisten pienten hiukkasten suspensio ja gelatiinin koaservaatio; ja (c) natriumsulfaattiliuoksen lisäämisen. Suspensio kaadetaan sitten kylmään natriumsulfaattiliuokseen ja sitä sekoitetaan jäähauteen lämpötilassa. Tämä menettely aiheuttaa mikrokapse-leiden nestemäisen gelatiinikuoren "hyytymisen". Sitten mikro-kapselit kerätään esimerkiksi sentrifugoimalla tai (d) suspensio sentrifugoidaan ja pestään kahdesti vedellä, sentrifugoidaan, dispergoidaan veteen, siihen lisätään formaldehydiä tai glutaraldehydiliuosta sekoittaen ja jatkaen sekoitusta useiden tuntien ajan, tai suspension voidaan antaa seistä huoneen lämpötilassa. Tämä menettely aiheuttaa hyytyneen mikro-kapselikuoren kovettumisen. Suspensio sentrifugoidaan, mikro-kapselit pestään kahdesti vedellä, ne dispergoidaan uudelleen veteen sekoittaen, suspensioon lisätään isopropanolia, se suodatetaan, pestään kahdesti isopropanolilla, suodatetaan ja kuivataan. Tällä menettelyllä kovettuneet mikrokapselit saadaan kuivatuksi. Formaldehydi pitäisi lisätä 5-37 %:sena liuoksena, edullisesti 37 %:sena (painon mukaan) liuoksena. Alkoholi voi olla mikä tahansa veteen sekoittuva alkoholi, edullisesti isopropanoli, ja vesiliuoksessa voi olla 5-50 % (painon mukaan) isopropanolia.

Tämän keksinnön mukaista mikrokapseleiden muodostamismenetel-mää voidaan valaista seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1

Liuosta, joka sisälsi 0,38 g felodipiiniä ja 2,0 ml polyety-leeniglykoli 400:aa, sekoitettiin jatkuvasti magneettisekoit-tajalla samalla kun siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 1,25 g gelatiinia (tyyppiä B, käsitelty hapolla), 4 g natriumsul-faattia ja 50 ml vettä. Tämän menettelyn tuloksena saatiin valkoinen mikrokapseloitujen felodipiinihiukkasten suspensio. Suspensioon lisättiin uusi 50 ml:n erä 20 %:sta natriumsul-faattiliuosta ja sitä sekoitettiin edelleen 15 minuutin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin 200 ml:aan kylmää (5°C), 7 %:sta natriumsulfaattiliuosta ja sitä sekoitettiin 30 minuutin ajan 6 83391 jäähauteen lämpötilassa. Tämä menettely aiheutti mikrokapse-leiden nestemäisen gelatiinikuoren hyytymisen. Hyytyneiden mikrokapseleiden suspensio sentrifugoitiin ja pestiin kahdesti vedellä dispergoimalla uudelleen ja sentrifugoimalla. Mikrokapselit dispergoitiin uudelleen 50 mlsaan vettä, suspensioon lisättiin 5 ml 37 %:sta formaldehydiliuosta sekoittaen ja sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 15-20 tunnin ajan. Tämä menettely sai aikaan mikrokapseleiden "hyytyneen" gelatiinikuoren kovettumisen. Suspensio sentrifugoitiin ja mikrokapselit pestiin jälleen kahdesti vedellä, minkä jälkeen ne dispergoitiin uudelleen 10 ml:aan vettä sekoittaen ja suspensioon lisättiin hitaasti 50 ml isopropanolia. Suspensio suodatettiin ja pestiin kahdesti 50 ml:lla isopropanolia, suodatettiin ja kuivattiin uunissa 35°C:ssa. Tällä menettelyllä saatiin kovettuneet kapselit kuivatuksi. Kuivat mikrokapselit varastoitiin hyvin suljetuissa säilytysastioissa huoneen lämpötilassa. Menetelmää kokonaisuudessaan valvottiin tarkastelemalla näytteitä optisella mikroskoopilla. Mikrokapselit olivat epäsymmetrisiä ulkomuodoltaan ja kooltaan pienempiä kuin 10 ^urn.

Esimerkin 1 mukaisen täydellisen menetelmän lohkokaavio esitetään seuraavassa: 7 83391 I Liuota 0,38 g felodipiiniä 2,0 ml saan polyety-!leeniglykoli 400:aa.

__L·_______

Muodosta felodipiinihiukkasia lisäämällä 2,5 %:sta gelatiiniliuosta, joka sisältää 8 % natriumsulfaattia (samanaikaisesti kapselointi gelatiinilla).

_i_

Lisää 20 %:sta natriumsulfaattiliuosta.

V

Tämän viivan yläpuolella esitetyt vaiheet suoritetaan 55wC:n lämpötilassa, joka on gelatiinin hyytymispisteen (35°C) yläpuolella.

_ Y___

Hyydytä mikrokapselin kuori kaatamalla suspensio kylmään (5°C) natriumsulfaattiliuokseen.

_^_

Koveta kapseloiva aine lisäämällä formaldehydiliuosta.

-;--*-

Kuivaa mikrokapselit lisäämällä isopropanolia ja ! kerää mikrokapselit sentrifugoimalla.

Esimerkki 2

Ennen käyttöä valmistettiin liuos, joka sisälsi 0,7 g bude-sonidia 2 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Samalla kun tätä liuosta sekoitettiin jatkuvasti magneettisekoittajalla (500 k/min), siihen lisättiin toinen liuos, joka sisälsi 50 ml 2 %:sta metyyliselluloosaa ja 6 ml 20 %:sta natriumsulfaattia. Sekoitusnopeus muutettiin 1270 k/min:ksi heti kahden liuoksen yhdistämisen jälkeen ja sekoitusta jatkettiin huoneen lämpö- 8 83391 tilassa 15 minuutin ajan. Mikrokapseloidut budesonidihiuk-kaset kerättiin sentrifugoimalla, pestiin kahdesti 25 ml:11a vettä ja kuivattiin pakastamalla. Sekä metyyliselluloosa 25 cps (Dow Chemical Co.) että METHOCEL A 15LV premium (Dow) tutkittiin.

Menetelmää kokonaisuudessaan valvottiin tarkastelemalla näytteitä optisella mikroskoopilla. Menetelmän lohkokaavio esitetään seuraavassa:

Liuota 0,7 g budesonidia 2 ml:aan N,N-dimetyyli-formamidia.

_______ V _______ _

Muodosta budesonidihiukkasia lisäämällä liuos, joka sisältää 50 ml 2 %:sta metyyliselluloosaa ja 6 ml 20 %:sta natriumsulfaattia (hiukkaset kapseloitu samanaikaisesti metyyliselluloosalla).

_^_

Mikrokapselit kerättiin sentrifugoimalla, pestiin vedellä ja kuivattiin pakastamalla.

Esimerkki 3

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa -mikrokapseleiden valmistusmenetelmä oli samanlainen kuin esimerkissä 2 kuvattu metyyli-selluloosa -mikrokapseleiden valmistusmenetelmä. Ennen käyttöä valmistettiin liuos, joka sisälsi 0,35 g budesonidia 1 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Samalla kun tätä liuosta sekoitettiin jatkuvasti magneettisekoittajalla (500 k/min), siihen lisättiin toinen liuos, joka sisälsi 100 ml 0,5 %:sta hydroksi-propyylimetyyliselluloosaa (METHOCEL F4M Premium, Dow) ja 22 ml 20 %:sta natriumsulfaattia. Sekoitusnopeus muutettiin 1270 k/min:ksi heti kahden liuoksen yhdistämisen jälkeen ja sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilassa 20 minuutin ajan.

9 83391

Mikrokapseloidut budesonidihiukkaset kerättiin sentrifugoi-malla, pestiin kahdesti vedellä (50 ml:lla ja 20 ml:lla peräkkäin) ja kuivattiin pakastamalla.

Liuota 0,35 g budesonidia 1 ml:aan N,N-dimetyyli-formamidia.

_ύί_

Muodosta budesonidihiukkaisia lisäämällä liuos, joka sisältää 100 ml 0,5 %:sta hydroksipropyylimetyyli-selluloosaa ja 22 ml 20 %:sta natriumsulfaattia (hiukkaset kapseloitu samanaikaisesti METHOCEL F4M pre-miumilla).

______^----

Esimerkki 4

Yksiseinäisiä metyyliselluloosa -mikrokapseleita valmistettiin ensin menetelmällä, jota kuvattiin esimerkissä 2 käyttäen metyyliselluloosa 25 cps:ää (Ruger Chemical Co.). Kun yksisei-näiset mikrokapselit oli kerätty sentrifugoimalla ja pesty kerran 25 ml:11a vettä, ne dispergoitiin uudelleen 10 ml:aan vettä ja sekoitettiin 40 ml:n kanssa 0,625 %:sta hydroksipro-pyylimetyyliselluloosaliuosta (METHOCEL F4M Premium, Dow). Samalla kun suspensiota sekoitettiin jatkuvasti magneettisekoit-tajalla (800 k/min, siihen lisättiin 13,5 ml 20 %:sta natrium-. . sulfaattiliuosta tipoittain. Sekoitusta jatkettiin 800 k/min nopeudella 3 minuutin ajan ja 200 k/min nopeudella edelleen 20 minuutin ajan. Mikrokapselit kerättiin sentrifugoimalla, ,0 83391 pestiin kahdesti 25 ml:11a vettä ja kuivattiin pakastamalla.

Liuota 0,7 g budesonidia 2 ml:aan N,N-dimetyyli-formamidia.

-±-f

Muodosta budesonidihiukkasia lisäämällä liuos, joka

sisältää 50 ml 2 %:sta metyyliselluloosaa ja 6 ml f 20 %:sta natriumsulfaattia (hiukkaset kapseloitu I

samanaikaisesti metyyliselluloosalla) ._j _____

Mikrokapselit kerättiin sentrifugoimalla, pestiin . . kerran 25 ml :11a vettä ja dispergoitiin uudelleen .; 10 ml:aan vettä.__ _%_ -

Lisää 40 ml 0,625 %:sta hydroksipropyylimetyylisellu- | loosaliuosta.

____i_

Lisää 13,5 ml 20 %:sta natriumsulfaattiliuosta tipoit-tain koaservaation aikaansaamiseksi.

_i_

Kaksiseinäiset mikrokapselit kerättiin sentrifugoi-malla, pestiin vedellä ja kuivattiin pakastamalla.

11 83391

Esimerkki 5

Liuos, jossa oli etyyliselluloosaa sykloheksaanissa valmistettiin lämmittämällä ja sekoittamalla toivottu määrä etyyliselluloosaa (ETHOCEL 100 cps, Dow) ja pinta-aktiivista ainetta 20 ml:aan sykloheksaania. Kun etyyliselluloosa ja pinta-aktii-vinen aine olivat liuenneet ja lämpötila oli 75°C:n yläpuolella, tämä kuuma liuos kaadettiin heti mikrokapselisuspen-sioon, joka oli juuri valmistettu antamalla äänivärähtelyjä 0,2 g:lie kuivia yksiseinäisiä mikrokapseleita 5 ml:ssa sykloheksaania yhden minuutin ajan. Tässä esimerkissä käytetyt yksiseinäiset mikrokapselit oli päällystetty metyylisellu-loosa 25 cps:llä (Ruger Chemical Co.) esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti.

Seosta sekoitettiin ensin huoneen lämpötilassa 400 k/min nopeudella. Kun seos oli jäähtynyt 25-28°C:n lämpötilaan (suunnilleen 30 minuuttia), se pantiin 10°C:iseen vesihauteeseen, sitä sekoitettiin edelleen 5 minuuttia ja sitten sekoitettiin 25 ml:n kanssa heksaania. Seosta sekoitettiin jatkuvasti 400 k/min nopeudella edelleen 5 minuutin ajan. Tuloksena saadut kaksi-seinäiset mikrokapselit pestiin kahdesti 25 ml:lla heksaania dekantoimalla pinnalle noussut neste ja kerättiin suodattamalla. Mikrokapseleita kuivattiin ilmassa yön yli ja sitten alennetussa paineessa uunissa 40°C:ssa 30 minuutin ajan. Menetelmän lohkokaavio esitetään seuraavassa: 12 83391

Dispergoi 0,2 g kuivia yksi- Liuota etyyliselluloosa ja seinäisiä metyyliselluloosa- pinta-aktiivinen aine 20 mikrokapseleita 5 ml:aan syklo- ml:aan sykloheksaania se-heksaania antamalla ääniväräh- koittamalla ja kuumenta-telyjä yhden minuutin ajan. maila 75°C:seen saakka.

Sekoitus ..........ί_ Jäähdytä vähitellen 25-28°C:n lämpötilaan sekoittamalla huoneen lämpötilassa.

_A_ Jäähdytä nopeasti 10°C:n lämpötilaan laittamalla seos 10°C:iseen vesihauteeseen.

_A_

Lisää 25 ml heksaania _A___

Dekantoi pinnalle noussut neste ja pese mikrokapselit kahdesti 25 ml:11a heksaania.

___ ___A_

Kerää mikrokapselit suodattamalla _A_

Kuivaa mikrokapseleita ilmassa yön yli ja sitten alennetussa paineessa uunissa (40°C) 30 minuutin ajan.

Claims

1. Menetelmä sellaisen orgaanisen yhdisteen kapseloimisek-si, jonka liukoisuus ensimmäiseen liuottimeen on suurempi kuin toiseen liuottimeen, tunnettu siitä, että a) mainittu yhdiste liuotetaan ensimmäiseen liuottimeen, b) kapseloivan aineen ja elektrolyytin liuos valmistetaan toiseen liuottimeen, joka sekoittuu ensimmäisen liuottimen kanssa ja johon kapseloitava yhdiste on olennaisesti liukenematon, jonka elektrolyytin määrä on tehokas, mutta jota elektrolyyttiä on läsnä määrässä, joka on juuri riittämätön aiheuttamaan kapseloivan aineen koaservaation elektrolyytin ja kapseloivan aineen vaikuttamatta toisiinsa, c) vaiheen a) ja b) liuokset yhdistetään samalla sekoittaen, jotta saadaan aikaan samanaikainen kapseloitavan yhdisteen saostuminen pieninä hiukkasina ja kapseloivan aineen koaservaatin muodostuminen ja d) kapseloiva aine hyydytetään.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikrokapselikuori kovetetaan.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikrokapselit dispergoidaan uudelleen nesteeseen ja kapseloidaan erilaisella kapseloivalla aineella.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäannos elektrolyyttiä lisätään vaiheessa b) valmistettuun liuokseen, jotta saadaan aikaan samanaikainen kapseloitavan yhdisteen saostuminen pieninä hiukkasina ja kapseloivan aineen koaservaatin muodostuminen.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapseloitava yhdiste on farmaseuttisesti aktiivinen .

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kostutusainetta käytetään vaiheessa a). 14 83391

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tarvittaessa lämpötilaa säädellään vaiheessa c).

8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste valitaan ryhmästä, joka sisältää budesonidin ja felodipiinin.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapseloiva aine valitaan ryhmästä, joka sisältää gelatiinin, metyyliselluloosan, hydroksipropyylimetyylisel-luloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan, selluloosa-asetaattiftalaatin, etyyliselluloosan ja polyvinyylipyrroli-donin.

10. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapseloitavan yhdisteen, kapseloivan aineen, kostutusaineen ja elektrolyytin suhde on noin (0,1-6):(0,1- 4):(0,1-10):(0,4-48).