[go: up one dir, main page]

FI82934B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamt 8-klor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamt 8-klor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin. Download PDF

Info

Publication number
FI82934B
FI82934B FI853675A FI853675A FI82934B FI 82934 B FI82934 B FI 82934B FI 853675 A FI853675 A FI 853675A FI 853675 A FI853675 A FI 853675A FI 82934 B FI82934 B FI 82934B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
benzo
dihydro
chloro
piperidylidene
cyclohepta
Prior art date
Application number
FI853675A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI853675A0 (fi
FI82934C (fi
FI853675L (fi
Inventor
Frank J Villani
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24320550&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI82934(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of FI853675A0 publication Critical patent/FI853675A0/fi
Publication of FI853675L publication Critical patent/FI853675L/fi
Publication of FI82934B publication Critical patent/FI82934B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82934C publication Critical patent/FI82934C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

1 82934
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavaa 8-kloori-6,11-dihydro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]sykiohepta-[1,2-b]pyridiinia - Förfarande för framställning av farma-kologiskt verksamt 8-klor-6,ll-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavaa 8-kloori-6,ll-dihydro-ll-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta-[1,2-b]pyridiinia, jolla on rakennekaava I
oOy
H
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
US-patenteissa numerot 3.326.924 ja 4.282.233 on kuvattu 11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]sykiohepta[1,2-b]pyridiinejä.
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa a) dekarbetoksyloimal1 a 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(1-etoksikar-bonyy1i-4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]sykiohepta[1,2-b]-pyridiini, joka voidaan valmistaa US-patentissa 4.282.233 kuvatulla tavalla tai b) demetyloimalla 8-kloori-6,ll-dihydro-ll-(l-metyyli-4-piperi-dy1ideeni)-5H-bentso[5,6]sykiohepta[1,2-b]pyridiini voidaan demetyloida niin, että saadaan keksinnön mukainen yhdiste.
8-kloori-11-(1-metyyli-4-piperidylideeni)-yhdiste voidaan valmistaa US-patentissa 3.326.924 kuvatuilla menetelmillä.
2 82934
Keksinnön mukaan saatu yhdiste, eli 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiini voi muodostaa suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen, kuten suolahapon, metaanisulfonihapon, rikkihapon, etikkahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, fosforihapon ja vastaavan kanssa. Suolat voidaan valmistaa saattamalla vapaa emäsmuoto kosketukseen riittävän määrän kanssa haluttua happoa, jolloin saadaan tavalliseen tapaan suola. Vapaa emäsmuoto voidaan regeneroida käsittelemällä suolamuodot emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttää laimeita vesipitoisia emäsiiuoksia. Tähän tarkoitukseen sopivat laimea vesipitoinen natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaatti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliuokset. Vapaa emäsmuoto eroaa vastaavista suolamuodoista jonkin verran eräiden fysikaalisten ominaisuuksien suhteen, kuten liukoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat ovat ekvivalentteja vastaavan vapaan emäsmuodon kanssa keksinnön tavoitteiden kannalta.
Keksinnön mukaan saatu yhdiste ja sen vastaavat suolat voivat esiintyä soivatoitumattomissa sekä soivatoiduissa muodoissa, mukaanlukien hydratoiduissa muodoissa. Solvatoidut muodot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien, kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa ovat yleensä ekvivalentteja soivatoitumattomien muotojen kanssa keksinnön tavoitteiden kannalta.
Farmaseuttisten seosten valmistamiseksi tässä keksinnössä kuvatuista yhdisteistä voivat inertit farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Muodoltaan kiinteisiin preparaatteihin kuuluvat jauheet, tabletit, dis-pergoitavat rakeet, kapselit, pussit ja lääkepuikot. Kiinteä kantaja voi olla yksi tai useampi aine, joka voi myös toimia 1aimentimena, f 1avoriaineena, liuentavana aineena, voiteluaineena, suspendointiaineena, sideaineena tai tabletin hajotus- 3 82934 aineena; se voi olla myös kapselointimateriaali. Jauheissa kantaja on hienojakoinen kiinteä aine, joka on seoksena hienojakoisen aktiivisen yhdisteen kanssa. Tabletissa aktiiyinen yhdiste on sekoitettu kantajan, jolla on tarpeelliset sitomis-ominaisuudet, kanssa sopivissa suhteissa ja tiivistetty haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät parhaiten noin 5 - noin 20 % aktiivista ainesosaa. Sopivia kiinteitä kantajia ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyy-liselluloosa, alhaalla sulava vaha, kakaovoi ja vastaavat. Nimitys "preparaatti" sisältää aktiivisen yhdisteen formulaa-tion kantajana käytetyn kapselointimateriaalin kanssa, jolloin saadaan kapseli, jossa aktiivista komponenttia (jossa on tai ei ole muita kantajia) ympäröi kantaja, joka näin liittyy siihen. Samoin pussit sisältyvät nimitykseen. Tabletteja, jauheita, pusseja ja kapseleita voidaan käyttää oraaliseen antamiseen sopivissa kiinteissä annostusmuodoissa.
Lääkepuikkojen valmistamiseksi sulatetaan ensin matalassa lämpötilassa sulava vaha, kuten rasvahappoglyseridien seos tai kaakaovoi ja sen jälkeen aktiivinen ainesosa dispergoidaan siihen homogeenisesti sekoittamalla. Sen jälkeen sula homogeeninen seos kaadetaan sopivan kokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä ja näin jähmettyä.
Muodoltaan nestemäisiin preparaatteihin sisältyvät liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita parenteraa-liseen injisointiin tarkoitetut vesi tai vesi-propyleeniglyko-liliuokset. Nestemäisiä preparaatteja voidaan myös formuloida liuoksena vesipitoisessa polyety1eeniglykoli1iuoksessa. Oraaliseen käyttöön sopivia vesiliuoksia voidaan valmistaa lisäämällä aktiivinen komponentti veteen ja lisäämällä tarpeen mukaan sopivia väriaineita, flavoreja, stabilointiaineita, makeutus- 4 82934 aineita, liuentavia aineita ja sakeuttimia. Oraaliseen käyttöön sopivia vesisuspensioita voidaan valmistaa dispergoimal1 a hienojakoinen aktiivinen komponentti veteen viskoosisen materiaalin, esimerkiksi luonnonkumien tai synteettisten kumien, hartsien, metyyliselluloosan, natriumkarboksimetyylisel1 uioosan ja muiden yleisesti tunnettujen suspendointiaineiden kanssa.
Nimitykseen sisältyvät myös muodoltaan kiinteät preparaatit, jotka on tarkoitus muuntaa hieman ennen käyttöä muodoltaan nestemäisiksi preparaateiksi joko oraaliseena tai parenteraa-liseen antamiseen. Tällaisiin nestemäisiin muotoihin kuuluvat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Nämä nimenomaiset muodoltaan kiinteät preparaatit ovat tarkoituksenmukaisimmin yksikköannos-tusmuodossa ja niistä valmistetaan sellaisenaan yksi ainoa nestemäinen annostusyksikkö. Vaihtoehtoisesti kyseessä voi olla niin suuri määrä kiinteää ainetta, että nestemäiseen muotoon muuntamisen jälkeen voidaan saada useita yksittäisiä nestemäisiä annoksia mittaamalla määrätyt tilavuudet muodoltaan nestemäistä preparaattia, esimerkiksi ruiskulla, teelusikalla tai muulla ti lavuusastial la. Kun näin valmistetaan useita nestemäisiä annoksia, on suositeltavaa säilyttää käyttämätön osa . näistä nestemäisistä annoksista alhaisessa lämpötilassa (so.
jäähdyttäen) mahdollisen hajoamisen hidastamiseksi. Muodoltaan kiinteät preparaatit, jotka on tarkoitus muuntaa nestemäiseen i muotoon, voivat sisältää aktiivisen aineen lisäksi flavori-aineita, värjäysaineita, stabilointiaineita, puskureita, keinotekoisia makeuttimia ja luonnonmakeuttimia, dispergointiai-neita, sakeuttimia, liuentavia aineita ja vastaavia. Muodoltaan nestemäisen preparaatim valmistamiseen käytetty liuotin voi olla isotoninen vesi, etanoli, glyseriini, propyleeniglykoli ja vastaava sekä näiden seokset. Käytetty liuotin valitaan luonnollisesti ottamalla huomioon antamistie, esimerkiksi suuret määrät etanolia sisältävät nestemäiset preparaatit eivät sovi parenteraaliseen käyttöön.
5 82934
Myös transdermaaliset annostusmuodot ovat mahdollisia.
Farmaseuttinen preparaatti on parhaiten yksikköannostugmuo-dossa. Tällaisessa muodossa preparaatti jaetaan useaan annokseen, jotka sisältävät sopivat määrät aktiivista komponenttia. Yksikköannostusmuoto voi olla pakattu preparaatti, jolloin pakkaus sisältää erilliset määrät preparaattia, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita ja jauheita 1ääkepul1 osissa tai ampulleissa. Yksikköannostusmuoto voi olla myös itse kapseli, pussi tai tabletti tai se voi olla sopiva määrä näitä pakatussa muodossa.
Aktiivisen yhdisteen määrää preparaatin yksikköannoksessa voidaan muuttaa tai säätää välillä 1 mg - 1000 mg riippuen kyseisestä sovellutuksesta. Seokset voivat haluttaessa sisältää myös muita terapeuttisia aineita.
Annostuksia voidaan muuttaa riippuen potilaan tarpeista ja hoidettavan tilan vakavuudesta. Alan ammattimies voi helposti määrittää oikean annostuksen kyseisessä tilanteessa. Yleensä hoito aloitetaaan pienemmillä annostuksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimaalinen annos. Tämän jälkeen annostusta lisätään pienin erin, kunnes saavutetaan näissä olosuhteissa optimaalinen vaikutus. Päivittäinen annostus voi käytön helppouden vuoksi olla jaettu ja annettu haluttaessa päivän aikana erittäin.
Keksinnön mukaan saadulla yhdisteellä, eli 8-kloori-6,11-di-hydro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]sykiohepta[ 1,2-b]-pyridiinillä on antihistamiiniominaisuuksia. Tämän yhdisteen antihistamiiniominaisuudet voidaan osoittaa käyttämällä farmakologisen testauksen standardimenetelmiä. Esimerkiksi seuraa-valla menetelmällä voidaan mitata, paljonko yhdiste pienentää histamiinilla indusoitua käpälän turvotusta hiirillä.
6 82934 25 - 30 g painoisia CFi-koirashiiriä pidetään olosuhteissa, joissa lämpötila ja kosteus on säädetty ja pimeän ja valon sykli on 12 tuntia. Ruokaa ja vettä annetaan ad libitum. Hiiret jaetaan umpimähkäisesti käsittelyryhmiin. Tunnin kuluttua yhdisteellä tai väliteaineella suoritetun käsittelyn jälkeen hiiret anestetisoidaan lievästi eetterillä. Jokaisen hiiren vasenta takakäpälää pidetään kontrollina ja tähän injisoidaan 25 μΐ isotonista suolaliuosta. Koekäpälänä pidetään oikeaa takakäpälää, johon injisoidaan 25 μΐ isotonista suolaliuosta, joka sisältää 13 μg histamiini-dihydrokloridia. 30 minuutin kuluttua hiiret tapetaan taittamalla niska ja jokaisen hiiren molemmat takakäpälät poistetaan leikkaamalla nilkkanivelen kohdasta. Kunkin käpälän paino otetaan ylös ja t-testin (Student's "t” test) avulla arvioidaan painoero yhdisteellä käsitellyn ja placebolla käsitellyn ryhmän välillä. LLSDR-mene-telmällä (Linear Least Square Dose-Response) määritetään 95 % varmuusrajalla EDso-arvot (annos, joka estää 50-prosentti-sesti histamiinilla indusoidun turvotuksen) (Brownlee, K.A., "Statistical Theory And Methodology In Science and Engineering", 2. painos., J. Wiley and Sons, New York, 1965, sivut 346-349.
Tätä menetelmää käyttämällä saatiin seuraavat tulokset: 7 82934 n § Ö )£ ä ’jj
•H «#> . -P -H
H liS ai Οι Ή nm Γ1 -h m Ό φ — ^ C C ·Η 8 ο ι 2 £ §1 I ^ ·*» S i, γ W+J £ < > α νο ι
\ a . (N
£} in
Λ > § S
g S ^ 8 .s s Λ~ 9 9 3 ä 1 ϋ 6 II J* ±| °
e» <N O χ; in .C
m ^ · · O ι O >i •h σι σ o O rH '-'•n in :« rH «- J< -» v A! -H I \ in m c5v _ .. >, c -h vo in ro im o in <n φ u ö söi 3 2 « I 8 n
•H I O O · -H r-t Q
•H in rH m tn
E > >1 I 4J
s S ^ c I
1 .H I S s £ S ι Jj ^ T a tn φ ί·Ηί> ιοιββ Η(ΝΜΛ 'J in Dj Ό ·Η
g ϊ O I ΜΡ*βΟ rl^hoo I I X. C
• H M JJ iffl ^ >ι Φ 3 ΓΗ ·Η ι , , $ > 9 s 3 y 3 § I I δ · > h n , j s ^ h s *.08 §~e? isä | ~ § I 3 9 . 3 3^ 51¾¾¾ ι ξ a f -s £ s 3 I 3R.g ^ «s 8 s u g 8 I 7 · I § lal " ^ ''**" liri Ti |s : ι ! * ό Sö£~i1~5 •3 z r» co r» 00 oor^eoco Φ . ^ g j? m Λ 10 · a c -h $ -H m rH ω 5 i π I r. !>t> ‘ä ι .p 3 '"i *j ^ ® >1 2 •H -H D" m 2)3^3 'Pe *5^ • mo< , 0.^η.°. i ft f -H 7 g 3 g s ? I o <-· m 000^ ^qo·' Ö S rl e tn o 3 fc <3 3 2 le 2 ~ ^ a •ö S 3 x c m h ό >ϊ C I (0 1 c 2
•h m 00 ^ 00 -h c E
M M O -H O
s M C 5 C 'U
m < a 3 0 -h 0 H c S
- o Φ <U 3 m < 3 ® e 3 vo
(D £1 -U +J 0)0(1)(0 (UN Ώ N
.·' -Ρφσ ifi -^'PiO-P-P^^ P m .»ι .Jk in o in +5 in ι P * •h ί £ li m v -h 0) -h m a ^ tn (0 Ό Ό J α· τι w Ό - m
:S^£: Λ SS! Ä c· ii JQ
«CLi>J >J
8 82934
Taulukko 2
In vitro antikolinerginen ja antihistamiininen, vaikutus eristettyihin kudoksiin
Marsun sykkyräsuoli antihistamiini-vaikutus pÄ2 (keskia. ± S.E.)
Yhdiste B 7,3 ± 0,05
Yhdiste A 8,2 ± 0,08
Taulukko 3
Yhdisteen A ja atsatidiinin vaikutus ECS-aiheuttamiin kouristuksiin etikkahapon aiheuttamaan vapinaan, ja fysostigmiinin aiheuttamaan kuolleisuuteen hiirissä Käsittely* ____EDsob (mg/kcr pol_ ECS- Etikkahappo Fysostigmiini- kouristus vapina____kuol 1 eisuus : Yhdiste A > 160<= 147c-d > 300
Atsatadiini > 80· 4,8 2,2 * Lääkkeitä annettiin 10 hiiren ryhmille jokaista annosta kohden b Annos joka suojelee 50 % käsitellyistä hiiristä, saatu inter-* poloimalla . . c Tämä lääke aiheutti annoksella 320 mb/kg po 2 hiiren kuoleman 10 hiirestä ECS-kokeessa ja 3 hiirtä 10:sta etikkahappo-vapina-kokeessa.
9 82934 d Arvioitu interpoloimal1 ar 0/10 ja 6/10 suojattu annoksilla 80 ja 160 po.
• Korkein ei-tappava annos, jota voitiin kokeilla.
Keksinnön mukaisesta yhdisteestä määritettiin testaamalla myös sen sedatiiviset vaikutukset, koska monilla kliinisillä antihistamiineilla tiedetään olevan epäsuotuisina sivuvaikutuksina se, että ne aiheuttavat uneliaisuutta ja levollisuutta.
Keksinnön mukaisen yhdisteen akuutti käyttäytymisvaikutus, neurologinen vaikutus ja autonominen vaikutus arvioitiin hiirillä modifioidulla Irvin'in menetelmällä [Irvin S., Drug Screening And Avaluation Of Nev Drugs In Animals, Animal And Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation. Nodine JM ja Siegler PE (toim.)., Year Book Medical Publishers Inc., Chicago 1964, sivut 36-54]. Väliteaineen tai lääkkeen oraalin antamisen jälkeen hiiriä (CPI-koiraat, 20-24 g) tarkkailtiin ja käsiteltiin käyttäytymisen, neurologisen ja autonomisen muutoksen arviomiseksi. Käytettiin puolikvantitatiivista piste-asteikkoa, jossa normaalisti läsnäoleville tuntomerkeille (esimerkiksi spontaani aktiivisuus, vireys, pupillin koko) annettiin "normaali" pistemäärä 0 ja pisteet -tl, +2 ja +3 merkitsivät lievää, kohtalaista ja selvää kasvua ja pisteet -1, -2 ja -3 merkitsivät lievää, kohtalaista ja selvää pienenemistä "normaalisuudesta". Kun esiintyi tuntomerkki, jota ei tavallisesti ollut (esimerkiksi kouristukset, vapinat), sen voimakkuus arvioitiin 1-3-asteikolla. Jokainen käsittelyryhmä muodostui kuudesta eläimestä, ja arvioinnit suoritettiin tunnin kuluttua annostuksesta. Lisäksi kuolleisuus tarkistettiin 24 tuntiin asti annostelun jälkeen. Esiintymistaajuus määritellään eläimellä esiintyvänä havaintona, jonka pisteluku on 2 tai suurempi edellä määritellyn arvostelumenetelmän mukaisesti.
1° 82934 8-kloori-6.11-dihydro-11-(4-piperidylideeni) -SH-bentsoT 5.61-sykloheptafl.2-blpyridiinin vaikutukset käyttäytymisen neurologiseen funktioon ia automaattiseen funktioon hiirillä
Mittaus MED,__mq/kq POa
Kuolleisuus > 300
Reaktiivisuus > 300 alentunut motorinen aktiivisuus > 300
Alentunut lihasjännitys > 300
Vapinat/kouristukset > 300
Ataksia > 300
Mydriasis 300
Ptosis 300 * Pienin tehollinen annos määriteltynä alhaisimpana annoksena, joka tuotti pisteluvuksi 2 tai enemmän Irwin'in (supra) menetelmällä vähintään kolmessa kullakin annoksella testatusta 6 eläimestä.
Keksinnön mukaisen yhdisteen oraalinen EDso vapaassa muodossa: 0,15 mg/kg.
Edellä olevista koetuloksista voidaan päätellä, että keksinnön mukainen yhdiste on oleellisesti ei-sedatoiva kliinisesti hyödyllisellä antihistamiiniannostuksella.
Keksinnön mukaisen yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen määrää ja antamistapaa säädellään hoitavan lääkärin arvioinnin mukaan, jolloin lääkäri ottaa huomioon sellaiset seikat kuin potilaan ikä, tila ja koko sekä hoidet-• tavan oireen vaikeus. Oireiden helpottamiseksi tarvittava tyypillinen suositeltu annostusalue on oraalisessa antamisessa 5 - 100 mg/päivä, parhaiten 10 - 20 mg/päivä kahtena - neljänä jaettuna annoksena.
i 11 82934
ESIMERKKI I
8-kloori-6.11-dihvdro-ll-(4-pjperididvlideeni )-5H-bentgo_{5.61-sykloheptaT1,2-b1pvridiini-etikkahapposuola 12 g:aan natriumhydroksidia 30 ml:ssa etyylialkoholia (70 %) lisätään 6 g 8-kloori-6,ll-dihydro-ll-(l-etoksikarbonyyli-4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiiniä (valmistettu kuten on kuvattu US-patentissa 4.282.233) ja refluksoidaan sekoittaen 24 tuntia. Ensimmäisen 6-8 tunnin jälkeen voidaan lisätä vielä 30 ml 70-prosenttista etyylialkoholia .
Liuottimesta poistetaan noin 50 % tislaamalla tyhjössä. Lisätään pieni määrä jäävettä ja tehdään happameksi jääetikalla.
Uutetaan kloroformilla (6-8x), koska tuote saostuu etikka-happoliuoksesta paksuna emulsiona, jota ei voi suodattaa.
Kloroformiuutteet väkevöidään pieneen tilavuuteen ja tuote saostetaan heksaanilla.
Puhdistamattoman tuotteen sp. 197-200°C.
Kiteytetään uudelleen bentseeni-heksaanista, jolloin saadaan tuotetta, sp. 199-200«>C. Saanto 4,0 - 4,5 g.
ESIMERKKI II
8-kloori-6.11-dihydro-ll-(4-pjperidvlideeni)-5H-bentso-Γ 5,61-sykloheotaT1.2-blpyridiini
Esimerkissä I valmistettu etikkahapposuola liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vettä ja liuos tehdään emäksiseksi kaliumkarbonaatin laimealla vesiliuoksella. Tällöin eroaa vaaleanpunaista öljyä.
i2 82934
Orgaaninen aines uutetaan kloroformilla, pestään vedellä ja liuotin poistetaan. Jäännös hierretään heksaanin kanssa. Poistetaan väri hiilellä ja kiteytetään sen jälkeen uudelleen suuresta heksaaniti1avuudesta, jolloin saadaan tuotetta, sp. 151-152°C.
ESIMERKKI III
8-kloori-6.11-dihydro-ll-f4-piperi dy_l ideeni ) -5H-bentsof 5,61-sykloheptari.2-b1pyridiini A. 8-kloori-6,ll-dihydro-ll-(1-syano-4-pjperidylideeni)-5H-bentsoT 5.61sykloheptal~l.2-blpyridiini 16,2 g (0,05M) 8-kloori-6,11-dihydro-11-(1-metyy1i-4-piperi-dy1ideeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiiniä (valmistettu US-patentissa 3.326.924 kuvatuilla menetelmillä) liuotetaan 300 ml:aan kuivaa bentseeniä. Tähän liuokseen lisätään hitaasti typen alla syanogeenibromidin (6,4 g) liuos liuotettuna 75 ml:aan bentseenissä. Tätä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli (noin 20 tuntia).
Liuos suodatetaan ja väkevöidään suodos tyhjössä pieneen tilavuuteen ja tuote saostetaan lisäämällä petrolieetteriä tai heksaania, kunnes saostuminen on tapahtunut loppuun. Suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä, jolloin saadaan tuotetta 15 g (89 %); sp. 140-142°C.
Anal. lask. C20H1BN3CI: C, 71,53; H, 5,40; N, 12,51.
Saatu: C, 71,73; H, 5,43; N, 12,27.
B. 8-kloori-6.11-dihydro-ll-(4-piperidylideeni)-5H-bentsor 5.61-sykloheptaf1,2-blpyridiini
Liuosta, joka sisältää 14 g N-syanoyhdistettä osasta A, 60 ml väkevää suolahappoa, 600 ml jääetikkaa ja 400 ml vettä, refluk- i3 82934 soidaan sekoittaen 20 tuntia. Liuottimet poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan veteen ja neutraloidaan ammoniumhydroksidilla. Materiaali uutetaan useita kertoja kloroformilla, kloroformiuutteet pestään vedellä ja väkevöidään kuiviin ja jäännös hierretään petrolieetterin tai heksaanin kanssa, jolloin saannoksi saadaan 11,5 g (93%), sp. 149-151°C. Heksaanista uudel1eenkiLeyttämisen jälkeen tuotteen sulamispiste on 150-151°C.
Anal. lask. C19H19N2CI: C, 73,42; H, 6,16; N, 9,01.
Saatu: C, 73,19; H, 6,14; N, 8,91.
Seuraavat formulaatiot ovat esimerkkejä eräistä tämän keksinnön mukaisten seosten annostusmuodoista. Kussakin esimerkissä nimitys "aktiivinen yhdiste" tarkoittaa 8-kloori-6,11-dihydro- 11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyri-diiniä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai sen soivaattia.
Esimerkit farmaseuttisesta annostusmuodosta
Esimerkki A
Tabletit
Nro Ainesosa mq/tabletti mq/tabletti 1. Aktiivinen yhdiste 100 500 2. Laktoosi USP 122 113 3. Maissitärkkelys, elintarvikelaatu, 10-prosenttisena tahnana puhdis- 30 40 tetussa vedessä 4. Maissitärkkelys, elintarvikelaatu 45 40 5. Magnesiumstearaatti 2_ 7_ yhteensä 300 700 i4 82934
Valmistusmenetelmä
Aineita nro 1 ja 2 sekoitetaan sopivassa sekoittimessa. 10 - 15 minuuttia. Seos rakeistetaan aineen nro 3 kanssa. Märkä granu-laatti jauhetaan tarvittaessa karkean seulan (esimerkiksi 1/4") läpi. Kosteat rakeet kuivataan. Kuivatut rakeet seulotaan tarvittaessa ja sekoitetaan aineen nro 4 kanssa ja sekoitetaan 10 - 15 minuuttia. Lisätään aine nro 5 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos puristetaan sopivan kokoiseksi ja painoiseksi sopivassa tabletointikoneessa.
Esimerkki B Kapselit
Nro Ainesaosa mq/kapseli mq/kapseli 1. Aktiivinen yhdiste 100 500 2. Laktoosi USP 106 123 3. Maissitärkkelys elintarvikelaatu 40 70 4. Magnesiumstearaatti NF 4__ 7_
Yhteensä 250 700
Valmistusmenetelmä
Sekoitetaan aineet nro 1, 2 ja 3 sopivassa sekoittimessa 10 - 15 minuutin ajan. Lisätään aine nro 4 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos täytetään sopiviin kaksiosaisiin kovage-1atiinikapseleihin sopivassa kapseiointikoneessa.
Esimerkki C Parenteraalinen
Ainesosa mq/pul1 o mq/pul1 o
Aktiivinen yhdiste, 100 500 steriili jauhe 15 82934
Rekonstituointia varten lisätään steriiliä injisointivettä tai bakteriostaattista injisointivettä.
Esimerkki D Iniisoitava muoto
Ainesosa mo/pullo mg/pullo
Aktiivinen yhdiste 100 500
Metyyliparabeeni 1,8 1,8
Propyyliparabeeni 0,2 0,2
Natriumbisulfiitti 3,2 3,2
Dinatriumedetaatti 0,1 0,1
Natriumsulfaatti 2,6 2,6
Injisointivesi q.s. ad 1,0 ml 1,0 ml
Valmistusmentelmä 1. Parabeenit liuotetaan 65-70°C:ssa osaan (85 % 1opputi1avuu-desta) injisointivettä.
2. Jäähdytetään 25-35°C:een. Lisätään ja liuotetaan natriumbi sulfiitti, dinatriumedetaatti ja natriumsulfaatti.
3. Lisätään ja liuotetaan lääke.
4. Liuos säädetään lopulliseen tilavuuteen lisäämällä injisointivettä.
5. Suodatetaan liuos 0,22 membraanin läpi ja täytetään sopiviin astioihin.
6. Lopuksi yksiköt steriloidaan autoklavoimalla.
Kaikkien tässä mainittujen julkaistujen viitteiden asiaa koskevat tiedot on tässä mainittu viitteenä.

Claims (2)

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavaa 8-kloori- 6,11-dihydro-11 -(4-piper idy 1 ideeni )-5H.-bentso[5,6]syklohepta-[1,2-b]pyridiinia, jolla on rakennekaava I n ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että a) 8-kloori-6,11-dihydro-11-(1-etoksikarbonyyli-4-piperidyli-deeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta-[1,2-b]pyr idi ini dekarbetoksy-loidaan; tai b) 8-kloori-6,11-dihydro-11-(1-metyy1i-4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta-[1,2-b]pyridiini demetyloidaan, minkä jälkeen yhdiste eristetään vapaassa muodossa tai suolansa muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen etikkahappo-suola. i i7 82934
FI853675A 1984-02-15 1985-09-25 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamt 8-klor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin. FI82934C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58030484A 1984-02-15 1984-02-15
US58030484 1984-02-15
US8500187 1985-02-08
PCT/US1985/000187 WO1985003707A1 (en) 1984-02-15 1985-02-08 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853675A0 FI853675A0 (fi) 1985-09-25
FI853675L FI853675L (fi) 1985-09-25
FI82934B true FI82934B (fi) 1991-01-31
FI82934C FI82934C (fi) 1991-05-10

Family

ID=24320550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853675A FI82934C (fi) 1984-02-15 1985-09-25 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamt 8-klor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4659716A (fi)
EP (1) EP0152897B1 (fi)
JP (1) JPS61501205A (fi)
AT (1) ATE47140T1 (fi)
AU (1) AU570306B2 (fi)
DE (2) DE3573600D1 (fi)
DK (1) DK163059C (fi)
FI (1) FI82934C (fi)
HU (1) HU194864B (fi)
LU (1) LU90738I2 (fi)
NL (1) NL300042I2 (fi)
WO (1) WO1985003707A1 (fi)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208855B1 (en) * 1985-05-13 1991-03-06 Schering Corporation process for preparing piperidylidene dihydrodibenzo(a,d)cycloheptenes and aza derivatives thereof, compounds obtained by such process and the use of such compounds for preparing useful pharmaceutical compositions
US4804666A (en) * 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
US4873335A (en) * 1986-03-12 1989-10-10 Schering Corporation 3-phenethyl-2-benzene-amides or aza-derivatives thereof
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US5665726A (en) * 1986-10-31 1997-09-09 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5438062A (en) * 1986-10-31 1995-08-01 Schering Corporation Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use
NZ228888A (en) * 1988-04-28 1991-12-23 Schering Corp Derivatives of piperidine, piperidylidene and piperazine and pharmaceutical compositions
US4910205A (en) * 1988-05-02 1990-03-20 Schering Corporation Transdermal delivery of loratadine
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
ZA914764B (en) * 1990-06-22 1992-03-25 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene,piperidylidene and piperazine compounds,compositions and methods of use
ES2040177B1 (es) * 1992-03-06 1994-05-16 S A Tamarang Procedimiento para la sintesis de la 8-cloro-6, 11-dihidro-11, (1-etoxicarbonil-4-piperidiliden) -5h-benzo (5,6) ciclohepta-(1,2-b) piridina.
CZ236294A3 (en) * 1992-03-27 1995-07-12 Schering Corp Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use
DK0635012T3 (da) * 1992-03-27 1996-08-19 Schering Corp Bis-aryl-carbinolderivater uden broer, præparater indeholdende disse og fremgangsmåder til anvendelse af disse
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5595997A (en) * 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
US7211582B1 (en) 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
TW522014B (en) * 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US5998620A (en) * 1997-03-25 1999-12-07 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
ES2180976T3 (es) * 1997-04-25 2003-02-16 Schering Plough Kabushiki Kais Colirio conteniendo un metabolito de loratidina.
US6506767B1 (en) 1997-07-02 2003-01-14 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine
UA62976C2 (en) * 1997-07-02 2004-01-15 Schering Corp Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine
US6140337A (en) 1997-12-23 2000-10-31 Schering Corporation Methods for the treatment of mental disorders
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
ATE274907T1 (de) * 1998-06-30 2004-09-15 Pfizer Prod Inc Loratadin zur verwendung als antiarrhythmikum
CZ300843B6 (cs) * 1998-07-10 2009-08-26 Schering Corporation Stabilizovaný farmaceutický prostredek na bázi dekarbonylethoxyloratadinu
US6423721B1 (en) 1998-09-10 2002-07-23 Schering Corporation Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
US6271378B1 (en) 1998-12-18 2001-08-07 Schering Corporation Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
NZ517465A (en) 1999-09-02 2003-10-31 Nostrum Pharmaceuticals Inc Controlled release pellet formulation
WO2001021161A2 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Schering Corporation Use of desloratadine for treating allergic and inflammatory conditions
AU7589700A (en) * 1999-09-22 2001-04-24 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
WO2001045676A2 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
SK287684B6 (sk) 1999-12-20 2011-06-06 Schering Corporation Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním
US7405223B2 (en) * 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
WO2001056571A1 (en) * 2000-02-03 2001-08-09 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
RU2165255C1 (ru) * 2000-07-14 2001-04-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Антигистаминная композиция
US9259397B2 (en) * 2000-10-23 2016-02-16 Purdue Pharma L.P. Loratadine transdermal device and methods
AU2002220248A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-15 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
HU226998B1 (en) 2000-11-23 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO2002058610A1 (en) * 2001-01-24 2002-08-01 Summanus Pharma, Inc. Alkyl aryl polyether alcohol polymers for improvement of nasal breathing
EP1392303A4 (en) * 2001-04-09 2005-01-26 Teva Pharma FEXOFENADINE HYDROCHLORIDE POLYMORPHS
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US6599913B1 (en) * 2001-06-29 2003-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US6720002B2 (en) * 2001-07-20 2004-04-13 R.P. Scherer Technologies, Inc. Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms
CA2457397A1 (en) 2001-08-21 2003-02-27 Schering Corporation A process of synthesis of a tricyclic ketone intermediate
AU2003262141A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Preperation of desloratatine
US20030004179A1 (en) * 2002-05-21 2003-01-02 Affrime Melton B Treating allergic and inflammatory conditions
US20040044038A1 (en) * 2002-06-10 2004-03-04 Barnaba Krochmal Polymorphic form XVI of fexofenadine hydrochloride
US20040001885A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-01 Unchalee Kositprapa Rapidly disintegrating antihistamine formulation
GB0216383D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
JP2005539010A (ja) * 2002-08-05 2005-12-22 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト デスロラタジンヘミフマレートの新規な塩及び多形体
EP1556046A1 (en) * 2002-10-23 2005-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
PT1507531E (pt) * 2003-03-12 2007-03-30 Teva Pharma Composições farmacêuticas estáveis de desloratadina
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
WO2004080997A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 Morepen Laboratories Limited Process for the preparation of loratadine
CA2560882A1 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation
SK50112007A3 (sk) * 2004-07-07 2007-07-06 Egis Gy�gyszergy�r Nyrt. Nový pseudopolymorf desloratadínu vytvorený s oxidom uhličitým
WO2006006184A2 (en) * 2004-07-08 2006-01-19 Morepen Laboratories Limited A process for the manufacturing of loratadine and its intermediates
NL1026634C2 (nl) * 2004-07-12 2006-01-16 Willem Jacob Van Der Burg Psychofarmaceutisch preparaat en werkzame stof daarin.
WO2006008512A2 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Cipla Limited Anti-histaminic composition
EP1819329A2 (en) * 2004-08-04 2007-08-22 Schering Corporation Pharmaceutical formulations comprising pleconaril for the treatment of airway diseases
JP2008514641A (ja) * 2004-09-28 2008-05-08 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶形フェキソフェナジン、およびその調製方法
US20070009558A1 (en) * 2004-12-22 2007-01-11 David Harris Sugar-free storage-stable antihistaminic syrups
US20070004671A1 (en) * 2005-05-20 2007-01-04 Agarwal Sudeep K Stable desloratadine compositions
US20070060756A1 (en) * 2005-08-11 2007-03-15 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of desloratadine
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
US20070135472A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel crystalline forms of desloratadine and processes for their preparation
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
EP2029114B1 (en) * 2006-06-01 2014-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions for sustained release of phenylephrine
EP2034970B1 (en) * 2006-06-01 2012-08-01 MSD Consumer Care, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine
WO2007143382A2 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Oral liquid loratadine formulations and methods
HU230417B1 (hu) * 2006-10-26 2016-05-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás desloratadine szén-dioxiddal képezett adduktjának előállítására
WO2008107777A2 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Cadila Pharmaceuticals Limited Improved method for the preparation of desloratadine with reduced levels of organic solvents
WO2009020620A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-12 Bridge Pharma, Inc. Synergisms between repartitioning and immunomodulating compounds
US20090082385A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched desloratidine
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
WO2010109442A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of desloratadine
JP2012530140A (ja) 2009-06-16 2012-11-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション グルココルチコイド受容体アゴニストとしての新規［３，２−ｃ］ヘテロアリールステロイド、組成物およびこの使用
ATE525064T1 (de) 2009-07-01 2011-10-15 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Pharmazeutische zusammensetzung mit desloratadin
CA2690490C (en) 2010-01-19 2012-06-26 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof
WO2011146030A2 (en) 2010-05-18 2011-11-24 Mahmut Bilgic Effervescent antihistamine formulations
DE102010044246B4 (de) 2010-09-02 2015-06-25 Johnson Controls Gmbh Kopfstütze mit zwei Flügelelementen und Verfahren zur Montage eines Flügelelementes
TR201007652A2 (tr) 2010-09-20 2012-04-24 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sinerjik etki.
TR201009396A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Desloratadin granüller
US8778971B2 (en) 2012-10-23 2014-07-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in companion animals
US8557846B1 (en) 2012-10-23 2013-10-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in dogs
US20150272941A1 (en) 2012-10-30 2015-10-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of chronic pulmonary inflammatory diseases with norketotifen
US20140120121A1 (en) 2012-10-30 2014-05-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of atopic inflammatory diseases
US9138431B2 (en) 2013-08-06 2015-09-22 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of histamine H-4 receptor-related pruritus
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
CN104961724B (zh) * 2015-06-08 2018-01-30 惠州信立泰药业有限公司 一种获得高纯度地氯雷他定的先进生产工艺
RU2631619C2 (ru) * 2015-08-03 2017-09-25 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Диспергируемая в воде таблетка дезлоратадина и способ ее изготовления
CN107556237B (zh) * 2017-08-28 2020-11-24 四川大学 一种3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物的制备方法
CN107400083A (zh) * 2017-08-28 2017-11-28 四川大学 一种3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑2‑吡啶甲腈的制备方法
EP4230211A4 (en) 2020-12-04 2024-09-11 Laboratorios Silanes, S.A. de C.V. PHARMACEUTICAL COMBINATION OF A CORTICOSTEROID AND AN ANTIHISTAMINE FOR THE TREATMENT AND CONTROL OF THE INFLAMMATORY COMPONENT OF ALLERGIC PROCESSES
CN112898268A (zh) * 2021-04-07 2021-06-04 深圳振强生物技术有限公司 一种地氯雷他定杂质的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL132137C (fi) * 1963-04-24
US3391143A (en) * 1966-05-16 1968-07-02 Smith Kline French Lab 9-piperidyl and 9-piperidylidene derivatives of acridan
US3717647A (en) * 1971-04-09 1973-02-20 Schering Corp Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
DK469485D0 (da) 1985-10-14
ATE47140T1 (de) 1989-10-15
DE3573600D1 (en) 1989-11-16
EP0152897B1 (en) 1989-10-11
FI853675A0 (fi) 1985-09-25
AU570306B2 (en) 1988-03-10
HUT38332A (en) 1986-05-28
FI82934C (fi) 1991-05-10
DK163059B (da) 1992-01-13
EP0152897A1 (en) 1985-08-28
LU90738I2 (fr) 2001-05-09
AU3993885A (en) 1985-09-10
NL300042I2 (nl) 2001-07-02
DK469485A (da) 1985-10-14
DE10199025I1 (de) 2001-08-02
JPS61501205A (ja) 1986-06-19
US4659716A (en) 1987-04-21
NL300042I1 (nl) 2001-06-01
WO1985003707A1 (en) 1985-08-29
HU194864B (en) 1988-03-28
FI853675L (fi) 1985-09-25
JPH0572910B2 (fi) 1993-10-13
DE10199025I2 (de) 2004-04-01
DK163059C (da) 1992-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82934B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamt 8-klor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin.
DE3827253A1 (de) Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
AU779096B2 (en) N-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy)pyridine-1-oxide-3- carboximidoyl chloride and its use in the treatment of insulin resistance
KR850001883B1 (ko) 결정성 벤조티아진 디옥시드 염류의 제조방법
FI87648C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 8-halogen-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5h-bentso/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyridin
AU612339B2 (en) 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta(1,2-b) pyridines and compositions and methods of use
IE44639B1 (en) Oxadiazoloyl-substituted compounds having pharmacological activity
IE51551B1 (en) Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use
US3519717A (en) Novel method for lowering high blood pressure and compositions therefor
US3959272A (en) Aminoalkyl esters of 2-anilino-nicotinic acids
JPS6230191B2 (fi)
KR880002531B1 (ko) 4, 5-디하이드로-6-[2-[4-(1h-이미다졸-1-일)페닐]-에테닐]-3(2h)-피리다지논류 및 이의 제법
US3185678A (en) Polymethyleniminoalkylamides
JP3086007B2 (ja) 利尿作用を有する医薬品およびその製造方法ならびに新規の３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物およびその製造方法
US3951961A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
DE3540529A1 (de) Thienopyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzung
IT8448082A1 (it) Composto farmaceutico a base d diidroergotossina per il trattamento dell&#39;ipertensione
US3726868A (en) Phenyl and substituted phenylsulfonylallyl amines and substituted amines
US3868463A (en) Method of treating arrhythmia
US3472868A (en) 1-(2-5-dioxo-pyrrolidino-4-(perhydroazepino)-butyne-2
DE1770056A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
JPS5925376A (ja) 置換フエニルピペラジン化合物
US3577544A (en) Methods for producing muscle relaxant and cns-depressant effects with 3-amino-4-phenyl furazan and composition therefor
US3536814A (en) 1-cycloalkenyl-4-phenyl-4-alkoxycarbonyl-piperidines as analgesics
US3720720A (en) 6-(hydroxyalkyl)benzhydrols

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L181

Extension date: 20100207

FG Patent granted

Owner name: SCHERING CORPORATION

MA Patent expired