FI82697C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tautomera tioner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tautomera tioner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82697C FI82697C FI844325A FI844325A FI82697C FI 82697 C FI82697 C FI 82697C FI 844325 A FI844325 A FI 844325A FI 844325 A FI844325 A FI 844325A FI 82697 C FI82697 C FI 82697C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- protecting group
- defined above
- hydroxy protecting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- -1 t-butyldiphenylsilyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003564 thiocarbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JAXCKMITRCIDMZ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.[Li] Chemical compound Cl.Cl.[Li] JAXCKMITRCIDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 8
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical class *S* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 3
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DVXSGFVIFLEBCD-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl 2,2,2-trifluoroethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)CS(=O)(=O)OC(F)(F)F DVXSGFVIFLEBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N (e,2e)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N/O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWXYTXBJQQIWHK-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)azetidin-2-one Chemical compound OCN1CCC1=O QWXYTXBJQQIWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOFQDLYSFOWTJX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1 SOFQDLYSFOWTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDGWTZFJKFKMO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound O1C(=O)CC(=O)OC1C1=CC=CC=C1 ISDGWTZFJKFKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- JDCBYYZJUWZJTG-UHFFFAOYSA-N C1CN(C1=O)CC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound C1CN(C1=O)CC(Cl)(Cl)Cl JDCBYYZJUWZJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVHJPDWRFFEPPS-QLGUMYEUSA-N CC([C@@H]1[C@H](NC1=O)CC(C2=CC=CC=C2)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)OC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound CC([C@@H]1[C@H](NC1=O)CC(C2=CC=CC=C2)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)OC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl UVHJPDWRFFEPPS-QLGUMYEUSA-N 0.000 description 1
- YOYJHBKVHIWOPV-WIXLMEMESA-N CCOC(=O)C1CN2[C@H](S1)C(C2=O)C(C)O Chemical compound CCOC(=O)C1CN2[C@H](S1)C(C2=O)C(C)O YOYJHBKVHIWOPV-WIXLMEMESA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001109689 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000598778 Homo sapiens Protein OSCP1 Proteins 0.000 description 1
- 101001067395 Mus musculus Phospholipid scramblase 1 Proteins 0.000 description 1
- LPHRTQQOKYRTQS-UHFFFAOYSA-N NC(=O)C([SiH3])[SiH3] Chemical compound NC(=O)C([SiH3])[SiH3] LPHRTQQOKYRTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022673 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 3 Human genes 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- KGMUITSJGKYWKJ-UHFFFAOYSA-N azane;tetrabutylazanium Chemical compound N.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KGMUITSJGKYWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GTKOZGMPHXLVNO-UHFFFAOYSA-N bis(2-trimethylsilylethyl) 2-oxopropanedioate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)C(=O)C(=O)OCC[Si](C)(C)C GTKOZGMPHXLVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N fluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CF BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- INFPIPCTRVDPJG-UHFFFAOYSA-N o-naphthalen-2-yl chloromethanethioate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC(=S)Cl)=CC=C21 INFPIPCTRVDPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N oxomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(O)=O XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical class [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
Description
1 82697
Menetelmä farmaseuttisesti arvokkaiden tautomeeristen tionien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farma-ceutiskt värdefulla tautomera tioner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti arvokkaiden tautomeeristen tionien valmistamiseksi, joilla on kaava IX(a) tai I X(b)
„ °P « . 0P
wr -./ y—«—y—-—1
H
IX(a) IX(b) jossa Z on -COOCH2CH2R2 tai -C00CH2CH=CH2, P on vety tai hyd-roksisuojaryhmä, R2 on trimetyy1isi1yy1i, t-butyy1idifenyy1i-silyyli tai muu vastaavasti toimiva alempi alkyy1isilyyliryhmä, syano tai sulfoni, jonka kaava on -S02~aryyli. Peneemit ovat uusi lisä synteettisiin betalaktaameihin ja niillä on tehokas bakteereiden vastainen aktiivisuus.
Monivaiheisia menetelmiä tautomeeristen tionien valmistamiseksi käyttämällä hopeaa sisältäviä väliaineita on kuvattu US-paten-tissa 4 443 373 ja eurooppalaisessa patenttihakemuksessamme 83111615.7, kuu 1utusju1 kai sun no. 1 10 280. Nämä menetelmät johtavat suureen saantoon, mutta ne eivät ole taloudellisia johtuen kalliiden hopeaa sisältävien reagenssien käytöstä.
Keksinnön mukainen menetelmä poistaa hopeaa sisältävien ainesten käytön ja silti menetelmä voidaan toteuttaa suurella 2 82697 saannolla. Lisäksi keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa yhdisteitä, joilla on pääasiassa yksi stereoiso-meerinen muoto johtuen lähtöaineena käytetyn atsetidionin erityisestä stereoisomeerisesta muodosta.
Keksinnön mukaisella menetelmällä vältetään US-patentin 4 443 373 menetelmävaiheen (d) sekä US-patenttihakemuksen 445 295 menetelmien A ja B menetelmävaihe (d) ja menetelmän C menetelmävaihe (b), joka US-patenttihakemus on yksi eurooppalaisen patenttihakemuksen 83111615.7 etuoikeushakemus.
Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että
(a) käsitellään yhdiste, jonka kaava on XX
H OP
^ .SR' / >-f
HjC' I ,XJt> y— V Z3
Cl
jossa P on edellä määritelty ja Z3 on -C-Z tai -CH2-Z
Z 1 jossa Z on edellä määritelty ja Z1 on -COOCH2CH2R2, jossa R2 on edellä määritelty, R1 on poistuva rikkiä suojaava ryhmä kuten trifenyylimetyy1i, 2-pyranyyli, tai alempi a 1 kyy 1ikarbonyy1i, stökiömetrise 11ä ylimäärällä a 1kuainesinkkiä vahvassa hapossa rikkisuojaryhmän ja mahdollisesti hydroksisuojaryhmän poistamiseksi, 3 82697
Cl ja mikäli Z3 on -C-Z, kloorin poistamiseksi, yhdisteen valmis- Z1
tamiseksi, jonka kaava on XXI
H OP
\ / SH
C. ySH
/ n-r h3c J-N\ 4 0 z
H
jossa P on edellä määritelty ja Z4 on -C-Z tai -CH2-Z
Zi jossa Z ja Z1 on edellä määritelty,
(b) saatetaan yhdiste, jonka kaava on XXI reagoimaan tiokarbo-nyy1iyhdisteen kanssa, jonka kaava on VII
/ Y
S=C (VII) * y i jossa Y ja Y1 ovat poistuvia ryhmiä, kuten kloori, bromi, jodi, imidatsolyy1i tai aryylioksi, yhdisteen muodostamiseksi,
- H
mikäli Z3 on -C-Z, jonka kaava on Vili Z 1 4 82697
H
/C (VIII)
H,C I
J- N 2 °
jossa 2, Z1 ja P on edellä määritelty, tai mikäli Z3 on -CH2-Z, jonka kaava on XV
H OP S
\ x . siv / N-( H3C (XV) }- N\
0 CH2-Z
jossa Z, Y ja P on edellä määritelty, (c) mikäli vaiheessa (b) muodostuu kaavan XIII mukainen yhdiste, käsitellään kaavan Vili mukainen yhdiste ainakin yhdellä moo 1iekviva1enti11 a f 1uori-ioneja kaavan IX(a) tai IX(b) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai jos vaiheessa (b) saadaan kaavan XV mukainen yhdiste, niin (i) mikäli P on vety, liitetään hydroksisuojaryhmän yhdiste XV(a) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi H >0pl ς \ / s
c SCY
/ N-f
MC
: 3 XV(a)
__ N
S \
0 CH2-Z
s 82697 jossa P* on hydroksisuojaryhmä ja V ja Z on edellä määritelty, jota seuraa (ii) kaavan XV(a) mukaisen yhdisteen käsittely ei-nuk1eofii1i-sellä vahvalla emäksellä, kuten 1itiumdi-isopropyy1iamidi11 a, 1itiumdi-(trimetyy1isi1yy1i)amiini11 a ja vastaavalla kaavan I X(a) tai I X(b) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Tämä parempi meneteImävaihe käsittää seuraavan välituotteen V käs i tte1yn
?P H H
• f ΐ i ...... S n / /Cl zl
V
stökiömetrise 11ä ylimäärällä a 1kuainesinkkiä suolahapossa tai muussa vahvassa hapossa, jolla poistetaan kloori, R1 ja poistettavissa oleva hydroksiryhmän suojaryhmä, jos tämä on olemassa niin, että saadaan seuraavan kaavan VI mukainen yhdiste
|“ H H
H............»<·[ SH
/ I Γ H VI
H3C o*-\U Z1 jossa P on poistettavissa oleva hydroksiryhmän suojaryhmä tai vety; R1 on rikin suojaryhmä valittuna trifenyy1imetyy1i(tri-tyylistä), difenyy1imetyy1istä, 2-pyranyy1istä tai alemmasta a 1 kyy 1ikarbonyy1istä; 6 82697 2 on -COOCH2CH2 R2 tai -C00CH2CH=CH2 ja Z1 on -COOCH2CH2R2; R2 on trimetyy1isilyy1i-, t-butyy1idifenyy 1 isi1yy1i tai muu vastaavasti toimiva alempi alkyy1isilyyliryhmä, syano tai kaavan -C02~aryyli mukainen sulfoni.
Sen jälkeen yhdiste VI syklisoidaan tioniksi saattamalla reagoimaan tiokarbonyy1ireagenssin kanssa.
Tämä keksintö koskee myös tautomeerisen tionin, jolla on seuraavat kaavat
OH
Srpcx. — IX(a) ix(b) valmistamista, joissa kaavoissa Z tarkoittaa samaa kuin edellä.
Cl
Kaavan XX mukaisia välituotteita, jossa kaavassa Z3 on -C-Z
Cl voidaan valmistaa jäljempänä kuvatulla tavalla.
Väliaine, jonka kaava on XX, jossa Z3 on -CH2-Z, voidaan valmistaa seuraavasti.
Kaavan II mukainen atsetidinoni, jossa P on vety tai hydroksiryhmän suojaryhmä 7 82697
QP
„ Ϊ a f '*-vC -1—sr1 «3^ >1
II
jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa W-CH2-Z (XII) jossa W on poistuva ryhmä niin, että muodostuu kaavan XIII mukainen välituote
OP
R I H H
ch2—H
XIII
jossa R1, Z ja P tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavojen IX(a) ja IX(b) mukainen tautomeerinen tioni voidaan muuntaa antibioottiseksi penemiksi saattamalla reagoimaan joko kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa R-Z2 (X) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z2 on poistuva ryhmä, tai yhdisteen 8 82697 ^ R10
CF3S03CH
^ R1 1 kanssa, jossa Rio on vety tai trifluorialempialkyy1i ja R11 on trifluorialempialkyy1i tai dihydroksialempialkyy1i, tai yhdisteen Rs-CH=CH2 kanssa, jossa R3 on vety tai metyyli niin, että muodostuu kaavan XI mukainen yhdiste OH h
H... I 1 SR
✓ ,
XI
jossa R ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
Seuraavassa vaiheessa käsitellään kaavan XI mukainen yhdiste, kun Z on -C00CH2CH=CH2, katalyyttisissä olosuhteissa allyyli-ryhmän suojaryhmän poistamiseksi a 1 ka 1iemäksen läsnäollessa (jos tuote on kahtaisioni, suojauksen poistamiseen tarvitaan vain katalyytti ja mikä tahansa lievä nukleofiili, esimerkiksi H2O, alkoholi jne.), tai jos Z on -COOCH2CH2R2, kaavan XI mukainen yhdiste käsitellään yhdellä ekvivalentilla fluoridi-ionia niin, että muodostuu kaavan I mukaiset yhdisteet
OH h H
2-fcDT
J o nco2m 9 82697 jossa R ja M tarkoittavat samaa kuin edellä.
Ellei toisin ole mainittu, käsittää nimitys "alempialkyy1i" 1-4 hiiliatomiset haaraketjuiset ja suorat alkyy1iryhmät mukaanlukien esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, t-butyyli ja vastaavat.
Nimitys "fluori-alempialkyyli" käsittää haaraketjuiset tai suoraketjuiset alemmat a 1 kyy 1iryhmät, jotka on substituoitu 1 - 6 fluoriryhmä 1lä.
Nimitys "orgaaninen radikaali" käsittää seuraavat ryhmät: alempialkyyli; alempialkyy1i substituoituna yhdellä tai useammalla substituenti1 la, jotka on toisistaan riippumatta valittu seuraavista: halogeeni, hydroksi, alempi alkoksi, syano, okso, karb(a1empi)alkoksi, karbamoyyli, amino, alempialkyy 1 i ami no , dia 1empia 1 kyy 1iamino, alempia 1kanoyy1iamino, alempialkyy1 itio, aryylitio, heterosyk1inen tio,
NOR1* NH
Il II
-CCCCO2R13, -CNR15R16
Il II 00 (jossa R14 ja R13 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempialkyyli ja R1® ja R16 ovat kukin alempia 1 kyy 1i tai R1® ja R1· muodostavat yhdessä typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 3-6 jäsenisen syklisen aminorenkaan) butanoli-dyyli, aryyli, heteroaryyli tai aryyli tai heteroaryyli subs-tituoituna 1 - 4 substituenti11 a, jotka on toisistaan riippumatta valittu seuraavista: a 1empia 1 kyy 1i, hydroksi, alempi-alkoksi, halogeeni, halogeenialempia 1 kyy 1i, a 1empia 1 kyy 1itio, amino, a 1empia 1 kyy 1iamino, di a 1empia 1 kyy 1iamino, karboksi-alempialkyy1i, nitro ja syano.
10 82697
Aryyli tai aryyli substituoituna 1 - 4 substituenti11 a, jotka on toisistaan riippumatta valittu seuraavista: alempi alkyyli, hydroksi, a 1empia 1koksihaiogeeni, halogeenialempialkyy1i, a 1empia 1 kyy 1itio, amino, alempialkyyliamino, dialempialkyy1i-amino, karboksia 1empia 1 kyy 1i, nitro ja syano.
Heteroaryyli tai heteroaryy1i, jotka on substituoitua 1 - 4 substituenti11 a, jotka on toisistaan riippumatta valittu seuraavista: a 1empia 1 kyy 1i, hydroksia 1empia 1koksi, halogeeni, halogeenia 1empia 1 kyy 1i, alempialkyylitio, a 1empia 1 kyy 1isu 1fo-nyyli, amino, a 1empia 1 kyy 1iamino, di a 1empia 1 kyy 1iamino, karboksia 1empia 1 kyy 1i, nitro ja syano.
Nimitys "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria ja bromia.
Nimitys "a 1empia 1kanoyy1iamino" tarkoittaa ryhmää O , -NCR17 jossa R17 on alempia 1 kyy 1i.
Nimitys "aryyli" tarkoittaa 6-10 hiilisiä aromaattisia ryhmiä mukaanlukien fenyyli, naftyyli ja vastaavat.
Nimitys "heterosyk1inen" tarkoittaa 5- tai 6-rengasatomisia syklisiä ryhmiä, joissa 1 - 4 rengasatomia on valittu ryhmästä, johon kuuluvat ryppi, rikki ja happi, ja nimitys käsittää esimerkiksi piperidyy1in, piperatsinyy1in, pyrro1idinyy1in, tiatso1idinyy1in, tiomorfolinyylin, morfolinyy1 in, tetrahydro-furanyylin, tetrahydropyranyy1 in, tetrahydrotiofuranyy1 in ja tetrahydrotiopyranyy1 in. Nimitys käsittää myös edellisten paikka-isomeerit, esimerkiksi 3-piperidinyy1 in ja 4-piperidi-nyylin, 2-pyrro1idinyy1in ja 3-pyrro1idinyy1in.
Nimitys "heteroaryy1i" tarkoittaa 5-10 rengasatomisia aromaattisia heterosyk1isiä ryhmiä, joissa 1 - 4 rengasatomia on valittu ryhmästä, johon kuuluvat typpi, rikki ja happi. Nimitys 1' 82697 käsittää esimerkiksi seuraavat: imidatsoyy1i, pyridinyyli, pyrimidinyy1i, tiatsolyyli, pyrrolyyli, pyratsino1yy1i, pyrat-sinyyli, furyyli, tiofuryyli, triatso1yy1i, oksatso1yy1i, 1,2,3-oksadiatsoli, indolyyli, bentsotiofuranyy1i, tetratso-lyyli ja vastaavat.
Nimitys "aikaiimetal1i" tarkoittaa natrium- ja ka 1iumsuoloja.
Nimitys "poistettavissa oleva hydroksiryhmän suojaryhmä" tarkoittaa mitä tahansa tällaisia normaalisti tähän tarkoitukseen käytettyä ryhmää sillä ainoalla edellytyksellä, että se sopii yhteen peneemien hydroksisubstituentin kanssa ja että se voidaan poistaa käyttämällä alkuainesinkkiä tai mitä tahansa muuta tähän tarkoitukseen käytettyä tavanomaista ainetta, joka ei vaikuta haitallisesti peneemirakenteeseen. Tämän keksinnön tarkoituksessa parhaana pidettyjä hydroksiryhmän suojaryhmiä ovat esimerkiksi trikloorietoksikarbonyyli, dimetyy1itributyy1isi-Tyyli» trimetyylisilyy1ioksikarbonyy1i ja trimetyy1isilyyli.
Näissä menetelmissä on reaktiokomponenttien ja välituotteiden suositeltu stereokemia annettu eri kaavoissa, so. (5R,6S,8R). Näin ollen kaavan XX mukaisella lähtöaineella on stereokemial-linen rakenne, jonka kaava on XX(a)
OP
H I H H
c Λ-SR' /
HO
/- N
# \ 3 0 2
Kuitenkin on huomattava, että tämän keksinnön mukaista menetelmää voidaan käyttää myös muille stereoisomeerei11 e, ja että menetelmä käsittää stereokemial1iselta konfiguraatio1 taan halutunlaisen lähtöaineen valinnan.
12 82697
Erittäin hyvänä pidetyssä tämän keksinnön menetelmässä ei eri reaktiovaiheessa muodostettuja välituotteita eristetä vaan ne pidetään reaktioastiässä ja käsitellään seuraavan reaktiovai-heen mukaisesti. Tämä helpottaa menetelmää hyvin suuressa määrin, koska useat vaiheet voidaan suorittaa samassa liuotti-messa tarvitsematta erottaa haluttua tuotetta.
Esimerkiksi valmistettaessa kaavan V mukaista lähtöainetta, lisätään kaavojen II 1(a) ja II 1(b) mukaista sekaesteriä kaavan Il mukaiseen väliaineeseen kaavan IV mukaisen hydroksiväliai-neen muodostamiseksi. Kaavan IV mukaista väliainetta käsitellään suoraan kloorausaineella, edullisesti tionyylikloridia, kaavan V mukaisen kloori-väliaineen muodostamiseksi.
Kun keksinnön mukaista menetelmää toteutetaan käyttämällä kaavan V mukaista yhdistettä lähtöaineena, joka on valmistettu edellisen kappaleen mukaisesti, kaavan V mukainen yhdiste käsitellään suoraan a 1kuainesinki11ä vahvassa hapossa, jolloin samanaikaisesti poistetaan 6-substituentin hydroksiruojaryhmä, rikkiä suojaava ryhmä R1 ja klooriatomi kaavan XXI mukaisen
Cl i väliaineen muodostamiseksi, jossa Z4 on -C-Z. Näin menetelmä- Z 1 vaiheet (a) ja (b), jotka tuottavat kaavan V mukaista yhdistettä ja keksinnön mukaisen meneteImävaihe (a) suoritetaan samassa reaktioastiassa, samassa liuottimessa, ilman mitään väliaineyhdisteiden erotuksesta syntyvää hukkaa.
Samalla tavalla kaavan XXI mukainen väliaine, jossa Z4 on H
: t i -C-Z, käytetään suoraan keksinnön mukaisen menetelmän vai-Z1 heessa (b) ja (c) ilman erotusta.
i3 82697
Kun käytetään kaavojen IX(a) ja IX(b) mukaista tuotetta panemien valmistamiseksi kaava IX(a) ja IX(b) mukaisten tuotteiden erotus ei ole välttämätöntä.
Lähtöaineiden valmistuksen vaihe (a), jossa kaavan II mukainen atsetidinoni saatetaan reagoimaan kaavojen II 1(a) ja II 1(b) mukaisen yhdisteen kanssa kaavan IV mukaiseksi välituotteeksi, suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa suurin piirtein huoneen lämpötilassa. Orgaaninen liuotin on parhaiten polaarinen orgaaninen liuotin, kuten dimetyy1iform-amidi, mutta myös muita sopivia liuottimia voidaan käyttää, kuten tetrahydrofuraania, asetonitrii1iä ja dimetyy1isu 1 foksi-dia. Kaavojen II 1(a) ja II 1(b) yhdisteet ovat diestereitä, sekaestereitä tai monoestereitä ja niiden hydrattuja muotoja.
Ne voidaan esittää seuraavilla kaavoilla I I I(a) ja II 1(b)
^ Z -> HO ^ Z
h2o + o=c <- c ^ ^ Z1 HO ^ ^ Z1
Ilia I I I b joissa Z ja Z1 tarkoittavat samaa kuin edellä; R2 on trimetyy1isi1yy1i, t-butyy1 idifenyy1isi1yy 1 i tai muu vastaavasti toimiva alempialkyy1isilyy1iryhmä, syano tai kaavan -SO2 aryyli mukainen sulfoni. Parhaina pidetään trimetyyli-silyyli- t-butyy1idimetyylisilyyliryhmiä ja kaikkein parhaimpana trimetyylisilyyliä sen helpon saatavuuden ja käytön helppouden vuoksi.
Näiden menetelmien vaihe (b), jossa kaavan IV mukainen yhdiste kloorataan kaavan V yhdisteeksi, suoritetaan tyypillisesti 14 82697 sopivassa orgaanisessa liuottimessa -10 - +10^0 lämpötiloissa happoakseptorin läsnäollessa. Kun käytetty liuotin on myös happoakseptori, esimerkiksi pyridiini, 1isäreagenssiä ei käytetä. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää orgaanista liuotinta, kuten mety1eenik 1 oridia, kloroformia, dimetyy1iformamidia tai asetonitrii1iä. Näissä tapauksissa reaktioseokseen on lisättävä erillistä happoakseptoria, joko orgaanista tai epäorgaanista. Tyypillisiä sopivia happoakseptoreja ovat orgaaniset emäkset, kuten pyridiini tai trietyy1iamiini tai epäorgaaniset emäkset, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti. Edellä jo mainittiin, että k 1oorausreaktio voidaan suorittaa suoraan vaiheen (a) tuotteeseen tuotetta eristämättä. Kun näin on asianlaita, käytetty liuotin on pakosta identtinen vaiheessa (a) käytetyn liuottimen kanssa. Itse kloorausaine voi olla mikä tahansa monista erilaisista aineista, joita käytetään alkoholien muuntamiseen klorideiksi, kuten tionyylikloridi, oksa-1yy1ik 1 oridi, fosforioksik 1 oridi. Näistä pidetään kaikkein parhaimpana tionyylikloridia.
Keksinnön mukaisen menetelmävaihe (a), jossa käytetään kaavan V kloorattua välituotetta, voidaan samoin suorittaa samalla liuottimessa kuin kaavan V mukaisen lähtöaineen valmistusmenetelmän vaiheissa (a) ja (b). Kuitenkin voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa orgaanista liuotinta, esimerkiksi tetrahydro-furaania, mety1eenik 1 oridia tai dimetyy1iformamidia. Sinkin aktiivisuuden lisäämiseksi lisätään vettä tai jotain protoni-lähdettä, jota on säädetty lisäämällä vahvaa happoa. Tyypillinen 1ämpöti1 a-a 1ue on -15°C - noin huoneen lämpötila (noin 25°C). Erityisen hyvänä pidetään noin 0°C lämpötilaa.
Keksinnön mukaisessa menetelmävaiheessa (b), jossa kaavan XXI
H
mukainen väliaine, jossa Z4 on -C-Z, muunnetaan kaavan Vili i Z1 is 82697 mukaiseksi tiokarbonyy1iyhdisteeksi, reaktiokaavan VII mukaisen tiokarbonyylireagenssin kanssa suoritetaan yleensä suoraan ilman kaavan XXI mukaisen väliaineen erotusta. Käytetty liuotin voi näin olla sama kuin edellisessä vaiheessa käytetty. Kuitenkin kaavan XXI mukainen väliaine on riittävän pysyvä erotettavaksi ja tunnistettavaksi. Keksinnön mukaisen menetelmäreaktio-vaiheen (b) lämpötilat ovat alueella 10 - 45°C, jolloin suosituin on huoneen lämpötila, noin 25°C.
Kaavan VII mukaisen tiokarbonyy1ireagenssin kaava on
/ Y
S=C (VII) \ Y1 jossa Y ja Y1 on poistuvia ryhmiä, tai voivat olla samanlaisia. Tyypillisiä tällaisia ryhmiä ovat kloori, bromi, jodi, imidat-solyyli tai aryylioksi kuten naftyy1ioksi. Keksinnön mukaisen menetelmän tarkoitukseen 1,1’-tiokarbonyy1idi - imidatso1i tai beta-naftyylioksitiokarbonyy1ikloridi ovat suositeltavia.
Keksinnön mukaisessa menetelmävaiheessa (c) poistetaan suojattu karboksiryhmä Z1 kaavan Vili mukaisten yhdisteiden 3-asemassa, jolloin saadaan kaavojen IX(a) ja IX(b) tautomeeriset yhdisteet, jotka ovat tasapainossa. Vaiheen (c) reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa 1iuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa, etyy1ieetterissä tai dioksaanissa lämpötiloissa välillä noin 10 - 45°C. Parhaana pidetään huoneen lämpötilaa (noin 25°C). Fluoridi-ionia lisätään yksi funktionaalinen ekvivalentti niin, että poistuu vain yksi suojattu karboksiryhmä Z1, parhaiten trimetyylisilyylietyy1i-suojaryhmä.
Fluoridi-ionin lähteinä käytetään tyypillisesti tetrabutyy1i-ammoniumfluoridia, vaikkakin samalla tavoin voidaan käyttää mitä tahansa vastaavaa fluoridi-ionilähdettä. Kun käytetään ie 82697 tetrabutyy1iammoniumfluoridia, voidaan käyttää stökiömetristä ylimäärää niin kauan kuin käytetään vain yksi funktionaalinen ekvivalentti. Kun tetrabutyy1iammoniumf1uoridi dissosioituu hitaasti näissä liuoksissa ja kun Z-ryhmän, erityisesti, kun A on a 11yy1iryhmän suojaryhmä, poistuminen on paljon hitaampaa kuin trimetyy1isilyy1ietyyli-suojatun karboksiryhmän poistuminen, tetrabutyyliammoniumfluoridin ylimäärä (2 ekvivalenttia) johtaa siihen, että tässä reaktiovaiheessa käytetään vain yksi funktionaalinen ekvivalentti. Kun tuote eristetään tässä vaiheessa, saadaan kaavojen IX(a) ja IX(b) mukainen yhdiste, jota voidaan käyttää peneemien jatkosynteesissä.
Kaavojen IX(a) ja IX(b) mukaisten yhdisteiden muuntaminen peneemeiksi käsittää kaavojen XI(a) ja XI(b) mukaisten yhdisteiden reaktion kaavan R-Z2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z2 on poistuva ryhmä niin, että muodostuu kaavan XI mukainen yhdiste. Tämä reaktiovaihe on tyypillisesti jatkoa edelliselle vaiheelle, ja se suoritetaan eristämättä kaavojen IX(a) ja IX(b) mukaista yhdistettä.
! Vaihtoehtoisesti konversio voidaan suorittaa lisäämällä yhdisteeseen IX(a) ja IX(b) fluorialempialkyy1 ifluorimetyyli-su1fonaatt ia R10 (so., CF3SO3CH jossa R10 ja R11 tarkoittavat ^ R 1 1 samaa kuin edellä). Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa 1iuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai • vastaavassa. Reaktiota helpottamaan lisätään oleellisesti yhtä suuri moolimäärä happoakseptoria, kuten karbonaattia. Reaktio suoritetaan tyypillisesti -5 - +30°C:ssa ja yleensä se tapahtuu ; loppuun 1 - 24 tunnin kuluessa.
π 82697
Konversion viimeisessä vaiheessa muodostetaan kaavan I mukainen yhdiste poistamalla 3-karboksyy1 in suojaryhmä. Kun suojaryhmä on ai Tyyli, poistaminen suoritetaan lisäämällä kaavan XI mukaista yhdistettä liuokseen, joka sisältää palladiumia (nolla) ja a 1 ka 1ia 1 kyy 1ikarboksy1aattia tai vesipitoista karbonaattia. McCombie on kuvannut tämän vaiheen US-patentissa 4,314,942, joka tässä on mainittu viitteenä. Näissä olosuhteissa tämä vaihe tapahtuu kaikkein parhaiten siten, että allyyliryhmä suojaryhmä ja peneemin (kaava I) aikaiisuola muodostetaan in situ. Jos suojaryhmä on -CH2CH2~R2# reaktio-olosuhteet ja reagenssit ovat identtisiä vaiheen (c) kanssa. Liuottimena käytetään parhaiten tetrahydrofuraania. Lämpötila on huoneen lämpötila (noin 20 - 25°C) ja f 1uoridi-ionin lähde on tetrabutyyli ammon i umf1uor idi.
Keksinnön mukaisen menetelmä kaikkein edu11isimmassa sovellu-tusmuodossa käytetään lähtöaineena yhdistettä, jonka kaava on XX, jossa Z3 on -CH2-Z. Kuten edellä kuvatuissa sovellutuksissa muodostuneet väliaineita joissakin reaktiovaiheissa ei eristetä, vaan jätetään reaktioastiaan ja käsitellään seuraa-I van reaktiovaiheen mukaisesti. Tämä edistää reaktio kulkua huomattavasti, koska useita vaiheita voidaan suorittaa samassa 1iuottimessa, eikä tarvitse huolehtia tuotteen eristämisestä.
Esimerkiksi kun valmistetaan kaavan XX mukaista lähtöainetta, jossa Z3 on -CH2-Z, toisin sanoen kaavan XIII mukaista ainetta, sen jälkeen kun kaavan XII mukaista a-substituoitua allyyli-asetaattia on lisätty kaavan II mukaiseen atsetidioniin kaavan XIII mukaisen väliaineen muodostamiseksi, kaavan XIII mukaista väliainetta käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa ilman : eristystä.
Kaavojen I X ( a) ja I X (b) mukainen yhdiste valmistetaan kuitenkin parhaiten menetelmän C mukaisesti.
18 82697
Kaavan XIII mukaisen lähtöaineen valmistamiseksi kaavan II mukainen atsetidinoni saatetaan reagoimaan 15 - 30°C:ssa ja happoakseptorin läsnäollessa kaavan XII mukaisen a-substitu-oidun a 11yy1iasetaatin kanssa 0 WCH2toCH2CH=CH2 (XII) jossa W on poistuva ryhmä niin, että muodostuu kaavan XIII mukainen yhdiste. Suositeltuja poistuvia ryhmiä W ovat tosyyli, mesyyli, kloori, bromi, jodi ja trif 1uorimetaanisu 1fonyy1i. Erityisen hyvänä pidettyjä poistuvia ryhmiä W ovat jodi ja bromi.
Kun käytetty liuotin on myös happoakseptori, esimerkiksi pyridiini, ei käytetä mitään 1isäreagenssia. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää orgaanista liuotinta, kuten asetonitrii1iä. Näissä tapauksissa on lisättävä erillistä happoakseptoria, joko orgaanista tai epäorgaanista. Reaktio suoritetaan parhaiten ’ asetonitrii1issä käyttämällä happoakseptorina kesiumkarbonaat-tia tai tetra-a1 kyy 1iammoniumhydroksidia.
Keksinnön mukaisen meneteImävaihe (a), jossa lähtöaineena käytetään kaavan XIII mukaista yhdistettä, toisin sanoen kaavan XX mukaista yhdistettä, jossa Z3 on -CH2-Z, sisältää kaavan XIII mukaisen yhdisteen konversion vastaavaksi kaavan XXI mukaiseksi tioliksi, jossa R4 on -CH2-Z, poistetaan rikin suojaus stökiömetrise 11ä määrällä a 1kuainesinkkiä vahvassa hapossa, kuten k 1oorivetyhapossa, samoissa olosuhteissa kuin
Cl missä kaavan XX mukainen yhdiste, jossa Z3 on -C-Z, valmis- Z1 tetaan.
i9 82697
Menetelmän jossakin vaiheessa ennen kaavan XV(a) mukaisen yhdisteen reaktiota ei-nuk1eofii1isen voimakkaan emäksen kanssa, eli ennen vaihetta (c) (ii), on väliaine-atsetidionin 3-asemassa oleva hydroksiryhmä suojattava. Tämä voidaan tehdä esimerkiksi saattamalla kaavan XV(a) mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, joka kykenee lisäämään hydroksisuoja-ryhmän. Suositeltava hydroksisuojaryhmä on trimetyy1isi1yy1i.
Keksinnön mukaisen menetelmän muut vaiheet suoritetaan reaktio- olosuhteissa, jotka vastaavat niitä, joita käytetään, kun
Cl » kaavan XX mukainen yhdiste, jossa 23 on -C-2, valmistetaan.
i Z1
Vaiheessa (c) (ii), jossa syklisoidaan kaavan XV(a) mukainen yhdiste kaavojen IX(a) ja IX(b) tioniksi, reaktio suoritetaan tyypillisesti vedettömässä inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa ja vastaavassa. Syklisointi suoritetaan lisäämällä oleellisesti yhtä suuri moolimäärä ei-nuk-leofiilistä vahvaa emästä, kuten 1itiumidi-isopropyyliamidia (LDA), 1itiumidi-(trimetyy1isi1yy1i)amiinia ja vastaavaa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti -50 - -100°C:ssa ja parhaiten -70°C:ssa. Yleensä reaktio tapahtuu loppuun 5 minuutin - 24 tunnin kuluttua.
Seuraavissa valmistusesimerkeissä, esimerkeissä ja kuvauksissa on yksityiskohtaisesti kuvattu esillä olevan keksinnön mukaisia menetelmiä, lähtöaineiden valmistusmenetelmiä ja tällä menetelmällä valmistettujen välituotteiden käyttöä. Näissä valmistusesimerkeissä, esimerkeissä ja kuvauksissa "NMR" tarkoittaa ydinmagneett i sta resonanss i spektr iä; "kääntökyky” tarkoittaa yhdisteiden optista kääntökykyä sopivassa 1iuottimessa; “MS” tarkoittaa massaspektriä, UV tarkoittaa ultravio1 ettispektriä; ja ”IR” tarkoittaa infrapunaspektriä. Kromatografia suoritetaan 20 82697 si1ikagee1i11ä ellei toisin ole mainittu. Nimitys "huoneen lämpötila" tarkoittaa noin 18 - 25°C. Alan ammattimiehi11 e on ilmeistä, että keksinnön tarkoituksesta poikkeamatta voidaan tehdä lukuisia modifikaatioita sekä materiaaleihin että meneteImi in.
LÄHTÖAINEIDEN VALMISTAMINEN ESIMERKKI A
(3S.4R)-3-(1-tr ikloor ietoksikarbonvvlioks ietvv1i)-4-tr i fenvvli-metvvlitioatsetidin-2-onin valmistaminen 250 ml pulloon lisätään 7,8 g (0,0223 moolia) 3-(1-trikloori-etoksikarbonyy1ioksietyy1i)-4-asetoksiatsetidin-2-onia, 220 ml asetonitrii1iä, 2,6 g (0,252 moolia) kesiumkarbonaattia ja 5,2 g (0,0188 moolia) trifenyylimetaanitiolia (trityy1itiolia). Sekoitetaan 5 tuntia, minkä jälkeen lisätään ielä 1,0 g (0,0036 moolia) trifenyylimetaanitiolia ja seosta sekoitetaan jälleen puoli tuntia. Pidetään yön yli jääkaapissa, minkä jälkeen kiinteä aines poistetaan suodattamalla ja liuottimet haihdutetaan tyhjiössä. Puhdistamaton reaktiotuote kromatogra-foidaan karkealla si1ikageeli1lä eluoidaan mety1eenikloridi11 a, joka muutetaan 10 % ja 20 % etyyliasetaatti/metyleeniklori-diksi. Näin saadaan 7,89 g (3S,4R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyy 1ioks i etyy1i)-4-(tr i fenyy1imetyy1 itiö)atsetidin-2-oni a, jolla on seuraava spektri: NMR: = 7,7 - 7,1, 16H; 5,05, 1H, ; 4,85, 2H, q(J=18Hz); 4,45, 1H, d(J =1,5Hz); 3,3, 1H, dd (J=1,5, 9Hz); 1,5, 3H, d (J=6Hz) ί' 82697 ESIMERKKI Β
AiΊ ν ν1i-tr imetyy1isilyylietvvli ketoma1onaat i n valmistaminen 500 ml pulloon lisätään 25 g ketoma1 onihappoa O>5 H2O), 250 mg p-to1ueenisu 1 fonihappoa, 58 g a 1 1 yy 1 ia 1 koho 1ia ja 200 ml bent-seeniä. Ref 1uksoidaan Dean Stark’in putkessa 6,5 tuntia. Ylimääräinen a 11yy1ia 1 koho 1i ja bentseeni poistetaan haihduttamalla tyhjiössä. Jäännös pestään vedellä, sen jälkeen tislataan 2 mm Hg paineessa ja otetaan dia 11yy1iketoma1onaatti talteen keltaisena öljynä, kp. 89 - 92°, saanto 25 g. 25 g diallyyli-ketoma1onaattia lisätään 14,9 g:aan (CH3)3SiCH2CH2OH, ja sen jälkeen lisätään 0,5 ml 1,5-diatsabisyk1o[4.3.0]non-5-eeniä (DBN). 24 tunnin kuluttua saatu seos pestään kylmällä 10-pro-senttisella fosforihapo11 a ja sen jälkeen vedellä. Saatu tuote kuivataan ja tislataan 0,4 mm Hg paineessa, jolloin saadaan a 11yy1itrimetyy1isi1yy1iketoma1onaattia, kp. 91 - 100°C, saanto 12 g.
NMRt = 0,05, (9H, s); 1,05, (2H, t, J=9Hz); 4,35 (2H, T, 9Hz); ·:· 4,70, (2H, D, J = 6Hz); 5,25, (2 H, M); 5,80 (1H, M)
ESIMERKKI C
Diftrimetvvlisilvvlietvvli)ketoma1onaatt i (a) 22,50 g 2-trimetyy1isi1yy1ietano1ia liuotetaan 100 mitään mety1eenik 1 oridia. Tähän lsätään 20,00 g trietyy1iamiin ia. Jäähdytetään noin -20°C:een ja sen jälkeen lisätään 1,5 tunnin aikana hitaasti liuos, joka sisältää 15 g juuri tislattua · malonyylidikloridia 100 mltssa metyleenikloridia. Lisäyksen jälkeen reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja tämän jälkeen pestään kaksi kertaa 500 ml tl la vettä ja sen jälkeen 5-prosentt i se 1 1 a natr i umb i karbonaatt i 1 uokse 1 1 a , kunnes 22 82697 pH on yli 9. Tämän jälkeen liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuottimet poistetaan haihduttamalla. Näin saadaan 30,22 g tuotetta eli malonihapon trimetyy1isi1yy1i-etyylidiesteriä.
(b) Kappaleessa (a) kuvatulla tavalla valmistettu diesteri liuotetaan 300 ml:aan bentseeniä. Tähän liuokseen lisätään 140 mg bentsoehappoa, 17 ml bentsa1dehydiä ja niin paljon piperidiiniä, että pH-arvoksi saadaan noin 9. Liuosta refluk-soidaan Dean-Stark'in putkessa 8 tuntia ja sen jälkeen liuottimet poistetaan tyhjiössä. Näin saadaan tuotteena di-(tri-metyylisilyyli etyyli)bentsylideenimalonaattia.
(c) Edellä kappaleessa (b) kuvatulla tavalla valmistettu bentsy1ideenimalonaatti liuotetaan 500 ml:aan mety1eenik 1 ori-dia ja jäähdytetään noin 0°C:een. Sen jälkeen liuokseen kupli-tetaan otsonia, kunnes selvä sininen-sinivihreä väri säilyy.
Sen jälkeen otsonin syöttö lopetetaan ja liuoksen annetaan ; seistä 5-10 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioastian läpi johdetaan typpeä, kunnes ylimääräinen otsoni on täysin poistunut. Lisätään 75 ml dimetyy1isu 1 fidi a ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen liuos ' haihdutetaan kuiviin ja saatu öljy laitetaan avoimelle maljalle mahdollisen ylimääräisen bentsaldehydin hapettamiseksi. Yön yli seisottamisen jälkeen liuotetaan puo1ikiteinen massa metyleeni-kloridiin ja pestään ensin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja sen jälkeen vedellä. Pesty mety1eenik loridi1iuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuottimet poistetaan. Saatu ö1jy/kiteinen massa kiteytetään uudelleen petro 1ieetteristä, jolloin saadaan di(trimetyy1isilyy1ietyy1i)-ketomalonaattia.
23 82697
ESIMERKKI D
(3S.4R)-1-f1-hvdroksi-1-a1lvv!ioksikarbonvv1i-1-trimetvv1i-si1vv1ietoks i karbonvv1imetvv1 il-3-f1-(2.2.2-trikloor i etoks i-karbonvvlioksietvvli11-4-(trifenvv1 imetvv1itiol-atsetidin-2-onin valmistaminen 100 mg (3S,4R)-3-[1-(2,2,2)-trikloorietoksikarbonyylioksi-etyy!i]-4-(trifenyy1imetyy1itio)atset idin-2-onia (valmistettu edellä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla) ja 0,2 ml dimetyyli-formamidia lisätään kuivaan pikkupulloon. Seokseen lisätään 45 mg ai 1yy1itrimetyy1isi1yylietyy1iketomalonaattia (valmistettu edellä esimerkissä 2 kuvatulla tavalla), 010014 ml pyridiiniä ja 0,0014 ml trietyy1iamiinia. Seisotetaan huoneen lämpötilassa 50 minuuttia, minkä jälkeen liuotin poistetaan strippaamalla, jolloin saadaan otsikon tuotetta.
ESIMERKKI E
(3S.4R)-1-r1-allvv!joksikarbonvvli-1-kloori-1-trimetyy1i-s i1vv1ietoks i karbonvv1imetvv1ι1-2-Γ-1-(2.2,2)-tr ikloori etoks i-karbonvvlioksietvvli1-4-(trifenvv1imetvv1itio)-atsetid in-2-on in valmistaminen
Liuokseen, joka sisältää 10 ml mety1eenik 1 oridia, 2 ml pyri-diinä ja 1 g kalsiumkarbonaattia, lisätään 4,25 g (3S,4R)-1-[1-hydroksi-1-a1loksikarbonyy1i-1-trimetyy1isilyylietoksi-karbonyylimetyy1i]— 3—[1-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyy1ioksi-etyyli)]-4-(trifenyylimetyy1 itio)atsetidin-2-oni. Jäähdytetään 0 - 5°C:een laittamalla seos jäähauteeseen. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään hitaasti 1,5 ml tionyy1ikloridia. Reaktio on tapahtunut loppuun 25 minuutin kuluttua. Reaktioseos pestään natriumbikarbonaatti1iuoksella, jonka pH on alle 8, ja liuotin poistetaan strippaamal1 a. Kromatografoimal1 a jäännös silika- 24 82697 geelillä ja käyttämällä e 1uointiaineena mety1eenik 1 oridia saadaan 3,48 g otsikkoyhdistettä.
ESIMERKKI F
(i^ARl-l-fal lyvl ioks ikarbonvv 1 imetyv 1 i) -3- M -hydroks ietvv 1 i )_ a-(frifenvvlimetvvlitio)atsetidin-2-onin valmistaminen 3 g (3S,4R)-3-(1 -hydroksietyy1i)-4-(trifenyy1imetyylitio)-atsetidin-2-onia lisätään 10 ml:aan asetonitrii1iä, joka sisältää 0,28 g kesiumkarbonaattia. Lisätään 0,2 g a-jodi-a 1 1 yy 1 iasetaattia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Laimennetaan eetterillä (50 ml), suodatetaan ja pestään eetterikerros 1-prosenttise 11 a vesipitoisella fos f orihapo11 a ja sen jälkeen vedellä. Natriumsu1 faati11 a kuivaamisen jälkeen poistetaan liuotin, jolloin saadaan vaahtomaista kiinteää a i netta.
: NMR: = 8,4, 1H, s; 765, 1H, d(J=lHz); 7,05, 1H (dJ=1Hz); 5,95,m 1H, d(J-2Hz); 5,8, 1H, m; 5,45 - 5,1, 2H, m; [ 4,3, 1H, m; 4,1, 2H, Q(J-16Hz); 3,5, d,d (J=2,6); 1,35; 3H, d, (J=6Hz).
• ESIMERKKI G
( 3R . 4R) - 1 - Γ 1-hydroksi-1 . 1-di (tr imetvvl isi 1w1 i et ok s i karbo-nvv1i)-metvvlil-3-Γ1-(2.2.2)-tr ik 1oor ietoksikarbonw1ioksi-etvvliΊ-4-ftrifenyylimetyylitio)atsetidin-2-oni 30,0 g (3R,4R)-3-[1 -(2,2,2)-trikloorietoksikarbonyy1ioksi-etyyli]-4-(trifenyylimetyylitio)atsetidin-2-onia (valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla) liuotetaan 6 ml:aan dimetyyli-formamidia. Tähän liuokseen lisätään 2,0 g di(trimetyy1isi1yy-1 i etyy 1 i ) k etoma 1 onaatt ia (valmistettu esimerkissä 3 kuvatulla 25 8 2 6 9 7 tavalla) ja molekyy1iseu1 aa. Seisotetaan huoneen lämpötilassa kaksi päivää, minkä jälkeen reaktioseos jaetaan veden ja mety1eenik 1 oridin kesken. Orgaaninen kerros erotetaan ja liuotin poistetaan pyöröhaihduttimessa. Puhdistamaton reaktio-tuote puhdistetaan py1väskromatograafisesti silikagee1iMä (eluoidaan mety1eenik loridi11 a, joka muuttuu 2 % etyyliasetaatti /mety 1 een i k lor id i ks i , jolloin saadaan 4,26 g (*3R,4R)-1-[1-hydroksi-1,1-di(trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)-metyy1 i ] - 3-[ 1-(2,2,2)-trikloorietoksikarbonyylioksi-etyyli]-4-(trife-nyy1imetyy1itio)atsetidin-2-onia, jonka spektri on seuraava: NNR: = 7,5 - 7,1, 15H; 5,05, 1H, m; 4,65, 2H, s; 4,5, 1H, d (J=1,5Hz); 4,2, 4H, m; 3,45, 1H, dd (J=1,5,7Hz); 1,05, 3H, d
ESIMERKKI H
(3R.4R)- 1 -Γ1-kloor i- 1 .1-d i(trimetvv1i s i1w1ietoks i karbo-: nyy1i)metyylil-2-Γ1-(2.2.2)-tr ik 1oor ietoks ikarbonvv1ioks i- ·.· etvvl i1-4-(trifenvv1 imetvv 1 itio)atsetidin-2-oni .· Liuokseen, joka sisältää 10 ml metyleenikloridia, 2 ml pyri- *!_ diiniä ja 1,0 g ka 1 siumkarbonaattia, lisätään 4,26 g (3R,4R)-1-[1-hydroks i- 1,1-di(metyy1isilyy1ietoks ikarbonyy1i)-metyy1i]-3-[ 1-(2,2,2-trikloor i etoks i karbonyy1ioks ietyy1i]-4-trifenyyli -metyy1itio)atsetidin-2-onia. Seos laitetaan jäähauteeseen ja lisätään sen jälkeen hitaasti 1,5 ml tionyy1ik loridia. Reaktio on tapahtunut loppuun puolen tunnin kuluttua. Reaktioseos pestään tämän jälkeen natriumkarbonaatti1iuokse11 a, jonka pH on alle 8, ja liuotin poistetaan tyhjiössä. Kromatografoidaan si1ikagee1i11ä käyttämällä eluenttina mety1eenik 1 oridia, jolloin saadaan 3,48 g (3R,4R)- 1 -[1-kloori- 1,1-di(trimetyy1i-silyylletoksi karbonyy1i)metyy1i] - 2 - [1-(2,2,2)-trikloor i etoks i-Y; karbonyy!ioksietyyli]-4-(trifenyy1imetyy1itio)atsetidin-2-oni-tuotetta.
26 8 2 6 9 7
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää kaavan IX(a) ja IX(b) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1 A) f3S.4R)-1~r1-allyylioks i karbonvv1i-2-trimetvv1i s i1vv 1 i -etoksikarhonvvlimetvvli1-2-(1-hvdroksietvv1i)-4-su 1 fhvd- ' rvvliatsetidin-2-onin valmistaminen Tämä esimerkki kuvaa keksinnön mukaista menetelmää, jossa lähtöaineena on kaavan XX mukainen yhdiste jossa Z3 on Z’-C-Cl i
Z
3,48 g (3S,4R)- 1 -[1-a 11yy1ioksikarbonyy1i- 1-kloori- 1-trime-tyylisilyylietoksikarbonyylimetyyli]-3-[1-(2,2,2)-trikloor i-etoksikarbonyy1ioksietyyli]-4-(trifenyy1i-metyylitio)atsetidin-2-onia liuotetaan 50 mlraan tetrahydrofuraania. Lisätään 15 ml vettä ja 8 g sinkkipölyä. Laitetaan jäähauteeseen ja lisätään 1 tunnin aikana erittäin suolahappoa. Liuosta sekoitetaan 0 - 5°C:ssa vielä 2 tuntia ja sen jälkeen lisätään 4 ml suolahappoa ja annoksittain vielä 6 g sinkkipölyä. Reaktiota jatketaan vielä 1 tunti, suodatetaan ja liuotin poistetaan strip-paamalla. Raakatuote liuotetaan mety1eenikloridiin ja pestään orgaaninen liuos vedellä. Raakatuote puhdistetaan pylväskroma-tograafisesti si1ikagee1i11ä käyttämällä eulointiaineena 1 % etyy1iasetaatti/mety1eenik loridia, joka muuttuu 25 % etyyliasetaatiksi, jolloin saadaan 1,64 g otsikkoyhdistettä.
NMR: = 0,5, (5, 9H); 1,05 (m, 2H); 1,15, (D, 3H, J=6); 2,2 (5, 1H) ; 3,38, (DD, 1H); 3,7, (m); 4,2, (m); 4,5, (m); 5,2, (m, 2H); 5,8, (m, 1H) 27 82697 B) (3S.4R)-1-F1-tr imetvv1isi1 vv 1ioksietvvli1-Γ1 - a 11vvΊioks i-karbonvv 1 i - 1 - tr imetvv Ί i s i 1 vv 1 ietoks i karbonvv 1 i -metvv 1 i 1 — 4- — sulfhvdrvvli atset idin-2-onin valmistaminen
Edellä kohdassa (A) saatu koko määrä (3S,4R)-3-[1-hydroksi-etyy 1 i]-[1-a 1 l yylioks ikarbonyy1i- 1-tr imetyy1 is ilyy1ietoks i-karbonyyli-metyy1i]-4-sulfhydryy1 iätsetidin-2-om'a 1 luotetaan 10 ml:aan vedetöntä mety1eenik loridia. Lisätään 0,783 ml (0,00316 moolia) bis-trimetyy1isi1yy1iasetamidia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, jolloin saadaan otsikko-yhd i stettä.
C. (5R.6S.8R)-2-t iokarbonvv1i-3-allvv!ioksi-karbonvv1i-3-trimetvvlisilvvli etoks i karbonvv1i-6 —(1-trisilyylioksietyyli)-penaamin valmistaminen
Vaiheen (B) suorittamisen jälkeen lisätään samaan liuokseen 619 mg (0,00316 moolia) 90-prosenttista tiokarbonyy1idiimidat-: solia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 tuntia ja sen jälkeen liuos suodatetaan. Mety 1 een i k 1 or i d i poistetaan strip-paamalla. Kromatografoima11 a raakatuote si1ikagee1i11ä ja eluoimalla 30 % sykloheksaani/metyleenik loridi11 a, joka muuttuu '! mety1eenik 1 oridik si, saadaan 704 mg otsikkoyhdistettä.
:·' NMR: = 6,2 - 5,6, m, 1H, 5,65, d (J=1,5Hz), 1H; 5.5 - 5,1, (m), 2H; 4,7, d (J=5,5Hz), 2H; 4.5 - 4,1, m, 3H; 3,62, d, d (J=1,5, 4Hz), 1H; 1,28, d(J = 6Hz), 3H, 1,2 - 0,85, m, 2H;
0,2 - 0, m, 18H
D. (5R,6S.8R1-2-tiokarbonvv1i-3-allvy11oksi-karbonvv1i-3-trimetvvlisilvvli etoks i karbonvv1i-6-(1-hydroksietyyli)-penaami n va1mi staminen ; 25 ml pulloon lisätään 100 mg (5R,6S,8R)-2-tiokarbonyy1i-3- 28 82697 ai 1yy1ioksikarbonyy1i-3-tr imetyy1isi1yy1ietoksikarbonyy1i - 6-(1-trimetyylisilyylioksietyyli)-penaamia, 1 ml tetrahydro-furaania, 0,05 ml vettä ja 0,05 ml etikkahappoa. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Liuokseen lisätään etyyliasetaattia ja orgaaninen faasi pestään natriumbikarbonaatti1iuok-sella, vedellä ja sen jälkeen suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsu1 faati11 a, suodatetaan ja liuotin poistetaan strippaama11 a, jolloin saadaan otsikko-yhdiste.
NMR: = 6,15 - 5,6, m, 1H; 5,69, d(J-2Hz), 1H; 5,55 - 5,12, m, 2H; 4,8 - 4,6, M, 2H; 4,5 - 4,0, m, 3H; 3,67, d, d(J=2,7Hz), 1H; 2,8 - 2,3, m, 1H; 1,37, d(J = 6Hz), 3H; 1,2 - 0,8, m, 2H; 0,3 - 0, m, 9H.
E) (5R.6S.8R)a1lvvli-2-1 io1i-6-C1-hvdroksietyvli)peneemi-3-karboksv1aatin valmistaminen 2 ekvivalenttia tetrabutyy1iammoniumfluridia 40 ml:ssa tetra-hydrofuraania lisätään hitaasti huoneen lämpötilassa seokseen, jossa on 7,7 mg (5R,6S,8R)-2-tiokarbonyy1i-3-al1yy1ioksikarbonyy 1i- 3-tr imetyy1isilyyli etoks i karbonyyli-6-(1-hydroksietyyli)-penaamia 1 ml:ssa tetrahydrofuraania. Ohut 1evykromatografia (si 1 ikagee1i, 10 % etyy1iasetaatti/mety1eenik 1 oridi) osoittaa, että läsnä on välittömästi mono-desuojattua dekarboksy1 oitua yhdistettä eli (5R,6S,8R)-a 11yy1i-2-tiokarbonyy1i-6-(1-hydrok-sietyyli)penaami-3-karboksylaattia.
Esimerkki 2 ^ A. r.3S.4R )-2-( 1 -hvdroks i etvv 1 i )-1-a1 lvvl ioks i karbonyy 1 i -metvvli-4-merkapto-atsetidin-2-onin valmistaminen 50 ml pulloon lisätään 500 mg (3S,4R)- 1-(a 11yy1ioksikarbo- >i 29 82697 nyy1imetyy1i)-3-(1 - hydroks i etyy11)-4-(trifenyy1imetyy1i t io)-atsetidin-2-onia ja 20 ml tetrahydrofuraania. Tunnin aikana lisätään pieninä erinä sinkkipölyä ja 10-prosenttista suolahappoa, kunnes lähtöaine on kokonaan reagoinut. Tuote otetaan talteen suodattamalla pois ylimääräinen sinkki ja poistamalla liuotin otsikkotuotteen kiteyttämiseksi.
NMR: = (CDCls) = 6,2 - 5,7 (1H, m); 5,5 - 5,15 (2H, m); 5,0 (1H, dd, J=3,9 c/s); 4,75 - 4,55 (2H, m); 4,45 - 3,95 (1H, m); 4,14 (1H, d, J=18 c/s); 3,78 (1H, d, J=18 c/s); 3,19 (1H, dd, J=6,3 c/s); 2,09 (1H, d, J=9 c/s); 1,34 (3H, d, J=6 c/s).
B. (3S.4R)-3-M-trimetvv1isi1vv1ioksietvv1i)-1-al1vylioksi-karbonvvlimetvvli-4-merkapto-atsetidin-2-onin valmistaminen
Edellä vaiheessa (A) valmistettu koko määrä (3S,4R)-3-(1-hydroks i-etyy1i)-1-ai 1yy1ioks ikarbonyyli-4-sulfhydryyli-atsetidin-2-onia lisätään 25 ml:aan metyleenikloridia. Tähän lisätään 1,1 ml bis-silyy1iasetamidia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
C. (3S.4R)-1-(a1lvvlioksikarbonvv1imetvvli)-3-(1-trimetyy1i-silvvljoksietvv1i)-4-(1*-imidatsolwlitiokarbonvvlitio-atsetidin-2-onin valmistaminen
Edellisen vaiheen (B) suorittamisen jälkeen lisätään samaan liuokseen 350 mg tiokarbonyylidi-imidatsolia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Liuos suodatetaan ja sakka pestään metyleenikloridi1 la. Suodos otetaan talteen ja mety-leenikloridi poistetaan strippaamalla. Kromatografoima11 a jäännös si 1ikageeli1lä käyttämällä eluointiaineena 20 % etyy1iasetaatti/metyleenikloridia saadaan 335 mg otsikko-yhdistettä.
30 82697 NMR: = 8,4, 1H, s; 7,65, 1H, D(J=1Hz); 7,05, 1H (dJ=1Hz); 5,95, 1H, d (J-2Hz); 5,8, 1H, m; 5,45 - 5,1, 2H, m; 4,3, 1H, m; 4,1, 2H Q(J-16Hz); 3,5, d,d (J=2,6); 1,35; 3H, d, (J=6Hz).
D) (5R.6S.8R)-alIvvl1-2-merkapto-6-H - tr imetvv1is i1vv1ioks i-etvv11)peneemi-3-karboksv1aat i n (5R.6S.8R)-allvvli-2-tio-karbonvv 1 i -6 - (1 -tr imetvv 1 1 s i Ivvl ioks i etvv 1 i loenaami -3-karboksv1aatin valmistaminen 170 mg (5R,6S,8R)-a 11yy1i-2-merkapto-6-(1-trimetyy1isi1yy1i-oksietyyli)-4-(1'-imidatsolyylitiokarbonyy1itio)atsetidin-2-onia lisätään typpikaasun alla 40 ml.’aan vedetöntä tetra-hydrofuraania. Jäähdytetään -78°C:een ja sen jälkeen lisätään tipottain 0,6 ml 1 M 1itiumdi(trimetyy1isi1yy1i)amiinia hek-saanissa. Sekoitetaan 5 minuuttia -78°C:ssa. Lisätään 0,2 ml etikkahappoa. Laimennetaan 200 ml:aan mety1eenik loridia. Orgaaninen liuos pestään vedellä, natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja jälleen vedellä. Tuote puhdistetaan kromato-j graafisesti eluoimalla näyte nopeasti silikageelin läpi 5-prosenttise 11 a etyy1iasetaatti/mety1eenik 1 oridi11 a, jolloin saadaan 125 mg haluttuja tuotteita ja desi lyloituja tuotteita.
E) (5R.6S.8R)-allwli-2-merkapto-6-(1-hvdroksi-etvv1i)peneemi- 3-karboksvlaatin .ia (5R . 6S . 8R)-all vv 1 i-2-t io-karbonw 1 i-6-(1 -hvdroksietvvli)penaami-3-karboksvlaatin valmistaminen 1 ml pulloon lisätään vaiheessa (E) valmistettu seos kokonaisuudessaan sekä 5 ml tetrahydrofuraan ia, 1 ml vettä ja 1 ml etikkahappo. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisätään etyyliasetaattia ja orgaaninen faasi pestään natriumbikarbonaatti1iuoksella, vedellä ja sen jälkeen suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsu1 faati11 a, suodatetaan ja liuotin poistetaan strip-: pasmalla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
31 82697
Esimerkki 3
Seuraava esimerkki kuvaa keksinnön mukaista menetelmää, jossa lähtöaineena on kaavan XX mukainen yhdiste, jossa Z3 on z’-c-ci z 3,48 g (3R,4R)-1-[1-kloori-1,1-di(trimetyylisilyylietoksi-karbonyy1i)metyy1i]-3-[1-(2,2,2)-trikloor i etoks i karbonyy1i-oksietyyli]-4-trifenyylimetyylitio)atsetidin-2-onia liuotetaan 50 ml:aan tetrahydrofuraani a. Tähän liuokseen lisätään 15 ml vettä ja 8 g sinkkipölyä. Seos laitetaan sen jälkeen jäähau-teeseen ja yhden tunnin aikana lisätään erittäin 16 g suolahappoa. 2 tunnin kuluttua lisätään 4 ml 10-prosenttista suolahappoa ja sen jälkeen erittäin vielä 6 g sinkkipölyä. Yhden tunnin kuluttua reaktioseos suodatetaan ja liuottimet poistetaan tyhjiössä. Raakatuote jaetaan veden ja mety1eenik 1 oridin kesken. Puhdistetaan py1väskromatograafisesti si 1ikageeli1lä j (eluointiaineena 1 % etyy1iasetaatti/mety1eenikloridi, joka muuttuu 25 % etyy1iasetaatti/metyy1ik 1 oridiksi, jolloin saadaan ·· 1,644 g haluttua (3R,4R)- 1-[1,1-di(trimetyy1isi1yy1ietoksi- karbonyy1i)metyy1i]-3-(1-hydroks i etyy1i)-4-merkaptoatset i d i n-2-oni-tuotetta, jolla on seuraava spektri: d = 5,2 (1H,dd,J = 8 , 3 c/s); 4,9 (1H,s); 4.3 - 4,1 (5H, m); 3,15 - 3,05 (1H, m); 2.3 (1H,d,J=8 c/s); 1,26 (3H,d,J=6c/s); 1,1- 0,85 (4H,m); 0,5 (18H,s) B. (3R,4R)-3-(1-hydroksietyy1i)-1-di(8-trimetyy1 isilyyli-etyy1i-2-malonaatti)-4-merkapto-atsetidin-2-onia liuotetaan 2 ml:aan metyleenik lor idia ja tähän liuokseen lisätään 68 mg (0,000346 moolia) 1,1’-tiokarbonyy1idi-imidatso1 ia. Sekoite 32 8 2 6 9 7 taan vielä tunti, minkä jälkeen lisätään 60 mg 1 ,1 '-tiokarbo-nyy1i-imidatso1ia. Sekoittamista jatketaan vielä 1,5 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos viedään suoraan si1ikagee1i-kromato-grafiapy1vääseen. Eluoimalla mety1eenik 1 oridi11 a saadaan haluttu (5R,6S,8R)- 2-1 iokarbonyy1i-3,3-di(tr imetyylisilyyli-etoksikarbonyy1i)-6-(1-hydroksietyy1i)penaami-tuote, jolla on seuraava spektr i: NMR: = 5,7, 1H, d(J=1Hz); 4,2, 5H, m; 3,65 1H, dd (J=1,8Hz); 1,3, 3H, d(J=8Hz); 0,95, 4H, m, 0,05, 18Hz.
C. 61 mg (5R,6S;8R)-2-1iokarbonyy1i-3,3-di(trimetyy1isi1yy1i-etoksikarbonyy1i)-6-(1-hydroksietyy1i)penaamia 1 luotetaan 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään huoneen lämpötilassa hitaasti 2 ekvivalenttia tetrahutyyliammoniumfluoridia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Ohut 1evykromatografia (silika, 10 % etyy1iasetaatti/metyleenikloridi) osoitti, että läsnä oli välittömästi mono-desuojattu dekarboksyloitua yhdistettä eli (5R,6S ,8R)- 2-1 iokarbonyy1i-3-(tr imetyylisilyyli-etoks i karbo-: nyy1i)-6-(1-hydroksietyy1i)penaamia, joka on tasapainossa (5R,6S ,8R)-2-merkapto-3-(tr imetyylisilyylietoks i-karbonyy1i) — 6-(1-hydroksietyy1i)peneemin kanssa, jolla on seuraava spektri: d = 5,75, 1H, d(J=1Hz); 5,15, 1H, s; 4,15, 3H, m; 3 - 7,1, 1H, dd(J = 6 & 1Hz); 1,3 3H, d(J=6Hz); 0,9, 2H, m; 0,0, 9H, s.
D. 2 ml etyy1ijodi di a lisätään edellä vaiheessa E valmistetun (5R,6S,8R)-2-tiokarbonyyli-3-(trimetyylisilyyli etoks i karbonyy 1 i)-6-(1-hydroksietyy1i)penaamin ja (5R,6S,8R)-2-merkapto- 3-(trimetyylisilyyli etoks i karbonyy1i)-6-(1-hydroksietyyli)-peneemin liuokseen. Sen jälkeen reaktioseos jaetaan veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen kerros erotetaan ja liuottimet poistetaan pyöröhaihduttama11 a, jolloin saadaan haluttua 33 82697 (5R,6S,8R)-a-(trimetyy1isilyy1i)etyyli-2-etyy1itio-6-(1-hyd- roksietyy1i)-peneemi-3-karboksy1aattia, jolla on seuraava spektr i: NMR: = 5,7,1H, d(J=1,5Hz); 4,2,5H, m; 3,7,1H, dd(J =1,5, 7Hz); 3,2H, m; 1,4 - 0,9,8H; 0,05, 9H.
E. 40 mg (5R,6S,8R)-S-(trimetyy1isilyy1i)etyy1i-2-etyy1itio-6-(1-hydroksietyy1i)peneemi-3-karboksy1aattia liuotetaan 1 ml:aan tetrahydrofuraania ja tähän lisätään hitaasti huoneen lämpötilassa 1 ekvivalentti tetrabutyy1iammoniumf1uoridia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. 15 minuutin kuluttua reaktio on tapahtunut loppuun ohut 1evykromatografian perusteella. Tehdään happameksi fosforihapo11 a pH-arvoon, joka ei ole alle 2, minkä jälkeen puhdistetaan. Näin saadaan haluttua (5R,6S,8R )-2-etyy1 itio-6-( 1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksyylihappo-tuotetta, joka spektrin ja bioautogrammin perusteella voidaan tunnistaa autenttiseksi (5R,6S,8R)-2-etyy1itio-6-(1-hydroksietyy 1 i) -peneemi-3-karboksyy1ihapoksi.
; Esimerkki 4 ; (5R.6S. 8R)-al1vvli-2-etvvli-tiol1-6-(1-hvdroksietyy1i)-peneemi- 3-karboksy1aatin valmistaminen
Liuokseen, joka sisältää (5R,6S,8R)-a11yy1i-2-tio1i-6-(1-hydroks ietyy1i)-peneemi-3-karboksy1aattia ja (5R,6S,8R)-a 11yy1i-2-t iokarbonyy1i-6-(1-hydroks i etyyli)penaami-3-karboksy1aatt i a (valmistettu esimerkin 2 vaiheessa E) lisätään 0,016 ml etyyli-jodidia ja 16 mg natriumbikarbonaattia 0,5 m1:ssa vettä. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Lisätään 25 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen liuos pestään vedellä, orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natr i umsu 1 f aat i 1 1 a , suodatetaan ja 34 82697 liuotin poistetaan strippaama11 a, jolloin saadaan otsikkoyh-d i ste.
Esimerkki 5 (5R.6S,8R)-al1vvli-2-(2 *.2' 2'-trif 1uorietyy1i)-6-(1-hydroksi-etvv 1 i)-peneemi-3-karboksvlaatin valmistaminen 1. 0,735 ml pyridiiniä liuotetaan 25 m1:aan kuivaan tolueenia ja jäähdytetään typen alla -20°C:een. Lisätään 1,45 ml tri- f1uorimetäänisu 1 fonihappoanhydridiä ja sen jälkeen 0,703 ml 2,2,2-trifluorietanolia ja annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Saatu jäännös pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsu1 faati11 a ja tislataan. Taiteenotetaan kaikki jakeet, joiden kiehumispiste on alle 100°C. Näin saadaan trifluori-metyyli-2,2,2-trifluorietyylisulfonaatt i a.
2. (5R,6S,8R)-allyyli-2-tioli-6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaattia ja (5R,6S,8R)-a 11yy1i-2-tio-karbonyy1i-6-(1-hydroksietyy 1 i )penaami-3-karboksy 1 aatt ia (tuote valmistettu poistamalla suojaus 628 mg:sta (5R,6S,8R)-2-tiokarbonyy1i-3-ailyylioksikarbonyy1i-3-trimetyylisilyylietoksikarbonyy1i-6-(1-hydroksietyy1i)penaamia 2 ekvivalentilla tetrabutyy1i-ammoniumf1uoridia) lisätään seokseen, jossa on 3 ml tetra-hydrofuraania ja 5 ml trif 1uorimetyy1i 2,2,2-trif 1uorietyy1i-su1 fonaattia. Lisätään 1 ekvivalentti kaliumkarbonaattia (jauhe). Reaktiota jatketaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia ja sen jälkeen liuosta säilytetään jääkaapissa yön yli. Liuos poistetaan jääkaapista ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuos suodatetaan ja pestään mety1eenik 1 oridi/2 % fosforihapo11 a. Liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan lämpimään 1:1 k 1oroformi:petro 1ieetteriin ja jäähdytetään. Tuote kiteytyy liuoksesta, jolloin saadaan 168 mg otsikkoyhdistettä.
35 82697 3. (5R,6S,8R)-allyyli 2-substituoidut tio-6-(1-hydroksietyyli)_ peneemi-3-karboksy1aatit voidaan helposti muuntaa vastaaviksi aikaiisuoloikseen poistamalla a 11yy1iryhmän suojaryhmä McCombie’n tässä yhteydessä viitteenä mainitussa US-patentissa 4,314,942 kuvaamalla menetelmällä. Tämä poistaminen suoritetaan lisäämällä ai 1yy1iesteri liuokseen, joka sisältää palladiumia (nolla) ja aikaiialkyylikarboksylaattia, karboksyy1ihappoa tai vesipitoista karbonaattia.
Claims (8)
1. Menetelmä farmaseuttisesti arvokkaiden tautomeeristen tionien valmistamiseksi, joilla on kaava IX(a) tai lX(b) OP OP H\ 7 , H\ / s •>c/VrQfW tct J- N -J- N * 0 0 H IX(a) IX(b) jossa Z on -C00CH2CH2R2 tai -C00CH2CH=CH2, P on vety tai hyd-roksisuojaryhmä, R2 on trimetyy1isi1yy1i, t-butyy1idifenyy1i-silyyli tai muu vastaavasti toimiva alempi a 1 kyy 1isi1yy1iryhmä, syano tai sulfoni, jonka kaava on -S02-aryyli, tunnet-t u siitä, että (a) käsitellään yhdiste, jonka kaava on XX ^ H OP \ / C SR' / Ί{ H3c/ <x*> "N z3 Cl jossa P on edellä määritelty ja Z3 on -C-Z tai -CH2-Z Z' jossa Z on edellä määritelty ja Z1 on -COOCH2CH2R2, jossa *: R2 on edellä määritelty, li 37 8 2 6 9 7 R1 on poistuva rikkiä suojaava ryhmä kuten trifenyy1imetyy1i, 2-pyranyyli, tai alempi ai kyy 1ikarbonyy1i, stökiömetrise 11ä ylimäärällä alkuainesinkkiä vahvassa hapossa rikkisuojaryhmän ja mahdollisesti hydroksisuojaryhmän poistamiseksi, Cl ja mikäli Z3 on -C-Z, kloorin poistamiseksi, yhdisteen valmis- Z 1 tamiseksi, jonka kaava on XXI H N /0P C' SH H3cx <xxi> )-N\ 4
0 ZH H l • ' jossa P on edellä määritelty ja Z* on -C-Z tai -CH2-Z '·: Z’ jossa Z ja Z1 on edellä määritelty, •f- (b) saatetaan yhdiste, jonka kaava on XXI reagoimeen tiokarbo- nyy 1 iyhdisteen kanssa, jonka kaava on XII / Y S=C (VII) VY’ jossa Y ja Y1 ovat poistuvia ryhmiä, kuten kloori, bromi, jodi, imidatso1yy1i tai aryylioksi, yhdisteen muodostamiseksi, H mikäli Z3 on -C-Z, jonka kaava on Vili V z' 38 8 2 6 9 7 h /* C 'η-(VIII) H3C J- n--Z ° jossa Z, Z1 ja P on edellä määritelty, tai mikäli Z3 on -CH2-Z, jonka kaava on XV H OP S \ / c / SCY / N1-Γ H3C (XV) )— N\
0 CH2-Z jossa Z, Y ja P on edellä määritelty, (c) mikäli vaiheessa (b) muodostuu kaavan XIII mukainen yhdiste, käsitellään kaavan Vili mukainen yhdiste ainakin yhdellä mooliekvivalenti1 la fluori-ioneja kaavan IX(a) tai IX(b) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai jos vaiheessa (b) saadaan kaavan XV mukainen yhdiste, niin (i) mikäli P on vety, liitetään hydroksisuojaryhmä yhdistee seen kaavan XV(a) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi H OP1 e \ / f, C . SCY / \_/ h3c xv(a) J-\ o CH2"Z 39 8 2 6 9 7 jossa P1 on hydroksisuojaryhmä ja Y ja 2 on edellä määritelty, jota seuraa (ii) kaavan XV(a) mukaisen yhdisteen käsittely ei-nukleofii1i-sellä vahvalla emäksellä, kuten 1 itiumdi-isopropyy1iamidi1 la, 1itiumdi-(trimetyylisilyyli)amiini 1 la ja vastaavalla kaavan IX(a) tai IX(b) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa kaavassa XX Cl H l I Z3 on -C-Z, kaavassa XXI Z4 on -C-Z, tunnettu siitä, Z1 Z1 että vaiheessa (b) muodostuu kaavan Vili mukainen yhdiste, ja vaiheessa (c) kaavan Vili mukainen yhdiste käsitellään ainakin yhdellä mooliekvivaltenti1 la fluoridi-ioneja.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmässä P on hydroksisuojaryhmä, ja mikäli hydroksisuojaryhmä poistetaan vaiheessa (a), kaavan XXI mukaiseen yhdisteeseen uudelleen liitetään hydroksisuojaryhmä ennen vaiheen (b) toteuttamista.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että P on vety.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavassa XX Z3 on -CH2-Z, ja kaavassa XXI Z4 on -CH2-Z, ja vaiheessa (c) kaavan VI mukainen yhdiste käsitellään yhdisteellä, joka liittää hydroksisuojaryhmän jos P on vety kaavan XV(a) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jota seuraa kaavan XV(a) mukaisen yhdisteen käsittely ei-nukleo-fiilisellä voimakkaalla emäksellä kaavan IX(a) tai IX(b) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. 4o 82697
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että P on hydroksisuojaryhmä ja mikäli tämä suojaryhmä poistetaan vaiheessa (a), hydroksisuojaryhmä liitetään uudestaan kaavan XXI mukaiseen yhdisteeseen ennen vaiheen (b) toteuttamista .
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheissa (a) ja (b) P on vety.
8. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostettu kaavan XX mukaisella yhdisteellä on seuraava stereokonfiguraatio: OP H / 1 -s SR1 H/" ci,, - / XX(a) /-V‘3 josta seuraa, että kaavan XI(a) ja IX(b) mukaisella yhdisteellä on stereokonfiguraatio 5R,6S,8R. 41 82697
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/549,535 US4584133A (en) | 1983-11-07 | 1983-11-07 | Process for the production of penems |
| US54953583 | 1983-11-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844325A0 FI844325A0 (fi) | 1984-11-05 |
| FI844325L FI844325L (fi) | 1985-05-08 |
| FI82697B FI82697B (fi) | 1990-12-31 |
| FI82697C true FI82697C (fi) | 1991-04-10 |
Family
ID=24193398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844325A FI82697C (fi) | 1983-11-07 | 1984-11-05 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tautomera tioner. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4584133A (fi) |
| EP (1) | EP0146730B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0631255B2 (fi) |
| AT (1) | ATE54452T1 (fi) |
| CA (1) | CA1234099A (fi) |
| DE (1) | DE3482691D1 (fi) |
| ES (1) | ES8603491A1 (fi) |
| FI (1) | FI82697C (fi) |
| HU (1) | HU194569B (fi) |
| IE (1) | IE57609B1 (fi) |
| IL (1) | IL73228A (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| EP0154149B1 (en) * | 1984-02-02 | 1989-08-23 | Schering Corporation | Hydrazone substituted penems |
| DK39886D0 (da) * | 1986-01-27 | 1986-01-27 | Hans Goeran Magnusson | Hydroxybeskyttelsesgrupper |
| US4806637A (en) * | 1986-03-17 | 1989-02-21 | Schering Corporation | 6-(Hydroxyethyl)-2-(heterocyclylthio)-penem-3-carboxylates |
| US5075438A (en) * | 1986-07-21 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones |
| US4948885A (en) * | 1986-07-21 | 1990-08-14 | Schering-Plough Corp. | Synthesis of azetidinones |
| US5053502A (en) * | 1986-07-21 | 1991-10-01 | Schering Corporation | Anhydro penicillin derivatives |
| US4876338A (en) * | 1986-07-21 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones using CuCl |
| US4767853A (en) * | 1986-07-21 | 1988-08-30 | Schering Corporation | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof |
| LU87271A1 (fr) * | 1988-07-08 | 1990-02-07 | Oreal | Nouveaux derives insatures liposolubles des benzalmalonates et leur utilisation en tant qu'absorbeurs du rayonnement ultra-violet en cosmetique |
| US4992543A (en) * | 1988-10-19 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Penem derivatives |
| US4895940A (en) * | 1988-10-19 | 1990-01-23 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penems |
| US5191075A (en) * | 1988-10-19 | 1993-03-02 | Pfizer Inc | Process for the preparation of penems |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3372773D1 (de) * | 1982-03-26 | 1987-09-03 | Hoechst Uk Ltd | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives |
| US4443373A (en) * | 1982-03-30 | 1984-04-17 | Schering Corporation | Process for the production of antibiotic penems |
| DE3382761T2 (de) * | 1982-11-29 | 1995-03-09 | Schering Corp | Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen. |
| US4610823A (en) * | 1983-01-25 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems |
-
1983
- 1983-11-07 US US06/549,535 patent/US4584133A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-10-12 IL IL73228A patent/IL73228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 AT AT84113163T patent/ATE54452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 EP EP84113163A patent/EP0146730B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-02 DE DE8484113163T patent/DE3482691D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-05 FI FI844325A patent/FI82697C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 IE IE2848/84A patent/IE57609B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 HU HU844118A patent/HU194569B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 ES ES537401A patent/ES8603491A1/es not_active Expired
- 1984-11-06 CA CA000467134A patent/CA1234099A/en not_active Expired
- 1984-11-07 JP JP59234859A patent/JPH0631255B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL73228A0 (en) | 1985-01-31 |
| IE842848L (en) | 1985-05-07 |
| FI82697B (fi) | 1990-12-31 |
| IL73228A (en) | 1989-03-31 |
| CA1234099A (en) | 1988-03-15 |
| IE57609B1 (en) | 1993-01-27 |
| EP0146730A1 (en) | 1985-07-03 |
| HU194569B (en) | 1988-02-29 |
| EP0146730B1 (en) | 1990-07-11 |
| ES537401A0 (es) | 1985-12-16 |
| JPH0631255B2 (ja) | 1994-04-27 |
| FI844325A0 (fi) | 1984-11-05 |
| ATE54452T1 (de) | 1990-07-15 |
| DE3482691D1 (de) | 1990-08-16 |
| FI844325L (fi) | 1985-05-08 |
| JPS60120885A (ja) | 1985-06-28 |
| US4584133A (en) | 1986-04-22 |
| HUT40134A (en) | 1986-11-28 |
| ES8603491A1 (es) | 1985-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82697C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tautomera tioner. | |
| SK278688B6 (sk) | Kyselina 10-(1-hydroxyetyl)-11-oxo-1-azatricyklo[7 | |
| IE49879B1 (en) | 2-penem compounds,a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US4778883A (en) | 3-(CHFCH3)-azetidinone intermediates | |
| FI80887C (fi) | Azetidinonderivater, ett foerfarande foer deras framstaellning samt deras anvaendning som intermediater i framstaellning av karbapenem-antibioter. | |
| US4530793A (en) | Processes for the production of penems | |
| HU192415B (en) | New process for peneme derivatives | |
| JP2510600B2 (ja) | キラル中間生成物 | |
| US4443373A (en) | Process for the production of antibiotic penems | |
| DE3382761T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen. | |
| US4814442A (en) | 6-hydroxyethyl-2-substituted thio-penem-3-carboxylates | |
| US4347355A (en) | Inhibitors of transpeptidase | |
| HU198067B (en) | Process for producing tautomer thiones | |
| EP0110826B1 (de) | 6-Hydroxyniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren | |
| JPS6254427B2 (fi) | ||
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| EP0125207A1 (de) | 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren | |
| US4587241A (en) | Heterocyclic substituted penems | |
| EP0300657B1 (en) | 4-substituted 3-oxobutanoate ester derivatives | |
| JPH0129185B2 (fi) | ||
| DE3408196C2 (fi) | ||
| JPH0316357B2 (fi) | ||
| US4973687A (en) | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones | |
| CN1116298C (zh) | 制备2－卤甲基－青霉烯的方法及其在制备抗菌青霉烯中的应用 | |
| JP2503247B2 (ja) | アゼチジノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING CORPORATION |