FI81583B - Foerfarande foer n-demetylering av morfinanalkaloider. - Google Patents

Description

1 815 0ό

Menetelmä morflnaanialkaloidien N-demetylolmiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää morfinaanirungon omaavien yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden

5 N

/'n-h /qVV^Z (III) 10 \_/ \ / ^ 0" y valmistamiseksi N-demetyloimalla morfinaanialkanoleideja, joiden yleinen kaava on (I) 15 /v I N-CH3 } (I)

20 \ w ) \ J

Morflnaanialkaloidien N-metyyliryhmän korvaaminen muilla alkyyliryhmillä johti farmakologiselta ja terapeut-25 tiselta näkökannalta tärkeiden morfiinlantagonistien keksimiseen sekä myös agonistlsen ja antagonistisen vaikutuksen erottamiseen (Adv. in Biochem. Psychopharm. voi. 8: Narcotic Antagonists, Raven Press New York 1974; E.F. Hahn: Drug of the Future 9(6), 443, 1984). Koska mor- 30 flnaanialkaloideja (morfiini, kodeiini, tebaiini) voidaan saada luonnon lähteistä (kasvit), useimmissa menetelmissä koetetaan valmistaa sekundaarisia amiiineja edellä olevista N-metyyli-tert-amiineista (sekundaarinen amiini voidaan sitten muuttaa halutuksi yhdisteeksi N-alkyloimalla). 35 Sopivasti N-metyyliryhmä korvataan helposti hydrolysoitavalla funktionaalisella ryhmällä.

2 81 5 ο ό N-demetylointlaineelle asetetaan seuraavat vaatimukset: sen tulee olla halpa, pysyvä, helppo valmistaa, riittävän reaktiokykyinen hyvien saantojen saamiseksi eikä se saisi olla myrkyllinen.

5 Aikaisemmin laajalti morfinaanirungon N-demytyloin- tiin käytetty bromisyaani (H.A. Hageman: Org. Reactions 7, 198, 1953) on vähitellen joutunut viime vuosina kloorimuu-rahaishappoesterien syrjäyttämiseksi. Bromisyaanin suurin haitta on sen melkoinen myrkyllisyys. Se on myös helposti 10 hajoava, joten sitä voidaan käyttää vain vastavalmistet-tuna, lisäksi kirjallisuudessa on mainintoja sen räjähtä-vyydestä.

Braunin mukaisessa reaktiossa muodostuneiden syan-amidien happamessa (tai alkalisessa) hydrolyysissä voi 15 tapahtua tietyissä tapauksissa osittaista molekyylin hajoamista (tai rakenteen muutos) (A.C. Currien, G.T. New-bold, F.S. Spring. J. Chem. Soc. 4693, 1961) tai reaktio pysähtyy ureavaiheeseen (K.W. Bentley, D.G. Hardy: J. Am. Chem. Soc. 89, 3281, 1967).

20 Sen sijaan kloorimuurahaishappoestereitä voidaan käsitellä helposti, ne ovat vähemmän myrkyllisiä ja niiden puhdistaminen on helppoa tislaamalla. Aikaisemmin käytetyillä metyyli-, etyyli- ja fenyyliestereillä saatiin erittäin hyviä saantoja (85-95 %) N-demetylointireaktiossa 25 (M.M. Abdel-Monem, P.S. Portoghese: J. Med Chem. 15, 208, 1972; G.A. Brine, K.G. Boldt, C.K. Hart, F.l. Carrol: Organic Prep. Proced. Int. 8, 103, 1976; K.C. Rice, E.L. May: J. Heterocyclic Chem. 14, 665, 1977).

Havaittiin, että välituotteina saatujen uretaani-30 johdannaisten eristäminen on välttämätöntä ja uretaani johdannaiset voidaan sitten suoraan muuttaa emäksen tai hyd-ratsiinin avulla. Koska edellä mainitut hydrolyysit vievät suhteellisen paljon aikaa (24-48 tuntia) ja tänä aikana voi tapahtua hajoamista ja sivureaktioita, niin myöhemmin 35 N-demetylointiin ehdotettiin käytettäväksi kloorimuura- 3 81583 haishappo-2,2,2-trikloorietyyliesteriä (I.J. Borowitz, V. Diakiw: J. Heterocyclic Chem. 12, 1123, 1975; J.I. DeGraw, J.H. Lawson, J.L. Crase, H.L. Johnson, M. Ellis, E.T. Uyeno, G.H. Loew, D.S. Berkowitz: J. Med Chem. 21, 415, 5 1978) ja kloorimuurahaishappovinyyliesteriä.

Etuna trikloorietyyliesterin käytöllä on, että se on reaktiokykyinen ja muodostuneet uretaanit voidaan helposti hajottaa aktivoidulla sinkkijauheella. Epäedullista kuitenkin on, että 14-asyylioksimorfinaaneista muodos-10 tuneiden uretaanien hajotessa tapahtuu lisäksi 0 -» N-asyy-limigraatio (DE-hakemusjulkaisu 2 727 805), joka tekee N-demetyylijohdannaisen suoran valmistuksen mahdottomaksi.

Kirjallisuudessa löytyy myös esimerkkejä, joissa muodostuu N-demetyylijohdannaisen sinkkikompleksi (N.P. 15 Peet: J. Pharm. Sei. 69, 1447, 1980). Kirjallisuuden mukaan toistaiseksi edullisin N-demetylointiaine on kloori-muurahaishappovinyyliesteri (US-patenttijulkaisut 3 905 981, 4 141 897, 4 161 597). Tämä yhdiste on erittäin reaktiokykyinen johtuen vinyyliryhmän elektroneja puoleen-20 savetävästä luonteesta, joten sitä käyttäen reaktiot ovat kvantitatiivisia.

Jos vinyyliuretaaneja käsitellään ekvivalenttisella määrällä happoa (kloorivetyhappo, bromivetyhappo), tapahtuu additio, ja kun tuotetta keitetään metanolissa, muo-25 dostuu sekundaarisen amiinin suola. Toisin sanoen uretaa-nin hajoaminen tapahtuu erittäin lievissä reaktio-olosuhteissa ja sekundaarinen amiini saadaan siten hyvällä saannolla ja erittäin puhtaana.

Jos 14-0-asyylimorfinaaneista muodostettuja uretaa-30 neja käsitellään hapolla, muodostuu 14-O-asyyli-N-demetyy-liyhdisteen suola (hydrokloridi, hydrobromidi jne.), so. tässä tapauksessa ei esiinny O -» N-asyylimigraatiota. Osoitettujen etujen lisäksi on kuitenkin mainittava, että kloorimuurahaishappovinyyliesterin valmistus saattaa olla 35 vaikeasti ratkaistavissa (johtuen pyrolyysistä), minkä * 81583 johdosta on välttämätöntä edelleen tutkia N-metyloin-timenetelmiä. Tutkimuksen kohteeksi valittiin difosgeeni, koska sitä oli menestyksellä käytetty tropaanialkaloidien N-demetylointiin. Difosgeeni tai kloorimuurahaishappotri-5 kloorimetyyliesteri voidaan helposti valmistaa klooraamalla kloorimuurahaishappometyyliesteri (Ά. Efrati, I.

Feinstein, L. Wackerle, A. Goldman: J. Org. Chem. 45, 4059, 1980; K. Kurita, Y. Iwakura: Org. Synth. 59, 195, 1980).

10 Kun se useimmissa reaktioissa käyttäytyy fosgeenin tavoin (1 moolista difosgeenia saadaan 2 moolia fos-geenia), sen kiehumispiste on 128 eC, sen höyrynpaine huoneen lämpötilassa on alhainen (10 mmHg), niin erittäin myrkyllinen fosgeeni on viime aikoina yhä useammin korvat-15 tu difosgeenilla. Difosgeeni ja fosgeeni reagoivat ter-tiääristen amiinien kanssa samalla tavalla kuin kloorimuu-rahaishappoesterit, metyyliryhmä lohkeaa metyylikloridin muodossa ja muodostuu karbamoyylikloridia sekä difosgeenin tapauksessa myös fosgeenia (H. Babad, A.D. Zeiler: Chem. 20 Rev. 73, 75, 1973).

Fosgeenia ehdotettiin tertiääristen amiinien N-demetylointiin analogisesti Braunin esittämän reaktion kanssa jo vuonna 1947 (V.A. Rudenko. A.Y. Jakuboch, T.Y. Nikoforova: J. Gen. Chem. (USSR) 17, 2256, 1947; CA. 42 25 4918e).

Koska fosgeeni voi muodostaa tertiääristen amiinien kanssa komplekseja amiini-fosgeenisuhteessa 1:1 ja 1:2 ja viimeksi mainitun hajotessa muodostuu tertiäärinen amiini (H. Babad, A.D. Zeiler: Chem. Rev. 73, 75, 1973), niin 30 fosgeenia tulisi käyttää ylimäärin, koska käytettäessä ylimäärin amiinia muodostuu myös tetrasubstituoitua ureaa.

Banholzer et ai. (GB-patenttijulkaisut 1 166 798, 1 167 688 ja R. Banhozer, A. Heusner, W. Schulz: Liebigs Ann. Chem. 2227, 1975) ensimmäisinä esittivät tropaanirun-35 gon omaavien alkaloidien N-demetylointia fosgeeni11a tai li 5 81533 difosgeenilla. Kuumentamalla saatua karbamoyylikloridia (eristäminen ei ole tarpeen) veden kanssa, se hydrolysoituu sekundaariseksi amiinikloorihydraatiksi ja hiilidioksidiksi .

5 Edellä olevan perusteella näytti sopivalta tutkia morfinaanirungon omaavien yhdisteiden N-demetylointia difosgeenilla, sillä karbamoyylikloridien hydrolyysi todennäköisesti tapahtuu huomattavasti lievimmissä olosuhteissa kuin uretaanien tai syanamidien hydrolyysi.

10 Malliyhdisteeksi valittiin dihydrokodeinoni ja sen todettiin muodostavan odotettua N-kloorikarbonyyli-N-deme-tyylidihydrokodeinonia käsiteltäessä difosgeenilla 1,2-dikloorietaania (tai dikloorimetaania, kloroformia, hii-litetrakloridia, bentseeniä, tolueenia) sisältävässä 15 liuoksessa.

Viimeksi mainitun yhdisteen rakenteen vahvisti myös tosiasia, että samankaltainen reaktio tapahtui dihydroko-deinonin ja fosgeenin kesken, kun toisaalta keitettäessä kloorikarbonyyliyhdistettä etanolin kanssa muodostui kir-20 jallisuudessa kuvattua uretaania, N-etoksikarbonyyli-N- demetyylidihydrokodeinonia (6. Horväth, P. Kereke, Gy Gaäl, R. Bognär: Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 82, 217, 197- 4).

Vedetön natriumkarbonaatti katalysoi N-kloorikar-25 bonyylijohdannaisen muodostumista samalla kun vedetöntä natriumkarbonaattia voidaan myös käyttää mahdollisten hap-pomäärien sitomiseen. Sitten N-kloorikarbonyylijohdannais-ta kuumennetaan veden kanssa, jolloin se hydrolysoituu N-demetyylidihydrokodeinonikloorihydraatiksi.

30 Difosgeeni ja fosgeeni voivat asyloida alkoholeista tai fenoleista peräisin olevat hydroks1ryhmät muodostaen kloorivetyhappoa ja kloorivetyhappo sitoo tertiäärisen amiinin, joten hydroksyyliryhmiä sisältävät morfiinijoh-dannaiset tulisi suojata asyloimalla.

35 3-0-asetyylidihydromorfinonin N-demetyloinnissa 6 81583 muodostuneen karbamoyylikloridin hydrolyysin kuluessa tapahtui myös deasetylointia ja muodostui N-demetyylidi-hydromorfinonikloorihydraattia. 6-0-asetyylikodeiinista saadun 6-0-asetyyli-N-kloorikarbonyyli-N-demetyylikodeii-5 nin vesihydrolyysissä muodostui kuitenkin 6-0-asetyyli-N- demetyylikodeiinia ja tästä syystä morfiinin, kodeiinin, etyylimorfiinin, dihydrokodeiinin, dihydroetyylimorfiinin, dihydromorfiinin tapauksissa hydrolyysi suoritettiin kloo-rivetyhapolla, jonka konsentraatio oli 5 %. Haluttu N-de-10 metyyliyhdiste saatiin tällöin eristetyksi tasalaatuisena tuotteena.

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan käyttää di-hydrokodeinonin, dihydromorfinonin, kodeiinin, dihydrokodeiinin, morfiinin, dihydromorfiinin, etyylimorfiinin, 15 dihydroetyylimorfiinin, desoksikodeiini-E:n, dihydrodesok- sikodeiini-E:n, 14-hydroksidihydrokodeinonin, 14-hydrok-sikodeinonin, 14-hydroksidihydromorfinonin, 3-0-bentsyyli-morfiinin ja atsidomorfiinin N-demetyloimiseen.

Keksinnön ajatus perustuu tosiasiaan, että menetel-20 mällä, jota ei aikaisemmin ole käytetty morfinaanirungon omaaville yhdisteille, morfinaanialkaloidit, joiden yleinen kaava on (I), saatetaan reagoimaan difosgeenin kanssa ja muutetaan yleisen kaavan (II) mukaisiksi N-kloorikar-bonyyli-N-demetyyliyhdisteiksi 25 0 i^N-C-Cl 30 /7v\ \/ z (UM j (id R1'0^> ^0-"^ Y' jotka viimeksi mainitut yhdisteet muutetaan sitten veden tai 5-% suolahappoliuoksen kanssa hyvällä saannolla ylei-35 sen kaavan (III) mukaisiksi N-demetyylijohdannaisiksi, jotka saadaan erittäin puhtaina.

Il 7 81583

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että morfinaanialkaloidi, jonka yleinen kaava on (1) J n-ch3 /5u) 10 jossa Rx’ on C^-alkyyli tai asetyyli, ja Y' on Y tai ase-tyylioksi saatetaan reagoimaan difosgeenin kanssa 1,2-dikloorietaanissa lämpötilassa 0 - 120 °C alkalimetal-likarbonaatin tai alkallmetallivetykarbonaatin läsnäolles-15 sa, ja eristämättä muodostunutta N-kloorikarbonyyli-N-de-metyylijohdannaista, jonka yleinen kaava on (II) 0

An-C-Cl

20 /i\/H

(öWj (ii> R.'CK V'^Y· 25 jossa Z, Y' ja Rj' merkitsevät samaa kuin yleisessä kaavassa (I), tätä kuumennetaan vedessä tai 5-% suolahappoliuok-sessa.

R3:n ja R4:n steerinen asema on riippuvainen ryhmästä Z seuraavasti: kun Z on CH2-CH2, R3:n asema on ak- 30 siaalinen ja R4:n asema on ekvatoriaalinen ja kun Z on CH-CH, R3:n asema on kvasiekvatoriaalinen ja R4:n asema on kvasiaksiaalinen.

Eräs keksinnön tärkeistä oivalluksista on, että sopivat N-kloorikarbonyyli-N-demetyylijohdannaiset voidaan 35 hydrolysoida sellaisissa lievissä ja yksinkertaisissa 8 81583 reaktio-olosuhteissa, joita ei aikaisemmin ole tunnettu, että hajoamista ja haitallisia sivureaktioita ei esiinny eikä menetelmän suorituksessa muodostu myrkyllisiä emä-liuoksia tai jätevesiä.

5 Siten difosgeenin käyttö on verrattuna bromisyani- din ja kloorimuurahaishappoestereiden käyttöön reagenssien vaarallisuuden kannalta, niiden valmistuksen vaikeuden ja niiden hinnan ja suurimittakaavaisen saatavuuden kannalta kaikkein edullisin.

10 Keksinnön mukaisesti käytetyn difosgeenin käyttöä pidetään edullisempana kuin myrkyllisen fosgeenin käyttöä, kun otetaan huomioon, että difosgeenin reaktiossa muodostunut fosgeeni voidaan turvallisesti poistaa systeemistä huuhtomalla typellä sopivassa pesulaitteessa.

15 Keksinnön mukainen menetelmä sopii farmakologiselta ja terapeuttiselta näkökannalta tärkeiden N-demetyylimor-finaanijohdannaisten valmistamiseen suuressa mittakaavassa.

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, jot-20 ka eivät rajoita keksinnön suojapiiriä. Sulamispisteet määritettiin Koffler-laitteella ja ne ovat korjaamattomia. Ohutkerroskromatografiatutkimuksissa käytettiin MERCK 5554 silikageeli 60F254 levyjä. Eluentit: bentseeni: met anoi i = 8:2; kloroformi:metanoli = 9:1 ja kloroformi:asetoni:etyy-25 liamiini * 5:4:1 (vol/vol). Täplien havaitsemiseen käytettiin ultraviolettivaloa ja Dragendorff-reagenssia. PMR-spektrit tehtiin laitteella BRUKER W200SY taajuudella 200 MHz. Kemialliset siirtymät (6) ovat ppm:inä. Mas-saspektrit tehtiin laitteella VG-7035(GC-MS-DS) elektroni-30 törmäysionisaatiomenetelmällä.

Esimerkit 1. N-demetyylidihydrokodeinoni 3 g (19 mmol) dihdyrokodeinonia liuotetaan 60 ml:aan 1,2-dikloorietaania, lisätään 1 g (10 mmol) nat-35 riumkarbonaattia ja sitten sekoittaen 0 °C:ssa tipoittain n 9 81583 19,8 g (12 ml, 100 mmol) difosgeenia. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia, seos saa lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten seosta keitetään sekoittaen 10 tuntia. Seos pestään perusteellisesti typellä ja epäorgaaninen suola 5 suodatetaan pois. 1,2-dikloorietaaniliuos pestään jääkylmällä 5-%:isella kloorivetyhapolla (3 x 20 ml), sitten orgaaninen faasi haihdutetaan vakuumissa. Jäännökseen lisätään 100 ml vettä ja sitä lämmitetään vesihauteella viisi tuntia. Seos jäähdytetään alle 10 °C ja tehdään aikaii-10 seksi (pH-arvo - 9-10) väkevällä ammoniumhydroksidilla. Seos uutetaan kloroformilla (3 x 50 ml), orgaaninen faasi pestään suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan.

Saanto: 2,33 g (82 %), sp. 150 - 151 °C (etyyliase-15 taatista).

PMR (CDClj): 6,66 dd (H-1,2; 2H), 4,7 s (H-56; 1H); 3,9 s (0CH3, 3H).

MS: m/e 285 (M*; 23 %).

5-%:isesta kloorivetyhappoliuoksesta saadaan talteen 0,4 g 20 (13 %) dihydrokodeinonia tekemällä liuos alkaliseksi (vä kevä ammoniumhydroksidi) ja uuttamalla kloroformilla.

2. N-demetyylidihydromorflnoni 3,3 g (10 mmol) 3-0-asetyylidihydromorfinonia liuotetaan 60 ml:aan 1,2-dikloorietaania, lisätään 1 g (10 25 mmol) natriumkarbonaattia ja sitten sekoittaen 0 °C:ssa tipoittain 19,8 g (12 ml, 100 mmol) difosgeenia. Seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 30 minuuttia, sitten seos saa lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä keitetään sekoittaen 15 tuntia. Seos pestään typellä ja epäorgaaninen suola suodate-30 taan pois. Seos pestään 5-%:isella kloorivetyhapolla (3 x 20 ml), sitten orgaaninen faasi haihdutetaan vakuumissa. Jäännökseen lisätään 100 ml vettä ja sitä keitetään kahdeksan tuntia. Seos jäähdytetään alle 10 eC. Tuotteen hyd-rokloridi erottuu kiteisenä. Se suodatetaan ja pestään 35 kylmällä vedellä. Saanto 2,15 g (70 %) hydrokloridisuolaa.

10 81 583

Siitä saadun emäksen sp. 300 - 303 °C. Lähtöainetta saadaan talteen 5-%:isesta kloorivetyhappoliuoksesta esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.

3. N-demetyylikodeiinl 5 3,41 g (10 mmol) 6-0-asetyylikodeiinia liuotetaan 81 ml:aan 1,2-dikloorietaania, lisätään 1 g (10 mmol) natriumkarbonaattia ja sitten sekoittaen 0 °C:ssa tipoittain 19,8 g (12 ml, 100 mmol) difosgeenia. Seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 30 minuuttia, seos saa lämmetä huoneen lämpöti-10 laan ja sitten sitä keitetään sekoittaen 20 tuntia. Seos pestään typellä ja epäorgaaninen suola suodatetaan pois. Jäännös pestään 5-%:isella kloorivetyhapolla (3 x 20 ml) ja haihdutetaan. Jäännöstä keitetään 5-%:isessa kloorive-tyhapossa viisi tuntia, sitten jäähdytetään alle 10 °C, 15 jolloin tuote erottuu kiteisenä, se suodatetaan ja pestään jääkylmällä vedellä. Kiteinen hydrokloridisuola liuotetaan veteen, liuos tehdään alkaliseksi väkevällä kloorivetyhapolla, uutetaan kloroformilla, kloroformiliuos kuivataan ja haihdutetaan. Saatu emäs kiteytetään asetonista tai 20 etyyliasetaatista.

Saanto: 2,3 g (80 %), sp. 185 eC.

PMR (CDC13): 6,65 dd (H-1,2; 2H); 5,7 m (H-8; 1H); 5,3 m (H-7; 1H); 4,9 d (H-5B; 1H); 4,2 m (H-6B; 1H); 3,8 s (OMe; 3H).

25 MS: m/e 285 (M+; 100 %), 215 (50 %).

4. N-demetyylidihydrokodeiini 3,43 g (10 mmol) 6-0-asetyylidihydrokodeiinia N-demetyloidaan esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Hap-pohydrolyysin jälkeen jäähdytettäessä tuotteen hydro- 30 kloridisuola ei erotu liuoksesta ja siksi liuos tehdään suoraan alkaliseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla, tuote uutetaan kloroformiin ja kiteytetään etanolista.

Saanto: 1,9 g (66 %), sp. 194 eC.

PMR (CDCI3): 6,7 dd (H-1,2; 2H); 4,6 d (H-56; 1H); 35 4,1 m (H-6B; 1H); 3,8 s (OMe; 3H).

li 11 81583 MS: m/e 287 (M*; 100 t).

5. N-demetyylimorfllni 3,7 g (10 mmol) 3,6-di-0-asetyylimorfiinia liuotetaan 100 ml:aan 1,2-dlkloorletaanla, siten N-demetyloldaan 5 esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Kloorlvetyhappoliuoksen jäähdyttämisen jälkeen pH-arvo säädetään yhdeksäksi väkevällä ammonlumhydroksidllla. Tuote erottuu kiteisenä, se suodatetaan ja pestään kylmällä vedellä.

Saanto: 2,1 g (77 %); ensimmäinen erä 1,8 g; alka-10 llsesta liuoksesta saadaan uuttamalla kloroformi-isopropa-nollseoksella (3:1, tllavuusosla) toinen erä 0,3 g. Sp. 274 - 277 °C.

PMR (DMS0-d6): 6,4 dd (H-1,2; 2H); 5,6 m (H-8; 1H); 5,2 m (H-7; 1H); 4,7 dd (H-58; 1H); 4,1 m (H-68; 1H).

15 MS: m/e 271 (M%· 100 %); 201 (51 %).

6. N-demetyylldlhydromorfllnl 3,71 g (10 mmol) 3,6-di-0-asetyylidihydromorfiinia liuotetaan 100 ml:aan 1,2-dlkloorletaanla, sitten N-demetyloldaan esimerkissä 5 kuvatulla tavalla.

20 Saanto: 1,65 g (60 %), sp. 262 - 266 °C.

PMR (DMS0-d6): 6,5 dd (H-1,2? 2H); 4,2 d (H-5B; 1H); 3,8 m (H-68; 1H).

MS: m/e 273 (M*; 100 %); 228 (22 %); 150 (45 %).

7. N-demetyyllmorfllnl-3-etyylleetterl 25 3,55 g (10 mmol) 6-0-asetyyli-etyylimorflinia N- demetyloldaan esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Liuoksen jäähtyessä tuotteen hydrokloridl erottuu, se suodatetaan ja pestään kylmällä vedellä. Suolasta saadaan emäs, joka kiteytetään etanolista.

30 Saanto: 2,5 g (84 %), sp. 156 - 157 °C.

8. N-demetyylldlhydromorflinl-3-etyylleetterl 3,57 g (10 mmol) 6-0-asetyyli-dihydroetyylimor- fiinla N-demetyloldaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla. Kloorivetyhappolluos tehdään alkallseksl ja tuote saadaan 35 uuttamalla sekä kiteyttämällä etyyliasetaatista.

i2 815S3

Saanto: 2,32 g (77 %), sp. 128 - 131 eC.

PMR (CDC13): 6,6 dd (H-1,2; 2H); 4,5 d (H-58; 1H); 4,1 m (0-CH2-CH3; 2H); 3,95 m (H-68; 1H); 1,4 t (0-CH2-CH3; 3H).

5 MS: m/e 301 (M+; 100 %).

9. N-demetyylidesoksikodellni-E

1,42 g (5 nunol) desoksikodeiinl-E: tä liuotetaan 50 ml:aan 1,2-dlkloorletaania. Liuokseen lisätään 0,5 g (5 nunol) natriumkarbonaattia ja saatuun suspensioon tipute-10 taan sekoittaen ja jäähdyttäen 6,0 ml (50 mmol) difosgee-nia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen jäähdyttäminen lopetetaan ja seosta keitetään sekoittaen 15 tuntia. Jäähtynyt seos pestään typellä, epäorgaaninen suola suodatetaan ja orgaaninen faasi pestään kylmällä 15 5-%:isella kloorivetyhapolla (2 x 20 ml) ja suolaliuoksella. Dikloorietaania haihdutetaan vakuumissa, jäännökseen lisätään 60 ml vettä ja sitten kuumennetaan vesihauteella kahdeksan tuntia. Seos saa jäähtyä, se tehdään alkaliseksi (pH-arvo 10, väkevää NH40H) ja uutetaan 20 kloroformilla (3 x 30 ml). Uute kuivataan (magnesium- sulfaatti) ja saadaan ohutkerroskromatografian mukaan homogeenista N-demetyylidesoksikodeiini-E:tä (0,6 g, 60 %). Emäs ei kiteydy, mutta kun sen etanoliliuos tehdään happameksi 48-%:isella bromivetyhapolla, saadaan kiteinen 25 hydrobromidi. Sp. 207 - 310 °C (sp. kirjallisuuden mukaan 311 - 312 eC; R.L. Clark et ai.: J. Am. Chem. Soc. 75, 4963, 1953).

10. N-demetyylidihydrodesokslkodeiini-E

1,4 mg (5 mmol) dihydrodesoksikodeiini-E:tä käy-30 tetään lähtöaineena esimerkin 9 mukaisessa menetelmässä.

Uuttamalla kloroformilla saadaan 0,45 g (33 %) kiteistä N-demetyylidihydrodesoksikodeiini-E:tä. Etyyliasetaatista kiteytettynä sp. on 91 - 92 °C (kirjallisuuden mukaan sp. on 92 - 94 eC; R.L. Clark et ai.: J. Am. Chem. Soc. 75, 35 4963, 1953).

li

Claims (4)

1. Menetelmä N-demetyylimorfinaanirungon sisältävien yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 5 (III) 10 /-\ \ \0/ \ f (III) If jossa 15. on -CH2-CH2- tai -CH-CH-, Y on happi tai ryhmä R3R4, jossa R3 on vety ja R4 on hydroksi, ja Rx on vety tai C^-alkyyli, tunnettu siitä, että morfinaanialkaloidi, jonka yleinen kaava on (I)

20 N-CHj (oW) «r» 25 \-/ >—/ R1'0^ jossa Rj' on C^-alkyyli tai asetyyli, Ja Y' on Y tai asetyylioksi saatetaan reagoimaan difosgeenin kanssa 1,2-30 dikloorietaanissa lämpötilassa 0 - 120 "C alkalimetal-likarbonaatin tai alkalimetallivetykarbonaatin läsnäollessa, ja eristämättä muodostunutta N-kloorikarbonyyli-N-demetyylijohdannaista, jonka yleinen kaava on (II) 35

14 S1 5 8 3 o Λ^-C-Cl (Pyx^y (II) jossa Z, Y' ja Rx' merkitsevät samaa kuin yleisessä kaavassa (1), tätä kuumennetaan vedessä tai 5-% suolahap-poliuoksessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavaan (I) mukaisen morfinaanialkaloidin ja difosgeenin moolisuhde on 1:3-1:20, edullisesti 1:10, ja yleisen kaavan (1) mukaisen morfinaanialkaloidin ja alkalimetallikarbonaatin tai 15 alkalimetallivetykarbonaatin moolisuhde on 1:0,5-1:2, edullisesti 1:1.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio difosgeenin kanssa suoritetaan lämpötilassa 20 - 120 °C, edullisesti 80 20 °C:ssa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalysaattorina ja/tai happoa sitovana aineena käytetään alkalimetallikarbonaattia, edullisesti natriumkarbonaattia tai kaliumkarbonaattia, 25 alkalimetallivetykarbonaattia, edullisesti kaliumvetykar-bonaattia tai natriumvetykarbonaattia, erikoisesti natriumkarbonaattia. is 81583