FI81567B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81567B FI81567B FI843053A FI843053A FI81567B FI 81567 B FI81567 B FI 81567B FI 843053 A FI843053 A FI 843053A FI 843053 A FI843053 A FI 843053A FI 81567 B FI81567 B FI 81567B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- defined above
- piperidine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- -1 hydroxymethylene Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GJUMZNFPQSOVCL-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxypiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CON1CCCCC1 GJUMZNFPQSOVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IPRBGNAVZDURLR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-propan-2-ylphenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 IPRBGNAVZDURLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- LKHDWZDHINYBPM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-cyclohexylphenyl)butan-1-ol Chemical compound C=1C=C(C2CCCCC2)C=CC=1C(O)CCCN(CC1)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LKHDWZDHINYBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBXLPMJWOPDORC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-tert-butylphenyl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 OBXLPMJWOPDORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- YAVWDJDEOLOYQO-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOO YAVWDJDEOLOYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKERRXLVOZVREF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCCN(CC1)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FKERRXLVOZVREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQNDVOHHPMBDMA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-phenylbutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CCCN(CC1)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CQNDVOHHPMBDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical group CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 3
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- XPHBSZPHMDKHBH-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(4-tert-butylphenyl)-4-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethoxy]piperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 XPHBSZPHMDKHBH-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- CCODOIDFURPJTR-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)\C=C\C(O)=O CCODOIDFURPJTR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- QXXYVYITOQCMCA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)-4-[4-[phenyl(thiophen-2-yl)methoxy]piperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2SC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 QXXYVYITOQCMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUFDDEQJBCLOSC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-bromophenyl)butan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(O)CCCN(CC1)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HUFDDEQJBCLOSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUSHNUQHIMOVTC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-bromophenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RUSHNUQHIMOVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUDVGRZVQYYKN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-ethylphenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 AZUDVGRZVQYYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCGBQDNLPFLFQT-WLHGVMLRSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 FCGBQDNLPFLFQT-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- KTBFTLYRRKQEOS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 KTBFTLYRRKQEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNEJJMZDRWEQTI-WLHGVMLRSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-propan-2-ylphenyl)butane-1-thione;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(=S)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 FNEJJMZDRWEQTI-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- JJUCFZIMLBNQQR-WLHGVMLRSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-tert-butylphenyl)butan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 JJUCFZIMLBNQQR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- DAAISKDFIPXKRP-WLHGVMLRSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-[4-(cyclopropylmethyl)phenyl]butan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C(CC2CC2)C=CC=1C(=O)CCCN(CC1)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DAAISKDFIPXKRP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- SVKZMFAXTCFHJY-WLHGVMLRSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-phenylbutan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(=O)CCCN(CC1)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SVKZMFAXTCFHJY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- KHDHFNZDJQDUAZ-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.FC1=CC=C(C=C1)C1(N(CCCC1)CCCC(C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)=O)OC Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.FC1=CC=C(C=C1)C1(N(CCCC1)CCCC(C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)=O)OC KHDHFNZDJQDUAZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WCGTWYGMQOCFDE-TYYBGVCCSA-N butan-1-ol;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound CCCCO.OC(=O)\C=C\C(O)=O WCGTWYGMQOCFDE-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBIBSCURYREXDF-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(4-tert-butylphenyl)-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)butan-1-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(O)CC1 DBIBSCURYREXDF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- WRBFLOMCQJQXLM-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(4-tert-butylphenyl)-4-[4-[(2-methylphenyl)-(3-methylphenyl)methoxy]piperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1=CC=CC(C(OC2CCN(CCCC(=O)C=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C)CC2)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 WRBFLOMCQJQXLM-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- KTDNWFCPLMJLEG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(4-tert-butylphenyl)-4-[4-[phenyl(thiophen-2-yl)methoxy]piperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2SC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 KTDNWFCPLMJLEG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- MZJUYOWVDZONBX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-tert-butylphenyl)-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)butan-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(O)CC1 MZJUYOWVDZONBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTZCNSDZZVFTKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)-2-chlorobutan-1-one Chemical compound CCC(Cl)C(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ZTZCNSDZZVFTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUFTWIJFTZKVMR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(O)CC1 HUFTWIJFTZKVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLBCNDSTLTCQD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)-4-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethoxy]piperidin-1-yl]butan-1-ol Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 HNLBCNDSTLTCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXZKKAFDRSZUSJ-WLHGVMLRSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-cyclohexylphenyl)butan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C(C2CCCCC2)C=CC=1C(=O)CCCN(CC1)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZXZKKAFDRSZUSJ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- XHNWKOMUFZREOZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-ethylphenyl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 XHNWKOMUFZREOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTHXABGSBXDIX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 PPTHXABGSBXDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSKFNOMSCHBTJ-WXXKFALUSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-propan-2-ylphenyl)butan-1-ol;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1.C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 TVSKFNOMSCHBTJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- XNLGRNNZIUTBSC-WLHGVMLRSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-(4-propan-2-ylphenyl)butan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 XNLGRNNZIUTBSC-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- UULVWPYALPGTLR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)-1-[4-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)phenyl]butan-1-ol Chemical compound C1=CC(C(C)(CO)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 UULVWPYALPGTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZLNFRFXCVKGU-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryloxy-1-[3-[2-(4-tert-butylphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]propyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1(CCCN2CCC(CC2)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)OCCO1 HGZLNFRFXCVKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAOREVBRZVXDS-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryloxypiperidine Chemical compound C1CNCCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OQAOREVBRZVXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXROHDYGZFFVMO-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryloxypiperidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH2+]CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HXROHDYGZFFVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- BNQJXDOBBRWBBY-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.S1C(=CC=C1)C1=CC=C(COC2N(CCCC2)CCCC(C2=CC=C(C=C2)C(C)(C)C)=O)C=C1 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.S1C(=CC=C1)C1=CC=C(COC2N(CCCC2)CCCC(C2=CC=C(C=C2)C(C)(C)C)=O)C=C1 BNQJXDOBBRWBBY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ARZUOUMKONQCSU-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=CC1)C(C1=C(C=CC=C1)C)OC1CCN(CC1)CCCC(O)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C Chemical compound CC=1C=C(C=CC1)C(C1=C(C=CC=C1)C)OC1CCN(CC1)CCCC(O)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C ARZUOUMKONQCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCFSBGQZLYBKGE-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1(N(CCCC1)CCCC(O)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1(N(CCCC1)CCCC(O)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)OC NCFSBGQZLYBKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000327799 Thallomys paedulcus Species 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045511 barium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ONPIGXOVMNUZEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-benzhydryloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ONPIGXOVMNUZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABJNOSERNVHDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(O)CC1 QABJNOSERNVHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002541 vasodepressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
χ 31567
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen 4-oksipiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen 4-oksipiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi.
Tunnetaan ennestään N-substituoituja 4-hiilivetyoksipiperi-diinejä. Erityisesti US-patenttijulkaisusta 2 716 122 tunnetaan N-substituoituja 4-bis-fenyylimetoksipiperidiinejä, joilla esitetään olevan kouristusta ja kipua vastustava vaikutus. SE-patenttijulkaisusta 448 728 tunnetaan N-substituoituja 4-naftyyli-oksipiperidiinejä, joilla esitetään olevan antipsykoottinen vaikutus. Keksinnön mukaisesti on havaittu, että jäljempänä esitetyillä yleisen kaavan I mukaisilla yhdistellä on arvokkaita ja tehokkaita selektiivisiä histamiini-H^-reseptoreja salpaavia ja kalsiumanta-gonistisia ominaisuuksia.
Keksintö koskee näin ollen menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen N-substituoidun 4-oksipiperidiiniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I: R1
- .CH-O-/ ' N-CH2-CH2-CH2-W-/r>\-R3 I
J&Y ^ R2 -"V. / jossa R* on tienyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla (edullisesti fluorilla tai kloorilla), C^-Cg-alkoksi- tai Ci-Cg-alkyyliryh-mällä, r2 on vety tai halogeeniatomi (edullisesti fluori), Cj-Cg-alkoksi- tai C^-Cg-alkyyliryhmä, R3 on vety tai halogeeniatomi (edullisesti fluori), C^-Cg-alkyylitio-, C^-Cg-alkoksi- tai C^-Cg-alkyyliryhmä, tai 5 tai 6 hiiliatomia 4 81 567 2 sisältävä sykloalkyyliryhmä tai ryhmä, jolla on yleinen kaava: R4
-U
r5
jossa ja R^ kumpikin erikseen ovat vetyatomeja tai C^-Cg-alkyyliryhmiä, R^ on C^-Cg-sykloalkyyli-, hydroksime-tyyli-, karboksi- tai C2-C7~alkoksikarbonyyliryhmä, ja W
0
II
on karbonyyli (nimittäin -C-) tai hydroksimetyleeniryhmä [nimittäin -CH(OH)-], ja sen farmakologisesti hyväksyttävien suolojen, kuten happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Alkyyli-, alkyylitio- ja alkoksiryhmät sisältävät edullisesti 1-4 hiiliatomia.
Yleisen kaavan I mukaisista piperidiinijohdannaisista ovat erityisen tärkeitä ne, joissa R* on tienyyliryhmä tai fenyy-liryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu halogeeniatomil-la, R^ on vety- tai halogeeniatomi ja on sykloheksyyli-tai C^-Cg-alkyyliryhmä (mieluiten isopropyyli- tai tert-butyyliryhmä). Jos R^ on yleisen kaavan II mukainen, niin ne yhdisteet, joissa R^ ja R^ molemmat ovat metyyliryhmiä ja R^ on karboksiryhmä, ovat suositeltavimmat. Mainittu halogeeniatomi on mieluiten fluori tai kloori. Tällä hetkellä parhaimpina pidetyt yhdisteet ovat 4-difenyylimetoksi-1-[3—(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli]-piperidiini, 4-difenyylimetoksi-a-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiinibu-tanoli, 4-di-(4-fluorofenyyli)metoksi-l-[3-(4-tert-butyyli-bentsoyyli)propyyli]-piperidiini, 4-[a-(2-tienyyli)bentsyy-lioksi]-1-[3—(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli]-piperidiini, 4-difenyylimetoksi-a-(4-sykloheksyylifenyyli)-l-piperi-diinibutanoli ja 4-difenyylimetoksi-l-[3-(4-isopropyyli-bentsoyyli)propyyli]-piperidiini.
3 81567
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa jollakin seuraavista menetelmistä (a)-(h).
Menetelmä a
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, paitsi yhdisteet, joissa R3 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R^ on hydroksimetyyli- tai karboksiryhmä, nimittäin piperidiinijohdannaiset, joilla on yleinen kaava:
, , ^CH-O-/ N-CHo-CHo-CHo-W-/('"A-R3' III
(jossa R^, R3 ja W ovat kuten dellä on määritelty ja R3' on vety- tai halogeeniatomi, C^-Cg-alkyylitio-, Cj^-Cg-alkok-si- tai Ci-C5-alkyyliryhmä, tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä tai edellä kuvatun kaavan II mukainen ryhmä, jossa R^ ja R3 ovat kuten edellä on kuvattu ja R^ on C3-C6-sykloalkyyli- tai C2-C7-alkoksikarbonyyliryhmä), valmistetaan menetelmällä, joka käsittää seuraavan yleisen kaavan mukaisen halogenidin reaktion: R1
--. ^TCHX IV
(jossa R1 ja R3 ovat kuten edellä on kuvattu ja X on kloori-tai bromiatomi) N-substituoidun 4-hydroksipiperidiinin kanssa, jolla on yleinen kaava:
ho-^ \-ch2-ch2-ch2-w-(^Q^)-r3 ’ V
jossa W ja R3' ovat kuten edellä on kuvattu.
4 ο 1 r: ,r r.' 0 i :..1 ’J /
Suositeltavimmin reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa, ksyleenissä, dioksaa-nissa, metyyli-isobutyyliketonissa tai N,N-dimetyyliformami-dissa, 80-140°C:n lämpötilassa ja happoa sitovan aineen, kuten alkalimetallikarbonaatin tai bikarbonaatin läsnäollessa.
Yleisen kaavan IV mukaiset halogenidilähtöaineet saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi seuraavan yleisen kaavan mukaisen hydroksiyhdisteen reaktiolla: R1
^ CHOH VI
(jossa R·1· ja R3 ovat kuten edellä on kuvattu) fosfori- tai tionyylikloridin tai -bromidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa.
N-substituoidut 4-hydroksipiperidiinilähtöaineet, joilla on yleinen kaava V, valmistetaan suositeltavimmin 4-hydroksipi-peridiinin kondensaatiolla seuraavan yleisen kaavan mukaisen halidin kanssa:
XCH2-CH2-CH2-W-^0^>-R3 ’ VII
(jossa W, R3’ ja X ovat kuten edellä on kuvattu) orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, dioksaanissa, ksyleenissä tai metyyli-isobutyyliketonissa tai N,N-dimetyyliformami-dissa, 80-140eC:n lämpötilassa ja happoa sitovan aineen, kuten alkalimetallikarbonaatin tai bikarbonaatin, läsnäollessa.
Menetelmä b
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, paitsi ne yhdisteet, joissa R3 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R^ on hydroksimetyyli- tai karboksiryhmä (nimittäin yleisen 5 pic. λ 7 kaavan III mukaiset piperidiinijohdannaiset) valmistetaan saattamalla fenyylimetoksipiperidiinijohdannainen, jolla on yleinen kaava: R1 \ / \
,-V CH-0-( NH VIII
,/öV
R2"" ^-/ (jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on kuvattu) reagoimaan yleisen kaavan VII mukaisen halogenidin kanssa.
Suositeltavimmin reaktio suoritetaan orgaanisessa liuotti-messa, esimerkiksi tolueenissa, dioksaanissa, ksyleenissä, metyyli-isobutyyliketonissa tai N,N-dimetyyliformamidissa, 80-140°C:n lämpötilassa ja happoa sitovan aineen, kuten alkalimetallikarbonaatin tai bikarbonaatin, läsnäollessa.
Yleisen kaavan VIII mukaiset fenyylimetoksipiperidiinijoh-dannaislähtöaineet voidaan valmistaa kondensoimalla yleisen kaavan IV mukainen halogenidi l-etoksikarbonyyli-4-hydroksi-piperidiinin kanssa samoissa aikaisemmin kuvatuissa olosuhteissa, joissa valmistettiin yleisen kaavan I mukaisia piperidiini johdannaisia saattamalla reagoimaan yleisten kaavojen IV ja V mukaiset yhdisteet, ja saatu välituoteyhdiste, jolla on yleinen kaava: R1
/-v ;CH-0-( N-COOCH9-CH0 IX
R2 (jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on kuvattu) hydrolysoidaan natrium- tai kaliumhydroksidilla orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi etanolissa tai isopropanolissa, liuottimen kiehumispisteessä.
6 81 567
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, jossa R1, R2 ja W ovat kuten edellä on kuvattu ja R^ on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R6 on karboksiryhmä, nimittäin yhdisteet, joilla on yleinen kaava: R1 \ _ _ r4 \ / \ /^\\ <gy w R2 (jossa R^-, R2 r^, r5 ja W ovat kuten edellä on kuvattu) valmistetaan vastaavasta alkyyliesteristä, jolla on yleinen kaava: R1 \ / \ /^\|4 7
CH-0-( N-CH7-CH2-CH2-W-( ( ) yC-COOR' XI
@y w \^a.
R2 (jossa R7 on alempi alkyyliryhmä ja muut symbolit ovat kuten edellä on kuvattu) hydrolysoimalla, esimerkiksi reaktiolla natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa tai suola- tai rikkihapon kanssa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metanoli tai etanoli tai vesi, 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.
Yleisen kaavan XI mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan yleisen kaavan IV mukainen yhdiste yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R° on seuraavan kaavan mukainen ryhmä: P 1 Γ r' 7 O I _ 'J / R4
-C-COOR7 XII
R5 jossa R4, R5 ja R7 ovat kuten edellä on määritelty.
Menetelmä c
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, jossa r! ja R2 ovat kuten edellä on määritelty, R2 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R® on hydroksimetyyliryhmä ja W on karbonyyliryhmä, nimittäin piperidiinijohdannaiset, joilla on yleinen kaava: R1 \ / \ ch-o/ n-ch2-ch2-ch2—c-/ f j Vc-ch2oh ; o)
R2 XIII
(jossa eri symbolit ovat kuten edellä on määritelty) valmistetaan pelkistämällä vastaavan yhdisteen karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jossa yhdisteessä karbonyyliryhmä on suojattu etyleeniketaalina ja jolla yhdisteellä on yleinen kaava: R1 \ ΓΛ il/rA"4 .
CH-0-( N-CH9-CH7-CH7— C —( ) Vc-COOR8 0 w υ^λ
R2 XIV
(jossa R1, R2, R4 ja R® ovat kuten edellä on määritelty ja R® on vetyatomi tai aikyyliryhmä, mieluiten alempi alkyyli-ryhmä) hydroksimetyyliryhmäksi ja saattamalla syntynyt hydroksimetyylijohdannainen, jolla on yleinan kaava: 81 867 8 R1 \ ' \ / \ R4 /—. CH-o/ n-ch2-ch2-ch2-V-( Γ^) \c-ch2oh {pY \_v Pry 4
Rz XV
(jossa eri symbolit ovat kuten edellä on määritelty) happo-hydrolyysiin, jolloin saadaan yleisen kaavan XIII mukainen piperidiinijohdannainen.
Yleisen kaavan XIV mukaisen yhdisteen karboksi- tai alkoksi-karbonyyliryhmän pelkistäminen suoritetaan suositeltavimmin diboraanilla tai litiumaluminiumhydridillä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, di-iso-propyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, 20-80eC:n lämpötilassa.
Yleisen kaavan XV mukaisten yhdisteiden happohydrolyysi suoritetaan suositeltavimmin suolahapolla tai rikkihapolla vedessä, metanolissa tai etanolissa, 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.
Menetelmä d
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R3 on vety- tai halogeeniatomi, Ci-Cg-alkyylitio-, C^-Cg-alkoksi- tai C^-Cg-alkyyliryhmä tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli-ryhmä ja W on karbonyyliryhmä, nimittäin piperidiinijohdannaiset, joilla on yleinen kaava: R1 \ / \ »/7Λ 3..
,- CH-O-/ n-ch2-ch2-ch2-cY Vr3 XVI
(0 V_y w
II
P 1 r ' ^ 9 b I - / jossa R^ ja R2 ovat kuten edellä on määritelty ja R8" on vety- tai halogeeniatomi, C^-Cg-alkyylitio-, C^-Cg-alkoksi-tai C^-Cg-alkyyliryhmä tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, valmistetaan poistamalla happohydrolyy-sillä ketaaliryhmä dioksolaanijohdannaisista, joilla on kaava: R1 \ / \ ° °/7\ 3« <g>" w w r'2 (jossa eri symbolit ovat kuten edellä on määritelty) samoissa olosuhteissa kuin yleisen kaavan XV mukaisten yhdisteiden yhteydessä on tuotu esiin.
Menetelmä e
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, jossa r! ja R2 ovat kuten edellä on määritelty, R8 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R8 on hydroksimetyyliryhmä ja W on hydroksimetyleeniryhmä, valmistetaan pelkistämällä vastaavan yhdisteen karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jolla yhdisteellä on yleinen kaava: R1 \ /-V /-\ R4 ,-- )ch-o-( n-ch2-ch2-ch2-ch/ C j Vc-coor8 (pY \_/ 4
Rz XVIII
(jossa eri symbolit ovat kuten edellä on määritelty) hydrok-simetyyliryhmäksi.
10 81 567
Menetelmä f
Samat yleisen kaavan I piperidiinijohdannaiset (jotka on mainittu edellisessä kappaleessa) voidaan myöskin valmistaa pelkistämällä karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä ja kar-bonyyliryhmä seuraavasta yleisen kaavan mukaisesta yhdisteestä: R1 \ /”\ .
CH-O-Y N-CH2-CH2-CH2-CO-/ f ) C-COOR0 ,--\ / \_/ \_/ R5
PJ
XIX
jossa Rl, R^, R^, ja R® ovat kuten edellä on määritelty. Tässä tapauksessa karbonyyli- ja -COOR®-ryhmät pelkistetään samanaikaisesti hydroksimetyleeni- ja hydroksimetyyliryhmik-si, vastaavasti.
Yleisten kaavojen XVIII tai XIX mukaisten lähtöaineiden pelkistämiseen voidaan vaikuttaa käyttämällä samoja keinoja ja reaktio-olosuhteita kuin on aikaisemmin kuvattu yleisen kaavan XIV mukaisten yhdisteiden pelkistämisen yhteydessä.
Menetelmä g
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, jossa R1, R2 ja R^ ovat kuten em. kaavan yhteydessä on määritelty ja W on hydroksimetyleeniryhmä, valmistetaan pelkistämällä yleisen kaavan I mukaisen vastaavan yhdisteen karbonyyliryhmä, jossa yhdisteessä W on karbonyyliryhmä, hydroksimety-leeniryhmäksi. Pelkistäminen suoritetaan edullisesti nat-riumborohydridillä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa, 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.
0 1 Γ £ r! 11 ο ί · . *J /
Menetelmä h
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, jossa W on karbonyyliryhmä, R^- ja R^ ovat kuten edellä on määritelty ja R^ on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R^ ja R^ ovat kuten edellä on määritelty ja R^ on karboksiryhmä, valmistetaan muodostamalla ensin vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkoksikarbonyyliryhmä, edellä esitetyllä menetelmällä (a) tai (b) ja sitten hydrolysoidaan alkoksikarbonyyliryhmä karboksiryhmäksi.
Yleisen kaavan I piperidiinijohdannaiset voidaan muuttaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä hapoadditiosuoloiksi, esimerkiksi saattamalla perusyhdisteet reagoimaan happojen kanssa sopivissa liuottimissa, kuten alkoholeissa, eettereissä tai klooratuissa hiilivedyissä. Sopivia happoaddi-tiosuoloja ovat epäorgaanisista hapoista johdetut, esimerkiksi hydrokloridit ja -sulfaatit ja orgaaniset hapot, esimerkiksi fumaraatit, asetaatit, sukkinaatit ja sitraatit.
Yleisen kaavan I piperidiinijohdannaiset, jossa R^ on kaavan II mukainen ryhmä ja R® siinä on karboksiryhmä, voivat myös muodostaa farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja alkali-tai pi c. & 7 12 Ο I j J / alkaliinimaametallien kanssa, joita suoloja muodostuu mainittujen yleisen kaavan I mukaisten happojohdannaisten reagoidessa alkalimetalli- tai alkaliinimaametallikarbonaatin tai -hydroksidin kanssa liuottimen ollessa vesi, metanoli tai etanoli, 20-80°C lämpötilassa.
Yleisen kaavan I piperidiinijohdannaiset omaavat tehokkaan selektiivisen histamiini-H^-reseptorin esto-ominaisuuden ja kalsiumantagonistien ominaisuuden ja niiden luulisi osoittautuvan hyödyllisiksi erilaisten hengitys-, allergia- ja sydänverisuoni tautitilojen hoidossa.
Täten nämä yhdisteet rentouttavat keuhkoputken ja verisuonien pehmeitä lihaksi in vitro ja in vivo estäen noradrenaliinin, kaliumionien ja useiden muiden agonististen lääkeaineiden ko-koonvetävää vaikutusta. Yhdisteet myös estävät suolisto- ja henkitorvipreparaattien reaktiota histamiinia, asetyylikolii-nia ja bariumkloridia vastaan ja estävät histamiiniaerosolin indusoimaa keuhkoputkikonstruktiota marsuissa annoksina, jotka ovat pienempiä kuin 1 mg/eläimen ruumiinpainokilo suun kautta nautittuna. Ne omaavat myöskin antianafylaktisia ominaisuuksia rotissa, estävät useiden anafylaktisten välittäjien (histamiini, 5-hydroksitryptamiini, bradykiini, LCD^, jne.) aiheuttamien ihovaurioiden syntymistä ja vastustavat Schultz-Dale-vastusta herkistetyissä marsuissa.
Määrällisesti· yleisen kaavan I mukaiset piperidiini johdannaiset ovat tehokkaampia ja aikaansaavat pitempiaikaisen vaikutuksen kuin sinnaritsiini ja terfenadiini useimmissa testeissä ja ovat aktiivisia sekä ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti että oraalisesti annettuina. Keskushermostoon vaikuttavia sedatii-visia tai muita vaikutuksia ei esiinny ja yhdisteiden siedettävyys on hyvä, akuutin LD^-arvon ollessa hiirillä yli 1 g/eläi-men ruumiinpainokilo suun kautta nautittuna.
' Kokeita on suoritettu yleisen kaavan I mukaisilla tyypilli- ; sillä yhdisteillä, nimittäin: li ,3 81 567 4-dif enyylinetoksi-l-/3- (4-tert-butyylibentsoyyli) propyyli7-piperidiini (yhdiste 1) , 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-isopropyylibentsoyyli)propyyliV-piperidiini (yhdiste 2), 4-dif enyylimetoksi-l-/3- (4-etyylibentsoyyli) propyvl_i7-piperi-diini (yhdiste 3), 4-difenyylimetoksi-l-/T-(4-syklopropyylimetyylibentsoyyli)pro-pyyli7~piperidiini (yhdiste 4), 4-/α- ( 2-tienyyli) bentsyylioksi/-l-/3- (4-tert-butyylibentsoyy-li)propyyli7~piperidiini (yhdiste 5), 4-difenyylimetoksi-α-(4-sykloheksyylifenyyli)-1-piperidiini-butanoli (yhdiste 6)- 4-di (4-fluorofenyyli)metoksi-l-/7-(4-tert-butyylibentsoyyli)-propyylj./-piperidiini (yhdiste 7) ja 4-difenyylimetoksi-α-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiinibu-tanoli (yhdiste 8), vertaamalla mm. tällaisia farmakologisia aktiivisuuksia lääkeaineen kanssa, joka tunnetaan nimellä sinnaritsiini, eli 1 4 N -bentshydryyli-N -kinnamyylipiperatsiini ja terfenadiini,. eli a-/4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli7-4-(hydroksidifenyylimetyy-li)-1-piperidiinibutanoli.
Kokeet tavanomaisilla koe-eläimillä suoritettiin ja arvioitiin seuraavalla tavalla: • · A. Rotan takaruumispreparaatti
Rotan takaruumiin, jota valeltiin vakionopeudella, vastus saatiin esiin kokeella -K+ (80 mM) Krebsin liuoksella. Testiyh-disteitä perfusoitiin 20 min ja sitten jatkettiin yhdisteistä vapaalla Krebsin liuoksella 40 min. Tulokset osoittavat yhdis-: teillä aikaansaadun maksimaalisen prosentuaalisen inhibition ja vastuksen palautumisprosentin 1 tunti tavallisella Krebsin liuoksella perfusoimisen jälkeen.
·;·’ B. Antihistamiiniaktiivisuus nukutetuissa rotissa
Koeyhdisteitä annettiin pentobarbitonilla nukutetuille rotille 0,3 mg/kg i.v., jonka jälkeen seurasi stabiili, submaksimaali- 14 81 567 maalinen, vasodepressorinen reaktio histamiinia vastaan. Tulokset laskettiin histamiinin vastareaktion prosentuaalisena estymisenä: + = 10-25 %, ++ = 25-50 % ja +++ = 50-75 %, ++++ = 75-100 % estyminen.
C. Histamiiniaerosoli
Niiden marsujen (5:n ryhmät) lukumäärä, jotka suojattiin 5 iron his-tamiinisuihkutuksen vaikutukselta 1 tunti oraalisen annostuksen jälkeen yhdisteillä pitoisuuksilla 0,3 mg/kg, kirjattiin ja ilmoitettiin: + = 10-25 %, ++ = 25-50 % ja +++ > 50 % suojaus.
D. Suojaaminen letaalista adrenaliiniannosta vastaan 10 S' sveitsiläistä hiirtä (25 + 3 g) käsittäviä ryhmiä esikä-siteltiin oraalisesti karboksimetyyliselluloosaan suspendoi-duilla yhdisteillä (100 mg/kg) 1 tunti ennen kuin ruiskutettiin adrenaliinia suonensisäisesti 2 mg/kg. Henkiin jääneiden eläinten lukumäärä 15 min myöhemmin kirjattiin ja ilmaistiin prosentteina.
E. Akuutti toksisuus
Akuutti toksisuus määrättiin kolmen hiiren ryhmissä. Hiirille annettiin 1 %:een karboksimetyyliselluloosaan suspendoituja yhdisteitä oraalisesti pitoisuuksina 30, 100, 300 ja 1000 mg/kg. Seuraavien 48 tunnin aikana kuolleiden lukumäärä merkittiin muistiin ja likimääriset LD5Q-arvot kirjattiin LD5Q-ann osaluemuodos sa.
Kokeiden tulokset on taulukoitu alla.
15 81 567 ο 3 •H 3
-PO OOOOOOOOOO
W -P -H OOOOOOOOOO
3 0 OOOOOOOOOO
Cl 3 r—^ '—I rH (—( r—1 I—I r—I rH ι—I f—( rH
O ,Υ O ΛΑΑΛΑΛΑΑΛΑ
« C -P
O
P -H
Xl c
Q 3 Ή OOOOOOOOOO
h-H ^rrMLnLDcN^frocN^vö
O -P rH
O 3 3 « cc 3
P -H
tn .h •ho -ΙΟ rC Ή tn + + + + + + + + rH -H CO + + + + + + + + + +
O -P -H M
O O C -H O
« c a 3 λ; 3
rH I
3 3
3 -P
E-· tn 3 + •Htn + + + + + + CQÄ-ntn + + + + + + + + + + •H C 3 + + + + + + + + + +
O -P -H -P
O C H O
X <C £ U
tn
OI
C 3
C -P
:3 3 # ooooooounnoo o 3 1 oointninHi^TirirHLn
ι—li—13 ι—li—I
O 3 -h
C Cu E
3 -V 3
•P ι •H
< C Λ op rirjouiinmiiihNa 3 -hi ^'srr^mvot^oLOoo u-p n o O O c -h
H4J
•H
C -H
H 3 . - *H ·Η
3 -H
P ro O -H 3
-P PCiHCCfOTjrLnvDt^-CO
3 3 0 H C Ή
Xl CP
X! -HO
>h tn h 8 s r* ,' f*/ ίου/
Kuten nähdään koetulosten yhteenvedosta taulukosta 1, yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset in vitro rotan taka-ruumispreparaatissa saivat aikaan antivasokonstriktiivisia efektejä, jotka kestivät paljon pitempään kuin terfenadiinilla ja sinnaritsiinilla aikaansaadut. Huomionarvoisia ovat erityisesti yhdisteet 1, 5, 4, 3 ja 7. Yhdisteessä 1 tehokas, suoraan vaikuttava antivasokonstriktiivinen aktiivisuus on sidoksissa erittäin tehokkaisiin Hl-histamiinireseptoriantagonistisiin ominaisuuksiin sekä suonensisäisesti annettuna rotille että oraalisesti annettuna histamiiniaerosolia vastaan marsuille ja sillä on hiirissä suhteellisen alhainen oraalinen toksisuus. Antikolinergiset, sedatiiviset ja muut CNS-sivuvaikutukset eivät ole todennäköisiä näillä uusilla piperidiinijohdannaisilla edes suurilla pitoisuuksilla .
Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön mukaisten piperidiini johdannaisten valmistamista.
Esimerkki 1 (a) 4-hydroksipiperidiinin (40,4 g, 0,4 moolia), p-tert-butyy-li-ω-klooributyrofenonin (105 g, 0,44 moolia), natriumbikarbonaatin (67,2 g, 0,8 moolia) ja kaliumjodidikiteen seosta metyyli-isobutyyliketonissa (1 litra) refluksoitiin 24 tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettin vakuumissa. Jäännöksestä muodostettiin suola stökiömetrisellä määrällä fumaarihappoa asetonin ja etanolin seoksessa, jolloin saatiin 1-[3-(4-tert-butyylibentsoyyli)propyy-li]-4-hydroksipiperidiinifumaraatti (148 g), sp. 163-165°C. Tämä yhdiste muutettiin vapaaksi emäkseksi ja saatiin 1-[3-(4-tert-butyylibentsoyyli )propyyli] -4-hydroksipiperidiini , joka uudel-leenkiteytettiin dietyylieetterin ja petrolieetterin (kp. 50-70°C) seoksesta. Saatiin 102 g (saanto 84 %), sp. 63-65°C.
(b) 1-[3-(tert-butyylibentsoyyli)propyyli]-4-hydroksipiperidii nin (60,68 g; 0,2 moolia) ja natriumkarbonaatin (42,4 g; 0,4 moolia) seosta metyyli-isobutyyliketonissa (500 ml) kuumennettiin kiehumispisteeseen ja lisättiin hi-taasti 1,5 tunnissa difenyylimetyylibromidiliuosta (49,42 g; 0,2 moolia) metyyli-isobutyyliketonissa (75 ml). Saatua liuosta refluksoitiin vielä 12 tuntia ja sitten lisättiin toinen difenyylimetyylibromidili-uos (24, 71 g; 0,1 moolia) isobutyyliketonissa (50 ml) ja seosta refluksoitiin jälleen 12 tuntia. Toinen 17 81 567 samansuuruinen määrä difenyylimetyylibroraidiliuosta lisättiin ja 12 lisätunnin refluksoinnin jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettiin vakuumissa.
Jäännösöljyä käsiteltiin stökiömetrisellä määrällä fumaari-happoa etanolissa ja 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-tert-butyyli-bentsoyyli) propyy l_i/piperidiinifumaraattia kiteytyi. Etanolista uudelleenkiteytyksen jälkeen saatiin puhdasta yhdistettä (88 g, saanto 75 %), sp. 197-198°C.
Sopivia yleisten kaavojen IV ja V mukaisia yhdisteitä lähtöaineina käyttäen saatiin kohdassa b kuvatulla tavalla myös seu-raavia: 4-difenyylimetoksi-α-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiinibu-tanoli, sp. 129-131°C; 4-(a-fenyyli-4-klooribentsyylioksi)-1-/3-(4-tert-butyylibentso-yyli)propyyli/piperidiinifumaraatti, sp. 202-204°C (haj.), 4-di{4—fluorofenyyli)metoksi-l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)-propyylipiperidiinifumaraatti, sp. 214-216°C, 4-difenyylimetoksi-l-/3- (4-isopropyylibentsoyyli) propyy1/7-: : : piperidiinifumaraatti, sp. 155-157°C, 4-difenyylimetoksi-l-/7- (4-etyylibentsoyyli) propyyli7piperidii-”.· nifumaraatti, sp. 145-147°C, 4-dif enyylimetoksi-l-/3- (4-f luoribentsoyyli) propyy liTpiperi-diinifumaraatti, sp. 159-161°C, 4-difenyy1imetoksi-1-/7-(4-sykloheksyylibentsoyyli)propyyli7~ piperidiinifumaraatti, sp. 184-186°C, 4-difenyylimetoksi-l-(3-bentsoyylipropyyli)piperidiinifumaraatti, sp. 171-173°C (haj.), • bis/4-(a-fenyyli-4-klooribentsyylioksi)-a-(4-tert-butyylife- : : nyyli)-1-piperidiinibutanoli)fumaraatti, sp. 185-187°C, • .·. bis/T-di (4-fluorofenyyli)metoksi) -a- (4-tert-butyylifenyyli) -1- piperiäiinibutanoli)fumaraatti, sp. 201-203°C (haj.), bis/4-difenyylimetoksi-a-(4-isopropyylifenyyli)-1-piperidiini-..7 butanoli7fumaraatti, sp. 169-171°C, : 4-dif enyy 1 ime toksi-a- (4-syklohek syy lif enyyli) -1-piperidiini butanoli, sp. 106-108°C, ia 81567 4-difenyylimetoksi-a-fenyyli-l-piperidiinibutanoli, sp. 105-107°C, 4-difenyylimetoksi-a-(4-fluorofenyyli)-1-piperidiinibutanoli , sp. 91-93°C, 4-dif enyylimetoksi-l-/"3- (4-bromobentsoyyli) propyy li./piperi-diini, sp. 96-98°C, 4-difenyylimetoksi-a-(4-bromofenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 109-111°C, 4-difenyylimetoksi-1-/3-(4-syklopropyylimetyylibentsoyyli)-propyy Li/-piperidiinifumaraatti, sp. 127-129°C, 4-difenyylimetoksi-1-/3- (4 -metoksiben tsoyyli) propyy li/piper id iin i , sp. 80-82°C, 4-difenyylimetoksi-a-(4-metoksifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 93-95°C, 4-dif enyylimetoksi-l-/3- (4-isopropyylitiobentsoyyli) propyyli/-piperidiinifumaraatti, sp. 151-153°C, 4-di- (4-metoksifenyyli) metoksi-l-_/3- (4-tert-butyylibentsoyyli) -propyyli/-piperidiinifumaraatti, sp. 184-186°C, 4-/ä-(3-metyylifenyyli)-2-metyylibentsyylioksi7“l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli) propyyli.7piperidiinifumaraatti, sp. 189-191°C, 4-_/a- (2-tienyyli) bentsyylioks_i/-l-/3- (4-tert-butyylibentsoyyli) propyy li/piperidiinifumaraatt i, sp. 179-181°C (haj.), 4-di-(4-metoksifenyyli)metoksi-α-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 118-120°C, ja ; 4-/a-(3-metyylifenyyli)-2-metyylibentsyylioksi)-a-(4-tert- butyylifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 108-111°C.
Esimerkki 2 (a) l-etoksikarbonyyli-4-difenyylimetoksipiperidiinin (60 g, 0,176 moolia) ja 85 % kaliumhydroksidin (116 g, 1,76 moolia) seosta isopropanolissa (600 ml) refluksoitiin 6 tuntia. Jääh-;·. tymisen jälkeen lisättiin konsentroitua suolahappoa kunnes pH oli 2 ja liuotin poistettiin vakuumissa. Saatu jäännös i liuotettiin pieneen määrään vettä, pestiin dietyylieetterillä ..." ja vesipitoinen liuos tehtiin alkaliseksi vesipitoisella nat- riumhydroksidiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla.
,·, : Orgaaninen liuos kuivattiin (Na_SO.), liuotin poistettiin vakuu- missä ja jäännösöljyä käsiteltiin etanolisella vetykloridi- 19 81 567 liuoksella'. Saatiin 4-difenyylimetoksipiperidiinihydrokloridia (38 g, saanto 71 %) .
(b) 4-difenyylimetoksipiperidiinin (44,5 g, 0,166 moolia), p-tert-butyyli-w-klooributyrofenonin (46 g, 0,195 moolia) ja natriumkarbonaatin (20,6 g, 0,195 moolia) seosta metyyli-iso-butyyliketonissa (500 ml) refluksoitiin 48 tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin etanoliin ja muutettiin suolaksi stökiömetrisellä määrällä fumaarihappoa. Etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin puhdasta 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli) propyyli7piperidiinifumaraattia (75 g, saanto 77 %), sp. 197-198°C.
Sopivia yleisten kaavojen VIII ja VII mukaisia yhdisteitä lähtöaineina käyttäen saatiin kohdassa (b) kuvatulla tavalla myös seuraavia: 4-di(4 — fluorofenyyli)metoksi-l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)-propyyli/piperidiinifumaraatti, sp. 214-216°C, 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4—fluoribentsoyyli)propyyll7piperi-diinifumaraatti, sp. 159-161°C, 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-isopropyylibentsoyyli)propyyli7~ piperidiinifumaraatti, sp. 155-157°C, . 4-(a-fenyyli-4-klooribentsyylioksi)-1-/3-(4-tert-butyylibentso yyli) propyyli./-piperidiinifumaraatti , sp. 202-204°C (haj.), 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-sykloheksyylibentsoyyli)propyyli/-piperidiinifumaraatti, sp. 184-186°C, 4-difenyylimetoksi-l-(3-bentsoyylipropyyli)piperidiinifumaraatti, sp. 171-173°C, (haj.) ' 4-dif enyylimetoksi-l-/3- (4-etyylibentsoyyli) propyyl i7piperidii- . nifumaraatti, sp. 145-147°C, • .· 4-/ä~(2-tienyyli)bentsyylioksi/-l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)- propyyli7-piperidiinifumaraatti, sp. 179-181°C (haj.), 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-syklopropyylimetyylibentsoyyli)-r propyyli7-piperidiinifumaraatti, sp. 127-129°C, 4-difenyylimetoksi-a- (4-sykloheksyylif enyyli) -1-piperidiini-butanoli, sp. 106-108°C, 2o 81567 4-difenyylimetoksi-α-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiini-butanoli, sp. 129-131°C, bis-/4-(a-fenyyli-4-klooribentsyylioksi)-a-(4-tert-butyylife-nyyli)-1-piperidiini/butanolifumaraatti, sp. 185-167°C, 4-difenyylimetoksΪ-1-/3-(4-bromobentsoyyli)propyyliVpiperidii-ni, sp. 96-98°C, 4-difenyylimetoksi-l-/3- (4-metoksibentsoyyli) propyyli/'piperi-diini, sp. 80-82°C, 4-difenyylimetoksi-α-(4-fluorifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 91-93°C, 4-difenyylimetoksi-a-fenyyli-1-piperidiinibutanoli, sp. 105-107°C, 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-isopropyylitiobentsoyyli)propyyli/-piperidiinifumaraatti, sp. 151-153°C, 4-di-(4-metoksifenyyli)metoksi-1-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)-propyyli/-piperidiinifumaraatti, sp. 184-186°C, bis-/4-di(4-fluorofenyyli)metoksi/-a-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiinibutanolifumaraatti, sp. 201-203°C (haj.), 4-/a-(3-metyylifenyyli)-2-metyylibentsyylioksi7-l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)-propyyli7piperidiinifumaraatti, sp. 189-191°C.
* : Esimerkki 3 4-difenyylimetoksi-1-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli/-piperidiinin (4,7 g, 0,01 moolia) etanoliliuokseen (80 ml) -;· lisättiin natriumboorihydridia (0,4 g, 0,0105 moolia) ja seosta V: refluksoitiin 1,5 tuntia. Sitten liuotin poistettiin vakuumis- sa ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. Saatu liuos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja liuotin poistettiin vakuu-missa, jolloin saatiin öljy, joka kiteytettiin käsittelemällä ... petrolieetterillä (kp. 50-70°C) . Saatiin 4-difenyylimetoksi-a- 4-tert- (butyylif enyyli)-1-piperidiinibutanolia (3,8 g, saanto ·; ; 80,6 %) , sp. 129-131°C.
Samalla tavalla saatiin myös: 4-dif enyylimetoksi-α- (4-sykloheksyylif enyyli) -1-piperidiini-: butanoli, sp. 106-108°C, 21 81567 4-difenyylimetoksi-a-fenyyli-l-piperidiinibutanoli, sp. 105-107°C.
4-difenyylimetoksi-α-(4-metoksifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 93-95°C, 4-difenyylimetoksi-α-(4-bromifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 109-111°C, 4-difenyylimetoksi-α-(4-fluorifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 91-93°C, bis(4-difenyylimetoksi-α-(4-isopropyylifenyyli)-1-piperidiinibutanoli) fumaraatti, sp. 169-171°C, bis/4-di (4 — f luorofenyyli) metoks_i/-a-(4-tert-butyylifenyyli) -1-piperidiinibutanol i/fumaraatti, sp- 201-203°C (haj.), bis/4-(a-fenyyli-4-klocribentsyylioksi)-a-(4-tert-butyylife-nyyli)-1-piperidiinibutanoli/fumaraatti, sp. 185-187°C, 4-di(4-metoksifenyyli)-metoksi-α-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiinibutanoli , sp. 118-120°C, 4-/a-(3-metyylifenyyli)-2-metyylibentsyylioksi7-a-(4-tert-butyylifenyyli) -1-piperidiinibutanoli , sp. 108-110°C ja 4-difenyylimetoksi-a-(4-etyylifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 103-105°C.
: .· Esimerkki 4 4-difenyylimetoksi-l-/3-/2-(4-tert-butyylifenyyli)-1,3-diok-solan-2-yyli.7propyyli17piperidiiniliuosta (10,3 g, 0,02 moolia) , valmistettiin kuten esimerkissä 2 on kuvattu, 2N suolahapon vesiliuoksessa (50 ml) ja etanolissa (50 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia, jonka jälkeen seos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella. Etanoli poistettiin vakuumissa ja liukenematon kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-difenyylime-toksi-l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli/piperidiiniä (8,2 g, 87,3 %), sp. 84-86°C, dietyylieetteristä uudelleenki-. *. teytettäessä.
'···' Samalla tavalla saatiin myös käyttäen lähtöaineena 4-di-(4- fluorofenyyli)-metoksi-l-/3~72-(4-tert-butyylifenyyli)-1,3-: dioksolan-2-yyli7propyyli7-piperidiiniä /fumaraatin sp. 227- 229°C (haj .)^/: 4-di-(4-fluorifenyyli) metoksi-l-/3-(4-tert- 22 81 567 butyylibentsoyyli)propyyli/piperidiiniä, fumaraatin sp. 214-216°C.
Esimerkki 5 a) Etyyli-4-/4-(4-hydroksipiperid-l-yyli)butyroyyli/-a, a-dime-tyylifenyyliasetaatin (18 g, 0,05 moolia) ja natriumkarbonaatin (10,6 g, 0,1 moolia) seokseen metyyli-isobutyyliketonissa (100 ml) lisättiin hitaasti difenyylimetyylibromidiliuosta (12 g, 0,05 moolia) metyyli-isobutyyliketonissa (50 ml) ja saatua seosta refluksoitiin 12 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin toinen difenyylimetyylibromidiliuos (6 g, 0,025 moolia) metyyli-isobutyyliketonissa (15 ml) ja seosta refluksoitiin jälleen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, pestiin vedellä, liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin stökiömetri-sellä määrällä fumaarihappoa etanolissa. Saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin metyylietyyliketonista ja etanolista, jolloin saatiin etyyli-4-/4-(4-difenyylimetoksipiperid-l-yyli)~ butyroyyl^7~ a, a-dimetyylifenyyliasetaattifumaraattia (5,6 g, saanto 17,4 %), joka sulaa 168-170°C:ssa.
.· · b) Etyyli-4-/4- (4-dif enyylimetoksipiperid-l-yyli)butyroyylj./- ; a, a-dimetyylif enyyliasetaatin (5,4 g, 0,0102 moolia), IN nat- : riumhydroksidin vesiliuoksen (15 ml) ja etanolin (15 ml) seosta refluksoitiin 4 tuntia, etanoli poistettiin vakuumissa ja saatu : .* vesiliuos laimennettiin vedellä ja neutraloitiin IN suolaha- pon vesiliuoksella. Liuotin poistettiin vakuumissa, jäännöstä : käsiteltiin vedettömällä etanolilla ja liukenematon natrium- kloridi suodatettiin pois. Liuos haihdutettiin kuiviin ja käsittely natriumkloridin poistamiseksi toistettiin, jonka jälkeen saatiin 3 g öljyä, joka muuttui kiinteäksi di-isopropyyli--· . eetterillä käsiteltäessä. Saatiin 4-/4-(4-difenyylimetoksipipe-""" rid-l-yyli) butyroyyli./-a, a-dimetyylifenyylietikkahappoa ( saanto 58,9 %) sp. 9 3-95°C.
Esimerkki 6 ’ ’ Etyyli-4-/4- (4-difenyylimetoksipiperid-l-yyli) butyroyyli-7-α, a- dimetyylifenyyliasetaattiliuos (5,2 g, 0,01 moolia), valmistettiin kuten esimerkissä 5-a on kuvattu, vedettömässä dietyyli-eetterissä (15 ml) lisättiin hitaasti litiumaluminiumhydridi- 23 81 567 suspensioon (1,52 g, 0,04 moolia) vedettömässä dietyylieet-terissä (60 ml). Reaktioseosta refluksoitiin 1 tunti ja, jäähdytyksen jälkeen, lisättiin vuorotellen vettä (1,5 ml), 4N natriumhydroksidin vesiliuosta (1,5 ml) ja vettä (4,5 ml). Valkoinen sakka suodatettiin pois, orgaaninen liuos kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettiin vakuumissa. Saatu jäännös liuotettiin asetoniin ja puhdistettiin kolonnikroma-tografisesti käyttäen silica gel-60:tä, Merck, Darmstadt. Saatiin puhdasta 4-difenyylimetoksi-a-[4-(1,l-dimetyyli-2-hydroksietyyli)fenyyli]-1-piperidiinibutanolia (saanto 52,4 %), sp. 122-124°C.
Claims (8)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-substituoi-dun 4-oksipiperidiiniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I: R1 CHQ^\ ^N-CH2-CH2-CH2-W^QyR3 I jossa R^ on tienyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla (edullisesti fluorilla tai kloorilla), C^-Cg-alkoksi- tai C^-Cg-alkyyliryh-mällä, R^ on vety tai halogeeniatomi (edullisesti fluori), C^-Cg-alkoksi- tai C^-Cg-alkyyliryhmä, R^ on vety tai halogeeniatomi (edullisesti fluori), C^-Cg-alkyylitio-, C^-Cg-alkoksi- tai Cj-CQ-alkyyliryhmä, tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä tai ryhmä, jolla on yleinen kaava: R4 X# r5 jossa R^ ja R5 kumpikin erikseen ovat vetyatomeja tai Cj-Cg-alkyyliryhmiä, R^ on C3-Cg-sykloalkyyli-, hydroksime-tyyli-, karboksi- tai C2-C7-alkoksikarbonyyliryhmä, ja W O II on karbonyyli (nimittäin -C-) tai hydroksimetyleeniryhmä [nimittäin -CH(OH)-], ja sen farmakologisesti hyväksyttävien suolojen, kuten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) halogenidi, jolla on kaava IV R1 25 81 567 jossa Rl ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on Cl tai Br, saatetaan reagoimaan N-substituoidun 4-hydroksipipe-ridiinin kanssa, jolla on kaava V: ho-^ ~^n-ch2-ch2-ch2-w-^Q ^-R3' V jossa W tarkoittaa samaa kuin edellä ja R3' on vety tai halogeeni tai Ci-Cg-alkyylitio-, C^-Cg-alkoksi- tai C^-Cg-alkyyliryhmä tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 5 tai 6 ren-gashiiliatomia tai ryhmä, jolla on edellä esitetty kaava II, jossa R4 ja r5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on Cs-Cg-sykloalkyyli- tai C2_C7-alkoksikarbonyyliryhmä, tai b) fenyylimetoksipiperidiini, jolla on kaava VIII: R1 \ y- \ / \ J.CH-0-( NH VIII jossa R* ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava VII: XCH2-CH2-CH2-W-^Q^-R3' VII jossa X, W ja R3' tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa valmistaa sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on COOH, valmistetaan ensin edellä kuvatulla menetelmällä (a) tai (b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkoksi-karbonyyliryhmä ja sitten hydrolysoidaan alkoksikarbonyyli-ryhmä, tai c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rl ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, W on kar-bonyyliryhmä ja R3 on edellä esitetyn kaavan II mukainen ryhmä, jossa R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 26 81 567 on hydroksimetyyli, kaavan XIV mukaisen yhdisteen kerhoksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä pelkistetään R1 \ / V . ,_, CH-0-( N-CH9-CH0-CH9- C -( ' ) YC-C00RÖ @y w \^Λ R2 XIV jossa R^·, R2, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja r8 on H tai alkyyliryhmä, ja sen jälkeen poistetaan suojaava ketaaliryhmä happohydrolyysillä, tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r! ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, W on kar-bonyyliryhmä ja R^ on ryhmä R^", joka on vety tai halogeeni tai C^-Cg-alkyylitio-, C^-Cg-alkoksi- tai Ci-C5~alkyyliryhmä tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, ketaaliryhmä poistetaan kaavan XVII mukaisesta yhdisteestä happohydrolyysillä: R1 \ / \ ° /3.. /oy \_j R2 jossa R*·, R2 ja R^" tarkoittavat samaa kuin edellä, tai e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R* ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, W on hydrok-simetyleeniryhmä ja R^ on edellä esitetyn kaavan II mukainen ryhmä, jossa R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on hydroksimetyyliryhmä, muodostetaan ensin yhdiste, jolla on kaava XVIII: 27 81 567 R1 \ /-V /-v R4 XCH-o/ N-CHo-CHo-CHo-Ch/ Γ) \-C-COOR8 /^/ \_/ tYi/i· R2 XVIII jossa R1, R2, R4 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R8 on H tai alkyyli, jollakin edellä esitetyllä menetelmällä (a)-(d) ja sitten pelkistetään karboksi- tai alkoksi-karbonyyliryhmä, tai f) pelkistetään sekä karbonyyliryhmä että karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä yhdisteessä, jolla on kaava XIX: R1 \ / \ /7^\_i4 8 ,_, CH-0-( N-CHo-CHo-CHo-CCK ( J >-C-COORö φγ w \τλ R2 XIX tai g) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa W on hydroksimetyleeniryhmä, muodostetaan vastaava yhdiste, jossa W on karbonyyliryhmä jollakin edellä esitetyllä menetelmällä (a)-(d) ja sitten pelkistetään karbonyyliryhmä, ja mahdollisesti, kun saatu kaavan I mukainen yhdiste on vapaassa emäsmuodossa, se muutetaan happoadditio-suolaksi reaktiolla farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa, tai h) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa W on karbonyyliryhmä ja R* ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R8 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R4 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R8 on karboksiryhmä, muodostetaan ensin vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R8 on alkoksikarbonyyliryhmä, edellä esitetyllä menetelmällä 28 81 567 (a) tai (b) ja sitten hydrolysoidaan alkoksikarbonyyliryhmä karboksiryhmäksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-difenyylimetoksi-a-(4-tert-butyylifenyyli)-l-piperidiinibutanolia tai sen happoadditiosuolaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-di-(4-fluorifenyy- li)-metoksi-l-[3-(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli]-piperi-diiniä tai sen happoadditiosuolaa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[a-(2-tienyyli)bent-syylioksi]-1-[3—(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli]-pipe-ridiinia tai sen happoadditiosuolaa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-difenyylimetoksi-a-(4-sykloheksyylifenyyli)-l-piperidiinibutanolia tai sen happoadditiosuolaa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-difenyylimetoksi-l-[3-(4-isopropyylibentsoyyli)propyyli]-piperidiiniä tai sen happoadditiosuolaa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-difenyylimetoksi-1-[3-(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli]-piperidiiniä tai sen happoadditiosuolaa.
8. Patenttivaatimuksen 1(h) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[4-(4-difenyylimetok-sipiperid-l-yyli)butyroyyli]-a,a-dimetyylifenyylietikkahap-poa. 29 81 567
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8321157 | 1983-08-05 | ||
| GB838321157A GB8321157D0 (en) | 1983-08-05 | 1983-08-05 | Piperidine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843053A0 FI843053A0 (fi) | 1984-08-02 |
| FI843053A7 FI843053A7 (fi) | 1985-02-06 |
| FI81567B true FI81567B (fi) | 1990-07-31 |
| FI81567C FI81567C (fi) | 1990-11-12 |
Family
ID=10546879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843053A FI81567C (fi) | 1983-08-05 | 1984-08-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4550116A (fi) |
| EP (1) | EP0134124B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6094962A (fi) |
| KR (1) | KR910009937B1 (fi) |
| AT (1) | ATE30418T1 (fi) |
| AU (1) | AU565293B2 (fi) |
| CA (1) | CA1264324A (fi) |
| DE (2) | DE19875026I2 (fi) |
| DK (1) | DK158348C (fi) |
| EG (1) | EG16936A (fi) |
| ES (5) | ES8505980A1 (fi) |
| FI (1) | FI81567C (fi) |
| GB (1) | GB8321157D0 (fi) |
| GR (1) | GR80031B (fi) |
| HU (1) | HU196370B (fi) |
| IL (1) | IL72465A (fi) |
| MX (2) | MX156547A (fi) |
| MY (1) | MY101017A (fi) |
| NZ (1) | NZ209023A (fi) |
| PH (1) | PH19880A (fi) |
| PT (1) | PT79028B (fi) |
| ZA (1) | ZA845968B (fi) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673684A (en) * | 1984-04-04 | 1987-06-16 | Terumo Corporation | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
| JPS625956A (ja) * | 1985-07-02 | 1987-01-12 | Terumo Corp | ビニル誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
| US4766215A (en) * | 1987-02-27 | 1988-08-23 | American Home Products Corporation | Histamine H1 -receptor antagonists |
| US4929618A (en) * | 1988-03-25 | 1990-05-29 | Ube Industries, Ltd. | Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same |
| US5231104A (en) * | 1988-07-08 | 1993-07-27 | Pfizer Inc. | 1-arylethyl-3-substituted piperidines |
| CA2015949A1 (en) * | 1989-05-22 | 1990-11-22 | Yasuo Ito | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| FR2655649B1 (fr) * | 1989-12-12 | 1994-07-08 | Adir | Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE4034218A1 (de) * | 1990-10-27 | 1992-04-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von carebastin |
| JP2624372B2 (ja) * | 1990-11-15 | 1997-06-25 | 宇部興産株式会社 | ジアリールメトキシピペリジン誘導体 |
| FR2673842B1 (fr) * | 1991-03-13 | 1993-12-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions liquides a base de derives de la piperidine substitues en 1,4. |
| US5190959A (en) * | 1991-08-08 | 1993-03-02 | Kaken Pharmaceutical Co. Ltd. | Piperidine compounds which have useful pharmaceutical activity |
| FR2684298B1 (fr) * | 1991-12-03 | 1994-03-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques solides a base de derives de lapiperidine substitues en 1,4. |
| ATE254594T1 (de) * | 1993-06-24 | 2003-12-15 | Albany Molecular Res Inc | Verbindungen verwendbar als zwischenprodukte zur herstellung von piperidinderivate |
| US20020007068A1 (en) * | 1999-07-16 | 2002-01-17 | D'ambra Thomas E. | Piperidine derivatives and process for their production |
| US6147216A (en) * | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| DK0705245T3 (da) | 1993-06-25 | 2003-04-14 | Merrell Pharma Inc | Nye mellemprodukter til fremstilling af antihistaminiske 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy-piperidinforbindelser |
| WO1996006094A1 (en) | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| NZ306319A (en) * | 1995-05-08 | 1999-08-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | 1-alkylphenyl substituted 4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-butanol derivatives and medicaments |
| US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US6153754A (en) * | 1995-12-21 | 2000-11-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US6201124B1 (en) | 1995-12-21 | 2001-03-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5998439A (en) * | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US6541479B1 (en) | 1997-12-02 | 2003-04-01 | Massachusetts College Of Pharmacy | Calcium channel blockers |
| US6683094B2 (en) | 1998-07-02 | 2004-01-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof |
| US6673933B2 (en) | 1998-07-02 | 2004-01-06 | Aventis Pharmaceutical Inc. | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof |
| US6613907B2 (en) | 2000-11-08 | 2003-09-02 | Amr Technology, Inc. | Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms |
| TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| US7498345B2 (en) * | 2004-09-17 | 2009-03-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US7498443B2 (en) * | 2004-09-17 | 2009-03-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of carebastine |
| ES2231043B2 (es) * | 2004-10-29 | 2005-10-01 | Laboratorios Cinfa, S.A. | Composicion farmaceutica de ebastina de liberacion inmediata y su proceso de fabricacion. |
| WO2006080415A1 (ja) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Y's Therapeutics Co., Limited | 膀胱障害を治療または予防するための組成物および方法 |
| DE602006010070D1 (de) * | 2005-06-09 | 2009-12-10 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikuläre ebastinformulierungen |
| TWI435729B (zh) | 2005-11-09 | 2014-05-01 | Combinatorx Inc | 治療病症之方法，組合物及套組 |
| CN100443470C (zh) * | 2006-07-21 | 2008-12-17 | 杭州保灵有限公司 | 一种依巴斯汀的制备方法 |
| DE102008000351B4 (de) | 2008-02-20 | 2017-08-10 | Aristo Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Ebastin enthaltenden Granulats sowie einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, Ebastin enthaltendes Granulat und dessen Verwendung |
| PT2009157006W (pt) | 2008-06-26 | 2012-10-17 | Micro Labs Ltd | Processo de preparação de ebastina |
| WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
| EP2371817A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-05 | Arevipharma GmbH | Process for the preparation of 1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanone and acid addition salts thereof |
| DE202011000756U1 (de) | 2011-03-31 | 2011-10-12 | Micro Labs Limited | Ebastine, nicht-mikronisierte Ebastinepartikel und pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Ebastine |
| WO2013062498A1 (en) * | 2011-10-13 | 2013-05-02 | Mahmut Bilgic | Solid oral formulations comprising ebastine |
| WO2013081562A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | Oral formulations comprising ebastine |
| EP2589376B1 (en) | 2011-11-01 | 2016-09-21 | Inopharm Limited | Oral disintegrating composition of anti-histamine agents |
| CN109593058B (zh) * | 2019-01-23 | 2021-09-24 | 江苏联环药业股份有限公司 | 一种依巴斯汀的制备方法 |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| WO2022106923A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound |
| CN112574097B (zh) * | 2020-12-21 | 2023-01-03 | 杭州仟源保灵药业有限公司 | Ebastine及其富马酸盐的制备方法 |
| CN114014796A (zh) * | 2021-11-16 | 2022-02-08 | 江苏联环药业股份有限公司 | 一类依巴斯汀的盐及其制备方法和应用 |
| US20250326720A1 (en) * | 2022-05-06 | 2025-10-23 | Chengdu Shibeikang Biomedical Technology Co., Ltd. | Carebastine salt and use of same |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB688354A (en) * | 1950-04-07 | 1953-03-04 | Nopco Chem Co | Improvements relating to compounds of the benzhydryl ether type |
| US2716122A (en) * | 1953-10-19 | 1955-08-23 | Nopco Chem Co | N-substituted-4-benzhydryl ether-piperidines |
| GB895309A (en) * | 1959-11-18 | 1962-05-02 | Res Lab Dr C Janssen Nv | Pyrrolidine and piperidine derivatives |
| US3080372A (en) * | 1960-03-25 | 1963-03-05 | Res Lab Dr C Janssen | 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives |
| GB963639A (en) * | 1960-10-20 | 1964-07-15 | Arnold Heyworth Beckett | New piperidine derivatives and processes for preparing the same |
| BE615410A (fi) * | 1961-03-22 | |||
| DE1645968A1 (de) * | 1966-05-09 | 1972-04-06 | Aldrich Chem Co Inc | Piperidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| US3446014A (en) * | 1968-01-17 | 1969-05-27 | Struthers Energy Systems Inc | Pulverizer |
| US3679666A (en) * | 1969-04-03 | 1972-07-25 | Hoffmann La Roche | 4-(4-hydroxypiperidino)-4'-fluorobutyrophenones |
| US3799932A (en) * | 1970-03-20 | 1974-03-26 | Sumitomo Chemical Co | Gamma-piperidinobutyrophenones |
| US3743645A (en) * | 1970-10-19 | 1973-07-03 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-4-phenoxypiperidines |
| US4070473A (en) * | 1973-01-26 | 1978-01-24 | Ab Ferrosan | Piperidino-butyrophenones |
| FI60559C (fi) * | 1975-07-17 | 1982-02-10 | Sumitomo Chemical Co | Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar |
| US4312876A (en) * | 1979-02-23 | 1982-01-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines |
| US4424357A (en) * | 1979-02-23 | 1984-01-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing 4-aryloxy-3-phenylpiperidines |
| US4216218A (en) * | 1979-02-23 | 1980-08-05 | American Hoechst Corporation | Antidepressant and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines |
| FR2450816A1 (fr) * | 1979-03-09 | 1980-10-03 | Metabio Joullie Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| IE49998B1 (en) * | 1979-08-06 | 1986-01-22 | Merrell Dow Pharma | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives |
| ATE13425T1 (de) * | 1981-10-15 | 1985-06-15 | Synthelabo | Piperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
-
1983
- 1983-08-05 GB GB838321157A patent/GB8321157D0/en active Pending
-
1984
- 1984-07-19 ES ES534438A patent/ES8505980A1/es not_active Expired
- 1984-07-19 ES ES534436A patent/ES534436A0/es active Granted
- 1984-07-19 ES ES534435A patent/ES8505979A1/es not_active Expired
- 1984-07-19 ES ES534437A patent/ES8506298A1/es not_active Expired
- 1984-07-19 ES ES534439A patent/ES8507128A1/es not_active Expired
- 1984-07-20 IL IL72465A patent/IL72465A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-24 US US06/633,958 patent/US4550116A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-26 NZ NZ209023A patent/NZ209023A/en unknown
- 1984-08-01 PH PH31053A patent/PH19880A/en unknown
- 1984-08-01 EG EG49184A patent/EG16936A/xx active
- 1984-08-01 ZA ZA845968A patent/ZA845968B/xx unknown
- 1984-08-02 DE DE1998175026 patent/DE19875026I2/de active Active
- 1984-08-02 AT AT84305268T patent/ATE30418T1/de active
- 1984-08-02 CA CA000460237A patent/CA1264324A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-02 DE DE8484305268T patent/DE3466982D1/de not_active Expired
- 1984-08-02 EP EP84305268A patent/EP0134124B1/en not_active Expired
- 1984-08-02 FI FI843053A patent/FI81567C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-03 HU HU842961A patent/HU196370B/hu unknown
- 1984-08-03 JP JP59164170A patent/JPS6094962A/ja active Granted
- 1984-08-03 PT PT79028A patent/PT79028B/pt unknown
- 1984-08-03 AU AU31465/84A patent/AU565293B2/en not_active Expired
- 1984-08-03 KR KR1019840004629A patent/KR910009937B1/ko not_active Expired
- 1984-08-03 DK DK378784A patent/DK158348C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-03 GR GR80031A patent/GR80031B/el unknown
- 1984-08-03 MX MX202251A patent/MX156547A/es unknown
-
1987
- 1987-09-11 MY MYPI87001639A patent/MY101017A/en unknown
-
1992
- 1992-06-23 MX MX9203149A patent/MX9203149A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81567B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar. | |
| US4711899A (en) | 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives | |
| DK153709B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede piperidinoalkanolderivater | |
| DK160250B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede piperidinoalkanon-derivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US6852718B2 (en) | Phenylsulphonylipiperazinyl derivatives as 5-HT receptor ligands | |
| US4999355A (en) | Isoindolinone derivatives, processes for preparing them and medicines containing them | |
| US6518284B2 (en) | 4-substituted piperidines | |
| HU178652B (en) | Process for producing pharmaceutically active 2-bracket-amino-butoxy-bracket closed stylbenes | |
| DK156643B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af naphthalensulfonamidderivater | |
| EP1002794B1 (en) | 4-¬(Aryl)(aryloxy)methyl piperidine derivatives and their use as serotonin and/or noradrenaline reuptake inhibitors | |
| US4650874A (en) | N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3840529A (en) | 1-(1-(3-substituted-1-propenyl)-4-piperidyl)-2-oxobenzimidazolines | |
| FI85466B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av foer behandling av spasmodiska tillstaond och allergier anvaendbara benzhydryloxietylpiperidinderivat. | |
| AU600378B2 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| NL8001981A (nl) | Benzoxepinederivaat en farmaceutische preparaten op basis daarvan. | |
| WO2007097871A2 (en) | Piperazine derivatives | |
| CA1123440A (en) | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives | |
| US3539579A (en) | 1 - (3 - cyano - 3,3 - diphenyl - propyl) - 4- phenyl - piperidine - 4 - carboxylic acid esters | |
| WO2007089462A2 (en) | Piperidine and piperazine derivatives | |
| CA1173039A (en) | 4-benzyloxypiperidine compounds | |
| NO146744B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater | |
| JPH0588222B2 (fi) | ||
| CZ9202001A3 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: FORDONAL S.L. |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: ALMIRALL PRODESFARMA, S.A. |