FI81801B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-klor-s-triazolo/4,3-a/pyridin-7-karboxylsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-klor-s-triazolo/4,3-a/pyridin-7-karboxylsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81801B FI81801B FI863139A FI863139A FI81801B FI 81801 B FI81801 B FI 81801B FI 863139 A FI863139 A FI 863139A FI 863139 A FI863139 A FI 863139A FI 81801 B FI81801 B FI 81801B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chloro
- triazolo
- pyridine
- hydrazine
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- -1 2-fluorobenzoyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VOEVZVVHIKFZAN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C(Cl)N2C(C)=NN=C21 VOEVZVVHIKFZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSBBGJCKFZFGRT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C2C=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=1C1=CC=CC=C1 VSBBGJCKFZFGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTXOXGJYAJBVMY-UHFFFAOYSA-N ClCCC(=O)N(N)C1=NC(=CC(=C1)C(Cl)(Cl)Cl)Cl Chemical compound ClCCC(=O)N(N)C1=NC(=CC(=C1)C(Cl)(Cl)Cl)Cl HTXOXGJYAJBVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- PMRSCLWXVLPZMD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-chloroethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C(CCCl)=NN=C21 PMRSCLWXVLPZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LPGJEXWBTRWNRN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C2C=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=1C1=CC=CC=C1F LPGJEXWBTRWNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- PZDSDKASWBQINY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-hydrazinylpyridine-4-carbonitrile Chemical compound NNC1=CC(C#N)=CC(Cl)=N1 PZDSDKASWBQINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- IDRJLNSCIBUCLZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=NN=C21 IDRJLNSCIBUCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- QTZGBAOEPPKTCB-UHFFFAOYSA-N n'-(6-chloro-4-cyanopyridin-2-yl)acetohydrazide Chemical compound CC(=O)NNC1=CC(C#N)=CC(Cl)=N1 QTZGBAOEPPKTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGXVUKOYQJBLT-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]acetohydrazide Chemical compound CC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 RHGXVUKOYQJBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- BTUKLHWINORBTN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC(Cl)=N1 BTUKLHWINORBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADNBWBULHRYWRG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]benzohydrazide Chemical compound ClC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(NNC(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)=N1 ADNBWBULHRYWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPRILAVJSCEQQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]acetohydrazide Chemical compound ClCC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 VMPRILAVJSCEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIRZHIFTFAIGS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-5-chloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C2C=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=1C1=CC=CC=C1Br XNIRZHIFTFAIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTUHYPTQYNDHA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-5-chloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NN=C2N1C(Cl)=CC(C(O)=O)=C2 QHTUHYPTQYNDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQXOWDNSUXTJG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]propanehydrazide Chemical compound ClCCC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 NHQXOWDNSUXTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCOLWPGNJJLTL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]butanehydrazide Chemical compound ClCCCC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 FKCOLWPGNJJLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- YSEJDSKJHOYJCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]benzohydrazide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 YSEJDSKJHOYJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAVLNMRFROIWBT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(3-chloropropyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C(CCCCl)=NN=C21 VAVLNMRFROIWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBHVMTADQDTJFY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C2C=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=1C1=CC=C(F)C=C1 RBHVMTADQDTJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPLTHSNOAYDFP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(chloromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C(CCl)=NN=C21 FIPLTHSNOAYDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHAILBBWIPPHM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-heptyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1=C(C(O)=O)C=C(Cl)N2C(CCCCCCC)=NN=C21 IQHAILBBWIPPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGNECVAOPCAKI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-propyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C(Cl)N2C(CCC)=NN=C21 GRGNECVAOPCAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- JEEXUUAVVVPYKY-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NNC1=NC(=CC(=C1)C#N)Cl.ClC1=CC(=CC=2N1C(=NN2)C)C(=O)O Chemical compound C(C)(=O)NNC1=NC(=CC(=C1)C#N)Cl.ClC1=CC(=CC=2N1C(=NN2)C)C(=O)O JEEXUUAVVVPYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010062639 Herpes dermatitis Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical class C1=CC=CN2C=NN=C21 AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- TZLTUNVSRHOQIS-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]-2-fluorobenzohydrazide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 TZLTUNVSRHOQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRYMYGODJQXFGK-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]-4-fluorobenzohydrazide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 SRYMYGODJQXFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPNZZBRLRDBYHL-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]benzohydrazide Chemical compound ClC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(NNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 KPNZZBRLRDBYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAKHELJBPXDKDD-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]butanehydrazide Chemical compound CCCC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 QAKHELJBPXDKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJNFPFSMLJMNP-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]octanehydrazide Chemical compound CCCCCCCC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 AVJNFPFSMLJMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
81 801
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-kloori-s-triatso-lo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappojen valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien 5-kloori-s-triatsolo-5 [4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappojen ja vastaavien 3-
asemassa substituoitujen yhdisteiden valmistusmenetelmää. Näillä yhdisteillä on yleinen kaava I
COOH
10 x\
Cl^^N
\ 7 1 15 jossa R on vety, 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu kloorilla, fenyyli, halogeeni f enyy li tai (Cx. 4-alkyyli)fenyyli.
Esimerkkejä alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, n-butyyli ja n-heptyyli. Esimerkkejä kloorilla 20 substituoiduista alkyyliryhmistä ovat kloorimetyyli, 2-kloorietyyli ja 3-klooripropyyli.
Esimerkkejä halogeenifenyyliryhmistä ovat fluorife-nyyli, kloorifenyyli ja bromifenyyli.
Esimerkkejä (Cx_4-alkyyli)fenyyliryhmistä ovat me-25 tyylifenyyli ja t-butyylifenyyli.
Keksinnön mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin kuuluvat myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja myös hydraatit ja niiden suolat. Termiä "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" käy-30 tetään tässä siten, että se käsittää myrkyttömät kationi-suolat, kuten alkalimetallisuolat, esim. natrium- ja ka-liumsuolat; maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium-, magnesium tai bariumsuolat; suolat ammoniakin kanssa; ja suolat orgaanisten emästen, esim. amiinien, kuten trietyyli-35 amiinin, n-propyyliamiinin ja tri-n-butyyliamiinin kanssa.
2 81 801
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti hydratsidista, jolla on kaava II
ά 8
Cl N NHNH-C-R
jossa R on edellä määritelty ja Z on -CN tai -CC13. Hydr-10 atsidia kuumennetaan polyfosforihapon kanssa 150 - 160°C:ssa, jolloin tapahtuu syklisaatio ja muodostuu tri-atsolirengas. Samanaikaisesti hydrolysoituu Z-substituent-ti -CN tai CC13, jolloin saadaan vapaa karboksiryhmä. Haluttaessa vapaa karboksyylihappo voidaan muuttaa vastaa-15 vaksi suolaksi reaktiolla emäksen kanssa standardimenetelmillä.
Edellä esitettyjen hydratsidilähtöaineiden saamiseksi annetaan hydratsiinin, jolla on kaava III
z 20 1 Λ
Cl N NHNH2 25 reagoida sopivan happokloridin kanssa. Prosessi suoritetaan tertiäärisen amiinin tai pyridiinin läsnäollessa, joka neutraloi reaktiossa syntyvän hapon. Tämän tertiäärisen amiinin ylimäärä voi toimia reaktion liuottimena tai liuottimeksi voidaan lisätä tetrahydrof uraani a tai vastaa-30 vaa inerttiä ainetta.
Kun R on H, saadaan hydratsidi lämmittämällä hydr-atsiinia muurahaishapon kanssa. Tämä menetelmä antaa itse asiassa halutun hydratsidin ja tämän hydratsidin sykli-sointituotteen seoksen. Näitä kahta yhdistettä ei tarvitse 3 81801 erottaa, vaan seosta voidaan yksinkertaisesti kuumentaa polyfosforihapon kanssa samalla tavalla kuin puhtaita hydratsideja.
Hydratsiinilähtöaine saadaan 2,6-dikloori-4-(syaani 5 tai trikloorimetyyliJpyridiinistä reaktiolla hydratsiini-hydraatin kanssa. Yksi klooreista reagoi hydratsiinin kanssa antaen substituoidun tuotteen.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on allergiaa vastustava vaikutus. Siten ne ovat käyttökelpoi-10 siä hoidettaessa tiloja, joissa antigeeni-vasta-aine-reak-tiot ovat taudin aiheuttajina ja erityisesti hoidettaessa allergisia sairauksia, kuten (mutta ei näihin rajoittuen) ulkosyntyistä astmaa, heinänuhaa, nokkosihottumaa, rohtumaa tai atooppista ihotulehdusta ja ylempien hengitystei-15 den sairauksia, kuten allergista heinänuhaa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat rakenteeltaan ja/tai ominaisuuksiltaan s-triatsolo-[4,3-a]pyridiineistä, joita on aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa. Esimerkiksi DE-hakemusjulkaisu 1 670 139 kos-20 kee nitrofuryylisubstituoituja yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia antimikrobisina aineina. EP-patenttijulkaisu 17 438 koskee yhdisteitä, joiden pyridiinirenkaassa on fenyylisubstituentti eikä karboksyyliryhmää; nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia tuskaisuutta ehkäisevinä ai-25 neina. US-patenttijulkaisussa 4 358 453 kuvatuissa yhdisteissä ei ole karboksyyliryhmää ja ne esitetään käyttökelpoisiksi maha- tai pohjukaissuolihaavan hoitoon. Julkaisussa J. Org. Chem. 31 (1966):1, ss. 251 - 260 kuvatuissa yhdisteissä ei ole karboksisubstituutiota pyridiiniren-30 kaassa ja julkaisussa on vain yleisiä viittauksia vastaavan tyyppisten yhdisteiden aikaisempiin käyttökuvauksiin. Julkaisussa J. Het. Chem. 15 (1978):3, ss. 439 - 444 kuvatuissa yhdisteissä ei ole vapaita karboksyyliryhmiä eikä julkaisussa esitetä yhdisteille mitään käyttöalaa. Keksin-35 nön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antiallergista 81 801 4 tehoa ei siten voida pitää näiden julkaisujen perusteella ennalta odotettuna.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan annostella joko yksittäisinä terapeuttisina aineina 5 tai seoksena toisten terapeuttisten aineiden kanssa. Ne voidaan annostella yksin, mutta tavallisesti ne annostellaan farmaseuttisen koostumuksen muodossa, siis aktiivisen aineen seoksena sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden tai laimentimien kanssa. Esimerkkejä tällaisista koostu-10 mukeista ovat tabletit, pastillit, kapselit, jauheet, aerosoli suihkeet, vesi- tai öljysuspensiot, siirapit, eliksiirit ja injektointiin tarkoitetut vesiliuokset. Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää tavanomaisia kantaja-aineita, laimentimia ja lisäaineita, kuten sideai-15 netta (esim. siirappi, akaasia, gelatiini, sorbitoli, tra-ganttikumi tai polyvinyylipyrrolidoni), täyteaineita (esim. laktoosi, sokeri, maissitärkkelys, kalsiumfosfaat-ti, sorbitoli tai glysiini), liukastimia (esim. magnesium-strearaatti, talkki, polyetyleeniglykoli tai silikaatti), 20 hajottimia (kuten tärkkelys) tai kostuttimia (esim. nat-riumlauryylisulfaatti).
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet testattiin allergiaa vastustavan aktiivisuuden suhteen rotilla IgE-välitteinen Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA)-tes-25 tiliä. Dinatriumkromoglykaatti on aktiivinen tässä kokeessa annosteltaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, mutta ei suun kautta annosteltaessa.
Menetelmää voidaan lyhyesti kuvata seuraavasti: PCA-koemenetelmä 30 1. Antiseerumit
Erilaisia kirjallisuudessa esitettyjä menetelmiä käytettiin valmistettaessa ovalbumiinin reagiinisia anti-seerumeja aikuisissa Hooded Lister- tai Btown Norway-rotissa.
5 81 801 2. Eläimet
Alkuisia urospuolisia Sprague-Dawley- tai naaraspuolisia Wistar Kyoto-rottia käytettiin antiseerumin vastaanottajina kokeessa. Eläinten annettiin mukautua 5-14 5 päivää, jona aikana ne saivat ruokaa ja vettä mielin määrin.
3. Herkistäminen
Vastaanottavat rotat herkistettiin passiivisesti ruiskuttamalla ihon alaisesti 100 mikrolitraa kahta anti-10 seerumin laimennosta (yksi ruiskutus selän molemmille puolille). Herkistäminen suoritettiin 48 - 72 tuntia ennen antigeenin stimulointia.
4. Koeyhdisteen annostelu 4-6 eläintä käytettiin kullekin koeyhdisteelle/-15 laimennokselle. Yhdisteet homogenisoitiin sopivaan kanta-jaliuokseen ja annosteltiin ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti 60 mg/kg 5 minuuttia ennen stimulointia tai oraalisesti 100 mg/kg 5-60 minuuttia ennen stimulointia.
5. Antigeenin stimulointi ja reaktion arviointi 20 Ovalbumiinia (0,1 - 1,0 mg 0,5-%:isessa Evans'in
Blue Dye-liuoksessa) suolaliuoksessa annettiin jokaiselle rotalle ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. 30 minuuttia myöhemmin mitattiin tuloksena olevat PCA-reaktiot keskimääräisen halkaisijan ja värinvoimakkuuden suhteen ihon 25 heijastuspinnalta. Koeyhdisteen aktiivisuus annetaan prosentuaalisena ehkäisynä vertailureaktioihin verrattuna.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoittautuivat edellä kuvatulla kokeella testattuina aktiivisiksi sekä oraalisesti että parenteraalisesti annettuina. 30 Jäljempänä esitetyissä esimerkeissä 5 ja 6 valmistettu 3-metyyliyhdiste sekä esimerkin 7 3-propyyli-, 3-heptyyli-, 3-(2-kloorietyyli)-, 3-fenyyli-, 3-(2-fluorifenyyli)- ja 3-(4-fluorifenyyli)-yhdisteet aikaansaivat 80 - 100-pro-senttisen inhibition testattuina parenteraalisesti. Kun 35 esimerkin 7 3-fenyyliyhdistettä käytettiin esitetyssä me- 6 81 801 netelmässä antamalla sitä oraalisesti 60 minuuttia ennen stimulointia, se aikaansai 81-prosenttisen inhibition; 3-(2-fluorifenyyli)- ja 3-(2-kloorietyyli)-yhdisteillä saatiin 78 - 100 %:n inhibitio.
5 Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkit 1-3 kuvaavat keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävien lähtöaineiden valmistusta ja esimerkit 4-7 kaavan I mukaisten lopputuotteiden valmistusta.
Esimerkki 1 10 6-kloori-2-hydratsinopyridiini-4-karbonitrllli
Liuos, jossa oli 30,6 g 2,6-diklooripyridiini-4-karbonitriiliä ja 100 ml dimetyylisulfoksidia, jäähdytettiin jäähauteessa 0°C;seen ja lisättiin 26 g hydratsiini-hydraattia tipoittain sellaisella nopeudella, että lämpö-15 tila pysyi alle 30°C:ssa. Muodostui raskas keltainen saostuma ja 2 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan vettä. Keltainen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 6-kloori-2-hydr-atsinopyridiini-4-karbonitriili, joka sulaa noin 208 -20 210°C:ssa.
Esimerkki 2 N-asetyyll-N'-(6-kloori-4-syaani-2-pyridyyli)hydr-atslini
Suspensio, jossa oli 5,0 g 6-kloori-2-hydratsinopy-25 ridiini-4-karbonitriiliä 50 ml:ssa pyridiiniä, jäähdytettiin 0°C:seen jäähauteessa ja lisättiin tipoittain 3,1 g asetyylikloridia 10 minuutin aikana. Lisäyksen jälkeen seoksesta tuli homogeeninen ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 2 tunnin kuluttua reaktioseos kaadet-30 tiin 180 ml:aan vettä ja muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin N-asetyyli-N'-(6-kloori-4-syano-2-pyridyyli)hydratsilni, joka puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä etanolista.
81 801 7
Toistamalla edellä esitetty menetelmä käyttäen sopivaa happokloridia ja hydratsiinia, saatiin seuraavat yhdisteet: N-bentsoyyli-N' - (6-kloori-4-syano-2-pyridyyli )hydr-5 atsiini, joka sulaa noin 238 - 240°C:ssa (haj.) asetonista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; N-asetyyli-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-pyri-dyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 198 - 210°C:ssa (haj.) metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; ja 10 N-(2-bromibentsoyyli)-N' -(6-kloori-4-trikloorime- tyyli-2-pyridyyli)hydratsiini, joka sulaa 226 - 228°C;ssa (haj.), kun tuote on puhdistettu pesemällä useita kertoja kuumalla metanolilla.
Esimerkki 3 15 N- (3-kloor ipropionyyli) -N1 - (6-kloorl-4-trikloorime- tyyli-2-pyridyyll)hydratsiini
Liuos, jossa oli 9,7 g 3-klooripropionyylikloridia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 20 g 6-kloori-2-hydratsino-20 4-trikloorimetyylipyridiiniä ja 11 ml trietyyliamiinia 0°C:ssa. Raskas trietyyliamiinin hydrokloridisakka muodostui lähes välittömästi. 2 tunnin kuluttua reaktioseos konsentroitiin vakuumissa noin 50 ml:n tilavuuteen ja kaadettiin 500 mitään vettä voimakkaasti sekoittaen. Muodostunut 25 kellanruskea sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin N-(3-klooripropionyyli)-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-pyridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 196 - 199°C:ssa (haj.) metanolista tapahtuneen uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
30 Toistamalla edellä esitetty menetelmä ja käyttämäl lä sopivaa happokloridia, saatiin seuraavat yhdisteet: N-butanoyyli-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-py-ridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 211 - 212°C:ssa metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; 81 801 8 N-oktanoyyli-N’-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-py-ridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 136 - 138°C:ssa; N-klooriasetyyli-N' -(6-kloori-4-trikloorimetyyli- 2-pyrldyyli)hydratsilni, joka sulaa noin 177 - 179°C:ssa 5 asetonista uudelleenklteyttämlsen jälkeen; N-(4-klooributanoyyli)-N'-(6-kloori-4-trikloorime-tyyli-2-pyridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 183 -185°C:ssa; N-bentsoyyli-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-py-10 ridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 204 - 206°C;ssa (haj.); N-(2-fluoribentsoyyli)-N'-(6-kloori-4-trikloorime-tyyli-2-pyridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 184 -188°C:ssa (haj.) asetonista uudelleenklteyttämlsen jäl-15 keen; N-(4-fluoribentsoyyli)-N'-(6-kloori-4-trikloorime-tyyli-2-pyridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 223 -224°C:ssa (haj.) metanolista uudelleenklteyttämlsen jälkeen; ja 20 N- [4- (t-butyyli )bentsoyyli] -N' -(6-kloori-4-trikloo- rimetyyli-2-pyridyyli)hydratsiini, joka sulaa noin 216 -217°C:ssa dietyylieetteristä uudelleenklteyttämlsen jälkeen .
Esimerkki 4 25 5-kloori-s-triatsolo[4,3-a]pyrldlini-7-karboksyyli- happo (1/6-hydraattl)
Seosta, jossa oli 10,5 g 6-kloori-2-hydratsinopyri-diini-4-karbonitriiliä ja 30 ml 97-%:ista muurahaishappoa, kuumennettiin 90°C:ssa 5 tuntia. Reaktio sammutettiin 150 30 ml:11a vettä ja saostuma erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin keltainen tuote. Tämän kiinteän aineen NMR-spektri osoitti sen olevan formyylihydratsiinin ja vastaavan syk-lisoidun tuotteen seos. Tämä tuoteseos lisättiin 150 ml:aan polyfosforihappoa ja kuumennettiin 160°C:seen. 3 35 tunnin kuluttua tummanruskea liuos kaadettiin 300 ml:aan 81801 9 vettä, lisättiin natriumhydroksidin vesiliuosta pH-arvoon 5 asti ja vesiliuoksen annettiin seistä 16 tuntia. Muodostunut keltainen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja saatu raakatuote liuotettiin natriumhydroksidin vesiliuok-5 seen ja suodatettiin. Suodos tehtiin happamaksi konsentroidulla suolahapolla, jolloin muodostui kiinteä saostuma, joka erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 5-kloori-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappo (1/6-hyd-raatti), joka sulaa noin 249 - 251°C:ssa samalla hajoten. 10 Esimerkki 5 5-kloorl-3-metyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyy1ihappo N-asetyyli-N’-(6-kloori-4-syaani-2-pyridyyli)hydr-atsiinia (5,6 g) lisättiin noin 80 ml:aan polyfosforihap-15 poa ja sekoitettua liuosta kuumennettiin 150°C:seen. Tässä lämpötilassa seoksesta tuli homogeeninen. 3 tunnin kuluttua tummanruskea liuos kaadettiin 150 ml:aan vettä nopeasti sekoittaen. Tämän jälkeen vesiliuos jäähdytettiin jäissä ja syntyvä kellanruskea saostuma erotettiin suodatta-20 maila, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5-kloori-3-metyyli-2-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyy-lihappo.
: Esimerkki 6 5-kloori-3-metyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-25 karboksyylihappo (hydraatti)
Seosta, jossa oli 1,4 g N-asetyyli-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-pyridyyli)hydratsiinia ja 30 ml poly-fosforihappoa, kuumennettiin 160°C:seen sekoittaen. Reak-tiolämpötilassa tapahtui reaktioseoksen voimakas vaahtoa-30 minen, oletettavasti aiheutuen vetykloridin vapautumisesta, joka syntyi trikloorimetyyliryhmän hydrolyysistä. Vaahtoaminen loppui 10 minuutin kuluttua ja syntyi kirkas ruskea liuos. Liuosta pidettiin 3 tuntia 160°C:ssa ja reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan vettä ja annettiin seis-35 tä 16 tuntia. Kiinteää ainetta ei ollut läsnä, joten li- 81 801 10 sättiin natriumhydroksidin vesiliuosta pH-arvoon 5 asti, jolloin ruskea kiinteä aine saostui liuoksesta. Tämä kiinteä aine erotettiin suodattamalla, liuotettiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen, käsiteltiin jauhemaisella puuhii-5 lellä ja suodatettiin, jolloin saatiin vaaleankeltainen liuos. Tämä liuos tehtiin happamaksi kloorivetyhapon vesi-liuoksella, jolloin saatiin kiinteä saostuma. Tämä erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5-kloo-ri-3-metyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihap-10 po (hydraatti), joka sulaa noin 259 - 260°C:ssa samalla hajoten. Tällä yhdisteellä on seuraava rakennekaava:
COOH
Ä
15 CI^'N^n IV
\_ /
V=-N
CH3
Esimerkki 7 20 Toistamalla esimerkissä 6 esitetty menetelmä käyt täen sopivaa hydratsiinia, saatiin seuraavat yhdisteet: 5-kloori-3-fenyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappo (1/6-hydraatti), joka sulaa noin 239 -243°C:ssa samalla hajoten; 25 5-kloori-3-propyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7- karboksyylihappo, joka sulaa noin 200 - 202°C:ssa (haj.) metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; 5-kloori-3-heptyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappohydraatti, joka sulaa noin 149 - 151°C:ssa 30 metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; 5-kloori-3-kloorimetyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridii-ni-7-karboksyylihappo, joka sulaa noin 207 - 213°C:ssa (haj.) metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; 5-kloori-3-(2-kloorletyyli )-s-triatsolo[4,3-a] pyri-35 diini-7-karboksyylihappohydraatti, joka sulaa noin 179 - 81801 11 185°C:ssa. Tämä tuote puhdistettiin liuottamalla se emäksen vesiliuokseen ja seostamalla sitten hapolla.
5-kloori-3-(3-klooripropyyli)-s-triatsolo[4,3-a]-pyrid i ini-7-karboksyy1ihappo; 5 5-kloori-3-(2-bromif enyyli)-s-triatsolo[4,3-a] pyri - diini-7-karboksyylihappo, joka sulaa noin 235 - 238°C:ssa (haj.) asetonista uudelleenkiteyttämisen jälkeen; 5-kloori-3-(2-fluorifenyyli)-s-triatsolo[4/3-a]py-ridiini-7-karboksyylihappo, joka sulaa noin 225 -10 255°C:ssa (haj.) metanolista uudelleenkiteyttämisen jäl keen; 5-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-s-triatsolo[4,3-a]py-ridiini-7-karboksyylihappo, joka sulaa noin 252 -254°C:ssa (haj.) metanolista uudelleenkiteyttämisen jäl-15 keen; ja 5-kloori-3-[4-(t-butyyli)fenyyli]-s-triatsolo-[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappo, joka sulaa noin 244-245°C:ssa samalla hajoten. Tässä tapauksessa raakatuote pestiin lukuisia kertoja vedellä ja kuivattiin, ja pestiin 20 sitten metyleenikloridilla, jolloin saatiin puhdistettu tuote.
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-kloori-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihappojen valmis- 5 tamiseksi, joilla on kaava I COOH «Ä. R X Jossa R on vety, 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu kloorilla, fenyyli, halogee-15 nifenyyli tai (C2_4-alkyyli)fenyyli; tai niiden hydraattien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydratsidia, jolla on kaava II
20 Z Xl s Cl N NHNH-C-R 25 jossa R on edellä määritelty ja Z on -CN tai CC13 , kuumennetaan polyfosforihapon kanssa noin 150 - 160°C:ssa, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste far-30 maseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-kloo-ri-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-formyyli-N'-(6-kloori-4-syaani-2-pyridyyli)hydratsiinia kuumennetaan po- 35 lyfosforihapon kanssa noin 150 - 160°C:ssa. Il 81 801 13
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-kloo-ri-3-metyyli-s-triätsolo[ 4,3 - a ]pyridi ini-7-karboksyyliha-pon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-ase-tyyli-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-pyridyyli Jhydrat- 5 siinia kuumennetaan polyfosforihapon kanssa noin 150 -160° C:ssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-kloo-ri-3-( 2-kloorietyyli )-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-kar-boksyylihapon valmistamiseksi, tunne t tu siitä, 10 että N-(3-klooripropionyyli)-N'-(6-kloori-4-trikloorime-tyyli-2-pyridyyli )hydratsiinia kuumennetaan polyfosforihapon kanssa noin 150 - 160oC:ssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-kloo-ri-3-fenyyli-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-karboksyyliha- 15 pon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-bent-soyyli-N' -(6-kloori-4-trikloorimetyyli-2-pyridyyli )hydrat-siinia kuumennetaan polyfosforihapon kanssa noin 150 -160°C:ssa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-kloo- 20 ri-3-(2-fluorifenyyli)-s-triatsolo[4,3-a]pyridiini-7-kar- boksyyllhapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-(2-fluoribentsoyyli )-N'-(6-kloori-4-trikloorimetyy-li-2-pyridyyli)hydratsiinia kuumennetaan polyfosforihapon kanssa noin 150 - 160°C:ssa. 25 81801 14
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/761,464 US4650872A (en) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | 5-chloro-s-triazolo[4,3-a]-pyridine-7-carboxylic acids, useful as antiallergic agents |
| US76146485 | 1985-08-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863139A0 FI863139A0 (fi) | 1986-07-31 |
| FI863139L FI863139L (fi) | 1987-02-02 |
| FI81801B true FI81801B (fi) | 1990-08-31 |
| FI81801C FI81801C (fi) | 1990-12-10 |
Family
ID=25062272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863139A FI81801C (fi) | 1985-08-01 | 1986-07-31 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-klor-s-triazolo/4,3-a/pyridin-7-karboxylsyror. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650872A (fi) |
| EP (1) | EP0210648B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6233175A (fi) |
| KR (1) | KR900001885B1 (fi) |
| CN (1) | CN1013863B (fi) |
| AR (1) | AR241083A1 (fi) |
| AT (1) | ATE58735T1 (fi) |
| AU (1) | AU581834B2 (fi) |
| CA (1) | CA1302412C (fi) |
| DE (1) | DE3675838D1 (fi) |
| DK (1) | DK161458C (fi) |
| ES (1) | ES2000383A6 (fi) |
| FI (1) | FI81801C (fi) |
| GR (1) | GR861949B (fi) |
| HU (1) | HU194229B (fi) |
| IL (1) | IL79555A0 (fi) |
| NO (1) | NO164100C (fi) |
| NZ (1) | NZ217017A (fi) |
| PH (1) | PH21043A (fi) |
| PT (1) | PT83116B (fi) |
| ZA (1) | ZA865633B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2657610A1 (fr) * | 1990-01-29 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Triazolopyridines herbicides. |
| DE4326758A1 (de) * | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Basf Ag | [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine |
| EP2046788A1 (en) * | 2006-07-12 | 2009-04-15 | Syngeta Participations AG | Triazolopyridine derivatives as herbicides |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3597423A (en) * | 1966-08-31 | 1971-08-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | 5-nitrofuryl-2-s-triazolo-(4,3-a)-pyridine derivatives |
| DE1670139A1 (de) * | 1966-08-31 | 1970-10-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Nitrofuryl-2)-s-triazolo[4.3-a]pyridin-Derivaten |
| US4242515A (en) * | 1979-03-28 | 1980-12-30 | American Cyanamid Company | Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines |
| US4358453A (en) * | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines |
-
1985
- 1985-08-01 US US06/761,464 patent/US4650872A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-07-24 GR GR861949A patent/GR861949B/el unknown
- 1986-07-28 JP JP61175850A patent/JPS6233175A/ja active Pending
- 1986-07-28 KR KR1019860006157A patent/KR900001885B1/ko not_active Expired
- 1986-07-28 CA CA000514803A patent/CA1302412C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-28 ZA ZA865633A patent/ZA865633B/xx unknown
- 1986-07-28 PH PH34076A patent/PH21043A/en unknown
- 1986-07-29 IL IL79555A patent/IL79555A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 DE DE8686110451T patent/DE3675838D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-29 NZ NZ217017A patent/NZ217017A/xx unknown
- 1986-07-29 EP EP86110451A patent/EP0210648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-29 AT AT86110451T patent/ATE58735T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-30 ES ES8600743A patent/ES2000383A6/es not_active Expired
- 1986-07-30 AR AR304731A patent/AR241083A1/es active
- 1986-07-30 AU AU60692/86A patent/AU581834B2/en not_active Ceased
- 1986-07-30 HU HU863239A patent/HU194229B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 FI FI863139A patent/FI81801C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 PT PT83116A patent/PT83116B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 DK DK365186A patent/DK161458C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 NO NO863094A patent/NO164100C/no unknown
- 1986-08-01 CN CN86104954A patent/CN1013863B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4650872A (en) | 1987-03-17 |
| HUT41406A (en) | 1987-04-28 |
| KR900001885B1 (ko) | 1990-03-26 |
| EP0210648B1 (en) | 1990-11-28 |
| NZ217017A (en) | 1989-02-24 |
| CN86104954A (zh) | 1987-04-08 |
| AU581834B2 (en) | 1989-03-02 |
| AU6069286A (en) | 1987-02-05 |
| NO164100C (no) | 1990-08-29 |
| AR241083A1 (es) | 1991-10-31 |
| FI81801C (fi) | 1990-12-10 |
| AR241083A2 (es) | 1991-10-31 |
| DK161458B (da) | 1991-07-08 |
| DK161458C (da) | 1992-03-23 |
| ES2000383A6 (es) | 1988-02-16 |
| JPS6233175A (ja) | 1987-02-13 |
| DK365186D0 (da) | 1986-07-31 |
| PH21043A (en) | 1987-07-03 |
| CN1013863B (zh) | 1991-09-11 |
| DE3675838D1 (de) | 1991-01-10 |
| NO164100B (no) | 1990-05-21 |
| NO863094D0 (no) | 1986-07-31 |
| IL79555A0 (en) | 1986-10-31 |
| HU194229B (en) | 1988-01-28 |
| DK365186A (da) | 1987-02-02 |
| NO863094L (no) | 1987-02-02 |
| EP0210648A1 (en) | 1987-02-04 |
| KR870002138A (ko) | 1987-03-30 |
| ZA865633B (en) | 1987-03-25 |
| CA1302412C (en) | 1992-06-02 |
| FI863139A0 (fi) | 1986-07-31 |
| ATE58735T1 (de) | 1990-12-15 |
| PT83116B (pt) | 1988-07-01 |
| GR861949B (en) | 1986-11-25 |
| PT83116A (en) | 1986-08-01 |
| FI863139L (fi) | 1987-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3168565B2 (ja) | ３−アミドインドリル誘導体類 | |
| US5378848A (en) | Condensed imidazopyridine derivatives | |
| EP0572259A1 (en) | Aminoquinolone derivatives as anti-HIV agents | |
| IE47965B1 (en) | Cycloalkyltriazoles and process for obtaining same | |
| CZ292311B6 (cs) | Pyridazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| FI81801B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-klor-s-triazolo/4,3-a/pyridin-7-karboxylsyror. | |
| CA1241001A (en) | (1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinones | |
| JPH06116241A (ja) | アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤 | |
| US4390541A (en) | Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease | |
| US4192880A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| US4496569A (en) | Antiallergic (1H-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]quinolines and derivatives thereof | |
| JPH0826028B2 (ja) | ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体 | |
| NZ203034A (en) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinone derivatives | |
| IE43028B1 (en) | Substituted pyrimido-quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4044134A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| US4134981A (en) | Pyrimidal [2,3,d]Pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| US4581448A (en) | Thienotriazines | |
| JP2514812B2 (ja) | ３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５− イル） チエノ〔２，３−ｄ〕 ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類 | |
| US4593099A (en) | (Tetrazolyl) thienopyridinones | |
| WO2000001696A1 (en) | 3-ALKYLPYRROLO[3,2-c]QUINOLINE DERIVATIVES | |
| US4120962A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| JPH06509800A (ja) | 新規な３−（置換テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン類、それらの塩、それらを含有する医薬組成物およびそれらの製法 | |
| NZ210870A (en) | Substituted 2-amino-n-(1h-tetrazol-5-yl)benzamide derivatives | |
| HU211903A9 (hu) | Új 3-(szubsztituált-tetrazolil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pírimidinek és sóik, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |