FI82447B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara derivat av 1-bensen-sulfonyl-2-oxo-5 -alkoxipyrrolidin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara derivat av 1-bensen-sulfonyl-2-oxo-5 -alkoxipyrrolidin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82447B FI82447B FI865315A FI865315A FI82447B FI 82447 B FI82447 B FI 82447B FI 865315 A FI865315 A FI 865315A FI 865315 A FI865315 A FI 865315A FI 82447 B FI82447 B FI 82447B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- -1 CF 3 Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBGWUCXEMSSZJL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CCC(=O)N1 WBGWUCXEMSSZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBENQCMMIVLOTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-ethoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UBENQCMMIVLOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLBHXAPKYJTOJQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XLBHXAPKYJTOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBGWUCXEMSSZJL-GSVOUGTGSA-N 5-Hydroxypyrrolidin-2-one Natural products O[C@@H]1CCC(=O)N1 WBGWUCXEMSSZJL-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- JRUPWSVHCWERNT-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-(4-nitrophenyl)sulfonylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JRUPWSVHCWERNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUYXRMDRFMEKHG-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxypyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC1OCC1=CC=CC=C1 GUYXRMDRFMEKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCWMTBQFGNVALF-UHFFFAOYSA-N 5-prop-2-enoxypyrrolidin-2-one Chemical compound C=CCOC1CCC(=O)N1 SCWMTBQFGNVALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VBAJBQBCXTUZCW-UHFFFAOYSA-N N-pent-4-enylbenzenesulfonamide Chemical compound C=CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VBAJBQBCXTUZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VULIHENHKGDFAB-UHFFFAOYSA-N Pterolactam Chemical compound COC1CCC(=O)N1 VULIHENHKGDFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDRTKSCZIXLQV-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LJDRTKSCZIXLQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSKOLPUHQVYYNJ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-propan-2-yloxypyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)OC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YSKOLPUHQVYYNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWQVUIWWAACTMJ-UHFFFAOYSA-N 1-propoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCCON1CCCC1=O UWQVUIWWAACTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPDEZBKVRTBIC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropoxy)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)COC1CCC(=O)N1 NLPDEZBKVRTBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFSZJKNGKBOEE-UHFFFAOYSA-N 5-butoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCOC1CCC(=O)N1 NMFSZJKNGKBOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPOBJNRMUDPATE-UHFFFAOYSA-N 5-chloropent-1-ene Chemical compound ClCCCC=C UPOBJNRMUDPATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTJTNMGURCVJM-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexylpyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC1C1CCCCC1 RKTJTNMGURCVJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMZSBVDAVWQSX-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyloxypyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC1OC1CCCC1 BKMZSBVDAVWQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPKFZRFVYIOBB-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-(4-phenylmethoxyphenyl)sulfonylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CNPKFZRFVYIOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXRWQRYMEYRQKX-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1 ZXRWQRYMEYRQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXRDMPIPTWCLN-UHFFFAOYSA-N 5-hexoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCOC1CCC(=O)N1 GLXRDMPIPTWCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJVZDYLDLSCTOJ-UHFFFAOYSA-N 5-pentoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCOC1CCC(=O)N1 AJVZDYLDLSCTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAKFPYIAROCGIF-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yloxypyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)OC1CCC(=O)N1 QAKFPYIAROCGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKEVVJOVEVMASO-UHFFFAOYSA-N C(C)OCl.[P] Chemical compound C(C)OCl.[P] OKEVVJOVEVMASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001620634 Roger Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WAGXHCZUAWDIGP-UHFFFAOYSA-N [1-(benzenesulfonyl)-5-oxopyrrolidin-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WAGXHCZUAWDIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGZWGBXVLJOKE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;toluene Chemical compound CC(O)=O.CC1=CC=CC=C1 XMGZWGBXVLJOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- RHZUVFJBSILHOK-UHFFFAOYSA-N anthracen-1-ylmethanolate Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(C[O-])=CC=CC3=CC2=C1 RHZUVFJBSILHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003830 anthracite Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJNIJAETAVTRR-UHFFFAOYSA-N benzyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 LLJNIJAETAVTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 82447
Menetelmä 1-bentseeni-sulfonyyli 2-okso-5-alkoksipyr-rolidiinin uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeut tisesti käyttökelpoisten l-bentseeni-sulfonyyli-2-okso-5-alkoksipyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I): 10 (I) R'0 SO-, « i .
jossa R' tarkoittaa vetyatomia, suoraketjuista, haarautunutta tai syklistä alkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 8 20 hiiliatomia, 2-8 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryhmää tai bentsyyliryhmää ja R on naftyyli- tai fenyyliryhmä, joka voi olla mono- tai disubstituoitu radikaaleilla, jotka on valittu ryhmästä: C^-alkyyli, halogeeni, CF3, fenyyli, OH, C^-alkoksi, OCH2C6H5, NH2, N02, SOj-iC^-al-25 kyyli), CO-(C1.4-alkyyli) ja C02-(C1.4-alkyyli), tai R on naftyyli- tai furyyli-, pyridyyli- tai tienyyliryhmä.
Alkyyliryhmällä tarkoitetaan edullisesti 1-5 hiiliatomia sisältävää ryhmää, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyy-30 li-, terbutyyli-, n-pentyyli-, n-heksyyli-, syklopropyy-li-, syklobutyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyliryh-mää.
2 82447
Alkenyyliryhmällä tarkoitetaan edullisesti etenyy-li-, propenyyli-, butenyyliryhmää.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saatujen yhdisteiden joukosta voidaan erityisesti mainita yleisen 5 kaavan (I') mukaiset yhdisteet:
. XX
10 R '0 0
1 I
SOP
• *
R
15 jossa Rx tarkoittaa vetyatomia tai enintään 8 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista, haarautunutta tai syklistä ai-kyyliryhmää, ja R on määritelty kuten edellä.
Keksinnön kohteena on etenkin menetelmä kaavan (l) 20 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R tarkoittaa fenyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu enintään 4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä.
Keksinnön kohteena on myös etenkin menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R' 25 tarkoittaa enintään 8 hiiliatomia sisältävää suoraket- juista, haarautunutta tai syklistä alkyyliryhmää, ja aivan erityisesti etyyliryhmää.
Il 3 82447
Keksinnön kohteena on aivan erityisesti menetelmä l-bentseenisulfonyyli-2-okso-5-etoksipyrrolidiinin valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen 5 yhdisteiden joukosta voidaan vielä mainita l-(4-nitrobent-seenisulfonyyli)-2-okso-5-etoksipyrrolidiini, 1-(bentseeni-sulfonyyli)-2-okso-5-isopropoksipyrrolidiini, 1-bentseeni-sulfonyyli-2-okso-5-propoksipyrrolidiini.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoi-1° siä farmakologisia ominaisuuksia: ne hidastavat ehdollisen väistöreaktion häviämistä, ne hidastavat opitun reaktion häviämistä. Ne parantavat huomiokykyä, valppautta ja muistamista.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää 15 lääkkeinä etenkin hoidettaessa heikkoälyisyyttä tai her- moheikkoutta, muistinmenetystä, vanhuudenoireita, henkistä ylirasitusta.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden joukosta voidaan mainita aivan erityisesti esimerkin 1 mukainen yhdiste 20 sekä esimerkkien 14, 35 ja 36 mukaiset yhdisteet.
Käytetty annos riippuu hoidettavasta sairaudesta, hoidon kohteena olevasta henkilöstä ja annostelutavasta, se voi olla 50-3 000 mg/vrk esimerkiksi 150 - 1 500 mg/vrk yhtenä tai useampana annoksena esimerkin 1 mukaista yhdis-25 tettä suun kautta annosteltuna.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät niitä vaikuttavana aineena. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä ja esiintyä yleisesti ihmis-30 lääketieteessä käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa, kuten esimerkiksi päällystämättöminä tai päällystettyinä tabletteina, kapseleina, rakeina, suppositoreina, injektoitavina valmisteina; ne valmistetaan tavanomaisin menetelmin.
35 Vaikuttava(t) aine(et) voi(vat) olla niissä sekoitet tuina tällaisissa farmaseuttisissa valmisteissa yleisesti 4 82447 käytettäviin täyteaineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakao-voihin, vettä sisältäviin tai vedettömiin nesteisiin, kasvi- tai eläinrasvoihin, paraffiinijohdannaisiin, glykolei-5 hin, erilaisiin vaahdottajiin, dispersantteihin tai emul-gaattoreihin, säilöntäaineisiin.
Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, on tunnusomaista, että kaavan (II) mukainen yhdiste: 10 o (II>
H
15 jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa:
S02-Hal (HD
20 jossa Hai esittää kloori- tai bromiatomia ja R merkitsee samaa kuin edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste.
Keksinnön mukaisen menetelmän parhaassa toteuttamistavassa kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) 25 mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan: a) vahvan emäksen, kuten butyylilitiumin, alkaali-hydridin, kuten natriumhydridin tai natriumbis-trimetyyli-silyyliamidin läsnäollessa; b) liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, bentsee- 30 nissä, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, ety- leeniglykolimonoetyylieetterissä tai dietyleeniglykolin dietyylieetterissä.
Keksinnön kohteena on myös edellä määritellyn mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistami-35 seksi, jossa R esittää aryyliryhmää, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla amino- tai hydroksiryhmällä, menetelmälle on tunnusomaista, että pelkistetään vastaavat 5 82447 kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa R esittää vastaavasti yhtä tai useampaa eetteröityä nitro- tai hydroksiryhmää.
Edellä mainitun menetelmän parhaassa toteuttamistavassa pelkistäminen suoritetaan vedyllä palladiumpohjai-5 sen katalysaattorin läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa, joka on mieluiten etanoli.
Keksinnön kohteena on myös menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R on määritelty kuten edellä ja R’ esittää vetyatomia tai 1-6 hiili-10 atomia käsittävää asyyliryhmää, menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan (IV) mukainen 4-pentenyylihalogenidi: f «2-C»2 CH C=0 (IV) 15 CH^ «il jossa Hai esittää vetyatomia, saatetaan reagoimaan konden-soivan aineen läsnäollessa kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa: 20 H2N-S02-R (v) jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen yhdiste: ch2-ch2 25 H2CsCH C=0 (VI) H-|/
S07 I i R
30 joka tehdään rengasrakenteiseksi, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R' esittää vetyatomia: rv Η0/Λν'Ν*//^° (kaava I, jossa R' = H) 35 soz
R
6 82447 joka asyloidaan haluttaessa, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R' esittää asyyliryhmää: 5 Acyl-03 (kaava I, jossa R' = asyyli) SO-, I 2
R
Edellä olevan menetelmän parhaassa toteuttamis-10 tavassa: kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan fosforioksikloridin tai tionyylikloridin läsnäollessa; kaavan (VI) mukaisen yhdisteen rengasrakenteen 15 muodostus suoritetaan osmiumtetroksidin läsnäollessa; sitten netriummetaperjodaatin läsnäollessa tai otsonilla; radikaalin R mahdolliset reaktiiviset substituentit suojataan kondensoinnin ja rengasrakenteen muodostamisen ajaksi, ja sitten suojaavat ryhmät poistetaan alalla tunne-20 tuilla menetelmillä.
Tietyt keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineina käytetyt valmisteet on lueteltu jäljempänä olevassa esi-merkkiosassa.
Kaavan (II) muakiset yhdisteet, joita käytetään 25 lähtöaineina, ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa menetelmällä joka on kuvattu julkaisussa Tetrahedron 31, 1437 (1975) tai Tetrahedron 41, 2007, (1985). Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 30 l-bentseenisulfonyyli-2-okso-5-etoksipyrrolidiini
Liuokseen, jossa on 4,5 g 5-etoksipyrrolidin-2-onia • 3 140 cm :ssä vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään tipoit- 3 tain inertissä atmosfäärissä 21,8 cm butyylilitiumia hek-saanissa (1,6 M) jäähdyttämällä noin -10°C:een. 45 minuutin 35 kuluttua lisätään 6,15 g bentseenisulfonyylikloridia tetra-*·' hydrofuraanissa, pidetään lämpötila -10°C:ssa ja sekoitetaan
(I
7 82447 2 tuntia, jonka jälkeen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Konsentroidaan alennetussa paineessa, liuotetaan 100 % etanoliin. Jäähdytettäessä ja sekoitettaessa yhdiste saostuu. Suodatetaan, pestään runsaalla vedellä, kuivataan, 5 jolloin saadaan 2,8 g haluttua yhdistettä kiteyttämällä uudelleen isopropanolista. Sp. = 112 - 113°C.
Analyysi:
Laskettu: C % 53,52 H % 5,61 N % 5,20 Havaittu: 53,30 5,64 5,10 10 Esimerkki 2 1-(4-metoksibentseeni)sulfonyyli-2-okso-5-etoksi- pyrrolidiini_
Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineena 5,2 g parametoksibentseenisulfonyylikloridia, jolloin saa-15 daan haluttua yhdistettä, joka kromatografoidaan silika-geelillä (eluantti: bentseeni-etyyliasetaatti 5-2). Näin saadaan 1,5 g haluttua yhdistettä. Sp = 112 - 113°C uudel-leenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista.
Analyysi: 20 Laskettu: C % 52,16 H % 5,72 N % 4,68 Havaittu: 52,21 5,71 4,62
Esimerkit 3-46:
Tekemällä analogisesti esimerkin 1 tai 2 kanssa valmistetaan yhdisteitä, jotka on kuvattu jäljempänä ole-25 vissa taulukoissa. Näistä taulukoista ilmenevät yhdistei den fysikaaliset vakiot ja analyysit niistä sekä käytettyjen valmistusmenetelmien pääpiirteet.
8 82447
'ΟΓ* Ό O' 4 ΙΛ Η β ΛΝ m ΙΛ fs vO m «O 4 N
M ΠΗ » 4 f> *0 H o 9 9« h f> «O ΙΛ oo oo ό *r\ o* ·-« ZOO w n r»rt < oo co «t «t «t «9«? <t *f m h ., n oo o 4 n p> f* f» eo h « n <t o« h o* 4 \o ^ m
M N O N H ιλ 4 «Of'· <9 4> H © «O «O OSOi Ό \A o N
Ββ <Λ m n n n r> n n 4 4 <9 ^ <t 4 4 «t 4 4 <e*o •H ~~ *"" 1 1 1 ......... 1 Il ^ ^ ö> β *ί r* *-· f*· *n 91 oo 4 9> 4 ιλ >4 n o eo n M βο Ό 't »o r> 4 «4 0QO N o 4 n h (S 4 «O m n _| O eo 00 h W N N N ΙΛ 4 4 v© N |h OO K h. ιΛ 4 <t 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ΙΛ m 4 4 W> m C JJ - — - - -^-.
3 -H I -M 3 M -P > (0 0) id 3
rH X AJ
O _ 2 ««Me* 0·ι^Ρ'·^Ο4β»Κ^Ν4 'Ο^*·4^β0«ηκ^ρ^ρ^ *1 tilli I lii a Ui o ^O^neomoo^ m m* ***· ^ H P« *4 r\s"T-g-:- |35i5KM‘KggiJ«“ O ^4Π4ΝΝΝΝ4Ν« ti M co “* in >iC I p P-H 0 H Cl >tp M Ή · s s . | IÖ O -H _ 0)0 Oi 0 * o rt H r-l * - *
P 3 O C ^ItnOiO
-h-h u) dj a: m o c S^r-Ι M Cm >1 rt « rt m UI .C -PO,_.___
® M m -I 03 00 CSOOOO CO
<4 h Qi | Ή
OM (Oö>-mm.mm -Hm -h cd Cm p m 'd M
m ±J n d c C £(1)£ C
M W P rt £5 rt ΰ rt *i rt « rt “ rt « Du s |3 s8- s3- · So- * s;- g;- s;- · s> m on ή <h -h 8 h o Co no h 5
•H H(d O β 0 m O -P O «f* g « 0 « O M
a i4h| -u S 4-> S_pB_p g -Q B ^5_^ g 4 <ö $ > -* ·*
" C »»§«1 f I 9 O I
·· 4J U
ui U U
♦ _____♦ _________?_
I I 1 I 1 III
n M O _ O -ifcSfÖ t> -iiS/tf t>H ifljfd t>H t^(ö *>H ifl<d O O -r^liÖ o'"* *3<d o *··*§Ιβ
ff M · β · rfc ί | · —Γ+Η ·rH i—f—I · r-H i—M · rH r—M · · rHH · i—I r-H * r-4—M
. - ___€ M S " Sr »Hn Γ»Η g »H g «H 9 «H ® ·“ g »d « WH O »H
I »e ♦ ° <^Ρ * >P \ >p * \ >P m \2fti *
L /* i n · Vjq i Vto I '-Ό0 I Voo I ' >rtO i ι >O0 ι Λ "®0 | VrtQ
_ tna. ωα, 10¾ 10¾_no,_10¾_10¾ 10¾_
9 M
2* jU^uuuououuu - I *31 o i ·ο I ·ο I ·ο I *21 ·« 1 ·„ g ·„ g '«g Ν4ΠΝΝΗημΝρ^
+ *fj . »A O ΙΛ O o o O o O
I N I n I cl I n I 4 I 4 | 4 1*4 f 4 | 4 f fJfjj sf s x X i * (oj (of (of (of (of (o) (o) (o) Ή
•H
δ ^M*******tt
S M ·Τ Irt Ό M CO O **< M
Ui ω 9 82447 «M nO CO Ό 00 N O N O* N 00 t0 N β M (Λ H Ot o n n N 4 4 f>J —* o O o Z 4 Λ co o> 4 *t 4 m m OO ir> m m ^ «-4 tn~4 ao *4 «N %o %* >o oo m «o n v> M on 4 4 n N nn * o o -* o r** ό eo r* *H S 4 4 4 4 *o tr\ »rv tr» m io tr»v> 4 «4 4 4 (ft 5 --- H O CO Ift Π r-. rs N N -4 ON M ON n 9« N #4 M M —« C4 OO On ή O m h Π »4 4 4 4 N «n 4 ^ ·» ·» * * » * - - ·»· « · * ·
Humm v> «n o O 00 4 4 co 00 n n r> r> «i m «O «4 *4 4 4 ΝΟΝΟ 4 >4 44 4 4 4 4 —J-,------ p
3 -A
I P (0 tn p > (ϋ Φ C3 p __r-\ x x: p ,. σ* >o o «Ί o * r» _ o ό o o. o /Y O —. —. O —t r— ό o» —»
Jl _ O) · · *+ » » t I 1 fV-S « S S ~ R £ E S g Λ “s ” O ti 4>
0^,5 · M M M M M 04 M
*4 ^ (o 00 *-4 00 ON o\ow>oo # «j N ·λ n n n m m ro -f _cn_ Ί p-5 o -p » g -p ό 3 -TS 3 Φ o o, o 2 8 0,0 0,0 g g* g
-»P30C w 0 G 0 G CJ g C
a 33 s a ä & “ä " &
M M - -II. - I — — I - .. ..I, - II - -.1 -. I. . - I. ----- - ' I I
OM 00 «Λ M (d CO 00 tl Q4 I N _, N Ή n «t cp -h -d c PO c £$ o p
WP Q) m I » 1 ?, M S t 0) M
r 3 (dni φ o S o . w o * p sh 3 « p 8
wophJ^ "d-T1 c-P
^4 Ή MttJ 0 S S δ οι δ P a ί4Η +>_ϋ_ä—_ «a * -*-»-» -> >000 o a • _r* _r* N N o T C a a a a · · 1 1 "... . ϊ A i T-:-1-
I SE M IMÖflJ H . , 8 ί im M
I___7 M O -«Ml O O QpflJflJ o · 'lv (Ö o y.L _j , o o
|j · rHCOH · s · JS · ^ · •'j «H r-l · e · , (Γ) >rp · S
\ M O njj OB o OrHCft -H o·-* (0 -H O 3 nO^ H? 1 O
o M/r,fco "e Μ->1 P ^ P ~ M ♦ · '“Qt « «·» I ' ^W 'o, ' w 'S, 1 "· i^n O, 1« ··) o « o . u _ o υ o o o •g o§ 06 oS *o a *o a o § ui ·«, s W r, w m p, n N r, n . . o m o e o o o n ♦__I N_» O_I M |(Ί In |f4 | N |« Φ f _ “Π/8θ^)“Ρ^99
•H
I—1 6 “ ^MS* I CSCt
i-H
«e
ä<5 ·4 m « N « «I OI
m _ -h -h rt I
w I
ω » 10 82447 Μ Π H O P4 m M H «Λ N «o n n ©f* m \e oh oo n o n «λ k «o «e v> N o m n 3B · * · · · m mm · · mm mm mm «t «4 eo eO 4 4 4 «# 4 ·♦ 4 4 4 M N 4 CO 9> Ot 4 O tr* O o MsO 4 » O· n \o n vo «o ^ n «t m n o o» <h »n 4 QQ « · mm mm mm mm mm mm mm •H 4 4 4 m> «o 4 4 4 4 «nm 4 4 mm ω >1 —- 1 --- ' ' -» ' ',·-'
>1 m 4 m^ © ao «4 N 4 H 4 «O n *4 ON
H n 4 4 eo o «4 m m n mm h eo h o 2 O N N m VO N «S 4 4 4 4 «N m «n 4 4 4 m 4 4 44 4 4 mm mm mm 4 4 mm - P 3 H I P rd ϋ> P > <d d' <d 2 j a p _ - - o m> p4 O h' N *4 ff\ r \ © O ° ° ° 2
// · u ^ -4 o« ^ H
fas S °Q, i Λ β* >ό © 1 «Jj u*-" g. 5_~_·_S_S_2_
Q P M M M H
9^4 4 m n JJ M c · - M - M M · JZ <d «□W'Cmmmr^l * ‘ m
W
do i _· i» «e o ·»->
^ P*P 0 -P O U «H
gy >*P M H · r S t t ** Q, n 0)00*0 «oc *· H -P3 o G 5nä S M __“ g,_* ft
+ S, I “ CO CO
<d O' P fS ._| *"< -H ** •PO 0 C aj “ +> g a· S M Sm i s id s*? · · s8" se s «m 5 S 8 S3 * rö . _ ^ ' — n -) —* "rt ti O G °<M I °K*3 S β I n ffl
/ H m K O O MtdO
Qa» _♦ t “ a _♦ ♦ t o M « w Λ I «j » .1 <β « ΛΙ <d o i ^ « ö "3 M OM 01—I Ή Ή an M f-1-* rjJ •j r» 'j <o . w •'M O Λ • M M K _ en -H f» M_ tn -H n _ M «n _ S? Π m r« ♦ I- Λ&£ l~ Λίο I- οι Cl, μ Ο*__ _tfl___0j_^ _ •*4 ο υ ο © υ ο _ c» © _ is ο 8 ο! ο § ή 3 «8 ϊ·»8 ο 8 ο 8 n N M N N N n N rt «Ο ο Ό ο ο ρ .2.¾ ♦ · ι ν ι μ ι η ι μ ι μ ι η ι η .$ & I aVV ^ ^ -ρ
H
>1 >1 u
X ME E S -E S EC
H
<
·-· § h n »o 4 m >® iiS
,rl NNNMM"t*w tn ω
II
11 82447 r-M» r>· r> m r** v> ov m θ' «o 4 «m o»
M ^ «O N O Ot M H ^ O *i «O 9« O Ot N
Ä «t »t n ^ 4 m m 4 rt 4 4 . n r* h n *4 9> oo «~« oo cm n 4 ιλ n mm m n h o* o» mm —« es h n h n o -* oo * · * ** · » M ·» · 4» · « A* ·« ΧΛ mm 4 «t mm 4 4 4 4 mm «o «o «o 4
H
10 —-- ----------- - - - ------ - - --------- - - — >1 >1 Ό m 4 >4 to r* o» h on -4 m «n oo o on H H m -4 h p» m n* n -st n o n o m m h rt 5 ϋ h h o ^ n n <0 4 <0 4 h n mm m m G mm m 4 4 4 4 -4 «4*4 mm mm mm * —-1--- p 3 -H I P (ti W P > « Cl Λ 3 __ρ -v a p_ n o h n o O es rt <4 o rt vo m »·< tO »t O' H ·—* h 4 U 1 1 i 1 1 I I - OO ·* ^ n o θ' —· 00 m i, el q. O m h O' O' rt m t£ Λ ;« Jj-:-:-:-:- I ä—vi o g
£ « · h m M M MM
V b m m to o> 4 oo h p4 O <υ « ·*> m rt rt rt 4 4 g to __ m ί .
tjj . - . . . * 0 cd 01 aio a o ‘ " * “ 3 S S u
·+ 4J 3 O C M M X 0 H
J5 •rA-rA tft iö >1 <y w; <u
M H o. CO Λ -H P
(M W --- ---- ....
o M rt «n 1¾ oo CD p a* <3 · »m , « «^5 P O' P P 2 ♦ 0) O C “ C «i «i™
i-< il . /1) BU /1) W td] CH
P (die 1 o oN «oN ! * * 1 eTin •h (n ΘΡ 3 o 3 o o Ϊ ύ ·ρ 9p <-i «·» JP JTw * s £g o δ og e < —-3----- ^ N B *· P c S S* °co °r< , JL h 2 · · · s g * Γ\ K __“_«_♦_♦_ t 1 1 1 1 L i O M 5*-h >S (0 .°-h «3 (0 2*-h il td 5*-i <3 nj ,°p '1 <3 ** I Λ cd i* 2 « *4 ►* rtr-{ H H «> fH r—I rH m r—1 r-H r—} «rl H rl mr^r^,—^ r* Ή iH rH g O . *7λ 4 M «4 M H rn en -H Π. Ö) -H « (0 «H m _ (0 -H rtf-H in *H m ·-* w.
·*&£ ·'&£ ·*&£ A&S .^¾ __(0 a,_M Q,_M Qj_tfl a,_M O, ¢0 1¾ CO 1¾ H O U U u U U u
I «1 o S VI Vg -o S *01 VI
β rt m rt m m m t *4 OOOOOO o ♦ » N I rt I rt 1 rt | rt 1 n I n _ m n vv g “ % ^ | /? φ Φ <? Φ m •H 8 f—1 -Γ* ·“*
j^c n S
>1 P * S S t 35 w 9 ^ w S e s
r-t V
J<__T » •ίί «nonnnnn
CO
H
12 82447 n -o o n «m oo n vO n o» on O n h ΙΛ ^ Ot 0\ K ^ ^ N n N m vO Π H n f"* Ψ4 · · · · · · ·· - · · · · · · · SB oO 00 n n «4 ^ 4 4 >t 4 4 4 4 4 4 h G0 <y\ n 4 » 9 «O 4 «e O «t N 9» 4 ^ 9« oo oo oo 4 n hh m \o oo r» ^ o» 4 «> 9 4 4 M"t «n SO \0 sO <0 «4 4 4 N »O Ό 4 •H . I«m^_________^
W
ί>Ί mo« 9S<4 4 n ΙΛ N M m n m 4 4 4 ^ »on >4 .4 n vo n o 4 n ooo o φ »on _i 14 * * * « «* ·» m * ·· · · ·· «m \J O r· n n n «o 4 «ooo o»9» o· oo 9» oo 4 4 ‘U 4 4 «o «o «OIO »0*0 »0*0 (Λ tn »o«o »o »o c <--1-
P
3-H
i p m ω p > td a> <d c __P1.S4W P_ dn <« u Wi
Piri·*^· o» ·« < ' -Ή «on oo r» o o ja -* to o . O M H o> —* IO B 1^ OI ^
L ° I I I V IINOOIIII
«n n. n in vo vo oo o o r- ' tn m n -i O' O .o-c-ono \ J —I r« —H ti O -«
Ö O MM
O _ 4-> M M O M M MMM
H M f o» O O* rs O» N 9» «4 φ4 b - · · M · H · · · ' 5 N n n ·4 β IO N fs n 4 (o 4 4 n io n n n o «o n ---- — 'm** 1 - '-" '~ — 11 —
I U ö -H
in φ (¾ rH
>i e im i o ns , P H 4J M O G O I.
>i p m se w m p r · i i g · i 0)000 0) 0) H ft W Sn ϋ-3 ä S s-f -S-. B* § 4 >4 iH _ MC M ars) Ϊ 5 e----—-H Oi M CN esi o M JO I M H m ·Η
M ft O' C G
_ (fl O fö io * 4J p ϋ S « "rö
w g nj «s|W | n i i imJ5 r r f l I
♦ 3 6 -H o o u <-> o) υ υ o) in u «j _r\c « «T\c - iiiiL____i_ii_ i g m -, „ o o o o
♦ C MM I MSII M SS
m to se se M ♦ »_t ♦ ♦ Λ w m ω <d i, id fl >*H >ι M I L Ή ----\ :(d -H ‘td -H . S i i§ irt Ή
Γ SS ES M 00)4-10 O O) P O * «d <5 O ® ™ O ίϊ P
I / n m * -H ‘O * β · -H ‘O · -H H Hi »-HM·—I · _] ‘0 · S S
W " s4s« ^ S? 5,^ Sh & o 4 » ^ M I n I \ il | Λ «TJ *0 1 ^ ’S o, 1 u m ,-λ ω ft ιηα^,Η 1 — — »" ' ............. " 11 m •M o ooo t?
*3 ΐο § «) 9 r~§ M § S ir» S sSs s S
0Q (Π O «4 O CO
O O O O O
♦ l «m l n in in I n n n n “ φ φ ^ —- — — 1 — ' w* f ~ 81 r-Λ 8" B” ?* ^ S f . o Π e s” , , i b § v v s -s r e H n co o> o »( n n 4 «o « o ,r| n n n «4 4 4 4 4 4 4 4 in u i3 82447
Esimerkki 47: 1-(4-hydroksibentseeni)sulfonyyli-2-okso-5-etoksi- pyrrolidiini_
Hydrataan 20°C:ssa 1 000 mbarin paineessa 6,3 g 5 1-(4-bentsyylioksifenyyli)sulfonyyli-5-etoksipyrrolidin-2- 3 onia 1,2 g:n katalysaattorin kanssa (10 % Pd) 150 cm :ssä 96 % etanolia. Suodatetaan, suodos konsentroidaan ja jäännös kiteytetään 96 % etanolista. Näin saadaan 2,5 g haluttua yhdistettä. Sp. = 162 - 163°C 10 Analyysi:
Laskettu: C % 50,51 H % 5,30 N % 4,90 Havaittu: 50,70 5,21 5,01
Esimerkki 48 1-(4-aminobentseeni)sulfonyyli-2-okso-5-etoksipyrro- 15 lidiini_
Hydrataan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 4,5 g 1- (4-nitrofenyyli)sulfonyyli-5-etoksipyrrolidin-2- 3 onia, joka on liuotettu 200 cm :iin 96 % etanolia 10 % palladiumilla päällystetyn hiilen läsnäollessa. Suodatetaan, 20 liukenematon aines liuotetaan kuumaan kloroformiin, suoda tetaan ja viimeksimainittu suodos lisätään ensimmäisessä suodatuksessa saatuun alkoholiliuokseen. Konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään 2 kertaa 96 % etanolista, jolloin saadaan 2,3 g haluttua yhdistettä. 25 sp. = 185 - 186°C.
Analyysi:
Laskettu: C % 50,69 H % 5,67 N % 9,85 Havaittu: 50,45 5,57 9,79
Esimerkki 49 30 l-bentseenisulfonyyli-2-okso-5-bentsyylioksipyrro- lidiini_
Liuokseen, jossa on 4,64 g natrium-bis-trimetyyli-3 silyyliamidia 350 cm :ssä vedetöntä etyylieetteriä, lisätään 4 f 40 g 5-bentsyylioksipyrrolidin-2-onia huoneen lämpötilassa 35 ja inertissä atmosfäärissä. Sekoitetaan 30 minuuttia, i4 82447 jäähdytetään 0°C:een ja lisätään liuos, jossa on 4,06 g 3 bentseenisulfonyylikloridia 30 cm :ssä vedetöntä eetteriä ja pidetään lämpötila 0°C:ssa. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, se suodatetaan ja liuotin haihdutetaan 5 alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silika-geelillä, eluoidaan etyyliasetaatti-n-heksaanin seoksella (1-2). Bentseeni-n-heksaaniseoksesta (1-3) tapahtuneen uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 2,25 g haluttua yhdistettä. Sp. = 80 - 81°C.
10 Analyysi: C^7H17N04S
Laskettu: C % 61,61 H % 5,17 N%4,23
Havaittu: 61,39 5,23 4,31
Esimerkki 50 l-bentseenisulfonyyli-2-okso-5-(propen-2-yylioksi)- 15 pyrrolidiini_
Tehdään kuten esimerkissä 49 käyttämällä lähtöaineena 0,80 g 5-(2-propenyylioksi)pyrrolidin-2-onia. Jäähdytetään -10°C:een ja lisätään liuos, jossa on 1,00 g bent- 3 seenisulfonyylikloridia 10 cm :ssä vedetöntä eetteriä ja 20 pidetään lämpötila -10°C:ssa. Lisätään 100 cm^ etyyliase taattia ennen suodatusta. Eluoidaan etyyliasetaatti-heksaani-seoksella (1-1) ja kiteytetään isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 0,20 g. SP. 54 - 56°C.
Analyysi: C^H^NO^S
25 Laskettu: C % 55,50 H % 5,37 N % 4,98 Havaittu: 55,62 5,28 5,01
Esimerkin 50 lähtöaineena käytetyn 5-(2-propenyylioksi)-pyrrolidin-2-onin valmistus.
Kuumennetaan 65°C:ssa 1 tunti 30 minuuttia 2,5 g 30 5-hydroksipyrrolidin-2-onia ja 1,25 g Amberlite IR 120 (H) 3 hartsia. 55 cm :ssä allyylialkoholia. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, alkoholi haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoi-malla etyyliasetaatilla. Näin saadaan 0,9 g haluttua yhdis-35 tettä.
Analyysi: C^H^NC^
Laskettu: C % 59,56 H % 7,85 N % 9,92 Havaittu: 57,81 7,73 9,10 is 82447
Esimerkki 51 1-bentseenisulfonyyli-2-okso-5-hydroksipyrrolidiini
Liuokseen, jossa on 5 g N-bentseenisulfonyyli-4-pente- 3 3 nyyliamidia 150 cm :ssä dioksaania ja 50 cm :ssä vettä, 5 lisätään 50 mg osmiumtetroksidia. Noin 20 minuutin kuluttua lisätään 5,10 g natriummetaperjodaattia. Sekoitetaan 1 tunti ja lisätään uudestaan 5,10 g natriummetaperjodaattia, sitten sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut sakka suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös 3 10 liuotetaan 50 cm :iin etyyliasetaattia. Käsitellään aktiivi-hiilellä, sitten haihdutetaan kuiviin. Jäännös hienonnetaan vedettömässä etyylieetterissä, jolloin saadaan 2,05 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään isopropanolista.
Sp. = 121°C.
15 Analyysi; cioH11N04S ΜΡί 241,27
Laskettu; C % 49,78 H % 4,59 N % 5,80 Havaittu: 49,69 4,46 5,89
Esimerkissä 51 lähtöaineena käytetty N-bentseenisul-fonyyli-4-pentenyyliamidi valmistetaan seuraavasti.
20 Sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa seosta, jossa on 2,4 g 4-pentenyylikloridia (Tetrahedron 32, 1085 3 (1976) ja 2,65 g bentseenisulfonamidia 5 cm :ssä fosfori-etoksikloridia. Saatu liuos haihdutetaan tarkasti kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan 4 g haluttua yhdis- 25 tettä. Tätä yhdistettä käytetään sellaisenaan.
Esimerkki 52 l-bentseenisulfonyyli-2-okso-5-asetoksipyrrolidiini
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla puolitoista tuntia seosta, jossa on 2,90 l-bentseenisulfonyyli-5-hydroksi- 3 30 pyrrolidin-2-onia 58 cm :ssä etikkahappoanhydridiä. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa muodostamalla atseotrooppinen etikkahappo-tolueeniseos. Jäännös kiteytetään 95 % etanolista, jolloin saadaan 2,45 g haluttua yhdistettä.
35 Analyysi: ci2H13N05S MP; 283,31
Laskettu: C % 50,85 H % 4,62 N % 4,94 Havaittu: 51,04 4,49 5,12 16 82447
Esimerkeissä 35 - 37 lähtöaineina käytettyyn 5-isopropoksi-pyrrolidin -2-onin valmistus.
Jäähdytetään -10°C:een 28,64 g sukkinimidiä 3 1 200 cm :ssa isopropanolia, lisätään 32,80 g natriumboro-5 hydridiä, sekoitetaan 4 tuntia pitämällä lämpötila - 10°C:een ja 0°C:een välillä ja lisäämällä joka 15. minuutti 15 tippaa 2N kloorivetyhappoa isopropanolissa. Sitten 0 - 2°C:ssa pH säädetään 2-3 lisäämällä 2N kloorivetyhappoa isopropanolissa ja sekoitetaan 2 tuntia tässä lämpötilassa. Lopuk-10 si neutraloidaan 0°C:ssa kaliumhydroksidiliuoksella isopro panolissa. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, uutetaan kloroformilla, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan 20,5 g haluttua yhdistettä.
Sp. = 68 - 71°C. Esimerkissä 36 lähtöaineena käytetyn 5-15 propoksipyrrolidin-2-onin valmistus.
Tehdään samalla tavalla kuin edellä mutta käyttämällä n-propanolia isopropanolin tilalla. Käytetään 16 g natrium-borohydridiä ja jäähdytetään -7 - 0°C:een. Näin saadaan 27,50 g haluttua yhdistettä. Sp. 52 - 54°C. Esimerkissä 43 20 lähtöaineena käytetyn 5-metoksipyrrolidin-2-onin ja esi merkissä 39 käytetyn 5-butoksipyrrolidin-2-onin valmistus. Synthesis (4) 315 - 317 (1980) (natriumborohydriditekniikka). Esimerkissä 13 lähtöaineena käytetyn bentsyylioksifenyyli-sulfonyylikloridin valmistus.
25 a) Natriumbentsyylifenyylisulfonaatti.
Sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa 30 g parafenolisulfonihapon natriumsuolan dihydraattia 48 emissä 15 % natriumhydroksidin vesiliuosta. Lisätään 3 liuos, jossa on 27,95 g bentsyylibromidia 60 cm :ssä eta-30 nolia ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 5 tuntia. Seoksen annetaan seistä yli yön, sitten se suodatetaan, jolloin saadaan 34,3 g haluttua yhdistettä.
b) Bentsyylioksifenyylisulfonyylikloridin valmistus V Sekoitetaan 34,3 g edellä saatua yhdistettä 3 :: 35 430 cm :iin metyleenikloridia ja lisätään 24,95 g fosfori- pentakloridia ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 17 82447 7 tuntia. Haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja uutetaan vedettömällä tolueenilla. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä ja suodatetaan kuumana aktiivihiilen läpi. Näin saadaan 23,95 g 5 haluttua yhdistettä. Sp. = 101 - 103°C. 5-isobutoksipyrro-lidin-2-onin valmistus.
Kuumennetaan 65°C:ssa 3 tuntia 2,5 g 5-hydroksipyrro-lidin-2-onia ja 1,25 g Amberlite IR-120 (H) hartsia 3 55 cm :ssä isobutanolia. Annetaan jäähtyä huoneen lämpö-10 tilaan, hartsi suodatetaan ja liuotin tislataan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, elu-oidaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 2,90 g haluttua yhdistettä.
Analyysi: CgH15N02 15 Laskettu: C % 61,12 H % 9,62 N % 8,91 Havaittu: 60,87 9,54 8,83 5-pentyylioksipyrrolidin-2-onia, 5-syklopentyylioksi-pyrrolidin-2-onia, 5-bentsyylioksipyrrolidin-2-onia; 5-heksyylioksipyrrolidin-2-onia, 5-sykloheksyylipyrrolidin-20 2-onia on myös valmistettu kuten edellä käyttämällä Amberlite IR hartsia ja sopivaa alkoholia {katso jäljempänä olevaa taulukkoa).
ie 82447 5 ^ n h » Z3 · · «* m * S *2 -< W CO -< <3 « ό r» «e st •rl « «—t rf o ϋ c φ o 2L u -¾ l<2
* T
© tO ΙΛ1 ο* Ή O' u __ no» ^ m *? «Ρ oo r>*
1 I I I
6 3 is g g
O " u XJ
«Λ a* - Wcm “cm θή S I o o
OM-I O U U
w<e «n n
^ δ δ S
Γ0 -4 10 -H r»
>» CC
4-) (0 φ >< nj <u Φ Ul V) +j Λί -μ
Φ C
.* ÄO) ___ ·“ Λ O <*> " Π s .° « 2 2 s S s s
•H
•H rl «“H r| r|
*—I f—I rH rH
“ ö 4 δ S δ 4 ä 4-· r-ι 4J 4-) Μ -I to
C ^ c C M X M
Φ >i 0) Φ Φ >ι Φ
tX 01 Οι Xl JS M JS
19 82447
Farmakologinen tutkimus Akuutti toksisuus ja käyttäytyminen Käytimme koiraspuolisia hiiriä (CD^ Charles river), joiden paino oli 22 - 23 g ja jotka olivat olleet ravinnot-5 ta 16 tuntia. Yhdisteet annettiin normaalisti suun kautta 1 000 - 500 - 250 mg/kg annoksina.
Yhdisteiden vaikutukset eläinten käyttäytymiseen arvioitiin Irvinin kuvaamalla menetelmällä (Psychopharma-cologia 13, 222 - 257, 1968), joka käsitti 8 ensimmäistä 10 tuntia ja 24. tunnin.
Kuolleisuus laskettiin käsittelyn jälkeisten 7 päivän aikana.
Näin saatu LD^q -arvo oli suurempi kuin 1 000 mg/kg esimerkeissä 1 - 3, 5, 7-10, 14-16 ja 34 - 36 käyte-15 tyille yhdisteille.
Käytimme 25 - 30 g:n painoisia koirashiiriä (CD^
Charles River). Eläimet pantiin kaksiosaisen laatikon valoisaan osaan, osia yhdisti aukko (F. Barzaghi ja G. Guliani, Brit. J. Pharmacol, julkaistavana).
20 Sillä hetkellä, kun hiiri siirtyy valoisasta osasta ; pimeään osaan, osien välinen välinen aukko sulkeutuu ja eläin saa heti rangaistukseksi sähköiskun käpäliinsä.
Eläin, joka on kokenut tämän, oppii muistamaan rangaistuksen. Itse asiassa jos eläin pannaan laatikon valoisaan osaan, o e se välttää kulkemasta aukon kautta ja astumasta pimeään osaan.
Takautuvan muistinmenetyksen aikaansaamiseksi eläimille aiheutetaan heti oppimisen jälkeen sähköshokki. Sähkö- shokin jälkeen tutkittavia yhdisteitä annetaan suun kautta 30 6,25; 12,5; 25; 50; 100; 200 ja 400 mg/kg annoksina.
Olemme käyttäneet 10 - 50 eläintä annosta kohti. Yhdisteiden muistinmenetystä ehkäisevä vaikutus arvioidaan 3 tuntia käsittelyn jälkeen noudattamalla samaa käytäntöä kuin muistamisen oppimisessa.
Aikaa, joka kuluu eläimeltä pimeään osastoon palaamiseen, (aikaraja 180 sekuntia) käytetään arvioinnin muuttujana.
35 20 8 2 4 4 7
Samoissa koeolosuhteissa kontrollieläimiltä kuluu tähän aikaa 40 - 50 sekuntia.
Vaikuttavat aineet ovat niitä, jotka aiheuttavat merkittävän aikaviiveen kasvun, joka noudattaa kellonmuo-5 toista annosvaste-käyrää.
Tulokset on ilmaistu aikaviiveen prosentuaalisena kasvuna vastaaviin kontrollieläimiin verrattuna.
Tulokset ovat seuraavat:
II
2i 82447
Aikaviiveen prosentuaalinen kasvu kontrolleihin verrattuna
Esimerkin yhdiste i Annos: mg/kg : suun kautta _! 200 ! 100 ! 50 i 25 « 12.5 5 1 ! +1091 ! +1321 ! +1181 ! +951 ! +791 2 ! + 23 ! + 641 ! + 25 ! +22 ! - 3 ! + 7 ! + 581 l + 2 » + 5 ! 0 5 ! + 751 ! + 44 ! 0 ! +11 ! +28 7 Ϊ +1081 ! + 521 Ϊ + 31 ! +27 » + 6 10 8 ! + 751 ! ♦ 531 ! + 41 ί 0 1 +24 9 ! +911 1 +16 ! +30 ! +25 I +23 10 ! +651 ! +18 i +21 ! 0 ί +14 12 l + 591 ί ♦ 21 ί + 8 ί 0 ! 0 14 ί ♦ 981 ! + 991 ! + 471 ! +42 ! 0 15 48 I 0 ί ♦ 721 ! + 28 ί +23 ! +11 15 ! + 651 ϊ + 39 ! 0 ! +14 ϊ 0 16 ί + 471 ! + 23 ! + 20 ! 0 ! 0 31 ! + 751 ! + 791 ! +651 ! +31 ! 0 34 ! +1051 ! ♦ 691 ί + 23 ! 0 ϊ 0 20 35 ! ♦ 651 ί +721 ! + 951 ! +541 ! + 4 37 ! +1981 ! +951 ! + 821 ! +34 ! - 36 ! +821 ! + 721 ! +981 ! +501 ! + 7 18 ! + 881 ί + 49 ! + 36 ί +21 !
Pyrocfetam ! 20 ! 481 ! 10 ! 19 ! - 25 Antracitam ! 32 1 881 ί 771 ! 39 ί _I_I_I_I_j_
Kontrollieläimiin verrattuna huomattavan erilaiset arvot.
22 82447
Esimerkkien 1 - 3, 5, 7 - 10, 12, 14, 16, 18, 31, 34 ä 37 ja 48 yhdisteillä on huomattavan muistinmenetystä ehkäisevä vaikutus 25 - 200 mg/kg annoksilla.
Esimerkkien 1, 14, 35, 36 ja 37 yhdisteillä on 5 erityisesti saatu aikaan hyvin huomattava suorituksen parantuminen laajalla annostusskaalalla.
Vertailukokeet
Vertailukokeita varten syntetisoitiin EP-patentin 10 138 721 suojapiiriin kuuluva yhdiste nro 1043, jonka kaa va on (T* ^cf3 Tämä yhdiste on kuvattu julkaisussa Drugs of the Future Voi.10 No. 12, 1985. Se on myös mielenkiintoisin FR-pa-20 tentistä 138 721 (Roger) tunnetuista yhdisteistä. Tätä yhdistettä käytettiin vertailuyhdisteenä.
Koemenetelmä oli sama kuin edellä esitetty.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Latenttiajän prosentuaalinen kasvu kontrollieläimiin ver-25 rattuna
Annos m/kg/suun kautta 200 100 50 25 12,5 30 Uusi yhdiste esimerkistä 1 +109 +132 +118 +95 +75
Tunnettu yhdiste +27 4 +39 -15 35 _________
Tuloksista ilmenee, että uusi yhdiste on tunnettu yhdistettä huomattavasti parempi.
Claims (6)
- 23 8 2 4 4 7 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 5 1 (i) R'0 so? I d
- 10 R jossa R' on vetyatomi, suoraketjuinen, haarautunut tai syklinen alkyyliryhmä, jossa on enintään 8 hiiliatomia, 2-8 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä tai bentsyyli-15 ryhmä ja R on naftyyli- tai fenyyliryhmä, joka voi olla mono- tai disubstituoitu radikaaleilla, jotka on valittu ryhmästä: C1.4-alkyyli, halogeeni, CF3, fenyyli, OH, C1.4-alkoksi, 0CH2C6H5, NH2, N02, S02-(Cx.4-alkyyli), CO-iC^-alkyyli) ja COj-iC^-alkyyli), tai R on furyyli-, 20 pyridyyli- tai tienyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on (II) 25. l (II) r'ct\n/^o H 30 jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) S02-Hal I * (III)
- 35 R 24 8 2 4 4 7 jossa Hal on kloori- tai bromiatomi ja R merkitsee samaa kuin edellä, tai b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R tarkoittaa yhdellä tai useammalla amino- tai hydrok- 5 siryhmällä substituoitua fenyyli- tai naftyyliryhmää, pelkistetään kaavan (I) mukainen vastaava yhdiste, jossa R tarkoittaa vastaavasti yhtä tai useampaa eetteröityä hydroksi- tai nitroryhmää, tai c) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 10 joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R' on vetyatomi, saatetaan 4-pentenyylihalogenidi, jonka kaava on (IV) CH2-CHp 1 2 \? ^>CH \=Q (IV)
- 15 ZHz' Hai jossa Hai on halogeeniatomi, reagoimaan kondensoin-tiaineen läsnäollessa yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20 (V) h2n-so2-r (V) 25 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VI) ch2— ch2 h2c=ch ^=0 (VI) H-N 30 ^°2 R joka syklisoidaan. 25 82447 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara föreningar med formeln (I) 5 / V <I> SO, 10 * väri R' är en väteatom, en rakkedjig, förgrenad eller cyklisk alkylgrupp med högst 8 kolatomer eller en ben-sylgrupp och R är en naftyl- eller en fenylgrupp, vilken 15 kan vara mono- eller disubstituerad med radikaler valda ur gruppen: C1.4-alkyl, halogen, CF3, fenyl, OH, C1.4-alkoxi, OCH2C6H5, NH2, N02, S02-(C^-alkyl), C0-(Cw-alkyl) och COj-iC^-alkyl) eller R är en furyl-, pyridyl-eller tienylgrupp, kännetecknat därav, att 20 a) en förening med formeln (II) „ ••'-O*. H 30 väri R’ har ovan angivna betydelse, omsätts med en förening med formeln (III) S02-Hal (Hi)
- 35 R 26 82447 väri Hai är en klor- eller bromatom och R har ovan angiv-na betydelse, eller b) för framställning av föreningar med formeln (I), väri R betecknar en fenyl- eller naftylgrupp substituerad med 5 en eller flera amino- eller hydroxigrupper reduceras en motsvarande förening med formeln (I), väri R betecknar respektive en eller flera förestrade hydroxi- eller nit-rogrupper, eller c) för framställning av föreningar med formeln (I), väri 10 R har ovan angivna betydelse och R’ är en väteatom, om- sätts en 4-pentenylhalogenid med formeln (IV) «2-CH2
- 15 J» Vo (IV) Μ·£ Hal väri Hai är en halogenatom, i närvaro av ett kondense-ringsmedel med en förening med formeln (V) 20 H2N-S02-R (V) för erhällande av en förening med formeln (VI) 25 CH2-CH2 h2c=ch C*0 (VI) H-N S07 30 h vilken cykliseras. Il
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2340685 | 1985-12-30 | ||
| IT23406/85A IT1201513B (it) | 1985-12-30 | 1985-12-30 | Derivati della 1-benzensolfonil 2-osso 5-alcossi pirrolidina,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| IT21105/86A IT1196483B (it) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | Derivati della 1-benzene solfonil 2-osso 5-alcossi pirrolidina,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
| IT2110586 | 1986-07-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI865315A0 FI865315A0 (fi) | 1986-12-29 |
| FI865315L FI865315L (fi) | 1987-07-01 |
| FI82447B true FI82447B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82447C FI82447C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=26327781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI865315A FI82447C (fi) | 1985-12-30 | 1986-12-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara derivat av 1-bensen-sulfonyl-2-oxo-5 -alkoxipyrrolidin. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4829079A (fi) |
| EP (1) | EP0229566B1 (fi) |
| JP (1) | JPH064585B2 (fi) |
| AU (1) | AU592605B2 (fi) |
| CA (1) | CA1265804A (fi) |
| DE (1) | DE3685210D1 (fi) |
| DK (1) | DK167393B1 (fi) |
| ES (1) | ES2032752T3 (fi) |
| FI (1) | FI82447C (fi) |
| GR (1) | GR3004847T3 (fi) |
| HU (1) | HU198013B (fi) |
| IE (1) | IE59604B1 (fi) |
| MX (1) | MX173418B (fi) |
| PT (1) | PT84023B (fi) |
| SU (1) | SU1480765A3 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1204494B (it) * | 1986-03-28 | 1989-03-01 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1-stirene solfonil 2-osso 5-alcossi pirrolidina,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
| IT1215590B (it) * | 1987-06-29 | 1990-02-14 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1-benzene solfonil 2-oco 5-alchiltio pirrolidina, un loro procedimentodi preparazione e il loro impiegocome stostanze medicinali. |
| US5280032A (en) * | 1989-02-14 | 1994-01-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same |
| IT1228462B (it) * | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Roussel Maestretti S P A Milan | Derivati del 1 arilsolfonil pirrolidin 2 tione oppure del 1 arilsolfonil piperidin 2 tione, loro procedimento di preparazione e loro impiego come medicinali. |
| FR2647785B1 (fr) * | 1989-05-31 | 1991-09-06 | Adir | Nouveaux derives de la pyrrolidone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| IT1244881B (it) * | 1990-12-13 | 1994-09-12 | Roussel Pharma Spa | Derivati dell'1-arilsolfonil 2-pirrolidone, loro procedimento di preparazione e i nuovi intermedi cosi' ottenuti ,il loro impiego come farmaci e le composizioni farmaceutiche che li contengono |
| FR2686878B1 (fr) | 1992-01-30 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| JP2873898B2 (ja) * | 1992-04-13 | 1999-03-24 | 富山化学工業株式会社 | ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 |
| US5665882A (en) * | 1994-03-14 | 1997-09-09 | Merck & Co., Inc. | Pyridyl ethylation of lactams |
| US5707985A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-13 | Tanabe Seiyaku Co. Ltd. | Naphthyl-, quinolyl- and isoquinolyl- sulfonamide derivatives as cell adhesion modulators |
| DK0927183T3 (da) * | 1996-08-28 | 2004-11-29 | Procter & Gamble | Spirocykliske metalloprotease-inhibitorer |
| TW575561B (en) * | 1999-03-25 | 2004-02-11 | Hoffmann La Roche | 1-arenesulfonyl-2-aryl-pyrrolidine and piperidine derivatives |
| KR100442031B1 (ko) * | 2001-10-30 | 2004-07-30 | 신국현 | 신규한 알칼로이드 화합물 및 그의 제조방법 |
| US11591302B2 (en) | 2014-12-19 | 2023-02-28 | Geistlich Pharm A Ag | Processes for preparing oxathiazin-like compounds |
| CN107257786B (zh) * | 2014-12-19 | 2019-12-24 | 盖斯特里希医药公司 | 制备噁噻嗪样化合物的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3117975A (en) * | 1960-04-22 | 1964-01-14 | Rohm & Haas | Substituted pyrrolidinones and piperidinones |
| US3453289A (en) * | 1966-01-21 | 1969-07-01 | American Home Prod | P-substituted-phenylsulfonyl pyrrolidine derivatives |
| JPS5822111B2 (ja) * | 1977-10-29 | 1983-05-06 | 協和醗酵工業株式会社 | 柑橘類果実の改質剤 |
| FR2553409B1 (fr) * | 1983-10-18 | 1986-04-18 | Choay Sa | Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procede de preparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques |
-
1986
- 1986-12-22 DK DK621486A patent/DK167393B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-23 IE IE338486A patent/IE59604B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-23 DE DE8686402906T patent/DE3685210D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-23 EP EP86402906A patent/EP0229566B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-23 ES ES198686402906T patent/ES2032752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-24 AU AU66977/86A patent/AU592605B2/en not_active Ceased
- 1986-12-26 JP JP61309005A patent/JPH064585B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-29 US US06/947,270 patent/US4829079A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-29 FI FI865315A patent/FI82447C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-29 HU HU865508A patent/HU198013B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-29 PT PT84023A patent/PT84023B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-29 SU SU864028716A patent/SU1480765A3/ru active
- 1986-12-30 MX MX926086A patent/MX173418B/es unknown
- 1986-12-30 CA CA000526520A patent/CA1265804A/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-05 GR GR920401017T patent/GR3004847T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4829079A (en) | 1989-05-09 |
| GR3004847T3 (fi) | 1993-04-28 |
| JPS62195362A (ja) | 1987-08-28 |
| EP0229566A2 (fr) | 1987-07-22 |
| EP0229566B1 (fr) | 1992-05-06 |
| IE59604B1 (en) | 1994-03-09 |
| JPH064585B2 (ja) | 1994-01-19 |
| SU1480765A3 (ru) | 1989-05-15 |
| EP0229566A3 (en) | 1988-07-27 |
| PT84023B (pt) | 1989-07-31 |
| IE863384L (en) | 1987-06-30 |
| FI82447C (fi) | 1991-03-11 |
| PT84023A (fr) | 1987-01-01 |
| MX173418B (es) | 1994-03-03 |
| HUT43562A (en) | 1987-11-30 |
| CA1265804A (fr) | 1990-02-13 |
| DE3685210D1 (de) | 1992-06-11 |
| DK621486D0 (da) | 1986-12-22 |
| FI865315L (fi) | 1987-07-01 |
| ES2032752T3 (es) | 1993-03-01 |
| FI865315A0 (fi) | 1986-12-29 |
| MX9260A (es) | 1993-11-01 |
| AU592605B2 (en) | 1990-01-18 |
| HU198013B (en) | 1989-07-28 |
| DK621486A (da) | 1987-07-01 |
| AU6697786A (en) | 1987-07-02 |
| DK167393B1 (da) | 1993-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82447B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara derivat av 1-bensen-sulfonyl-2-oxo-5 -alkoxipyrrolidin. | |
| DK169409B1 (da) | Vanduopløselige, farmaceutisk acceptable salte af substituerede derivater af rapamycin og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant salt | |
| FI61896B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska foer reumavaord laempliga och antitrombotiska 4-hydroxi-2h-1,2-benzodiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider | |
| US4185109A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxamides | |
| SU812182A3 (ru) | Способ получени 7-метокси-1- ОКСАдЕТиАцЕфАлОСпОРиНОВ или иХСОлЕй | |
| CA2078983A1 (fr) | Ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques composition de diagnostic et therapeutique | |
| EP1117652A1 (de) | Tan-1057 derivate | |
| Turk et al. | Synthesis and central nervous system activity of 2-arylidene-4-aminoalkyl-2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H)-ones and related compounds | |
| EP0003016A1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1402251A3 (ru) | Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей | |
| JP2020527149A (ja) | 新規アルビシジン誘導体、それらの使用および合成 | |
| NZ234789A (en) | Piperazinyl substituted pyridine and oxazolo(4,5-b)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| DE10133277A1 (de) | ß-Alanin-Derivate | |
| NO126022B (fi) | ||
| Baraldi et al. | Synthesis and cytostatic activity of geiparvarin analogs | |
| IL28645A (en) | Tropine derivatives | |
| US3700691A (en) | 3,3-disubstituted-3,4-dihydrobenzodioxepins | |
| US4166126A (en) | 1-benzothiepin-4-carboxamides | |
| US4021554A (en) | 1,4-Oxathiino[2,3-c]pyrrole derivatives | |
| DK145781B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrolderivater | |
| US4226998A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxamides | |
| Omar et al. | Novel estradiol‐17α‐1, 2, 4‐triazoline derivatives. Synthesis and in vitro anabolic‐catabolic properties and binding affinity to steroid receptors | |
| US4277484A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxamides | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Hepatoprotective Agents. II. Alkyl 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-2-carbodithioates | |
| US4379162A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL |