FI82456C

FI82456C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat.

Info

Publication number: FI82456C
Application number: FI851308A
Authority: FI
Inventors: Wilfred Roger Tully; Stuart Donald Jones; Peter David Kennewell
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1984-04-02
Filing date: 1985-04-01
Publication date: 1991-03-11
Also published as: EP0161143B1; GB8508438D0; PT80209B; US4654338A; FI851308A0; ES550944A0; GR850816B; HU192336B; PT80209A; IL74556A; PH24464A; ES8703861A1; HUT37771A; DK146585A; AU576840B2; IL74556A0; GB8408447D0; ES541822A0; JPS60248680A; DK146585D0

Description

1 82456

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fe-nyyli-1,2,4-tiatsiini-l-oksidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenyyli-1,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) A.*» (I) ö 15 N-' jossa R3 tarkoittaa vetyatomia tai hydroksi-, Cx_3-alkyy-li- tai Cj.j-alkoksiryhmää tai ryhmää -NR^, jossa Rx ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat 20 vetyatomia tai C1.3-alkyyliryhmää tai R2 ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, heterosyklisen 4-8 hiiliatomia sisältävän ryhmän, joka voi myös sisältää happiatomin, rikkiatomin tai toisen typpiatomin, jolloin lisätyppiatomi voi olla substi-25 tuoitu C1_3-alkyyliryhmällä, R5 on ryhmä 30 jossa R4 on vety- tai halogeeniatomi tai C1.3-alkyyli- tai Cj^-alkoksiryhmä, ja R6 on vety- tai halogeeniatomi tai C1.3-alkyyliryhmä; sillä edellytyksellä, että R6 ei voi 35 olla halogeeniatomi kun R3 on -NR1R2, sekä niiden happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi.

2 82456

Yleiskaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen rikkiatomi ja sen vuoksi ne voivat esiintyä enantio-meerien muodossa. Tämä keksintö koskee sekä menetelmää yksityisten enantiomeerien valmistamiseksi että menetel-5 mää niiden seosten valmistamiseksi, mukaan luettuna esimerkiksi niiden raseemiset seokset.

Tässä käytettynä termi "C^-alkyyliryhmä" tarkoittaa erityisesti metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopro-pyyliryhmää. Tässä käytettynä termin "tyydyttynyt hetero-10 syklinen ryhmä, jossa on 4-8 hiiliatomia ja jossa on valinnaisesti myös happi-, rikki- tai toinen typpiatomi" piiriin sisältyvät esimerkiksi pyrrolidiino-, piperidii-no-, morfoliino-, tiomorfoliino-, piperatsin-l-yyli- tai 4-(C1_3-alkyyli )piperatsin-l-yyliryhmät.

15 Tässä käytettynä termi "C1.3-alkoksiryhmä" tarkoit taa erityisesti metoksi-, etoksi-, propoksi- tai isopro-poksiryhmää.

Tässä käytettynä termin "halogeeniatomi" piiriin sisältyvät esimerkiksi kloori- tai bromiatomit.

20 Tietyt yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, erityi sesti yhdisteet, joissa R3 merkitsee kaavan -NR3R2 mukaista amiiniryhmää, ovat luonteeltaan emäksisiä; näiden yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa käyttämällä epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, esimerkiksi 25 kloorivety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fos fori-, propioni-, etikka-, muurahais-, bentsoe-, maleii-ni-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksyyli-, asparagiini-, aikaanisulfoni- (esimerkiksi metaanisulfoni-) ja aryylisulfoni- (esimerkiksi bentsee-30 nisulfoni-) happoja.

Yhdisteitä, joita saadaan tämän keksinnön menetelmällä, voidaan mainita erityisesti yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa R3 merkitsee vetyatomia, hydroksi- tai trifluorimetyyliryhmää, C1.6-alkyyli-, 35 alkoksi- tai alkyylitioryhmää, C3.6-sykloalkyyliryhmää (jossa on valinnaisesti substituenttina C^-alkyyliryh- 3 82450 mä), aminoryhmä, mono- tai di-iC^-alkyyli)aminoryhmä tai pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino-, tiomorfolii-no-, piperatsin-l-yyli- tai 4-(C1.3-alkyyii )piperatsin-l-yyliryhmää; R5 merkitsee fenyyli-, kloorifenyyli-, metyy-5 lifenyyli- tai metoksifenyyliryhmää; ja R6 merkitsee vety- tai bromiatomia tai metyyliryhmää.

Keksinnön menetelmällä saaduista yhdisteistä voidaan mainita erityisimmin yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa R3 merkitsee vetyatomia, 10 metyyli-, hydroksi-, etoksi-, amino-, piperidino- tai 4-metyylipiperatsin-l-yyliryhmää; R5 merkitsee fenyyli-, o-kloorifenyyli-, p-metyylifenyyli- tai p-metoksifenyyli-ryhmää; ja R{ merkitsee vety- tai bromiatomia tai metyyli ryhmää.

15 Keksinnön menetelmällä saaduista yhdisteistä eri tyisen mainittavia ovat seuraavat yhdisteet: 1.5- difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-6-metyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-3-metyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 20 6-bromi-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-3-metoksi-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, (-)-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, (+)-3-metoksi-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 25 ja niiden happoadditiosuolat.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että (A) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja 30 R6 on vetyatomi tai C1.3-alkyyliryhmä, saatetaan yhdiste, jonka yleiskaava on (II) R5yNH2 J! ^nh 35 R,rVS UI) 4 82456 jossa R’6 on vetyatomi tai C^-alkyyliryhmä ja Rs tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan - yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on (III) 5 A"^ R'3 (III) jossa A, A' ja A", jotka voivat olla samoja tai erilai-10 siä, merkitsevät etoksi- tai dimetyyliaminoryhmää ja R'3 on vetyatomi tai Cj^-alkyyliryhmä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IA) 15 "TlX* 3 'Ö 20 (jossa R'3, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi; - tai happokloridin kanssa, jonka yleiskaava on 25 R"3C0C1 jossa R"3 on C1.3-alkyyliryhmä, tai happoanhydridin kanssa, jonka yleiskaava on 30 (R"3C0 )20 jossa R"3 tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IB)

II

35 s 82456 ε5^/Ν 5γ- R,,3 1 .As Ό 10 (jossa R5, R"j ja R'j tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi; - tai N,N'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa; jonka kaava 15 on (IIIA) r=\ /®n » i yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) 25 R9\/nh2

As ' vb 30 N ' (jossa R5 ja R’6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka tarvittaessa eristetään ja sitten syklisoidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (Ic) 35 6 82456 5 R'As*” Uc) 'ö 10 (jossa R5 ja R'6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka joko eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) 15 R5\^N^^Hal (V) Ö (jossa Hai on halogeeniatomi ja R5 ja R'6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on 25 , Ri H-N ^ r2 30 jossa R: ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai alkoholin kanssa, jonka kaava on

Alk-OH

35 jossa Alk on C^-alkyyliryhmä, yhdisteen saamiseksi, jon ka kaava on (ID)

II

7 82456 *5γ»Ύ-·<"'3 5 ✓ W ^

kJ

(jossa R"' 3 on -NR^ tai C^-alkoksiryhmä ja Rx, R2, R5 ja 10 Rf6 tarkoittavat samaa kuin edellä), joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi; (B) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on vetyatomi tai hydroksi-, C^-alkyyli-tai C1.3-alkoksiryhmä ja R6 on halogeeniatomi, halogenoi-15 daan yhdiste, jonka yleiskaava on (I'A) r5^N^ R,3 20 (I’a' % 25 jossa R'3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I"Ä) r5^'N>^r,3 30 X Λ R"Os\ (iv 35 8 82456 jossa R'3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R"6 on halogeeniatomi; (C) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on aminoryhmä ja Rs ja R6 tarkoittavat 5 samaa kuin edellä, saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan syaanibromidin kanssa ja näin saatu yhdiste tarvittaessa eristetään ja/tai muutetaan suolaksi.

Edellä esitetty keksinnön menetelmä suoritetaan ensisijaisesti seuraavalla tavalla: 10 Yleiskaavan II mukaisen yhdisteen reaktio yleis kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan ensisijaisesti orgaanisessa liuottimessa (esim. dimetyyliform-amldissa) huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumis-lämpötilan välillä olevassa lämpötilassa.

15 Yleiskaavan II mukaisen yhdisteen reaktio happo- kloridin tai anhydridin kanssa suoritetaan ensisijaisesti sopivan orgaanisen emäksen (esim. trietyyliamiinin) ja sopivan orgaanisen liuottimen (esim. dikloorimetaanin) läsnäollessa.

20 Yleiskaavan II mukaisen yhdisteen reaktio N,N'- karbonyylidi-imidatsolin kanssa suoritetaan ensisijaisesti orgaanisen liuottimen (esim. dikloorimetaanin) läsnä ollessa.

Yleiskaavan IV mukaisen yhdisteen syklisointi suo- 25 ritetaan ensisijaisesti lämmittämällä reaktioseosta kie-humislämpötilaan ulottuvassa lämpötilassa.

Yleiskaavan (Ic) mukaisen yhdisteen halogenointi suoritetaan ensisijaisesti bromaavan tai klooraavan aineen (esim. fosforioksikloridin) kanssa.

30 Yleiskaavan V mukaisen yhdisteen reaktio amiinin kanssa, jonka yleiskaava on

Ri H-N' 35 ^ r2 9 82456 suoritetaan ensisijaisesti pienimolekyylipainoisen alkoholin (esim. etanolin) läsnä ollessa.

Yleiskaavan V mukaisen yhdisteen reaktio C1.6-alka-nolin kanssa suoritetaan ensisijaisesti emäksen läsnäol-5 lessa, joka on ensisijaisesti alkalinen maametallikarbo-naatti, esim. natriumkarbonaatti.

Yleiskaavan (I'A) mukaisen yhdisteen halogenointi suoritetaan ensisijaisesti antamalla sen reagoida sopivan halogeenin kanssa orgaanisen liuottimen (esim. klorofor-10 min) läsnäollessa.

Yleiskaavan II mukaisen yhdisteen reaktio syaani-bromidin kanssa suoritetaan ensisijaisesti natriumhydri-din läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa (esim. tetra-hydrofuraanissa).

15 Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, jotka on aluksi saatu minkä tahansa edellä esitetyn menetelmän mukaisesti, voidaan, haluttaessa, muuttaa happoadditiosuoloik-seen, esimerkiksi tavallisin menetelmin, kuten antamalla yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden reagoida emäksinä ha-20 pon kanssa sopivassa liuottimessa. Yleiskaavan I mukaista yhdistettä ja happoa on läsnä ensisijaisesti ekvimolaari-sissa suhteissa. Haluttaessa aluksi saatu yleiskaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola voidaan sen jälkeen muuttaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi 25 tai erilaiseksi happoadditiosuolakseen.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan haluttaessa saada edellä mainituissa menetelmissä optisesti aktiivisessa muodossa käyttämällä vastaavia optisesti aktiivisia yleiskaavan II mukaisia lähtöaineita. Vaihtoehtoisesti 30 millä tahansa edellä mainituista menetelmistä saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden rasemaattien erottaminen voidaan suorittaa alalla tunnettujen tavallisten menetelmien mukaisesti.

Tässä edellä määritellyt yleiskaavojen IV ja V mu-35 kaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä.

ίο 8 2 456

Niillä on käyttökelpoisia ominaisuuksia, erityisesti väliyhdisteinä valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja.

Tässä edellä määritellyt yleiskaavan II mukaiset 5 yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja, ovat uusia yhdisteitä. Niitä voidaan valmistaa antamalla aryylinitriilin, jonka yleiskaava on

10 R5 - CN

(jossa Rs on tässä edellä määritelty) reagoida alkyyli-fenyyli-sulfoksimiini-dianionin kanssa, jonka yleiskaava on 15 © .CH Λ r,6 \ ^N© (jossa R'6 on tässä edellä määritelty).

Tämän keksinnön yhdisteillä on hyvin mielenkiin-25 toisia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti niillä on todettu olevan huomattava tuskaisuutta lievittävä vaikutus. Nämä yhdisteet voivat sen vuoksi olla käyttökelpoisia lääkeaineena. On arvioitavissa, että farmaseuttista käyttöä silmällä pitäen, yleiskaavan I mukaisten yh-30 disteiden happoadditiosuolat ovat fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. Muille suoloille voi kuitenkin löytyä käyttöä, esimerkiksi valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.

35 Yleiskaavan I mukaisille yhdisteille ja niiden fy siologisesti hyväksyttäville happoadditiosuoloille voi 1) il 82 456 täten sen vuoksi löytyä käyttöä ihmisten tuskaisuuden hoidossa.

Ensisijaisia tässä yhteydessä ovat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-5 vät happoadditiosuolat, joissa R3 merkitsee vetyatomia, hydroksi- tai trifluorimetyyliryhmää, C^-alkyyli-, al-koksi- tai alkyylitioryhmää, C3_6-sykloalkyyliryhmää (jossa on valinnaisesti substituenttina C^-alkyyliryh-mä), aminoryhmää, mono- tai di(C1.3-alkyyli )aminoryhmää 10 tai pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino-, tiomorfo- liino-, piperatsin-l-yyli- tai 4-(C1_3-alkyyli )piperatsin- 1-yyliryhmää; Rs merkitsee fenyyli-, kloorifenyyli-, me-tyylifenyyli- tai metoksifenyyliryhmää; ja R6 merkitsee vety- tai bromiatomia tai metyyliryhmää.

15 Ensisijaisimpia tässä yhteydessä ovat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, joissa R3 merkitsee vetyatomia tai metyyli-, trifluorimetyyli-, hydroksi-, etoksi-, metyylitkö-, etyylitio-, amino-, piperidiino- tai 4-metyy-20 lipiperatsin-l-yyliryhmää; R5 merkitsee fenyyli-, o-kloo-rifenyyli-, p-metyylifenyyli- tai p-metoksifenyyliryhmää; ja R6 merkitsee vety- tai bromiatomia tai metyyliryhmää ja erityisesti seuraavat yhdisteet: 1.5- difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 25 1,5-difenyyli-6-metyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-3-metyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 6-bromi-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 3-metoksi-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, (-)-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, ja 30 (+)-3-metoksi-l,5-difenyyli-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

Sellaiset yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia esimerkiksi hoidettaessa tuskatiloja, kroonista ahdistus- 35 ta, jonka yhteydessä esiintyy kiihottumista, ärtyisyyttä.

i2 8 2 456 aggressiivisuutta, ahdistusta, johon liittyy unettomuutta ja lihasjännitystä ja tuskaisuutta.

Yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan 5 käyttää farmaseuttisten yhdistelmien valmistamiseen, jotka sisältävät ainakin yhtä yleiskaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditio-suolaa seoksena yhden tai useamman farmaseuttisen kantajan ja/tai lisäaineen kanssa.

10 Lääkkeenä antoa varten yleiskaavan I mukaisia yh disteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan esimerkiksi sekoittaa yhdistelmiksi suun kautta tai parenteraalisesti tapahtuvaa antoa varten, valinnaisesti yhdistelmänä muiden aktiivisten aineosien kanssa.

15 Farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla esimerkiksi kiinteässä tai nestemäisessä muodossa, joita esitetään tavallisessa muodossa käytettäviksi ihmisten lääkkeenä, esimerkiksi tabletteina (pinnoittamattomat tai pinnoitetut tabletit mukaan luettuina), kapseleina, gelatiinikapse-20 leina, jyväsinä, peräpuikkoina ja ruiskevalmisteina, joi ta valmistetaan tavalliseen tapaan.

Aktiivista aineosaa (aktiivisia aineosia) voidaan käyttää lisäaineiden yhteydessä, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa yhdistelmissä, esimerkiksi tal-25 kin, arabikumin, laktoosin, tärkkelyksen, magnesiumstea- raatin, kaakaovoin, vesipitoisten tai vedettömien väliaineiden, eläin- ja kasvisrasvojen, paraffiinijohdannais-ten, glykolien ja erilaisten kostutusaineiden, disper-gointi- tai emulgointlaineiden ja/tai suoja-aineiden 30 kanssa.

Yhdistelmät voidaan formuloida edullisesti annos-yksiköiksi, jolloin kukin yksikkö on sovitettu luovuttamaan määrätyn annoksen aktiivista aineosaa. Päivittäinen annos vaihtelee riippuen käytettävästä tuotteesta, mutta 35 on yleensä rajoissa 0,1 - 200 mg päivää kohden suun kaut- i3 8 2 456 ta täysikasvuisen Ihmisen hoitoon annettaessa. Annosta voidaan kuitenkin vaihdella kyseisen hoidettavan yksilön, antotien ja kärsimyksen mukaisesti.

Keksintöä valaisevat edelleen seuraavat sitä ra-5 joittamattomat esimerkit. Tällöin käytetään seuraavia lyhenteitä:

EtOAc: etyyliasetaatti TMS: tetrametyylisilaani ppm: miljoonasosa 10 IR: infrapunaspektri

Alk-OH: C1.3-alkanoli m.p.: sulamispiste M.Wt.: molekyylipaino

Oet: etoksi 15 DMSO: dimetyylisulfoksidi DMF: N,N-dimetyyliformamidi THF: tetrahydrofuraani

Valmistus 1 S-(2-aminostyryyli)-S-fenyyli-sulfoksimiini 20 Liuokseen, jossa oli metyylifenyylisulfoksimiiniä (8,3 g, 0,053 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (400 ml) 0°C:ssa, lisättiin butyylilitiumia heksaanissa (1,4-mol., 0,13 mol), jolloin saatiin kirkasta keltaista liuosta. Lisättiin bentsonitriiliä (15 ml, 0,172 mol) ja seosta 25 sekoitettiin 30 minuuttia. Lisättiin kyllästettyä nat- riumkloridiliuosta (100 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin öljyksi. Raakaa öljyä trituroitiin ensin petrolieetterin (40-60°C) kanssa ja sitten kromatografoitiin piidioksi-30 dilla (CH2C12, sitten CH2C12: EtOAc, 1:1), jolloin saatiin puhdasta S-(2-aminostyryyli)-S-fenyylisulfoksimiiniä (8,8 g, 64 %), sp. 95-96°C (eetteristä).

Spektri-, saanto- ja sulamispistearvot on esitetty taulukossa 1.

82456

Valmistukset 2-5

Samanlaisella menetelmällä, jota on käytetty valmistuksessa 1, mutta lähtemällä sopivasta sulfoksimiinis- tä ja sopivasta substituoidusta bentsonitriilistä, val- 5 niistettiin seuraavia yhdisteitä (spektri-, saanto- ja su- lamispistearvot on esitetty taulukossa I):

Valmistus 2: S-[2-amino-2-(4-metyylifenyyli)vinyyli] -S-fenyyli-sulfoksimiini;

Valmistus 3: S-[2-amino-2-(4-metoksifenyyli)vinyy-10 li]-S-fenyyli-sulfoksimiini;

Valmistus 4: S-[2-amino-2-(2-kloorifenyyli)vinyyli] -S-fenyyli-sulfoksimiini;

Valmistus 5: S-(2-amino-l-metyylistyryyli)-S-fe-nyylisulfoksimiini.

15 Valmistus 6 (+)- ja (-)-S-metyyli-S-fenyyli-sulfoksimiini (+)-S-metyyli-S-fenyyli-sulfoksimiiniä valmistettiin C. Johnson'in ja C. Schroeck’in selostamalla tavalla (J. Am. Chem. Soc., 1973, 95[22], 7418-23), jolloin saa-20 tiin optisesti puhdasta ainetta, [a]*0 +36,7° (C = 4, asetoni).

Samanlaisella menetelmällä valmistettiin (-)-S-me-tyyli-S-fenyyli-sulfoksimiiniä erottamalla raaka (80-85 %) (-)-S-metyyli-S-fenyyli-sulfoksimiini, jota oli saatu 25 edellä sivutuotteena kiteyttämällä 1-10-kamferisulfoniha-pon suolana asetonista [a]jj°-36,l° (C = 4,2, asetoni).

Il is 82456 s : τ" ~ -A 3 C *H ·* >s, 38 δ £ ? & " M2·» -» H rtj W ·» «e n *-» m ^ f J g m s' ~ > 5 3 S - e * =< S -. ¥ «Γ g ° w ff g Ί to OTo \ » s ε « ' 6 — W o · u K ® n *—

OJ tc — (Xl IN Tffil » O *· IN

<u ·—! —« ' x Π o tq » nq *.

u ·> » in W m» ·-) E rH co

Λ Woo w -Wm » ·— » I

3 -—I .- IT) „ W — I WrHWn 10 ID m τρ a· '— τρ ^ ‘—' ». '— rv _ cn » m » I co *v w in co m r- M ·" K io h ». io >, I io I *· υο 1 ·» ~ ~ & ·» ~ ^ ·» ~ Ίν s Sf KtS=<H · iff8·

LJ <7\ ·*· *· 0> r- * ·· v CN

S 3.3 S 3 B 5 3 \ £ 3 R S » i μ ϋϋϋ^2.,Η^β^30Ο^ϋ’^ιΛ ίο 2 ίΝτρησιοοοσισιτραοτριο -. ^ - ~ » v » I 3 EC m id in τρ r--> on ΤΓ vo r~» in io <—i ^ vOMOcOcOM0t-j*-oUgC0'-oC^«M1Vo io ______^____ > tn m o o m !5 T f-t r-l in 'P ^ τρ in m τρ τρ 5 rH r—I >—I r—I iH 5 o in m m o 2 in τρ tp m 2 m m in m in m --» I—( r-l r-l iH ·—I jjj

O » » » — — QJ

won) o σ m «

M -'-t in in IN (N i—I

Ό IO VO ID ID ID

n I rH r-l r-l »—I r—I M

H Mr» » »»D

2 moo ο σ o <g •q Ec in cn >-i in in § -J rn in m m m <fl t r-ι <n m m m m +-> d I «· ^ ^ U) β Εοιη o o o r! ^ 0 «N CT> IN γΗΙΝΌ

• Tp rn rp rp τρ D

PS m m m mm3 l—t Q, ____ »0 a id . a cn * * + * e

* O I r» ΪΜ >1 >1 <D

» in -p -o ·«-> ·<-> c

** "N.» ^ CT» ^ ΉI .-H rH (D

\ O O X3 O

V=y o__:3 o §, J'A//0* ή oo σ> n -n a Λ1-f 2 ID ID ID IN τρ :0 <Ό ·. W >i

4J

--- 4-) 0) li >· rn m | » --v *? 9 9 9 . '“

K TP rp CN SQ M

D

__ tn 0 a _vo m —i k te m te s: Ö jc

---:- D

>1 e - <f> £* 3 §r

^ rH IN m rp in D

',5 rl > ω 1 1 ♦ 16 82456

Esimerkki 1 1.5- difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi

Liuokseen, jossa oli S-(2-aminostyryyli)-S-fenyyli- sulfoksimiiniä (2 g, 7,75 mmol) dimetyyliformamidissa (20 ml), 5 lisättiin dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia (1 g, 8,5 mmol) ja seosta lämmitettiin 80°C:ssa 15 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin, laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin vedellä (3 x 75 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi eetteri/bensiini-seok-10 sesta, jolloin saatiin 1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (1,67 g, 80 %), sp. 110-111°C.

Analyyttiset arvot on esitetty alla olevassa taulukossa II.

Esimerkit 2-6 15 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on käytetty esimerkissä 1, mutta lähtemällä vastaavasta kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa Reillä ja Rasila on alla taulukossa II mainitut merkitykset, valmistettiin seuraavia yhdisteitä (saanto-, sulamispiste- ja analyyttiset arvot on esitetty 20 taulukossa II):

Esimerkki 2 1-fenyyli-5-(4-tolyyli)-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1 -oksidi

Esimerkki 3 5- (4-metoksifenyyli)-1-fenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-25 1-oksidi

Esimerkki 4 5-(2-kloorifenyyli)-1-fenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi

Esimerkki 5 30 1,5-difenyyli-6-metyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-ok sidi

Esimerkki 6 1.5- difenyyli-3-metyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi li 17 82456

Esimerkki 7 3-hydroksi-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-l -oksidi

Liuokseen, jossa oli S-(2-aminostyryyli)-S-fenyyli-5 lisulfoksimiiniä (12 g, 0,047 mol) dikloorimetaanissa (150 ml), lisättiin N,N1-karbonyylidi-imidatsolia (16,2 g, 0,1 mol) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 48 tuntia ennen kuin se konsentroitiin öljyksi. Kromatografoitaes-sa kolonnissa piidioksidilla (eluenttina 10 % etyyliasetaat-10 tia kloroformissa) saatiin urea-väliaineyhdistettä (15,6 g, 95 %), sp. 170-171°C (kloroformista).

Ureaa (15,4 g, 0,046 mol) lämmitettiin 200°C:ssa Dowthern A:ssa (60 ml) 0,5 tuntia, jäähdytettiin ja laimennettiin eetterillä (300 ml).

15 Tuote suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä ja sitten pienellä määrällä kloroformia ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-hydroksi-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (12,1 g, 89 %, so. kokonaissaanto 84 %), sp. 304-305°C (metanolista).

20 Analyyttiset arvot on esitetty alla olevassa taulu kossa II.

Esimerkki 8 3-amino-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi

Liuokseen, jossa oli S-(2-aminostyryyli)-S-fenyyli-25 sulfoksimiiniä (2,58 g, 10 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml), lisättiin natriumhydridiä (80-%:ista öljy-dispersiota, 300 mg, 10 mmol) ja sitten syaanibromidia (1,06 g, 10 mmol) ja seosta sekoitettiin 24 tuntia. Seos pestiin kahdesti natriumkloridin vesiliuoksella, haihdutet-30 tiin öljyksi ja kromatografoitiin piidioksidilla (Ci^Cl^ sitten Cl^C^/etyyliasetaatti-seoksella 1:1), jolloin saatiin 3-amino-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (0,58 g, 21 %), sp. 169-170°C (etyyliasetaatista).

Analyyttiset arvot on esitetty alla olevassa taulu-35 kossa II.

'8 82456

Esimerkki 9 3-amino-1,5-difenyyli-lH-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi

Vaihe A

3-kloori-1,5-difenyyli-1H-1,2, 4-tiadiatsiini-1-oksidi 5 Liuosta, jossa oli 3-hydroksi-1,5-difenyyli-1H-1,2,4- tiadiatsiini-1-oksidia (esimerkki 7) (13,84 g, 0,049 mol) fosforioksikloridissa (50 ml), kiehutettiin 30 minuuttia ja sitten ylimääräinen reagenssi haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin kerran vedellä, 10 kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi trituroitaessa etanolin kanssa, jolloin saatiin 3-kloori-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (10,8 g, 73 %), sp. 117-118°C.

Vaihe B

15 3-amino-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi

Kyllästettiin ammoniakin etanoliliuokseen (75 ml) lisättiin 3-kloori-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (3 g, 0,01 mol) ja seosta lämmitettiin autoklaavissa 100°C:ssa kolme tuntia. Seos jäähdytettiin, kaadettiin ve- 20 teen ja tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-amino-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tia-diatsiini-1-oksidia (2,6 g, 93 %), sp. 169-170°C.

Analyyttiset arvot on esitetty alla olevassa taulukossa II.

25 Esimerkit 10-12 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota käytettiin esimerkin 9 vaiheessa B, mutta lähtemällä 3-kloori-1,5-di-fenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidista ja sopivasta

/-«I

30 kaavan H - N mukaisesta amiinista tai (emäksen läsnä ^«2 ollessa) kaavan Alk-OH mukaisesta alkoholista, valmistettiin seuraavia yhdisteitä. Kaavan Alk-OH mukaisen alkoholin kanssa tapahtuva reaktio edellyttää emäksen läsnäoloa.

>9 82456

Esimerkki 1 O

1,5-difenyyli-3-(N-piperidiino)-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi

Esimerkki 11 5 3-/Ί - (4-metyylipiperatsinyyli)_7~1 ,5-difenyyli-1H-1 ,2,4- tiadiatsiini-1-oksidi

Esimerkki 12 3-etoksi-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi

Analyyttiset arvot on esitetty alla olevassa taulukos- 10 sa II.

Esimerkki 13 6-bromi-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi

Liuokseen, jossa oli 1,5-difenyyli-1H-1, 2,4-tiadiat-siini-1-oksidia (esimerkki 1) (4,5 g, 16 mmol) kloroformis- 15 sa (225 ml), lisättiin 20 minuutin aikana liuos, jossa oli bromia (2,8 g, 7,5 mmol) kloroformissa (25 ml). Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 30 minuuttia ennen sen kon-sentrointia öljyksi, joka välähdyskromatografoitiin (SiC^, bensiinitkloroformi 1:1), jolloin saatiin 6-bromi-1,5-dife-20 nyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (4,2 g, 73 %), sp. 135-136°C (etyyliasetaatti/eetteri-seoksesta).

Analyyttiset arvot on esitetty alla olevassa taulukossa II.

Esimerkki 14 25 1,5-difenyyli-3-metoksi-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi

Valmistettu kuten esimerkissä 12, mutta käyttämällä metanolia liuotin/reagenssina ja natriumkarbonaattia emäksenä .

Esimerkki 15 30 1,5-difenyyli-3-metyylitio-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1- oksidi

Suspensioon, jossa oli bensiinillä pestyä natriumhyd-ridiä (80-%:ista öljydispersiota, 1 g, 33,3 mmol) DMFissa, johdettiin kuplina kaasumaista metaanitiolia, kunnes tulok-35 sena oli kirkas liuos. Tähän preparaattiin lisättiin liuos, jossa oli 3-kloori-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1- 20 82456 oksidia (3 g, 10 mmol) DMF:ssa ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ennen laimentamistaan etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä, öljy, joka saatiin haihduttamalla orgaaninen liuotin pois, kiteytettiin dikloorimetaa-5 ni-eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 1,5-difenyyli-3-metyy-litio-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (2,32 g, 74 %), sp. 148-150°C (dikloorimetaani/eetteri-seoksesta).

Esimerkki 16 1,5-difenyyli-3-etyylitio-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1- 10 oksidi

Valmistettu samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 15 edellä käyttämällä liuottimena THF:aa ja etanitio-lia reagenssina.

Esimerkki 17 15 1,5-difenyyli-3-trifluorimetyyli-1H-1,2,4-tiadiatsii- ni-1-oksidi

Liuokseen, jossa oli S-(2-aminostyryyli)-S-fenyyli-sulfoksimiiniä (3 g, 12 mmol) dikloorimetaanissa (100 ml), lisättiin trietyyliamiinia (1,33 g, 13 mmol) ja trifluori-20 etikkahappoanhydridiä (2,77 g, 13 mmol) ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin 'vakuumissa ja saatu öljy liuotettiin tolueeniin (100 ml). Lisättiin 1 , 5-diatsabisyklo/4,3,0_7non-5-eeniä (0,4 g, 3 mmol) ja seosta kiehutettiin kaksi tuntia. Poistamalla 25 liuotin vakuumissa ja kromatografoimalla kolonnissa (Si02~ bensiini/dikloorimetaani) saatiin 1,5-difenyyli-3-trifluo-rimetyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (1,6 g, 70 %), sp. 136-137°C (eetteri/bensiini-seoksesta).

Esimerkki 18 30 (-)-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi Käyttämällä S-(2-aminostyryyli)-S-fenyyli-sulfoksi-miinin (valmistus 1) ja 1,5-difenyyli-lH-1,2,4-tiadiatsii-ni-1-oksidin (esimerkki 1) valmistuksen osalta selostettuja menetelmiä (+)-S-metyyli-S-fenyyli-sulfoksimiini (5,5 g, 35 35 mmol) muutettiin (-)-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini- 21 82456 1-oksidiksi (3,54 g, kaikkiaan 37 %), sp. 102-103°C (eetteristä), /0ς7^ -120,7° (C = 4,1, asetoni).

Esimerkki 19 (+)-1,5-difenyyli-1H-l,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi 5 Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 18 (—)—S— metyyli-S-fenyylisulfoksimiini muutettiin (+)-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidiksi, +119,4° (C = 4,1, asetoni).

Esimerkki 20 10 (+)-3-metoksi-1,5-difenyyli-1H-1, 2,4-tiadiatsiini-1 - oksidi Käyttämällä menetelmiä, joita on selostettu S-(2-ami-nostyryyli)-S-fenyyli-sulfoksimiinin (valmistus 1), 3-hydrok-si-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidin (esimerkki 15 7), 3-kloori-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidin (esimerkki 9, vaihe A) ja 3-metoksi-1,5-difenyyli-1H-1 ,2,4-tiadiatsiini-1-oksidin (esimerkki 14) valmistuksen osalta, (+)-S-metyyli-S-fenyyli-sulfoksimiini (8,5 g, 55 mmol) muutettiin (+)-3-metoksi-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidiksi (3,2 g, kaikkiaan 20 %), sp. 134-135°C (eette-20 ristä); [<xj^ 0 +124,9° (c = 2, asetoni).

22 82456 ι/' ό· co id tn cm ττ r» cn (Τιτγ n co ro co n- co co co co -cr cn co cm i r1 k ^ ^ ^ ». ·-. Ik , .q to (N oo cm cm cm -cr co r ,—i o f-M Γη ,η VO OO ON O CD CO CO CD ID f-^ ,-ι ττ

F, Oi D< DJ CM D (N IN N N CO CD ro CO

id 8 in w 8 8 8 o" ä"8 8 o~8 8 8 o'1z1 z>" 2™ Ö ίζ'ί'ί z" z'^z^ <N rr ^ 1—t rr rr fN m #—i OJ X vo ·—t '—1 '—1 —1 ·—1 1-H ·—I I—If—t ϊ Γν| ΓΜΙΠ r—4 f x x x X X x X X x x CM x x 5 m xo vd mvovomm o o » r- in J§ O u u uuuuu u u u u

X

in i γ-ηγ-ίττ lorj-mo m r-vo □ —n ^ o o ooor- vo σ> orn n M II I ooitlirl I | | H — · , , ° c-ι cm I id m d· en t m in id

•5 a VJ <-11 O O ID o O O CD CO <T> o CO

-¾ (D0cMr-( f—I 00 <—I —I CD 1—I —I «—I | rH

*Ή —---— - - — . . . . _

D

O O D· Γ- CTV ID CO rr Γ-l CO cH Ο ΤΓ CM

1-1 COD- U0 Γ~ Γ- CO CO CM ON CO CD (-. ΤΓ c o° « u CO__;__________ TO '----- -p^l co // \ JL') ΐ ΐ τ ? ? ? ? ? s ? τ ΐ ? νΛ1---

CfN CO

^ CC

ϊφ ^/λ!........

O I m m m rr

δ ö ö S

jPb sN O O £

_T> 2: X x XXUOZ Z Z Q X

a II I I I Y Y I r I I Yi

, O CM CO

g 1~M CM CO TT ID VO r- OO ON —I —N ,-M _I

H

in m _______„ 23 82456 o c vo n tr <n (N (N <jo a»’' tr tr co n m <t) t t. S t K ·. ·- , • oo tr oo vo oo oo co en rH <n ro vo vo<j> o cm n m ro cm cm oh ΓΟ en CM cm Cu rn cm en en en en in w o o o o o o o CM CM CM CM CM CM n Z Z Z Z Z Z 2 tr o· vo rH cm cm «

f—I >—I rH rH i—l rH

gaarcxacaaacx £ vo vo r» vo in ιη,τ

m rH rH rH rH rH cH

!*IUOUUUUo rH O Γ~- CO CO Ld o in en co o o ro rH rH rH rH rH (_j • I I I I I I , ^Ucn oo oo vo cm *-·«· o en tr rt co o o m rH rH rH f—l , < __ <3 o en + + e o cm tr vo o r- cm | -h " 4J<jp(t r~ vo co in h «e e

0 rd *H

M Π3 </) 4J CO r* A3 o •ΓΊ a K» ?

VC -H

0 3C K ® EC EC aa >r rH

Hi >t

Hi >1 3 e »H φ

3 IH

cO--I

H CO

•H

r—4 £

P

0) ιΛ Ή ·Η ·Η *r-< ·ι4 ·Η ·Η 6

γΗ *-Η e—I e—Η ι—ί ι-Η rH I

C0 £*“1 >1 >“1 >Ί £*“1 CGCCCCC id φ α> φ α> <d ο> φ -ρ

Cm Cm Cm Cm Cm Cm Em (/) 0) U)

•H

........ ............ >

•H

Ή Ρ r*

en «J

m ro ro n- K K HJ Cu o 'o ^ y υ w u o « oi o en en i aa te i m en

•H

-- jj a o τ m vo rt oo «no o •rHrHrHrHrHrHCM ^

S C

•H

(/) fO

... * CU w __+

Taulukko II (jatkoa) 24 8 2 4 5 6

Analyysi, laskettu/saatu __C H_N_s_Muut 5 1 67,14 4,51 10,44 11,95 67,22 4,63 10,34 11,73 2 68,06 5,00 9,92 11,36 67,81 5,05 9,93 11,25 3 64,41 4,73 9,39 10,75 64,35 4,79 9,31 10,66 1n 4 59,56 3,66 9,25 10,56 Cl.11,71 lu 59,61 3,74 9,25 10,66 11,70 5 68,06 5,00 9,92 11,36 67,78 5,02 9,77 11,33 6 68,06 5,00 9,92 11,36 68,18 5,10 9,86 11,23 7 63,34 4,26 9,86 11,28 15 63,30 4,31 9,88 11,24 8 63,58 4,62 14,83 11,32 63,47 4,67 14,73 11,17 9 " 10 68,34 6,02 11,96 9,12 68,00 6,13 11,98 9,02 20 11 64,75 6,11 15,10 8,64 64,69 6,02 15,04 8,57 12 65,36 5,16 8,97 10,26 65,10 5,14 8,98 10,14 51,89 3,19 8,07 9,24 Br.23,01 51,61 3,27 8,13 9,13 23,08 25 14 64,41 4,73 9,39 10,75 15 61,12 4,49 8,91 20,40 16 62,17 4,91 8,53 19,52 62,26 4,94 8,55 19,50 17 57,14 3,30 8,33 9,53 F. 16,95 57,14 3,38 8,26 9,56 16,89 50 18 67,14 4,51 10,44 11,95 19 67,14 4,51 10,44 11,95 67,20 4,60 10,45 11,94 64,41 4,73 9,39 10,75 20 64,24 4,76 9,36 10,62

Taulukko II (jatkoa) 25 82456

Esim IR (KBr disc) cm-1 5 1 3070, 1590, 1540, 1500 2 3030, 1625, 1545, 1515 3 3060, 1605, 1540, 1510 10 4 3072, 1595, 1560, 1540 5 3065, 1580, 1555 6 3095, 1580, 1530 7 3170, 3060, 2950, 1650, 1600 1575 8 3430, 3295, 3100, 1630, 1540 15 9 3430, 3295, 3100, 1630, 1540 10 2920, 2842, 1580 1505 11 3075 2930 2680 1580 1515 12 3040, 1582, 1537 13 1600, 1580, 1535 20 14 1530, 1470, 1383, 1323, 1238 15 1440, 1388, 1370, 1225, 1190 16 1445, 1418, 1360, 1220, 1195 17 1540, 1340, 1205, 1190, 1130 18 1525, 1445, 1400, 1230, 1190 25 19 1522, 1446, 1397, 1225, 1190 20__1530, 1472, 1387, 1325, 1240_ 26 82456

Taulukko II (jatkoa)

Esim. H NMR1 (ppm suhteessa tetrametyylisilaaniin) 5 1 S6,2 (d,J»l,5f1H) ; £7,2-8,0 (ra,10H); S8,3 (d,J“l,5,1H) 2 S 2,38 (s,3H) j £6,2(d,J1l,5,lH) ; £7,1-8,0 (m,10H); £8,25 (d,J=l,5,lH) 3 £3,8 (s ,3H) ; £6,15 <d,J-l,0,1H); £ 6,9 <d,J=10, 2H) , $ 7,2-8,0 (ra,7H) ; £8,2 (d,J=l,0,lH) 10 4 £6,15 (d, 3 = 2,0,1U) ; £7,1-8,0 (m,9H);£8,12 (d,J= 2,0,1H) 5 £1,9 (s,3H); £7,2-8,0 (m,10H);£8,07 (s,lH) 6 £2,48 (s,3H); £6,07 (s,1H); £ 7,3-8,0 (m,10H) 7 (Dg-DHSO) £ 6,5 (s,1H); £ 7,4-8,1 (m,10H); £10,82 (s ,1H vaihtuu D^O:n myötä) 15 8 £2,45 (bs, noin 0,4H):£5,6 (bs) ja £5,75 (s) (2,6H yhdiste); £7,2-8,0 (m,10H) 9 £2,45 (bs, noin 0,4H):£5,6 (bs) ja £ 5,75 (s) (2,6H yhdiste); £7,2-8,0 (m,10H) 10 £1,6 (bs, 6H) ; £3,85 (bs, 4H);£5,65 (s,lH); £7,2-8,0 (m, 10H)

11 £2,28(s) ja £3,4 (t tai dd, <316,8, 7H

20 yhdiste); £3,9 (t tai dd, J«6,0, 4H) ; £5,78 (s, 1H) ;£7,2-8,1 (ra, lOH) 12 £1,4 (t, J17,0,3H) ; £4,45 (q,J-7,0, 2H);£6,02 (s , 1H) ; £ 7,3-8,0 (τη,ΙΟΗ) 13 £7,1-8,1 (ra,10H) ; £ 8,27 (s,lH) 14 £4,05 (s,3H) ; £ 6,08 (s, 1H) ; £ 7, 35-8,0 (m,10H) 25 15 £2,6 (s,3H) ; £6,05 (s, 1H) ; £ 7,3-8,0 (m,10H) 16 £ 1,4 (t,3H) ; £3,18 (q,2H);£6,05 (s,1H);£ 7,35-8,0 (ra,10H) 17 £6,38 (s,1H) ;£ 7,3-8,1 (m,10H) 18 £6,25 (d,J-l,5Hz) s £ 7,3-8,0 (m,10H) ; £ 8,28 (d,J-l,5Hz) 30 19 £6,25 (d,J-l,5Hz);£7,3-8,0 (m, 10H) ; £ 8,28 £(d, J-1,5 Hz) 20 £4,05 (s,3H); £6,08 (s,lH) ; £7,35-8,0 (m,10H) J, Hz; liuotin CDCl^, ellei toisin mainittu.

27 82456

Esimerkki 21

Valmistettiin tabletteja, jotka sisälsivät: esimerkin 1 yhdistettä 25 mg lisäainetta (laktoosia, talkkia, tärkkelystä, mag-5 nesiumstearaattia) riittävästi yhtä tablettia varten 150 mg

Esimerkki 22

Valmistettiin tabletteja, jotka sisälsivät: esimerkin 5 yhdistettä 25 mg 10 lisäainetta (laktoosia, talkkia, tärkkelystä, mag-nesiumstearaattia) riittävästi yhtä tablettia varten 150 mg

Esimerkki 23

Valmistettiin tabletteja, jotka sisälsivät: 15 esimerkin 19 yhdistettä 10 mg lisäainetta (laktoosia, talkkia, tärkkelystä, mag-mesiumstearaattia) riittävästi yhtä tablettia varten 150 mg

Farmakologinen aktiivisuus 20 Tuskaisuutta vähentävän vaikutuksen tarkistus suori tettiin Geller'in ja Seifter'in konf1iktimenetelmän muunnelmien avulla (Psychopharmacologia, 1960, I, 482).

Taulukossa III mainitut arvot ovat pienimpiä tehoavia annoksia, joita käytettäessä oli todettavissa havaitta-25 vaa shokkien lisääntymistä kontrolliin verrattuna (MED

mg/kg po).

28 82456

Taulukko III

Esimerkki Geller-konflikti MED mg/kg po 1 5 5 3 50 5 10 6 10 8 50 9 50 10 10 50 1 1 50 12 50 13 10 14 5 15 16 50 17 50 18 2 19 20 20 5

II

Claims

29 82456

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenyyli-1,2,4-tiadiatsiini-l-oksidijohannaisten valmista-5 miseksi, joiden kaava on (I) R5^'N>v^R3 (I)

10 R6 Vrv 15 jossa R3 tarkoittaa vetyatomia tai hydroksi-, C1.3-alkyy-li- tai C1.3-alkoksiryhmää tai ryhmää -NRXR2, jossa R3 ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai C1.3-alkyyliryhmää tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutu- 20 neet, heterosyklisen 4-8 hiiliatomia sisältävän ryhmän, joka voi myös sisältää happiatomin, rikkiatomin tai toisen typpiatomin, jolloin lisätyppiatomi voi olla substi-tuoitu C^-alkyyliryhmällä, R5 on ryhmä 25 -ör- 30 jossa R4 on vety- tai halogeeniatomi tai C1.3-alkyyli- tai ^.j-alkoksiryhmä, ja R6 on vety- tai halogeeniatomi tai C1.3-alkyyliryhmä; sillä edellytyksellä, että R6 ei voi olla halogeeniatomi kun R3 on -NRjRj, sekä niiden happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, 35 että (A) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä ja 30 82 456 R6 on vetyatomi tai C^-alkyyliryhmä, saatetaan yhdiste, jonka yleiskaava on (II) "5γ»»2

5 X „nh .S (U) "O 10 jossa R'6 on vetyatomi tai C1.3-alkyyliryhmä ja R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan - yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on (III) 15 RS ^ dii) 20 jossa A, A' ja A”, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät etoksi- -tai dimetyyliaminoryhmää ja R'3 on vetyatomi tai C1.3-alkyyliryhmä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IA) 25 n ' 3 (IA> (jossa R’3f R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi; 35. tai happokloridin kanssa, jonka yleiskaava on R"3C0C1 li 31 82456 jossa R"3 on C^-alkyyliryhmä, tai happoanhydridin kanssa, jonka yleiskaava on (R"3C0)20 5 jossa R"3 tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IB)

10 R5^N^r"3 &

15 N-' (jossa R5, R"3 ja R'6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi; - tai N,N'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa; jonka kaava 20 on (IIIA) /=\ r=\ ,IHA, 25 # 0 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) 30 R*\/NH2

11 CO-N N A^N ^ (IV) R 6 β N_ 35 0X Αλ 32 82456 (jossa R5 ja R'6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka tarvittaessa eristetään ja sitten syklisoidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (Ic)

5 R5-|/N^Y'0H 10 — (jossa R5 ja R'6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka joko eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, yhdisteen 15 saamiseksi, jonka kaava on (V) R5\^N^sv-^Hal T R'^s** iv) O (jossa Hai on halogeeniatomi ja R5 ja R'6 tarkoittavat 25 samaa kuin edellä), ja joka saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on H-N ^

30 R2 jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai alkoholin kanssa, jonka kaava on

35 Alk-OH 33 82456 jossa Alk on C^-alkyyliryhmä, yhdisteen saamiseksi, jon ka kaava on (ID) 5 r5>/N^R,,'3 ,1X R 6 /K (ID) ö 10 (jossa R"'3 on -NR1R2 tai C1.3-alkoksiryhmä ja R3, R2, Rs ja R'6 tarkoittavat samaa kuin edellä), joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi; (B) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistami-15 seksi, joissa R3 on vetyatomi tai hydroksi-, C1.3-alkyyli-tai C^-alkoksiryhmä ja R6 on halogeeniatomi, halogenoi-daan yhdiste, jonka yleiskaava on (I'A) R5n/n r,3

20 II (I'A) // \ A Ö 25 jossa R'3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (Ι"Λ) 30 R5—R' 3 Jl Λ R" c S i t " i 6 ^ \ (I A> 34 8 2 456 jossa R'3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R"6 on halogeeniatomi; (C) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on aminoryhmä ja R5 ja R6 tarkoittavat 5 samaa kuin edellä, saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan syaanibromidin kanssa ja näin saatu yhdiste tarvittaessa eristetään ja/tai muutetaan suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 10. yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan orgaanisessa liuottimessa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehu-mislämpötilan välisessä lämpötilassa; - yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio Ν,Ν'-karbo-15 nyylidi-imidatsolin kanssa suoritetaan orgaanisen liuottimen läsnäollessa; - yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio syaanibromidin kanssa suoritetaan natriumhydridin ja orgaanisen liuottimen läsnäollessa; 20. yleiskaavan (IV) mukaisen yhdisteen syklisointi suori tetaan kuumentamalla reaktioseosta sen kiehumislämpöti-laan; - yleiskaavan (Ic) mukaisen yhdisteen halogenointi suoritetaan bromaus- tai kloorausaineella; 25. yleiskaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio amiinin kanssa, jonka yleiskaava on R3 H-N

30 R2 suoritetaan alemman alkoholin läsnäollessa; - yleiskaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio Cj.j-alkano-lin kanssa suoritetaan emäksen läsnäollessa; 35. yleiskaavan (l'A) mukaisen yhdisteen halogenointi suo ritetaan saattamalla se reagoimaan sopivan halogeenin kanssa orgaanisen liuottimen läsnäollessa. ti 35 82456

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan (II) mukaista optisesti aktiivista lähtöainetta, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen optisesti aktaiivinen yhdiste.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden raseeminen seos erotetaan yksityisiksi enantiomeereiksi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan jokin seuraa-vista yhdisteistä tai sen happoadditiosuola: 1.5- difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-6-metyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-3-metyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 15 6-bromi-1,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-3-metoksi-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, (-)-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, ja (+)-3-metoksi-l,5-difenyyli-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi. 36 82456