FI82041C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82041C FI82041C FI852205A FI852205A FI82041C FI 82041 C FI82041 C FI 82041C FI 852205 A FI852205 A FI 852205A FI 852205 A FI852205 A FI 852205A FI 82041 C FI82041 C FI 82041C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- piperazinyl
- cyclopropyl
- dihydro
- acid
- Prior art date
Links
- -1 1-PIPERAZINYL Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MHDVXFFSJDAWHB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-piperazin-1-yl-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=CC=C1N1CCNCC1 MHDVXFFSJDAWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 4
- SZESLTPCOVTJOL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=CC(F)=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SZESLTPCOVTJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical class C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- TXALMWNWYDSWQO-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1F TXALMWNWYDSWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperazine Chemical compound C1NCCNC1C1=CC=CC=C1 RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFVCDPJJFUPNAQ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylpiperazine Chemical compound C1NCCNC1C1=CC=CS1 BFVCDPJJFUPNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- JMEHSOLNHBTJLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(F)C(F)=C(F)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 JMEHSOLNHBTJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKBRIDVNDEKNN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F UCKBRIDVNDEKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYFWABNVZMZGS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-7-(3-phenylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3CC(NCC3)C=3C=CC=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 YBYFWABNVZMZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZMKGKYUACCTB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(3-phenylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CC(NCC3)C=3C=CC=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 WFZMKGKYUACCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFDZKSVJTUNHNX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DFDZKSVJTUNHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFKRXQKJTIYUAG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F SFKRXQKJTIYUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYEWNAMVVRPNJX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F ZYEWNAMVVRPNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZZIGSBHEDAVBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2NCCNC2)=C1 SZZIGSBHEDAVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTDOVQYBQWJAL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1NCCNC1 XMTDOVQYBQWJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGANTLKDSNLDDD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C2NCCNC2)=C1 VGANTLKDSNLDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXWFFOCOSVMOPB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1NCCNC1 ZXWFFOCOSVMOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTOVNNDSINVUBR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1NCCNC1 OTOVNNDSINVUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAKSEMIIIZYEM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1NCCNC1 NZAKSEMIIIZYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INKLSJITWMAFRT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1NCCNC1 INKLSJITWMAFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWRUGVIJFUXWFW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1NCCNC1 WWRUGVIJFUXWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUECOXPJCJWOTK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxyphenyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C1CNCCN1 MUECOXPJCJWOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUINYTMXFWCKTN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)piperazine Chemical compound C1NCCNC1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 QUINYTMXFWCKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSPCSKHALVHRSR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutane Chemical compound CCC(C)Cl BSPCSKHALVHRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWYFHDNQGVTJJJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylpiperazine Chemical compound C1CCCCC1C1NCCNC1 WWYFHDNQGVTJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOVQRZDLIWFLD-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-(2,4,5-trifluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1F QFOVQRZDLIWFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCIVTGUMDABITM-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-2-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(C2NCCNC2)=C1 DCIVTGUMDABITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SASIFHOHGBPKMK-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-2-ylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1NCCNC1 SASIFHOHGBPKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJKVJSPRDGSJX-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1F SUJKVJSPRDGSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606126 Bacteroidaceae Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- YUKSXWDSXOBPDY-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)F)F)=O)C(=O)O Chemical compound C1(CC1)C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)F)F)=O)C(=O)O YUKSXWDSXOBPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192017 Micrococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000008235 Mycoplasma pneumoniae pneumonia Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000947836 Pseudomonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 101100122529 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GON7 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- HPMLGNIUXVXALD-UHFFFAOYSA-N benzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC=CC=C1 HPMLGNIUXVXALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MLBCEUNLSMADIP-UHFFFAOYSA-N carbamic acid hydroiodide Chemical compound I.C(N)(O)=O MLBCEUNLSMADIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNSKAEJGWQCOQH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F WNSKAEJGWQCOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- FGICMAMEHORFNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 FGICMAMEHORFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYGNYHKBMNUIJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 QYGNYHKBMNUIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YODDWEGNOAHSLZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(F)C=C(F)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 YODDWEGNOAHSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKDPROKNKSZOD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-2-(2,4,5-trifluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1F KQKDPROKNKSZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWDVJYLIAJHEOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-(2,3,4,5-tetrafluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F KWDVJYLIAJHEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N magnesium;ethanolate Chemical compound [Mg+2].CC[O-].CC[O-] XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Inorganic materials [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 82041
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihdyro-4-okso-7-(1-piperatsinyy-li)-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksintö koskee uusien kaavan (I) mukaisten 1-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyy-li)-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hydraattien ja happoaddi- 10 tio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolojen valmistusta, 15 1 r\ R ~\J V Δ K2 20 jossa kaavassa R1 on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiili- atomia, tai oksoalkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia; R2 on fenyyli-, tai sykloheksyyliryhmä, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu halogeenilla, fenyylillä, hydroksilla, nietoksilla, bentsyylioksilla tai nitrolla; 25 tai tienyyli ja X1 on vety tai fluori. Näillä yhdisteillä on suuri antibakteerinen vaikutus ja ne ovat yllättäen tehokkaampia, erityisesti stafylokokkeja vastaan, kuin tunnetut bakteerinvastaiset aineet Norfloxacin ja Ciprofloxacin.
30 Kaavan I mukaisisa yhdisteitä ja niiden farmaseut tisesti hyväksyttäviä hydraatteja ja happoadditio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuoloja voidaan valmistaa siten, että a) l-syklopropyyli-7-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3- 35 kinoliinikarboksyylihappojohdannainen, jonka kaava on 2 82041 o
F' COOH
2 j] UD
5 V ^VT
X1 & jossa X1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X2 on halogeeni, 10 erityisesti fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan pipe-ratsiinin kanssa, jonka kaava on 15 RX-N NH (III) josa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai 20 b) 7-(1-piperatsinyyli)-kinolonikarboksyylihappo- johdannainen, jonka kaava on 0 F\ ^ Il 25 h/ (IV)
Ia 30 jossa R2 ja X1 tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R*-X (V)
II
35 3 82041 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi vetyä ja X on fluori, kloori, bromi, jodi, hydroksi, asyylioksi, fe-noksi tai 4-nitrofenoksi, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai 5 c) kaavan IV mukainen 7-(1-piperatsinyyli)-kinolo- nikarboksyylihappojohdannainen saatetaan reagoimaan Michael-akseptorin kanssa, jonka kaava on R3-CH=CH2 (VI) 10 jossa R3 on CN, CH3CO tai COOR4, jolloin R4 on metyyli tai etyyli.
Mikäli menetelmävaihtoehdon a) mukaisessa reaktiossa käytetään 2-fenyylipiperatsiinia ja 1-syklopropyy- 15 li-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok- syylihappoa lähtöaineina, niin reaktion kulkua voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla: 0
20 ° F U COOH
F li COOH
/ \ / \ L il il
HN NH + I II I '—» HN
\_/ -HF \_/ 7 I
Ö F 'A Q F Δ 25
Mikäli menetelmävaihtoehdon b) mukaisessa reaktiossa käytetään etyylijodidia ja l-syklopropyyli-6,8-di-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-fenyyli-l-piperatsinyyli)- 30 3-kinoliinikarboksyylihappoa lähtöaineina, niin reaktion kulkua voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla: 35 4 82041 o
F COOH
/-^XXJJ <c2h5-j—· = ö ' W F 5 cooh C0Hc--N/
,w t A
10 . HJ
Mikäli menetelmävaihtoehdon c) mukaisessa reaktiossa käytetään esimerkiksi l-syklopropyyli-6-fluori- 15 1,4-dihydro-4-okso-7-(3-fenyyli-l-piperatsinyyli)-3-kino- liinikarboksyylihappoa ja metyylivinyyliketonia lähtöaineina, niin reaktion kulkua voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla:
O
20 F y^AyCOOH
»TvU^J »ch3-co-ch=ch2 -» o
-/ Λ F
^XXT
CHo-C0-CH-CH~-N
vk «i Z. c \ / % Δ Lähtöaineina käytetyt kinolonikarboksyylihapot (II) ovat osittain tunnettuja (vertaa DE-OS 3142854: 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-ki- 30 noliinikarboksyylihappo) tai ne on valmistettavissa seu- raavaa tietä:
II
35 5 82041 F^^CO-z1 /COOC2H5 2 ΛΛ o * CH, . Mg(OEt) 2 X N2 --—^ I ^COOC.Hc X1 5 111 12) f &-cirC00C2Hs „ ° ^ ev^v«x:“Ch,cooc,h(. .
x2X^2^«~2H5 > PCC2 2 2 ·5 -* y ^ 10 (3) X (4) 0 i 0 r^<CTCOOC2H5 ,5 ^ "c-cooc2h5 *Π^Ζ k2H3 ΧϊΛΤ.2 —>
15 χ1 A
(5) (6) ,*#“Λ -, ,’xör™"
“ “ Ά - i-A
(7> (II) 25 Tämän mukaan malonihappodietyyliesteri (2) asyloi- daan magnesiumetylaatin läsnäollessa vastaavan bentsoyy-lifluoridin tai -kloridin (1) avulla aroyylimaloniesteriksi (3) (Organicum, 3. painos 1964 s 438).
Osittain saippuoimalla ja dekarboksyloimalla (3) 30 vesiväliaineessa katalyyttisillä määrillä rikkihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa saadaan hyvällä saannolla aroyy-lietikkahappoetyyliesteriä (4), joka muuttuu ortomuura-haishappo-trietyyliesteri/etikkahappoanhydridin avulla vastaavaksi 2-bentsoyyli-3-etoksipakryylihappoetyylieste-35 riksi (5). Saattamalla (5) reagoimaan syklopropyyliamii- 6 82041 nin kanssa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, alkoholissa, kloroformissa, sykloheksaanissa tai tolueenissa, päästään lievästi eksotermisessä reaktiossa haluttuun välituotteeseen (6).
5 Syklisointireaktio (6) -> (7) suoritetaan lämpöti la-alueella välillä noin 60-300°C, edullisesti välillä 80-180°C.
Laimentimena voidaan käyttää dioksaania, dimetyy-lisulfoksidia, N-metyylipyrrolidonia, sulfolaania, heksa-10 metyylifosforihappotriamidia ja edullisesti N,N-dimetyy-liformamidia.
Happoa sitovina aineina tulevat tässä reaktiovai-heessa tarkasteltaviksi kalium-tert-butanolaatti, butyy-li-litium, fenyyli-litium, fenyylimagnesiumbromidi, nat-15 riummetylaatti, natriumhydridi, natrium- tai kaliumkarbonaatti. Jos fluorivetyä on lohkaistava (Z2 = F), ovat kalium- tai natriumfluoridi osoittautuneet erittäin soveltuviksi. Voi olla edullista käyttää emästä 100 mooli-% ylimäärä.
20 Viimeisessä vaiheessa tapahtuva (7) esterihydro- lyysi emäksisissä tai happamissa olosuhteissa johtaa vastaavaan syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoon (II).
Lähtöaineena tähän synteesitiehen käytetty 2,3,4, 25 5-tetrafluoribentsoyylikloridi (1) (X1 = X2 = Z2 = F, Ζ2=01) saatiin kirjallisuudesta tunnetusta 2,3,4,5-tetra-fluoribentsoehaposta (G.G. Yakobson, V.N. Odinokov ja N.N. Vorozhtsov Jr., Zh. Obsh. Khim. 36, 139 (1966)) tio-nyylikloridin avulla tavallisella tavalla. Sen kiehumis-30 piste on 75-80°C/17 mbar. 2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli-fluoridin kiehumispiste on 46-47°C/20 mbar (nj;0 = 1,4375).
Analogisesti valmistettiin lähtöaineena käytetty 2,4,5-trifluoribentsoyylifluori (1) (X1 = H, X2 = Z1 = Z2 = F) kirjallisuudesta tunnetusta 2,4,5-trifluoribent-35 soehaposta (I.J. DeGraw, M. Corey ja W.A. Skinner, J.
Il 7 82041
Chem. Eng.Data 13, 587 (1968)). Sen kiehumispiste on 53-56718 mbar (n*° = 1,4546).
Lähtöaineina käytetyt 2-substituoidut piperatsii-nit (III) ovat tunnettuja tai ne voidaan saada kirjalli-5 suudesta tunnettujen menetelmien mukaan (esimerkiksi: US
4 166 180; J. Med. Chem., 26, 1116 (1983)). Esimerkkeinä mainittakoot: 2-fenyylipiperatsiini, 2-(4-kloorifenyyli)-piperatsiini, 2-(4-fluorifenyyli)-piperatsiini, 2-(4-bro-mifenyyli)-piperatsiini, 2-(4-bifenylyyli)-piperatsiini, 10 2-(4-metoksifenyyli)-piperatsiini, 2-(4-bentsyylioksife- nyyli)-piperatsiini, 2-(4-hydroksifenyyli)-piperatsiini, 2-(3-hydroksifenyyli)-piperatsiini, 2-(2-hydroksifenyy-li)-piperatsiini, 2-(4-nitrofenyyli)-piperatsiini, 2-(3-nitrofenyyli)piperatsiini, 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-pipe-15 ratsiini, 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-piperatsiini, ja 2-(2-tienyyli)-piperatsiini. 2-aryyli-piperatsiineja kata-lyyttisesti hydraamalla saadaan vastaavat 2-sykloheksyy-lipiperatsiinit; esimerkiksi 2-sykloheksyylipiperatsiini (sp 82-83°C).
20 Lähtöyhdisteinä käytetyt kaavan (V) mukaiset yh disteet ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoot: Metyylijodidi, metyylibromidi, etyylijodidi, etyylibro-midi, etyylikloridi, n-propyylibromidi, i-propyylijodidi, n-butyylibromidi, i-butyylibromidi, sek-butyylikloridi, 25 muurahaishappo, muurahaishappoetikkahappoanhydridi, etik- kahappoanhydridi tai asetyylikloridi.
Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan (VI) yhdisteet ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoot: Akryylinitriili, metyylivinyyliketoni, akryylihappometyy-30 liesteri, akryylihappoetyyliesteri.
Yhdisteiden (II) reaktio yhdisteiden (III) kanssa menetelmävaihtoehdon a) mukaan suoritetaan edullisesti laimentimessa kuten dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyy-liformamidissa, heksametyylifosforihappotrisamidissa, 35 sulfolaanissa, vedessä, alkoholissa, kuten metanoli, eta- 8 82041 noli, n-propanoli, isopropanoli, glykolimonometyylieette-ri tax pyridiini. Samoin voidaan käyttää näiden laimenti-mien seoksia.
Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia 5 tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, al-kalikarbonaatit, orgaaniset amiinit ja amidiinit. Erityisen soveltuvina mainittakoot erityisesti: trietyyliamii-ni, 1,4-diatsa-bisyklo[2,2,2]oktaani (DABCO), ylimäärä 10 amiini (III) tai l,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU).
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suurehkolla alueella. Yleensä työskennellään välillä 20 ja 200°C, edullisesti välillä 80 ja 180°C.
15 Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mut ta myös korotetussa paineessa. Yleensä työskennellään paineissa välillä noin 1 ja noin 100 baaria, edullisesti välillä 1 ja 10 baaria.
Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää käy-20 tetään yhtä moolia karboksyylihappoa (II) kohti 1-5 moolia, edullisesti 1-3 moolia piperatsiinia (III).
Yhdisteiden (IV) reaktio yhdisteiden (V) kanssa suoritetaan edullisesti laimentimessa kuten dimetyylisul-foksidissa, dioksaanissa, N,N-dimetyyliformamidissa, hek-25 sametyyli-fosforihappo-trisamidissa, sulfolaanissa, vedessä, alkoholissa kuten metanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, glykolimonometyylieetterissä tai pyridii-nissä. Samoin voidaan käyttää näiden laimentimien seoksia.
30 Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, al-kalikarbonaatit, epäorgaaniset amiinit ja amidiinit. Erityisen soveltuvina mainittakoot erikseen: trietyyli-35 amiini, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani (DABCO) tai 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU).
Il 9 82041
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella suurehkolla alueella. Yleensä työskennellään välillä noin 20 ja noin 180°C, edullisesti välillä 40 ja 110°C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta 5 myös korotetussa paineessa. Yleensä työskennellään paineissa välillä noin 1 ja noin 100 baaria, edullisesti välillä 1 ja 10 baaria.
Menetelmävaihtoehdon b) suoritetaan käyttäen yhtä moolia yhdistettä (IV) kohti 1-4 moolia, edullisesti 1-10 1,5 moolia yhdistettä (V).
Yhdisteiden (I) reaktio yhdisteiden (VI) kanssa (menetelmävaihtoehto c)) suoritetaan laimentimessa kuten N,N-dimetyyliformamidissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraa-nissa, pyridiinissä, vedessä tai myös näiden laimentimien 15 seoksissa. Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella suureh kolla alueella. Yleensä työskennellään välillä noin 0°C ja noin 140°C, edullisesti välillä 10° ja 100°C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa. Yleensä työskennellään pai-20 neissa välillä noin 1 ja noin 100 baaria, edullisesti välillä 1 ja 10 baaria.
Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää käytetään yhtä moolia yhdistettä (I) kohti 1-5 moolia, edullisesti 1-2 moolia yhdistettä (VI).
25 Uusina vaikuttavina aineina mainittakoot paitsi esimerkeissä esitettyjä yhdisteitä erikseen: l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(4-metyyli-3-fe-nyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po, 30 7-(4-butyyli-3-fenyyli-l-piperatsinyyli)-l-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-7-(4-formyyli-3-fenyyli-l-piper-atsinyyli)-l 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po, 35 7-(4-asetyyli-3-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-syklopropyy- 10 82041 li-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-[3-(3,4,5-trime-toksifenyyli)-l-piperatsinyyli]-4-okso-3-kinoliinikarbok-5 syylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-[3-(4-hydroksisyk-loheksyyli)-l-piperatsinyyli]-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo, l-syklopropyyli-7-(4-etyyli-3-fenyyli-l-piperatsinyyli)-10 6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- happo, l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-[3-(4-fluorifenyyli)-4-(3-oksobutyyli)-l-piperatsinyyli]-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo, 15 l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-[4-formyyli-3-(2-tienyy- li)-1-piperatsinyyli]-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on vähäisen myrkyllisyyden ohella laaja antibakteerinen spektri gram-20 positiivisia ja gram-negatiivisia taudin aiheuttajia vas taan, erityisesti enterobakteereja vastaan; ennen kaikkea myös sellaisia, jotka ovat vastustuskykyisiä erilaisia antibiootteja vastaan, kuten penisilliinejä, kefalos-poriineja, aminoglykosideja, sulfonamideita, tetrasyklii-25 nejä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita hyvin laajaa mikro-organismispektriä vastaan. Niiden avulla voidaan torjua gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereita ja bakteerin kaltaisia mikro-organismeja sa-30 moin kuin estää, tervehdyttää ja/tai parantaa näiden aiheuttajien aikaansaamia sairastumisia.
Erityisen tehokkaita ovat kaavan I mukaiset yhdisteet bakteereita ja bakteerin kaltaisia mikro-organismeja vastaan. Ne ovat sen vuoksi erityisen hyvin soveltuvia 35 ihmis- ja eläinlääketieteessä näiden aiheuttajien aikaan-
II
11 82041 saamien paikallisten ja systeemisten infektioiden profylaksiaan ja kemoterapiaan.
Esimerkiksi voidaan käsitellä ja/tai estää paikallisia ja/tai systeemisiä sairastumisia, jotka johtuvat 5 seuraavista aiheuttajista tai seuraavien aiheuttajien seoksista:
Micrococcaceae, kuten stafylokokit, esim. Staph.aureus, Staph.Epidermidis, (Staph.= Staphylococcus); Lactobacte-riaceae, kuten streptokokit, esim. Streptococcus pyoge-10 nes, a- tai β-hemolysoivat streptokokit, eivät ^-heinoly-soivat streptokokit, enterokokit ja Diplococcus pneumoniae (Pneumokokit); Enterobacteriaceae, kuten Coli-ryhmän Escherichiae-bakteerit: Escherichia-bakteerit, esim. Escherichia coli, Enterobacter-bakteerit, esim. E.aero-15 genes, E.cloacae, (E.= Enterobacter), Klebsiella-baktee-rit, esim. K.pneumoniae, (K.= Klebsiella) Serratia, esim. Serratia marcescens, Proteus-ryhmän Proteae-bakteerit: Proteus, esim. Pr.vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr. mirabilis (Pr.= Proteus); Pseudomonadaceae, kuten Pseu-20 domonas-bakteerit, esim. Ps.aeruginosa (Ps.= Pseudomonas); Bacteroidaceae, kuten Bacteroides-bakteerit, esim. Bacteroides fragilis; Mykoplasmat, esim. Mykoplasma pneumonia; sen lisäksi mykobakteerit, esim. Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium 25 leprae ja epätyypilliset mykobakteerit.
Yllä esitetty aiheuttajien luettelo on ainoastaan esimerkinomaisesti eikä missään nimessä rajoittavasti ymmärrettävä .
Sairauksina, jotka kaavan I mukaiset yhdisteet 30 voivat estää, tervehdyttää ja/tai parantaa, mainittakoot: Korvatulehdus, nielutulehdus, keuhkotulehdus, vatsakalvontulehdus, munuaisaltaan ja munuaisen tulehdus, virtsarakon tulehdus, sydämen sisäkalvon tulehdus, elininfek-tiot, keuhkoputkitulehdus, niveltulehdus, paikalliset tu-35 lehdukset, septiset sairastumiset.
i2 82041
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät myrkyttömien, inerttien farmaseuttisten soveltuvien kantaja-aineiden ohella yhtä tai useampia kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Terapeuttisesti vaikuttavia aineita on farmaseut-5 tisissa valmisteissa oltava edullisesti väkevyydessä noin 0,1-99,5, edullisesti noin 0,5-95 paino-% kokonaisseok-sesta.
Farmaseuttiset valmisteet voivat kaavan I mukaisten yhdisteiden lisäksi sisältää myös muita farmaseutti-10 siä vaikuttavia aineita.
Farmaseuttisten valmisteiden valmistus tapahtuu tavallisella tavalla tunnettujen menetelmien mukaan, esim. sekoittamalla vaikuttava aine tai aineet kantaja-aineen tai aineiden kanssa.
15 Vaikuttava aine tai farmaseuttinen valmiste voi daan antaa paikallisesti, suullisesti, parenteraalisesti, vatsakalvon sisäisesti ja/tai rektaalisesti, edullisesti suullisesti tai parenteraalisesti kuten laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti.
20 Yleensä on osoittautunut sekä ihmis- että eläin lääketieteessä edulliseksi antaa kaavan I mukaisia yhdisteitä kokonaismäärässä noin 0,5- noin 500, edullisesti 1-50 mg/kg ruumiinpainoa joka 24:s tunti, mahdollisesti useamman yksittäisannon muodossa haluttujen tulosten saa-25 vuttamiseksi. Yksi yksittäisanto sisältää kaavan I mu kaista vaikuttavaa ainetta tai aineita edullisesti määrissä noin 0,5 - noin 250, erityisesti 1-60 mg/kg ruumiinpainoa. Kuitenkin voi olla välttämätöntä poiketa mainituista annosteluista, nimittäin riippuen käsiteltävän 30 kohteen lajista ja ruumiinpainosta, sairastumisen lajista ja vakavuudesta, valmisteen lajista ja lääkkeen annosta sekä siitä ajasta tai -jaksosta, jona antaminen tapahtuu.
Siten voi joissain tapauksissa olla riittävää selvitä vähemmällä kuin yllä mainitulla vaikuttavan aineen 35 määrällä, kun taas toisissa tapauksissa yllä annettu vai-
II
i3 82041 kuttavan aineen määrä täytyy ylittää. Kulloinkin tarvittavan vaikuttavien aineiden optimiannoksen ja antotavan määrittäminen voi tapahtua helposti jokaisen asiantuntijan asiantuntemuksen perusteella.
5 Uusia yhdisteitä voidaan antaa tavallisissa väke vyyksissä ja valmisteissa yhdessä rehun tai rehuvalmisteiden tai juomaveden kanssa. Siten voidaan estää, tervehdyttää ja/tai parantaa gram-negatiivisten tai grampo-sitiivisten bakteerien aiheuttama infektio ja siten saa-10 vuttaa kasvun edistyminen ja rehun arvon parantuminen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat myös bakteeri-infektioiden ehkäisyyn ja käsittelyyn kaloilla.
Julkaisusta J.Med.Chem. 23, 1358 (1980) on jo tunnettua, että l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(pi-15 peratsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapolla (Norfloxacin) on antibakteerisia ominaisuuksia. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kuitenkin, erityisesti stafylokokkien suhteen, parempia kuin Norfloxacin ja Ciprofloxacin, kuten ilmenee seuraavasta taulukosta, jossa on esitetty joiden-20 kin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja Norfloxacin'in ja Ciprofloxacin'in MHK-arvot.
14 82041 (0
X
O m in m rH r-H r-l ID rH ΙΠΙΓΙΙΓ)
4-( OOOO CM CN CM
O --- - - "
O O O O CN CN O OO
Dj C vl vl vl m f-4 Ή U o >-4 m 4-1 ,-. CM in 00
W ” r- CM (M
S -rl ·* — — cm U O O «— T— v) n (N r— r— in m m m cm m mm f" r· T- T- f r* *— o o o ·· o o o kO ·* w o ·** ^
T- OO© *3· CM o OO
vl vl vl vl vi scl m in *- <n m cm m m
O O CM T- CM CM
«— m «— w OOOOCM — -. - vl ©CO o o o mmm 1h *- T- cm id cn © ro oo«-m ooo fp rSJ V0 v. *s
Jg *- OOOOCOr- O OO
I ^ vl
•H
+> o) m
a) ......CM ΙΟ O
-M r— \ . \ \ \ \ V. *- #-
H »- ......OOO
(/) c U) mm 55 r- i— m 0 ooo
(Λ ······ K k V
.,4 ® \ \ — M. —. o OO
\ ......Vl Vl
<D
O m v © © cm ιο © io
Tn o o T- m ooo X: *"·-·-·- VO*-*- —
p in OOOOCOr- Ο OO
c e
5 © © CM ID lo ID
n o o t— m ooo rfl " V. ^ ^ k.
rH cn OOOOCOr- o OO
J-l «3 mm © r— t— io m cn m io < ooocm ooo ·-*··-». VD*-·'·-
CM OOOOCOr- O OO
4J Vt Vl 0 > mmm mmm τ-τ-τ-νο !-«-«- Λ οοοο ooo
*“ ΟΟΟΟΊΤΟΟ ο OO
~__Vl VI Vl_Vl Vl VI
• / as P
” c / m cn D o O H / C 00 (" (NOW in (/) X !) C O r- |" r- by p p p X j / ro co id m op p p ^ / f h h ^ ^ ^ 8 8 8 ^ / S H ?—I 8 id O O o
IT) / Q) 0/ G) Q *rH r—I r—( r—I
^ /jj .-i w w w -ri nj .©cm .£ £f I r· Q £ £ £ g U tin· TLvd tl IS GTDaJaJpHrtJ ta m nj is 8 2 041
Valmistusesimerkkejä Lähtöaineiden (II) valmistus
Esimerkki A
l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-5 okso-3-kinoliinikarboksyylihappo e 0 10 24,3 g magnesiumlastuja suspendoidaan 50 mlraan vedetöntä etanolia. Lisätään 5 ml hiilitetrakloridia ja reaktion lähdettyä käyntiin lisätään tiputtaen seos, joka sisältää 160 g malonihappodietyyliesteriä, 100 ml 15 abs. etanolia ja 400 ml vedetöntä tolueenia, 50-60°C: ssa. Sitten lämmitetään vielä 1 tunnin ajan 50-60°C:ssa, jäähdytetään kuivajää/asetonin avulla -5°C - -10°C:seen ja lisätään tässä lämpötilassa hitaasti tiputtaen liuos, joka sisältää 212,5 g 2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli-20 kloridia 80 ml:ssa abs.tolueenia. Sekoitetaan 1 tunnin ajan 0- -5°C:ssa, annetaan lämmetä yön aikana huoneen lämpötilaan ja lisätään jäissä jäähdyttäen seos, joka sisältää 400 ml jäävettä ja 25 ml väkevää rikkihappoa. Kerrokset erotetaan ja uutetaan kahdesti tolueenilla.
25 Yhdistetyt tolueeniliuokset pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2SO^:llä ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 335 g 2,3,4,5-tetrafluoribentso-yylimalonihappodietyyliesteriä raakatuotteena.
Emulsioon, joka sisältää 284,8 g raakaa 2,3,4,5-30 tetrafluoribentsoyylimalonihappodietyyliesteriä 300 ml: ssa vettä, lisätään 0,3 g p-tolueenisulfonihappoa. Lämmitetään hyvin sekoittaen 5 tunnin ajan kiehuvana, uutetaan jäähtynyt emulsio useita kertoja metyleeniklori-dilla, pestään yhdistetyt metyleenikloridiliuokset ker-35 ran kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2SO^:llä ja tislataan liuotin tyhjössä. Jäännöksen fraktiointi i6 82041 tyhjössä tuottaa 160,2 g 2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli-etikkahappoetyyliesteriä kiehumispisteeltään 100-110°C/-0,09-0, imbar. Sulamispiste 47-49°C.
Seosta, joka sisältää 110,7 g 2,3,4,5-tetrafluo-5 ribentsoyylietikkahappoetyyliesteriä, 93,5 g ortomuura-haishappoetyyliesteriä ja 107 g etikkahappoanhydridiä, lämmitetään 2 tunnin ajan 150°C:ssa. Sitten haihtuvat aineosat tislataan pois vesisuihkutyhjossa ja lopulta tyhjössä haudelämpötilassa noin 120°C. Jäljelle jää 10 123,9 g raakaa 2-(2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli)-3- etoksiakryylihappoetyyliesteriä. Se on riittävän puhdasta seuraaviin reaktioihin.
Liuokseen, joka sisältää 123,9 g 2-(2,3,4,5-tetraf luoribentsoyyli )-3-etoksiakryylihappoetyyliesteriä 15 250 mlzssa etanolia, lisätään jäissä jäähdyttäen ja se koittaen tipoittain 23,2 g syklopropyyliamiinia. Kun eksoterminen reaktio on päättynyt, sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään sykloheksaani/petroli-20 eetteristä. Saadaan 115 g 2-(2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli) -3-syklopropyyliamino-akryylihappoetyyliesteriä sulamispisteeltään 68-65°C.
Liuokseen, joka sisältää 107,8 g 2-(2,3,4,5-tetraf luoribentsoyyli)-3-syklopropyyliaminoakryylihappo-25 etyyliesteriä 400 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään 21,3 g natriumfluoridia. Sitten sekoitetaan palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan ja reaktioseos kaadetaan kuumana jäille. Sakka kuivataan imulla, pestään hyvin vedellä ja kuivataan tyhjössä kalsiumkloridilla 30 100°C:ssa. Saadaan 91,2 g l-syklopropyyli-6,7,8-tri- fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoetyyliesteriä sulamispisteeltään 167-168°C.
Seosta, joka sisältää 94 g l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-35 etyyliesteriä, 600 ml jääetikkaa, 450 ml vettä ja 70 ml 11 17 82041 väkevää rikkihappoa, lämmitetään 1,5 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Sitten kuuma suspensio kaadetaan jäille, kuivataan sakka imulla, pestään hyvin vedellä ja kuivataan tyhjössä 100°C:ssa. Tällä tavalla saadaan 88,9 g 5 puhdasta l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro- 1 2 4okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa II (X = X = F), sp. 228-230°C (Z).
Esimerkki B
l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso- 10 3-kinoliinikarboksyylihappo
A
15 2,4,5-trifluoribentsoyylifluoridista lähtien menetellään analogisesti esimerkin A mukaan, jolloin käydään läpi seuraavat vaiheet: 2,4,5-trifluoribentsoyylietikka-happodietyyliesteri (kiehumispiste: 92-95°/0,5 mbar; 20 SP 53-55°C) —> 2-(2,4,5-trifluoribentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteri (öljy) -> 2-(2,4,5-trifluori bentsoyyli )-3-syklopropyyliaminoakryylihappoetyyliesteri (öljy) -> l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri (sp 230- 25 233°C) ->l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (sp 302-303°C hajoten).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus
Esimerkki 1
O
3° fyWC00H ö Δ 35 Seosta, joka sisältää 2,8 g (0,01 moolia) 7-kloo- ri-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino- 82041 18 liinikarboksyylihappoa, 1,8 g (0,011 moolia) 2-fenyyli-piperatsiinia ja 2,2 g (0,02 moolia) 1,4-diatsebisyklo-/2,2,2j7oktaania 6 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lämmitetään 4 tunnin ajan 140°C:ssa. Liuos haihdutetaan tyh-5 jossa, jäännös sekoitetaan 20 ml:aan vettä ja säädetään pII:hon 7 2n suolahapolla. Sakka kuivataan imulla, pestään vedellä ja metanolilla ja kiehautetaan 30 mlrssa metanolia. Saadaan 1,3 g (32 % teoreettisesta) 1-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-fenyyli-l- 10 piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoa sulamispisteeltään 218-220°C (hajoten) (kiteytetty glukolimono-metyylieetteristä).
Sama tuote saadaan, kun saatetaan vastaavasti 1-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino- 15 liinikarboksyylihappo reagoimaan 2-fenyylipiperatsiinin kanssa.
Analogisesti esimerkin 1 mukaan saadaan käyttämällä vastaavia piperatsiineja seuraavat yhdisteet:
O
20 F cooh «Ο,ΛΛ^ Δ 25 . o
_ . ... τ/· Sulamispiste C
Esimerkki * (hajoteS)
nro J
30 2 198-203" 3 C1hQ>- 207 -209° (metanolista) 35 4 252-255° li i9 82041
Esimerkki F? Sulamispiste °C
(hajoten) 5 CH 0-Q>- 208 —21 1° (etanolista) 6 (3-CH2-o{^ 208-21 1 ° (metanolista) ^H3 7 CH3° \ y- 233-237° (glykolinono- metyylieette- ch30 ristä) 8 ^ /N-<\ /*" 156-161° 9 H3C^)- 258-261 ° 10 /*~ 278-281 ° 11 ^ ^)- 247-250° (metanolista) no2 o.
12 S 218-222° (asetonitrii- listä) » o- 316-3 20° (metanolista) . HC1 20 82041
Esimerkki 14 ^'rrY“*
5 A
0 OH .HBr 2,5 g:aan (4,9 mmoolia) esimerkin 6 tuotetta 30 10 ml:ssa etanolia lisätään 60 ml 48 % bromivetyhappoa ja sekoitetaan 55°C:ssa 1 tunnin ajan. Seos väkevöidään tyhjössä, jäännös sekoitetaan 50 ml:aan vettä, sakka kuivataan imulla ja pestään metanolilla. Saadaan 1,5 g (66 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-15 £5-(4-hydroksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-4-oksop3-kino- liinikarboksyylihappohydrobromidia sulamispisteeltään 295-298° (hajoten).
Esimerkki 15
O
20 F
ow
O ’A
25 2,8 g (0,01 moolia) l-syklopropyyli-6,7,8-tri-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (esimerkki A) lämmitetään yhdessä 1,8 g:n (0,011 moolia) 2-(2-tienyyli)-piperatsiinia ja 2,2 g:n (0,02 moolia) 30 kanssa 1,4-diatsabisyklo-/2,2,27-oktaania 6 ml:ssa DMSO 2 tunnin ajan 140°C:ssa. Seos haihdutetaan tyhjössä, jäännös sekoitetaan 20 ml:aan vettä, sakka kuivataan imulla ja kiehautetaan 20 ml:ssa metanolia. Saadaan 2,4 g (56 Z teoreettisesta) 1-syklopropyyli-6,8-di-fluo-35 ri-1,4-dihydro-4-okso-7-/3-(2-tienyyli)-l-piperatsinyyli7~ 2i 82041 3-kinoliinikarboksyylihappoa sulamispisteeltään 252-254°C (hajoten). Glykolimonometyylieetteristä uudelleen kiteyt-tämisen jälkeen sulamispiste pysyy muuttumattomana.
Analogisesti esimerkin 15 mukaan saadaan seuraa-5 vat yhdisteet:
O
F COOH
m/ A' * Δ 2
Esimerkki R___Sulamispiste (hajoten) 15 16 245-247° 2Q 17 244-245° 18 Br-^^ 242-245° 25 Esimerkki 19
O
F cOOH
nN !l
C2H5"NV
“ Ö Δ 1,1 g (2,7 mmoolia) esimerkin 1 tuotetta lämmitetään 10 mlrssa dimetyyliformamidia yhdessä 0,6 g:n kanssa trietyyliamiinia ja 0,9 g etyylijodidia 3 tun-35 nin ajan 80°C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, 22 82041 jäännös sekoitetaan 10 ml:aan vettä ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Saadaan 0,75 g (49 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7-(4-etyyli-3-fenyy-li-l-piperatsinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-5 liinikarboksyylihappo-hydrojodidia, sp. 240-243°C (hajo ten) .
Esimerkki 20 0
F COOH
10 CH3-CO-CH2CH2-f~\,J\JLNJl ö Δ 15 1,1 g (2,7 mmoolia) esimerkin 1 tuotetta lämmi tetään 15 ml:ssa etanolia 1,05 g:n kanssa metyylivinyyli-ketonia 8 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sakka kuivataan imulla ja pestään etanolilla. Saadaan 0,9 g (70 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 20 4-okso-7-^4-(3-oksobutyyli)-3-fenyyli-l-piperatsinyyliy'- 3-kinoliinikarboksyylihappoa,sp. 224-226°C (hajoten).
Esimerkki 21
O
F Cooh
25 /-\ L II JJ
OCH-N
Ö 'Δ 30 0,8 g (lf9 mmoolia) esimerkin 16 yhdistettä lämmi tetään 6 ml:ssa dimetyyliformamidia 0,6 ml:n kanssa 98-100 % muurahaishappoa 8 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, sekoitetaan 20 mlraan vettä ja säädetään pH:hon 5 5 %:sella natriumvetykarbo- 35 naattiliuoksella. Erottunut sakka kuivataan imulla, pes- li 23 82041 tään vedellä ja metanolilla ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Eristetään 0,6 g (70 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(4-for-myyli-3-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-5 kinoliinikarboksyylihappoa sp. 242-245°C, (hajoten).
Esimerkki keksinnön mukaisesta tabletista Kukin tabletti sisältää:
Esimerkin yhdiste 291,5 mg mikrokiteinen selluloosa 27,5 mg 10 maissitärkkelys 36,0 mg poly(l-vinyyli-2-pyrrolidoni), liukenematon 15,0 mg hienojakoinen piidioksidi 2,5 mg magnesiumstearaatti 2,5 mg 375,0 mg 15 Lakkakuori sisältää:
Poly(O-hydroksipropyyli-O-metyyli)-selluloosa 15 cp (hydroksipropyyli- metyyliselluloosa USP) 3,9 mg
Macrogol 4000 rec. INN (polyetyleeni- glykoli DAB) 1,3 mg 20 titaani (IV)oksidi (Titanium Diokside BP) _1,3 mg 6,5 mg
Claims (6)
- 24 82041 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-di-5 hydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyyli- happojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hydraattien ja happoadditio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolojen valmistamiseksi, io o F il ^ A -COOH .A A X \ z'' , . \ I li :l R1 —N n" N ^ (I) V—/ U Λ
- 15. X R jossa kaavassa R1 on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiili- 20 atomia, tai oksoalkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia; R2 on fenyyli- tai sykloheksyyliryhmä, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu halogeenilla, fenyylillä, hydroksilla, metoksilla, bentsyylioksilla, tai nitrolla; tai tienyylii ja X1 on vety tai fluori, tunnettu 25 siitä, että a) l-syklopropyyli-7-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannainen, jonka kaava on 30 0
- 2 La .3 ui) x2 A f x1 A 35 25 82041 jossa X1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X2 on halogeeni, erityisesti fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan pi-peratsiinin kanssa, jonka kaava on 5 R1-]^ ^NH (III) R2^-7 10 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai b) 7-(1-piperatsinyyli)-kinolonikarboksyylihappo-johdannainen, jonka kaava on 15 0 F .i COOH h/ V V^»--1 (IV) r2 ' ' Ji A 20 jossa R2 ja X1 tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25 R*-X (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi vetyä ja X on fluori, kloori, bromi, jodi, hydroksi, asyylioksi, fe-30 noksi tai 4-nitrofenoksi, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai c) kaavan IV mukainen 7-(1-piperatsinyyli)-kinolo-nikarboksyylihappojohdannainen saatetaan reagoimaan Michael-akseptorin kanssa, jonka kaava on 35 26 82041 R3-CH=CH2 (VI) jossa R3 on CN, CH3CO tai COOR4, jolloin R4 on metyyli tai etyyli. Il 27 8 2 0 41 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-5 piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat med formeln I och farmaseutiskt godtagbara hydrater och syraaddi-tions-, alkalimetall- och jordalkalimetallsalten därav,
- 10 JL ^^COOH R1—111 w II A »S'"
- 15 R i vilken formeln R1 är väte, alkyl med 1-4 kolatomer el-ler oxoalkyl med högst 4 kolatomer; R2 är en fenyl- eller cyklohexylgrupp, som kan vara mono-, di- eller trisubsti-20 tuterad med halogen, fenyl, hydroxi, metoxi, bensyloxi eller nitro; eller tienyl och X1 är väte eller fluor, kännetecknat därav, att a) ett l-cyklopropyl-7-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat med formeln 25 0 F il 2. un X " n' 1 1 !
- 30 X ^ där X1 betecknar samma som ovan och X2 är halogen, spe-ciellt fluor eller klor, omsätts med ett piperazin med formeln 35 28 82041 r1~V/h 11111 R2^ 5 där R1 och R2 betecknar samma som ovan, eventuellt i när-varo av ett syrabindande medel, eller b) ett 7-(1-piperazinyl)-kinolonkarboxylsyraderi-vat med formeln 10 0 IIV| 15 r2^' Jl A där R2 och X1 betecknar samma som ovan, omsätts med en 20 förening med formeln R*-X (V) där R1 betecknar samma som ovan förutom väte och X är 25 fluor, klor, brom, jod, hydroxi, acyloxi, fenoxi eller 4-nitrofenoxi, eventuellt i närvaro av ett syrabindande medel, eller c) ett 7-(1-piperazinyl)kinolonkarboxylsyraderivat med formeln IV omsätts med en Michael-acceptor med for- 30 mein R3-CH=CH2 (VI) där R3 är CN, CH3C0 eller COOR4, varvid R4 är metyl eller 35 etyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3420798 | 1984-06-04 | ||
| DE19843420798 DE3420798A1 (de) | 1984-06-04 | 1984-06-04 | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852205A0 FI852205A0 (fi) | 1985-05-31 |
| FI852205L FI852205L (fi) | 1985-12-05 |
| FI82041B FI82041B (fi) | 1990-09-28 |
| FI82041C true FI82041C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=6237597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852205A FI82041C (fi) | 1984-06-04 | 1985-05-31 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599334A (fi) |
| EP (1) | EP0169993B1 (fi) |
| JP (2) | JPS611683A (fi) |
| KR (1) | KR920000759B1 (fi) |
| AT (1) | ATE39488T1 (fi) |
| AU (1) | AU571333B2 (fi) |
| CA (1) | CA1248954A (fi) |
| DD (1) | DD240016A5 (fi) |
| DE (2) | DE3420798A1 (fi) |
| DK (1) | DK162527C (fi) |
| ES (3) | ES8607294A1 (fi) |
| FI (1) | FI82041C (fi) |
| GR (1) | GR851314B (fi) |
| HU (1) | HU194866B (fi) |
| IE (1) | IE57814B1 (fi) |
| IL (1) | IL75370A (fi) |
| NO (1) | NO165105C (fi) |
| NZ (1) | NZ212271A (fi) |
| PH (1) | PH22492A (fi) |
| PT (1) | PT80580B (fi) |
| ZA (1) | ZA854168B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS6259263A (ja) * | 1985-09-10 | 1987-03-14 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPH0637489B2 (ja) * | 1985-09-21 | 1994-05-18 | 杏林製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| DE3683922D1 (de) * | 1985-09-24 | 1992-03-26 | Hoffmann La Roche | Chinolinderivate. |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| EP0230053A3 (en) * | 1986-01-17 | 1988-03-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| EP0230946A3 (en) * | 1986-01-20 | 1988-09-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the preparation of quinolonecarboxylic acid derivatives |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| US4689423A (en) * | 1986-04-01 | 1987-08-25 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates |
| HU196987B (en) * | 1986-10-15 | 1989-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| DE3639465A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Hoechst Ag | Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika |
| NZ229605A (en) * | 1988-07-15 | 1990-07-26 | Abbott Lab | Preparation of 1,4-dihydro-6-fluoro-7-(piperazin-1-yl)-4-oxo-3-quinoline (or naphthyridine) carboxylic acid derivatives |
| FR2664595B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1992-09-18 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| RO108347B1 (ro) * | 1989-10-30 | 1994-04-28 | Bellon Labor Sa Roger | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA |
| FR2653663A1 (en) * | 1989-10-30 | 1991-05-03 | Bellon Labor Sa Roger | Novel benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
| ES2147721T3 (es) | 1990-04-18 | 2000-10-01 | Procter & Gamble Pharma | Quinolonil lactamas antimicrobianas. |
| DE10108750A1 (de) * | 2001-02-23 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fluorchinoloncarbonsäuren |
| KR100519158B1 (ko) * | 2002-12-21 | 2005-10-06 | 주식회사유한양행 | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 |
| WO2007110834A2 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | The Procter & Gamble Company | Malate salts, and polymorphs of (3s,5s)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid |
| KR101084521B1 (ko) * | 2006-03-28 | 2011-11-18 | 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 | 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법 |
| MY204213A (en) | 2018-04-25 | 2024-08-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
| DE3142856A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid |
| JPS5910580A (ja) * | 1982-07-09 | 1984-01-20 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−フエニル置換ピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JPS5929685A (ja) * | 1982-08-11 | 1984-02-16 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−置換フエニルピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| DE3248506A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1984
- 1984-06-04 DE DE19843420798 patent/DE3420798A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-05-17 US US06/735,493 patent/US4599334A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-22 EP EP85106252A patent/EP0169993B1/de not_active Expired
- 1985-05-22 AT AT85106252T patent/ATE39488T1/de active
- 1985-05-22 DE DE8585106252T patent/DE3567021D1/de not_active Expired
- 1985-05-23 NO NO852063A patent/NO165105C/no unknown
- 1985-05-27 PH PH32319A patent/PH22492A/en unknown
- 1985-05-29 GR GR851314A patent/GR851314B/el unknown
- 1985-05-31 CA CA000482912A patent/CA1248954A/en not_active Expired
- 1985-05-31 IE IE1364/85A patent/IE57814B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 AU AU43206/85A patent/AU571333B2/en not_active Ceased
- 1985-05-31 IL IL75370A patent/IL75370A/xx unknown
- 1985-05-31 JP JP60116836A patent/JPS611683A/ja active Pending
- 1985-05-31 NZ NZ212271A patent/NZ212271A/xx unknown
- 1985-05-31 FI FI852205A patent/FI82041C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 PT PT80580A patent/PT80580B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 KR KR1019850003855A patent/KR920000759B1/ko not_active Expired
- 1985-06-03 ZA ZA854168A patent/ZA854168B/xx unknown
- 1985-06-03 DK DK249685A patent/DK162527C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 DD DD85276974A patent/DD240016A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 HU HU852145A patent/HU194866B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 ES ES543839A patent/ES8607294A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-28 ES ES552573A patent/ES8800195A1/es not_active Expired
- 1986-02-28 ES ES552574A patent/ES8800196A1/es not_active Expired
-
1993
- 1993-12-15 JP JP5342256A patent/JPH06279411A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82041C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| KR920005112B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법 | |
| US4705788A (en) | Novel antibacterial 7-amino-1(substituted cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
| US4952695A (en) | Cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid, intermediate for antibacterials | |
| KR920005845B1 (ko) | 2,4,5-트리할로게노- 및 2,3,4,5-테트라할로게노벤젠 유도체의 제조방법 | |
| JPH0323549B2 (fi) | ||
| KR910006635B1 (ko) | 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법 | |
| US4980353A (en) | 1-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| US4588726A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| JPH0430392B2 (fi) | ||
| JPS61186379A (ja) | １‐シクロプロピル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐［４‐（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソル‐４‐イル‐メチル）‐１‐ピペラジニル］‐３‐キノリンカルボン酸 | |
| US5565614A (en) | 2,4,5-trihalogeno-and 2,3,4,5-tetrahalogenobenzene derivatives | |
| US5468861A (en) | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof | |
| CA1259315A (en) | 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinoline carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |