FI80697B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,6-naftyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,6-naftyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80697B FI80697B FI853233A FI853233A FI80697B FI 80697 B FI80697 B FI 80697B FI 853233 A FI853233 A FI 853233A FI 853233 A FI853233 A FI 853233A FI 80697 B FI80697 B FI 80697B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- naphthyridine
- dihydro
- isopropoxy
- ethyl
- Prior art date
Links
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical class C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- XVXQOAYCEUDQTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-propan-2-yloxy-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC2=CC=NC(OC(C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XVXQOAYCEUDQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HOVXHSHAXPTANC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propan-2-yloxy-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(OC(C)C)=NC=CC=2NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HOVXHSHAXPTANC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dihydroxypyridine Chemical compound OC=1C=CNC(=O)C=1 ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWMJGSKMKDTGQS-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl] 1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound FC(C1=C(C=CC=C1)OC(=O)C=1C=NC2=CC=NC=C2C=1)(F)F TWMJGSKMKDTGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KVPKWOWFDGOPOB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-methyl-5-propan-2-yloxy-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=2C(OC(C)C)=NC=CC=2NC(C)=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F KVPKWOWFDGOPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- AVSRSZCPQDWEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-4-(2-methylphenyl)-5-propan-2-yloxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(C=CC=C1)C)OC(C)C)C AVSRSZCPQDWEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCCOEMCFIYFRPA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chlorophenyl)-5-methoxy-2-methyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(C=CC=C1)Cl)OC)C VCCOEMCFIYFRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- FABRLWWYXLJYPC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-oxo-4-phenyl-4,6-dihydro-1h-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC=2C=CNC(=O)C=2C1C1=CC=CC=C1 FABRLWWYXLJYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XSEDITYHJFKUOV-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-3-yl) 2-methyl-5-propan-2-yloxy-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=2C(OC(C)C)=NC=CC=2NC(C)=C(C(=O)OC2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XSEDITYHJFKUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQIBVJDCJZFTK-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DTQIBVJDCJZFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFLJUDQWKIHVQV-UHFFFAOYSA-N 2-(dibenzylamino)ethyl 2-methyl-5-propan-2-yloxy-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=2C(OC(C)C)=NC=CC=2NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F PFLJUDQWKIHVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKDYRJXQOXSYIL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-propan-2-yloxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CN(CCOC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC(C)C)C)C XKDYRJXQOXSYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNOIHQOZNUTFX-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 5-methoxy-2-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=2C(OC)=NC=CC=2NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)C)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GKNOIHQOZNUTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNZRHHOOAMOXST-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl 2-methyl-5-propan-2-yloxy-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=2C(OC(C)C)=NC=CC=2NC(C)=C(C(=O)OCCN)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GNZRHHOOAMOXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWIEYPXOMFZSC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-propan-2-yloxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(OC(C)C)=NC=CC=2NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NHWIEYPXOMFZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJWXCSDYOGCVCP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(2-methylpropoxy)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(OCC(C)C)=NC=CC=2NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F CJWXCSDYOGCVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQQGNUQZVBYMD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propan-2-yloxy-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=2C(OC(C)C)=NC=CC=2NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F OIQQGNUQZVBYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAMVAZOWCIHHI-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethyl 2-methyl-5-(2-methylpropoxy)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=2C(OCC(C)C)=NC=CC=2NC(C)=C(C(=O)OCCOC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F CAAMVAZOWCIHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJGTZFKMTJVDGU-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethyl 4-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-2-methyl-5-propan-2-yloxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=2C(OC(C)C)=NC=CC=2NC(C)=C(C(=O)OCCOC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1OC(F)F ZJGTZFKMTJVDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YABBMMCELGQAKF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-methyl-5-propan-2-yloxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=NON=C2C(C2C(=C(C)NC=3C=CN=C(C2=3)OC(C)C)C(O)=O)=C1 YABBMMCELGQAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHDBERUHLNHHU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyanophenyl)-2-methyl-5-propan-2-yloxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(OC(C)C)=NC=CC=2NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C#N SHHDBERUHLNHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIEXKVAWNFVIPP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC(C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=NC2=CC=NC=C12)C(=O)O)(F)F RIEXKVAWNFVIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTWVSCPJQJZITF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methyl-5-propan-2-yloxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(OC(C)C)=NC=CC=2NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1Cl DTWVSCPJQJZITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYBDNOYAFUVVHB-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1 TYBDNOYAFUVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- SOZVHDVKPOEWKN-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)OCC)C Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)OCC)C SOZVHDVKPOEWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNGYXEVRKYJQBJ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(SC=C1)C(F)F)OC(C)C)C Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(SC=C1)C(F)F)OC(C)C)C FNGYXEVRKYJQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYYPDGQSMSKHKF-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC(C)C)C Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC(C)C)C AYYPDGQSMSKHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMAMQPCJZCRLLP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C2=C(N1)C=CN=C2OC(C)C)C3=CC=CC=C3C(F)(F)F)C(=O)OCC4CC4 Chemical compound CC1=C(C(C2=C(N1)C=CN=C2OC(C)C)C3=CC=CC=C3C(F)(F)F)C(=O)OCC4CC4 WMAMQPCJZCRLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSYYYBXIYFDQI-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C2=C(N1)C=CN=C2OCC(C)C)C3=C(C(=CC=C3)C(F)(F)F)Cl)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C2=C(N1)C=CN=C2OCC(C)C)C3=C(C(=CC=C3)C(F)(F)F)Cl)C(=O)O NMSYYYBXIYFDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNWCBWCNNLBKZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C2=C(N1C)C=CN=C2OC(C)C)C3=CC=CC=C3)C(=O)OC Chemical compound CC1=C(C(C2=C(N1C)C=CN=C2OC(C)C)C3=CC=CC=C3)C(=O)OC AXNWCBWCNNLBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFCBHAWXOLLFNM-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CC2=C(N1C3=C(C=CC=C3Cl)F)C=CN=C2OC(C)C)C(=O)O Chemical compound CC1=C(CC2=C(N1C3=C(C=CC=C3Cl)F)C=CN=C2OC(C)C)C(=O)O IFCBHAWXOLLFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPAUILZJJBMDO-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=C(N(C2=C(C1)C(=NC=C2)OC(C)C)C3=CC=CC=C3Cl)C Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N(C2=C(C1)C(=NC=C2)OC(C)C)C3=CC=CC=C3Cl)C HUPAUILZJJBMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKXCKHUVDUWUFB-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)OC(C)C)C Chemical compound COC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)OC(C)C)C YKXCKHUVDUWUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILEMUJGZKUHZFV-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CN=C2C=CN=CC2=C1C3=CC=CC=C3 Chemical compound COC(=O)C1=CN=C2C=CN=CC2=C1C3=CC=CC=C3 ILEMUJGZKUHZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010037437 Pulmonary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006906 Vascular Ring Diseases 0.000 description 1
- FAXZRVHEQZVZEY-QMRFKDRMSA-N [(2r)-butan-2-yl] 2-methyl-5-propan-2-yloxy-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CC[C@@H](C)OC(=O)C1=C(C)NC2=CC=NC(OC(C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FAXZRVHEQZVZEY-QMRFKDRMSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036459 cardiodepression Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ACZJZGLXRPZSLI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ACZJZGLXRPZSLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KALSHWKRMSJLAB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(2-fluorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1F KALSHWKRMSJLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCVXUWXKLFEYHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-4-phenyl-5-propan-2-yloxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC2=CC=NC(OC(C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1 UCVXUWXKLFEYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUQQGWQOVHUQMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-oxo-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6-dihydro-1h-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC=2C=CNC(=O)C=2C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HUQQGWQOVHUQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIUXWAQSLEMBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-propan-2-yloxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)OC(C)C)C RSIUXWAQSLEMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNRBOZPQYXBQKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-propan-2-yloxy-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)OC(C)C)C RNRBOZPQYXBQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTALVDCQTJJABM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-propoxy-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)OCCC)C CTALVDCQTJJABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMADKVDPPPEXHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-cyanophenyl)-2-methyl-5-propan-2-yloxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC2=CC=NC(OC(C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1C#N YMADKVDPPPEXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOXBZNLTSHEXMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-fluorophenyl)-5-methoxy-2-methyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(C=CC=C1)F)OC)C NOXBZNLTSHEXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUJEPAQSMGRBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-2-methyl-5-propan-2-yloxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC2=CC=NC(OC(C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1OC(F)F AGUJEPAQSMGRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLCRQNDFFNALF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methyl-5-propan-2-yloxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(C(=CC=C1)C(F)(F)F)Cl)OC(C)C)C SWLCRQNDFFNALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLDAKUXOONYZPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methoxy-2-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)OC)C RLDAKUXOONYZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000036450 inotropism Effects 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- CINNTLODRMZKKS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-bromophenyl)-2-methyl-5-propan-2-yloxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(C=CC=C1)Br)OC(C)C)C CINNTLODRMZKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCBHMRUCZKLDI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-bromophenyl)-5-methoxy-1,2-dimethyl-4H-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CN1C(=C(C(C2=C(N=CC=C12)OC)C1=C(C=CC=C1)Br)C(=O)OC)C OFCBHMRUCZKLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSXWGZRDWATLC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-fluorophenyl)-2-methyl-5-oxo-4,6-dihydro-1h-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC=2C=CNC(=O)C=2C1C1=CC=CC=C1F IKSXWGZRDWATLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUIWILCDCJQRSV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-fluorophenyl)-2-methyl-5-propan-2-yloxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC2=CC=NC(=C2C1C1=C(C=CC=C1)F)OC(C)C)C CUIWILCDCJQRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKSLLSOMUISTON-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC2=CC=NC(OC)=C2C1C1=CC=CC=C1 NKSLLSOMUISTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- VHSIAYLBCLUAFT-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-6-(4-chlorophenyl)-7-(2,4-dichlorophenyl)-1-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1C=C2C(NC(=O)C)=C(C(C)=O)C(=O)N(C)C2=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VHSIAYLBCLUAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000022082 negative regulation of vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N triethyloxidanium Chemical class CC[O+](CC)CC DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N trimethyloxidanium Chemical group C[O+](C)C QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 80697
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,6-naftyridii-nijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,6-naftyridiinijoh-dannaisten ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R3 10 J\^N.^R4 f T lf <*> N'T^\Vc°2r7
OR R
15 jossa R1 on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeeni-atomeilla tai syanolla, nitrolla, trifluorialkyylillä, C2-C4-alkoksilla tai 2,3-metyleenidioksilla, tai R1 on tie-nyyli, bentsoksadiatsolyyli tai pyridyyli; R2 on suoraket-juinen tai haaroittunut alkyyli, joka sisältää korkeintaan 20 4 hiiliatomia, tai bentsyyli; R3 on vety tai suoraketjui- nen tai haaroittunut alkyyli tai alkoksikarbonyyli, jotka sisältävät korkeintaan 4 hiiliatomia; R4 on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli, joka sisältää korkeintaan 4 hiiliatomia; R7 on vety, suoraketjuinen tai haaroittunut al-25 kyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, bentsyyli, trans-kinna-myyli, syklopropyylimetyyli, tai C2 _4-alkoksi-C2 . 3-alkyyli, C:. 4-alkyylitio-C2.3-alkyyli tai fenoksi-C2 _ 3 -alkyyli, tai R7 on aminoalkyyli, jolla on yleinen kaava (VI) 30 & -(CH2)n-N^ (VI) jossa R9 ja R10, jotka voivat olla samoja tai eri ryhmiä, 35 ovat vetyjä, 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyylejä tai 2 80697 bentsyylejä, ja n on 2 tai 3, tai R9 ja R10 yhdessä välissä olevan typen kanssa muodostavat piperidinorenkaan.
Erityisen edullisia yleisenä kaavan (I) mukaisia 1,6-naftyridiinijohdannaisia ovat sellaiset, joissa R1 on 5 fenyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu edullisesti 2- tai 3-asemassa halogeenilla, syanolla, nitrolla, nietoksilla, tai trifluorimetyylillä, tai fenyyliradikaali, joka on edullisesti substituoitu 2,3- tai 2,6-ase-missa halogeeniatomeilla, jotka voivat olla samoja tai 10 erilaisia, tai substituoimaton tienyyliradikaali, R2 on metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, isobutyyli tai bentsyyliradikaali, R3 on vetyatomi, edullisesti metyyli-, mutta myös etyyli- tai isopro-pyyliradikaali, tai alkoksikarbonyyliradikaali, jolla on 15 yleinen kaava: -C02R6 (II) jossa R6 on metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli ja 20 erityisesti etyyli, R4 on metyyli tai etyyli, ja R7 on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli, isobutyyli-, tert-butyyli- tai bentsyyliradikaali, alkoksialkyyli- tai alkyylitioalkyyliradikaali, jolla on yleinen kaava: 25 -(CH2 )n -O-R8 tai - (CH2 )n -S-R8 (IVa) (IVb) joissa R8 on alkyyliradikaali, jossa on korkeintaan 3 hii-30 liatomia, ja n on 2 tai 3, tai aminoalkyyliradikaali, jolla on yleinen kaava ^R9 35 -(CH2)n-N (VI) R1 0
II
3 80697 jossa R9 ja R10 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat vetyatomeja, suoraketjuisia tai haarautuneita alkyylira-dikaaleja, joissa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tai bent-syyliradikaaleja, tai yhdessä muodostavat alemman alkylee-5 niradikaalin ja n on 2 tai 3.
Kaavan (I) mukaisia 1,6-naftyridiinijohdannaisia valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että kaavan (VII) mukainen naftyridinoni,
10 f H
I | (VII) HNrSrc°2R7' O RX 15 jossa R1 , R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R7 merkitsee samaa kuin R7 edellä lukuunottamatta vetyä, O-alkyloidaan joko trialkyylioksoniumsuoloilla tai alkyy-lihalogenideilla ja vetyhalogenidiakseptoreilla, kuten 20 alkali- tai maa-alkalimetallien hydrideillä, karbonaateilla, oksideilla tai alkoksideilla, aproottisissa liuotti-missa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, minkä jälkeen kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa yhdisteiksi, jotka sisältävät karboksyyliryhmän 3-asemassa, 25 lohkaisemalla bentsyylioksikarbonyyliryhmät hydrogenolyyt-tisesti ja/tai kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tunnetuilla menetelmillä.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on 30 karboksyyliryhmä 3-asemassa, valmistetaan edullisesti yleisen kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa on bent-syylioksikarbonyyliradikaali vastaavassa kohdassa, hydro-genolyyttisellä lohkaisulla tunnetulla tavalla.
Yleisen kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan 35 valmistaa esimerkiksi tavalla, joka on kuvattu Saksan 4 80697 liittotasavallan patenttihakemuksessa no P 3 327 650, jossa joko a) dihydropyridiinin, jolla on yleinen kaava: 5 3 H 4
R CH2 R
Il II (VIII) R7,02C^N^C02r7' i 1
R
10 jossa R1 , R3 , R4 ja R7 ' merkitsevät samaa kuin yllä, annetaan reagoida s-triatsiinin kanssa emäksen läsnäollessa, b) yleisen kaavan (VIII) mukaisen 1,4-dihydropyridiinin annetaan reagoida dialkyyliformamidin dialkyyliase- 15 taalin kanssa, jolla on yleinen kaava: R12 OR11 X - CH (IX) 20 R12^ N^R11 jossa R12-substituentit voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat metyyli- tai etyyliradikaaleja ja kumpikin substi-tuenteista R" on alkyyliradikaali, jossa on korkeintaan 4 25 hiiliatomia tai substituentit R" yhdessä muodostavat alky-leeniradikaalin, jossa on korkeintaan 3 hiiliatomia, ja näin saadaan seuraavan yleisen kaavan mukainen yhdiste: 30
„4 H ? X
-..N .C = CH - N (X) T ιΓ xr12 7' Ja. 7'
R 02C Xa \C02R
35 R1
II
5 80697 jossa R1 , R3 , R4 , R7' ja R12 merkitsevät samaa kuin yllä, ja tämän annetaan reagoida ammoniakin kanssa, tai c) 2,4-dihydroksipyridiinin annetaan reagoida seu-raavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: 5 ^C02 R? ’ R1-CH*C (XI), ^""COR4 ’ 10 jossa R1 ja R7 ' merkitsevät samaa kuin yllä ja R4 ’ on suo-raketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaali, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ammoniakin läsnäollessa.
Yleisen kaavan (XI) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnet-15 tujen menetelmien mukaisesti (katso Org. Reactions, 15.203 et seg./1967). 2,4-dihdyroksipyridiini on saatavissa kaupallisesti.
Yleisen kaavan (VIII) mukaiset 1,4-dihydropyridii-nit, joita käytetään menetelmissä a) ja b), ovat tunnet-20 tuja (esim. Chem. Rev., 82, 223/1982) tai niitä voidaan valmistaa analogisilla tavoilla.
Käytettäessä menetelmää a) 1,4-dihydropyridiini-johdannaista kuumennetaan s-triatsiinin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa vahvan emäksen, esimerkiksi al-25 kalimetallialkoholaatin tai natriumhydridin, läsnäollessa, lämpötilassa 50 - 160°C, ja edullisesti lämpötilassa 100 - 150°C. Liuottimina erityisen edullisia ovat polaariset liuottimet, kuten dimetyylisulfoksidi, dimetyylifor-mamidi, etyleeniglykolidimetyylieetteri tai alemmat alko-30 holit kuten etanoli.
Käytettäessä menetelmävaihtoehtoa b) sopivan 1,4-dihydropyridiinijohdannaisen annetaan reagoida ekvivalentti sen tai ylimäärän kanssa dialkyyliformamididialkyy-liasetaalia, edullisesti aproottisen liuottimen, kuten 35 dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin tai heksametyy- 6 80697 lifosforihappotriamidin läsnäollessa, samalla kuumentaen. Erityisen edullisia formamidiasetaaleja ovat dimetyylifor-mamidin dimetyyliasetaali ja dimetyyliformamidin dietyy-liasetaali.
5 Menetelmävaihtoehdossa b) saatava yleisen kaavan (X) mukainen välituote muutetaan yleisen kaavan (VIII) mukaiseksi yhdisteeksi antamalla sen reagoida ammoniakin kanssa edullisesti proottisen liuottimen läsnäollessa normaalissa tai kohotetussa lämpötilassa, edullisesti käytet-10 tävän liuottimen kiehumislämpötilassa. Liuottimina erityisen edullisia ovat alemmat alkoholit kuten metanoli tai etanoli.
Reaktio c) suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, erityisesti alemmissa alkoholeissa 15 kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa. On myös tarkoituksenmukaista työskennellä kohotetuissa lämpötiloissa, edullisesti käytettävän liuottimen kiehumislämpötilassa. Reaktiotuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tunnettujen erotusmenetelmien mukaisesti, kuten kiteyttämällä 20 ja/tai kromatografioimalla.
Yleisen kaavan (I) mukaisten 1,6-naftyridiinijohdannaisten valmistaminen tapahtuu esillä olevan keksinnön mukaan tavanomaisilla menetelmillä, joita on kuvattu kirjallisuudessa laktaamien O-alkyloimiseksi (ks. Adv. Hete-25 rocyclic ja alkyylisulfonaatit, dialkyylisulfaatit ja tri-alkyylioksoniumsuolat.
Reaktiossa alkyylihalogenidien kanssa yleisen kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä käytetään metallisuolojen muodossa, edullisesti alkalimetalli- tai hopeasuoloina, 30 jotka joko valmistetaan erikseen tai tuotetaan in situ sopivien emästen avulla, kuten metallihydridien, karbonaattien tai alkoksidien, aproottisissa liuottimissa.
Sopivina liuottimina, riippuen käytettävästä alky-lointiaineesta, voidaan käyttää käytännöllisesti katsoen 35 kaikkia inerttejä orgaanisia liuottimia, kuten avoinket- 7 80697 juisia, syklisiä tai myös aromaattisia hiilivetyjä, esimerkiksi n-pentaania, n-heksaania, sykloheksaania, bent-seeniä tai tolueenia, halogenoituja hiilivetyjä, kuten dikloorimetaania tai 1,2-dikloorietaania, eettereitä, ku-5 ten dietyylieetteriä tai 1,2-dimetoksietaania, samoin kuin dipolaarisia aproottisia liuottimia, kuten dimetyylifor-mamidia, heksametyylifosforihappotriamidia ja dimetyyli-sulfoksidia. Riippuen käytettävästä liuottimista lämpötila voi vaihdella -20°C:een ja kyseessä olevan liuottimen kielo humislämpötilan välillä.
Johtuen laktaamianionin kaksoisluonteesta saadaan alkyloitaessa säännöllisesti 0- ja N-alkylointituotteiden seoksia, riippuen reaktio-olosuhteista ja käytettävästä alkylointiaineesta (katso J.Org. Chem. 32,4040 et. 15 seg./1967). Tuoteseokset voidaan erottaa kromatografisilla menetelmillä ja/tai kiteyttämällä.
Yleisen kaavan (I) mukaisia 1,6-naftyridiinijohdannaisia, joissa R2 on metyyli- tai etyyliradikaali, valmistetaan edullisesti yleisen kaavan (VII) mukaisten 1,6-naf-20 tyridinonien reaktiolla trimetyyli- tai trietyylioksonium-suolojen, erityisesti trimetyylioksoniumtetrafluoriboraa-tin kanssa aproottisessa liuottimessa. Toisaalta O-propyy-li-, O-isopropyyli-, O-butyyli-, O-sek-butyyli-, O-isobu-tyyli- ja O-bentsyyliyhdisteiden valmistus suoritetaan 25 edullisesti alkyloimalla alkalimetallisuoloja sopivilla alkyyli- tai bentsyylihalogenideilla.
Happamat tai emäksiset yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on karboksyyliryhmä tai aminoalkoksikar-bonyyliradikaali 3-asemassa, puhdistetaan galeenisten syi-30 den takia edullisesti kiteisiksi farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Kun R7 on vety, siitä voidaan emästen, esimerkiksi hydroksidien tai karbonaattien avulla, valmistaa vastaavia alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuoloja. Kun substi-35 tuentit R4 ja/tai R7 ovat luonteeltaan emäksisiä, suoloja 8 80697 saadaan tavanomaisella tavalla neutralisoimalla emäksiä sopivilla epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla. Happoina voidaan käyttää esimerkiksi kloorivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, bromivetyhappoa, etikkahappoa, 5 viinihappoa, maitohappoa, sitruunahappoa, maliinihappoa, salisyylihappoa, askorbiinihappoa, malonihappoa tai suk-kiinihappoa.
Koska esillä olevan keksinnön mukaisilla kaavan (I) yhdistellä on kiraalinen keskus C4, ne voivat esiin-10 tyä joko raseemisina seoksina tai enantiomeerien muodossa.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erittäin tehokkaita kalsiumin antagonisteina. Päinvastoin kuin tunnetuilla kalsiumantagonisteilla, ei terapeutti-15 silla konsentraatioilla ole odotettavissa kardiodepressio- ta (negatiivista inotrooppista, negatiivista kronotroop-pista vaikutusta).
Verisuoniin kohdistuvien spasmolyyttisten vaikutusten johdosta ne ovat erityisen sopivia käytettäviksi 20 aivojen, sydämen ja perifeeristen verisuonten sairauksis sa, kuten sydänlihaksen iskemiassa, aivoinfarktissa, keuhkotrombooseissa ja arterioskleroosissa ja muissa ste-noottisissa tiloissa, erityisesti koska verrattuna tunnettuihin samalla tavalla vaikuttaviin yhdisteisiin, negatii-25 viset inotrooppiset sivuvaikutukset käytännöllisesti kat soen puuttuvat. Niinpä esillä olevan keksinnön mukaiset 1,6-naftyridiinijohdannaiset ovat arvokkaita aineita sydän- ja verisuonitautien hoidossa.
EP-patenttijulkaisussa 59 291 on kuvattu 30 1,4,5,6,7,8-heksahydro-l,7-naftyridiinijohdannaisia, jot ka rakenteensa ja terapeuttisten vaikutustensa suhteen kuitenkin poikkeavat esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä. Seuraavissa taulukoissa I ja II on esitetty tulokset terapeuttisista kokeista, joissa esillä olevan 35 keksinnön mukaisia yhdisteitä on verrattu mainitun EP-jul-
II
9 80697 kaisun esimerkin 12 mukaiseen yhdisteeseen. Tuloksista ilmenee, että kyseisen EP-julkaisun mukaisella vertailu-yhdisteellä on voimakkaita negatiivisia inotrooppisla vaikutuksia, kun sen sijaan esillä olevan keksinnön mukaiset 5 yhdisteet eivät ole negatiivisesti inotrooppeja.
a) Eristetty sileä lihas
Kaniinien eristetty sileä lihas (verisuonirenkaat, A. basilaris, A. corconaria, A. saphena) kiinnitettiin ku-doskylpyyn siten, että isometriset supistukset voitiin mi-10 tata. Supistukset käynnistettiin kaliumdepolarisaatiolla tyrodi-liuoksessa. Koemenetelmä on tunnettu standardimal-li, jolla tunnistetaan yhdisteet, jotka salpaavat kalsium-kanavat, jotka on avattu kaliumpolarisaatiolla (Fleckens-tein, 1983). Kuten seuraavasta taulukosta I nähdään, jot-15 kut yhdisteet toimivat puolimaksimaalisesti veltostaen nanomolaarisella aluella. Osittain tämä teho on jopa suurempi kuin jo tunnetuilla kalsiumantagonisteilla diltiat-seemilla ja nifedipiinillä.
b) Eristetty nystylihas 20 Marsun vasemman kammion nystylihas kiinnitettiin, samoin kuin eristettyjen suonien tapauksessa, kudoskylvys-sä isometrisen supistuksen mittaamista varten, ja sitä stimuloitiin kentällä, jonka taajuus oli 250/min (stimu-lointiaika 10 msek, amplitudi supramaksimaalinen). Seuraa-25 va taulukko II osoittaa, että yhdisteillä on kalsiumanta-gonistinen vaikutus selektiivisesti sileään suonilihak-seen, ja sydänlihakseen niillä ei yllättäen terapeuttisella alueella (1-100 mmolaarinen) ole lainkaan negatiivista, vaan osittain jopa positiivinen, inotrooppinen vaikutus. 30 Kuitenkaan ei voida poissulkea, ettei liuottimena käytetty dimetyylisulfoksidi olisi myötävaikuttanut havaittuun positiiviseen inotrooppiseen vaikutukseen. Esimerkin 1 (c) yhdisteellä on, terapeuttisena konsentraationa 3 x 10’7 mol/1, suurin mahdollinen supistuvuuden kasvu 36 %, ja 35 konsentraatiossa 4 x 10'3 mol/1 tämä on 18 %.
10 80697
Taulukossa I esitetään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden konsentraatiot (IC50.mol/1), joilla saadaan noin puolet maksimaalisesta inhibitiosta verisuonirenkaiden supistuvuudessa, joka on aiheutettu K+-depolarisaatiolla 5 kudoskylvyssä. Vertailun vuoksi on esitetty IC50-arvot tunnetuille kalsiumantagonisteille diltiatseemille ja ni-fedipiinille.
il 80697
Taulukko I
Esimerkki A. bas A. cor. A.saph.
1 5 x ΙΟ"9 I 3 x 10“8 7 x 10-9 la 2,4 x 10 9 i 2,7 x 10-9 8 x 10-9 lb 6,6 x 10"10 I 7,5 x 10-10 j 3,4 x 10-9 lc 1,5 x 10"8 6,5 x 10"8 1 x 10-6 lg 5,9,x 10-9 3,2 x 10-9 ' - lh 3 x 10-6 ? 1,5 x 10"8 10-6 lk 2,5 x 10"8 2,2 x 10-8 j 11 ' 7,4 x 10“9 3,1 x 10"8 3,9 x 10-7 1 lp 1,6 x 10"8 5,3 x 10"8 j - lq i 3,5 x 10-8 '· 1,9 X 10~7 : - 2 2,5 x ΙΟ"7 I 1 x 10"6 : 9 x 10-8 —9 1 —8 1 —7 2a 6 x 10 * ( 1 x 10 ö 1 x 10 ' 2b 1,8 x 10-9 ; 1,2 x 10-8 ; 6 x 10-7 I · diltiatsee-! 1,2 x 10 7 i 1,7 x 10-7 ' 2,9 x 10-6 ' —9 —9 ' —fl
Nifedipiini; 2,7 x 10 I 5 x 10 ; 5,9 x 10
Esimerkkil2: 2,2 x 10 8 j 3,6 x 10-6 1 1,9 x 10-8 EP-OS ! 0 059 291 f j 25 1. A. bas. = arteria basilaris) 2. A. cor. = arteria coronaria) saatu kaniineista 3. A. saph. = arteria saphena) keskimääräinen halkaisija 0,5 - 1,0 mm.
Taulukossa II on esitetty muutokset marsun eriste-30 tyn nystylihaksen supistusamplitudissa (stimulointitaa-juus 250/min, stimulointiaika 10 msek, stimulointiampli-tudi 10-20 V kenttästimulointi). IC = inhibointikonsen-traatio, IC^qq vastaa maksimivaikutusta. A% = maksimi-lasku supistuvuudessa. Diltiatseemin ja nifedipiinin in-35 hibointikonsentraatiot on annettu vertailun vuoksi.
i2 80697
Taulukko II
- — — I
Esim. Eläinten IC100 % IC50 lukumäärä 5 1 (n=7) 3 Ί0-4 -40 5,5‘10-5 -20 la (n=4) 3'10~4 -48 6 · 10“5 -24 lh 1‘10“4 -38 11 1,2* 10-4 -38 lp 1*10~5 -23 10 lq 1-10-5 -7 2 (n=4) 3Ί0"4 -54 5 * 10~5 -27 __^100__ED50 Δ% le (n=4) 3 *· 10~7 +36 4 · 10~9 +18 15 -------- - - - ~ ----=-==---------- --------------- __IC1QQ__% IC50__%
Diltiatseemi (n-6) 10 ^__-60__1,6*10 ^ -30
Nifedipiini 10 ^ -80 10 7 -40 20 Taulukko II osoittaa maksimivaikutukset supistukseen tarvittavissa konsentraatioissa (IC^QQ=inhibointikonsentraa-tio). Voidaan havaita, että vertailuyhdisteillä, jopa melkof alhaisilla konsentraatioilla , on suurempi lasku su- pistuvuudessa. Konsentraatio IC 100 on kaukana esillä ole-25 van keksinnön mukaisten yhdisteiden terapeuttiselta alueelta, joten negatiivista inotropismia ei ollut havaittavissa. Tästä on seuraksena, että esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden terapeuttinen turvallisuus on huomattavasti suurempi kuin ennestään tunnetuilla yhdisteillä.
30 Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I), voidaan antaa oraalisesti tai paren-teraalisesti nestemäisessä tai kiinteässä muodossa. Injektioliuoksessa käytetään edullisesti vettä, samoin kuin injektioliuoksissa tavallisesti käytettäviä lisäaineita kuten 35 stabilointiaineita, liukoisuusaineita tai puskureita.
Tällaisiin lisäaineisiin kuuluvat esimerkiksi tartraatti- ja sitraattipuskurit, etanoli, kompleksin i3 80697 muodostajat (kuten etyleenidiaraiinitetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat), samoin kuin korkeamole-kyylipainoiset polymeerit (kuten nestemäinen poly-etyleenioksidi) viskositeetin säätelyyn. Kiinteisiin 5 kantajamateriaaleihin kuuluu esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, mannitoli, metyyliselluloosa, talkki, voimakkaasti dispergoidut silikonihapot, korkeamole-kyylipainoiset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumit) stearaatti, eläin- ja kasvirasvat ja kiinteät korkea-molekyylipainoiset polymeerit (kuten polyetyleenigly-kolit) . Suun kautta annettavaksi vopivat valmisteet voivat haluttaessa sisältää myös maku- ja/tai ma-keutusaineita.
15 Enteraalisesti annettavien yksittäisannosten koko vaihtelee välillä 5 - 250 mg, edullisesti 20 - 100 mg. Parenteraalisesti annetaan noin 1-20 mg.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan esillä olevaa keksintöä: 20 Esimerkki 1
Metyyli- (+)-4-(2-fluorifenyyli)-1.4-dihydro-5-iso-propoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti.
1,1 g (37 mmoolia) natriumhydridiä (80 %, paraf-fiiniöljyssä) suspendoitiin 70 mlraan kuivaa dimetyyli-25 formamidia ja liuos, joka sisäksi 10 g (32 mmoolia) metyyli-(jO -4-(2.fluorifenyyli)-l,4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-5-okso-l,6-naftyridiini-3-karboksylaattia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain tähän huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen. Sen 30 jälkeen kun kaasun vapautuminen oli lakannut, reaktio-seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin 5,9 g (35 mmoolia) iso-propyylijodidia 30 mlrssa dimetyyliformamidia. Sekoitusta jatkettiin 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, liuotin 35 haihdutettiin pyöröhaihduttimessa ja öljymäinen jäännös 14 80697 sekoitettiin 100 ml:aan vettä. Saatu vaaleanruskea kiteinen massa suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kuivattiin.
Epäpuhtaan tuotteen puhdistamiseksi se kiteytet-5 tiin seoksesta, joka sisälsi 400 ml etyyliasetaattia ja 50 ml metanolia, O-alkylointituotteen pysyessä erittäin rikastuneessa muodossa emäliuoksessa helposti liukenevana komponenttina. Tämä kromatografioitiin ensin silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanolia 10 (9:1 v/v), jolloin vielä läsnä ollut lähtöaine erottui kokonaan. Edelleen kromatografioimalla silikageelillä käyttäen tolueeni/etyyliasetaattia (3:1 v/v) saatiin melkein puhdasta metyyli-(+)-4-(2-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-15 karboksylaattia (R = 0,3 ). Lopulta kiteyttämällä n-heksaani/di-isopropyylieetteristä saatiin TLC:ssä puhtaita kiteitä; sul. piste 164-165°C.
Lähtöaineena käytetty metyyli-(+)-4-(2-fluori-fenyyli)-1,4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-5-oksi-l,6-naf-20 tyridiini-3-karboksylaatti valmistettiin seuraavasti:
Liuos, joka sisälsi 31,5 g (120 mmoolia) dimetyyli- 4-(2-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipvri-diini-3,5-dikarboksylaattia 260 ml:ssa dimetyyliforma-midia, lisättiin tipoittain typpirilmakehässä suspensioon, 25 joka sisälsi 3,8 g (130 mmoolia) natriumhydridiä (80 %paraf-fiiniöljyssä) 60 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia.
Sen jälkeen kun kaasun kehitys oli hiljentynyt, reaktio-seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin 10,0 g (120 moolia) 30 s-triatsiinia 260 ml:ssa dimetyyliformamidia tipoittain. Reaktioseosta kuumennettiin 110°C:ssa 16 tuntia, ja jäähdytyksen jälkeen se haihdutettiin vakuumissa.
Tumma jäännös sekoitettiin 600 ml:aan asetonia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Epäpuh-35 dasta tuotetta keitettiin 300 ml:ssa metanolia, jäähdy- 15 80697 tyksen jälkeen muodostuneet kiteet suodatettiin ja lisäpuhdistusta varten uudelleenkiteytettiin metano-lista. Saatiin metyyli-(+)-4-(2-fluorifenyyli)-1,4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-5-okso-l,6-naftyridiini-3-karboksy-5 laattia vaalean beigen värisinä kiteinä; sul.piste 315-316°C (hajosi).
Seuraavat yhdisteet saatiin analogisella tavalla: metyyli-( + )-4-(2-bromifenyyli)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.a); 10 sul.piste 201-202°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyyli- eetteristä metyyli- (+.' -1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.b); sul.piste 170°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyyli-15 eetteri/metanolista metyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-fe-nyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.c); sul. piste 132-133°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista metyyli-(+)-4-(3-kloori-2-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-20 5-isopropoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksy- laatti (l.d); sul.piste 166-167°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista metyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nit-rofenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.e); 25 sul.piste 174-175°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista metyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (1.f);sul.piste 188-200°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteristä 30 metyyli- (j^M- (2-kloori-6-fluorifenyyli) -1,4-dihydro- 5-isopropoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (l.g); sul.piste 194-195°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteristä metyyli (_+) -1,4-dihydro-2-metyyli-5-propoksi-4- (2-tri-35 fluorimetyylifenyyli)1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti ie 80697 (l.h); sul.piste 151-152°C, uudelleenkiteytetty n-hek-saani/di-isopropyylieetteristä metyyli-(+)-4-(2-bromifenyyli)-5-etoksi-l,4-dihydro-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (1.i) 5 sul.piste 203-204°C, uudelleenkiteytetty tolueeni/ etyyliasetaatista etyyli- (_+) -5-butoksi-l,4-dihydro-2-metyyli-4- (2-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (l.j); sul.piste 107-109°C, uudelleenkitey-10 tetty n-heksaanista 2-metoksietyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-me-tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (l.k); sul.piste 174-175°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteristä 15 etyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isoproksi-2-metyyli-4- (2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-kar-boksylaatti (1.1); sul. piste 102-103°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista isopropyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-20 4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-kar- boksylaatti (l.m>; sul.piste 111-112°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista isobutyyli- (_+) -1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli- 4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1.6-naftyridiini-3-kar-25 boksylaatti (l.n); sul»piste 115-116°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista etyyli-(+)-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-5-iso-propoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.o); sul.piste 272-273°C, uudelleenkiteytetty 30 di-isopropyylieetteristä etyyli- (Jl·) - 5-sek-butoksi-l,4-dihydro-2-metyyli-4-(-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti-hydrokloridi (l.p); sul. piste 148-150°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteri/etyyliasetaatista 35 etyyli- (_+) -1,4-dihydro-5-isobutoksi-2-metyyli-4- (2-tri-
II
i7 80697 fluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (l.q); sul.piste 118;119°C, uudelleenkitey-tetty petrolieetteristä (kiehumispiste 60-80°C) tert-butyyli-(+)-1,4-dihydro-5-dihydro-5-isopropoksi-5 2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyri- 9 diini-3-karboksylaatti (l.r); sul»piste 209 C, uudelleenkiteytetty n-heksaani/di-isopropyylieette-ristä etyyli-(+)-2-etyyli-l,4-dihydro-5-isopropoksi-8-10 metyyli-4-fenyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (1.s);sul»piste 176-177°C, uudellenkiteytetty n-hek-saani/di-isopropyylieetteristä 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-etyyli-(+)-1,4-dihydro- 5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,6-nafty-15 ridiini-3-karboksylaatti-dihydrokloridi (l.t); sul.piste 148-150°C, uudelleenkiteytetty etyyliasetaatti /-asetönitriilistä 2-dimetyyliaminoetyyli- (-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,6-naftyridiini-3-kar-20 boksylaatti-dihydrokloridi (l.u); sul.piste 148-150°^ uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteristä 2-metyylitio-etyyli- (j^hl »4-dihydro-5-isopropoksi-2-me-tyyli-4- (3-r.itrofenyyli) -1,6-naf tyridiini-3-karboksy-laatti (l.V) ; sul.piste 154-155°C, uudelleenkiteytetty 25 di-isopropyylieetteri/etyyliasetaatista 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-etyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)- 1,6-naftyridiini-3-karboksylaattidihydrokloridi (l.w); sul.piste 163-165°C (hajosi), uudelleenkiteytetty 30 asetonitriilistä dietyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)1.6-naftyridiini-3,8-dikar-boksylaatti (l.X); sul.piste 140-141°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista 35 etyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4- ie 80697 (2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti-hydrokloridi (l.y); sul.piste 137°C, uudelleen-kiteytetty etyyliasetaatista etyyli- (_+) -1,4-dihydro-5-isopropoksi-4- (2-metoksife-5 nyyli)-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.z); sul.piste 145-146°C, uudelleenkiteytetty n-hek-saani/di-isopropyylieetteristä etyyli- (+_) -1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-tienyyli)1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.aa); 10 sul.piste 110-111°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista etyyli- (_+) -4- (2-syanofenyyli) -1,4-dihydro-5-isopro-poksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.ab); sul.piste 182-183°C, uudelleenkiteytetty n-heksaani/di-isopropyylieetteristä 15 etyyli- ( + ) -5-bentsyylioksi-l ,4-dihydro-2-metyyli-4- (2-trifluorimetyylitenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (l.ac); sul.piste 142-143°C, uudelleenkiteytetty n-heksaani/di-isopropyylieetteristä etyyli- (+) -r2-etyyli-l, 4-dihydro-5-isopropoksi-8- me-20 tyyli -4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini--3-karboksylaatti (l.ad); sul.piste 112-113°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista bentsyyli-(+)-l,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-kar-25 boksylaatti (l.ae); sul.piste 126-127°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista 2-dimetyyliaminoetyyli- (_+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi- 2- metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-nafty- ridiini-3-karboksylaatti (l.af); sul.piste 104-105°^ 2Q uudelleenkiteytetty n-heksaanista 3- dimetyyliaminopropyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,6-naftyridiini-3-kar-boksylaatti (l.ag); sul.piste 134-136°C, uudelleenkiteytetty n-heksaani/di-isopropyylieetteristä 35 etyyli-(+)-4-(2-difluorimetoksifenyyli)-1.4-dihydro-5- isopropoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.ah); sul.piste 145-147°C n-heksaani/di-isopropyyli-eetteristä, 19 80697 2-dibentsyyliaminoetyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyri-diini-3-karboksylaatti (l.ai), etyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-me-tyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.aj); 5 sul.piste 122-124°C, uudelleenkiteytetty n-heksaani/di-isopropyy1ieetter istä; 2-dimetyyliaminoetyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (l.ak); sul.piste 91-93°C, uudelleenkiteytetty 10 n-heksaani/di-isopropyylieetteristä, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-aminoetyyli) esteri (l.al); sul.piste 166-167^(3, di-iso-propyylieetteri/etyyliasetaatista, 15 (+)-4-(2-difluorimetyylitiofenyyli)-1,4-dihydro-5-iso- propoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri (l.am); sul.piste 124-125°C n-heksaani/di-isopropyylieetteristä, ( + )-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4- (2,3-xnetyleeni-20 dioksifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo- etyyliesteri (l.an); sul.piste 156-158°C di-isopropyyli-eetteri/etyyliasetaatista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-25 piperidinoetyyli)esteri (l.ao); sul.piste 118-12C°C n-heksaanista, (+)-4-(2-kloorifenyyli-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri (l.ap); sul.piste 135-136°C n-heksaanista, 30 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-fenyyli-1,6- naftyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri (l.aq); sul.piste 136-137°C n-heksaanista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-35 ft-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)propyyli7esteri-dihydro-kloridi (l.ar); sul.piste 143-144°C dioksaani/aseto-nitriilistä, 2o 80697 (4RS)-1,4-dihdyro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(R)-2-butyyliesteri (l.as); sul.piste 100°C n-heksaanista, (4RS) -5-AJRS)-sek.butoksi/-l,4-dihydro-2-metyyli-4-(2-5 trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-£2- (N-bentsyyli-N-inetyyliamino) etyylf7esteri-di-hydrokloridi (l.at); sul.piste 149-162°C-asetonitriilistä, ( + )-4-(2,1,3-bentsoksadiatsoli-4-yyli)-1,4-dihydro-5-iso-propoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-10 etyyliesteri (l.au); sul.piste 134-136°C n-heksaanista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-frifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(N-bentsyyli-3-piperidinyyli)esteri (l.av); sul.piste 20 5-207°C di-isopropyy1ieetteri/etyyliasetaatista, 15 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori- metylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-N-bentsyyli-4-piperidinyyliesteriseskvifosfaatti (l.aw); sul.piste 147-148°C isopropanolista, (+)-1,4-dihdyro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-20 metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-/2-(Ν,Ν-dibentsyyliamino)etyyll/esteriseskvifosfaatti (l.ax); sul.piste 132-133°C isopropanolista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridin-3-karboksyylihappo-/?-(N-25 metyyli-N-fenyyliamino)etyyli/esteri (l.ay); sul.piste 114-116°C n-heksaani/di-isopropyylieetteristä, (+)-4-(2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-1,4-dihydro- 5-isopropoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri (l.az); sul.piste 173-175°C n-heksaa-30 ni/di-isopropyylieetteristä, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-/5-(Ν,Ν-dietyyliamino)etyyli7esteri-hydrokloridi (l.ba); sul.piste 198-200°C isopropanolista, 35 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-trifluori metyylifenyyli) -1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyli-esteri (l.bb); sul.piste 130-131°C n-heksaanista, 21 80697 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(4-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyy-liesteri (l.bc); sul.piste 117-120°C n-heksaanista, (+)-1,4-dihdyro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-pyridyyli)-5 1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri (l.bd); sul.piste 191-193°C sykloheksaani/etyyliasetaatista, (+)-1,4-dihydro-5-etoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyyli-fenyyli) -1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri (l.bc); sul.piste 91-94°C n-heksaanista, 10 ( + )-1,4-dihydro-2-metyyli-5-propoksi-4-(2-trifluorimetyy- lifenyyli) -1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri (l.bf); sul.piste 115-117°C n-heksaanista, (+)-4-(2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-1,4-dihydro- 5-isopropoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksyyli-15 happo-/_2- (N-bentsyyli-N-metyyliamino) etyyli/esteri- dihydrokloridi (l.bg); sul.piste >165°C (haj.) isopropa-nolista, (+)-1,4-dihydro-5-isobutoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorime-tyylifenyyli) -1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-/T-20 (N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/esteri* dihydrokloridi (l.bh); sul.piste 148-150°C asetonitriitistä, (+)-4-(2-syanofenyyli)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyy-li-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-/2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino) etyyli/esteri (l.bi); sul.piste 120-122°C 25 di-isopropyylieetteri/etyyliasetaatista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-fenoksietyyli)esteri-seskvioleaatti (l.bj); sul.piste 30 110-113°C di-isopropyylieetteristä, (+)-1,4-dihydro-5-metoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyy-lifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-/2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/esteri-seskvioleaatti (l.bk); sul.piste 144-146°C (haj.) etyyliasetaatti/iso-35 propanolista, ( + )- 4-(2,6-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappometyyliesteri (l.bl); sul.piste 245°C di-isopropyylieetteri/etyyliase-taatista, 22 80697 (+)-1,4-dihydro-5-isobutoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-fenoksietyyli)esteri, hydrobromidi (l.bm); sul.piste 108-109°C eetteristä, 5 (+)-4-(2-difluorimetoksifenyyli)-1,4-dihydro-5-isopropok- si-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-fe-noksietyyli)esteri (1.bn) ; sul.piste 122-124°C di-isopro-pyylieetteristä, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyy-10 li)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappobentsyyliesteri (l.bo); sul.piste 158-160°C etanolista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-syklopropyylimetyyliesteri (l.bp); sul.piste 112-114°C 15 n-heksaanista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyy-li)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri (l.bq) ; sul.piste 180-182°C n-heksaani/etyyliasetaatista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-20 metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo- (trans-kinnamyyli)esteri-seskvioleaatti (l.br); sul.piste 164-166°C etyyliasetaatista, ( + ) - 4-(2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-1,4-dihydro- 5-isobutoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksyyli-25 happo-/2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli^esteri-di- hydrokloridi (l.bs); sul.piste >140°C (haj.) di-isopropyy-lieetteri/asetonitriilistä, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(N-3-pyrrolidinyyli-30 metyyli)esteri (l.bt); sul.piste 125-128°C di-isopropyy- lieetteristä, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-fenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri (l.bu); sul.piste 130-131°C n-heksaanista, 35 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori- metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylietyyliesteri (l.bv); sul.piste 130-131°C n-heksaanista, 23 80697 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli) -1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-Z_2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/esteri.dihydrokloridi (l.bw); sul.piste >137°C (haj.) eetteristä, 5 (-)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori- metyylifenyyli) -1, 6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-/J?-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyll/esteri.dihydrokloridi (l.bx); sul.piste >136°C (haj.) eetteristä, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyy-10 li)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-trimetyyliam- moniumetyyli)esteri-jodidi (l.by); sul.piste 149-150°C etanolista.
Esimerkki 2
Metyyli-( + )-1,4-dihydro-5-metoksi-2-metyyli-4-fe-15 nyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti
Seosta, joka sisälsi 5 g (17 mmoolia metyyli-(+)- 1,4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-5-okso-4-fenyyli-l,6-naftyri-diini-3-karboksylaattia ja 5 g (34 mmoolia) trimetyyliokso-niumtetrafluoriboraattia 200 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, se-20 koitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa typpi-ilmakehäs- sä. Reaktioseosta ravistettiin 50 ml:n kanssa vettä ja orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin pyöröhaihdut-timella. Uudelleenkiteyttämällä jäännös isopropanolista saatiin haluttu yhdiste tetrafluoriboraattina. Tätä sekoi-25 tettiin kaliumvetykarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen ja dietyylieetterin kanssa, ja eetteripitoinen liuos erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin pyöröhaihduttimessa. Kiteyttämällä vapaa emäs 50 mlrsta n-heksaani/di-isopropyylieetteriä (2:1 v/v) saa-30 tiin värittömiä kiteitä; sul.piste 210-212°C.
Lähtöaineena käytetty metyyli-(+)-1,4,5,6-tetra-hydro-2-metyyli-5-okso-4-fenyyli-l,6-naftyridiini-3-kar-boksylaatti valmistettiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttäen metyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-fenyyli-pyri-35 diini-3,5-dikarboksylaattia.
Seuraavat yhdisteet saatiin analogisella tavalla: etyyli-(+)-4-(2-kloorifenyyli)-1,4-dihydro-5-me-toksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (2a); 24 80697 sul. piste 173-174°C, uudelleenkiteytetty n-heksaani/di-iso-propyylieetteristä etyyli-{+)-1,4-dihydro-5-metoksi-2-metyyli-4-(3-nitro-fenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (2.b); 5 sul.piste 184-186°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyyli-eetteri/etanolista etyyli-(+)-4-(2-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-5-metoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (2.ac); sul.piste 148-150°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista 10 etyyli-(+)-1,4-dihydro-5-metoksi-2-metyyli-4-(2-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (2.d); sul.piste 118-120°C uudelleenkiteytetty n-heksaanista metyyli-(+)-4-(3-kloori-2-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-15 5-metoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (2.e); sul.piste 214-216°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteri/metanolista metyyli-(+)-4-(2-bromifenyyli)-1,4-dihydro-5-metoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (2.f); 20 sul.piste 204-205°C, uudelleenkiteytetty di-isopro-pyylieetteri/metanolista Esimerkki 3 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyyli-25 happo 3,0 g (6,2 mmoolia) bentsyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)- 1,6-naftyridiini-3-karboksylaattia hydrogenoitiin normaalissa paineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 30 1,5 g 10 % palladiumia aktiivihiilessä 100 mlrssa eta nolia. Veden kulutus lakkasi 30 minuutin kuluttua.
Katalyytti suodatettiin pois, liuotin tislattiin pois vakuumissa ja väritön kiteinen jäännös uudelleenki-teytettiin di-isopropyylieetteri/etyyliasetaatista.
35 Näin saatiin (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli- 25 8 0 6 9 7 4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoa värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 164-166°C (hajosi).
Lähtöaineena käytetty bentsyyli-(+)-1,4-dihydro-5 5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)- 1.6- naftyridiini-3-karboksylaatti valmistettiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttäen dibentsyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksylaattia.
10 Analogisella tavalla valmistettiin (+)-1,4-di- hydro-5-metoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)- 1.6- naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-dimetyyliamino-etyyli)esteri (3.a); sul.piste 137-138°C, uudelleen-kiteytetty etyyliasetaatista.
15 Esimerkki 4 (katso yhdiste 1.1)
Etyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli- 4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-kar-boksylaatti 1,3 g (43 mmoolia) natriumhydridiä (80 %, paraf-20 fiiniöljyssä) suspendoitiin 200 mitään kuivaa dime- tyyliformamidia ja tähän lisättiin 12,5 g (33 mmoolia) etyyli-(+)-1,4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-5-okso-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laattia vähitellen huoneen lämpötilassa samalla sekoit-25 taen. Kun kaasun kehitys oli lakannut, reaktioseosta sekoitettiin edelleen 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin 7,2 g (43 mmoolia) isopropyylijodidia. Sekoittamista jatkettiin 3 päivää huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois vaakumissa, jonka jälkeen 30 lisättiin 500 ml vettä, ja jäännöstä käsiteltiin ultra-äänikylvyssä 30 minuuttia. Saatu kiteinen massa suodatettiin ja kuivattiin 50°C:ssa.
Epäpuhtaan tuotteen puhdistamiseksi se liuotettiin etyyliasetaattiin ja kromatografioitiin silika-35 geelillä käyttäen tolueeni/etyyliasetaattia (3:1 v:v). Liuotin jakeista, joiden R^-arvo oli 0,4 haihdutettiin 26 80697 vakuumissa ja jäännöstä sekoitettiin n-heksaanissa kunnes se kiteytyi. Tuote suodatettiin ja uudelleen-kiteytettiin 60 ml:sta n-heksaania. Saatiin värittömiä kiteitä, sul.piste 102-103°C.
5 Lähtöaineena käytetty etyyli-(jO-1,4,5,6-tetra- hydro-2-metyyli-5-okso-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)- 1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti valmistettiin seuraavasti :
Liuos, joka sisälsi 79,2 g (0,2 moolia) dietyyli-10 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyylife- nyyli)-pyridin-3r5-dikarboksylaattia 400 ml:ssa dime-tyyliformamidia, lisättiin tipoittain typpi-ilmakehässä suspensioon, joka sisälsi 6,0 g (o,2 moolia) natriumhydridiä (80 %, paraffiiniöljyssä) 100 ml:ssa 15 kuivaa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen kun kaasun kehitys oli lakannut, reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin 16,2 g (0,2 moolia) s-triatsiinia 300 ml:ssa dimetyyliformamidia tipoittain. Reaktioseosta kuumen- 20 nettiin 110°C:ssa 16 tuntia samalla sekoittaen, ja jäähdytyksen jälkeen haihdutettiin vakuumissa.
Jäännöstä sekoitettiin 1,5 l:ssa asetonia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen dikloori-25 metaani/metanolia (9:1 v/v). Jakeita, joiden R^-arvo 011 0,45, sekoitettiin 200 ml:ssa kloroformia, ja vaalean beigen väriset kiteet suodatettiin pois. Lisäpuhdistusta varten ne uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, 30 sul.piste 261°C.
Lähtöaineena käytetty dietyyli-l,4-dihydro-2,6-di-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)pyridin-3,5-dikarboksylaatti valmistettiin seuraavasti: 50 g (0,29 moolia) 2-trifluorimetyylibentsalde-35 hydiä ja 76 g (0,58 moolia) etyyliasetoasetaattia 30 ml:ssa ammoniakin vesiliuosta keitettiin 16 tuntia 27 8 0 6 9 7 200 ml:n kanssa etanolia. Tuote, joka kiteytyi jäähdytettäessä, suodatettiin ja pestiin kylmällä etanolilla. Saatiin vaalean beigen värisiä kiteitä sul. piste 142 - 143°C.
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,6-naftyridiinijohdannaisten ja niiden 5 farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R3 H J\/n^r4 Γ ji TT (I) 10 OR2 R1 jossa R1 on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeeni-atomeilla tai syanolla, nitrolla, trifluorialkyylillä, C2 -15 C4-alkoksilla tai 2,3-metyleenidioksilla, tai R1 on tie-nyyli, bentsoksadiatsolyyli tai pyridyyli; R2 on suoraket-juinen tai haaroittunut alkyyli, joka sisältää korkeintaan 4 hiiliatomia, tai bentsyyli; R3 on vety tai suoraketjui-nen tai haaroittunut alkyyli tai alkoksikarbonyyli, jotka 20 sisältävät korkeintaan 4 hiiliatomia; R4 on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli, joka sisältää korkeintaan 4 hiiliatomia; R7 on vety, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, bentsyyli, trans-kin-namyyli, syklopropyylimetyyli, tai C3 _4-alkoksi-C2 _ 3-al-25 kyyli, Cj.4-alkyylitio-C2_3-alkyyli tai fenoksi-C2_3-alkyyli, tai R7 on aminoalkyyli, jolla on yleinen kaava (VI) R9 -(CH2)n-N^^ (VI) 30 ^^-R10 jossa R9 ja R10, jotka voivat olla samoja tai eri ryhmiä, ovat vetyjä, 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyylejä tai bentsyylejä, ja n on 2 tai 3, tai R9 ja R10 yhdessä välis-35 sä olevan typen kanssa muodostavat piperidinorenkaan; 29 8 0 6 9 7 tunnettu siitä, että kaavan (VII) mukainen naftyri-dinoni, R3 H AfV' "»yjxy (VII) O R1 10 jossa R1 , R3 ja R* merkitsevät samaa kuin edellä, ja R7 ' merkitsee samaa kuin R7 edellä lukuunottamatta vetyä, 0-alkyloidaan joko trialkyylioksoniumsuoloilla tai alkyyli-halogenideilla ja vetyhalogenidiakseptoreilla, kuten alkali- tai maa-alkalimetallien hydrideillä, karbonaateilla, 15 oksideilla tai alkoksideilla, aproottisissa liuottimissa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, minkä jälkeen kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa yhdisteiksi, jotka sisältävät karboksyyliryhmän 3-asemassa, lohkaisemalla bentsyylioksikarbonyyliryhmät hydrogenolyyttisesti 20 ja/tai kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tunnetuilla menetelmillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-[(-)-l,4- 25 dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-( 2-trif luorimetyylife-nyyli)-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti].
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli- [( + )-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-me- 30 tyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-l,6-naftyridiini-3- karboksylaatti]dihydrokloridi. 3o 80697
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3431303 | 1984-08-25 | ||
| DE19843431303 DE3431303A1 (de) | 1984-08-25 | 1984-08-25 | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE19853502790 DE3502790A1 (de) | 1985-01-29 | 1985-01-29 | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3502790 | 1985-01-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853233A0 FI853233A0 (fi) | 1985-08-22 |
| FI853233L FI853233L (fi) | 1986-02-26 |
| FI80697B true FI80697B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80697C FI80697C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=25824189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853233A FI80697C (fi) | 1984-08-25 | 1985-08-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,6-naftyridinderivat. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4711901A (fi) |
| EP (1) | EP0173933B1 (fi) |
| KR (1) | KR890000706B1 (fi) |
| AT (1) | ATE48276T1 (fi) |
| AU (1) | AU576887B2 (fi) |
| BG (1) | BG43691A3 (fi) |
| CA (1) | CA1263118A (fi) |
| DE (1) | DE3574471D1 (fi) |
| DK (1) | DK165247C (fi) |
| ES (1) | ES8604960A1 (fi) |
| FI (1) | FI80697C (fi) |
| GR (1) | GR852040B (fi) |
| HU (1) | HU194879B (fi) |
| IE (1) | IE58364B1 (fi) |
| IL (2) | IL75987A (fi) |
| NO (1) | NO161493C (fi) |
| NZ (1) | NZ213218A (fi) |
| PH (4) | PH21177A (fi) |
| PL (1) | PL146668B1 (fi) |
| RO (1) | RO92245B (fi) |
| SU (1) | SU1395143A3 (fi) |
| YU (2) | YU45000B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3431303A1 (de) * | 1984-08-25 | 1986-02-27 | Goedecke Ag | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3906460C1 (fi) * | 1989-03-01 | 1990-11-15 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De | |
| DE3906406C1 (fi) * | 1989-03-01 | 1990-10-25 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De | |
| TW263498B (fi) * | 1993-11-10 | 1995-11-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE102006026585A1 (de) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung |
| DE102006026583A1 (de) | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| DE102007009494A1 (de) | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung |
| CN116655627A (zh) * | 2014-08-01 | 2023-08-29 | 拜耳医药股份有限公司 | 一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分 |
| LT3337800T (lt) * | 2015-08-21 | 2019-08-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | (4s)-4-(4-ciano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamido, skirto naudoti kaip veikliojo farmacinio ingrediento, gamybos būdas ir gryninimas |
| CA2995949A1 (en) * | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for the preparation of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and recovery of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide by electrochemical methods |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4304914A (en) * | 1980-07-07 | 1981-12-08 | Usv Pharmaceutical Corporation | Naphthyridone derivatives |
| DE3327650A1 (de) * | 1983-07-30 | 1985-02-14 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von gefaesserkrankungen |
-
1985
- 1985-07-31 IL IL8575987Q patent/IL75987A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 IL IL75987A patent/IL75987A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-15 SU SU853936405A patent/SU1395143A3/ru active
- 1985-08-21 RO RO119914A patent/RO92245B/ro unknown
- 1985-08-21 BG BG071530A patent/BG43691A3/xx unknown
- 1985-08-22 GR GR852040A patent/GR852040B/el unknown
- 1985-08-22 FI FI853233A patent/FI80697C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 AT AT85110646T patent/ATE48276T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 DK DK384485A patent/DK165247C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 IE IE208585A patent/IE58364B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 NZ NZ213218A patent/NZ213218A/en unknown
- 1985-08-23 NO NO853329A patent/NO161493C/no unknown
- 1985-08-23 DE DE8585110646T patent/DE3574471D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-23 ES ES546366A patent/ES8604960A1/es not_active Expired
- 1985-08-23 PH PH32684A patent/PH21177A/en unknown
- 1985-08-23 HU HU853212A patent/HU194879B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 EP EP85110646A patent/EP0173933B1/de not_active Expired
- 1985-08-23 PL PL1985255118A patent/PL146668B1/pl unknown
- 1985-08-23 AU AU46626/85A patent/AU576887B2/en not_active Ceased
- 1985-08-23 YU YU1348/85A patent/YU45000B/xx unknown
- 1985-08-23 CA CA000489290A patent/CA1263118A/en not_active Expired
- 1985-08-24 KR KR1019850006133A patent/KR890000706B1/ko not_active Expired
-
1986
- 1986-07-30 US US06/891,712 patent/US4711901A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 PH PH34326A patent/PH23379A/en unknown
- 1986-10-03 PH PH34327A patent/PH23411A/en unknown
-
1987
- 1987-06-17 PH PH35419A patent/PH24762A/en unknown
-
1988
- 1988-01-26 YU YU14588A patent/YU47010B/sh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2185381C2 (ru) | Амидное производное и фармацевтическая композиция | |
| JP2000256358A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| FI80697B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,6-naftyridinderivat. | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| CS235334B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| EP0462696B1 (en) | Novel pyrido [2,3-f][1,4] thiazepines and pyrido [3,2-b][1,5] benzothiazepines | |
| CZ396591A3 (en) | Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom | |
| EP0216247A2 (en) | Use of alpha 2 adrenergic receptor antagonists for the production of pharmaceutical compositions for treating colonic spasm, irritable bowel syndrome and constipation and process for preparing such pharmaceutical compositions | |
| JP2002507988A (ja) | 化合物 | |
| US4681882A (en) | 4-alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| NZ247302A (en) | 1-oxo-4-phenylisoquinolin-3-yl substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPWO1997017970A1 (ja) | カイニン酸神経細胞毒性阻害剤及びピリドチアジン誘導体 | |
| JPH0360834B2 (fi) | ||
| US4760081A (en) | 1,6-naphthyridine derivatives useful for treating diseases of the blood vessels | |
| FR2850654A1 (fr) | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FI82467B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 12-amino-pyridazino/4',5':3,4/pyrrolo/2,1-a/ isokinoliner. | |
| US4677108A (en) | 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives | |
| JP2003508516A (ja) | ビトロネクチン受容体アンタゴニスト | |
| JPH05504345A (ja) | 新規ジヒドロピリジン | |
| US4681881A (en) | 5-alkoxy-pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
| JPH0273084A (ja) | 心臓血管系に作用する化合物 | |
| NZ228622A (en) | Substituted 1,6-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CZ155096A3 (en) | Aminoalkylaminopyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| WO2007138343A1 (en) | N-phenylamidines as 5-ht2a receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GOEDECKE AKTIENGESELLSCHAFT |