DE3382761T2

DE3382761T2 - Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen.

Info

Publication number: DE3382761T2
Application number: DE3382761T
Authority: DE
Inventors: Ashit Kumar Ganguly; Viyyoor Moopil Girijavallabhan; Stuart Walter Mccombie; Patrick Anthony Pinto; Richard William Versace
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1982-11-29
Filing date: 1983-11-21
Publication date: 1995-03-09
Anticipated expiration: 2003-11-22
Also published as: IL70327A0; PT77712A; NO165073B; EP0110280B1; AU575545B2; DK538183A; PT77712B; HU194889B; DE3382761D1; NO834331L; NZ206389A; JPH0631254B2; KR880002512B1; NO165073C; DK166152B; DK166152C; GR81289B; KR840006807A; JPS59108789A; DK538183D0

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Verfahren zum Herstellen von 6-Hydroxyalkyl-2-substituierte-thiopenem-3-carbonsäuren und ihrer Salze und Ester (hier als Penems bezeichnet), auf gewisse neue Penems und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Penems, eine kürzliche Ergänzung der Familie synthetischer β-Lactame, besitzen eine wirksame antibakterielle Aktivität. Sie sind bis jetzt durch mühsame, zeitaufwendige Mehrstufenverfahren hergestellt worden, die zu niedrigen Ausbeuten führen und somit unwirtschaftlich sind.
Typische Verfahren des Standes der Technik werden in der GB-A-2 042 514, GB-A-2 074 563, GB-A-2 042 520 und EP-A-0 058 317 beschrieben.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen der Formel I
mit der Stereokonfiguration 5R, 6S bereit, worin R folgendes ist:
Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Oxo, Carb(nieder)alkoxy, Carbamoyl, N-Niederalkyl-substituiertes-Carbamoyl, N,N-Di(niederalkyl)substituiertes-Carbamoyl, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Aminoacylamino, Alkylthio, Arylthio, heterocyclisch, heterocyclisch Thio,
(worin R¹&sup4; und R¹³ unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind und R¹&sup5; und R¹&sup6; beide Niederalkyl sind oder R¹&sup5; und R¹&sup6; zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen, 3- bis 6-gliedrigen Ring bilden), Butanolidyl, Aryl, Heteroaryl oder Aryl oder Heteroaryl, das mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind von Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Halogenniederalkyl, Niederalkylthio, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Carboxyniederalkyl, Nitro und Cyano; Aryl oder Aryl, das mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind von Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Halogenniederalkyl, Niederalkylthio, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Carboxyniederalkyl, Nitro, Cyano, Aminoalkyl und Carboxy; sowie Heteroaryl oder Heteroaryl, das mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind von Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Halogenniederalkyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Carboxyniederalkyl, Nitro und Cyano,
wobei der Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor und Brom bedeutet,
der Ausdruck "Niederalkanoylamino" die Gruppe
bedeutet, wobei R¹&sup7; Niederalkyl ist,
der Ausdruck "Aryl" aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
der Ausdruck "heterocyclisch" cyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen bedeutet, wobei 1 bis 4 Ringatome aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind,
der Ausdruck "Heteroaryl" aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 bis 10 Ringatomen bedeutet, wobei 1 bis 3 Ringatome aus der aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
und der Ausdruck Niederalkyl verzweigte und geradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
G Hydroxy-C&sub1;- bis -C&sub6;-Alkyl ist, X Wasserstoff, eine Gruppe, die pharmazeutisch akzeptable Salze bildet, eine pharmazeutisch akzeptable Estergruppe oder eine Schutzgruppe für Carboxyfunktionen ist, sowie die Tautomeren davon, wenn R Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel VI
worin R&sub2; eine geschützte Carboxygruppe ist und Y eine Abgangsgruppe ist, einer intramolekularen Cyclisierung in einem nichtwäßrigen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer nicht-nukleophilen starken Base unterzogen wird, wodurch eine tautomere Verbindung der Formeln Va und Vb erhalten wird
in denen R&sub2; wie vorstehend definiert ist, und daß eine derartige tautomere Verbindung gewünschtenfalls durch Einführen eines derartigen R durch ein bekanntes Mittel in eine Verbindung der Formel I umgewandelt wird, worin R einen organischen Rest darstellt.
Die vorstehend definierten Verbindungen VI, Va und Vb sind neu und stellen weitere Aspekte der Erfindung bereit.
Unter den zum Umwandeln einer tautomeren Verbindung der Formel [(Va), (Vb)] in eine andere Verbindung der Formel 1 verwendeten Verfahren ist es bevorzugt, das eine oder andere der folgenden zu verwenden:
(i) Reaktion mit einer Verbindung der Formel
RZ
in der R eine in den Verfahren (a), (b) und (c) definierte organische Gruppe ist und Z eine Abgangsgruppe ist. Typische Abgangsgruppen Z sind Halogenide, z. B. Chlor, Brom und Iod, Hydroxyl und Trichlormethylsulfonyl;
(ii) Olefinaddition, zum Beispiel mittels eines 1,2-ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten C&sub2;-C&sub6;-Alkylens, wodurch eine Verbindung der Formel I, in der R eine unsubstituierte oder substituierte C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, hergestellt wird;
Dieser Reaktionstyp ist zum Beispiel bei der Herstellung 2-Alkylthio-substituierter Penems nützlich. Durch Verwenden von Olefinen der Formel
R&sub3;CH=CH&sub2;
worin R&sub3; Wasserstoff oder Niederalkyl, z. B. Methyl, Ethyl oder Propyl, ist, können Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen R Ethyl, Propyl, Butyl und Pentyl ist;
(iii) Reaktion mit einem substituierten oder unsubstituierten 1,2-Epoxy-C&sub2;-C&sub6;-alkan, wodurch eine Verbindung der Formel I, in der R eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit einer an das zweite Kohlenstoffatom vom Schwefelatom aus gebundenen Hydroxygruppe ist und die gegebenenfalls einen oder mehrere andere Substituenten trägt, erhalten wird.
Dieser Reaktionstyp kann zum Beispiel zum Herstellen von Verbindungen der Formel I verwendet werden, in denen R z. B.
ist, worin R&sub1;&sub3; Hydroxyniederalkyl oder Carboxyniederalkyl ist, worin die Carboxygruppe verestert oder versalzt sein kann. Durch Verwenden von Glycidol kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel I, in der R 2,3-Dihydroxypropyl ist, erhalten werden; Glycidsäure und Alkalimetallglycidate führen zu Verbindungen der Formel I, in denen R 2-Hydroxy-3-carboxypropyl ist, beziehungsweise deren Alkalimetallsalze.
Aus Bequemlichkeit wird auf die tautomere Verbindung [(Va), (Vb)] nachstehend einfach als Verbindung V Bezug genommen.
Das vorstehend definierte Verfahren ist neu und erfinderisch und kann bekannte und neue Penems in hoher Ausbeute erzeugen.
Geeignete Carboxyl-Schutzgruppen sind diejenigen, die unter herkömmlichen Bedingungen ohne Reagieren mit anderen, an dem β-Lactam vorhandenen funktionellen Gruppen entfernt werden können, zum Beispiel Allyl, Cyanniederalkyl, Niederalkylsilylniederalkyl, Sulfonester, p-Nitrobenzyl und Trichlorethyl. Zum Beispiel ist die in R&sub2; bevorzugte Schutzgruppe Allyl und in R&sub1; und R&sub2; in Verbindung 11 sind die bevorzugten Schutzgruppen vorzugsweise Niederalkylsilylniederalkyl beziehungsweise Allyl.
Solange nicht anders angegeben schließt der Ausdruck "Niederalkyl" verzweigt- und geradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffen ein und schließt zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl ein.
Der Ausdruck "entfernbare Hydroxy-Schutzgruppe" bedeutet jede derartige, zu diesem Zweck herkömmlicherweise verwendete Gruppe, mit der einzigen Erfordernis, daß sie mit dem Hydroxysubstituenten an den Penems und ß-Lactam-Zwischenprodukten verträglich ist und mittels elementarem Zink oder irgendeinem anderen herkömmlichen Mittel zu diesem Zweck entfernbar ist, das die Penem- oder β-Lactamzwischenproduktstruktur nicht nachteilig beeinflußt. Die bevorzugten Hydroxyschutzgruppen schließen Trichlorethoxycarbonyl, Dimethyltributylsilyl, Trimethylsilyloxycarbonyl und Trimethylsilyl ein.
Das Verfahren dieser Erfindung kann zum Herstellen von Penems jeder gewünschten Stereochemie verwendet werden. Die bevorzugteste Stereochemie der Penemendverbindungen ist (5R, 6S, 8R), weniger bevorzugt ist (5R, 6R, 8S). Endpenems der gewünschten Stereochemie können durch Auswahl eines Ausgangsmaterials mit geeigneter Stereochemie erhalten werden.
Die Cyclisierung der Verbindung der Formel VI zur tautomeren Verbindung V wird typischerweise in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, und einer dem System zum Bewirken der Cyclisierung zugesetzten, nicht-nukleophilen, starken Base, zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid (LDA) und Lithiumdi(trimethylsilyl)amin, durchgeführt. Üblicherweise wird die Cyclisierung bei etwa -50ºC bis -100ºC und vorzugsweise bei etwa -70ºC durchgeführt und ist im allgemeinen innerhalb etwa 5 Minuten bis 24 Stunden abgeschlossen. Üblicherweise wird eine im wesentlichen äquimolare Menge der starken Base verwendet.
Die Umwandlung einer tautomeren Verbindung V in eine andere Verbindung der Formel I wird typischerweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Ethylether oder Dioxan, bei etwa -10ºC bis etwa 45ºC reichenden Temperaturen, z. B. 10ºC bis 45ºC, durchgeführt, wobei Raumtemperatur (etwa 25ºC) bevorzugt ist.
Im Fall, daß diese Umwandlung an einer tautomeren Verbindung V durchgeführt wird, ist zu anzumerken, daß das Entschützen der Hydroxygruppe in 8-Stellung mittels geeigneter, nachstehend erörterter Reagenzien in derartigen Lösungsmitteln und in einem ähnlichen Temperaturbereich vorher ausgeführt werden kann. So kann die Umwandlung als eine Fortsetzung eines derartigen vorhergehenden Entschützungsschritts ohne Isolierung der tautomeren Verbindung V ausgeführt werden. Auf diese Weise werden in beiden Schritten dieselben Lösungsmittel verwendet und es ist ferner üblich, die Reaktionen in beiden Schritten bei etwa derselben Temperatur oder zumindest in demselben, vorgenannten Temperaturbereich durchzuführen. Falls das Tautomer zuerst isoliert wird, können, verglichen mit dem vorausgehenden Schritt, ein unterschiedliches Lösungsmittel und Temperatur verwendet werden, aber nichtsdestotrotz sind diese vorzugsweise gleich.
Die Umwandlung mittels einer Verbindung RZ wird im allgemeinen in Anwesenheit einer Base oder eines Säureakzeptors durchgeführt. Derartige, für diese Reaktion in der Technik bekannte Basen und Säureakzeptoren können verwendet werden, z. B. anorganische Basen, wie etwa Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, oder organische Basen, wie etwa Triethylamin. Wo früher Tetrabutylammoniumfluorid verwendet worden ist (zum Entfernen von R&sub1; in Verfahren (a)) und in der Reaktionslösung verbleibt, fungiert dieses in dieser Reaktion auch als Base.
Der Alkylierungsschritt kann zum Beispiel in einer Ausführungsform durch Reaktion einer Verbindung X der Formel
in der R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; so gewählt sind, daß die Gruppe -CHR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1; R in Formel I entspricht, mit der tautomeren Verbindung der Formel V durchgeführt werden. Diese besondere Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, durchgeführt. Eine im wesentlichen äquimolare Menge eines Säureakzeptors, zum Beispiel ein anorganisches Carbonat, erleichtert die Reaktion. Typische Reaktionstemperaturen liegen in dem Bereich von etwa -5ºC bis etwa 30ºC und die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb 1 bis 24 Stunden abgeschlossen.
Die Olefinaddition wird im allgemeinen unter Verwenden eines Radikalinitiators, zum Beispiel ABN [2,2'-Azobis(2-methylpropionitril)], durchgeführt.
Die Entfernung der Schutzgruppe von der geschützten Carboxylgruppe R&sub2; kann durch herkömmliche Verfahren durchgeführt werden, die gemäß der Eigenart der Schutzgruppe ausgewählt sind. Die bevorzugte Schutzgruppe ist allylisch, vorzugsweise Allyl, und ihre Entfernung kann im allgemeinen unter katalytischen Bedingungen in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise durch Verwenden von Verfahren, die in der Veröffentlichung unserer europäischen Patentanmeldung Nr. 0 013 663 beschrieben sind, bewirkt werden. Somit werden die allylischen Gruppen vorzugsweise durch Verwenden eines geeigneten aprotischen Lösungsmittels, wie etwa Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid, mit einem Alkalimetall-alkylcarboxylat, vorzugsweise Kalium- oder Natrium- 2-ethylhexanoat (um das Alkalimetall-penemsalz, vorzugsweise direkt das Natrium- oder Kalium-penemsalz zu ergeben), oder einer Carbonsäure, vorzugsweise 2-Ethylhexansäure (um die freie Penemsäure zu ergeben) und einem Gemisch einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin als Katalysator entfernt. Am bevorzugtesten verläuft dieser Schritt unter Entfernung der allylischen Schutzgruppe und der Bildung des Alkalimetallsalzes des Penems in situ.
Falls das Produkt ein Zwitterion ist, erfordert das Entschützen der allylischen Gruppe nur den Katalysator und irgendein mildes Nukleophil (z. B. H&sub2;O oder Alkohol).
Dieses Verfahren liefert üblicherweise die freie Säure des Penemprodukts. Die Bildung von Alkalimetallsalzen und metabolisierbaren Estern kann durch Behandeln der freien Säure gemäß herkömmlicher Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel kann die freie Säure mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten nicht-toxischen Base in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden, gefolgt von der Gewinnung des gewünschten Salzes durch Lyophilisierung oder Fällung. Ein metabolisierbarer Ester kann durch Reaktion eines Alkalimetallsalzes eines Penems mit einem reaktionsfähigen Derivat der gewünschten Esterfunktion gebildet werden. Zum Beispiel sind die Phthalidyl- oder Pivaloyloxymethylester durch Reaktion der entsprechenden Alkalimetallpenemsalze mit Chlorphthalid oder Pivaloyloxymethylchlorid in einem Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid, vorzugsweise unter Zusatz einer katalytischen Menge Natriumiodid herstellbar. REAKTIONSSCHEMA
Die Zwischenprodukte der Formel VI können zum Beispiel dadurch hergestellt werden, daß dem in dem begleitenden Fließdiagramm dargestellten Reaktionsschema gefolgt wird. Wie im Fall des vorstehend beschriebenen Reaktionsschemas 1 versteht es sich, daß etwaige funktionelle Gruppen in irgendwelchen Zwischenprodukten nötigenfalls oder gewünschtenfalls geschützt sind.

Schritt A'

Die Reaktion des Azetidinons XX mit dem α-substituierten Acetat XXIII wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 15ºC bis etwa 30ºC durchgeführt.
W ist eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Tosyl, Mesyl, Chlor, Brom, Iod oder Trifluormethylsulfonyl, am bevorzugtesten Iod oder Brom.
R&sub2; in dem Acetat XXIII ist vorzugsweise allylisches Oxycarbonyl, am bevorzugtesten Allyloxycarbonyl.
Falls das Lösungsmittel auch ein Säureakzeptor, z. B. Pyridin, ist, wird kein zusätzlicher Säureakzeptor benötigt. Wahlweise kann ein organisches Lösungsmittel, das kein Säureakzeptor ist, z. B. Acetonitril, eingesetzt werden. In diesen Fällen muß ein getrennter organischer oder anorganischer Säureakzeptor verwendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in Acetonitril unter Verwenden von Cesiumcarbonat oder Tetraalkylammoniumhydroxid als Säureakzeptor ausgeführt.
Schritt B' kann dadurch ausgeführt werden, daß den vorstehend in Zusammenhang mit Schritt D von Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren gefolgt wird.
Schritt C' kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Temperatur liegt üblicherweise in dem Bereich von etwa 10ºC bis etwa 45ºC; etwa 25ºC sind bevorzugt.
Üblicherweise wird das Metallsalz-Zwischenprodukt der Formel XXI unter Schützen der Hydroxygruppe in 5-Stellung (falls sie nicht schon geschützt ist) behandelt, bevor Schritt C' durchgeführt wird. Die sich daraus ergebende, geschützte Gruppe kann gewünschtenfalls nach der Cyclisierung der Verbindung der Formel VI entschützt werden, d. h. das Entschützen wird zum Beispiel an der Verbindung der Formel V durchgeführt. Herkömmliche Verfahren zum Schützen und Entschützen von Hydroxy können, wie nachstehend erörtert, verwendet werden.
In der bevorzugten Form dieses Verfahrens wird das Zwischenprodukt der Formel XXII direkt in der Reaktion von Schritt B' ohne Abtrennung aus dem Reaktionsgemisch, in dem es gebildet wird (in Schritt A'), verwendet und die so gebildete Verbindung der Formel XXI wird gleichermaßen direkt ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch im dem Verfahren von Schritt C' behandelt.
Falls das in Schritt B gebildete Zwischenprodukt der Formel XXII zum Schützen der Hydroxygruppe in 5-Stellung behandelt wird, bevor es in Schritt C' behandelt wird, kann das Verfahren zum Schützen gleichermaßen direkt an dem Zwischenprodukt der Formel XXI durchgeführt werden, ohne es aus dem Reaktionsgemisch, in dem es gebildet wird, abzutrennen und gleichermaßen kann das auf diese Weise gebildete geschützte Zwischenprodukt in Schritt C' ohne Abtrennung aus dem Reaktionsgemisch behandelt werden.
Ähnlich können die Cyclisierung des Zwischenprodukts der Formel VI und die Entfernung einer etwaigen Hydroxyschutzgruppe in 8-Stellung aus der sich daraus ergebenden Verbindung nacheinander an den Zwischenprodukten ohne Abtrennen des cyclisierten Produkts aus den Reaktionsgemischen, in denen sie gebildet werden, hintereinander durchgeführt werden. Wo die 8-Hydroxygruppe in dem sich daraus ergebenden Penem geschützt ist, wird sie anschließend durch herkömmliche Verfahren entfernt. Das darauffolgende Entschützen der Carboxylgruppe in 3-Stellung und die Bildung einer freien Säure, eines Salzes oder metabolisierbaren Esters kann mittels der vorstehend erörterten Verfahren durchgeführt werden.
Geeignete Hydroxyschutzgruppen sind auf dem Penemgebiet wohlbekannt und Verfahren zu ihrem Anbringen an Hydroxygruppen sind gleichermaßen wohlbekannt. Ein besonders bevorzugtes Verfahren zum Schützen, zum Beispiel zum Schutz der 5-Hydroxygruppe in den Verbindungen der Formel XXI, umfaßt das Umsetzen des geeigneten Zwischenprodukts (z. B. der Formel XXI) mit einer ungeschützten Hydroxygruppe mit Bis-silylacetamid, das an der geeigneten Hydroxy-Struktureinheit leicht die Trimethylsilyl-Schutzgruppe bildet. Der Schutz der 5-Hydroxy-Struktureinheit in den Azetidinon-Zwischenprodukten in den vorstehend erörterten Verfahren kann ohne Isolierung des beteiligten Zwischenprodukts durchgeführt werden. So kann das verwendete inerte Lösungsmittel dasselbe wie das im vorhergehenden Schritt verwendete, z. B. DMF, sein. Andere Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform und Methylenchlorid, können ebenfalls verwendet werden. Die Temperaturen für das Verfahren zum Schützen von Hydroxy betragen typischerweise etwa 0ºC bis etwa 30ºC.
Verfahren zur Entfernung einer Gruppe, welche die 5- oder 8-Hydroxygruppe schützt, sind auf dem Penemgebiet wohlbekannt. Vorzugsweise wenn die Hydroxy-Schutzgruppe Trimethylsilyl ist, bewirkt der Zusatz einer schwachen, wäßrigen Säurelösung, wie etwa Essigsäure, zu der Lösung, in der das zu entschützende Zwischenprodukt hergestellt wird, die Entfernung. So besteht zum Beispiel keine Notwendigkeit, ein geschütztes Derivat der Verbindung der Formel IV zu isolieren, bevor unter Entschützen der 8-Hydroxygruppe weiter umgesetzt wird.
Die folgenden Herstellungen, Beispiele und Veranschaulichungen beschreiben die Verfahren der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials und Veranschaulichungen der Verwendung der durch dieses Verfahren hergestellten Zwischenprodukte im einzelnen. In diesen Herstellungen, Beispielen und Veranschaulichungen bezeichnet "NMR" magnetische Kernresonanzspektren; "Drehung" bezeichnet die optische Drehung der Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel; "MS" bezeichnet Massenspektren; UV bezeichnet Ultraviolettspektren; "IR" bezeichnet Infrarotspektren. Die Chromatographie wird auf Kieselgel ausgeführt, solange nicht anders angegeben. Der Ausdruck "Raumtemperatur" bezieht sich auf etwa 18ºC bis etwa 25ºC.

HERSTELLUNG VON AUSGANGSMATERIALIEN

HERSTELLUNG A

(3S,4R,5R)-3-(1-Trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-(triphenylmethylthio)azetidin-2-on

Einem 250 ml-Kolben werden 7,8 Gramm (0,0223 M) 3-(1-Trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-acetoxyazetidin-2-on, 220 ml Acetonitril, 2,6 Gramm (0,252 M) Cesiumcarbonat und 5,2 Gramm (0,0188 M) Triphenylmethanthiol (Tritylthiol) zugesetzt. Nach 5 Stunden Rühren werden weitere 1,0 Gramm (0,0036 M) Triphenylmethanthiol zugesetzt und das Gemisch wird eine weitere halbe Stunde gerührt. Nach Einkühlen über Nacht wird zum Entfernen der Feststoffe filtriert und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, um ein rohes Reaktionsprodukt zu liefern. Dieses Rohprodukt wird an grobem Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid unter Ändern zu 10% und 20% Essigsäureethylester/Methylenchlorid eluiert wird, um 7,89 Gramm (3S,4R,5R)-3-(1-Trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-(triphenylmethylthio)azetidin-2-on mit folgendem Spektrum zu liefern:
NMR: = 7,7-7,1, 16H; 5,05, 1H, m; 4,85, 2H, q (J = 18 Hz); 4,45, 1H, d (J = 1,5 Hz); 3,3, 1H, dd (J = 1,5, 9 Hz); 1,5, 3H, d (J = 9 Hz).

HERSTELLUNG B

1-METHYL-2-CHLORMETHYLIMIDAZOL

Eine 150 ml Parr-Bombe wird mit 10 Gramm 1-Methylimidazol und 100 ml 37%iger wäßriger Formaldehydlösung beschickt und in einem Ölbad auf 125ºC erhitzt. Das Wasser wird entfernt und der Rückstand wird zu einem Gel eingedampft. Das Gel wird in Lösung mit Methanol extrahiert. Man entfernt das Methanol. Aus einer groben Kieselgelsäule wird das Produkt 1-Methyl-2-hydroxymethylimidazol isoliert und aus CCl&sub4; kristallisiert. Man mischt 4,4 Gramm 1-Methyl-2-hydroxymethylimidazol mit 5,7 ml SOCl&sub2; in 50 ml CHCl&sub3; in einem Reaktionskolben. Man rührt 18 Stunden und entfernt das Lösungsmittel und überschüssiges SOCl&sub2; im Vakuum. Es wird zur Trockene eingedampft, um das Produkt 1-Methyl-2-chlormethylimidazol zu isolieren.

HERSTELLUNG C

2-(N-ALLYLOXYCARBONYLGLYCYLAMINO)-ETHANTHIOL

Pivaloylchlorid (2,4 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wird einer gekühlten (0º-5ºC) und gerührten Lösung von N-Allyloxycarbonylglycin (3,18 g) und Triethylamin (2,8 ml) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird 15 min bei 0º-5ºC gerührt und anschließend wird eine Lösung von 2-Aminoethanthiol-hydrochlorid (2,4 g) und Triethylamin (2,8 ml) in Ethanol (15 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) zugesetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, wäscht das Gemisch mit wäßriger 2N H&sub2;SO&sub4; und wäßrigem NaHCO&sub3;, trocknet und dampft ein. Der sich daraus ergebende Feststoff wird mit Ether angerieben, filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
PMR (CDCl&sub3;): δ 1,42 (t, J = 8 Hz, Aust. durch D&sub2;O, 1H), 2,61 (m, 2H), 3,50 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,57 (m, 2H), 5,1-5,5 (m, 2H), 5,6-6,2 (m, 2H; 1H, Aust. durch D&sub2;O) und 7,0 (br. s, 1H, Aust. durch D&sub2;O).

BEISPIEL 1

Herstellung von (5R,6S,8R)-2-Thiol-6-(1-hydroxyethyl)penem-3- carbonsäure-allylester und (5R,6S,8R)-2-Thion-6-(1-hydroxyethyl)penam-3-carbonsäure-allylester

A) Herstellung von (3S,4R,5R)-1-(Allyloxycarbonylmethyl)-3-(1- hydroxyethyl)-4-(triphenylmethylthio)azetidin-2-on

3 g (3S,4R,5R)-3-(1-Hydroxyethyl)-4-(triphenylmethylthio)azetidin-2-on werden 10 ml Acetonitril, das 0,286 g Cesiumcarbonat enthält, zugesetzt. Dem System werden 0,2 g Essigsäure-α-iodallylester zugesetzt. Das System wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit Ether (50 ml), filtriert und wäscht die Etherschicht mit 1%iger wäßriger Phosphorsäure, gefolgt von Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter Ergeben eines schaumigen Feststoffs entfernt.
NMR: = 8,4, 1H, s; 7,65, 1H, d (J = 1 Hz); 7,05, 1H, d (J = 1 Hz); 5,95, 1H, d (J = 2 Hz); 5,8, 1H, m; 5,45-5,1, 2H, m; 4,3, 1H, m; 4,1, 2H, q (J = 16 Hz); 3,5, d d (J = 2,6); 1,35, 3H, d (J = 6 Hz).

B) Herstellung von Silber-(3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-1- allyloxycarbonylmethyl-azetidin-2-on-4-thiolat

Einem 50 ml-Kolben mit einer Stickstoffatmosphäre werden 10 ml Methanol und 460 mg (3S,4R,5R)-1-(Allyloxycarbonyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-(triphenylmethylthio)azetidin-2-on zugesetzt. Diesem System werden 160 mg Silbernitrat und 0,15 ml Pyridin zugesetzt. Man rührt das System 1 Stunde bei 20ºC. Die Reaktion wird abgebrochen und das Methanol wird durch Abziehen unter Ergeben der Titelverbindung entfernt.
B') Das Verfahren von Schritt B wird wiederholt, aber das Silbernitrat wird durch eine äquivalente Menge
1) Thallium(III)nitrat,
2) Kupfer(II)nitrat und
3) Hg(NO&sub3;)&sub2;·H&sub2;O
ersetzt, um Thallium-(38,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-1-allyloxycarbonylmethyl-azetidin-2-on-4-thiolat,
Kupfer-(3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-1-allyloxycarbonylmethylazetidin-2-on-4-thiolat beziehungsweise
Quecksilber-(35,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-1-allyloxycarbonylmethyl-azetidin-2-on-4-thiolat zu erhalten.

C) Herstellung von Silber-(3S,4R,5R)-3-(1-trimethylsilyloxyethyl)-1-allyloxycarbonylmethyl-azetidin-2-on-4-thiolat

Man setzt die gesamte, im vorstehenden Schritt (B) hergestellte Menge Silber-(3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-1-allyloxycarbonylmethyl-azetidin-2-on-4-thiolat 25 ml Methylenchlorid zu. Diesem System werden 1,1 ml Bis-silylacetamid zugesetzt. Das System wird 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Ergeben der Titelverbindung gerührt.
C') Man wiederholt das Verfahren von Schritt C, ersetzt aber das Silbersalz durch das in Schritt B' erhaltene entsprechende Thallium-, Kupfer- und Quecksilbersalz, um Thallium-(3S,4R,5R)- 3-(1-trimethylsilyloxyethyl)-1-allyloxycarbonylmethyl-azetidin- 2-on-4-thiolat, Kupfer-(3S,4R,5R)-3-(1-trimethylsilyloxyethyl)- 1-allyloxycarbonylmethyl-azetidin-2-on-4-thiolat beziehungsweise Quecksilber-(3S,4R,5R)-3-(1-trimethylsilyloxyethyl)-1-allyloxycarbonylmethyl-azetidin-2-on-4-thiolat zu liefern.

D) Herstellung von (3S,4R,5R)-1-(Allyloxycarbonylmethyl)-3-(1- trimethylsilyloxyethyl)-4-(1'-imidazolylthiocarbonylthio)azetidin-2-on

Nach Abschluß des vorstehenden Schritts (C) werden derselben Lösung 350 mg Thiocarbonyldiimidazol zugesetzt. Man rührt das System 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird filtriert und der Niederschlag wird mit Methylenchlorid gewaschen. Man sammelt das Filtrat und entfernt das Methylenchlorid durch Abziehen. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel, wobei mit 20% Essigsäureethylester/Methylenchlorid unter Liefern von 335 mg Titelverbindung eluiert wird.
D') Man wiederholt das Verfahren von Schritt D, wobei aber die entsprechenden, in Schritt C' hergestellten Thallium-, Kupfer und Quecksilbersalze verwendet werden, um in jedem Fall die Titelverbindung zu liefern.

E) Herstellung des Gleichgewichtsgemisches von (5R,6S,8R)-2- Thiol-6-(1-trimethylsilyloxymethyl)penem-3-carbonsäure-allylester und (5R,6S,8R)-2-Thion-6-(1-trimethylsilyloxyethyl)Penamallylester

170 mg (3S,4R,5R)-1-(Allyloxycarbonylmethyl)-3-(1-trimethylsilyloxymethyl)-4-(1'-imidazolylthiocarbonylthio)azetidin-2-on werden unter einer Stickstoffatmosphäre 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man kühlt das System auf -78ºC und setzt dem System anschließend tropfenweise 0,6 ml 1 M Lithiumdi(trimethylsilyl)amin in Hexan zu. Man rührt das System 5 Minuten bei -78ºC. Man setzt dem System 0,2 ml Essigsäure zu. Das System wird mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt, indem die Probe rasch mit 5% Essigsäureethylester/Methylenchlorid durch Kieselgel eluiert wird, um 125 mg der gewünschten Produkte und die entsilylierten Produkte zu liefern.

F) Herstellung des Gleichgewichtsgemisches von (5R,6S,8R)-2- Thiol-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carbonsäure-allylester und (5R,6S,8R)-2-Thion-6-(1-hydroxyethyl)penam-allylester

Einem 25 ml-Kolben wird das gesamte, in Schritt (E) hergestellte Gemisch zusammen mit 5 ml Tetrahydrofuran, 1 ml Wasser und 1 ml Essigsäure zugesetzt. Das System wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man setzt der Lösung Essigsäureethylester zu und wäscht die organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und anschließend Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, man filtriert und entfernt das Lösungsmittel durch Abziehen unter Ergeben der Titelverbindung.
Danach kann das Produkt von Schritt F gewünschtenfalls durch das in Schritt I von Beispiel 7 beschriebene Verfahren unter Liefern von (5R,6S,8R)-2-Ethylthio-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carbonsäure-allylester behandelt werden.

BEISPIEL 2

Herstellung von (5R,6S,8R)-2-(2',2',2'-Trifluorethyl)-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carbonsäure-allylester

1. Man löst 0,735 ml Pyridin in 25 ml trockenem Toluol und kühlt unter Stickstoff auf -20ºC. Man setzt 1,45 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid gefolgt von 0,703 ml 2,2,2-Trifluorethanol zu und läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Der sich daraus ergebende Rückstand wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, wobei alle Fraktionen mit einem geringeren Siedepunkt als 100ºC gesammelt werden, um 2,2,2-Trifluorethylsulfonsäure-trifluormethylester zu erhalten.
2. Man setzt das Gleichgewichtsgemisch von (5R,6S,8R)-2-Thiol- 6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carbonsäure-allylesterund (5R,6S,8R)- 2-Thion-6-(1-hydroxyethyl)penam-3-carbonsäure-allylester (hergestellt, indem dem Verfahren von Beispiel 7 bis Schritt H gefolgt wurde) 3 ml Tetrahydrofuran und 5 ml 2,2,2-Trifluorethylsulfonsäure-trifluormethylester zu. Dem System wird 1 Äquivalent Kaliumcarbonat (Pulver) zugesetzt. Man hält das Reaktionsgemisch 1½ Stunden bei Raumtemperatur und bewahrt die Lösung anschließend über Nacht im Kühlschrank auf. Die Lösung wird dem Kühlschrank entnommen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert die Lösung und wäscht mit Methylenchlorid/2% Phosphorsäure. Man entfernt das Lösungsmittel durch Eindampfen. Der Rückstand wird in warmem Chloroform:Petrolether 1 : 1 gelöst und gekühlt. Das Produkt kristallisiert aus der Lösung unter Liefern von 168 mg Titelverbindung.

BEISPIEL 3

Natrium-(5R,6S,8R)-2-(2,3-dihydroxy-1-propylthio)-6-(1-hydroxvethyl)-penem-3-carboxylat

A.
Einem 100 ml-Kolben werden 400 mg (0,000696 M) eines Gleichgewichtsgemischs von Thion I mit seinem entsprechenden Thioltautomer (Beispiel 7, Schritt H), 10 ml destilliertes Tetrahydrofuran, 154 mg (0,00208 M) (3 Äq.) Glycidol und 25 mg Kaliumcarbonat zugesetzt. Man rührt, bis die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit vom Ausgangsmaterial anzeigt. Man säuert mit 10%iger Phosphorsäure bis pH 7 an, entfernt das Tetrahydrofuran an einem Rotationsverdampfer und chromatographiert den Rückstand an einer Säule mit grobem Kieselgel mit 100% Essigsäureethylester, um nach Isolierung 160 mg Verbindung II (61% Ausbeute) zu liefern.
B. Einem 50 ml-Kolben werden unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung der in Schritt A erhaltenen 160 mg Verbindung II in 2 ml Essigsäureethylester, 73 mg (0,000442 M) Natrium-ethyl-2- hexanoat, 10 mg Triphenylphosphin und 5 mg Pd(Ph&sub3;)P&sub4; zugesetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden, kühlt über Nacht ein, setzt Wasser zu und extrahiert das Produkt an einer HPLC-Säule mit 100% H&sub2;O, um nach Isolierung 32 mg der Titelverbindung als weißen, amorphen Feststoff zu ergeben.

BEISPIEL 4

Natrium-(5R,6S,8R)-2-(2,3-dihydroxyoropylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-penem-3-carboxylat

A. Einer Lösung von 0,20 g eines Gleichgewichtsgemisches von (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-thion- und (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-thiol-penem-3-carbonsäure-allylester und Diisopropylethylamin (0,15 g) in trockenem Acetonitril (4 ml) wird 2,3- Dihydroxy-1-brompropan (0,2 g) zugesetzt. Nach etwa 1 Stunde bei 25ºC wird mit wäßriger Weinsäure verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man dampft ein und isoliert den Rückstand aus Dichlormethan unter Ergeben von (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2- (2,3-dihydroxypropylthio)penem-3-carbonsäure-allylester.
B. 160 mg der Produktverbindung von Schritt A werden mit dem genau gleichen Verfahren wie in Beispiel 3B behandelt, um nach Isolierung 32 mg Titelverbindung zu ergeben.

BEISPIEL 5

(5R,6S,8R)-2-(1-Methyl-2-imidazolylmethylthio)-6-(1-hydroxyethyl-penem-3-carbonsäure

A. (5R,6S,8R)-2-(1-Methyl-2-imidazolylmethylthio)-6-(1- hydroxyethyl)-penem-3-carbonsäure-allylester

Ein 250 ml-Kolben wird unter Stickstoff mit 1,38 g Thion-Thiol- Gleichgewichtsgemisch aus Beispiel 7, Schritt H, 50 ml Tetrahydrofuran (THF) und 1,2 g 1-Methyl-2-chlormethylimidazol (Herstellung B) beschickt. Man kühlt auf 0ºC. Man setzt während 3 Minuten tropfenweise 1,15 Gramm NaHCO&sub3; als 10%ige wäßrige Lösung zu. Es wird etwa 45 Minuten gerührt und man läßt eine Stunde bei 0ºC stehen. Man entfernt das Lösungsmittel THF und gewinnt das Titelprodukt an einer Kieselgelsäule.
NMR - (CDCl&sub3;) δ = 6,95, 1H, s; 6,86, 1H, s; 5,9, 1H, m; 5,73, 1H, d; 5,32, 2H, m; 4,7, 2H, m; 4,3, 2H, s; 4,2, 1H, m; 3,7, 1H, dd (J = 1,5, 6 Hz); 3,68, 3H, s; 1,3, 3H, d (J = 6 Hz).
B. Man löst 1,05 Gramm des Produkts von Schritt A in 40 ml Essigsäureethylester. Man setzt bei Raumtemperatur mit etwa 200 mg Pd&sup0;-Reagenz, 200 mg Triphenylphosphin und 1,5 ml Hexansäure um. Man extrahiert die sich daraus ergebende Titelverbindung mit Wasser. Man erhöht die Ausbeute durch Lösen unumgesetzten Ausgangsmaterials in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2;, 1 ml Hexansäure, 0,3 ml Pyridin, 1,50 mg Triphenylphosphin und etwa 100 mg Pd&sup0; während etwa ½ Stunde. Man extrahiert die sich daraus ergebende Titelverbindung mit Wasser und vereinigt mit dem Extrakt zuvor - das Produkt besitzt
NMR - (D&sub2;O) = 7,3, 1H, s; 7,27, 1H, s; 5,6, 1H, d (J = 1,6 Hz); 4,4, 1H, m; 3,85, 1H, dd (J = 1,5, 6 Hz); 3,81, 3H, s; 1,24, 3H, d (J = 6 Hz).

BEISPIEL 6

A.
Einer Lösung von 0,20 g eines Gleichgewichtsgemisches von (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-thion- und (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-thiol-penem-3-carbonsäure-allylester und Diisopropylethylamin (0,15 g) in trockenem Acetonitril (4 ml) wird 1-Iod-2- (N-allyloxycarbonylglycylamino)ethan (0,23 g) zugesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird mit wäßriger Weinsäure verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man dampft ein und isoliert den Rückstand aus Dichlormethan unter Ergeben von (5R,6S,8R)-6- (1-Hydroxyethyl)-2-(2-[N-allyloxycarbonylglycylamino]ethylthio)penem-3-carbonsäure-allylester als blaßgelben Schaum.
B. Das Produkt aus Schritt A wird behandelt, indem man dem in Beispiel 17, Schritt B, beschriebenen Verfahren in genau gleicher Weise folgt, um (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(glycylaminoethylthio)penem-3-carbonsäure zu erhalten.

BEISPIEL 7

(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-[2-methylcarbamoyl)ethylthio]penem-3-carbonsäure-allylester

Einer Lösung von 0,20 g eines Gleichgewichtsgemisches von (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-thion-penem-3-carbonsäure-allylester und (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-thiol-penem-3-carbonsäureallylester und Diisopropylethylamin (0,15 g) in trockenem Acetonitril (4 ml) wird N-Methyl-3-iodpropionamid (0,2 g) zugesetzt. Nach 1 Stunde bei 25ºC wird mit Essigsäureethylester (25 ml) verdünnt, mit wäßriger Weinsäure gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Man dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Dichlormethan unter Ergeben der Titelverbindung.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

mit der Stereokonfiguration 5R,6S, worin R folgendes ist:

Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Oxo, Carb(nieder)alkoxy, Carbamoyl, N-Niederalkyl-substituiertes-Carbamoyl, N,N-Di(niederalkyl)-substituiertes- Carbamoyl, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Aminoacylamino, Alkylthio, Arylthio, heterocyclisch, heterocyclisch-Thio,

(worin R¹&sup4; und R¹³ unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind und R¹&sup5; und R¹&sup6; beide Niederalkyl sind oder R¹&sup5; und R¹&sup6; zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen, 3- bis 6-gliedrigen Ring bilden), Butanolidyl, Aryl, Heteroaryl oder Aryl oder Heteroaryl, das mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind von Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Halogenniederalkyl, Niederalkylthio, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Carboxyniederalkyl, Nitro und Cyano; Aryl oder Aryl, das mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind von Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Halogenniederalkyl, Niederalkylthio, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Carboxyniederalkyl, Nitro, Cyano, Aminoalkyl und Carboxy; sowie Heteroaryl oder Heteroaryl, das mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind von Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Halogenniederalkyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Carboxyniederalkyl, Nitro und Cyano,

wobei der Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor und Brom bedeutet,

der Ausdruck "Niederalkanoylamino" die Gruppe

bedeutet, wobei R¹&sup7; Niederalkyl ist,

der Ausdruck "Aryl" aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,

der Ausdruck "heterocyclisch" cyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen bedeutet, wobei I bis 4 Ringatome aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind,

der Ausdruck "Heteroaryl" aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 bis 10 Ringatomen bedeutet, wobei 1 bis 3 Ringatome aus der aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind,

und der Ausdruck Niederalkyl verzweigte und geradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

G Hydroxy-C&sub1;- bis -C&sub6;-Alkyl ist, X Wasserstoff, eine Gruppe, die pharmazeutisch akzeptable Salze bildet, eine pharmazeutisch akzeptable Estergruppe oder eine Schutzgruppe für Carboxyfunktionen ist, sowie die Tautomeren davon, wenn R Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel VI

mit einer geeigneten Stereokonfiguration, worin R&sub2; eine geschützte Carboxygruppe und Y eine Abgangsgruppe ist, intramolekular cyclisiert wird in einem nichtwäßrigen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von nichtnucleophiler starker Base, wodurch eine tautomere Verbindung der Formeln Va und Vb erhalten wird

mit der Stereokonfiguration 5R,6S, worin R&sub2; wie oben definiert ist, und daß, falls gewünscht, diese tautomere Verbindung zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird, worin K nicht Wasserstoff ist, indem man ein solches R durch bekannte konventionelle Methoden einführt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R folgendes ist: Wasserstoff, Niederalkyl, -CM&sub2;-CF&sub3;, -CH&sub2;-CH&sub2;F, -CH&sub2;-CH(OH) -CH&sub2;-OH, -CH&sub2;-CH&sub2;-OH, -1-Methylimidazolyl-2-yl-methyl, -CH&sub2;-CH&sub2;-NH-CO-CH&sub2;-NH&sub2;, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-NH-CH&sub3;, -CH&sub2;-CH&sub2;-NH&sub2;, Benzyl, -CH&sub2;CH&sub2;-Cl, Phenylthioethyl,

Cyanomethyl, -CH&sub2;-CO-CH&sub3;, -CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;,

-CH&sub2;-CH&sub2;-CN,

-CH&sub2;COONa, -CH&sub2;CH&sub2;COONa, -CH&sub2;-CH(OH)COONa, -CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub3;,

-CH&sub2;-C(NH)-N(CH&sub3;)&sub2;,

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; Allyloxycarbonyl ist.

4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, in der G 1-Hydroxyethyl ist und die die Stereochemie (5R,6S,SR) besitzt, erzeugt wird.

5 Eine Verbindung der Formel

in der G Hydroxy-C&sub1;- bis -C&sub6;-Alkyl ist, Y eine Abgangsgruppe ist, R&sub2; eine geschützte Carboxygruppe ist und die Hydroxygruppe in G geschützt sein kann.

6. Eine tautomere Verbindung der Formeln

worin G wie in Anspruch 1 definiert ist und R&sub2; Allyloxycarboxyl ist.