FI83954C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83954C FI83954C FI850535A FI850535A FI83954C FI 83954 C FI83954 C FI 83954C FI 850535 A FI850535 A FI 850535A FI 850535 A FI850535 A FI 850535A FI 83954 C FI83954 C FI 83954C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- defined above
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- FEWLBZQGGXQGSH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class CC1=C(C(O)=O)CC(C(O)=O)=C(C)N1 FEWLBZQGGXQGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- -1 2-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 4
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 2-propoxyethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCCOCCOC(=O)\C=C(\C)N PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 3
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- AKEGHAUFMKCWGX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3,3-diphenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)C1=CC=CC=C1 AKEGHAUFMKCWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- XJSXOOVZHSBYJX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-4-(3,3-diphenylpropyl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1CCN)C)C(=O)O)(CCC(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)C4=CC(=CC=C4)[N+](=O)[O-])C(=O)O XJSXOOVZHSBYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFLRRTPSYIFGOC-DAXSKMNVSA-N 2-methylpropyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)\C=C(\C)N DFLRRTPSYIFGOC-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGXLNPFMXIDFE-UHFFFAOYSA-N 5-o-(1-chloropropan-2-yl) 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)CCl)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 URGXLNPFMXIDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVPIYVLQUKKPLN-CMDGGOBGSA-N CCCOCC(C)(C)/C(=C(\C)/N)/C(=O)O Chemical compound CCCOCC(C)(C)/C(=C(\C)/N)/C(=O)O DVPIYVLQUKKPLN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQXKLZBJLDJGK-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)CC(O)C)C1=CC=CC=C1 ZKQXKLZBJLDJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCl JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBIMNDIRNBXJKR-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-yl 3-oxobutanoate Chemical compound ClCC(C)OC(=O)CC(C)=O VBIMNDIRNBXJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJZSLPGIJDQPC-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-diethyl-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)N(CC)C(C)=C(C(O)=O)C1(CC)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl JAJZSLPGIJDQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMGDJHERJYEQK-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-diphenylpropylamino)butan-2-ol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCNCCC(C)O)C1=CC=CC=C1 MZMGDJHERJYEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKLUIRLHOXTUKI-UHFFFAOYSA-N 4-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]butan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)CCC(C)=O)C1=CC=CC=C1 IKLUIRLHOXTUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCAMUZIGVDRQSC-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C(=CC1(C=CC=C(C1(CCl)Cl)Cl)C)C(=O)O Chemical compound CC(=O)C(=CC1(C=CC=C(C1(CCl)Cl)Cl)C)C(=O)O VCAMUZIGVDRQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRKSPWTKBGMRM-UHFFFAOYSA-N CC(CCl)C(=C(C(=O)C)C(=O)O)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl Chemical compound CC(CCl)C(=C(C(=O)C)C(=O)O)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl BGRKSPWTKBGMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXUPHWOITWXGFI-UHFFFAOYSA-N CC1(C=CC=CC1Cl)C=CC(=O)O Chemical compound CC1(C=CC=CC1Cl)C=CC(=O)O YXUPHWOITWXGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOSBMVXGDERIA-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C(=C(C(=O)C)C(=O)O)CCCl Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C(=C(C(=O)C)C(=O)O)CCCl GNOSBMVXGDERIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QTCSTBLBSKWRDW-UHFFFAOYSA-N [1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-yl] 3-oxobutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)CC(C)(C)OC(=O)CC(C)=O)C1=CC=CC=C1 QTCSTBLBSKWRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 83954
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asymmetristen 1,4-dihydro-2,6-dimetyylipyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-estereiden valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten asymmet risten 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappoestereiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, 10 Ar ROC ^X\_,CO-A-N-CHCH0CH (Ph) - H II || Il I I ^ *· ° JL JL° rir2 CH,
J H J
15 jossa kaavassa Ph on fenyyli,
Ar on 2-nitrofenyyli, 3-nitrofenyyli, 2,3-dikloorifenyyli tai bentsofuratsan-4-yyli, 20 A on haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu alkoksil-la, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, 25 Rx on vety, hydroksi tai alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja R2 on vety tai metyyli.
Niillä yhdisteillä on antihypertensiivinen vaikutus.
On tunnettua, että nikardipiinillä (metyyli-N-ben-30 tyyli-N-metyyli-2-aminoetyyli-l, 4-dihydro-2,6-dimetyyli- 4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatti) on an-tihypertensiivisiä ominaisuuksia. On yritetty kehittää tehokkaampia antihypertensiivisiä aineita, jotka perustuisivat nikardipiinin rakenteeseen. Tällöin on ehdotettu 4-35 (3-nitrofneyyli)ryhmän korvaamista toisella aryyliryhmällä 2 83954 sekä metyyliesteriryhmän korvaamista toisella alkyyli- tai alkoksialkyyliryhmällä. Lisäksi on ehdotettu N-bentsyyli-N-metyyli-2-aminoetyyliryhmän korvaamista.
EP-patenttijulkaisussa 60 897 on esitetty N-(aral-5 kyyli- tai alkyyli)-N-(aralkyyli tai alkyyli)-l-aryyli-(2-aminoetyyli tai 3-aminopropyyli)ryhmän käyttö. Edullisimmaksi on todettu N-bentsyyli-N-metyyli-1-(fenyyli tai substituoitu fenyyli)-2-aminoetyyliryhmä. N-(aralkyyli tai alkyyli)-N-(aralkyyli tai alkyyli)-substituutiosta on spe-10 sifisesti kuvattu vain N-bentsyyli-N-metyyli ja julkaisussa on esitetty ainoastaan yksi spesifinen esimerkki 3-ami-nopropyyliryhmän käytöstä 2-aminoetyyliryhmän asemesta. Aminoalkyyliryhmä on oleellisesti suoraketjuinen.
EP-patenttijulkaisussa 94 159 kuvataan 2-aminoetyy-15 liryhmän korvaamista piperatsinyylialkyyli- tai homopiper-atsinyylialkyyliryhmällä. Tällöin vain yksi typpiatomi on käytettävissä substituutiota varten, jolloin N-bentsyyli-N-metyyliryhmä on korvattu N-aryyli- tai N-aralkyyliryh-mällä. Edullinen N-aralkyyliryhmä on difenyylimetyyli. 20 Julkaisun mukaan piperatsinyylialkyylin tai homopiperatsi-nyylialkyylin alkyleeniryhmä sisältää edullisesti 2-4 hiiliatomia ja se voi olla suoraketj uinen tai haarautunut. Esimerkkeinä mainitaan etyleeni, trimetyleeni, propyleeni, tetrametyleeni ja 1,2-dimetyylietyleeni. Julkaisusta ilme-25 nee kuitenkin selvästi, että etyleeni on katsottu edullisimmaksi, koska se esiintyy lähes kaikissa spesifisesti kuvatuissa yhdisteissä. Vain kahdessa esimerkissä (37 ja 38) etyleeni on korvattu toisella ryhmällä (suoraketjuinen trimetyleeni).
30 Esillä oleva keksintö perustuu, kuten EP 60 897 ja EP 94 159, nikardipiinin N-bentsyyli-N-metyyli-2-amino-etyyliryhmän korvaamiseen. Tällöin on erityisesti korvattu aminoetyyliryhmä haarautuneella aminoalkyyliryhmällä ja N-bentsyyliryhmä 3,3-difenyylipropyyli- tai l-metyyli-3,3-35 difenyylipropyyliryhmällä, joita aikaisemmin ei ole spesi- 3 83954 fisesti kuvattu. Nyt kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat selvästi tehokkaampia kuin mainitut tunnetut yhdisteet.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti-5 sesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on
Ar-CHO XI
10 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ch3ccx:h2cooa1 iii 15 jossa Aj on (a) ryhmä, jonka kaava on
-A-N - CH-CH,-CH(Ph)2 IV
I I
20 Rx R2 jossa A, RI# R2 ja Ph merkitsevät samaa kuin edellä, tai (b) ryhmää, jonka kaava on AX, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, ja kondensaatti saatetaan 25 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
CH3-C=CHCOOR V
nh2 30 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
Ar
35 COOR
I I
H,C^N^ CHVI
H J
4 83954 jossa Aj, Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja, kun Ax on ryhmä (b), saatu yhdiste saatetaan reagoimaan 3,3-difenyyli-propyyliamiinin kanssa, jonka kaava on
5 HN - CH-CH,CH( Ph), VII
I I
Ri R2 jossa Ri, R2 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 10 b) pyridiinijohdannainen, jonka kaava on
Ar
ROOC COOH
I jr 15 H3C H CH3 jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20
Z-A-N - CH-CH2CH ( Ph) 2 VIII
Ri R2 25 jossa A, Rx, R2 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeni tai hydroksi, tai c) kaavan IX mukainen pyridiinijohdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on YAX, jossa A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogee-30 ni, ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen 3,3-difenyyli-propyyliamiinin kanssa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-laksi.
35 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata alla esitetyllä reaktiokaaviolla.
5 83954
Esimerkiksi estereitä I voidaan valmistaa konden-soimalla halogeenialkyyliasetoasetaattia Hb (III:A1 = AX) aldehydillä II, antamalla kondensaatin reagoida alkyyli-tai alkoksialkyyli-3-aminokrotonaatin V kanssa, ja muuta-5 maila saadun 1,4-dihydropyridiinijohdannaisen Vlb (VI: A1 = AX) AX-ryhmä ryhmäksi IV reaktiolla 3,3-difenyyli-pro-pyyliamiinin tai sen johdannaisen (VII) kanssa. Vaihtoehtoisesti ryhmä IV voidaan tuoda yhdisteeseen III ennen renkaanmuodostusta. Tämä tie lähtee yhdisteestä VIII: 10
Z-A-N - CH-CH,CH( Ph), VIII
I I
Rl R2 15 jossa Z esittää halogeeniatomia tai hydroksiryhmää, ja A, Rj, R2 ja Ph ovat, kuten on aiemmin määritetty. Tätä saadaan amiinista VII tavanomaisella alkyloinnilla, hydrok-sialkyyiryhmän Z-A tuomiseksi, ja alkyloidun amiinin reaktiolla diketeenin kanssa. Yhdiste Ilia (III: Ax = IV) 20 kondensoidaan aldehydin II kanssa, ja tuotteen annetaan reagoida 3-aminokrotonaatin V kanssa.
6 83954 CH3COCH2COOAX (Illb ) HN-CH-CH2CH(Ph)2
Rj R2 (VII) (II) 5 ^ v
Ar-CH=C-COOAX Z-A-N-CH-CH CH(Ph)- I I I 2 2 C0CH3 R1R2 (VIII) 10 CH.-C=CH-COOR ( CH,=C=0 ) \ l i2 NH2 (V)
V V
Ar CH3COCH2COOA-N-CH-CH2CH(Ph ) 2
15 I COOAX I I
ROOC .A. A R
(VIb) n / (Ilia)
1 H,C
μ C H 3 20 H3 (II)
(VII) V
25 (VII) Ar-CH = C-COOA-N-CH-CH->CH (Ph) 1 LI 2 COCH3 13^2 Y l-..............." ,30 7 83954
Yllä oleva prosessi sisältää pyridiinirenkaan synteesin. Jos 1,4-dihydropyridinijohdannainen VIb on jo saatavilla, on välttämätöntä vain kondensoida se amiinin VII kanssa. Samoin, jos kaavan IX mukainen vapaa happo: 5
ROOC COOH
XX
H3c 5-Nh3 10 jossa R ja Ar ovat, kuten on määritetty aiemmin, on saatavilla, tarvitsee vain kondensoida se yhdisteen VIII kanssa, tai yleisen kaavan YAX mukaisen yhdisteen kanssa, 15 jossa Y vastaa halogeeniatomia ja A ja X ovat, kuten on aiemmin määrätty, jolloin saadaan 1,4-dihydropyridiini-johdannaista VIb kondensaatioon amiinin VII kanssa. Kun X vastaa klooriatomia, kondensaatiot suoritetaan edullisesti tolueenissa tai ksyleenissä refluksoiden, kun taas 20 silloin, kun X vastaa bromiatomia, ne voidaan suorittaa dimetyyliformamidissa alemmassa lämpötilassa.
Saatuja diestereitä I voidaan puhdistaa menetelmillä, jotka tunnetaan per se, ja kiteyttää suoloina sopivista liuottimista puhdistetussa muodossa. Kaavan I mu-25 kaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suolo ja voidaan valmistaa emäksistä tavanomaisella menetelmällä. Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja ovat vetykloridi-, rikki-, maleiini-, sukki-ni-, sitruuna-, metaanisulfoni- ja tolueenisulfonihappo-30 jen suolat.
Distereillä I ja niiden suoloilla on arvokasta an-tihypertensiivistä aktiivisuutta, ja ne ovat tehokkaita myös sydämen sepelvaltimosairauksia vastaan.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden LD50-arvo määritet-35 tiin hiirellä sekä i.p. että per os noudattamalla mene- β 83954 telmää, jota on kuvannut C.S. Weil (Biometrics, 8, 249, 1952).
Kaavan I mukaisten esterien antihypertensiivistä aktiivisuutta arvioitiin urospuolisilla hypertensiivisil-5 lä rotilla (SHR, Wister-Kyoto -suku, 15-25 viikon ikäisiä). Verenpaineen määritys suoritettiin epäsuoralla menetelmällä (M. Gerald et ai., Arzneim. Forsch., 18, 1825, 1968). Eläimet esilämmitettiin lämmityskammiossa 35 -37°C lämpötilassa 15 minuutin ajan ennen paineen määri-10 tystä. Oraalista tietä testatut yhdisteet liuotettiin tai suspendoitiin 0,5 % metyyliselluloosaliuokseen. Systolinen verenpaine ja sydämen nopeus mitattiin 1, 3, 5 ja 7 tuntia lääkkeen annostuksen jälkeen häntäkalvosimen ja pulssinmuuntimen avulla.
15 Sepelvaltimon laajennusaktiivisuutta arvioitiin nukutetuilla normaalijännitteisillä rotilla (paino noin 500 g), kykynä vastustaa metakoliinin aiheuttamaa sepelvaltimon kouristusta. Rotille suoritettiin metakoliini-infuusio sepelvaltimon aukkoon, kun spastista aktiivi-20 suutta detektoitiin ST-segmentin kohoamisella D2 ECG-re- kisteröinnissä (K. Sakai et ai., J. Pharm. Meth., 5, 325, 1981).
I.v. infuusiolla testattavat yhdisteet liuotettiin vesi:dimetyyliformamidiseokseen (9:1 tilavuussuhteessa). 25 Aktiivisuus havaittiin ECG-seurannan normalisoinnilla, yhdisteiden annostuksen jälkeen, metakoliini-infuusion aikana. Edellinen testi osoittaa, että estereillä on arvokasta antihypertensiivistä aktiivisuutta; metakoliini-testin mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan pitää 30 myös tehokkaina sydämen sepelvaltimosairauksia vastaan.
9 83954
Yhdiste LD50 m9/k9 ED25SHR ED50 i.p. os os mg/kg iv ug/kg 2279 121 279 7,3 297 2288 72 197 1,5 46 5 2263 171 254 3,4 197 2375 83 657 2,6 82 2361 99 493 7,2 2350 50 116 3,0 2329 63 401 3,4 10 2352 222 2195 6,9 2383 - 500 3,4 ED25 = antihypertensiivinen aktiivisuus ED50 = sepelvaltimoa laajentava aktiivisuus 15 = ei testattu
Seuraavassa taulukossa kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä, joissa A on haarautunut alkyleeni, verrattu vastaaviin yhdisteisiin, joissa A on suoraketjuinen alkyleeni, sekä kahteen EP-julkaisusta 94 159 tunnettuun yh-20 disteeseen.
10 83954 SHR ED^,. mg/kg
Yhdiste 1 h 5~h 5h/lh a_Ar/Ph)_R
2206 6,19 9,50 1,5 CH2CH2 3-N02 Me 2288 1,50 2,30 1,9 CH(CH3)CH2 3-N02 Me 5 2375 2,60 3,50 1,3 C(CH3)2CH2 3-N02 Me 2274 3,17 CH2CH2 3_n02 Et 2523 2,33 4,22 1,8 C(CH3)2CH2 3-N02 Et 10 2352 6,90 CH2CH2 3-N02 iPrOCH2CH2 2408 4,72 CH(CH3)CH2 3-N02 iPrOCH2CH2 2411 3,79 C(CH3)2CH2 3-N02 iPrOCH2CH2 2306 >14 CH2CH2 2,3-Cl2 Me 15 2492 8,22 C(CH3)2CH2 2,3-Cl2 Me 2263 3,40 5,70 1,8 CH2CH2CH2 3-N02 Me 2366 3,75 5,20 1,4 CH(CHg)CH2CH2 3-N02 Me 2485 0,74 1,10 1,5 CH2C(CH3)2CH2 3-N02 Me 20 -------------------------------------------------------- EP94159 2,95 6,80 2,3 (esim. 1) EP94159 2,90 >10,00 >3,4 (esim. 37) 25
Tulokset osoittavat, että uudet kaavan I mukaiset haarautuneet yhdisteet ovat aina tehokkaampia kuin suora-ketjuiset yhdisteet. Tulokset osoittavat myös,että kaavan I mukaiset haarautuneet yhdisteet ovat tehokkaampia kuin 30 em. EP-julkaisusta tunnetut yhdisteet. Esimerkiksi yhdisteen 2485 ED25-arvo (lh) on neljä kertaa ja ED25-arvo (5h) yhdeksän kertaa parempi kuin EP-julkaisun 94159 esimerkissä 37 kuvatun yhdisteen vastaavat arvot. Lisäksi on huomattava, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kai-35 kissa tapauksissa parempi 5h/lh-suhde (<2) kuin tunne- 11 83954 tuilla yhdisteillä, ts. uusien yhdisteiden vaikutus on pitempi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 5 l-metyyli-2-kloorietyyli-a-asetyyli-3-nitrokinna- maatti
Liuosta, jossa oli 12,2 g 3-nitrobentsaldehydiä ja 14,3 g l-metyyli-2-kloorietyyliasetoasetaattia 80 ml:ssa tolueenia, pidettiin 0 - 5°C lämpötilassa, ja kyl-10 lästettiin vetykloridikaasulla. Kahden päivän kuluttua 20 - 25° C:ssa jäljellä oleva vetykloridi poistettiin antamalla typen kuplia liuoksen läpi. Sitten tolueeni haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännösöljy liuotettiin di-kloorimetaaniin, ja näin saatua liuosta pestiin vedellä, 15 kunnes se oli neutraalia. Orgaaninen faasi, joka erotettiin ja kuivattiin, haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa 20°C:ssa. Jäännös kiteytettiin 200 ml:sta isopropanolia, jolloin saatiin 20,70 g otsikon yhdistettä, joka suli 95 - 96°C:ssa.
20 Toimien, kuten on kuvattu yllä, mutta käyttäen 2,3- diklooribentsaldehydiä saatiin l-metyyli-2-kloorietyyli-a-asetyyli-2,3-dikloorikinnamaatti, öljy.
Nämä yhdisteet ovat E,Z-isomeerien seoksia ja niitä käytettiin sellaisenaan seuraaviin reaktioihin, erot-25 tamatta komponentteja.
Esimerkki 2
Metyyli-l-metyyli-2-kloorietyyli-l, 4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksy-laatti 30 Liuosta, jossa oli 18,72 g l-metyyli-2-kloorietyy- li-a-asetyyli-3-nitrokinnamaattia, jota valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, ja 7,12 g metyyli-3-ami-nokrotonaattia 48 ml:ssa isopropanolia, refluksoitiin sekoittaen 210 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos 35 haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja näin saatua öljyä i2 83954 käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä (200 g) käyttäen kloroformia eluenttina. Haihdutettaessa fraktiot, jotka sisälsivät kiinteän tuotteen (TLC, kloroformi: etyyliasetaatti 95:5) saatiin paksu öljy, joka liuo-5 tettiin dietyylieetteriin. Sitten liuotin haihdutettiin pois 20 - 25°C lämpötilassa, jolloin saatiin 15,75 g otsikon yhdistettä, sp. 95 - 102°C, jota voitiin käyttää edelleen puhdistamatta.
Toimien, kuten on kuvattu yllä, mutta käyttäen so-10 pivia isobutyyli-3-aminokrotonaattia ja esimerkissä 1 valmistettua l-metyyli-2-kloorimetyyli-a-asetyyli-2,3-dikloorikinnamaattia, saatiin välituote l-metyyli-2-kloo-rietyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-( 2,3-dikloorifenyy-li)pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo kiinteänä aineena, 15 jolla oli alhainen sulamispiste. Se puhdistettiin pylväs-kromatografisesti tai kiteyttämällä sopivasta liuottimes-ta.
Esimerkki 3
Metyyli-1,N-dimetyyll-N-(3,3-difenyylipropyyll)-2-20 aminoetyyll-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)- pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2288)
Liuosta, jossa oli 6,13 g metyyli-1-metyyli-2-kloorietyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyy-li)-pyridiini-3,5dikarboksylaattia ja 10,13 g 3,3-dife-25 nyylipropyyliamiinia 20 ml:ssa ksyleeniä, refluksoitiin sekoittaen 105 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin. Laimennettaessa dietyylieetterillä saatiin puolikiinteä yhdiste, ja se erotettiin nesteestä dekantoimalla. Jäännös käsiteltiin dietyylieetterillä 0 - 4°C lämpötilassa, ja 30 päällä oleva liuos dekantoitiin. Tätä menetelmää tois tettiin, kunnes saatiin kiinteä aine, ja se kerättiin suodattamalla. Emäliuokset ja dekantoinnin liuokset kerättiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelikolonnilla (270 g) 35 käyttäen eluenttina kloroformin ja asetonin seosta. Puh- i3 83954 taat fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja vetykloridia di-etyylieetterissä lisättiin. Kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatista tai isopropyyliasetaatista ja uudel-5 leenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,46 g otsikon yhdistettä, sp. 114 - 123°C (hydrokloridi).
Esimerkki 4
Metyyli-1,N-dimetyyli-N-(3,3-difenyylipropyyli)-3-aminopropyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4- ( 3-nitrofenyy-10 li)-pyrldiini-3,5-dikarboksylaatti (2366)
Liuosta, jossa oli 3,72 g 3-okso-but-l-eenia, lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana, ja siten, että lämpötila ei ylittänyt 2 - 3°C, jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 7,87 g N-metyyli-3,3-difenyylipropyyliamiinia 7 15 ml:ssa dietyylieetteriä. Näin saatu liuos haihdutettiin vakuumissa, huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 10,3 g N-metyyli-N- ( 3,3-difenyylipropyyli ) -4-amino-butan-2-onia (100 %) vapaana emäksenä, joka osoitettiin käytännöllisesti katsoen puhtaaksi TLC:lla (kloroformi:metanoli ti-20 lavuussuhde 9:1) ja jota voitiin käyttää sellaisenaan seuraaviin reaktioihin. Tämä yhdiste voidaan muuntaa vastaavaksi vetykloridiksi (sp. 133 - 135°C) käsittelemällä vapaata emästä vetykloridilla dietyylieetterissä ja kiteyttämällä näin saatu tuote ensin asetoni:etyyliasetaat-25 ti:isopropanolista ja sitten asetonista.
Liuokseen, jossa oli 9,16 g yhdistettä, jota saatiin yllä kuvatulla tavalla, 30 mltssa metanolia ja jota liuosta pidettiin 0°C:ssa, lisättiin 5 minuutin aikana hitaasti 0,90 g natriumboorihydridiä. Kun tämä lisäys oli 30 suoritettu, metanoli haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös käsiteltiin vedellä (noin 100 ml) ja dietyyli-eetterillä (noin 100 ml). Vesi pestiin sitten dietyyli-eetterillä, ja eetteripitoiset faasit yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin 35 kuiviin vakuumissa. Näin saatu tuote (9,25 g) N-metyyli- i4 83954 N-(3,3-difenyyli-propyyli)-4-aminobutan-2-oli, oli punertavaa öljyä, joka oli TLCrlla jakamatonta (kloroformi: metanoli, tilavuussuhde 9:1).
Suspensiota, jossa oli 7,44 g viimeisen vaiheen 5 tuotetta, 12,46 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofe-nyyli)-5-metoksikarbonyyli-pyridiini-3-karboksyylihappoa, 8,51 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0,54 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 päivää. Sitten sus-10 pensio laimennettiin 450 ml:11a dietyylieetteriä, ja näin saostunut N,N'-disykloheksyyliurea kerättiin suodattamalla. Suodatettu liuos pestiin vedellä (3 x 200 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin sitten pois va-kuumissa. Näin saatu öljy puhdistettiin flash-kromatogra-15 fisesti silikageelikolonneissa käyttäen eluenttina kloroformi: etyyliasetaatti -seoksia (tilavuussuhde 1:1). Fraktiot, jotka olivat yhtenäisiä TLC:llä (etyyliasetaatti) haihdutettiin, jolloin saatiin puolikiinteä jäännös. Tämä jäännös liuotettiin dietyylieetteriin, ja näin saatu 20 liuos suodatettiin ja tehtiin happamaksi vetykloridilla dietyylieetterissä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka otettiin talteen suodattamalla. Tämän kiinteän aineen liuosta 200 ml:ssa etyyliasetaatissa laimennettiin 600 ml:11a eetteriä, ja asetaatti:dietyylieetteri -suhde pi-25 dettiin l:3:ssa. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa, kunnes saatiin sakka. Operaatio toistettiin kolme kertaa, jolloin saatiin 8,50 g otsikon yhdisteen hydrokloridia, sp. 93 -110°C.
Esimerkki 5 30 2, N-dimetyyli-N-(3,3-difenyyli)-l-amino-2-propa- noli
Seosta, jossa oli 16,87 g N-metyyli-3,3-difenyyli-propyyliamiinia ja 3,1 ml l-kloori-2-metyyli-2-propanolia 20 ml:ssa ksyleeniä, refluksoitiin sekoittaen 8 tuntia. 35 Jäähdytyksen jälkeen 15 - 20°C:ssa suspensio laimennet- is 83954 tiin dietyylieetterillä, ja näin saatu lähtöaineamiini otettiin talteen suodattamalla. Liuotin poistettiin suo-doksesta vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelikolonneilla 5 käyttäen kloroformia, jossa oli kasvavia määriä metano-lia, eluenttina. Yhtenäiset TLC-fraktiot (kloroformi:me-tanoli, tilavuussuhde 94:6) haihdutettiin, jolloin saatiin 7,8 g otsikon yhdistettä ruskeana öljynä.
Esimerkki 6 10 N-metyyli-N-(3,3-difenyylipropyyli)-l-amino-2-pro- panoli 6,38 g 1,2-epoksipropaania lisättiin liuokseen, jossa oli 22,5 g N-metyyli-3,3-difenyylipropyyliamiinia 60 ml:ssa metanolia. Liuosta pidettiin 15 - 20°C:ssa 3 15 päivää, ja sitten lisättiin vielä 1,16 g 1,2-epoksipropaania. Tätä liuosta pidettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Metanoli haihdutettiin pois, ja tuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelikolonnissa (metanoli-gradientti kloroformissa), jolloin saatiin 24 g otsikon 20 yhdistettä värittömänä öljynä.
Esimerkki 7 1,1,N-trimetyyli-N-(3,3-difenyylipropyyli )-2-ami-noetyyliasetoasetaatti
Liuosta, jossa oli 13,10 g esimerkissä 5 valmis-25 tettua yhdistettä 10 ml:ssa tolueenia, lämmitettiin 85°C:een. 3,6 ml diketeeniä lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana pitäen lämpötila alle 100°C:ssa. Liuosta lämmitettiin sitten 2 tuntia 80°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen 15 - 20°C:ssa seos haihdutettiin vakuumissa, ja öljyi-30 nen jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti silika- geelikolonneissa käyttäen eluenttina kloroformia, jossa oli kasvavia määriä metanolia. Yhtenäiset TLC-fraktiot (kloroformi:metanoli, tilavuussuhde 95:5) haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 12,3 g otsikon yhdistettä 35 ruskeana öljynä.
i6 83954
Esimerkki 8 1, N-dimetyyli-N-(3,3-difenyylipropyyli)-2-aminoet yy li ase toase taa t ti
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 7, mutta 5 käyttämällä esimerkissä 6 valmistettua yhdistettä esimerkissä 5 valmistetun yhdisteen sijasta saatiin otsikon yhdistettä öljynä.
Esimerkki 9 1, l,N-trimetyyli-N-( 3,3-difenyylipropyyll) -2-ami-10 noetyyli-g-asetyyli-3-nitro-kinnamaatti
Vetykloridin annettiin kuplia liuokseen, jossa oli 3,78 g 3-nitrobentsaldehydiä ja 9,54 g esimerkissä 7 valmistettua yhdistettä 25 ml:ssa kloroformia, jäähdytettynä 0°C:een, kunnes liuos oli kyllästetty. Liuosta seisotet-15 tiin 3 päivää 15°C:ssa. Sitten se laimennettiin kloroformilla ja pestiin laimealla natriumhydroksidin vesi-liuoksella, kunnes se oli neutraalia. Orgaaninen faasi kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin pois. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuos 20 jäähdytettiin 0°C:een. Lievä ylimäärä vetykloridia di- etyylieetterissä lisättiin. Näin saatua kiinteää ainetta käsiteltiin toistuvasti dietyylieetterillä, jolloin saatiin 12,50 g otsikon yhdistettä, sp. 65 - 80°C. Tuote oli E/Z-isomeerinen seos, ja sitä käytettiin sellaisenaan 25 seuraaviin reaktioihin.
Esimerkki 10 1, N-dimetyyli-N- (3,3-difenyylipropyyli)-2-amino-etyyli-q-asetyyli-3-nitrokinnamaatti
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 9, mutta 30 käyttämällä esimerkissä 8 valmistettua yhdistettä esimer kissä 7 valmistetun sijasta, saatiin otsikon yhdistettä öljynä. Tuote oli E/Z-isomeerinen seos, ja sitä käytettiin sellaisenaan myöhemmissä reaktioissa.
35 i7 83954
Esimerkki 11 1, N-dimetyyli-N-(3,3-difenyylipropyyli)-2-amino-etyyli-g-asetyyli-2,3-dikloorikinnamaatti
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 10, mutta 5 käyttämällä 2,3-diklooribentsaldehydiä 3-nitrobentsalde-hydin sijasta, saatiin otsikon yhdistettä öljynä- Tuote oli E/Z-isomeerinen seos, ja sitä käytettiin sellaisenaan myöhemmissä reaktioissa.
Esimerkki 12 10 Metyyli-1,1,N-trimetyyli-N-(3,3-difenyylipropyy li )-2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofe-nyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2375 )
Liuosta, jossa oli 2,37 g metyyli-3-aminokroto-naattia ja 10,29 g esimerkissä 9 valmistettua yhdistettä 15 15 ml:ssa isopropanolia, refluksoitiin 3 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Näin saatu öljyinen jäännös puhdistettiin flash-kromato-grafisesti silikageelikolonneilla käyttäen eluenttina kloroformia, jossa oli kasvavia määriä asetonia. Yhtenä!-20 set TLC-fraktiot (kloroformi:asetoni, tilavuussuhde 9:1) haihdutettiin, ja näin saatu kiinteä aine liuotettiin me-tanoliin. Lievä ylimäärä etanolipitoista vetykloridia lisättiin, ja liuosta haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin asetoniin, ja haihdutettiin jälleen vakuumissa. 25 Jäännös kiteytettiin 2 litrasta vettä, jossa oli 2 ml IN vetykloridihappoa ja 5 ml vettä, kyllästettynä natrium-kloridilla, jolloin saatiin 4,8 g otsikon yhdisteen hyd-rokloridi-hemihydraattia, sp. 119 - 123°C.
Esimerkki 13 30 Isobutyyll-lN-dimetyyli-N-(3,3-difenyylipropyyll)- 2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloori-fenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2383)
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 12, mutta käyttämällä isobutyyli-3-aminokrotonaattia metyyli-3-ami-35 nokrotonaatin sijasta ja esimerkin 11 yhdistettä esimer- 18 83954 kin 9 yhdisteen sijasta, saatiin otsikon yhdisteen hydro-kloridia sp. 162 - 164°.
Esimerkki 14 2-propoksietyyli-l,N-dimetyyli-N-(3,3-difenyyli-5 propyyli)-2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2400)
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 13, mutta käyttämällä 2-propoksietyyli-3-aminokrotonaattia isobu-tyyli-3-aminokrotonaatin sijasta, saatiin otsikon yhdis-10 teen hydrokloridihydraattia, sp. 108 - 118°C.
Esimerkki 15 2-propoksietyyli-l,N-dimetyyli-N-(3,3-difenyyli-propyyli)-2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2408) 15 Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 14, mutta käyttämällä esimerkin 10 yhdistettä esimerkin 11 yhdisteen sijasta, saatiin otsikon yhdisteen hydrokloridihemi-hydraattia, sp. 85 - 92°C.
Esimerkki 16 20 2-propoksi-l,1-dimetyylietyyli-1,N-dimetyyli-N- (3,3-difenyylipropyyli)-2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nltrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2409)
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 15, mutta 25 käyttämällä 2-propoksi-l,l-dimetyylietyyli-3-aminokroto- naattia 2-propoksietyyli-3-aminokrotonaatin sijasta, saatiin otsikon yhdisteen hydrokloridihemihydraattia, sp.
86 - 95°C.
Esimerkki 17 30 2-propoksietyyli-l, l,N-trimetyyli-N-(3,3-difenyyli- propyyli-2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2411)
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 12, mutta käyttämällä 2-propoksietyyli-3-aminokrotonaattia metyyli-35 3-aminokrotonaatin sijasta, saatiin otsikon yhdisteen hyd rokloridihemihydraattia, sp. 87 - 92°C.
19 83954
Esimerki 18 2-propoksi-l,1-dimetyylietyyli-l,1,N-trimetyyll-N-(3,3-difenyylipropyyll) -2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nltrofenyyli)-pyridiini-3,5-dlkarboksy-5 laatti (2412)
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 12, mutta käyttämällä 2-propoksi-l,l-dimetyylietyyli-3-aminokroto-naattia metyyli-3-aminokrotonaatin sijasta, saatiin otsikon yhdisteen hydrokloridihemihydraattia, sp. 88 - 92°C.
10
Claims (11)
- 20 8 3 9 5 4 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten asymmetristen 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-pyridii-5 ni-3,5-dikarboksyylihappoestereiden ja niiden farmaseut tisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, Ar n ROC -v^^J\^CO-A-N-CHCH9CH (Ph) 7 ^ t» j | H ! ! ^ ^ o l| No Rir2 CH-. IT^CH 1 J H J 15 jossa kaavassa Ph on fenyyli, Ar on 2-nitrofenyyli, 3-nitrofenyyli, 2,3-dikloorifenyyli tai bentsofuratsan-4-yyli, A on haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2 - 6 hiiliato-20 mia, R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu alkoksil-la, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, Rx on vety, hydroksi tai alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliato-25 mia, ja R2 on vety tai metyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on
- 30 Ar-CHO II jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 3. d^COd^COOAj III 21 83954 jossa A2 on (a) ryhmä, jonka kaava on -A-N - CH-CH2-CH( Ph) 2 IV
- 5 Rx R2 jossa A, Rj, R2 ja Ph merkitsevät samaa kuin edellä, tai (b) ryhmää, jonka kaava on AX, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, ja kondensaatti saatetaan 10 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CH3-C=CHC00R V NH2 15 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on X AOOC COOR
- 20 T ]T VI H J jossa Ax, Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja, kun Ax on ryhmä (b), saatu yhdiste saatetaan reagoimaan 3,3-25 difenyyli-propyyliamiinin kanssa, jonka kaava on HN - CH-CH2CH( Ph )2 VII Ri R2 30 jossa R2, R2 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) pyridiinijohdannainen, jonka kaava on Ar
- 35 ROOC COOH Il II IX «3C l CH3 22 83954 jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Z-A-N - CH-CH2CH( Ph )2 VIII
- 5. I Ri R2 jossa A, R1# R2 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeni tai hydroksi, tai 10 c) kaavan IX mukainen pyridiinijohdannainen saate taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on YAX, jossa A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen 3,3-difenyyli-propyyliamiinin kanssa; 15 ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muu tetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-laksi. 20 23 83954 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-5 dikarboxylsyraestrar med formeln I och farmaceutiskt god-tagbara syraadditionssalter därav, Ar in R0C ^^\^CO-A-N-CHCH_CH(Ph) _ " I II .. 1.2 2
- 0 JL JL° ra ch, ^ch 1 H 3 15. vilken formel Ph är fenyl, Ar är 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 2,3-diklorfenyl eller bensofurazan-4-yl, A är en förgrenad alkylengrupp med 2-6 kolatomer,
- 20 R är en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp, som har 1- 6 kolatomer och som kan vara substituerad med alkoxi med 1-6 kolatomer, Ri är väte, hydroxi eller alkyl med 1-4 kolatomer, och R2 är väte eller metyl, 25 kännetecknat därav, att a) en förening med formeln Ar-CHO II 30 där Ar betecknar samma som ovan, kondenserar med en förening med formeln CP^COCi^COOAj III 35 där Ar2 är (a) en grupp med formeln 24 8 3 9 5 4 -A-N - CH-CH,-CH(Ph), IV i I R1 R2 5 där A, R2, R2 och Ph betecknar samraa sora ovan, eller (b) en grupp med formeln AX, där A betecknar samma som ovan och X är halogen, och kondensatet omsätts med en förenlng med formeln
- 10 CH3-C=CHC00R V NH2 där R betecknar samma som ovan, varvid erhälls en förenlng 15 med formeln Ar AiOOC^A^COOR T T
- 20 VI n där Ax, Ar och R betecknar samma som ovan och, dä Ax är gruppen (b), omsätts den erhällna förenlngen med en 3,3-25 difenylpropylamin med formeln HN - CH-CH2CH(Ph)2 VII Ri r2 30 där Rl7 R2 och Ph betecknar samma som ovan, eller b) ett pyridinderivat med formeln Ar : 35 I ROOC C00H IT ix h3c ^rS*3 där Ar och R betecknar samma som ovan, omsätts med en fö- rening med formeln 25 83 954 Z-A-N - CH-CH2CH( Ph )2 VIII
- 5. I Rl *2 där A, R1# R2 och Ph betecknar samma som ovan och Z är halogen eller hydroxi, eller 10 c) ett pyridinderivat med formeln IX omsätts med en förening med formeln YAX, där A och X betecknar samma som ovan och Y är halogen, och den erhällna föreningen omsätts med en 3,3-difenylpropylamin med formeln VII; och, om sa önskas, omvandlas den erhdllna föreningen med 15 formeln I tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions-salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8403866 | 1984-02-14 | ||
| GB848403866A GB8403866D0 (en) | 1984-02-14 | 1984-02-14 | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850535A0 FI850535A0 (fi) | 1985-02-08 |
| FI850535L FI850535L (fi) | 1985-08-15 |
| FI83954B FI83954B (fi) | 1991-06-14 |
| FI83954C true FI83954C (fi) | 1991-09-25 |
Family
ID=10556581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850535A FI83954C (fi) | 1984-02-14 | 1985-02-08 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4705797A (fi) |
| EP (1) | EP0153016B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60199874A (fi) |
| KR (1) | KR910005231B1 (fi) |
| AR (1) | AR240804A1 (fi) |
| AT (1) | ATE52772T1 (fi) |
| AU (1) | AU570534B2 (fi) |
| BR (1) | BR1101167A (fi) |
| CA (1) | CA1277666C (fi) |
| DE (2) | DE10199007I2 (fi) |
| DK (1) | DK160985C (fi) |
| DZ (1) | DZ748A1 (fi) |
| EG (1) | EG17772A (fi) |
| ES (1) | ES540385A0 (fi) |
| FI (1) | FI83954C (fi) |
| GB (1) | GB8403866D0 (fi) |
| GR (1) | GR850363B (fi) |
| HU (1) | HU194171B (fi) |
| IE (1) | IE57715B1 (fi) |
| IL (1) | IL74238A (fi) |
| LU (1) | LU90069I2 (fi) |
| MX (1) | MX156874A (fi) |
| NL (1) | NL970025I2 (fi) |
| NO (2) | NO166123C (fi) |
| NZ (1) | NZ210866A (fi) |
| PH (1) | PH20725A (fi) |
| PT (1) | PT79963B (fi) |
| SG (1) | SG48590G (fi) |
| ZA (1) | ZA85656B (fi) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU561213B2 (en) * | 1983-06-02 | 1987-04-30 | Teijin Limited | 1, 4-dihydropyridine derivative |
| US4994476A (en) * | 1984-10-31 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Company | Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties |
| DE3677319D1 (de) * | 1985-10-22 | 1991-03-07 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | Pharmazeutische 1,4-dihydropyridinderivate, ihre salze und herstellung. |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| JPH02149563A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-06-08 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| US5696139A (en) * | 1995-05-12 | 1997-12-09 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of S-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure |
| IT1279529B1 (it) * | 1995-05-12 | 1997-12-16 | Recordati Chem Pharm | Procedimento di preparazione ed uso degli enantiomeri (s) di derivati 1,4-diidropiridinici per il trattamento dell'insufficienza cardiaca |
| US5912351A (en) * | 1995-05-12 | 1999-06-15 | Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Anhydrous 1,4-Dihydropyridines and salts thereof |
| IT1275532B (it) * | 1995-07-14 | 1997-08-07 | Recordati Chem Pharm | Uso di derivati 1,4-diidropiridinici per la prevenzione e la terapia della degenerazione aterosclerotica della parete arteriosa |
| IT1274480B (it) * | 1995-05-12 | 1997-07-17 | Recordati Chem Pharm | Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato |
| US5851636A (en) * | 1995-12-29 | 1998-12-22 | Lantec Products, Inc. | Ceramic packing with channels for thermal and catalytic beds |
| RU2200315C2 (ru) * | 2001-05-25 | 2003-03-10 | Чалкин Станислав Филиппович | Устройство для анализа жидких сред люминесцентным методом |
| ITMI20011727A1 (it) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Solvati della lercanidipina cloridrato e nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato ottenute da essi |
| ITMI20011726A1 (it) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| US6852737B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| RS20050106A (sr) | 2002-08-19 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc., | Kombinovana terapija hiperproliferativnih bolesti |
| US20040147566A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-07-29 | Amedeo Leonardi | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| US20050101640A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-05-12 | Recordati Ireland Limited | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| BRPI0410840A (pt) | 2003-05-30 | 2006-07-04 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados substituìdos de pirrol, composição farmacêutica contendo os mesmos e processo para sua preparação |
| WO2005107374A2 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivative |
| CN101090714A (zh) * | 2004-07-26 | 2007-12-19 | 康泽里克斯公司 | 通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症 |
| TW200613275A (en) * | 2004-08-24 | 2006-05-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine salts |
| US20060134212A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-06-22 | Forest Laboratories, Inc. | Lercanidipine immediate release compositions |
| US20060165788A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-07-27 | Wattanaporn Abramowitz | Lercanidipine pH dependent pulsatile release compositions |
| US20060165789A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-07-27 | Forest Laboratories, Inc. | Lercanidipine modified release compositions |
| KR100616276B1 (ko) * | 2004-09-21 | 2006-08-28 | 일동제약주식회사 | 2,엔-디메틸-엔-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의제조방법 |
| TW200616681A (en) * | 2004-10-05 | 2006-06-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine capsules |
| KR100651212B1 (ko) | 2004-10-27 | 2006-12-01 | 제일약품주식회사 | 무정형 레르카니디핀의 제조방법 |
| IL165525A0 (en) * | 2004-12-02 | 2006-01-15 | Motivan Ltd | Intermediates and a process for the manufacturing for antihypertensive dihydropyridine derivative suitable for pharmaceutical compositions |
| AR052918A1 (es) * | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
| AR053023A1 (es) * | 2005-02-25 | 2007-04-18 | Recordati Ireland Ltd | Base libre de lercanidipina, metodos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen |
| KR100638171B1 (ko) * | 2005-03-25 | 2006-10-26 | 건일제약 주식회사 | 2,ｎ-디메틸-ｎ-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의제조방법 |
| US7687653B2 (en) * | 2005-06-15 | 2010-03-30 | Hetero Drugs Limited | Process for the preparation of lercanidipine |
| EP1940790B1 (en) | 2005-09-16 | 2015-09-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Polymorphic form of lercanidipine hydrochloride and process for the preparation thereof |
| WO2007054969A2 (en) * | 2005-09-21 | 2007-05-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of lercanidipine and amorphous form of lercanidipine hydrochloride |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| ATE551059T1 (de) * | 2005-10-26 | 2012-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| JP2009514851A (ja) | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| WO2007120135A1 (en) * | 2006-04-17 | 2007-10-25 | Forest Laboratories, Inc. | Lercanidipine immediate release composition |
| DE602006003877D1 (de) * | 2006-05-24 | 2009-01-08 | Cf Pharma Ltd | Verfahren zur Herstellung von Lercanipidin |
| AU2007280407B2 (en) * | 2006-08-04 | 2012-09-27 | Recordati Ireland Limited | Process for preparing amorphous lercanidipine hydrochloride |
| US20080175872A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-07-24 | Osmotica Corp. | Controlled Release Dosage Form Containing Lercanidipine and a Performance-enhancing Acid |
| ATE547394T1 (de) | 2006-12-01 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen |
| EP2114883A4 (en) * | 2006-12-29 | 2010-09-08 | Dongwoo Syntech Co Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF LERCANIDIPINE HYDROCHLORIDE |
| KR100848935B1 (ko) | 2007-05-16 | 2008-07-29 | 주식회사 대희화학 | 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 가수분해방법 |
| SI2585051T2 (sl) | 2010-06-23 | 2020-07-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Farmacevtske oralne odmerne oblike,ki obsegajo lerkanidipin in enalapril in njune farmacevtsko sprejemljive soli |
| US8883844B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-11-11 | Nitrogenix Inc. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| EP2444394A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-25 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of lercanidipine HCI |
| EA023996B1 (ru) | 2010-12-24 | 2016-08-31 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Гомогенные фармацевтические пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл или их фармацевтически приемлемые соли совместно с органической кислотой |
| WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
| MX2015014666A (es) | 2013-04-17 | 2016-03-01 | Pfizer | Derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar enfermedades cardiovasculares. |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| DK3911648T3 (da) | 2019-01-18 | 2025-01-13 | Astrazeneca Ab | 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluormethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]cyclopentyl]amino][1(2h),3'-bipyridin]-2-on som pcsk9-hæmmer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| EP0080220B1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-02-19 | FISONS plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| ATE50987T1 (de) * | 1982-05-10 | 1990-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| AU561213B2 (en) * | 1983-06-02 | 1987-04-30 | Teijin Limited | 1, 4-dihydropyridine derivative |
| NO854021L (no) * | 1984-10-26 | 1986-04-28 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
| GB8503424D0 (en) * | 1985-02-11 | 1985-03-13 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
-
1984
- 1984-02-14 GB GB848403866A patent/GB8403866D0/en active Pending
-
1985
- 1985-01-17 NZ NZ210866A patent/NZ210866A/xx unknown
- 1985-01-21 DE DE2001199007 patent/DE10199007I2/de active Active
- 1985-01-21 DE DE8585300384T patent/DE3577703D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-21 EP EP85300384A patent/EP0153016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-21 AT AT85300384T patent/ATE52772T1/de active
- 1985-01-28 ZA ZA85656A patent/ZA85656B/xx unknown
- 1985-02-04 IL IL74238A patent/IL74238A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 IE IE280/85A patent/IE57715B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 FI FI850535A patent/FI83954C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-11 AR AR299475A patent/AR240804A1/es active
- 1985-02-11 GR GR850363A patent/GR850363B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-11 CA CA000474009A patent/CA1277666C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-11 EG EG83/85A patent/EG17772A/xx active
- 1985-02-12 MX MX204305A patent/MX156874A/es unknown
- 1985-02-12 DK DK063085A patent/DK160985C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-12 NO NO850521A patent/NO166123C/no unknown
- 1985-02-13 PT PT79963A patent/PT79963B/pt unknown
- 1985-02-13 DZ DZ850035A patent/DZ748A1/fr active
- 1985-02-13 KR KR1019850000888A patent/KR910005231B1/ko not_active Expired
- 1985-02-13 ES ES540385A patent/ES540385A0/es active Granted
- 1985-02-13 AU AU38689/85A patent/AU570534B2/en not_active Expired
- 1985-02-14 HU HU85554A patent/HU194171B/hu unknown
- 1985-02-14 PH PH31860A patent/PH20725A/en unknown
- 1985-02-14 JP JP60027527A patent/JPS60199874A/ja active Granted
- 1985-02-14 US US06/701,672 patent/US4705797A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-08-19 US US07/086,739 patent/US4772621A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-28 US US07/212,472 patent/US4968832A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-02 SG SG485/90A patent/SG48590G/en unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1101167-0A patent/BR1101167A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-28 LU LU90069C patent/LU90069I2/fr unknown
- 1997-07-11 NL NL970025C patent/NL970025I2/nl unknown
-
2000
- 2000-10-17 NO NO2000011C patent/NO2000011I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83954C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. | |
| EP0266922B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| JPS6339588B2 (fi) | ||
| CA1330994C (en) | Flavone derivatives | |
| US4814455A (en) | Dihydro-3,5-dicarboxylates | |
| US4500527A (en) | Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines | |
| FI83641C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. | |
| FI83957C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar. | |
| DE3709796A1 (de) | Verfahren zur herstellung von diarylpiperidyl-1,4-dihydropyridin-dicarbonsaeurederivaten | |
| US4634712A (en) | Antihypertensive esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-pyridine-5-carboxylic acid | |
| HK1005726B (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| HK1005727B (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| EP0109049A2 (en) | Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L129 Extension date: 20100207 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: RECORDATI IRELAND LIMITED |
|
| MA | Patent expired |