[go: up one dir, main page]

FI83313C - Ny foerfarande foer framstaellning av 1-(substituerad aryl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridinderivat och mellanprodukter vilka aer anvaendbara i foerfarandet. - Google Patents

Ny foerfarande foer framstaellning av 1-(substituerad aryl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridinderivat och mellanprodukter vilka aer anvaendbara i foerfarandet. Download PDF

Info

Publication number
FI83313C
FI83313C FI860250A FI860250A FI83313C FI 83313 C FI83313 C FI 83313C FI 860250 A FI860250 A FI 860250A FI 860250 A FI860250 A FI 860250A FI 83313 C FI83313 C FI 83313C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
added
ethyl
group
fluoro
Prior art date
Application number
FI860250A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI83313B (fi
FI860250A7 (fi
FI860250A0 (fi
Inventor
Hirokazu Narita
Yozo Todo
Isamu Saikawa
Tetsuo Yamafuji
Katsuyuki Nagumo
Isao Kitayama
Hideyoshi Nagaki
Shinagawa Mikako Miyajima
Shuntaro Takano
Yoshinori Konishi
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP60009191A external-priority patent/JPH0629247B2/ja
Priority claimed from JP60028397A external-priority patent/JPH0629246B2/ja
Priority claimed from JP60043644A external-priority patent/JPH0665670B2/ja
Priority claimed from JP60069061A external-priority patent/JPH0665671B2/ja
Priority claimed from JP60097065A external-priority patent/JPH0662619B2/ja
Priority claimed from JP60129323A external-priority patent/JPH0665672B2/ja
Publication of FI860250A0 publication Critical patent/FI860250A0/fi
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of FI860250A7 publication Critical patent/FI860250A7/fi
Priority to FI893074A priority Critical patent/FI85703C/fi
Publication of FI83313B publication Critical patent/FI83313B/fi
Publication of FI83313C publication Critical patent/FI83313C/fi
Application granted granted Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

8331 3
Uusi menetelmä 1-(substituoitu aryyli)-l,4-dihydro-4-ok-so-l-8-naftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet 5 Keksintö koskee uutta menetelmää l-(substituoitu
aryyli)-l,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini johdannaisten tai niiden suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava I
O
10 1
F COOR
2j^Q) R N(I)
» >yX
O
V
F
20 jossa R1 on vetyatomi tai C^-alkyyliryhmä; R2 on halo-geeniatomi, hydroksyyliryhmä tai atsidoryhmä, tai C^-al-koksi-, Cj^-alkyylitio-, fenyylitio-, C1.4-alkaanisulf i-nyyli-, bentseenisulf inyyli-, C1.4-alkaanisulfonyyli-, bentseenisulfonyyli-, C1.4-alkaanisulfonyylioksi-, trifluo-25 rimetyylisulfonyylioksi- tai bentseenisulfonyylioksiryhmä, joissa bentseenirenkaassa voi olla substituenttina 1-3 C1.4-alkyyliryhmää tai halogeeniatomia tai yksi nitroryhmä, tai naftaleenisulfonyylioksi-, di-Cx.4-alkoksifosfinyylio-ksi- tai difenyylioksifosfinyylioksiryhmä, 3-amino-l-pyr-30 rolidinyyliryhmä, jossa aminoryhmä voi olla suojattu C1.4-alkanoyyli- tai N,N-dimetyyliaminometyleeniryhmällä, tai 1-piperatsinyyliryhmä, jossa iminoryhmä voi olla suojattu C1.4-alkanoyyliryhmällä; ja X on vetyatomi tai fluoriato-mi. Kaavan I mukaisilla johdannaisilla on voimakas anti-35 bakteerinen vaikutus gram-positiivisiin ja gram-negatiivi- 2 83313 siin bakteereihin.
Lisäksi keksintö koskee keksinnön mukaisessa menetelmässä välituotteina käyttökelpoisia uusia 2-(5-fluori-nikotinoyyli)etikkahappojohdannaisia, joilla on kaava II 5 0 I la F^^^^^C-CH2COOR d
x'of rVX
o
V
15 F
jossa R1* on C1.4-alkyyliryhmä ja R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä.
Julkaisuissa Program and Abstracts of the 24th 20 ICAAC, s. 102-104 ja japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (ei tutkittu) nro 228 479/85 on esitetty, että 1-(substituoitu aryyli)-l,4-dihydro-4-oksonaftyridiinijohdannaisilla, joilla on kaava (1-1)
25 O
F COOR1 oTT (i“i)
R2 I X
30
O
F
35 jossa R1 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R2a on 3-
II
3 83313 amino-1-pyrrolidinyyliryhmä, jonka aminoryhmä voidaan suojata, tai 1-piperatsinyyliryhmä, jonka iminoryhmä voidaan suojata, ja niiden suoloilla on voimakas antibakteerinen vaikutus gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin bak-5 teereihin. Kun niitä annetaan suun kautta tai parenteraa-listi, niiden pitoisuus veressä tulee suureksi. Lisäksi niillä on erinomaisia ominaisuuksia, esimerkiksi erittäin hyvä käyttöturvallisuus.
Suomalaisessa patenttihakemuksessa 851 637 sekä 10 suomalaisissa patenttijulkaisuissa 66 379, 70 216 ja 77 862 on kuvattu menetelmiä 1,4-dihydro-l,8-natryridiini-johdannaisten valmistamiseksi. Nämä tunnetut menetelmät ovat kuitenkin erilaisia kuin keksinnön mukainen menetelmä.
15 Keksinnön mukaiselle uudelle menetelmälle kaavan I
mukaisten 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että saatetaan 2-(5-fluorinikotinoyyli)etikkahappojohdannainen, jolla on kaava II
20 0 11 la
F C-CH2C00R
ΎοΤ (χι) 25
K NH
¥ 30 p jossa Rla on C1.4-alkyyliryhmä ja R2 ja X merkitsevät samaa kuin kaavan I yhteydessä edellä, tai sen suola reagoimaan N,N-disubstituoidun formamidin asetaalin kanssa, jolla on
35 kaava III
4 83313 -¾ 4 5
RJ0 ^ / OR R
/ / (III)
HC-N C
XR6 5 jossa R3 ja R* voivat samoina tai erilaisina olla C^-al-kyyli- tai C4_6-sykloalkyyliryhmiä tai ne voivat yhdessä muodostaa alkyleeniryhmän, joka muodostaa renkaan ryhmän 0- 10 -CH^^ kanssa, ja R5 ja R6 voivat samoina tai ^o- erilaisina olla C^-alkyyliryhmiä tai ne voivat muodostaa 1-pyrrolidinyyliryhmän viereisen typpiatomin kanssa, hap-poanhydridin läsnäollessa tai ilman sitä, tai trialkyyli-15 ortoformiaatin kanssa asetanhydridin läsnäollessa tai ilman sitä, ja tarvittaessa poistetaan suojaryhmä tai muutetaan saatu tuote suolaksi tai esteriksi.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää reak-tiokaaviolla 1:
II
5 83313
Reaktiokaavio 1 5 >1 i_ r3o or4 F-v-VC"CH2COOR \/ R5
ToT + hc — < —>
κ2ΛΛΝΗ XR
ror 10
F
(II) tai sen suola 15 0 vrYc”‘
20 R
c Φ'"
F
25 (I) tai sen suola jolloin R1, Rla, R2, R3, R5, R6 ja X merkitsevät samaa kuin 30 edellä.
Keksinnön mukaisen menetelmän ja siinä käyttökelpoisten uusien välituotteiden avulla kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja voidaan valmistaa edullises-35 ti teollisessa mitassa.
6 83313
Seuraavassa on tämän keksinnön yksityiskohtainen kuvaus.
Tässä selityksessä karboksyylin suojaryhminä olevat R1 ja Rla kuuluvat tekniikan tasolla tavanomaisesti käytet-5 tyihin, esim. karboksyylin tavanomaisiin suojaryhmiin, jotka mainitaan japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (ei tutkittu) nro 80 665/84, esim. alkyyli.
R2:n ollessa halogeeniatomi se voi olla esim. fluori, kloori, bromi tai jodi. R2:n ollessa C^-alkoksiryhmä 10 se voi olla esim. metoksi, etoksi, n-propoksi tai isobu-toksi; Cj.4-alkyylitioryhmänä se voi olla esim. metyylitio, etyylitio, n-propyylitio, isopropyylitio, isobutyylitio tai tert-butyylitio; Cj.4-alkaanisulfinyyliryhmänä se voi olla esim. metaanisulf inyyli tai etaanisulf inyyli; Cj_4- 15 alkaanisulfonyyliryhmänä se voi olla esim. metaanisul- fonyyli tai etaanisulfonyyli; C1.4-alkaanisulfonyyliok-siryhmänä se voi olla esim. metaanisulfonyylioksi tai etaanisulfonyylioksi; di-C1.4-alkoksifosf inyylioksiryhmänä se voi olla esim. dimetoksifosfinyylioksi, dietoksifosfi-20 nyylioksi, dipropoksifosfinyylioksi tai dibutoksifos- finyylioksi.
R2:n ollessa fenyylitio-, bentseenisulfinyyli-, bentseenisulfonyyli- tai bentseenisulfonyylioksiryhmä bentseenirenkaassa voi olla substituenttina 1-3 substi-25 tuenttia ryhmästä halogeeniatomit, kuten fluori, kloori, bromi ja jodi ja C1.4-alkyyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyy-li ja tert-butyyli, tai yksi substituentti, joka on nitro-ryhmä .
30 R2:ta merkitsevän 3-amino-l-pyrrolidinyyliryhmän, jonka aminoryhmä voidaan suojata, ja 1-piperatsinyyliryh-män, jonka iminoryhmä voidaan suojata, amino- ja iminoryh-mien suojaryhmät kuuluvat tekniikan tasolla tavanomaisesti käytettyihin, esim. aminon ja iminon suojaryhmiin, jotka 35 mainitaan japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (ei l· 7 83313 tutkittu) nro 80 665/84, esim. formyyli, asetyyli, etok-sikarbonyyli ja N,N-dimetyyliaminometyleeni.
Kaavan III mukaisiin Ν,Ν-disubstituoidun formamidin asetaaleihin kuuluvat yleisesti tunnettujen N,N-disubsti-5 tuoitujen formamidien asetaalit, esim. N,N-di-C1.4-alkyyli- formamido-di-C1.4-alkyyliasetaalit, kuten N,N-dimetyyliform-amidodimetyyliasetaali,N,N-dimetyyliformamidodietyyliase-taali, Ν,Ν-dimetyyliformamidodipropyyliasetaali, N,N-dime-tyyliformamidodibutyyliasetaali, N,N-dietyyliformamidodi-10 metyyliasetaali ja N,N-diporpyyliformamidodimetyyliasetaa-li ja Ν,Ν-dibutyyliformamidodimetyyliasetaali; N,N-di-C1.4-alkyyliformamido-di-C4.6-sykloalkyyliasetaalit, kuten N,N-dimetyyliformamidodisykloheksyyliasetaali; N,N-di-C1.4-alkyyliformamido-5- tai 6-jäseniset sykliset asetaalit, 15 kuten 2-dimetyyliamino-l,3-dioksolaani, 2-dimetyyliamino- tetrametyyli-1,3-dioksolaani ja 2-dimetyyliamino-l,3-diok-solaani; ja N-formyyli-typpipitoiset tyydyttyneet hetero-sykliset di-C1.4-alkyyliasetaalit, jotka typpiatomin lisäksi voivat sisältää happiatomin, esim. N-dimetoksimetyyli-20 pyrrolidiini.
Kaavojen I, 1-1 ja II mukaisten yhdisteiden suoloilla tarkoitetaan suoloja, jotka muodostuvat emäksisten ryhmien kuten aminoryhmän kanssa tai happamien ryhmien kuten karboksyyliryhmän tai hydroksyyliryhmän kanssa. Emäk-25 sisen ryhmän kanssa muodostuvia suoloja ovat esim. mine-raalihappojen kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai rikkihapon kanssa muodostuvat suolat, orgaanisten karbok-syylihappojen kuten oksaalihapon, sitruunahapon tai tri-fluorietikkahapon kanssa muodostuvat suolat, sulfonihap-30 pojen kuten metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon tai naftaleenisulfonihapon kanssa muodostuvat suolat jne. Happaman ryhmän kanssa muodostuvia suoloja ovat esim. al-kalimetallien kuten natriumin tai kaliumin ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat, maa-alkalimetallien kuten mag-35 nesiumin tai kalsiumin kanssa muodostuvat suolat sekä typ- 8 r -7 - , 8 3 ό i 3 pipitoisten orgaanisten emästen kuten prokaiinin, dibent-syyliamiinin, N-bentsyyli-B-fenetyyliamiinin, 1-efenamii-nin, N,N-dibentsyylietyleenidiamiinin, trietyyliamiinin, pyridiinin, N,N-dimetyylianiliinin, N-metyylipiperidiinin, 5 N-metyylimorfoliinin, dietyyliamiinin tai disykloheksyyli-amiinin vastaavien kanssa muodostuvat suolat.
Alla kuvataan yksityiskohtaisesti tämän keksinnön menetelmää.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen 10 saamiseksi saatetaan kaavan II mukaiset yhdisteet tai niiden suolat reagoimaan kaavan III mukaisten N,N-disubstitu-oidun formamidin asetaalien kanssa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä.
Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa reaktio-15 inerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia, halogenoi-tuja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia, eettereitä kuten dioksaania, tetrahydrofuraania, dietyleeniglykolidimetyylieetteriä ja 20 vastaavia, estereitä kuten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia ja vastaavia, ketoneja kuten asetonia, metyylie-tyyliketonia ja vastaavia, nitriilejä kuten asetonitriiliä ja vastaavia, alkoholeja kuten metanolia, etanolia ja vastaavia, amideja kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia, N,N-dime-25 tyyliasetamidia ja vastaavia, liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena.
Kaavan III mukaisen N,N-disubstituoidun formamidin asetaalin käyttömäärä on vähintään ekvimoolinen kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen ja käytettynä 30 ylimäärin sitä voidaan käyttää liuottimena. Reaktio saadaan sujumaan rauhallisesti lisäämällä happoanhydridiä kuten asetanhydridiä tai vastaavaa. Tällöin happoanhydridiä lisätään määrä, joka on vähintään ekvimoolinen kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen ja on 35 erityisesti mieluiten 1,0-5,0 moolia mainitun yhdisteen moolia kohti. Reaktio päättyy tavallisesti viidestä minuu- 9 83313 tista 30 tuntiin lämpötilassa 0-150 eC. Myös kaavan III mukainen Ν,Ν-disubstituoidun formamidin asetaali voidaan valmistaa reaktiosysteemissä. Tällöin reaktiossa syntyy välituoteyhdiste, jolla on kaava IV 5 0 11 la
F C-C-COOR
'Ύοί 1 2ΑνΛ HC'N\r6
10 R NH
, X (IV) foj Ύ
15 F
jossa Rla, R2, R5, R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä. Yllä mainittu välituoteyhdiste voidaan eristää tavanomaisin menettelyin, mutta se voidaan myös eristämättä muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai tämän suolaksi. Kun 20 kaavan IV mukainen välituoteyhdiste tai sen suola on eristetty, se voidaan rengassulkea hapon läsnäollessa tai ilman sitä kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan saamiseksi. Renkaan sulkemisessa voidaan käyttää mitä tahansa reaktiossa inerttiä liuotinta, esim. samoja, joita käytet-25 tiin yllä kuvatussa reaktiossa: rasvahappoja kuten muurahaishappoa, etikkahappoa, vettä ym. Näitä voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Valinnaisesti käytettäviä happoja ovat esim. mineraalihapot kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo ja vastaavat, orgaaniset kar-30 boksyylihapot kuten oksaalihappo, trifluorietikkahappo ja vastaavat, sulfonihapot kuten metaanisulfonihappo, p-tolu-eenisulfonihappo, naftaleenisulfonihappo ja vastaavat ym ja näiden käyttömäärä on tavallisesti vähintään ekvimooli-nen kaavan IV mukaisen yhdisteen suhteen. Mainittu reaktio 35 suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 0-150 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.
10 8331 3
Kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola voidaan myös valmistaa antamalla trialkyyliortoformiaatin reagoida Ν,Ν-disubstltuoidun formamldin asetaalln asemasta asetan-hydrldin läsnäollessa tai Ilman sitä. Reaktio suoritetaan 5 liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä ja liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa reaktioinerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia, ksy-leeniä ja vastaavia, eettereitä kuten dioksaania, tetra-hydrofuraania, dietyleeniglykolidimetyylieetteriä, dime-10 tyylisellosolvia ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia, alkoholeja kuten metanolia, etanolia ja vastaavia, estereitä kuten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyliformamidia, N,N-15 dimetyyliasetamidia ja vastaavia, sulfoksideja kuten dime-tyylisulfoksidia ja vastaavia ym. Näitä voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Trialkyyliortoformiaatteja ovat myös trimetyyliortoformiaatti, trietyyliortoformiaat-ti ja vastaavat ja näitä voidaan käyttää liuottimena. Or-20 toformiaatin käyttömäärä on mieluiten vähintään ekvimooli-nen kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0-150 °C, mieluiten 15-110 °C:ssa viidestä minuutista 30 tuntiin.
25 Kaavan II mukainen lähtöaine tai sen suola voidaan valmistaa reaktiokaaviossa 2 esitetyn valmistusprosessin 1 mukaisesti.
Kaavan 1-2 mukaista yhdistettä, jossa R2 on atsido-ryhmä tai mahdollisesti substituoitu fenyylitio-, Cj^-al-30 kaanisulfinyyli-, bentseenisulfinyyli-, C^-alkaanisulfo-nyyli-, bentseenisulfonyyli-, 0Χ.4-aikaanisulfonyyliok-si-, bentseenisulfonyylioksi-, di-C1.4-alkoksifosfinyyliok-si- tai difenyylioksifosfinyylioksiryhmä, tai sen suolaa, voidaan käyttää välituotteena valmistettaessa kaavan 1-1 35 mukaista yhdistettä tai sen suolaa. Tämä valmistusprosessi 2 on esitetty reaktiokaaviossa 3.
Il 11 8331 3 ι------------*------------ i i l j -¾^ U¥^lj
m Cm^<0 Cm O -*J
S -P . σ> 5 A A Λ « w
•H
B _
rH
<0 > ·· . . CM <0 <0
rH rH
o « «
•H O O
«3 O =/ X O ==/ X
5 ° =\l-^o>-^ ä “nJ/®)"6· $ λ (Oz ~ {Of — « k* I* &4 o (Ti A t t ^ U*-TN--
rH rH
Oä X Λ X
8 z-^oVt, - 8 |Vöy_fe ~ V/ Λ-Α § * w £ 2 © - § @ - § / tn r / to
Cm C* Cm O
Λ C C
Λ O) A K o :: w Λ w
-H
m m _+j___J_ -*-1 12 8331 3 γΗ α5 Ο ^ Χχ „ o -----0=0=-(5)-^. ν s < O ~ s “ .5 « f 05 43 Γ-1-<-*-—
rH
05 05
O O
O O
u Χχ ie U. Χχ 10 0=Cza°)',> s 1 ä s (O2 ~ e (O2 ~ c N / (1) \ / 1) /\ tn / n w
Cu 'n Cu tn
_ ° -H O -H
g "o" 5 f« 5 M ^ -P K ._ •i—, v-Τ'-- CN ^ ^
rH (Q
Π C* rH
;;: S ? g
Jo 0=\ * θ=/ X
H 0= \ f* 2 -^ o =Q -^O^)— fa ω "! <0 (O2 ~ (O 2 ~ .. (¾ / \ / \
Cu m Cu m : · O o
f A 0W O
Ή Λ 'λ I
05 _ _^_ 1-5»- :f . §w§^ I 3 ::: &z Ί 5¾ ~ : Cu x m <n h co 5 ° s t ° m ;: AS S * • 05 « -H -p • · to -P —- — I—-«ί-(- —!=’ - >---^ =
II
13 8331 3 -<- λ τ
rH
Ή fa fa Ο ο (0 ο Ό ο ή υ χ τί υ\ *\ § >=Ν >Λ § 0=0 \2/'ζ s = ^s g >--( ·Η / \ ο. ‘Η fa Ο <0 fa ο 5 — CO +* 4 Μ +3 <0 ο ΛΑο Ο Λ, A Ή Ή Λ! Τ '' fa fa « - ~ ..... > " ' ----V"_ <Ν - · Γ3 03 O »—Η *—ι •H CÖ Ci > ο ο · <0 / / ; * ο =/ χ ο =/ χ :.: I °=\_/-^0)-h j?-^· ° =0*-^0)-b ϊ Λ': I /5 - (¾ ~ fa / Ο fa Χ ^ (Ν W Ο A ° AA w
Λ Ή ''O
fa »—I
K
--'-=»-4-1 --- -.- . <--Τ'- ----=>>-'Τ'- — - ^ --T- .... Ή
Ή «X
fax O n, (0 O \ (rt O fa / \ r-t ° = 7ΤΛ r-ί υ, 2 —/ Ο fa —ο U 240hh - ο VO VI/ £ 3
\_/ \_/ θ' 3 -^ /70, > W
(O2 “ N_/ fi V_y c r /\ « /\ (J) fa es tn fa O tn o co co -h • O -H O (0 Ή (0 Λ r-lI +j fa +J fa — . — <- — — ;> i4 8331 3 -«---- -IK-^-*
rH
C& rH
ο 05 ο ο \ \_ ^ υ X ™ o=w^-(öVh — 2 y~\ ° }-(Λ-/ * S °=<3:-\2/ ^ ·~ “
(οζ ~ β ϋ C
/—C <u \ O? <υ ^ 6, 0-2 .H ^ m -η 0 Λ Λ rt *α 2 « *! ^Γ* 4J Λ -Ρ Ρ °
1,3 S
Ό χ 1 r ν ^ ....., < ι /11 >1 -·. . ----- (Ν Ο <0 •Η Ή 1¾ t> Κ ι-Η rt) O « • .' rO / Ο Μ Ο =< / ; ο \ χ 0=Λ *χ .... j ·Η °=wiA°}~‘“ s
- - - α) / \ M ) \ M
« (OjS ~ (02 ~ . . · Cm O Cm ' n - 0=tX 2 ΛΑ J? |
O
S f
CX
=^j »---*—.....=φί- — : -
. . . ι-Η ·—I
(XX CX X
O \_. <0 o \__ o x 7 \ .h o k / \ “x/'W-'' .H B uv_vz \2/ “ - " (Of c (Of w 2 /Ή <u / \ ... Cm O (Λ Cm rn £
° =(X 2 S
a CN H 1' w : : —- <o , O -Ρ o ^
: ·- rM -P
(X
-gs- - ---- 11 15 8331 3 <— ί r—j Λ g Ο Π3
Q ί—I
OX o 0=K3-^Ö)-fc a e w fö fci o (fl
O /A S -P
4-* / (0 -r~i /
CM
0
-H
> <0 rO (0 (0 r—I r—( ---- m a « to Ο Ο <0 o <o -p
:.· -H / H / (—I <H
t! °=\ x g o=( x 0 3
Ό / X ) \ Λ tn / s /~\ Ä W -H
* 0=Ky2-\0/-fa M C 0=/ 2-/oV^ * c «0 / \ M O y ( '-' M (U ftt 5¾ “: @ : 5 • t 03 Π3 Cii/ O (Ö > 04 +J , ~ -P <0 AUK / A 3 / „ 3 ,/ /01
_/ W
«X « x ^ sw§^2>"=i 0^2/"« o g- -: @
(N 8 ^ g S
f Ä H / 5 / 2 - . /»_/ =£) 16 83313 Π \/^ >' m
' I—I
o 2 o w o o * u ~ c
ti U —Cu H CD
10 II MW
I? U > /\ - 3 o =
•H
>
S
Λί o H ,_ £ « S o -h $ u o • 05 cm 3 2 en
- UK
y=z S
K _. w ä
Cu
II
17 6331 3 r—< os
O
u X « !
b* »a V
IN ^ M
Λ *
•H
W
M
a) tn o 1-1 04 tn
jj <U
tn ^
•h S
E 3 td _ > c
^ CU
.... — h tn n jJ h
™ H -H
O Ä > <0 •H + ~ ** > + td . - m
M
o o « 5 ° * 8 x
0) X
« \ \ / \ / >—n'X td
O =< 2 ( ( ) ) 04 rH
/—( W “ \_0/ g
Oh Λ td Γ4 4-1
OS
(M
· H
18 8331 3
Yllä kuvatuissa valmistusprosesseissa R90- on sama alkoksiryhmä kuin R2:n yhteydessä mainittu; R10S03- on sama alkaanisulfonyylioksi- tai bentseenisulfonyylioksiryhmä kuin R2:n yhteydessä mainittu; R10S- on sama alkyylitio- tai 5 fenyylitioryhmä kuin R2:n yhteydessä mainittu; R10SO- on sama alkaanisulfinyyli- tai bentseenisulfinyyliryhmä kuin R2:n yhteydessä on mainittu; R10S02- on sama alkaanisul-fonyyli- tai bentseenisulfonyyliryhmä kuin R2:n yhteydessä on mainittu; (R1002PO- on sama dialkoksifosfinyyli- 10 Ö oksi- tai difenyylioksifosfinyylioksiryhmä kuin R2:n yhteydessä on mainittu; kaikki nämä ryhmät R9 ja R10 voivat olla substituoituja vähintään yhdellä niistä substituen-teista, jotka mainitaan R2:n yhteydessä, R2b on R2:n yh-15 teydessä (määritelty atsidoryhmä tai valinnaisesti subs-tituoitu fenyylitio-, alkaanisulfinyyli-, bentseenisul-finyyli-, alkaanisulfonyyli-, bentseenisulfonyyli-, alkaanisulfonyylioksi-, bentseenisulfonyylioksi-, dialkoksi-fosfinyylioksi- tai difenyylioksifosfinyylioksiryhmä, Y on 20 halogeeniatomi, Z on poistuva ryhmä, jona voi olla halo- geeniatomi, hydroksyyliryhmä tai valinnaisesti substituoi-tu asyylioksi-, alkaanisulfonyylioksi-, areenisulfonyyli-oksi-, dialkoksifosfinyylioksi- tai diaryylioksifosfinyylioksiryhmä ja R1, Rla, R2a ja X merkitsevät samaa kuin 25 edellä.
Z:aa merkitsevät valinnaisesti substituoidut alkaanisulfonyylioksi-, areenisulfonyylioksi-, dialkoksifosfinyylioksi- ja diaryy1ioksifosfinyyIloksiryhmät ovat samoja kuin R2:n yhteydessä mainitut ja Z:aa merkitsevä va-30 linnaisesti substituoitu asyylioksiryhmä on esim. asetyy- lioksi, bentsoyylioksi ja vastaavat.
Reaktiokaaviossa 2 ja 3 mainitut suolat käsittävät samat suolat, jotka on mainittu kaavojen I, 1-1 ja II mukaisten yhdisteiden yhteydessä.
35 Alla kuvataan yksityiskohtaisesti lähtöaineiden li 83 313 valmistusta ja niiden muuttamista yhdisteiksi, joilla on kaava la, Ib, Ie, Id, Ie, Ig, Ih, li tai Ij tai näiden suoloiksi.
(1) Kaavan Va mukainen yhdiste tai sen suola voi-5 daan valmistaa saattamalla brittiläisen patentin nro GB
1 409 987 mukaan valmistettu kaavan VI mukainen yhdiste tai sen suola reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, joka on valmistettu julkaisuissa Bull. Soc. Chim. Fr., s. 1165-1169 (1975), J. Chem. Soc. (C) s. 10 2206-2207 (1967) ja Program and Abstracts of the 105th
Meeting of Japanese Pharmaceutical Society, s. 523 (1985) kuvatun menetelmän mukaan.
Tässä reaktiossa voidaan liuottimena käyttää mitä tahansa reaktioinerttiä liuotinta kuten vettä, alkohole-15 ja, esim. metanolia, etanolia, isopropyylialkoholia, bu-tyylialkoholia, etyleeniglykolia, metyyliseilosolvia ja vastaavia, aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, to-lueenia ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä kuten me-tyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaa-20 via, eettereitä kuten tetrahydrofuraania, dioksaania, ani-solia, dietyleeniglykolidimetyylieetteriä, dimetyylisello-solvia ja vastaavia, nitriilejä kuten asetonitriiliä ja vastaavia, ketoneja kuten asetonia, metyylietyyliketonia ja vastaavia, estereitä kuten metyyliasetaattia, etyyli-25 asetaattia ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyliform-amidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia, sulfoksideja kuten dimetyylisulfoksidia ja vastaavia ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena.
Kondensointiaineita ovat esim. natriumhydroksidi, 30 kaliumhydroksidi, kalium-tert-butoksidi, natriumhydridi, natriummetoksidi, natriumetoksidi, kaliummetoksidi, ka-liumetoksidi ja vastaavat.
Tässä reaktiossa kaavan VII mukaisen yhdisteen tai sen suolan käyttömäärä ei ole kriittinen, mutta sen on 35 oltava vähintään ekvimoolinen kaavan VI mukaisen yhdisteen 20 8331 3 suhteen ja mieluiten käyttömäärä on 1,0-3,0 moolia kaavan VI mukaisen yhdisteen moolia kohti. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 0-150 ®C, mieluiten 15-100 eC, viidestä minuutista 30 tuntiin.
5 (2) Alkylointi
Kaavan Vc mukainen yhdiste tai sen suola, kaavan Ile mukainen yhdiste ja kaavan Ie mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla vastaavasti kaavan Va mukainen yhdiste tai sen suolan, kaavan Ha mukainen yh-10 diste tai sen suolan tai kaavan Ia mukainen yhdiste tai sen suolan reagoimaan alkylointiaineen kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä.
Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa reaktio-inerttiä liuotinta kuten vettä, alkoholeja, esim. metano-15 lia, etanolia, isopropyylialkoholia ja vastaavia, eette-reitä kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaa-nia ja vastaavia, ketoneja kuten asetonia, metyylietyyli-ketonia ja vastaavia, estereitä kuten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia ja vastaavia, aromaattisia hiilivetyjä 20 kuten bentseeniä, tolueenia ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyliformamidia, N,N-dime-tyyliasetamidia ja vastaavia, sulfoksideja kuten dimetyy-lisulfoksidia ja vastaavia ym. Näitä liuottimia voidaan 25 käyttää kahden tai useamman seoksena. Alkylointiaineita ovat esim. diatsoalkaanit kuten diatsometaani, diat-soetaani ja vastaavat, dialkyylisulfaatit kuten dimetyyli-sulfaatti, dietyylisulfaatti ja vastaavat, alkyylihaloge-nidit kuten metyylijodidi, metyylibromidi, etyylibromidi 30 ja vastaavat ym.
Kun alkylointiaineena on dialkyylisulfaatti tai alkyylihalogenidi, voidaan käyttää happoa sitovaa ainetta. Mainittuja happoa sitovia aineita ovat esim. epäorgaaniset emäkset kuten alkalihydroksidi, alkalikarbonaatti ja 35 vastaavat sekä amiinit kuten trimetyyliamiini, trietyy-
II
2i 8331 3 liamiini, tributyyliamiini, N-metyylipiperidiini, N-metyy-limorfoliini, lutidiini, kollidiini, pyridiini ja vastaa vat. Alkylointiaineena käytetyn dialkyylisulfaatin tai alkyylihalogenidin määrä ja valinnaisen happoa sitovan 5 aineen määrä ovat vähintään ekvimolaarisia kaavan Va mukaisen yhdisteen tai sen suolan, kaavan Ila mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan la mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen ja mieluiten käyttömäärä on 1,0- 2,0 moolia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Tässä 10 tapauksessa reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 0-150 eC, mieluiten 0-50 °C:ssa viidestä minuutista 30 tuntiin.
Kun alkylointiaineena on diatsoalkaani, sen määrä on vähintään ekviraolaarinen kaavan Va mukaisen yhdisteen 15 tai sen suolan, kaavan Ila mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan Ia mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen ja mieluiten määrä on 1,0-1,5 moolia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 0-50 °C, mieluiten 0-25 20 °C:ssa viidestä minuutista 30 tuntiin.
(3) Halogenointi
Kaavojen Ib ja Vb mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan saada saattamalla vastaavasti kaavojen Ie ja Va mukaiset yhdisteet tai niiden suolat reagoimaan ha-25 logenointiaineen kanssa. Reaktiossa voidaan liuottimena käyttää mitä tahansa reaktioinerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia, ksylee-niä ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä kuten metylee-nikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia, 30 amideja kuten N,N-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyliaseta-midia ja vastaavia ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Halogenointiaineita ovat esim. fosforioksikloridi, fosforioksibromidi, fosforipen-takloridi, fosforipentabromidi, fosforitrikloridi, tionyy-35 likloridi, fosgeeni ja vastaavat ja näitä aineita voidaan 22 8331 3 käyttää kahden tai useamman seoksena ja ne voivat myös toimia liuottimina. Halogenointiaineen käyttömäärä on vähintään ekvimolaarinen kaavan Ie mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan Va mukaisen yhdisteen tai sen suolan 5 suhteen. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0-150 °C, mieluiten 50-110 °C:ssa 30 minuutista 30 tuntiin.
(4) Sulfonylointi
Kaavan Vd mukainen yhdiste tai sen suola, kaavan 10 Ild mukainen yhdiste ja kaavan Id mukainen yhdiste tai sen suola voidaan saada saattamalla vastaavasti kaavan Va mukainen yhdiste tai sen suolan, kaavan Ha mukainen yhdiste tai sen suolan ja kaavan Ia mukainen yhdiste tai sen suolan reagoimaan sulfonylointiaineen kanssa happoa sitovan 15 aineen läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktiossa voidaan liuottimena käyttää mitä tahansa reaktioinerttiä liuotinta, esim. vettä, aromaattisia hiilivetyjä kuten bentsee-niä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia, eettereitä kuten dioksaania, tetrahydrofuraania, anisolia, dietyleeniglyko-20 lidimetyylieetteriä ja vastaavia, halogenoituja hiilivety jä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia, ketoneja kuten asetonia, metyylietyyliketo-nia ja vastaavia, nitriilejä kuten asetonitriiliä ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyliformamidia, N,N-dime-25 tyyliasetamidia ja vastaavia, sulfoksideja kuten dimetyy- lisulfoksidia ja vastaavia, heksametyylifosforamidia, py-ridiiniä ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Sulfonylointiaineita ovat esim. alkaa-nisulfonyyli- ja areenisulfonyylihalogenidit kuten metaa-30 nisulfonyylikloridi, trifluorimetaanisulfonyylikloridi, etaanisulfonyylikloridi, 1-metyylietaanisulfonyyliklori-di, 1,1-dimetyylietaanisulfonyylikloridi, bentseenisul-fonyylikloridi, tolueenisulfonyylikloridi, nitrobentseeni-sulfonyylikloridi, klooribentseenisulfonyylikloridi, 2,5-35 di-klooribentseenisulfonyylikloridi, 2,3,4-triklooribent-
II
23 8331 3 seenisulfonyylikloridi, 2,4,5-triklooribentseenisulfonyy-li-kloridi, 2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylikloridi 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyylikloridi, nafta-leenisulfonyylikloridi ja vastaavat, alkaanisulfoni- ja 5 areenisulfonianhydridit kuten metaanisulfonianhydridi, tolueenisulfonianhydridi ja vastaavat ym. Happoa sitovia aineita ovat esim. epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU), pyridiini, kalium-10 tert-butoksidi, natriumhydridi, alkalihydroksidit, alkali- karbonaatit ja vastaavat.
Sulfonylointiaineen ja valinnaisen happoa sitovan aineen käyttömäärä on vähintään ekvimolaarinen kaavan Va mukaisen yhdisteen tai sen suolan, kaavan Ila mukaisen 15 yhdisteen tai sen suolan tai kaavan Ib mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen ja käyttömäärä on mieluiten 1,0- 2,0 moolia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa -10...150 °C, mieluiten 0-80 °C:ssa viidestä minuutista 30 tuntiin.
20 (5) Tiolointi
Kaavan lie mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan Hb mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta tai kaavan Ild mukaisesta yhdisteestä ja kaavan Ve mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi kaavan Vb tai Vd mukaisesta 25 yhdisteestä tai sen suolasta saatetaan kaavan Hb, Ild, Vb tai Vd mukainen yhdiste tai sen suolan reagoimaan tiolin tai sen suolan, esim. metaanitiolin, etaanitiolin, n-pro-paanitiolin, 1-metyylietaanitiolin, isobutaanitiolin, 1,1-dimetyylietaanitiolin, pentaanitiolin, heksaanitiolin, 30 heptaanitiolin, oktaanitiolin, dodekaanitiolin, tiofeno-lin, naftaleenitiolin tai vastaavien kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä. Tiolin suoloja ovat esim. kaavan I, 1-1 tai II mukaisen yhdisteen yhteydessä mainittujen happamien ryhmien ja vastaavien kanssa muodos-35 tuvat suolat. Reaktiossa voidaan liuottimena käyttää mitä 24 8331 3 tahansa reaktioinerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia, eettereitä kuten dioksaania, tetrahydrofuraania, anisolia, dietyleeniglykolidietyylieetteriä ja vastaavia, 5 halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia, sulfoksideja kuten dimetyylisulfoksidia ja vastaavia ym. Happoa sitovia aineita ovat esim. epäorgaaniset emäkset 10 kuten alkalihydroksidit, natriumhydridi, alkalikarbonaatit ja vastaavat, orgaaniset emäkset kuten trimetyyliamiini, trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, DBU, kalium-tert-butoksidi, tributyyliamiini, pyridiini, N-metyylipi-peridiini, N-metyylimorofliini, lutidiini, kollidiini ja 15 vastaavat. Tiolin tai sen suolan käyttömäärä ja valinnaisen happoa sitovan aineen käyttömäärä ovat vähintään ekvimolaarisia kaavan 11b tai lld mukaisen yhdisteen tai yleisen kaavan Vb tai Vd mukaisen yhdisteen tai niiden suolojen suhteen ja mieluiten käyttömäärä on 1,0-2,0 moo-20 lia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0-150 °C, mieluiten 0-70 °C:ssa viidestä minuutista 30 tuntiin.
(6) Fosforylointi
Kaavojen li, lii ja Vi mukaiset yhdisteet tai nii-25 den suolat voidaan saada saattamalla vastaavasti kaavojen Ia, Ha ja Va mukaiset yhdisteet tai niiden suolat reagoimaan fosforylointiaineen kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä.
Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa reaktio-30 inerttiä liuotinta, mm erityisesti samoja liuottimia, joi-— ta käytettiin yllä kuvatussa sulfonyloinnissa. Fosfory- lointiaineita ovat esim. dialkyylifosforyylihalogenidit kuten dimetyylifosforyylikloridi, dietyylifosforyyliklo-ridi, dipropyylifosforyylikloridi, dibutyylifosforyyli-35 kloridi ja vastaavat, diaryylifosforyylihalogenidit kuten li 25 8331 3 difenyylifosforyylikloridi ja vastaavat ym.
Reaktiossa käytettäviä happoa sitovia aineita ovat erityisesti samat happoa sitovat aineet, joita käytettiin yllä kuvatussa sulfonyloinnissa. Fosforylointlaineen käyt-5 tömäärä ja valinnaisen happoa sitovan aineen käyttömäärä ovat vähintään ekvimolaariset kaavan Ia, Ila tai Va mukaisien yhdisteiden tai sen suolan suhteen ja käyttömäärä on mieluiten 1,0-1,5 moolia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilas-10 sa 0-150 “C, mieluiten 0-50 °C:ssa viidestä minuutista 30 tuntiin.
(7) Atsldointi
Kaavan Ilj mukainen yhdiste tai kaavojen Ij ja Vj mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan saada saatta-15 maila kaavan Ila mukainen yhdiste tai sen suolan tai vastaavasti kaavojen Ia ja Va mukaiset yhdisteet tai niiden suolat reagoimaan atsidointiaineen kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktiossa voidaan liuottimena käyttää mitä tahansa reaktioinerttiä liuotin-20 ta, erityisesti samoja liuottimia, joita käytettiin yllä kuvatussa sulfonyloinnissa.
Atsidointiaineita ovat esim. dialkyylifosforyyliat-sidit kuten dietyylifosforyyliatsidi ja vastaavat, diaryy-lifosforyyliatsidit kuten difenyylifosforyyliatsidi ja 25 vastaavat ym. Reaktiossa voidaan happoa sitovina aineina käyttää erityisesti happoa sitovia aineita, joita käytettiin yllä kuvatussa sulfonyloinnissa.
Atsidointiaineen käyttömäärä ja valinnaisen happoa sitovan aineen käyttömäärä ovat vähintään ekvimoolisia 30 kaavan Ia, Ila tai Va mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen ja käyttömäärä on mieluiten 1,0-3,0 moolia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0-150 °C, mieluiten 15-100 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.
35 26 83313 (8) Hapetus
Kaavojen Ilg ja Uh mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan Ile mukainen yhdiste reagoimaan hapettimen kanssa ko. olosuhteissa; kaavojen Ig ja Ih mu-5 kaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan valmistaa saattamalla kaavan Ie mukainen yhdiste tai sen suolan reagoimaan hapettimen kanssa ko. olosuhteissa; ja kaavojen Vg ja Vh mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan valmistaa saattamalla kaavan Ve mukainen yhdiste reagoimaan hapetti-10 men kanssa ko. olosuhteissa.
Yllä mainitussa hapetuksessa voidaan liuottimena käyttää mitä tahansa reaktioinerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia, ksy-leeniä ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä kuten me-15 tyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia, eettereitä kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofu-raania, dioksaania ja vastaavia, rasvahappoja kuten muurahaishappoa, etikkahappoa ja vastaavia, vettä ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. 20 Hapettimia ovat esim. orgaaniset perhapot kuten permuura-haishappo, peretikkahappo, perbentsoehappo, m-klooriper-bentsoehappo ja vastaavat, vetyperoksidi, perjodihappo, natriummetaperjodaatti, kaliummetaperjodaatti, kaliumpermanganaatti, otsoni ym.
25 Hapettimia, jotka ovat erityisen suositeltavia kaa van Ilg yhdisteen tai kaavojen Ig ja Vg mukaisten yhdisteen tai niiden suolojen (sulfoksidien) saamiseksi, ovat orgaaniset perhapot, natriummetaperjodaatti, kaliummetaperjodaatti ja vastaavat ja hapettimen käyttömäärä on 30 1,0-1,2 moolia kaavan Ile mukaisen yhdisteen tai kaavan Ie tai Ve mukaisen yhdisteen tai sen suolan moolia kohti.
Hapettimiin, jotka ovat erityisen suositeltavia kaavan Uh mukaisen yhdisteen tai kaavojen Ih ja Vh mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen (sulfonien) saarni-35 seksi, kuuluvat orgaaniset perhapot, vetyperoksidi ja vas- 27 8331 3 taavat ja hapettimen käyttömäärä on 2,0-2,5 moolia kaavan Ile mukaisen yhdisteen tai kaavan Ie tai Vg mukaisen yhdisteen tai sen suolan moolia kohti. Kaavan Ilg mukainen yhdiste tai kaavan Ig tai Vg mukainen yhdiste tai sen 5 suola voidaan tarvittaessa hapettaa edelleen sulfoneiksi. Nämä reaktiot voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0-100 °C, mieluiten 0-30 °C:ssa viidestä minuutista 30 tuntiin.
(9) Kaavan Vf mukainen yhdiste tai sen suola voi-10 daan saada saattamalla kaavan Vb tai Vd mukainen yhdiste tai sen suolan reagoimaan kaavan VIII mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä ja myös kaavan Ilf mukainen yhdiste tai sen suola voidaan saada saattamalla kaavan Hb tai Ild mukai-15 nen yhdiste reagoimaan kaavan VIII mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä.
Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa reaktio-inerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä kuten 20 bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia, alkoholeja kuten metanolia, etanolia, n-propyylialkoholia, isopropyy-lialkoholia, n-butyylialkoholia, isobutyylialkoholia, tertbutyylialkoholia ja vastaavia, eettereitä kuten diok-saania, tetrahydrofuraania, anisolia, dietyleeniglykolidi-25 etyylieetteriä ja vastaavia, ketoneja kuten asetonia, me-tyylietyyliketonia ja vastaavia, nitroalkaaneja kuten nit-rometaania, nitroetaania ja vastaavia, estereitä kuten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia ja vastaavia, nitrii-lejä kuten asetonitriiliä ja vastaavia, halogenoituja hii-30 livetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorie-taania ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyylifor-mamidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia, sulfok-sideja kuten dimetyylisulfoksidia ja vastaavia ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. 35 Happoa sitovina aineina ovat erityisesti samat happoa si- 28 8331 3 tovat aineet, joita käytettiin yllä kuvatussa sulfonyloin-nissa.
Kaavan VIII mukaisen amiinin tai sen suolan määrä on mieluiten 2,0-5,0 moolia kaavan Vb mukaisen yhdisteen 5 tai sen suolan, kaavan Vd mukaisen yhdisteen tai sen suolan, kaavan Hb mukaisen yhdisteen tai kaavan Ild mukaisen yhdisteen moolia kohti, kun ei käytetä happoa sitovaa ainetta, ja määrää voidaan pienentää happoa sitovan aineen asianmukaisella käytöllä.
10 Yllä mainitut reaktiot voidaan tavallisesti suo rittaa lämpötilassa 0-150 °C, mieluiten 0-100 °C:ssa viidestä minuutista 30 tuntiin.
(10) Kaavojen Ha, Hb, Ile, Ild, Ile, Ilf, Ilg, Uh, lii ja IIj mukaiset yhdisteet tai niiden suolat (ts.
15 kaavan II mukaiset yhdisteet tai niiden suolat) voidaan saada kaavojen Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, Vh, Vi ja Vj mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on vetyatomi (ts. kaavan V—1 mukaisten yhdisteiden reaktiivisista johdannaisista seuraavalla tavalla, joka on kuvattu reaktiokaaviossa 4.
li 29 8 3 3 1 3
Kaavan V-l mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän kanssa muodostuva reaktiivinen johdannainen
F _ COOH
Ä, (V-l) COORla H_C(f 1 la
2 ^COOR^13 ) ^COOR
(IX-1) I XCOOH
I (IX-2) tai sen suola .,0 la / tai sen suola F hST' ja ^«boksy- ^3Y ~~ ^C00Rlb / l0intl
R2 N NH I
F / (X) tai sen suola
Karboksyylin \ / suojaryhmän \ poisto ja \ dekarboksylointi \ i \ 0 ' I! la
F CCH_C00R
R NH
:ΐ ^
F
:/ (II) tai sen suola 30 8331 3
Yllä olevissa kaavioissa Rla, R2 ja X merkitsevät kuten yllä ja Rlb on karboksyylin suojaryhmä, jonka esimerkit ovat samat kuin Rla:n yhteydessä mainitut ja joka voi olla sama tai erilainen kuin Rla.
5 Kaavan V-l mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän kanssa muodostuvia reaktiivisia johdannaisia ovat esim. happohalogenidit kuten happokloridi, happobromidi ja vastaavat, happoanhydridit, monoetyylikarbonaatin kanssa muodostuvat happoseka-anhydridit tai vastaavat, aktiiviset 10 esterit kuten dinitrofenyyliesteri, syanometyyliesteri, sukkiini-imidoesteri ja vastaavat, imidatsolin kanssa muodostuvat aktiiviset happoamidit tai vastaavat ym.
Kaavojen IX-1 ja IX-2 mukaisten yhdisteiden suoloja ovat esim. alkalimetallien kuten litiumin, kaliumin, nat-15 riumin ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat, maa-alka-limetallien kuten magnesiumin ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat ym.
Kaavan X mukaisen yhdisteen suolat ovat samat, jotka mainitaan kaavan I mukaisen yhdisteen suoloina sekä 20 vastaavat.
Kaavan II tai X mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla kaavan V-l mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän kanssa muodostuvan reaktiivisen johdannaisen reagoimaan vastaavasti kaavan IX-2 mukaisen yhdis-25 teen tai sen suolan tai kaavan IX-1 mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa asianmukaisessa liuottimessa. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa reaktioinerttiä liuotinta, esim. alkoholeja kuten metanolia, etanolia, isopropyylial-koholia ja vastaavia, aromaattisia hiilivetyjä kuten bent-30 seeniä, tolueenia ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, eettereitä kuten dietyylieette-riä, tetrahydrofuraania, dioksaania ja vastaavia, nitrii-lejä kuten asetonitriiliä ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyliformamidia. N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia 35 ym. kaavan IX-1 tai IX-2 mukaisen yhdisteen ekvimolaarinen
II
3i 8331 3 kaavan V-l mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän kanssa muodostuvan reaktiivisen johdannaisen suhteen ja mieluiten käyttömäärä on 1,0-2,5 moolia mainitun johdannaisen moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 5 -50...100 eC, mieluiten -20...70 °C:ssa viidestä minuutis ta 30 tuntiin.
Kaavan X mukaisen yhdisteen tai sen suolan muuttamiseksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi kaavan X mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta voi-10 daan poistaa karboksyylin suojaryhmä R1 ja dekarboksyloida trifluorietikkahapolla anisolissa tai p-tolueenisulfoniha-polla vedellisessä liuottimessa.
(11) Korvaaminen amiinilla (valmistusprosessi 2)
Kaavan 1-1 mukaisten yhdisteiden tai niiden suolo-15 jen valmistamiseksi kaavan 1-2 mukaisista yhdisteistä tai niiden suoloista saatetaan kaavan 1-2 mukaiset yhdisteet tai niiden suolat reagoimaan kaavan Vili mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa 20 reaktioinerttiä liuotinta, esim. alkoholeja kuten metano-lia, etanolia, n-propyylialkoholia, isopropyylialkoholia, n-butyylialkoholia, isobutyylialkoholia, tert-butyylialko-holia ja vastaavia, eettereitä kuten dioksaania, tetrahyd-rofuraania, anisolia, dietyleeniglykolidietyylieetteriä ja 25 vastaavia, ketoneja, kuten asetonia, metyylietyyliketonia ja vastaavia, nitroalkaaneja kuten nitrometaania, nitro-etaania ja vastaavia, estereitä kuten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia ja vastaavia, nitriilejä kuten asetonit-riiliä ja vastaavia, aromaattisia hiilivetyjä kuten bent-.30 seeniä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloo-rietaania ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyylifor-mamidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia, sulfoksideja kuten dimetyylisulfoksidia ja vastaavia ym. Näitä voi-35 daan käyttää kahden tai useamman seoksena.
32 8331 3
Happoa sitovia aineita ovat esim. orgaaniset tai epäorgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, di-isopropyy-1ietyyliamiini, DBU, pyridiini, kalium-tert-butoksidi, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydridi ja 5 vastaavat.
Kaavan VIII mukaisen amiinin tai sen suolan käyttömäärä on mieluiten 2,0-5,0 moolia kaavan 1-2 mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen moolia kohti, kun ei käytetä happoa sitovaa ainetta, ja määrää voidaan pienentää 10 happoa sitovan aineen asianmukaisella käytöllä.
Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0-150 °C, mieluiten 0-100 °C:ssa viidestä minuutista 30 tuntiin.
Kun yllä kuvatussa reaktiossa käytetään kaavan 15 1-2 mukaista yhdistettä tai sen suolaa, jossa R2b on kaavan R10SO3-mukainen ryhmä, joka on mieluiten tilava alkaanisul-fonyylioksi- tai areenisulfonyylioksiryhmä, erityisen suosi teltavasti areenisulfonyylioksiryhmä, jossa vähintään yksi hiiliatomi, joka on viereinen sille hiiliatomille, 20 johon oksisulfonyyliryhmä on liittynyt, on substituoitu yllä mainitulla substituentilla.
Kussakin yllä kuvatussa vaiheessa saadusta yhdisteestä voidaan valinnaisesti poistaa suojaryhmä tunnettuun tapaan, jolloin saadaan vastaava vapaa karboksyyli-25 happo. Vapaa karboksyylihappo voi myös valinnaisesti läpikäydä suolanmuodostusreaktion tai esteröinnin sinänsä tunnettuun tapaan, jolloin saadaan vastaava suola tai esteri.
Yllä mainittujen reaktioiden avulla saadut yhdisteet voidaan eristää tai erottaa tavalliseen tapaan tai 30 niitä voidaan eristämättä tai erottamatta käyttää myöhemmissä reaktioissa.
Suomalaisen patenttihakemuksen 851 637 (viite 1) sivulla 10 on esitetty menetelmä, joka on esitetty reak-tiokaaviossa 5. Samanlainen menetelmä on esitetty suoma-35 laisessa patenttijulkaisussa 77 862 (viite 2) (ks. esimerkiksi sivut 46 ja 47).
33 8331 3
Reaktiokaavip 5 FTT^C00Rla V^JL^00*13 5 R3a N Cl 3b/^N^Cl
R
t11! (IVl tai sen suola
10 V V
0 1 0 la
F II C00Ria F II COOR
is ±Ό Π \ _> Cl \ 2 3a N Ll\ 2 3* 3b^ n ^ NH-R*
RJ NH-R R
[III] tai sen suola |vj tai sen suola 20 | | o i 9 i F^^^ll^COOR ΓΝγ^Ν^Λ/000Κ'
e3a^N^ir ,./^Ν N
25 R | -> R3b | R2 [Ia] tai sen suola [Ib] tai sen suola 30 Kuten reaktiokaavioista 1 ja 5 käy ilmi, ovat viit teen 1 mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytetyt kaavojen (II) ja (IV) mukaiset ketoesterit kemialliselta rakenteeltaan erilaisia kuin keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytettävät kaavan (II) mukaiset keto-’ 35 esterit.
34 83313
Lisäksi on huomattava, että viitteen 1 mukaan kaavan [II] tai [IV] mukainen ketoesteri saatetaan reagoimaan N,N-dialkyyliasetaalin kanssa kaavan [III] tai [IV] mukaisen yhdisteen saamiseksi. Sen jälkeen edellä saatu yhdiste 5 syklisoidaan (kahdessa vaiheessa) yhdisteeksi, jolla on kaava [Ia] tai [Ib].
Keksinnön mukaisessa menetelmässä puolestaan kaavan (II) mukainen ketoesteri saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen asetaalin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mu-10 kainen yhdiste yhdessä vaiheessa.
Edellä esitetyn perusteella on katsottava, että viitteissä 1 ja 2 esitetyt menetelmät ovat täysin erilaisia kuin keksinnön mukainen menetelmä, erityisesti lähtöaineet ja reaktiovaiheet huomioiden.
15 Viitteen 1 viite-esimerkin 3 (2) ja esimerkin 6 mukaan reaktiokaaviossa 6 esitetyn kaksivaiheisen reaktion kokonaissaanto muutettaessa yhdiste (a) yhdisteeksi (b) on 40 %.
Viitteen 1 esimerkkien 4 (2) ja (3) mukaan reaktio-20 kaaviossa 7 esitetyn kaksivaiheisen reaktion kokonaissaanto muutettaessa yhdiste (c) yhdisteeksi (d) on puolestaan 18,2 %.
Viitteen 2 viite-esimerkin 13 ja esimerkin 12 reaktiokaaviossa 8 esitetyn kolmivaiheisen reaktion kokonais-: 25 saanto muutettaessa yhdiste (e) yhdisteeksi (f) on 31,5 %.
Sitävastoin keksinnön mukaisen menetelmän saanto on 84,2 % esimerkissä 1 ja 84,5 % esimerkissä 9. Nämä saannot ovat paljon suurempia kuin viitteiden 1 ja 2 mukaisesti valmistettujen tuotteiden kokonaissaannot.
8331 3 35
Reaktiokaavio 6 0 F'Nv^^v^\^C02Et Viitteen 1 „ J \ 101 viite-esimerkki 3(2)
MeN^_N-^N'^-Cl _ ^ (a)
^)orY
MeN N-^N-^Cl^ NH
V-' I Me ; OMe
Viitteen 1 • u esimerkki 6 .·” 0 nWV"··
MeN N^'N-^N^ ήΓ OMe Γ (b) 36 8331 3
Reaktiokaavio 7 0 F. /^Jl^CO-Et Viitteen 1
VqY 2 esimerkki 4(2)
V
AcNH
(c)
Fj®Yc°2Et
^'N^N'^Cl \NH
V fa*
AcNH K-JJ
F
• · Viitteen 1 - : esimerkki 4(3)
. ·" V
h;:
V rVF
AcNH (Oj
F
(d) li 37 8331 3
Reaktiokaavio 8 — ^άτ
AcNH AcNH
(e)
V
V Δ V A
AcNH AcNH
(f) 38 83313
Lisäksi on huomattava, että em. viitteiden mukaisesti käytettävä halogeenisubstituoitu pyridiini (erityisesti pyridiini, jossa on halogeenisubstituentti 2- ja 6-asemissa) sisältää aktiivista halogeenia, mistä johtuen se 5 voi aiheuttaa myrkkyvaurioita, kuten Schistosomiasis ja ponicum'ia. Lisäksi ko. yhdisteen käsittely on hyvin vaikeaa ja hankalaa, mikä on haitallista teollisuudessa.
Sitävastoin keksinnön mukaisella menetelmällä ei ole em. haittoja, vaan se sopii erityisen hyvin teol-10 lisuuteen, koska kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola saadaan siten, että reaktio ei tapahdu vaurioita aiheuttavan 2,6-dihalogeenipyridiinijohdannaisen kautta, joka on välituote menetelmissä, jotka on julkistettu yllä mainituissa viitteissä Program and Abstract of the 24th ICAAC, 15 ja japanilainen patenttihakemus Kokai (ei tutkittu) nro 228 479/85 (mainittu johdannainen aiheuttaa lääkevamman, esim. ihottumaa tai vastaavaa).
Alla kuvataan tämän keksinnön menetelmällä saatujen tyypillisten yhdisteiden antibakteerista tehoa.
20 Testimenettely
Japanin kemoterapiaseuran julkaisussa (CHEMOTHERAPY, 29(1), 76-79 (1981)) esittämän vakiomenetelmän mukaan bakteeriliuos, joka saatiin viljelemällä bakteereja sydäninfuusioliemessä (valmistaja Eiken Kagaku) 37 °C:ssa 25 20 tuntia, inokuloitiin lääkeainetta sisältävälle sydänin- fuusioagarille ja viljeltiin 20 tuntia 37 eC:ssa, jonka jälkeen bakteerikasvua tarkkailtiin minimikonsentraation havaitsemiseksi, jolla bakteerien kasvu estyi. Tästä kon-sentraatiosta käytetään lyhennettä MIC (pg/ml). Inokuloi-30 tujen bakteerien määrä oli 104 solua/malja (106 solua/ml). Eräiden koeyhdisteiden MIC-arvot ilmenevät taulukosta 1.
Il 39 8331 3
Taulukko 1 0
F ___ tl COOH
PncV
In n n x
NH2*HC1 [OJ F
F H
BaKteeri_ c 11
St. aureus FDA209P £0,05 £0,05
St. equidermidis IID886 £0,05 0,1
St. aureus F-137* £0,05 0,1 E. coli NIHJ £0,05 £0,05 E. coli TK-111 £0,05 £0,05 E. coli GN 5 4 8 2 * * <0,05 £0,05
Ps. aeruginosa S-68 0,2 0,2
Aci. anitratus A-6 <0,05 £0,05
Ps. aeruginosa IF03445 0,2 0,2
Ps. aeruginosa GN918** 0,1 0,1 x penisillinaasia muodostava bakteeri xx kefalosporinaasia muodostava bakteeri 40 8331 3
Kun kaavan 1-1 mukaista yhdistettä tai sen suolaa käytetään lääkeaineena tai lääkkeenä, siihen sekoitetaan asianmukaisella tavalla farmaseuttisissa valmisteissa tavanomaisesti käytettyjä kantajia ja seoksesta valmistetaan 5 tavalliseen tapaan tabletteja, kapseleita, jauheita, siirappeja, rakeita, peräpuikkoja, voiteita, ruiskeita ja Vastaavia. Antoteitä, annostusta ja antotiheyttä voidaan asianmukaisella tavalla vaihdella potilaan oireiden mukaan ja aikuiselle anto tapahtuu tavallisesti suun kautta tai 10 parenteraalisti (esim. ruiskeena, tiputuksena, peräsuoleen) määränä 0,1-100 mg/kg/vrk yhtenä tai useampana annoksena .
Seuraavat esimerkit ja viite-esimerkit selventävät keksintöä ja niiden tehtävänä on valaista keksintöä.
15 Esimerkeissä ja viite-esimerkeissä käytetään seu- raavia lyhenteitä: Me * metyyliryhmä, Et = etyyliryhmä, n-Pr = n-propyyliryhmä, Ac = asetyyliryhmä.
Esimerkki 1
Suspendoitiin 2 ml:aan bentseeniä 200 mg etyyli-2-20 [6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli )-2-( 2, 4-dif luorife-nyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin 100 mg N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida seitsemän tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Tämän jälkeen näin saos-25 tuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin 2 ml:11a dietyylieetteriä ja saatiin 180 mg (saanto 88,1 %) etyyli- 7-(3-asetyyllamino-l-pyrrolidinyyli)-l-(2,4-difluorifenyy-li )-6-fluorl-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karbok-sylaattia, sp. 233-236 °C. Sp. 234-236 °C [kiteytetty 30 uudelleen asetoni-metanolista (tilavuussuhde 1:1], NMR (CDC13) δ-arvot: 1,33 (3H, t, J=7 Hz), [1,76-2,47 (m) ja 2,10 (s) (5H)], 3,13-4,02 (4H, m), [4,02-4,93 (m) ja 4,32 (q) J=7 Hz) (3H)], 6,78-7,70 (4H, m), 8,10 (1H, d, J=8 Hz), 8,31 (1H, s).
35 Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-7-(4-ase- tl 41 8331 3 tyyli-1-piperatsinyyli)-1-(2,4-difluorifenyyll)-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrldllni-3-karboksylaattl, saanto 84,2 %, sp 219-220 °C (kiteytetty uudelleen asetonista ).
5 Esimerkki 2
Suspendoitiin 2 ml:aan bentseeniä 200 mg etyyli-2-[2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-f luori-6-hydroksinikoti-noyyli]asetaattia, lisättiin 87 mg Ν,Ν-dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia ja sitten annettiin muodostuneen seok-10 sen reagoida 10 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Tämän jälkeen näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Näin saatuihin kiteisiin lisättiin 0,5 ml metano-lia ja 1 ml vettä, seoksen pH säädettiin arvoon 1,0 2N kloorivetyhapolla, näin saostuneet kiteet eristettiin suo-15 dattamalla ja saatiin 80 mg (saanto 38,9 %) etyyli-l-(2,4-dif luorifenyyll )-6-fluorl-l, 4-dihydro-7-hydroksi-4-okso- 1,8-naftyridllni-3-karboksylaattia, sp. 243-248 *C.
Sp. 250-252 °C [kiteytetty uudelleen asetoni-metanolista (tilavuussuhde 1:1)], IR (KBr) cm-1: vc=iQ 1720, NMR (TFA-20 dx) 6-arvot: 1,51 (3H, t, J*7 Hz), 4,70 (2H, q, J=7 Hz), 7,00-8,10 (3H, m), 8,30 (1H, d, J=8 Hz), 9,11 (1H, s).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-6-fluori-1- (4-fluorifenyyll)-1,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatti, sp. 252-253 eC [kiteytetty 25 uudelleen asetoni-metanolista (tilavuussuhde 1:1)], IR (KBr) cm'1: \>c_0 1730 (olkapää), 1700, NMR (TFA-dl) 6-arvot: 1,50 (3H, t, J=7 Hz), 4,64 (2H, q, J=7 Hz), 7,15-7,84 (4H, m), 8,20 (1H, d, J“9 Hz), 9,02 (1H, s).
Esimerkki 3 30 Suspendoitiin 4 ml:aan bentseeniä 200 mg etyyli-2- [2—(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotino-yyli]asetaattia, lisättiin 71 mg N,N-dimetyyliformamididi-metyyliasetaalia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida yhdeksän tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. 35 Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun « 83313 jäännökseen lisättiin 2 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 130 mg (saanto 63,3 %) etyyli-l-(2,4-difluorifenyyll)-6-fluorl- 1,4-dihydro-7-metoksi-4-okso-l,8-naftyridiinl-3-karbok-5 sylaattia, sp. 190-192 °C. Sp. 193-194 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: vq_q 1730, NMR (CDClj) 6-arvot: 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 3,78 (3H, s), 4,39 (2H, q, J=7 Hz), 6,82-7,82 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=9 Hz), 8,46 (1H, s).
10 Taulukossa 2 esitetyt yhdisteet saatiin samalla ta voin kuin yllä.
43 8331 3 .
i * *·.
ui n * t/ι
k—I
·* t— tn * o rc n x oo ro rt) *· ro v —* K r- n
.. * H IX
.μ m D1 —' (N σι σ\
0 ro H 03 II
> *“ * H * * l“ö u (N X ro vd m ™ 1 * '—1 oo * * Ό N TJ· - N N N*· +» Xro^xxxx rt r* ' E co r* r~ h 'O ro II *3· Il II II - 2 ή •n * rt) rt) n 3 U ·* S vo CO } Q ·* tO *· ^ JIM» ••j ; O ^(Λ'—Ό +J cr1 *“ n mj*- oo 1 ^ *» p*» ^ ^ v •h;oj xxmx xx *x g 1 S ro (O « H ro (N « h o ; z ^ ^ r* — — - e — j^j uovocNr^cjvin*o «M ro^rvo^J· ro ro x un “ : ......ro' P ,r1 ! nHoavooorH^r— x M H i <N Q (0 !
n ° S O
3 u * i II
m 'y—v w _ C | o-CfAS/-6· ^ SH" |
S @ Z~S Siä S
/ \ HU t-· r- O r* fc< (N ,—i .—I '— ,—i
OS
-P -P1
4J -P
Ö: p Ιέ P H rt in =· e ϋ W4 Γ' Φ +3 oo i •Η Γ* H (I) OOH-o P |—I I—I -H r—l H rt
rt | a) E I rt -P
h <s rt fi r-~ t3 tn
3 r* 3 O oo 3 -H
to H rt V*·* H rt e ro o ai en <u
rt S I S
m «N 'visr/ i h K I UI ro
Ti Y O
X 1 en • ·. >/ rt rt
S S
44 83313
Esimerkki 4
Liuotettiin 3 ml:aan bentseeniä 160 mg etyyli-2-[ 2 - ( 2,4-difluorifenyyliamino)-6-etyylitio-5-fluoriniko-tinoyyli]asetaattia, lisättiin 72 mg N,N-dimetyyliform-5 amididimetyyliasetaalia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 2,5 tuntia palautusjäähdytyslämpötilas-sa. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla [Wako Silica Gel C-200, eluentti bentseeni-etyyliasetaatti (ti-10 lavuussuhde 10:1)] ja saatiin 115 mg (saanto 70,1 %) etyy-li-l-( 2,4-difluorifenyyli )-7-etyylitio-6-f luori-1,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiinl-3-karboksylaattia, sp. 169,5-171 °C. Sp. 170-171 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: Vqxq 1730, NMR (CDC13) 6-arvot: 15 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,79 (2H, q, J=7 Hz), 4,38 (2H, q, J=7 Hz), 6,88-7,83 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=9 Hz), 8,48 (1H, s).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli ) -6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-fenyylitio-20 1,8-naftyridiini-3-karboksylaatti, sp. 218,5-220 °C (ki teytetty uudelleen asetoni-metanolista (tilavuussuhde 1:1)], IR (KBr) cm'1: v Q 1730, 1700 (olkapää), NMR (CDC13) 6-arvot: 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 4,33 (2H, q, J=7 Hz), 6,44- 7,55 (m) ja 7,25 (s) (8H)], 8,12 (1H, d, J=9 Hz), 8,33 25 (1H, s).
Esimerkki 5
Suspendoitiin 4 ml:aan tolueenia 200 mg etyyli-2-[ 2- (2,4 -di fluori f enyyliamino) - 5- f luor i - 6 -hydroksinikot ino-yyli]asetaattia, lisättiin 200 mg N,N-dimetyyliformamidi-30 dineopentyyliasetaalia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, kiteisiin lisättiin 5 ml etanolia ja 5 ml vettä ja sitten seoksen pH säädettiin arvoon 1,0 2N kloorivetyhapolla. Tämän jälkeen 35 näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saa-
II
45 8331 3 tiin 155 mg (saanto 75,4 %) etyyli-l-(2,4-dlfluorifenyy-li)-6-fluori-14-dihydro-7-hydroksl-4-okso-l,8-naftyridii-ni-3-karboksylaattia, sp. 244-248 eC. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 2 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet 5 olivat identtiset.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-6-fluori-l-(4-fluorifenyyli )-l,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-l, 8-naf-tyridiini-3-karboksylaatti, saanto 72,8 %. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 2 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuu-10 det olivat identtiset.
Esimerkki 6 (1) Liuotettiin 6 ml:aan metyleenikloridia 300 mg etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyyIloksi )nikotinoyyli]asetaattia, 15 lisättiin 135 mg N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia ja 115 mg asetanhydridiä ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseokseen lisättiin 0,31 ml 2N kloorivetyhappoa ja 3 ml etanolia, muodostuneen seoksen annettiin reagoida tunti 20 huoneenlämpötilassa ja sitten siihen lisättiin 6 ml metyleenikloridia ja 6 ml vettä. Orgaaninen kerros eristet tiin, pestiin 6 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliu-osta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin 25 saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml di-isopropyyli-eetteriä, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 260 mg (saanto 85,1 %) etyyli-1-(2,4-difluorifenyy-li)-6-fluoril,4-dihydro-4-okso-7-(2,4,6-trimetyylibent-seenisulfonyylioksi )-l, 8-naftyridlini-3-karboksylaattia, 30 sp. 170-173 °C. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 3 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Taulukossa 3 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä.
46 8331 3 . "5 i d
O M
I X — cn m <o jj g <#* - <d to in cn r~ ti ^ oo σ\ r*· — I - fg-' j ! « j en ! I e i . * * r* * *» jj G K, 0 0) N — —» 5 -H n N N -
u « ac a *— I
fo v 11 r— r— ε 1
1 3 ►o Il II I
-o 3 ro T3 » I
' ® ® !
, . Ä -H Ό > - H I
+? ™ fö T3 +J ^ I
Φ rH c Ή y -h i a - o s Q g CN κ X ro 3 U O >H vo ro » JL. a w ^ w «i» 2 «> !H Is Π OI o 5 K r-ι ro ro r* h g 4-1 -
k Z “ H H H (N
U Ή _ τ3 ___ 4-> 4J £! - fij d) >1 O « o c ™ O ·* ~ Il 3 : ’ _ U tn ^ 44 u τι o \_ \__ ^ m ? ro : - * __/=^ /~T\ 5 « rö o o ! ;.; . -¾ O=o 2 —< O / ^ tn l ro tn * .·.. 5 )-< \-v ϊ,·; « s s ; . | <öf i H g :s ! : “· "« --3 -5---
• : 44 ti >1 I
U g 0) -H +J I (S
: : o .5 -P g |\. Q) -h ui o S >!fl 3 £,¾¾¾ js ® 5« m ag W 4-> -h (3 (0 ·γ4 φ c ·
•H dl IM 4J 01 I rH
CU W kl C ID'S ’ C -H ·Η tn J ^ SJ -h ä <u -m -u
•Η Π „ Oh3 00©4J
S t! ri-HOtn f" r-4 (Ö «.
(3 4-* CN,—|C· H rI fö (0 «-*- .H C I d) ijH I Φ -P -P Ή d i) σι Ό 4-1 -h r- ti tn tn ·· w s iiBS-as ------1 44 ro 1-1 O· o Oi 1 ω i
HvVH
V- ~ Ψ -σ « I 44
£3 O t CU
>-l tn 1—4 I
SU -H
II
47 8331 3
<Ν Γ- (Xl O
00 m r-ι m "2 r- ο σν co 2 3 'O “ n «
Ϊ U) « JJ
*> U f-· <“* = « § § C1 ή * λ; Λί ~ ~ ^ _ » > ' -*3· — c c ς; _* Λ ^ ^ Λ
“ SO ^ Q) N N N N - N
. LO rj* .,-1 Γ*ι ^ Γ~. ~ s ^ « m en r-· r- r~ r- g σί — ,—-—„ oo -* χ x II II II II li N 2 :3 3 i"3 ^3 *-3 »-J - *-3
— X — - 233 S
6 r- £ tn en - - - - ro - —* '—’ H — en h -h +j 4J cr tr —1 ό n ^ 5 3 <t3 0 ui - ” C C ----ro--
VO - VO — X '2 -H -H S X X S 03 S S
- CP ‘ ω h « G g nncNCN-rHrH
-j· --- ro — — Ä u o O — — —
1 I N c I
O VO 00 (Xl O S 3 C C (N Γ- M· (N (N o vo ro en >—ι -τ σ\ Ψ. o l> cm ro o ro (n o -----Il V o 01 ------- ro vo r- co »o 71 -P -P .—1 >—1 ro rr o 00 00 ™ en tn _ 12 -h -h _ ^ TJ Ό r x x ^ To To S S e g 9 ,2 3 3 : . 5 ^ ^ 'O o m - - (0 ,η 3 3 ΓΟ on ··· · Z) S 3 3 ^ .·. . w en en r-i ,-t ro ro :... 5 ----- m «« « --
1 «SS
I .g e e 1—1 ns EH 2 -H -H 0) 3 « tn en -σ -p
® « « SS
Φ -p -P To-h S 0) <U -P Ή •H “ “ tN ^
+J Tj H ^ t* -P
£ £ S V δ?" « § S £ ^ jjj ~ ___H S S ^
1 CO
:. · cT I I
$ ΰ fo] ° = ΰ 2 ω ω 48 8331 3 μ σι rvj 2 •k «, v ”
tn rl ^ M
a\ c\ +> Π5 ___ *ΓΟ * «». v *« N «>*··»** ** *»«» fsj
NN^in N N N N *» N NN *> LO
rC S , Sr S3 K S —“k SS rr rr ^ r^r^Eoo r^r^r^r^Ecr» r^r^Eoo
Il II II II II II II II II II II
1-31-)-1-3 7) 03 l-J Oj - 1-3 1-3 7) - 1-3
= SS
^ * CO *** —k * * *» * ro *. ^ ^ CO * .—,_
P O1 ^ Ό 03 4J θ' θ’ ^ Ό M ^ D1 " Ό W
--in-* - *- -c\j- - - -VO--
ssr- = s s S S S Qo S S S S co s S
n<N — i 1—1 nncNCN - .h r-ι oi <n — ,-t r-i I I 7"
IO ^ H IO in *-H Γ— CN VO rH t (N LO O CO O O
nmoorom cn m cm n 03 m vxj nnminm
(ti f—I 'T VO 00 00 1—I 1—( m ^3· IO 00 00 i-H^TlDOOOO
1 -"-
00 :§ :tI 7C
_ -g· - Qj - :r° X £ £ -X oo5 00 §' * - *ju CO Cl f—i ΓΟ O 1—\ O y ']' 3 Is 10 O r-r-o r- r- h - - 0 1—I r—I I—I 1—I t—1 ,—1 3 $
-P H I I <13 ij1 I
-pc· <-\ <q •ö 4-· -h :: Q) o ή 03 -P i3 α>2·
Ifl £23
o) ω cv· 1 a) <u 4J
-P (ti - -H Ή -P 03 H (|J in >1 C -H Ή <e - λ: -p ~ -+JO-P Λίιο — '— C 10 H (-.-P-P '-'C-P'-l ψ -H ·· 1—I O 0) - Q) 03 ··
to Φ H m CN 4-3 03 (ti 03 (13 -H Ι-H
θ' H Q I S Iti 4J Ή iH r—I
H H C 11 in 0) 03 ! (MH o 1) 103¾¾ - -P C *H —- I I 03 c 'y
ΙΟ ·Γ| 1) H H <N ·8 3 .fi I
UI, g 1| 3 r-l Ai Φ Q ·· rt 3(33 —1 C £ 03 (N — Γ-l C H I (N C 03 03 t 1 1 o = tn o = tn = o c°i o=r° (e)' _____ 49 8331 3
LO [ lfl rH
K s
(N 04 -CJ" VO
θ' co f" co «· •— ' β - - - - N —. - ·. · - ·. φ N N N N - LH X N . N NN - N ^ r-- r- r- r- £ co llr~ 5> r- r- £ ov 'o
Il II II II II 1-3 II - Il II II II h ^3^^1-3-1-3 3 S b *-3 1-33 - *“3 w ai
= - ro S -H rH
----n - —- 4-> - rH - —. - -n - .—. ,γι ,η hj 4-> σ σ4 —· ό tn d1 — T3w h-» o4 τ3 ω c
- -H VO
- - — - rH - - - - 1/3 - - P >£)
X X X X oo X X co X rH ~ χ X X r- X X O I
VO Π H· 04 - rH .H 1— (N * rH rH n (N ‘ H H O
l οι l S 2
O- 00 CO Γ- rH ro o CO 40 O VO ITI CTi VO CTi 00 Q) Q
«Νπσνηοο^τιη ' γη vo vn r- m m oo <n *r +j
'•--'“•---Ή---- *---- W C
Oi tHr-tn^rvooooo -k^voooco H^rvooooo -h -h
Ö T3 -H
W----Xl +J
ifl 1 öl ~ « I ^ ro S ’ * Sd IS ze > I o a O :dj r-\ M > C >h n ! — —a O t?4 — Ό 0
- - „ ^ - (C M
O o m in o moofo 33 CO 00 04 00 04 00 i—I W 03
3 r-VO O' VO O 43 rl rH
rH I—i <—I rH rH rH rH 04 i—10-3 3 a ' £> m u CO dj •H U) M. i? ·§ >. I « 5
03 -H I "S 43 I « SS
4-3 rH ,¾ UI d) -H l/l <13 E Ai S >1 03 · ZlrH^-g -H 3
S1 £.2 "S s Z
3 φ f ^ .¾ $ h w. $ — C-π- a: i m 4J -h 034-1(0 ' ' C ·Η -H 032 5 Ä 3 ti co $ S ^ r- «
VoliS-Ö^ S3äU~ V 5« i o->rOO)(0·· I 03 4-3 4-3 H lO +3 w "
n 3 ei iöo oo 1) t» " r„ c ui E
H 3 «J ÄH 3 UI -H O ' 0) C O
rH 3 dj C Ή ^ O A 3
H Ai X
O
O = 04 I 04
_ O — I
: - 0 = 0* O | z S έ , “ — 2 < so 83313 (2) Toistettiin sama menetelmä kuin yllä kohdassa (I) sillä erolla, että N,N-dimetyyliformamididimetyyliase-taali korvattiin taulukossa 4 esitetyillä N,N-disubstitu-oiduilla formamidiasetaaleilla ja saatiin taulukossa 4 5 esitetyt tulokset:
Taulukko 4 0 0 F II COOFt
F II COOEt Ν,Ν-disubstituoitu wnVSV
, n formamidiasetaali ΙΟΙ I
10 [OI ---------------------> 2/λ'Ν'ΛνΝ'μ _
T32/kN'X'NH „ Ac20 R , F
cif f
F
15 ---
Yhdiste Ν,Ν-disubstituoitu Saanto Kohdeyhdisteen R2 formamidiasetaali (%) fysikaaliset _ ominaisuudet 20 _____—0 —\h\ Identtiset esi-
MeO- Me2NCH^ '—' merkissä 3 saa- N. y—v dun yhdisteen ^^0—(H/ 82,3 ominaisuuksien '—' kanssa : 25 ---------- H Identtiset esi-
AcN\_ Samat kuin yllä 87,6 merkissä 1 saa- N dun yhdisteen _, ominaisuuksien 30 kanssa
Sama Me2N—/ I 70,5 Samat kuin yllä kuin x0—1 35 yllä
Esimerkki 7 (1) Lisättiin 4 ml:aan tolueenia 540 mg (N,N-di-40 dimetyyliformamididimetyylisulfaatti)kompleksiyhdistettä, sitten lisättiin 0 eC:ssa 85 mg natriummetoksidia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida tunti 0-10 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin vielä 200 mg etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-
II
si 8331 3 metoksinikotinoyyli]asetaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida 1,5 tuntia palautusjäähdytyslämpöti-lassa. Reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 8 ml etyyliasetaattia ja 8 ml vettä ja orgaaninen kerros eris-5 tettiin, pestiin 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridive-siliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumis-sa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 1 ml di-etyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saa- 10 tiin 170 mg (saanto 82,8 %) etyyll-1-(2,4-difluorifenyy-11)-6-fluori-l,4-dlhydro-7-metoksi-4-okso-l,8-naftyrldll-ni-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 3 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
15 (2) Toistettiin sama menetelmä kuin yllä kohdassa (1) sillä erolla, että (N,N-dimetyyliformamidi-dimetyyli-sulfaatti)kompleksiyhdiste korvattiin (N-formyylipyrroli-diini-dimetyylisulfaatti)kompleksiyhdisteellä ja saatiin taulukossa 9 esitetyt tulokset.
20 Taulukko 5 0 i—~^φ Θ 0 F II COOEt I N=CH-0Me-MeS04 F II COOEt 2^9^NH -3- _2^Ν^ΙΓ _ '· 25 (A/ NaOMe sK/ (ψ ψ
F F
30 Yhdiste Saanto (%) Kohdeyhdisteen fysikaaliset omi-R2 naisuudet
Identtiset esimerkissä 3 saadun
MeO- 90,1 yhdisteen ominaisuuksien kanssa '·;· 35___ H Identtiset esimerkissä 1 saadun
AcN--95,9 yhdisteen ominaisuuksien kanssa
40 N
Ly 1_|_ 8331 3 52
Esimerkki 8
Lisättiin 6 ml:aan metyleenikloridia 335 mg (N,N-dimetyyliformamididimetyylisulfaatti)kompleksiyhdistettä, sitten lisättiin 0 °C:ssa 65 mg natriummetoksidia ja sit-5 ten annettiin muodostuneen seoksen reagoida tunti 0-10 °C:ssa. Tämän jälkeen seokseen lisättiin 300 mg etyy-li-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-tri-metyylibentseenisulfonyylioksi)nikotinoyyli]asetaattia ja 115 mg asetanhydridiä. Muodostuneen seoksen annettiin rea-10 goida kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioseokseen lisättiin 0,31 ml 2N kloorivetyhappoa ja 3 ml etanolia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 6 ml metyleenikloridia ja 6 ml vettä ja orgaaninen 15 kerros eristettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömän magnesium-sulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuu-missa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml di-isopropyylieetteriä, kiteet eristettiin sitten suodatta-20 maila ja saatiin 245 mg (saanto 80,2 %) etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-7-( 2,4, 6-tri-metyyllbentseenlsulfonyylioksi)-1,8-naf tyrldiinl-3-karbok-sylaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 3 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
25 Esimerkki 9
Suspendoitiin 4 ml:aan tolueenia 200 mg etyyli-2-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-di fluorifenyyliami-no)-5-fluorinikotinyyli]asetaattia, lisättiin 170 mg N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia ja sitten annettiin 30 muodostuneen seoksen reagoida seitsemän tuntia palautus-jäähdytyslämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin — tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 1 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin sitten suodattamalla ja saatiin 195 mg (saanto 84,5 %) etyyli-1-(2,4-di-35 f luorifenyyli) -7- [ 3- (N, N-dlmetyyllaminometyleeni-imino) -
II
53 8331 3 l-pyrrolidinyyll] -6-fluorl-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyri-dllnl-3-karboksylaattla, sp 136-138 °C. Yhdiste kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin kiteitä, joiden sulamispiste oli 137-139 °C.
5 IR (KBr) cm'1: v Q 1730, 1690NMR (CDC13) 6-arvot: 1,38 (3H, t, J=7Hz), 1,65-2,15 (2H, m), 2,85 (6H, s), 3,10-3,95 (5H, m), 4,34 (2H, q, J*7Hz), 6,75-7,70 (4H, m), 7,92 (1H, d, J=13Hz), 8,30 (1H, s).
Esimerkki 10 10 Lisättiin 4 ml:aan tolueenia 245 mg (N,N-dimetyy- liformamididimetyylisulfaatti)kompleksiyhdistettä, lisättiin jäissä jäähdyttäen 66 mg natriummetoksidia ja sitten annettiin näin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen seokseen lisättiin 200 15 mg etyyli-2-[6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida viisi tuntia palautus jäähdytyslämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 20 ml kloroformia ja 20 ml vettä ja orgaaninen kerros eris-20 tettiin, pestiin 20 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-vesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumis-sa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografoi-malla [Wako Silica Gel C-200, eluentti kloroformi-etanoli 25 (tilavuussuhde 50:1)] ja saatiin 190 mg (saanto 84,9 %) etyyli-2-[6-(3-asetyyliamlno-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-di-fluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]-3-(N,N-dimetyy-liamlno)akrylaattia, sp. 184-186 ®C. IR (KBr) . .. cm*1: VQmQ 1680, 1635 (olkapää) NMR (CDC13) δ -arvot: 30 1,15 (3H, t, J=7Hz), 1,75-2,30 (m),'| 1,93 (s), I (5H)' 2,91 (6H, s), 3,25-4,70 (7H, m), 6,45-7,10 , (2H, m), 7,38 (1H, d, J=14Hz), 7,53 (1H, s), 8,10-8,65 (1H, m), 11,62 (1H, bs).
35 Esimerkki 11
Suspendoitiin 4 ml:aan etanolia 200 mg etyyli-2- 54 8 3 3 Ί 3 [6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli )-2-( 2,4-dif luorife-nyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]-3-(N,N-dimetyyliamino)-akrylaattia, lisättiin 0,4 ml IN kloorlvetyhappoa ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida viisi minuut-5 tia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 10 ml kloroformia ja 10 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuo-10 tin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 4 ml dietyylieetteriä, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 180 mg (saanto 98,6 %) etyyll-7-(3-asetyyllamino-l-pyrrolidlnyyll)-l-(2,4-difluorlfenyyli )-6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naf-15 tyridilnl-3-karboksylaattla. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 1 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Esimerkki 12
Suspendoitiin 4 ml:aan etanolia 200 mg etyyli-2[6-. 20 (3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli )-2-( 2, 4-dif luorifenyyli- amino)-5-f luorinikotinoyyli] -3-( N, N-dimetyyliamino)akry-laattia, lisättiin 4 ml 6N kloorivetyhappoa ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 3,5 tuntia palautus-jäähdytyslämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin 25 tislaamalla vakuumissa, näin muodostuneeseen kiteiseen aineeseen lisättiin 2 ml etanolia, kiteet eristettiin sitten suodattamalla ja saatiin 145 mg (saanto 85,4 %) 7-( 3-amino-l-pyrrolidinyyli)-!-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappohyd-30 rokloridia. Sulamispiste 247-250 eC (haj.) [kiteytetty uudelleen väkevän kloorivetyhapon ja etanolin seoksesta (tilavuussuhde 1:3)], IR (KBr) cm'1: vc=q 1730, NMR (TFA-dj) δ-arvot: 2,23-2,95 (2H, m), 3,38-4,83 (5H, m) 6,95-7,90 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=ll Hz), 9,18 (1H, s).
35 Esimerkki 13
Liuotettiin 1 ml:aan dioksaania 80 mg etyyli-2-[2- 55 8331 3 (2,4-di fluori fenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinoyy-li )asetaattia, 46 mg asetanhydridiä ja 50 mg etyyliorto-formiaattia, muodostuneen seoksen annettiin reagoida seitsemän tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa ja sitten liuo-5 tin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatu jäännös liuotettiin 10 ml:aan metanolia ja 5 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädettiin arvoon 8,5 10 paino-%:isella natrium-karbonaattivesiliuoksella. Muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, reaktioseoksen 10 pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyhapolla ja seokseen lisättiin sitten 20 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 15 ml:11a vettä ja 15 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. 15 Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 1 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 43 mg (saanto 52,3 %) etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori- 1,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-l, 8-naf tyridiini-3-karbok-20 sylaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 2 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Esimerkki 14
Liuotettiin 1 ml:aan dioksaania 100 mg etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotino-25 yyli]asetaattia, 55 mg asetanhydridiä ja 60 mg etyylior-toformiaattia ja muodostuheen seoksen annettiin reagoida seitsemän tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 3 ml etyyliasetaattia ja 3 ml vettä ja orgaaninen kerros eristet-30 tiin, pestiin peräkkäin 3 ml:11a vettä ja 3 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 1 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin sitten 35 suodattamalla ja saatiin 45 mg (saanto 43,8 %) etyyli-1-( 2, 4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihydro-7-metoksi-4- 56 83 31 3 okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 3 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Esimerkki 15 5 Liuotettiin 7 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania 200 mg 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksini-kotinoyylikloridia ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin tiputtaen -20...-10 °C:ssa 1 ml vedettömän tetrahydrofu-raanin liuosta, jossa oli 45 mg imidatsolia ja 65 mg tri-10 etyyliamiinia, ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia huoneenjäähdytyslämpötilassa. Sitten seokseen lisättiin huoneenlämpötilassa 150 mg magnesium-etoksikarbonyyliasetaattia, muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia palautuslämpötilassa ja sitten reak-15 tioseos lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, siihen lisättiin 5 ml vettä ja sitten sen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuoksella. 20 Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta Ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 1 ml di-isopropyylieetteriä, 25 sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 190 mg (saanto 81,7 %) etyyli-2-[-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotinoyyli]asetaattia, sp. 148-149 °C. Sp. 149-150 eC (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cm'1: vc=Q 1745, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,30 (3H, t, 30 J-7 Hz), 3, (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7 Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=10 Hz), 7,73 (1H, d, J=10 Hz), 7,90-8,40 (1H, m), 11,19 (1H, bs).
Esimerkki 16
Toistettiin viite-esimerkin 16 ja esimerkin 15 me-35 netelmä ja saatiin taulukossa 6 esitetyt yhdisteet.
Il 57 83313 I ΓΖ ΓΖ ί tn tn en o [ ja <n i s * m » ' 3
S Π ' * S 'i \ X
tN Ä —* S n i -P
"r Γ»· N rH *» ; fO
• I S '—' <-» -n 1 jj Γ" tn σι tN tn o σ> to n »n m i > « ' *3 <Xl * *· ' j_i n vd v tN x
rO «* O tN
| >· * Ό Ή * ^ NM'··» no —' ; X X X — X <T> x —> r» -h g r» 'S·, m II II — Il ro * — rH 4 b * »"3 —' , ' CJ m s » n ·—.
-P Q ' » co rH ' - I £ ai u -P cr ·- '—' -p tn r-- ~ TJ — r- Il
3 » O *· - Pj O
3 x x x * m x x ro tn s ro cn .—. v ro vo » »tn •h z ' S co — — θ' Γ' W i 03 t l C h in »o r» r» » LO o •h mcMSO (n m a n oi 6 ' "04 ' » <N ' - 0 i—i ^ - co r-ι oi vo vo i •P ---i ω tn ·· !
•P -H rH
W Ή | O to e ! O 03 O i u lu λ; o i
/S / \ tn n c_) tn o I
\_/ \_/ Ch « r- o» ! /“λ , — rH rH | ; g ! '''L ------------------------ ---------n---------------*1
05 _ . I I
•.:. rj >1 o -P
o -p p <d i
-P a -P -P
(U O >1 c m 4-» 'to :«J tl) tl)
4J >ι·Η -P -P XI
tn tl) I tn -h
.A -P -rl H X C
n. -HOP '—’ <1) U) (D tl) .H — C -P tn rH ^ e Q) -P » Ή :r0
5 ro tl) tl) O (D -P
en rH tl) to T) tn
r^ li—I -H *—I 30 -H
ffi LO tl) i—I I O O
»TJ >i o tl) tN 30 >1 VO 3>i 0) (Tl O Hl ^ rH O» tn j VO ' ro O o X 0) $ w « λ; -p 2v I s 3 tn ί V^/ 3 3 "* ί loj 5 £ « l c-H Q) U 2 *- - I - — - — 58 8331 3 'CT 3 CT 5 ' » CM » £i
S —. ' K m x 7J
N a (N * H
~ = fN ~ Γ' — -n Γ- »* _
00 II CM * O
(N <-3 VO CM —. CM
- O - E
i—! ^ » *3" 00 - Ό co - | — ' - K o
33 — » - ' — «. —. CM
CM N 33 . . —. X Ä i^) ^ ^ — X 30 » X X OM n r~^ . r» — —»vo «a· 1 x*-un tn il E - — .—·—* f" x m »ia -- *"3 οί . — || CM » —* tM —. CM « , ’ > N —. t"ö '—· p» N » -— X tn » ~ X —. — —» X tn i x x
Ec*ia ΌΉγηΕ g E Γ" .Q » o cm I—I ιΗ H '— ~ '—' '—’ Il -PCTiVOH'-' ho»»» l"3 » ''Il
OM XX—. in O O O X » CO VO l-j VO
<—I » i—I CM N CM lC> —.»3· — CM»r—I X 03 ·“ t3 ' i—ix * - tn » tn * xj '— vo » » » » 00'—’ —’ Γ" CO O· '—· (^ '—CO '—· '—.__ . fU o
I CO Il I I I I Γ» N N —I
t— CM CV CMI^lDOC'OCOOOO 03 x x - men - cm vo 03 co cm vo o ' cm C' r~ χ - »»o »»'''» »''.H '11 II H - r» r» —I r-i+JCMcocovor-r^cor-i ,-11-31-3— g ! i o o • - · co co ... r» t—
• I—I i—I
- - *H
Il 1 r—I
3 £ 3 £ il Is 3 bLaa 3 & 8 tn -iJ1 S :t0
. -P -rl Ή 4-J *H -P
°μ α) I H a) i tn CM -P 0) CO -p h ·γΜ
i—I -Ι-J o OmTO P
—. I tl) -P —I Q) (U
m Λ-ρςψ i +) cu
S 7] H m Φ CM -H <u 4J
0 ^^φ·γη o λ: Φ g> *—I '— '—I t—I »H '—' i—I Q)
-P
to Ό '1 ' ------------ P co p vo CU O P-i i en i
5 '"yv/H
1 ψ δ t -2 •H w 59 ö 6 6 i 3 — w tn * tn tr r' > xi «· ro * m s
SO S - - rH
(N v ro K r- — S
— CD —’ (N rH
I — * O — en co <N cm co <Ti i—i cm g «. in
' ' —. -CM CO - (N
ro m en cm - - i - . .
Xl n· s r- —. s ι-hi
- - - CM Γ- - - tul ro i—I
N N S N . "n ~ — .
S S -h s £ o tn s m ' —' — r- r- — Γ' cm * X r~- —· ---' .—. g
Il II II ·» - —- Il r- n
OhjtN OSr'N-l-D ' ' N K - Ή O I s S — K —. TJ< s
*-- - rH rH - g g (^ g rH rH
UCTnH 4-> — lO rH — 4J — — Il — Il — «-h - n »71 Id - - to rj co » ro o co oo SS·* E en en E —*oo—. · i—i - ro ro (N .—. ro * - - ro ' U! · tl) θ’ * Ό - — — £ - rn Λ ό o — cm — ·*τ — — r- — oo
I N Ή II II
r~o - cocos - r'-rocMromr-i^-roo (M CM S CN CO 23 - CM CTl O CO l£> <—I *S> O © «•"«Tl > - Il · I—I .-. - ' s ^ ' >-h -¾1 — r-irorö'— g i-irHCMroro^rion-co ! : · m o o m o cm ro *r ro r-~ r-~ r- o r- mo
t *. rH i—l i—I rH rH
λ .
. 1 fr. - 1C· 4-1 Φ 4-> (0 <Ö >ι I rH <D Φ <D -H 4-> (DC -rl -rt +J tn D H ui 4-i ψ 4-* 4-i S -m ^ -ri '"r
-rl Φ 4-1 QIC Q) >1 r—li—I
Λί Ή «3 « 4-> 3 4-> 4-> O ·· ^33js , s·8 a®$^ o1 'n ai tn — C — G -m Φ n 3 in -H ^ Φ φφ·α h 3 ui C h h äi inili
I -rl (3 ·· to rH —- 00 rH -H C
_ in >irH flj O rH rH tltj H H ·Ρ tl) 'Z - 4-> >1 U) rH 10)4-1 I 0) 4-1 *
5 CM 4-> >1-X OH m M1 Ό (|| H
0 M n) 4l 1 Oi ID 3 -h OO 3 Id Ή
λ; rlDOCfl H3C H 34J+J
4-> •ro t£>
° Z
1 i O
1 c°> Q =/ j__<_ < 60 83313
Esimerkki 17
Liuotettiin 4 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania 200 mg 1-[2—(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(mesi-tyleenisulfonyylioksi]imidatsolia, lisättiin 90 mg mag-5 nesiumetoksikarbonyyliasetaattia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 20 minuuttia 50-60 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä, ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros 10 eristettiin, pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 1 ml dietyylieetteriä, kiteet eris-15 tettiin suodattamalla ja saatiin 175 mg (saanto 84,2 %) etyyli-2- [2-( 2,4-di f luorifenyy li amino) - 5 - fluori-6 - ( mesi-tyleenisulfonyylioksi)nikotinoyyll]asetaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 16 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
20 Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä: etyyli-2-[2-(2,4-dlfluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotinoyyli]asetaattl, etyyll-2[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-6-etyylitio-25 5-fluorinlkotinoyyli]asetaatti ja etyyll-2-[2—(2,4-dlfluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyylitionikotinoyyll]asetaatti.
Näiden yhdisteiden ja esimerkeissä 15 ja 16 saatujen vastaavien yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet 30 olivat identtiset.
Esimerkki 18
Suspendoitiin 37 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraa-nia 930 mg 6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotiinihappoa, lisättiin 35 jäissä jäähdyttäen 760 mg N,N'-karbonyylidi-imidatsolia li 6i 8331 3 ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 670 mg magnesiumetoksikarbonyyliasetaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia 5 60 °C:ssa. Reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 100 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä, seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyhapolla ja sitten orgaaninen kerros eristettiin. Orgaaniseen kerrokseen lisättiin 50 ml vettä ja sen pH säädettiin arvoon 7,0 kyllästetyllä 10 natriumvetykarbonaattivesiliuoksella. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu jäännös puh-15 distettiin pylväskromatografoimalla [Wako Silica Gel C-200, eluentti kloroformi-etanoli (tilavuussuhde 200:1] ja saatiin 610 mg (saanto 55,7 %) etyyli-2-[6-(3-asetyyli-amlno-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinlkotinoyylijasetaattia, sp. 182-184 °C.
20 Esimerkki 19 (1) Suspendoitiin 94 ml:aan vedetöntä tetrahydro-furaania 2,34 g 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotiinihappoa, lisättiin jäissä jäähdyttäen 2,00 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja sitten muodostu-25 neen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 3,50 g magnesiumetoksikarbonyyliasetaattia, seoksen annettiin reagoida 1,5 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa, sitten reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 150 ml etyyli-30 asetaattia ja 150 ml vettä, ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 6N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin peräkkäin 80 ml:11a kyllästettyä natrium-vetykarbonaattivesiliuosta ja 80 ml:11a vettä, sitten lisättiin 80 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 2,0 6N kloori-35 vetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräk- 62 8331 3 käin 80 ml:11a vettä ja 80 ml:11a kyllästettyä natriumklo-ridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesium-sulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuu-missa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 8 ml 5 dietyylieetteriä, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 1,93 g (saanto 66,2 %) etyyll-2-[2-(2,4-difluo-rifenyyliamino)-5fluori-6-hydroksinikotinoyyli]asetaattia, sp. 161-162 eC. Sp. 161,5-162 °C (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cm'1) vc=q 1725, 1665, NMR (CDC13) 10 6 -arvot: 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 6,57-7,69 (4H, m), 10,17 (1H, bs), 11,52 (1H, bs).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-2-[5-fluori[2-( 4-fluorifenyyliamino)-6-hydroksinikotinoyyli] -15 asetaatti, sp. 185 °C (hajoaa) (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: v^_q 1715, 1685, NMR
(CDClj) 6-arvot: 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 3,75 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7 Hz), 7,08-7,34 (4H, m), 7,48 (1H, d, J=ll Hz), 11,86 (1H, bs).
20 (2) Toistettiin kohdan (1) menetelmä sillä erolla, että reaktiolämpötila ja reaktioaika muutettiin vastaavasti 60 °C:ksi ja kolmeksi tunniksi ja saatiin etyyli-2-[2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-f luori-6-hydroksinikoti-noyyll]asetaatti, saanto 34,5 %.
25 Esimerkki 20
Liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania 700 mg 6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluoriniko-tiinihappoa, lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,13 g Ν,Ν’-kar-bonyylidi-imidatsolia ja sitten muodostuneen seoksen an-30 nettiin reagoida kuusi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 990 mg magnesiumetoksikarbonyyliasetaat-tia, muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia 55 °C:ssa ja reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 75 ml etyyliasetaattia ja 65 ml vettä. Seoksen pH säädettiin 35 arvoon 2,0 6N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eris- 63 8331 3 tettiin, lisättiin 30 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuok-sella. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 30 ml:11a vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesi-5 liuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti bentseeni) ja saatiin 680 mg (saanto 78,9 %) etyyll-2-[6-kloorl-2-(2,4-difluorifenyyli-10 amino)-5-fluorlnikotinoyyli]asetaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 16 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä: 15 etyyli-2-[2-(2,4-difluorlfenyyliamino)-5-fluori-6- metokslnikotinoyyli]asetaatti, etyyli-2-[2-( 2,4-dlfluorifenyyllamlno)-6-etyylitio- 5-fluorlnlkotinoyyll]asetaatti, etyyll-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-20 fenyylitionlkotinoyyli]asetaatti, etyyli-2-[2-(2,4-dlfluorifenyyliamino)-5-fluorl-6-(2,4,6trimetyylibentseenlsulfonyylioksi)nikotinoyyli]-asetaattl ja etyyli-2-[6-(4-asetyyll-l-plperatsinyyli)-2-(2,4-25 dlfluorlfenyyliamino)-5-fluorinikotinoyyll3 asetaatti.
Näiden yhdisteiden ja esimerkeissä 15 ja 16 saatujen vastaavien yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Esimerkki 21 30 (1) Suspendoitiin 3 ml:aan metyleenikloridia 280 mg 2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotii-nihappoa, lisättiin huoneenlämpötilassa 580 mg tionyyli-kloridia ja yksi tippa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia huo-35 neenlämpötilassa. Liuotin ja tionyylikloridin ylimäärä poistettiin tislaamalla vakuumissa ja näin saatu kiteinen 64 8331 3 aines liuotettiin 6 ml:aan metyleenikloridia.
(2) Liuotettiin 6 ml:aan vedetöntä tetrahydrofu-raania 590 mg difenyylimetyylietyylimalonaattia, lisättiin -20 °C:ssa 90 mg natriumhydridiä (puhtaus 50 %) ja 5 sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida tunti 0-10 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin -20 °C:seen, yllä kohdassa (1) saatu metyleenikloridi-liuos lisättiin tiputtaen reaktioseokseen samassa lämpötilassa ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 10 30 minuuttia -20...-10 °C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 120 mg etikkahappoa, liuotin poistettiin tislaamalla va-kuumissa ja sitten näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eris-15 tettiin, pestiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 5 ml di-isopropyylieetteriä, kiteet eristettiin 20 suodattamalla ja saatiin 430 mg (saanto 79,2 %) difenyyll-metyylletyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-me-tokslnikotinoyylimalonaattla, sp. 130-131 eC [kiteytetty uudelleen bentseeni-n-heksaanista (tilavuussuhde 10:1)], IR (KBr) cm*1: v Q 1740, 1730 (olkapää), NMR (CDC13) 25 6-arvot: 1,24 (3H, t, J-7 Hz), 3,94 (3H, s), 4,28 (2H, q, J-7 Hz), 5,14 (1H, s), 6,40-7,64 (14H, m), 7,70-8,20 (1H, m), 11,10 (1H, bs).
(3) Liuotettiin 2 ml:aan anisolia 200 mg difenyy-limetyylietyyli-2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6- 30 metoksinikotinoyylimalonaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 2 ml trifluorietikkahappoa ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 10 minuuttia samassa lämpötilassa. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 2 ml di-isopropyy-35 lieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin
II
65 8331 3 120 mg (saanto 94,3 %) etyyli-2-[2—(2,4-difluorlfenyyli-amlno)-5-fluori-6-metokslnlkotinoyyll]asetaattia.
Tämän yhdisteen ja esimerkissä 15 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
5 Esimerkki 22
Liuotettiin 2 ml:aan etyyliasetaattia 100 mg etyy-11-2-2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksiniko-tinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 15 mg diatsometaania sisältävä dietyylieetteriliuos ja sitten 10 annettiin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin niin paljon etikkahappoa, että reaktioliuoksen vaahtoami-nen lakkasi. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuu-missa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 2 ml di-15 isopropyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 80 mg (saanto 77,0 %) etyyll-2-(2,4-difluori- fenyyllamlno) -5-f luorl-6-metoksinikotinoyyli ] asetaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 15 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
20 Esimerkki 23
Liuotettiin 4 ml:aan metyleenikloridia 400 mg etyy-li-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino) -5-fluori-6-hydroksi-nikotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 300 mg 2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylikloridia ja 25 150 mg trietyyliamiinia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 4 ml metyleenikloridia ja 4 ml vettä, orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin peräkkäin 4 ml:11a vettä ja 4 ml:11a kyllästettyä natrium-30 kloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän mag nesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 2 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 520 mg (saanto 85,8 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluori-35 fenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-trimetyylibentseenisulfo-nyylioksi)nikotinoyyli]asetaattia. Tämän yhdisteen ja esi- 66 8331 3 merkissä 16 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä: 5 etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori- 6-metaanisulfonyylioksinlkotinoyyli]asetaatti, sp. 98-99 °C (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cm'1: v Q 1730, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 3,28 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,23 (2H, q, J-7 Hz), 6,63-10 7,43 (2H, m), [7,70-8,23 (m) ja) 7,97 (d, J=9 Hz) (2H), 10,78 (1H, bs), ja etyyll-2-[2-(2,4-difluorlfenyyliamlno)-5-fluori-6-(2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyylioksi)nikotl-noyyll]asetaatti.
15 Tämän yhdisteen ja esimerkissä 16 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Esimerkki 24
Liuotettiin 1,5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 150 mg etyyli-2-[6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-20 fluorinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin 70 mg tiofenolia ja 60 mg trietyyliamiinia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida tunti huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia ja 10 ml Vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivety-25 hapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 10 ml:lla vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-vesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsul-. .. faatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 5 ml n-heksaa-30 nia, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 170 mg (saanto 94,6 %) etyyll-2-[2—(2,4-dlfluorlfenyyliamlno)-5-fluorl-6-fenyylitionikotinoyyll]asetaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 16 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
35 67 8331 3
Esimerkki 25
Liuotettiin 1 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 100 mg etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylioksi )nikotinoyyli] asetaattia, 5 lisättiin 17 mg etaanitiolia ja 28 mg trietyyliamiinia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 3 ml etyyliasetaattia ja 3 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 1,0 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen 10 kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 2 ml:11a vettä ja 2 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla [Wako Silica Gel 15 C-200, eluentti bentseeni-n-heksaani (tilavuussuhde 1:2)] ja saatiin 50 mg (saanto 67,4 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluo-rifenyyliamino)-6-etyylitio-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 16 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
20 Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-2-[2-(2,4- difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyylitionikotinoyyli]-asetaatti. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 16 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Esimerkki 26 25 Liuotettiin 5 ml:aan kloroformia 500 mg etyyli-2- kloori-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-nikotino-yyli]asetaattia, lisättiin 260 mg 3-aminopyrrolidiini-hydrokloridia ja 500 mg trietyyliamiinia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 1,5 tuntia palautus-30 jäähdytyslämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 5 ml kloroformia ja 5 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuo-35 tin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun ki- 68 8 3 315 teiseen aineeseen lisättiin 2 ml di-isopropyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 480 mg (saanto 84,7 %) etyyli-2-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4- dlfluorifenyyli]amino)-5-fluorinikotlnoyyliasetaattia, 5 sp. 140-142 °C, IR (KBr) cm'1: vc=Q 1730, NMR (DMS0-d6) 6-arvot: 1,22 (3H, t, J-7 Hz), 1,50-2,30 (2H, m), 3,30- 4,40 (9H, m), 6,80-7,60 (2H, m), 7,81 (1 H, d, J=14 Hz), 8,00-8,70 (1H, m), 11,45 (1H, bs).
Esimerkki 27 10 Liuotettiin 1,5 ml:aan etanolia 140 mg vedetöntä piperatsiinia, muodostuneeseen liuokseen lisättiin annoksittain 150 mg etyyli-2-[6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyli-amino)5-fluorinikotinoyyli]asetaattia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia huoneenlämpö-15 tilassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 5 ml kloroformia ja 5 ml vettä, ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 3 ml:11a vettä ja 3 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin 20 poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 2 ml n-heksaania, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 70 mg (saanto 41,2 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6- (1-piperatsinyyli)nikotlnoyyll]asetaattia, sp. 121-123 °C 25 (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatti-n-heksaanista (ti lavuussuhde 10:1)), IR (KBr) cm"1: vq=q 1745, 1730 (olkapää), NMR (CDC13) δ-arvot: 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 2,76-3,10 (4H, m), 3,55-4,00 (6H, m), 4,21 (2H, q, J=7 Hz), 6,40-7,20 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=14 Hz), 7,75-8,35 (1H, m), 30 11,10 (1H, bs).
Esimerkki 28
Suspendoitiin 1,5 ml:aan kloroformia 50 mg 3-ami-nopyrrolidiinidihydrokloridia, lisättiin 110 mg trietyyli-amiinia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida 10 mi-35 nuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten seokseen lisättiin 150 69 83313 mg etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-tr imetyylibentseenisul f onyy 1 ioksi) nikot inoyy 1 i ] ase-taattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen 5 lisättiin 5 ml kloroformia ja 5 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen 10 aineeseen lisättiin 2 ml di-isopropyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 110 mg (saanto 93,2 %)etyyli-2-[6-(3-amlno-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-difluori-fenyyliamlno)-5-fluorinikotinoyyli]asetaattla. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 26 saadun yhdisteen fysikaaliset 15 ominaisuudet olivat identtiset.
Esimerkki 29
Liuotettiin 2 ml:aan metyleenikloridia 130 mg vedetöntä piperatsiinia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 200 mg etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-20 trimetyylibentseenisulfonyylioksi)nikotinoyyli]asetaattia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 40 minuuttia samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin pe-25 räkkäin 2 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuos- ta ja 2 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 1 ml n-heksaania, kiteet 30 eristettiin suodattamalla ja saatiin 110 mg (saanto 69,9 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori- 6-(1-piperatslnyyli)nikotinoyyli]asetaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 27 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
35 83313 70
Esimerkki 30
Liuotettiin 1 ml:aan kloroformia 100 mg etyyli-2-[6 - ( 3-amino-l-pyrrolidinyyli )-2-(2,4-dif luorifenyyli-amino)-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin 26 mg 5 asetanhydridiä ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 1 ml kloroformia ja 1 ml vettä, ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 1 ml:11a vettä ja 1 ml:11a kyllästettyä 10 natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 0,5 ml di-isopropyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 80 mg (saanto 72,8 %) etyyli-2-[6-(3-15 asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-difluorlfenyyli- amino)-5-fluorinlkotinoyyli]asetaattia♦ Tämän yhdisteen ja esimerkissä 16 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-2-[6-(4-20 asetyyli-l-piperatsinyyll-2-(2,4-difluorifenyyllamlno)-5- fluorinikotlnoyyli] asetaatti. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 16 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Esimerkki 31 25 Liuotettiin 58 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 5,80 g etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyyliksi )nikotinoyy-li]asetaattia, lisättiin 1,24 g tiofenolia ja 1,23 g tri-etyyliamiinia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen 30 reagoida neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 400 ml etyyliasetaattia ja 200 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloori-vetyhappoa. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 200 ml:11a vettä ja 200 ml:11a kyllästettyä natrium-35 kloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magne-
II
8331 3 siumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vak-umissa ja näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 50 ml n-heksaania, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 3,99 g (saanto 95,6 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyll-5 amlno)-5-fluori-6-fenyylltlonikotlnoyyll]asetaattla.Tämän yhdisteen ja esimerkissä 16 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-2-[2-(2,4-dlfluorifenyyllamino)-6-etyylitlo-5-f luorlnlkotinoyyli] -10 asetaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 16 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Esimerkki 32
Suspendoitiin 10 mitään vedetöntä asetonitriiliä 1,00 g etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-15 hydroksinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jääh dyttäen 390 mg trietyyliamiinia ja 670 mg dietyyli-fosforyylikloridia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Tähän reak-tioseokseen lisättiin 50 ml metyleenikloridia ja 50 ml 20 vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin neljällä 50 ml:n annoksella vettä ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 15 ml n-heksaania, näin saostuneet kiteet eristettiin suodatta-25 maila ja saatiin 1,26 g (saanto 91,0 %) etyyli-2-[6-di-etoksifosfinyylioksi-2-(2,4-difluorlfenyyliamino)-5-fluorinikotinoyyll]asetaattia, sp. 127-130 eC. Sp. 131,5-133 eC (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cm'1: 1740, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,30 (3H, t, 30 J-7 Hz), 1,33 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (3H, t, J=7 Hz), 3,95 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 4,25 (2H, q, J=7 Hz), 4,30 (2H, q, J=7 Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=9 Hz), 8,15-8,75 (1H, m), 11,05 (1H, bs).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-2-[2-(2,4-35 difluorifenyyliamino)-6-difenokslfosfinyylioksi-5-fluori- nikotinoyyli]asetaatti, sp. 85-86 °C (kiteytetty uudel- 72 8331 3
leen dietyylieetteristä), IR (KBr) cm'1: vc=o 1740' NMR
(CDC13) 6-arvot: 1,25 (3H, t, 3=7 Hz), 3,90 (2H, s), 4,20 (2H, q, 3=7 Hz), [6,30-7,60 (m) ja 7,22 (bs) (12 H)], 7,75-8,55 (2H, m), 11,07 (1H, bs).
5 Esimerkki 33
Liuotettiin 14 ml:aan metyleenikloridia 1,40 g etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-6-etyylitio-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,59 g m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80 %) ja 10 sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Sakka eristettiin suodattamalla, näin saatuun suodokseen lisättiin 10 ml vettä ja sitten seoksen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä natrium-vetykarbonaattivesiliuoksella. Orgaaninen kerros eristet-15 tiin, pestiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja sitten kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eris-20 tettiin suodattamalla ja saatiin 1,28 g (saanto 84,6 %) etyyli-2-[2-( 2,4-difluorlfenyyliamino)-6-etaanisulfonyyli-5-fluorlnikotlnoyyll]asetaattia, sp. 113114,5 eC. Sp. 114-115 eC (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä), IR (KBr) cm'1: \>C_Q 1740, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,24 (3H, t, 25 3=7 Hz), 1,27 (3H, t, 3=7 Hz), 3,27 (2H, q, 3=7 Hz), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, q, 3=7 Hz), 6,55-7,10 (2H, m), [7,70-8,30 (m) ja 8,03 (d, J=9 Hz) (2H)], 10,60 (1H, bs).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-2-[6-bent-seenisulfonyyli-2-( 2,4-dif luorifenyyliamino )-5-fluorlni-... 30 kotinoyyli]asetaatti, sp. 140-141 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm*1: vc=0 1740, NMR
(CDCI3) 6-arvot: 1,27 (3H, t, 3=7 Hz), 4,01 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7 Hz), 6,40-7,00 (2H,m), [7,20-8,20 (m) ja 8,02 (d, 3=9 Hz) (7H)], 10,72 (1H, bs).
II
35 73 8331 3
Esimerkki 34
Liuotettiin 20 ml:aan metyleenikloridia 2,0 g etyy-11-2- [2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyyli-tlonlkotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 5 1,01 g m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80 %) ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida viisi tuntia samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen sakka eristettiin suodattamalla, näin saatuun suodokseen lisättiin 20 ml vettä ja sitten seoksen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä 10 natriumvetykarbonaattivesiliuoksella. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 20 ml:11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla [Wako Silica Gel C-200, eluentti 15 bentseeni-etyyliasetaatti tilavuussuhde 50:1)] ja saatiin 1,39 g (saanto 67,1 %) etyyli-2-[6-bentseenisulfinyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamlno) -5-f luorinikotinoyyli] asetaat-tia, sp. 105-106,5 eC. Sp. 107-107,5 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä). IR (KBr) cm"1: vc_q !730, 20 NMR (CDClj) 6-arvot: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 3,97 (2H, s), 4,21 (2H, q, J-7 Hz), 6,60-8,00 (8H, m), 8,30-8,85 (1H, m), 10,90 (1H, bs).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-2-[2-(2,4-dlfluorlfenyyllamlno)-6-etaanisulfinyyli-5-fluoriniko-25 tinoyyll]asetaatti, sp. 115-116 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä), IR (KBr) cm"1: vc_q 1735, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (3H, t, J*7 Hz), 3,08 (2H, q, J-7 Hz), 4,03 (2H, s), 4,23 (2H, q, J«7 Hz), 6,65-7,15 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=9 Hz), 8,40-9,00 30 (1H, m), 10,88 (1H, bs).
Esimerkki 35
Suspendoitiin 10 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä 1,05 g etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jääh-35 dyttäen 450 mg trietyyliamiinia ja 1,22 g difenyylifosfo- 74 83313 ryyliatsidia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Tähän reaktioseok-seen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin ja kuivattiin vedettömän 5 magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tislaamalla vakuumissa ja näin saatu jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografoimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti bentseeni) ja saatiin 550 mg (saanto 48,9 %) etyyli-2-[6-atsido-2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotino-10 yyliasetaattla, sp. 130-131 °C. Sp. 130,5-131,5 °C (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cm'1: vc=q 1750, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 3,92 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7 Hz), 6,60-8,45 (4H, m), 10,94 (1H, b s). Viite-esimerkki 1 15 (1) 300 ml:aan etyyliasetaattia suspendoitiin 50 g etyyli-8-imino-8-fenoksipropionaattihydrokloridia ja 27,8 g 2,4-difluorianiliinia ja muodostuneen suspension annettiin reagoida palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja 20 pestiin kahdella 200 ml:n annoksella etyyliasetaattia ja saatiin 47 g (saanto 82,2 %) etyyli-N-(2,4difluorifenyy-li)amidinoasetaattihydrokloridia, sp. 196-197 °C.
IR (KBr) cm'1: vc=Q 1730, NMR (DMS0-d6) 6-arvot: 1,26 (3H, t, J= 7 Hz), 4,07 (2H, s), 4,19 (2H, q, J=7 Hz), 7,02-7,78 25 (3H, m), 9,11 (1H, bs), 10,26 (1H, bs), 12,28 (1H, bs).
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä:
roetyyli-N-(2,4difluorifenyyli)amidinoasetaattihyd-rokloridi, sp. 192-193 °C, IR (KBr) cm*1: vc=0 1735, NMR
30 (DMS0-d6) 6-arvot: 3,74 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,91-7,73 (3H, m), 9,15 (1H, bs), 10,31 (1H, bs), 12,29 (1H, bs) ja metyyll-N-( 4-fluorifenyyli )amidinoasetaattihydro-kloridi, sp. 134-135 eC, IR (KBr) cm'1: vc=Q 1730, NMR (DMSO-d6) 6-arvot: 3,74, (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,01-7,59 35 (4H, m), 8,96 (1H, bs), 10,06 (1H, bs), 12,26 (1H, bs).
ii 75 ö 3 ö I 6 (2) Seokseen, jossa oli 92 ml vettä ja 92 ml mety-leenikloridia, liuotettiin 23,0 g metyyli-N-(2,4-difluori-fenyyli)amidinoasetaattihydrokloridia ja liuoksen pH säädettiin arvoon 13 2N natriumhydroksidivesiliuoksella. Tä-5 män jälkeen orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Tähän liuokseen lisättiin 27,1 g etyyli-a-formyyli-a-fluoriasetaatin natriumsuolaa huoneeniämpöti-10 lassa, muodostuneen seoksen annettiin reagoida palautus- jäähdy tyslämpötilassa neljä tuntia ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 92 ml vettä ja 46 ml etyyliasetaattia ja näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Näin saadut 15 kiteet suspendoitiin 184 ml:aan vettä, suspension pH säädettiin arvoon 1,0 6N kloorivetyhapolla, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 46 ml vettä ja 46 ml isopro-pyylialkoholia, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 15,0 g (saanto 57,9 %) metyyli-2-(2,4-dlfluori-20 fenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinlkotinaattia, sp. 222- 223 eC (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista).
IR (KBr) cm-1: vCeQ 1700, NMR (TFA-dj^) 6-arvot: 4,06 (3H, s), 6,71-7,65 (3H, m), 8,12 (1H, d, J«ll Hz).
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin 25 yllä: etyyli-2-(2,4-difluorlfenyyliamlno)-5-fluori-6-hydrokslnlkotinaattl, sp. 177-178 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: v^_q 1700, NMR (TFA-dJ 6-arvot: 1,52 (3H, t, J=7 Hz), 4,50 (2H, q, J=7 30 Hz), 6,80-7,65 (3H, m), 8,15 (1H, d, J=ll Hz) ja metyyli- 5- fluori -2-(4- f luorlfenyyliamino )-6-hydrok-slnlkotinaatti, sp. 227-228 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: VC=Q 1690, NMR (TFA-di) 6-arvot: 4,05 (3H, s), 6,89-7,53 (4H, m), 8,11 (1H, d, 35 J-ll Hz).
76 83 31 5 (3) Seokseen, jossa oli 5 ml vettä ja 5 ml metyleenikloridia, liuotettiin 500 mg N-( 2,4-difluori-fenyyli)amidinoasetaattihydrokloridia ja muodostuneen liuoksen pH säädettiin arvoon 13,0 2N natriumhydroksidi- 5 vesiliuoksella orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin peräkkäin 3 ml:11a vettä ja 3 ml:11a kyllästettyä nat-riumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Tähän liuokseen lisättiin 820 mg etyyli-3-(4-metyylibentseenisulfonyylioksi)-2-fluo-10 riakrylaattia ja sitten 120 mg natriummetoksidia (puhtaus 92,3 %) ja 5 ml metanolia huoneenlämpötilassa ja tämän jälkeen annettiin muodostuneen seoksen reagoida 24 tuntia samassa lämpötilassa. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja näin saatu jäännös lisättiin 10 ml:aan 15 vettä ja 2 ml:aan etyyliasetaattia. Muodostuneen liuoksen pH säädettiin arvoon 1,0 6N kloorivetyhapolla, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin peräkkäin 2 ml:11a vettä ja 2 ml:11a isopropyylialkoholia ja saatiin 370 mg (saanto 65,7 %) metyyli-2-(2,4-difluori-20 fenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotlnaattia. Tämän yh disteen ja yllä kohdassa (2) saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
(4) Kohdan (3) menetelmä toistettiin sillä erolla, että etyyli-3-(4-metyylibentseenisulfonyylioksi)-2-fluo- 25 riakrylaatti korvattiin yhdellä taulukossa 7 mainituista 3-substituoitu-2-fluoriakrylaateista. Saadut tulokset ilmenevät taulukosta 7.
Il 77 8331 3
Taulukko 7 H\ 'OC-COOEt, NaOMe 5 2 F f^^COOMe F-/0VNHCCH2COOMe -» Λ9Λ V~N II HO NH - F NH I / <¥
10 F
yhdiste Saanto Z (%) 15 MeS03- 41,7 0
/—v II
(^0^-0) 2P0- 50,7
20 r\J
(OJ-CO- 44,4 25 Kussakin tapauksessa saatujen yhdisteiden ja yllä kohdassa (2) saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Viite-esimerkki 2
Liuotettiin 6 ml:aan tetrahydrofuraania 200 mg 30 metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksi-nikotinaattia ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen liuos, jossa oli noin 40 mg diatsometaania dietyylieetterissä, ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jäl- 35 keen lisättiin niin paljon etikkahappoa, että reaktioseok 78 8331 3 sen vaahtoaminen lakkasi ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saadut kiteet pestiin 6 ml:11a isopropyylialkoholia ja saatiin 150 mg (saanto 71,6 %) metyyli-2-(24-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6- 5 metoksinikotinaattia, sp. 160-161 °C. Sp. 160,5-161,5 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista, IR (KBr) cm'1: vc=!0 (CDC13) δ-arvot: 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,57-7,08 (2H, m) 7,81 (1H, d, J=ll Hz), 8,10-8,97 (1H, m), 10,24 (1H, bs).
10 Viite-esimerkki 3
Liuotettiin 5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 200 mg metyyli-2-(2 4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksi-nikotinaattia, muodostuneeseen liuokseen lisättiin huoneenlämpötilassa 110 mg kaliumkarbonaattia ja 93 mg dime-15 tyylisulfaattia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 20 ml vettä ja 20 ml etyyliasetaattia, sitten orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin peräkkäin 10 ml :11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä nat-20 riumkloridivesiliuosta ja sitten kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 5 ml isopropyylialkoholia, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 180 mg (saanto 86,0 %) metyyli-2-25 (2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikoti- naattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 2 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Viite-esimerkki 4
Liuotettiin 5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 200 mg 30 metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksi- nikotinaattia ja lisättiin huoneenlämpötilassa 110 mg kaliumkarbonaattia ja 0,11 g metyylijodidia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida tunti samassa lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 20 ml vettä ja 20 ml 35 etyyliasetaattia, orgaaninen kerros eristettiin ja pes-
II
79 8331 3 tiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja sitten kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja sitten näin saatuun kiteiseen aineeseen li-5 sättiin 5 ml isopropyylialkoholia, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 190 mg (saanto 90,7 %) metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamlno)-5-fluori-6-metoksinikotinaat-tia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 2 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
10 Viite-esimerkki 5
Seoksen, jossa oli 9,5 g metyyli-2-(2,4-difluori-fenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinaattia, 26,5 g fosforipentakloridia ja 46,9 g fosforioksikloridia, annettiin reagoida neljä tuntia 70-80 °C:ssa. Sitten reak-15 tioseos lisättiin vähissä erin 285 ml:aan vettä ja näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin sitten 57 ml:11a vettä. Näin saadut kiteet puhdistettiin pylväskromatografoimalla (Wako Silica Gel C-200, eluent-ti: tolueeni) ja saatiin 3,5 g (saanto 34,7 %) metyyli-6-20 kloori-2-(2,4-difluorlfenyyliamino)-5-fluorinikotinaat-tia, sp. 137-139 °C. Sp. 139,5-140,5 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä), IR (KBr) cm'1: vq=q 1695, NMR (CDClj) 6-arvot: 3,93 (3H, s), 6,61-7,06 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=9 Hz), 8,15-8,57 (1H, m), 10,13 (1H, 25 bs).
Viite-esimerkki 6
Suspendoitiin 10 ml:aan metyleenikloridia 500 mg metyyli-2-(2 4-difluorlfenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksi-nikotinaattia, muodostuneeseen suspensioon lisättiin 30 440 mg 2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylikloridia ja 220 mg trietyyliamiinia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin 15 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 15 ml:11a vettä ja kuivattiin vedettömän 35 magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamal- so 8331 3 la vakuumissa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 15 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 660 mg (saanto 81,9 %) metyyli-2-(2,4-difluori-fenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-trimetyylibentseenisulfo-5 nyylioksl)nikotinaattia, sp. 153-155 °C Sp. 155-156 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm"1: vc=0 1700, NMR (CDC13) 6-arvot: 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 6,92 (2H, s), 7,35-7,94 (1H, m), 8,05 (1H, d, J-9 Hz), 10,17 (1H, bs). 10 Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä: metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metaanisulfonyylioksinikotinaatti, sp. 120-121 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm"1: n 1690, NMR (CDCl,) -arvot: 3,30 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,60-7,15 (2H, m), [7,73-8,33 (m)) ja 8,07 (d, J=9
Hz )(2H)]10,00 (1H, bs) ja etyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyylioksi)nikoti-20 naatti, sp. 147-148 eC (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm"1: vc_0 1700, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,21 (12H, d, J=7 Hz), 1,28 (6H, d, J=7 Hz), 1,40 (3H, t, J=7 Hz), 2,55-3,30 (lH,m), [3,70-4,60 (m) ja 4,73 (q, J=7 Hz) (4H)],[6,20-7,30 (m) ja 7,20 (s) (4H)][7,50-25 8,30 (m) ja 8,10 ja (d, J=9 Hz) (2H)] 10,33 (1H, bs).
Viite-esimerkki 7
Suspendoitiin 7 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 700 mg metyyli-6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinattia ja muodostuneeseen suspensioon lisät-30 tiin huoneenlämpötilassa 340 mg trietyyliamiinia ja 210 mg etaanitiolia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida neljä tuntia 50 eC:ssa. Tämän jälkeen reaktioseok-seen lisättiin 40 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2 2N kloorivetyhapolla. Or-35 gaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 20 ml:11a vettä ja 20 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta
II
ei 8331 3 ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa ja näin saatu kiteinen aines lisättiin 10 ml:aan heksaania, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 620 mg (saanto 5 81,9 %) metyyli-6-etyylitlo-2-(2,4-difluorifenyyliamino)- 5-fluorlnikotlnaattla, sp. 113-114 eC. Sp 113,5-114 "C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä), IR (KBr) cm*1: vc=Q 1680, NMR (CDC3) 6-arvot: 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 3,07 (2H, q, J-7 Hz), 3,90 (3H, s), 6,50-7,20 (2H, m), 10 7,66 (1H, d, J-10 Hz, 7,80-8,50 (1H, m), 10,00 (1H, bs).
Metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino) - 5-fluori-6-fenyylitionikotinaattl saatiin samalla tavoin kuin yllä, sp. 128-128,5 eC (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä), IR (KBr) cm'1: vc=0 1685, NMR (CDC13) 6-arvot: 15 3,90 (3H, s), [6,0-8,0 (m) ja 7,77 (d, J=10 Hz) (9H)],10,25 (1H, bs).
Viite-esimerkki 8
Suspendoitiin 10 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 1,00 g metyyli-6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-20 fluorinikotinaattia ja muodostuneeseen suspensioon lisättiin 750 mg 3-aminopyrrolidiinidihydrokloridia ja
1,44 g trietyyliamiinia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia 70 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin 50 ml:aan kloroformia ja 50 ml:aan 25 vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 25 ml:11a vettä ja 25 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-vesiliuosta ja kuivattin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 5 ml:aan dietyyli-30 eetteriä, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 1,10 g (saanto 95,1 %) metyyli-6-(3-amino-l-pyrro-lidinyyli )-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinaattia, sp. 139-140 °C, IR (KBr) cm'1: v C=Q 1670, NMR
(CDC13) 6-arvot: 1,58-2,27 (2H, m), [3,17-4,10 (m) ja 3,84 35 (s) (8H)], 6,57-7,12 (2H, m) 7,58 (1H, d, J=14 Hz), 8,10- 8,62 (1H, m), 10,32 (1H, bs).
82 8331 3
Metyyli-6-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-2-(2,4-di-fluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinaatti saatiin samalla tavoin kuin yllä, sp. (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) can-1: v>c_q 1680, 1650, NMR (CDC13) 6-arvot: 5 2,13 (3H, s), [3,32-4,12 (m) ja 3,85 (s) (UH), 6,57-7,07 (2H, m), 7,68 (1H, d, J=13 Hz), 7,77-8,18 (1H, m), 10,05 (1H, bs).
Viite-esimerkki 9
Liuotettiin 6,5 ml:aan 650 mg metyyli-6-(3-amino-10 1-pyrrol id inyy li )-2-(2,4-dif luorif enyyliamino)-5-f luori- nikotinaattia, muodostuneeseen liuokseen lisättiin 190 mg asetanhydridiä ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatuun kitei-15 seen aineeseen lisättiin 2 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 720 mg (saanto 99,4 %) metyyli-6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-2- (2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinaattia, sp. 199-200 °C. Sp. 202-203 °C (kiteytetty uudelleen etyyli-20 asetaatista), IR (KBr) cm'1: vc_0 1675, NMR (CDCl3-DMSO-d6) 6-arvot: 1,63-2,27 (m) ja 1,91 (m) (5H)], [3,38-4,62 (m) ja 3,38 (s) (8H)], 6,63-7,17 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=14 Hz), 7,83-8,60 (2H, m), 10,30 (1H, bs).
Viite-esimerkki 10 25 Suspendoitiin 3 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 120 mg 3-aminopyrrolidiinidihydrokloridia ja muodostuneeseen suspensioon lisättiin 250 mg trietyyliamiinia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida viisi minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisät-30 tiin 300 mg metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori- 6-(2,4,6-trietyylibentseenisulfonyylioksi)nikotinaattiaja muodostuneen seoksen annettiin reagoida 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokeen lisättiin 10 ml kloroformia ja 10 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pes-35 tiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magne- 83 8331 3 siumsulfaatin päällä. Sitten orgaaniseen kerrokseen lisättiin 100 mg asetanhydridiä ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida 10 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatuun 5 kiteiseen aineeseen lisättiin 5 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 210 mg (saanto 82,4 %) metyyli-6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidlnyyll)-2- (2,4-difluorlfenyyliamino)-5-fluorinlkotinaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 9 saadun yhdisteen fysi-10 kaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin metyyli-6-(4-ase-tyyli-l-piperatsinyyll)-2-(2,4-dlfluorifenyyliamino)-5-fluorinikotlnaattl. Tämän yhdisteen ja vite-esimerkissä 8 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat ident-15 tiset.
Viite-esimerkki 11
Liuotettiin 39 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 3,89 g metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(mesityleenisulfonyylioksi)nikotinaattia ja muodostunee-20 seen liuokseen lisättiin 1,34 g tiofenolia ja 1,23 g tri-etyyliamiinia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 120 ml etyyliasetaattia ja 120 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloori-25 vetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin pe räkkäin 80 ml:11a vettä ja 80 ml:11a kyllästettyä nat-riumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa ja näin saatuun kiteiseen aineseen lisättiin 20 30 ml n-heksaania, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 2,85 g (saanto 90,2 %) metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyylitionikotinaattia, sp. 126-128 °C. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 7 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identti-35 set.
84 8331 3
Samalla tavoin kuin yllä saatiin metyyli-2-(2,4-dlfluorlfenyyliamlno)-6-etyylitio-5-fluorinikotinaatti . Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 7 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
5 Viite-esimerkki 12
Suspendoitiin 30 ml:aan metanolia 3,00 g metyyli- 2- ( 2,4-difluorifenyyliamino) -5-fluori-6-hydroksinikoti-naattia ja lisättiin huoneenlämpötilassa 16,1 ml 2N nat-riumhydroksidivesiliuosta ja sitten muodostuneen seoksen 10 annettiin reagoida neljä tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 60 ml etyyliasetaattia ja 60 vettä, ja vesi-kerros eristettiin. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 1,0 6N kloorivetyhapolla ja näin saostuneet kiteet eris-15 tettiin suodattamalla, pestiin peräkkäin 15 ml:11a vettä ja 15 ml :11a isopropyylialkoholia ja saatiin 2,68 g (saanto 93,7 %) 2-(2,4-difluorifenyyliamino-5-fluori-6- hydroksinikotilnihappoa, sp. 213-216 °C. Sp. 215-216 eC [kiteytetty uudelleen asetoni-etanolista (tilavuussuh-20 teessä 1:1)], IR (KBr) cm'1: vc=0 1700, NMR (DMS0-d6) 6-arvot: 6,65-7,58 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 11 Hz), 8,12- 8,68 (1H, m, 10,49 (1H, bs).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin 5-fluori-2-(4-fluorifenyyliamino)-6-hydroksinikotiinihappo, sp. 216-25 217 °C (kiteytetty uudelleen asetoni-metanolista (tila vuussuhteessa 1:1)], IR (KBr) cm'1: v^,_q 1685 (olkapää), NMR (DMS0-d6) δ-arvot: 6,84-7,94 (5H, m), 10,33 (1H, bs).
Viite-esimerkki 13
Liuotettiin 60 ml:aan tetrahydrofuraania 2,00 g 30 metyyli-2-( 2,4-dif luorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksi- nikotinaattia ja lisättiin huoneenlämpötilassa 25,5 ml IN natriumhydroksidivesiliuosta ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida seitsemän tuntia palautusjääh-dytyslämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tis-35 laamalla vakuumissa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä ja sitten muodos- ii 85 8331 3 tuneen seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyha-polla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin 5 poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 10 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 1,40 g (saanto 73,3 %) 2-(2,4-difluorlfenyyliamino)-5-fluori-6-metoksiniko- tiinihappoa, sp. 237-240 eC. Sp. 239-240 °C (kiteytetty 10 uudelleen asetonista), IR (KBr) cm-1: vq=q 1665, NMR (DMSO-d6) 6-arvot: 3,98 (3H, s), 6,76-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=ll Hz), 8,10-8,60 (1H, m), 10,51 (1H, bs).
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä: 15 6-kloori-2- (2,4-dif luorifenyyliamino) -5-f luoriniko- tiinihappo, sp. 226-228 °C (kiteytetty uudelleen bentsee-nistä), IR (KBr) cm'1: ^_q 1680, NMR (asetoni-d6) 6-arvot: 6,60-7,41 (2H, m), [7,90-8,50 (m) ja 8,10 (d, J=9 Hz) (2H)], 10,30 (1H, bs), 10,64 (1H, bs), 20 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6- trimetyyllbentseenisulfonyylioksi)nikotiinihappo, sp. 179-180 “C (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cm'1: vc_q 1665, NMR (asetoni-d6) 6-arvot: 2,32 (3H, s), 2,55 (6H, s), [6,37-8,52 (m), 7,05 (s) ja 8,24 (d, J=9Hz) 25 (7H)], 10,37 (1H, bs).
2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-tri-lsopropyyllbentseenisulfonyylloksi)nlkotiinlhappo, sp. 163,5-164,5 °C (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cm'1 vc_q 1675, NMR (CDCl3-DMSO-d6) 6-arvot: 30 1,22 (12H, d, J=7 Hz), 1,30 (6H, d, J=7 Hz), 2,55-3,30 (1H, m), 3,70-4,40 (2H, m), [6,20-8,30 (m), 7,22 (s) ja 8,18 (d, J-9 Hz) (6H)], 9,66 (1H, bs), 10,57 (1H, bs).
6-etyylltlo-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-nikotiinihappo, sp. 209-210 °C (kiteytetty uudelleen bent-35 seenistä), IR (KBr) cm'1: v^,_q 1665, NMR (asetoni-d6) 6-arvot: 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 3,14 (2H, q, J=7 Hz), 6,70- 86 8 3 3 Ί 3 7,50 (2Η, m), [7,60-8,50 (m) ja 7,80 (d, J=9 Hz) (2H)],9,70 (1H, bs), 10,27 (1H, bs).
2 - ( 2,4-dlfluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyyli-tlonlkotllnlhappo, sp. 264-265 °C (kiteytetty uudelleen 5 etyyliasetaattietanolista tilavuussuhteessa 1:1), IR (KBr) cm*1: vc=0 1660, NMR (DMS0-d6) δ-arvot: 6,00-7,73 (8H, m), 7,85 (1H, d, J=10 Hz), 10,58 (1H, bs).
Viite-esimerkki 14
Seokseen, jossa oli 30 ml tetrahydrofuraania, 10 ml 10 metanolia ja 4 ml vettä, suspendoitiin 980 mg metyyli-6-( 3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli )-2-( 2,4-difluorifenyy-liamino)-5-fluorinikotinaattia, lisättiin 5,3 ml IN nat-riumhydroksidivesiliuosta ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kolme tuntia 65 °C:ssa. Sitten reaktio-15 seos lisättiin seokseen, jossa oli 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä, vesikerros eristettiin ja kerroksen pH säädettiin arvoon 2,0 IN kloorivetyhapolla. Näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin peräkkäin 2 ml:11a vettä ja 2 ml:11a etanolia ja saatiin 880 mg 20 (saanto 93,0 %) 6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-2- (2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotiinihappoa, sp.
232-234 °C. Sp 233,5-236 °C (kiteytetty uudelleen asetoni-metanolista tilavuussuhteessa 1:1), IR (KBr) cm-1: Vq_q 1645, NMR (TFA-dJ 6-arvot: [2,00-2,68 (m) ja 2,28 (s) 25 (5H)], 3,62-5,03 (5H, m), 6,82-7,80 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=13 Hz).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin 6-(4-asetyyli-l-plperatsinyyli)-2-(24-difluorifenyyliamino)-5-fluoriniko-tiihihappo, sp. 243-244 eC [kiteytetty uudelleen etyylia-30 setaattietanolista (tilavuussuhteessa 1:1)], IR (KBr) cm'1: V£_q 1670, 1635 (olkapää), NMR (TFA-dx) δ-arvot: 2,48 (3H, s), 3,47-4,40 (8H, m), 6,83-7,82 (3H, m), 8,47 (1H, d, J=13 Hz).
Viite-esimerkki 15 35 Suspendoitiin 3,9 ml:aan metanolia 130 mg metyyli-
II
87 83 3 1 3 6- (4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-2-(2,4-difluorifenyyli-amino)-5-fluorinikotinaattia ja lisättiin 3,33 ml 2N nat-riumhydroksidivesiliuosta ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia palautusjäähdytyslämpöti-5 lassa. Reaktioseokseen lisättiin 2 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 8,5 IN kloorivetyhapolla, sitten näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin 2 ml:11a vettä ja saatiin 110 mg (saanto 98,2 %) 2-(2,4-di-fluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(1-piperatsinyyli)-niko-10 tiinihappoa, sp. 279-281 °C, IR (KBr) cm"1: v^.q 1625 (olkapää), NMR (TFA-dJ 6-arvot: 3,53-4,33 (8H,m), 6,87-7,77 (3H,m), 8,53 (1H, d, J=13 Hz).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin 6-(3-amino-l-pyr-rolidinyyli )-2-( 2,4-dif luorifenyyliamino) -5-f luorinikotii-15 nihappo, sp. 249-250 °C, IR (KBr) cm'1: vc_q 1630 (olka pää), NMR (TFA-d^ 6-arvot: 2,47-2,92 (2H, m), 3,72-4,23 (2H, m), 4,23-4,73 (3H, m), 6,95-7,77 (3H, m), 8,36 (1H, d, J=13 Hz).
Viite-esimerkki 16 20 Suspendoitiin 150 ml:aan metyleenikloridia 5,00 g 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotiini-happoa, lisättiin 5,98 g tionyylikloridia ja kolme tippaa N,N-dimetyyliformamidia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia palautusjäähdytyslämpö-25 tilassa. Liuotin ja tionyylikloridin ylimäärä poistettiin tislaamalla vakuumissa ja näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 10 ml n-heksaania, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 4,87 g (saanto 91,7 %) 2-(2,4-di-f luorifenyyliamino)-5-f luori-6-metoksinikotinoyyliklori-30 dia, sp. 153-154 °C. Sp. 154-155 eC (kiteytetty uudelleen metyleenikloridistä), IR (KBr) cm'1: ^c=q 1680, NMR (CDC13) 6-arvot: 3,98 (3H, s), 6,60-7,10 (2H, m), [7,70-8,30 (m) ja 8,06 (d, J=10 Hz) (2H)], 9,65 (1H, bs).
Taulukossa 8 esitetyt yhdisteet saatiin samalla 35 tavoin kuin yllä.
88 8331 3 m —.
- o N ' ·· — ·> K o —* ^ +j tn oo oi n m E 3 0 i il -n ή > ' in ^ i-h ·. * t;
p S m ns Z
tts «5 ·. I CN k 1 — r-~ tJ o — Λ _
• N <D S
^Aj r-> - » s - tn 23 cn in^-s Γ" cn -*r *r — (N — 7 * 'T —»
<0 * —* I ,—i—. N
ti > 33 oo » n m —. ^ s ni ^ ^ in m t> E r» E E σι ΉΟ tn — ' Xl »» — — Il O w oo - il n o QS 'O - s n o o j U D S n * X rsi ~ ^ . in * K n^^-.r-ir-i^^-.'-cn^'a »t K - r- E —· — Tl E r- — oo — 3 ^rr' ' ' · H K rro v m n - - ocnold “ 2 nrrsm cn 33 33 cn oo n '£2 v v rH ' ·· VD iH *>** - 2 M ID - <31 rH — — VO r* 00 H * * g o : ° Il
4J T U m ^ Ok <U pQ
2 ^ in O
o 6. 3 ~v ® ® CJ \_ «S 03 E 12 !2 8 i-^ö\-u, m M υ
VX 'S
(¾2 £-----------r............ “ .........
r / n i, ns li
L·* rH rH 4^ rH
^ Ά 5 JS & « 1 s 18* 3 ra 3> p — 3 CL :n5 00 ?n tn ^0+1 —. ,3 -p .* -u tn tn
() ^ 4-1 Ql -P Ή *H
O 7* dl J3 (DIP
τ_ I -P I <N jj -h (D
ui >1 C t >ιτ) -P
• v Q> rH m +J
CU U3 -P G I -P G φ n „ H 0) OH (1) $ J ^ Λί tu λ; qj -h 00 ~ ——---------------------- , 1 — 0 I p n p
Ai I O-ι O Pn X n 1 tn 1
3 O *H 1 *H
H QJ CO \ JL / ---------—-----i____ . ψ i Φ tn ’“O 1 Oi
•H 05 tu I
TS 2 ·Η X * 89 8331 3 o o o m ^ ^ ro r» — i x a * o cm en vo >— N - . .
X <0
Il * N N
ra —> x x ^ — n —. o —s —» o tn en ^ X 0 (—I (/] E r~A χχ XX -P t" ^ Il Λ - Il il n n
* »n m - o X
X X « O » X r—I —. *· r-l rH ΓΟ - V Ό rH - 0) Ό —' —- ~ tr 6 o w w oo — ^ I l «s· r-» ro - - o VO (N o ro cm in Γ~ cm X X rr 00 ro O U) Cl
- *N(S » ·. * « O
<ti —Γ'Γ^σι w n n h * * * in o _ 00 (Tl
S KO KO
<"H rH
+5 i •rn -1_____ ! 00
Q I I >1 I
X I ro -PM
'5 I >1 ro -po r I -p en aj m-i 3 \ -p x -p o
(0 (1) Q) >i P
h -p x e; o >i i -p ή
Q) Γ, Ή X
I -P ·*
I -H e C
! X Φ 0) t '— el) t—i φ ] r-H ® H ^ ; rH ro r-t r—i ro
] oo o -P I C -P
! i Ό w en tn
! m 3 -h r-~ 3 -H
! oo 3 C j Ή 3 £ ___|___I__ ! f ! ” (°)
W
_I__ 90 8331 3
Viite-esimerkki 17
Liuotettiin 10 ml:aan metyleenikloridia 500 mg 2-(2,4-difluorifenyyliamino) -5-f luori-6- (mesityleenisulfo-nyylioksi)nikotinoyylikloridia ja muodostuneeseen liuok-5 seen lisättiin tiputtaen -20 °C:ssa 1 ml metyleenikloridi-liuosta, jossa oli 77 mg imidatsolia ja 120 mg trietyyli-amiinia, ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisättiin 5 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 10 2,0 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla va-kuumissa ja näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 15 2 ml di-isopropyylieetteriä, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 485 mg (saanto 91,1 %) 1- [2- (2,41-difluorifenyyliamlno)-5-fluori-6-mesityleenisulfo-nyyli-oksi)nlkotlnoyyli]Imidatsolia, sp. 98-101 °C. Sp. 103-105 °C [kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteri-20 dietyylieetteristä (tilavuussuhteessa 5:2), IR (KBr) cm"1: v Q 1670 NMR (CDClj) 6-arvot: 2,33 (3H, s), 2,60 (6H, s), 6,35-8,15 (9H, m), 9,60 (1H, bs).
Taulukossa 9 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä.
91 8331 3 I j i ·· ; p 00 O | 0 O CM ( > in * *- i μ n n to « i rö -cn I w 1 1 oo j2 > m Λ I * vo *· v ίο m *· n «· —* r- B B vo B g - I—I i*· Ή vo — II " '—' - — B ! /--- m N tN CM —* ! ' ID —. [" * B VO I—i in Ό cn ·- +-i Γ' ►—'Λ, n I σν II ον r-t O * - >~3 o - :
υω B ~ B «-(MB
QS m — ro « —. ► r-ι p U Q ^ g ^ tr E oo — φ * τι·** ro - ao - in oo 3 ^ CV B <M B B O 00 3 ^ x * cm r" ^ ! w CS ro r-H — VO cv -H S * ra z * * * j C ! £
° O
P II I
m — u i ΓΓ^ m u > U U r -h a o o o i-ι ^ ·· vo Γ' m
I N-- fl '"«H vo vo VO
°=U\ ^AoV^ 1 .2 OS 'g N-/ \-/ -H M u ! '
Sz l----:-- B CM ·—1 *, ! ^«V Ι-Ϊ Γη! « -H -H ··
>, -U Q) -4-J r-H
P +J Ό P I
P :r0 (OB ro Φ äti &si &jsfi >ί·Η ·ρω· P 0) 3 Φ c o to h aitoen;
i P φ P ro -H P ro · I
•H (1) >i -H P S -H -H ;
M W CD «H 0) Tl -H
«— p P - P >i P
C , -H >i (0 H Λ Λ δ [ϋρρ λ; ρ *·, ΓΓ ro ja — φ tn -— α> ns; ^ Γ'·» ·Η 4-) > ο e ή e e ή e ιηι ^ γ Φ , μ· ω ία γ^Φ-Η
• ' φ η $ m -Η Φ G
rv ^ I—I : I H 10 I H B| or «· (H Im-HX m .-t to; ω γμφ , * φ φ -tuen r- 'ύ o Ώ B ovoii ^b as!: o, j, I « Ä •3 S „ i ώ ί (°) 3 ·Η ™ φ P ( ro ^ o- S w i ‘ H £11 x ! 92 8331 3
Viite-esimerkki 18
Liuotettiin 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 1,00 g etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihyd-ro-7-hydroksi-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksylaattia, 5 lisättiin huoneenlämpötilassa 570 mg kaliumkarbonaattia ja 520 mg dimetyylisulfaattia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida neljä tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 50 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräk-10 käin 100 ml:11a vettä ja 20 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla va-kuumissa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 5 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin sitten suodattamalla 15 ja saatiin 950 mg (saanto 91,5 %) etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli )-6-fluori-l,4-dihydro-7-metoksi-4-okso-l,8-nafty-ridiini-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 41 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
20 Viite-esimerkki 56
Suspendoitiin 30 ml:aan metyleenikloridia 3,00 g etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,02 g trietyyliamiinia ja 25 2,20 g ortonitrobentseenisulfonyylikloridia ja sitten an nettiin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia samassa lämpötilassa ja sitten kuusi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin kolmella 50 ml:n annoksella vettä ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin pääl-30 lä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin seos, jossa oli 6 ml etyyliasetaattia ja 12 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin sitten suodattamalla ja saatiin 4,40 g (saanto 97,2 %) etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-35 fluori-1,4-dihydro-7-( 2-nitrobentseenisulfonyylioksi )-4-
II
93 8331 3 okso-1, 8-naftyridllni-3-karboksylaattia, sp. 157-160 °C. Sp. 162-163 eC [kiteytetty uudelleen asetoni-n-heksaanis-ta (tilavuussuhde 10:1)], IR (KBr) cm"1: v^q 1730, 1700 (olkapää), NMR (DMS0-d6) 6-arvot: 1,30 3H, t, J=7 Hz), 4,24 5 (2H, q, J-7 Hz), 7,03-8,26 (7H, m), 8,64 ( 1H, d, J=9 Hz), 8,72 (1H, s).
Taulukossa 10 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä.
8331 3 94 _p J.-
r-i N
VO SC -- 00 . ifl (N oi 3 .. n r- oo m oo II 3
Jj *“ - -. W )"0 rM
_ r~ - rr r— 4-* > I — I <0 Γ. - Ο (Λ *· r—t Ό -n 3 ~ σν — σν w I N « » N * -
γν SC vo SC a vo SC
^ [— ·—* Γ- rH
. II - — II - — /--.> —-. — — ha
j, VO N Γ" N N CO
η. Ό * SC m SC - ~ O' ,¾ I 4-) r- - σν 4-) r- v. tn -4 ro O II oo II II oo ~ —i w ~ha ha * ha
Sussc » a * a
l.”i Ω Q m « — « m - fH
* U * — CT E Ό -17 6- I c * * ^ v^v>j o-·»' r- » . m ip *3* SC SC SC roscam IS OS ' n n h - cm r- - j S ~ r-4 — - 00 4J 2 * * 0)------ ° O .So ^ C) bC <H — 11 o U \ *· v 03 U ' v >- )- Q m > :<0 -¾ 0==(^-/0)-¾ 3 -.. .ft
r-4 \—Y \ / yj rH O <TJ O O O
3 SN ! a I >3· 0 ίο \Uf pi. Η g r--Hvo r- r- £h \ / U rl O I—* -4--)
ft <N_____I
« ΐ 5
4-) I 4J
1 3 4-) — ; I c cn >1 (D Ή I >1 ¢1 Ή
Q)(1)(D33”!<L)Q)4J 4-) 4J H 4) 4) O |4Jr—IfO
U) Ή r-i <D Οϊ H I ·Η *—I f0
Η AS <D 4-> -H j X IV -P
ft—OQJCQJ —'Od)
tn 3 W (Ö Ό 3 M
H H 3 B) oc I 00 3 3
g CM -Η ΙΛ 3 ‘ VO -H
05 .—. -4 S>1 I Ji W i -~I S>iH
-4 U I 4J S>1 <ϋ · I 4-) >1 30 O 4) >tC H Γ- 4-) S>i cn — 01 ¢) 4) I -Η VO QJ 4-> Ή 4-) Φ C 4-> Ή 4-) 0 ^4 ft Cd -1----_(_ 0 w V I 1 4) CM V, I i - § Φ s I m -4
I ! b O
95 8331 3 a ε vo 52 CN — cH rH o n - n —· n cn ns v r- v * * i—i Ό· - GQ - >H - r- r- —» — - .— - | t/1 *> S —» - VO s ^ oo λΓ'» -—. -—. oo n —> (Ti rr N N k * N N —’ S N ' '—’ S vo ' S vo S S S Λ t-> S n ,,
r~ —« r~ m oo Γ' Il r- I
il * co il il il ~ —. ι-j il ~ : n o r- n •a ~·» NN n—* n i
N - N n N—»SS - N—»S
-SS - S ^ » * S £ 03 03 — Ό ‘ S e Γ- 4-i r- n -P f" » Ό 4-i Γ·~ — Il II tn Ό r* · Il il il oo il n ·» il n -n .—. - i-o - - i-j n - S - 1-3 o K n n S -SS n - - S ns vo
n - *j* s n - (—i n % * Ό Ό ή i—ivo - » CT
^-01 ^oo - CT E ~ 02 3 a) ^ w v — — 4j^r —
co II I I
id - hj vo - - 03 r- - o· o n ld o - on ns - n s S -*r cn s on 03 n vo rH n s vo n - CN -— - » CN n - - CN *. fc. «. - - n » -
rH -- £ Ό rH — 00 H w « Γ' 00 03 >—I <—I —’ n -T
* 4C 4» -K
* >. «. *. «3 ^ 00 ld o o o :S no ησν no n o rjf no r- vo r·» p» r- f' i2 r— vo
rH 1—I rH rH rH rH ” ^ rH rH
B1 >1 >1 -fr I
li) -H +J -H 4-> H 0) CH
-P rH a) rH OJH ί O-H
a?£ ££ ω’φ4" 41 41 r» φ 4-> —- Qjjjr-, 4J01- •Η φ (0 4J φ (0 4-> φ <0 -H tO Φ
Ai -P -H 4-1 -H 4J Λ3 4-1 ^ — c tn x G tn M G tn ~ c tn n φ -H φ ·Η φ -H Φ -H ··
VO φ 4-1 H φ 41 O Φ 4-1 P-ajrHrH
vo h m r—- 1—1 ro γ'γηφ oo h o rH rH (Ö H H In H H ffl H H C φ ΙΦ-Ρ I mil I φ -P 1 ^ 13 Ν·ηφ σι τι φ 00ΌΦ vo n 4-1 s vo 3 n vo 3 tn vo 3 tn 00 3 Φ 3 H 3 Id I I—I 5J n5 h 3 n) h 3 E m ^ Cu Ch Ch — O----
X
4-1 Φ , Ό 1 1 1 >h n jh ro ro n P-ι O D-·
0 O O O I W
rH rH 03 rH n U3 λ/'Η ^ Ί» f 2
H rH rH U tN I
3 - ' (β U U O "* 4 H P---- 96 8331 3 ‘ .....7 ~~ 7 ......τ -TT"1 9 — c ε N X ; 3 Ν 3 I - S ΓΗ . St _ S .j to * οο fl °° op Jn n K oo "^11 ! (ö - oo ^ q H -' vo K <n m in ^ 00 ^ 3 rH - ‘ ' ,n ·. rH » — r-* j » 0* 00 *i - - - ‘ ® ό Λ ^ ^ ui —» s; C ΤΓ ΤΓΊΓ a n n r» N-*r-t n ~ S ‘ ‘ C χηκτ-ΧΧ-ρ —
^ *5? ^ ^ ε -H g n . Il 00 H II — CO
^ ^ — fs] * CO X **, p X <n c » x ·» « rH -nr^oo: £ -i ' ~ <D 4J r- CT ε in -O - — O4J >ΙΟ»'05 * 'f^·
Q: Ä a K -2 di X xx x * o H
p. ^ --> —· ή - -h n >. (n n - m —. X
w r-1— ro rs Λ m ^rrj'-'·— r-. - tn r- iti
r- — — tn — — oowxj N 1 II
Λ I >,Γ'-νοη'Κνο·''Λ^ 'nr^o·· ιησιιη - co X ro Γ" σ\ η ~ αο CDrHU-IX <N .H O X - ^«J*'ll * 00 * -
' ' ' '-‘rH g ^r-^H—NOO
kOt^CO—rH^ys — ^ * * _________*___ Ifl ____
m irt M
m '& 'Si * ·. rt - n in 0 :rt 00,¾ 00^ CO O rfj H1 O'-Ι ^ 0 ·-
r- 1— “ r-r-0 r- r- C
rHrH 01 rH rH '— rHlH'-
' ' «- - ---------------- * H
M---4_------
M
0) „ I ε I 1 3
>1 -H >1 >1 +J
φ c oi ¢) ςς ι ω c w 3 8 «385 385 Äd. -u ^3 “ ^3 8 Φ rt <u OJ P „ <U +> 1/1^4-3 in σ> ·0 5 m φ * 3 m .η σι α Λ * 3 ιη ιο 3η ^ η 3 m m 3 m S c 3 S 1 « 2 . i rH >1 o 3 w in >1 v; T* >ir-j I-P-P G in *·Ρί I 3 ο -P Φ OJC oo+jO in ^ S ,
00 Cl) in Tim <τι<ΐ)·Η id (1) -u I
H+i S I S* H 4J J) ; g S I (h fct 6* i 3 " ............ · ...... 1
•n ! I
1 . I
0 I I n 1
--1 V) ro O
jg o" 8 ' 8 X ; 1 ! ζγλ '-s (o)
•3 ! To] S "\ v I
a s 2 a ;
I _ _________________________:______J____;______J
97 8331 3 c
Q) C
•Η Φ tn ή m oo M in m r-i 3 .Y * ... * 3 3 «<* oo —.
cn 3 i in H (0 «k fO *H f««k %
c (3 N .. s N
jj G 33 VO —i “ g r-' 00
° g II * II
0 ! c C N 00 ! <u <u : » - r· i m O) -Ρ r* oo Ό
4J +> H
in in ** - •h -h = -r s Ό Ό m * g ή x: x! ~ σ1 -- >1 >1 ' „ 'T * s n G 3 n S o -S’ 3 I 3 - · m iH * Ό T3 r-ι —· ~· oo (¾ id * ί id Id I in in I - m m :rd rid in in in in m o •Η -Η m oo -Y M io P I—I r—i φ ω e e -
•Η ·Η I
in in >ι i <d dj a) c -h ^
40 φ 40 ^ rH
jj jj Ή Φ 4J IB ··
t. t. Λί H HJ 4J O
Φ <D -H IB Μ H
in in ω -p -H
u* > “I'saia 4J S 4J “ Kd.SS-3 G tn C 2 3 >,J J2 w <u a a) 5 ί -to ·
Ί3 10 Ό 2 VD 4J >1,3 rH
H w m 0) 40 I -H
* rH40(l)C40
_____I
« ^ ^ ^ 0 --- λ: 40 ! id , 12? P m p I G< O (¾
ο ΙΌ I CO I I
ή 1 ° 1 ^ I r^r* Y "Ί y T & '—'
3 ' 0) I
« 1 S
Eh --- 98 8331 3
Viite-esimerkki 20
Suspendoitiin 5 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä 500 mg etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihyd-ro-7-hydroksi-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksylaattia, 5 lisättiin jäissä jäähdyttäen 150 mg trietyyliamiinia ja 410 mg difenyylifosforyylikloridia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida kaksi tuntia huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseokseen lisättiin 25 ml metyleenikloridia ja 25 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 10 oeräkkäin kahdella 20 ml:n annoksella vettä ja 20 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 15 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet 15 eristettiin suodattamalla ja saatiin 700 mg (saanto 85,5 %) etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-7-(difenoksifosfinyyli-oksi)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-kar-boksylaattla, sp. 144-147 °C. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 6 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat 20 identtiset.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-7-(dietok-sifosfinyyIloksi )-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dlhydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatti ja tämän yhdisteen ja esimerkissä 6 saadun yhdisteen fysikaaliset 25 ominaisuudet olivat identtiset.
Viite-esimerkki 21
Suspendoitiin 5 ml:aan pyridiiniä 500 mg etyyli-1-(2,4-dif luorifenyyli )-6-f luori-1,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, lisättiin 770 mg 30 difenyylifosforyyliatsidia ja sitten annettiin muodos tuneen seoksen reagoida neljä tuntia 80 eC:ssa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä ja sitten muodostuneen seoksen pH säädettiin arvoon 35 2,0 6N kloorivetyhapolla. Tämän jälkeen orgaaninen kerros
II
99 83313 eristettiin, pestiin peräkkäin 5 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja 5 ml:11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun 5 jäännökseen lisättiin 5 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 440 mg (saanto 82,3 %) etyyli-7-atsido-l-(2,4-dlfluorifenyyli)- 6-f luorl-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiinl-3-karboksy-laattia, sp. 176-177,5 °C. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 10 6 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat ident tiset.
Viite-esimerkki 22
Liuotettiin 10 ml:aan metyleenikloridia 1,00 g etyyli-l-( 2,4-difluorifenyyli )-7-etyylitio-6-fluori-1,4-15 dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, lisät tiin 580 mg m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80 %) ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida jäissä jäähdyttäen viisi tuntia. Sakka eristettiin suodattamalla, näin saatuun suodokseen lisättiin 10 ml vettä ja 20 seoksen pH säädettiin sitten arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuoksella. Sitten orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 10 ml:11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu jäännös puhdis-25 tettiin pylväskromatografoimalla [Wako Silica Gel C-200, eluentti tolueeni-etyyliasetaatti (tilavuussuhde 10:1)] ja saatiin 810 mg (saanto 77,9 %) etyyli-l-(2,4-difluorife-nyyli )-7-etyylisulfinyyli-6-f luori-1, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridilnl-3-karboksylaattia, sp. 150-151 "C. Tämän yh-30 disteen ja esimerkissä 6 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-7-bentseenisulfinyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatti ja tämän 35 yhdisteen ja esimerkissä 6 saadun yhdisteen fysikaaliset 100 8331 3 ominaisuudet olivat identtiset.
Viite-esimerkki 23
Liuotettiin 15 ml:aan metyleenikloridia 1,00 g etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-7-etyylitio-6-fluori-l,4-5 dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, lisät tiin 1,06 g m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80 %) ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida jäissä Jäähdyttäen 30 minuuttia ja huoneenlämpötilassa neljä tuntia. Sakka eristettiin suodattamalla, näin saatuun suodok-10 seen lisättiin 10 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuoksella. Sitten orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesi-liuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin 15 päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 940 mg (saanto 87,2 %) etyyli-l-(2,4-dlfluorifenyyli)-7- etyylisulfonyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-nafty-20 ridiini-3-karboksylaattia, sp. 215-217 eC. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 6 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-7-bentsee-nisulfonyyli-l-( 2,4-difluorifenyyli )-6-f luori-1,4-dihydro-25 4-okso-l,8-naftyridiinl-3-karboksylaatti ja tämän yhdis teen ja esimerkissä 6 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Viite-esimerkki 24
Suspendoitiin 8,0 ml:aan dioksaania 800 mg etyyli-30 7-bentseenisulfonyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori- 1,4dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, lisättiin 4,9 ml IN kloorivetyhappoa ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida neljä tuntia palautusjääh-dytyslämpötilassa. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuu-35 missä, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-
II
ιοί 8331 3
foimalla [Wako Silica Gel C-200, eluentti bentseen!-etyyliasetaatti (tilavuussuhde 10:1)] ja saatiin 560 mg (saanto 74,3 %) 7-bentseenlsulfonyyli-l-(2,4-difluorlfe-nyyli)-6-fluori-l,4-dlhydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-kar-5 boksyyllhappoa, sp. 252-258 °C. Sulamispiste 259-263 °C
(kiteytetty uudelleen dioksaanista), IR (KBr) cm"1: Vq.q 1730, NMR (DMS0-d6) 6-arvot: 7,05-7,85 (8H, m), 8,85 (1H, d, J-9 Hz), 8,98 (1H, s).
Vllte-eslmerkkl 25 10 Suspendoitiin 2,5 ml:aan fosforioksikloridia 500 mg etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-7-metoksi-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja muodostuneen suspension annettiin reagoida 1,5 tuntia palautus jäähdytyslämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistet-15 tiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu kiteinen aines pestiin 10 ml:11a dietyylieetteriä ja saatiin 430 mg (saanto 85,0 %) etyyll-7-kloorl-l-(2,4-dlfluorifenyyli)- 6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksy-laattia, sp. 216-219 eC.
20 Alkuaineanalyysiarvot C17H10N203C1F3.
Laskettu (%): C 53,35, H 2,63, N 7,32 Saatu (%): C 53,61, H 2,47, N 6,96.
Viite-esimerkki 26
Suspendoitiin 10 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa 25 500 mg etyyli-7-kloori-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia j a muodostuneen suspension annettiin reagoida tunti palautus jäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 10 ml:11a vettä ja näin saostuneet kiteet eristettiin suo-30 dattamalla ja pestiin sitten 2 ml:11a vettä ja saatiin 450 mg (saanto 97,1 %) 7-kloori-l-(2,4-dlfluorifenyyli)-6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrldlinl-3-karboksyyli-happoa, sp. 238-242 °C. Sulamispiste 242,5-243,5 °C [kiteytetty uudelleen kloroformi-etanolista (tilavuussuhde 35 2:1)].
102 83 31 3
Vllte-eslmerkki 27
Suspendoitiin 5 ml:aan etanolia 150 mg 3-amino-pyrrolidiinidihydrokloridia ja lisättiin 310 mg trietyyli-amiinia ja muodostuu liuos. Tämän jälkeen lisättiin 500 mg 5 etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-ok-so-7(2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyylioksi)-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 6 ml vettä ja näin saos-10 tuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin 5 ml:11a vettä ja saatiin 330 mg (saanto 96,3 %) etyyli- 7-(3-amlno-lpyrrolldlnyyll)-!-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4dihydro-4-okso-l,8-naftyridllnl-3-karboksylaat-tia, sp. 200-202 °C. Sulamispiste 206-209 °C [kiteytetty 15 uudelleen etyyliasetaatti-etanolista (tilavuussuhde 1:1)], NMR (TFA-dj) δ-arvot: 1,48 (3H, t, 3=7 Hz), 2,19-2,86 (2H, m), 3,33-4,90 (7H, m), 6,89-7,85 (3H, m), 8,18 (1H, d, J=ll Hz), 9,04 (1H, s).
Taulukossa 11 esitetyt yhdisteet saatiin samalla 20 tavoin kuin yllä.
Il 103 8331 3
Taulukko 11
O O
F II COOEt F II COOEt /\..Λν^Ν^ v Λ i Λ f lN j Λ ^ -r Φ
F F
Lähtöyhdiste Kohdeyhdlsteen fyslkaa- Saanto (%) liset ominaisuudet X R2
Cl Identtiset yllä olevien 90,2 y—fysikaalisten ominai-F \0/“ S03- suuksien kanssa cr
Cl Samat kuin yllä 92,8 F Cl-^-S03- C1 ^ F Me S03- Samat kuin yllä I 55,5
Me F Me-^^-S03- Samat kuin yllä 91,0
Me
Sp. 192-194 °C 95,9 NMR (TFA-d3) 6-arvot: i-Pr 1,49 (3H, t, J=7Hz), 2,13- r-U 3,13 (2H, m), 3,23-4,93 H i-Pr-/0>- S03- (7H, m), 7,03-7,73 (4H, V-( m), 8,18 (1H, d, J=12Hz), i-Pr 9,06 (1H, s) 104 8331 3
Viite-esimerkki 28
Liuotettiin 4 ml:aan metyleenikloridia 270 mg vedetöntä piperatsiinia, muodostuneeseen liuokseen lisättiin 400 mg etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-5 dihydro-4-okso-7-(2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyy- lioksi)-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida jäissä jäähdyttäen tunti. Reaktioseokseen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin pe-10 räkkäin 10 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaat- tiliuosta ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesi-liuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumis-sa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 5 ml di-15 etyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saa tiin 250 mg (saanto 91,2 %) etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli )-6-fluori-1,4-dlhydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l,8-naftyrldiinl-3-karboksylaattia, sp. 208-211 °C. Sulamispiste 220-223 °C [kiteytetty uudelleen asetoni-metanolis-20 ta (tilavuussuhde 1:1)], NMR (TFA-dJ 6-arvot: 1,50 (3H, t, J=7Hz), 3,39-3,93 (4H, m), 3,93-4,44 (4H, m), 4,66 (2H, q, J=7 Hz), 6,89-7,82 (3H, m), 8,32 (1H, d, J = 12 Hz), 9,14 (1H, s).
Taulukossa 12 esitetyt tulokset saatiin samalla 25 tavoin kuin yllä.
Il 105 8331 3
Taulukko 12
O O
Il COOEt F (I COOEt
x -> HN^N^y X
<Ψ “ φτ
F F
,Lähtöyhdiste Kohdeyhdisteen fysikaaliset Saanto (%) -- ominausuudet X R2
Sp. 215-217 eC NMR (TFA-dx) δ-arvot: 90,1 N02 1,51 (3H, t, J=/Hz), r—( 3,40-3,88 (4H, m), 4,06- H (O)— S03- 4,46 (4H, m), 4,70 (2H, q, J=7Hz), 7,16-7,78 (4H, m), 8,38 (1H, d, J=12Hz), 9,21 (1H, s) i-Pr .—S Samat kuin yllä 91,1 H i-Pr-^Oy— S03- i-Pr
Samat kuin viite-esimerkin 28 F MeS03- fysikaaliset ominaisuudet 64,7
Me F ^CHSOj- Samat kuin yllä 70,6
Me F F3CSO3- Samat kuin yllä 63,1 (j atkuu) 10. 83313
Taulukko 12 (jatkoa) ® _ Samat kuin yllä 42,7 F ClHgKSOj-
Samat kuin yllä 47,0 F 02N-<Ö>S03- 10----- N02 r-\ Samat kuin yllä 90,5 F (oj>-S03- 15 f°3~
Samat kuin yllä 66,7 F (°¾) i I _ 20
Viite-esimerkki 29 (1) Suspendoitiin 2 ml:aan etanolia 64 mg 3-amino-25 pyrrolidiinidihydrokloridia ja muodostuneeseen suspensioon lisättiin 130 mg trietyyliamiinia ja muodostui liuos-Tämän jälkeen liuokseen lisättiin 200 mg etyyli-l-(2,4-dif luorifenyyli )-7-difenoksifosf inyylioksi-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja muo-30 dostuneen seoksen annettiin reagoida tunti huoneenlämpö-tilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 3 ml vettä ja näin saostuneet kiteet eristettiin ja pestiin 3 ml:11a vettä ja saatiin 110 mg (saanto 75,9 %) etyyli- 7-(3amino-l-pyrrolidinyyli)-!-(2,4-difluorifenyyli)-6-35 fluori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksylaat- tia. Näin saadun yhdisteen ja viite-esimerkissä 27 saadun
II
107 8331 3 yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
(2) Toistettiin yllä olevan kohdan (1) menetelmä sillä erolla, että etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-7- difenoksifosfinyylioksi-6-fluori-1, 4-dihydro-4-okso-l,8-5 naftyridiini-3-karboksylaatti korvattiin 170 mg:11a etyyli -7 -dietoksi f os f inyy Iloksi- 1- ( 2,4-difluorifenyyli)-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksylaat-tia ja saatiin 105 mg (saanto 71,5 %) etyyli-7-(3-amlno-1-pyrrolidinyyli)-1-(2,4-dlfluorlfenyyli)-6-fluori-1,4-10 dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 27 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Viite-esimerkki 30
Seokseen, jossa oli 4,5 ml etanolia ja 4,5 ml N,N-15 dimetyyliformamidia, liuotettiin 400 mg vedetöntä pipe-ratsiinia, muodostuneeseen liuokseen lisättiin 450 mg etyyli-7-atsido-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida tunti 20 80 °C:ssa. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 30 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä ja seoksen pH säädettiin sitten arvoon 1,0 2N kloorivetyhapolla. Vesikerros eristettiin, siihen lisättiin 15 ml kloroformia ja seoksen pH säädettiin sitten 25 arvoon 8,5 IN natriumhydroksidivesiliuoksella. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jään-30 nökseen lisättiin 5 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 420 mg (saanto 84,0 %) etyyll-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naftyrldiinl-3-karbok-sylaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 28 saadun 35 yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
108 8331 3
Viite-esimerkki 31
Suspendoitiin 12 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 400 mg etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihyd-ro-4-okso-7-fenyylitio-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia 5 ja 380 mg vedetöntä piperatsiinia ja annettiin muodostuneen suspension reagoida kuusi tuntia 95-100 eC:ssa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä ja seoksen pH säädettiin sitten arvoon 0,5 10 6N kloorivetyhapolla. Vesikerros eristettiin, siihen lisättiin 30 ml etyyliasetaattia ja sen pH säädettiin sitten arvoon 9,0 10 %:isella kaliumkarbonaattivesiliuoksella. Orgaaninen kerros eristettiin, vesikerros uutettiin kahdella 20 ml:n annoksella etyyliasetaattia ja uutteet yh-15 distettiin sitten orgaaniseen kerrokseen. Yhdistetty kerros pestiin 20 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesi-liuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 5 ml dietyylieet-20 teriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 230 mg (saanto 60,7 %) etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-7-(1-plperatsinyyli)-l,8-naftyridiini- 3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 28 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset. 25 Viite-esimerkki 32 (1) Suspendoitiin 3 ml:aan etanolia 120 mg 3-amino-pyrrolidiinidihydrokloridia, lisättiin 250 mg trietyyli-amiinia ja sitten lisättiin 300 mg etyyli-7-bentseenisul-f inyy1i-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-30 okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia. Muodostuneen seoksen annettiin reagoida kolme tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioseokseen lisättiin 10 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin 12 ml:11a vettä ja saatiin 230 mg (saanto 83,8 %) etyyli-7-(3-amino-l-pyrro-35 lidinyyli)l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l/4-dihydro-4- okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen
II
109 8331 3 ja viite-esimerkissä 27 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
(2) Toistettiin yllä kohdan (1) menetelmä sillä erolla, että etyyli-7-bentseenisulfinyyli-l-(2,4-difluori-5 fenyyli )-6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksylaatti korvataan 270 mg:11a etyyli-1-(2,4-difluo-rifenyyli )-7-etyylisulfinyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja saatiin 230 mg (saanto 83,6 %) etyyli-7-(3-amino-l-pyrrolidlnyyli)-1-(2,4-10 difluorlfenyyll)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri- diini-3-karboksylaattia♦ Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 27 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Viite-esimerkki 33 15 (1) Suspendoitiin 3 ml:aan etanolia 120 mg 3-amino- pyrrolidiinidihydrokloridia ja lisättiin 250 mg trietyyli-amiinia ja muodostui liuos. Tämän jälkeen liuokseen lisättiin 300 mg etyyli-7-bentsenisulfonyyli-l-(2,4-difluorife-nyyli )- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-20 karboksylaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida lisättiin 10 ml neljä tuntia 45-50 °C:ssa. Reaktioseok-seen dietyylieetteriä ja kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin 12 ml:11a vettä ja saatiin 230 mg (saanto 86,6 %) etyyli-7-(3-amino-l-pyrrrolldinyyli)-!-(2,4-dlfluorl-25 fenyyli )-6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naf tyridiini-3- karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 27 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
(2) Toistettiin yllä kohdan (1) menetelmä sillä 30 erolla, että etyyli-7-bentseenisulfonyyli-l-(2,4-difluori-fenyyli )-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-sulfonyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-naf tyridiini-3-karboksylaattia korvattiin 270 mg:11a etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-7-etyylisulfonyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-nafty-35 ridiini-3-karboksylaattia ja saatiin 225 mg (saanto no 83313 84,9 %) etyyli-7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-1(2,4-difluo-rifenyyli )-6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini--3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 27 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat 5 identtiset.
Viite-esimerkki 34
Suspendoitiin 2 ml:aan metyleenikloridia 70 mg N-asetyylipiperatsiini-monohydrokloridia ja lisättiin 80 mg trietyyliamiinia ja muodostui liuos. Tämän jälkeen liuok-10 seen lisättiin 200 mg etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,4,6-tri-isopropyylibent-seenisulfonyylioksi)-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattiaja muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 8 ml metylee-15 nikloridia ja 10 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 5 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 140 mg (saanto 93,1 %) etyyli-7-( 4-asetyyll-l-plperatsinyyli)-!-( 2, 4-dif luorifenyyli )-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksylaat-tia, sp. 217-219 eC. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 1 saa-25 dun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Viite-esimerkki 35
Suspendoitiin 6 ml:aan 6N kloorivetyhappoa 1,00 g etyyli-7-(3-amino-l-pyridinyyli)-1-(2,4-difluorifenyyli)- 6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksy-30 laattia ja muodostuneen suspension annettiin reagoida kaksi tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 6 ml vettä ja kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin sitten 2 ml:11a vettä ja saatiin 920 mg (saanto 90,2 %) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-!-(2,4-difluorifenyy-35 li)-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naf tyridiini-3-karbok- syylihappohydro-kloridia, sp. 247-250 eC (hajoaa). Tämän
II
111 8331 3 yhdisteen ja esimerkissä 12 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin 7-(3-amino-l-pyr-rolidinyyli )-6-fluori-l-( 4-fluorlfenyyll )-l, 4-dlhydro-4-5 okso-18-naftyridiini-3-karboksyylihappohydrokloridi.Sula-mispiste 210-217 °C (hajoaa), NMR (TFA-d^ 6-arvot: 2,20- 2,85 (2H, m), 3,48-4,98 (5H, m), 7,07-7,78 (4H, m), 8,18 (1H, d, J-ll Hz), 9,18 (1H, s).
Viite-esimerkki 36 10 Suspendoitiin 1,2 ml:aan 6N kloorivetyhappoa 200 mg etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli ) - 7- [3 - (N, N-dimetyyliamino-metyleeni-imino)-1-pyrrolidinyyli] -6-f luori-1,4-dihydro- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylaattia ja muodostuneen suspension annettiin reagoida kaksi tuntia palautusjäähdy-15 tyslämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 2 ml vettä ja kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin 1 ml:11a vettä ja saatiin 190 mg (saanto 93,2 %) l-(2,4-difluorifenyyli)- 6-fluori-l,4-dlhydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l,8-naf-tyridlini-3-karboksyylihappohydrokloridia, sp. 249-252 °C 20 (hajoaa). Sulamispiste 249-252 °C (hajoaa) [kiteytetty uudelleen väkevän kloorivetyhapon ja metanolin seoksesta (tilavuussuhde 1:2)]; NMR (TFA-dj) 6-arvot: 3,33-3,92 (4H, m), 3,92-4,50 (4H, m), 6,90-7,90 (3H, m), 8,30 (1H, d, J=12 Hz), 9,18 (1H, s).
25 Viite-esimerkki 37
Suspendoitiin 1 ml:aan 6N kloorivetyhappoa 100 mg etyyli-l-( 2,4-difluorifenyyli)-7- [3- (N, N-dimetyyliamino-metyyleeni-imino)-1-pyrrolidinyy1i]-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja muodostuneen 30 suspension annettiin reagoida kaksi tuntia palautusjäähdy-tyslämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 1 ml etanolia, kiteet eristettiin sitten suodattamalla ja saatiin 85 mg (saanto 94,0 %) 7-(3-amino-l-pyr-35 rolidinyyli)-!-(2,4-difluorifenyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappohydrokloridia.
112 83313 Tämän yhdisteen ja esimerkissä 12 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Viite-esimerkki 38
Liuotettiin 5 ml:aan 6N kloorivetyhappoa 500 mg 5 etyyli-7-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli )-1-(2,4-di- fluorifenyyli )-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri-diini-3-karboksylaattia ja muodostuneen liuoksen annettiin reagoida neljä tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Tämän jälkeen näin saostuneet kiteet eristettiin suodatta-10 maila, pestiin 1 ml:11a vettä ja saatiin 390 mg (saanto 84,0 %) 7-(3-amino-1-pyrrolldinyyli)-!-(2,4-difluorife nyyli )-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-kar-boksyylihappohydrokloridla, sp. 247-250 °C (hajoaa). Tämän yhdisteen ja esimerkissä 12 saadun yhdisteen fysikaaliset 15 ominaisuudet olivat identtiset.
Viite-esimerkki 39
Samalla tavoin kuin viite-esimerkissä 38, mutta sillä erolla, että reaktioaika muutettiin kahdeksi tunniksi, saatiin l-(2,4-dlfluorifenyyli)-6-fluori-7-(1-piperat-20 sinyyli)-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy- lihappohydrokloridl, saanto 91,5 %. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 36 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
Il

Claims (6)

113 83313
1. Uusi menetelmä 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri-diinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 F COOR1 . YoYj 10. x ίοΥ V F 15 jossa R1 on vetyatomi tai Cj^-alkyyliryhmä; R2 on halo-geeniatomi, hydroksyyliryhmä tai atsidoryhmä, tai C^-al-koksi-, C1.4-alkyylitio-/ fenyylitio-, C1.4-alkaanisulfi-nyyli-, bentseenisulf inyyli-, C1.4-alkaanisulfonyyli-, 20 bentseenisulfonyyli-, C1.4-alkaanisulfonyylioksi-, trifluo-rimetyylisulfonyylioksi- tai bentseenisulfonyylioksiryhmä, joissa bentseenirenkaassa voi olla substituenttina 1-3 C1.4-alkyyliryhmää tai halogeeniatomia tai yksi nitroryhmä, tai naftaleenisulfonyylioksi-, di-C^-alkoksifosf inyyli-25 oksi- tai difenyylioksifosfinyylioksiryhmä, 3-amino-l-pyr-rolidinyyliryhmä, jossa aminoryhmä voi olla suojattu alkanoyyli- tai N,N-dimetyyliaminometyleeniryhmällä, tai 1-piperatsinyyliryhmä, jossa iminoryhmä voi olla suojattu C1.4-alkanoyyliryhmällä; ja X on vetyatomi tai fluoriato-30 mi, tai niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan 2-(5-fluorinikotinoyyli)etikkahap-pojohdannainen, jolla on kaava II 114 8331 3 0 " la F >v/\/C"CH2C00R Jo] ς 2/^ΝΛ (ii)
5. NH 1 x (o'
10 F jossa Rla on C1.4-alkyyliryhmä ja R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola reagoimaan N,N-disubstituoidun formamidin asetaalin kanssa, jolla on kaava III 15 r3o. /OR4 .r5 ^(III) jossa R3 ja R4 voivat samoina tai erilaisina olla Cj^-al- 20 kyyli- tai C4_6-sykloalkyyliryhmiä tai ne voivat yhdessä muodostaa alkyleeniryhmän, joka muodostaa renkaan ryhmän 0- -CH kanssa, ja R5 ja R6 voivat samoina tai ^0- 25 erilaisina olla C^-alkyyliryhmiä tai ne voivat muodostaa 1-pyrrolidinyyliryhmän viereisen typpiatomin kanssa, hap-poanhydridin läsnäollessa tai ilman sitä, tai trialkyyliortoformiaatin kanssa asetanhydridin läsnäollessa tai ilman sitä, ja 30 tarvittaessa poistetaan suojaryhmä tai muutetaan saatu tuote suolaksi tai esteriksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä välituotteina käyttökelpoiset 2-(5-fluorinikotinoyyli)-etikkahappojohdannaiset, tunnetut siitä, että 35 niillä on kaava II II 115 8331 3 O 11 la F C-CH2COOR x"oY
5 IT NH (II) [ X io F jossa R1*, R2 ja X merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, ja näiden suolat. 116 8331 3
FI860250A 1985-01-23 1986-01-20 Ny foerfarande foer framstaellning av 1-(substituerad aryl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridinderivat och mellanprodukter vilka aer anvaendbara i foerfarandet. FI83313C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI893074A FI85703C (fi) 1985-01-23 1989-06-22 Foerfarande foer framstaellning av 1,4 -dihydro-4-oxonaftyridinderivat.

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60009191A JPH0629247B2 (ja) 1985-01-23 1985-01-23 ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
JP919185 1985-01-23
JP2839785 1985-02-18
JP60028397A JPH0629246B2 (ja) 1985-02-18 1985-02-18 ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
JP4364485 1985-03-07
JP60043644A JPH0665670B2 (ja) 1985-03-07 1985-03-07 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JP6906185 1985-04-03
JP60069061A JPH0665671B2 (ja) 1985-04-03 1985-04-03 １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP60097065A JPH0662619B2 (ja) 1985-05-08 1985-05-08 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP9706585 1985-05-08
JP60129323A JPH0665672B2 (ja) 1985-06-14 1985-06-14 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP12932385 1985-06-14

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI860250A0 FI860250A0 (fi) 1986-01-20
FI860250A7 FI860250A7 (fi) 1986-07-24
FI83313B FI83313B (fi) 1991-03-15
FI83313C true FI83313C (fi) 1991-06-25

Family

ID=27548185

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860250A FI83313C (fi) 1985-01-23 1986-01-20 Ny foerfarande foer framstaellning av 1-(substituerad aryl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridinderivat och mellanprodukter vilka aer anvaendbara i foerfarandet.
FI893075A FI87647C (fi) 1985-01-23 1989-06-22 Foerfarande foer framstaellning av nya 5-fluornikotinsyror eller till karboxylgruppens det reaktiva derivat daerav eller salter daerav och deras mellanprodukter

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893075A FI87647C (fi) 1985-01-23 1989-06-22 Foerfarande foer framstaellning av nya 5-fluornikotinsyror eller till karboxylgruppens det reaktiva derivat daerav eller salter daerav och deras mellanprodukter

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4704459A (fi)
KR (1) KR880001078B1 (fi)
AT (1) AT392789B (fi)
BE (1) BE904086A (fi)
CA (2) CA1340706C (fi)
CH (2) CH671957A5 (fi)
DE (2) DE3637679C1 (fi)
DK (3) DK169570B1 (fi)
FI (2) FI83313C (fi)
FR (1) FR2576305B1 (fi)
GB (2) GB2170804B (fi)
IL (1) IL77688A (fi)
IT (1) IT1190193B (fi)
LU (1) LU86264A1 (fi)
NL (1) NL192986C (fi)
NO (1) NO163227C (fi)
NZ (1) NZ214901A (fi)
PH (2) PH22956A (fi)
PT (1) PT81889B (fi)
SE (3) SE462164B (fi)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
US4916229A (en) * 1987-07-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company Pyridine carboxylic acid derivates
IE62600B1 (en) * 1987-08-04 1995-02-22 Abbott Lab Naphtyridine antianaerobic compounds
DE3729852A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-alkylimidazol-5-carbonsaeuren sowie deren estern, amiden und nitrilen
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
AU1161492A (en) * 1991-01-14 1992-08-17 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
BR9407283A (pt) * 1993-08-13 1996-10-01 Dong Wha Pharm Co Ltd Derivados do ácido carboxílico quinolônico e processo de preparação
EP0788801A1 (en) * 1994-07-20 1997-08-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Sustained-release oral ointment
KR100566346B1 (ko) 1997-06-26 2006-11-10 동화약품공업주식회사 퀴놀론카르복실산 유도체
WO2000032196A2 (en) 1998-12-04 2000-06-08 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
CN102584799A (zh) * 1999-09-16 2012-07-18 田边三菱制药株式会社 含氮的6-员芳香环化合物
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US20080027037A1 (en) * 2000-04-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
US7220736B2 (en) * 2000-04-28 2007-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrimidine compounds
JP4166991B2 (ja) * 2001-02-26 2008-10-15 田辺三菱製薬株式会社 ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体
US6957105B2 (en) * 2002-03-26 2005-10-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for detecting oscillations in cardiac rhythm with electrogram signals
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
HRP20110105T4 (hr) * 2003-11-19 2013-03-31 Array Biopharma, Inc. Mek heterocikliäśki inhibitori
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
AU2006299902B2 (en) * 2005-05-18 2012-11-01 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions
US20070197548A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
US7973022B2 (en) * 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
WO2007123939A2 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Laboratoires Serono S.A. Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
JP2011511784A (ja) * 2008-02-11 2011-04-14 アストラゼネカ アクチボラグ ピリドン誘導体の製造法
ES2806256T3 (es) 2010-10-12 2021-02-17 Bayer Ip Gmbh Productos masticables blandos no basados en almidón
KR102253847B1 (ko) 2012-12-19 2021-05-21 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 향상된 수용성 및 우수한 저장 안정성을 가지는 정제
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
EP3975994A4 (en) 2019-05-24 2023-06-14 Piedmont Animal Health Inc. LONG-ACTING INJECTABLE FORMULATIONS AND THEIR USE
CA3150301A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Stacy ROSS GRANULAR VETERINARY COMPOSITIONS OF PLEASANT TASTE

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
GB1147336A (en) * 1965-06-14 1969-04-02 Lilly Industries Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivatives
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
DE2125310A1 (en) * 1971-05-21 1972-11-30 Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac
GB1451912A (en) * 1972-08-14 1976-10-06 Dainippon Pharmaceutical Co 2-1-piperazino-5-oxopyrido-2,3-d-pyridine-6-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
US4350817A (en) * 1980-02-28 1982-09-21 American Home Products Corporation 4-Cl, Br or I-3-Carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
DE3028520A1 (de) * 1980-07-28 1982-02-25 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur herstellung von chinolinen, naphtyridinen und anderen stickstoff-bi-heterocyclen
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
DE3637679C1 (de) 1992-08-27
DE3601517C2 (fi) 1989-11-16
SE8902265L (sv) 1989-06-21
AT392789B (de) 1991-06-10
CH667456A5 (de) 1988-10-14
CA1340706C (en) 1999-08-17
CH671957A5 (fi) 1989-10-13
US4704459A (en) 1987-11-03
FR2576305A1 (fr) 1986-07-25
NZ214901A (en) 1989-01-27
SE8902265D0 (sv) 1989-06-21
IT8647562A0 (it) 1986-01-22
DK285290D0 (da) 1990-11-30
GB8811645D0 (en) 1988-06-22
BE904086A (fr) 1986-07-22
FI83313B (fi) 1991-03-15
SE8902264D0 (sv) 1989-06-21
ATA7286A (de) 1990-11-15
SE469983B (sv) 1993-10-18
DK170857B1 (da) 1996-02-12
PH22956A (en) 1989-02-03
NL192986C (nl) 1998-07-03
PT81889A (en) 1986-02-01
IT1190193B (it) 1988-02-16
FI87647B (fi) 1992-10-30
GB8601045D0 (en) 1986-02-19
SE8902264L (sv) 1989-06-21
SE469984B (sv) 1993-10-18
DK169570B1 (da) 1994-12-05
FI860250A7 (fi) 1986-07-24
NL8600138A (nl) 1986-08-18
NL192986B (nl) 1998-03-02
SE462164B (sv) 1990-05-14
KR880001078B1 (ko) 1988-06-22
NO860226L (no) 1986-07-24
GB2170804A (en) 1986-08-13
DK285190D0 (da) 1990-11-30
FI893075A0 (fi) 1989-06-22
DK32286D0 (da) 1986-01-22
LU86264A1 (fr) 1986-08-04
DE3601517A1 (de) 1986-08-21
PH23202A (en) 1989-06-06
SE8600274D0 (sv) 1986-01-22
DK32286A (da) 1986-07-24
SE8600274L (sv) 1986-09-10
IL77688A (en) 1991-01-31
DK285190A (da) 1990-11-30
FI87647C (fi) 1993-02-10
DK285290A (da) 1990-11-30
FR2576305B1 (fr) 1991-04-19
NO163227C (no) 1990-04-25
PT81889B (pt) 1988-05-27
GB2204040A (en) 1988-11-02
FI860250A0 (fi) 1986-01-20
KR860005817A (ko) 1986-08-13
CA1340783C (en) 1999-10-12
GB2170804B (en) 1989-09-20
NO163227B (no) 1990-01-15
GB2204040B (en) 1989-09-20
DK170532B1 (da) 1995-10-16
FI893075A7 (fi) 1989-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83313C (fi) Ny foerfarande foer framstaellning av 1-(substituerad aryl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridinderivat och mellanprodukter vilka aer anvaendbara i foerfarandet.
FI80453C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat.
US7001913B1 (en) Aminopiperidine derivatives as antibacterials
EP0228845B1 (en) N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
US4851535A (en) Nicotinic acid derivatives
US7652134B2 (en) Methods for converting quinolone esters into quinolone amides
FI82456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat.
FI85703B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,4 -dihydro-4-oxonaftyridinderivat.
CA1340648C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1, 4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and porcesses for producing the intermediates
NO174888B (no) Nye 2-(5-fluornikotinoyl)-eddiksyrederivater
NZ196909A (en) 1-thia-4-azacycloalkane-2,5-diones and analogs thereof
CA1340793C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1-4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and processes for producing the intermediates
CH669378A5 (en) 1-Fluoro:phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivs. prodn.
JPS61289088A (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JPH0665671B2 (ja) １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
이재욱 et al. Syntheses and Antibacterial Activities of New Quinolones Containing cis-or trans-3-Amino-4-methylthiomethylpyrrolidine Moiety
JPH0629246B2 (ja) ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
JPH0665670B2 (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JPWO1994014796A1 (ja) 新規なｎ−（ピリジルカルボニル）ベンズアゼピン誘導体及びその中間体
JPH0662619B2 (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD.

MA Patent expired