FI79297B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva benzamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva benzamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79297B FI79297B FI840734A FI840734A FI79297B FI 79297 B FI79297 B FI 79297B FI 840734 A FI840734 A FI 840734A FI 840734 A FI840734 A FI 840734A FI 79297 B FI79297 B FI 79297B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- aminoethyl
- mol
- compounds
- Prior art date
Links
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000009313 farming Methods 0.000 title 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- NHWKHNPRDPAXLM-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)benzamide Chemical class NCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 NHWKHNPRDPAXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 7
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- GBARCMIFTACERW-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-p-chlorobenzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GBARCMIFTACERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARUMZUNJBHSOQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorobenzoyl)amino]ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ARUMZUNJBHSOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- QGAYWUBUAABRKY-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2,4-dichlorobenzamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QGAYWUBUAABRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVSYYNFOBNEAHX-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-3,4-dichlorobenzamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BVSYYNFOBNEAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGSAITDBACWAIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-[(4-chlorobenzoyl)amino]ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AGSAITDBACWAIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIHKMGLJGLKLSI-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminoethyl)-4-chlorobenzamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AIHKMGLJGLKLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N benzene;ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=CC=C1 WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- RWBYCMPOFNRISR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RWBYCMPOFNRISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- OTSNCERWNGFUEG-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-4-fluorobenzamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OTSNCERWNGFUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKSYUNLBFSOENV-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 ZKSYUNLBFSOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- HSXKEGXOGORKQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(4-chlorobenzoyl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HSXKEGXOGORKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNAEZDWNCRWRW-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1Br NHNAEZDWNCRWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanoic acid Chemical compound CCC(Cl)C(O)=O RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPHHJAOJUJHJKD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VPHHJAOJUJHJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ANIVHJFHQCZPHR-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NCCNC(C1=CC=C(C=C1)OC)=O Chemical compound Cl.Cl.NCCNC(C1=CC=C(C=C1)OC)=O ANIVHJFHQCZPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- XRKIHUXCUIFHAS-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methoxy-3-oxopropyl)phenyl]boronic acid Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 XRKIHUXCUIFHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- ZUTHWPYPIXUPDI-UHFFFAOYSA-N benzyl N-(1,3-dioxoisoindol-4-yl)carbamate Chemical compound O=C(Nc1cccc2C(=O)NC(=O)c12)OCc1ccccc1 ZUTHWPYPIXUPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- VRJSPTBHYIWFEV-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid ethyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCC.C(O)(=O)Cl VRJSPTBHYIWFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHGUEIECOASJU-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-benzodioxole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 QCHGUEIECOASJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSEBQGULDWDIRW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MSEBQGULDWDIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- HRKSQNAYPHEBQO-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-4-chlorobenzamide Chemical compound CC(=O)NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HRKSQNAYPHEBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJOIKYGQPWYFRI-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 WJOIKYGQPWYFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPCNDLGQJSKQD-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2,4-dichlorobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CRPCNDLGQJSKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAZZZOYVGVVJEB-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-4-bromobenzamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 NAZZZOYVGVVJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOXPGUJSBKPZMV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-4-bromobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 SOXPGUJSBKPZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYICFMRRICBNNF-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-4-cyanobenzamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 TYICFMRRICBNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYEDBWKZIZOALG-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-4-cyanobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 RYEDBWKZIZOALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYQJUYCGPLFWQR-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)benzamide Chemical compound ClCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 FYQJUYCGPLFWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKGFSZXBXLTQX-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylsulfonylethyl)benzamide Chemical compound CS(=O)(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 PPKGFSZXBXLTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCDIVGGDJCLJAR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 JCDIVGGDJCLJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 79297
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien 5 yleisen kaavan (Ia) mukaisten farmakologisesti aktiivisten N-(2-aminoetyyli)bentsamidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi 10 „ιιΛχ2ΐ ,Ial 15 jossa R11 on halogeeni, syano tai trifluorimetyyli ja R21 on vety tai R11 tai R21 ovat molemmat klooreja tai vierekkäisiin hiiliatomeihin liittyessään yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän.
20 Rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä tunnetaan esimer kiksi saksalaisesta hakemusjulkaisusta 2 458 908, kuitenkin havaittiin yllättäen, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vähemmän myrkyllisinä mielenkiintoisia ja terapeuttisesti käyttökelpoisia farmakodynaamisia ominaisuuk- 25 siä. Eläinkokeissa voitiin nimittäin osoittaa, että edellä esitetyn kaavan (Ia) mukaisilla yhdisteillä, kuten myös niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoadditiosuo-loilla on monoamino-oksidaasia (MAO) ehkäiseviä ominaisuuksia.
30 US-patenttijulkaisuista 3 825 594, 3 823 134 ja 2 785 200 tunnetaan myös keksinnön mukaisille yhdisteille rakenteeltaan hyvin läheisiä bentsamidijohdannaisia, joilla on keskushermostojärjestelmää heikentävä vaikutus ja joita voidaan käyttää sedatiivisina aineina, hypnoottisina 35 aineina, antikonvulsiivisina aineina ja rauhoittavina ai- 2 79297 neina. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on sen sijaan mo-noamino-oksidaasia inhiboivia ominaisuuksia, ja ne soveltuvat sen tähden antidepressiivisiksi aineiksi, ts. stimuloiviksi aineiksi.
5 Kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia erityisesti depressiivisten tilojen ja Parkinsonin taudin hoidossa.
Halogeenilla tarkoitetaan neljää halogeenia, fluoria, klooria, bromia ja jodia. Ilmaisu "poistuva ryhmä" 10 tarkoittaa kyseisen keksinnön puitteissa tunnettuja ryhmiä, kuten halogeenia, edullisesti klooria tai bromia, aryylisulfonyylioksia, kuten esim. tosyloksia, alkyylisul-fonyylioksia, kuten esim. mesyloksia tai vastaavia.
Ilmaisu "farmaseuttisesti käyttökelpoinen happoad-15 ditiosuola" käsittää epäorgaanisten ja orgaanisten happojen suolat, esimerkiksi suolahapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, sitruunahapon, muurahaishapon, maleiinihapon, etikkahapon, meripihkahapon, viini-hapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon tai 20 vastaavien happojen suolat. Sellaiset suolat ovat alan asiantuntijan helposti valmistettavissa.
Jos kaavan I mukaiset yhdisteet ovat disubstituoi-tuja, ovat substituentit erityisen edullisesti joko 2,4-tai 3,4-asemissa.
25 Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: N-(2-aminoetyyli)-p-klooribentsamidi, N-(2-aminoetyyli)-p-fluoribentsamidi, N-(2-aminoetyyli)-p-bromibentsamidi, 30 N-(2-aminoetyyli)-3,4-diklooribentsamidi ja N-(2-aminoetyyli)-2,4-diklooribentsamidi.
Kaavan (la) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 35 a) yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste 3 79297 o
N
I (II) s jossa R11 ja R21 ovat samat kuin edellä, saatetaan reagoimaan vapaan hapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen 10 johdannaisen muodossa etyleenidiamiinin kanssa, tai b) yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste 0
M
15 f |f ||, <IK> RX^< J3 *4
Nr21 jossa R11 ja R21 ovat samat kuin edellä, R3 on vety ja R4 20 on poistuva ryhmä, kuten metyylisulfonyylioksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai c) yleisen kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä : 0 •" β 5 25 \\\ H (IV> jossa R11 ja R21 ovat samat kuin edellä ja R5 on typpiato-30 min sisältävä aminoryhmäksi muutettava tähde, kuten amidi, erikoisesti t-butoksikarbonyyliamino, trikloorietoksikar-bonyyliamino tai bentsyylioksikarbonyyliamino, ftalimidi, atsidi tai heksametyleenitetra-ammonium, muutetaan tähde R5 aminoryhmäksi, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan 35 (Ia) mukainen yhdiste farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
4 79297
Kaavan (II) mukaisen hapon reaktiokykyisinä funktionaalisina johdannaisina tulevat kysymykseen esimerkiksi halogenidit, esimerkiksi kloridi, symmetriset anhydridit tai seosanhydridit, esterit, esimerkiksi metyyliesteri, 5 p-nitrofenyyliesteri tai N-hydroksisukkinimidiesteri, at-sidit ja amidit, esimerkiksi imidatsolidi tai sukkinimidi.
Kaavan (II) mukaisen hapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen reaktio etyleenidiamiinin kanssa edellä esitetyn menetelmän vaihtoehdon a) mukaises-10 ti voidaan suorittaa tavanomaisia menetelmiä käyttäen. Siten voidaan esimerkiksi kaavan (II) mukainen vapaa happo saattaa reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa kondensaatio-aineen läsnäollessa inertissä liuottimessa. Kun käytetään kondensaatioaineena karbodi-imidiä, esimerkiksi disyklo-15 heksyylikarbodi-imidiä, voidaan reaktio suorittaa aikaani-karboksyylihappoesterissä, kuten etyyliasetaatissa, eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, klooratussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa tai kloroformissa, aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentsee-20 nissä, tolueenissa tai ksyleenissä, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa -20°C...huoneeniämpö-tila, edullisesti lämpötilassa noin 0°C. Kun käytetään kondensaatioaineena fosforitrikloridia, suoritetaan reaktio edullisesti liuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä, 25 lämpötilassa 0°C...reaktioseoksen refluksointilämpötila, edullisesti noin 90°C:ssa. Toisessa vaihtoehdon a) suoritusmuodossa etyleenidiamiini satetaan reagoimaan jonkin muun edellä mainitun kaavan (II) mukaisen hapon reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa. Siten voi-30 daan esimerkiksi jokin kaavan (II) mukaisen hapon haloge-nidi, esimerkiksi kloridi, saattaa reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa noin 0°C:ssa jonkin liuottimen, esimerkiksi dietyylieetterin läsnäollessa.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on vety 35 ja R4 on poistuva ryhmä, ovat esimerkiksi N-(2-halogeeni-etyyli)bentsamidit, kuten N-(2-kloorietyyli)bentsamidi, 5 79297 N-(2-metyylisulfonyylietyyli)bentsamidi tai N-(2-p-tolu-eenisulfonyylietyyli)bentsamidi tai vastaavat.
Vaihtoehdon b) mukaisesti voidaan kaavan (III) mukainen yhdiste saattaa tunnetulla tavalla reagoimaan am-5 moniakin kanssa lämpötilassa -40°C... 50°C, haluttaessa liuottimen, kuten dimetyyliformamidin, dimetyyliasetami-din, dimetyylisulfoksidin ja vastaavan läsnäollessa. Liuottimen läsnäollessa on edullista työskennellä noin huoneenlämpötilassa.
10 Tähteen R5 muuttaminen aminoksi tapahtuu vaihtoeh don c) mukaisesti tunnetulla tavalla riippuen tähteen R5 laadusta. Jos tämä on amidi, suoritetaan konversio tarkoituksenmukaisesti happamalla tai emäksisellä hydrolyysillä. Happamaan hydrolyysiin käytetään edullisesti mineraalihap-15 poliuosta, kuten suolahappoa, bromivedyn vesiliuosta, rikkihappoa, fosforihappoa tai vastaavaa inertissä liuotti-messa, kuten alkoholissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai diok-saanissa. Emäksiseen hydrolyysiin voidaan käyttää alkali-20 metallihydroksidien vesiliuoksia, kuten kalium- tai nat-riumhydroksidia. Liuottimina voidaan käyttää lisäksi edellä happaman hydrolyysin yhteydessä mainittuja inerttejä orgaanisia liuottimia. Reaktiolämpötila voi vaihdella sekä happamassa että emäksisessä hydrolyysissä huoneenlämpöti-25 lasta refluksointilämpötilaan, edullisesti työskennellään kiehumislämpötilassa tai vähän sen alapuolella. Jos R5 on ftaali-imido, voidaan happaman ja emäksisen hydrolyysin ohella suorittaa myös aminolyysi yksinkertaisen alkyyli-amiinin, kuten metyyliamiinin tai etyyliamiinin vesiliuok-30 sella. Orgaanisena liuottimena voidaan käyttää yksinkertaista alkanolia, kuten etanolia. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti huoneenlämpötilassa. Kolmannessa menetelmässä ftaali-imidon muuttamiseksi aminoksi kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida hydratsiinin kanssa inertis-35 sä liuottimessa, kuten etanolissa, etanolin ja kloroformin seoksessa, tetrahydrofuraanissa tai etanolin vesiliuokses- 6 79297 sa. Reaktiolämpötila voi vaihdella huoneenlämpötilasta noin 100°C:seen, mutta edullista on työskennellä valitun liuottimen kiehumislämpötilassa. Syntynyt tuote voidaan uuttaa laimennetulla mineraalihapolla ja ottaa talteen 5 tekemällä hapan liuos emäksiseksi, t-butoksikarbonyyliami-notähde muutetaan tarkoituksenmukaisesti aminoryhmäksi trifluorietikkahapolla tai muurahaishapolla joko inertissä liuottimessa tai ilman sitä noin huoneenlämpötilassa, kun taas trikloorietoksikarbonyyliaminoryhmän muuttaminen sin-10 kiliä tai kadmiumilla tapahtuu happamissa olosuhteissa.
Happamet olosuhteet saavutetaan tarkoituksenmukaisesti suorittamalla reaktio etikkahapossa joko toisen inertin liuottimen, kuten alkoholin, esimerkiksi metanolin kanssa tai ilman sitä. Bentsyylioksikarbonyyliaminotähde voidaan 15 tunnetulla tavalla muuttaa aminoryhmäksi joko edellä esitetyllä happamalla hydrolyysillä tai hydrogenolyyttisesti. Atsidoryhmä voidaan tunnetulla tavalla pelkistää aminoryhmäksi esimerkiksi alkuainevedyllä katalysaattorin, kuten palladium/hiilen, Raney-nikkelin, platinaoksidin tai vas-20 taavan läsnäollessa. Heksametyleenitetra-ammoniumryhmä voidaan samoin tunnetun menetelmän mukaisesti muuttaa happaman hydrolyysin kautta aminoryhmäksi.
Vaihtoehdossa a) lähtöaineina käytetyt kaavan (II) mukaiset yhdisteet tai niiden reaktiokykyiset funktionaa-25 liset johdannaiset ovat tunnettuja tai niitä voidaan saada analogisesti tuttujen yhdisteiden valmistuksen kanssa.
Vaihtoehdossa b) lähtöaineina käytetyt kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat samoin tunnettuja tai voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden kanssa ja ne 30 voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla valmistusmenetelmil lä. Siten voidaan esimerkiksi kaavan (III) mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on vety ja R4 on poistuva ryhmä, valmistamiseksi saattaa kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen vaihtoehdossa 35 a) annetuissa reaktio-olosuhteissa reagoimaan etanoliamii- nin kanssa ja muuttaa saatu N-(2-hydroksietyyli)bentsamidi 7 79297 halutuksi kaavan (III) mukaiseksi yhdisteeksi sinänsä tunnetulla tavalla esimerkiksi reaktiolla halogenointiaineen kuten fosforitrikloridin, fosforitribromidin, fosforipen-takloridin, fosforioksikloridin tai vastaavan, aryylisul-5 fonyylihalogenidin, kuten tosyylikloridin tai alkyylisul-fonyylihalogenidin, kuten mesyylikloridin kanssa.
Vaihtoehdossa c) lähtöaineina käytetyt kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat myös tunnettuja tai voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla valmistusmenetelmällä. Siten 10 voidaan esimerkiksi kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen saattaa vaihtoehdossa a) annetuissa reaktio-olosuhteissa reagoimaan yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa 15 H2 N-CH2 -CH2 -R5 ( V ) jossa R5 on sama kuin edellä.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdistei-20 den valmistusmenetelmien kanssa.
Vaihtoehtoisen menetelmän mukaisesti voidaan kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on ftaali-imido, atsido tai heksametyleenitetra-ammonium, saada antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen reagoida ftaali-imidika-25 Uumin, alkalimetalliatsidin tai heksametyleenitetramiinin kanssa. Reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla vaihtoehdossa b) annetuissa reaktio-olosuhteissa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoadditiosuoloilla on 30 - kuten aikaisemmin on mainittu - monoamino-oksidaasia (MAO) ehkäisevää aktiivisuutta. Tämän aktiivisuuden takia voidaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja käyttää depressiivisten tilojen ja Parkinsonin taudin hoitoon.
35 Keksinnön kohteena olevien yhdisteiden MAO:n ehkäi sevä vaikutus voidaan määrittää käyttämällä standardime- 8 79297 netelmiä. Siten tutkittavia valmisteita annettiin suun kautta rotille. Kaksi tuntia tämän jälkeen eläimet tapettiin, ja mitattiin MAO:n ehkäisevä vaikutus aivojen ja maksan homogenaateista menetelmällä, joka on esitetty jul-5 kaisussa Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441, kuitenkin sillä erolla, että substraattina on käytetty tyramii-nin tilalla fenetyyliamiinia (2.10"5 Mol.l"1). Eräiden keksinnön kohteena olevien yhdisteiden havaitut aktiivisuudet kuten myös niiden toksisuus ilmenevät seuraavassa 10 taulukossa esitetyistä ED5 0-arvoista (pmol)/kg/suun kautta rotalle) tai LD50-arvoista (mg/kg, suun kautta hiirelle). Kahdelle viimeiselle yhdisteelle ei määritetty ED50-arvoa (ts. sanoen sitä annosta, joka tarvittiin 50-%:isen MAOrta estävän vaikutuksen aikaansaamiseen), vaan sen sijaan 15 näillä yhdisteillä määritettiin estovaikutus %:eina annostuksella 100 pmol/kg p.o.
Yhdiste EDS 0 LD5 0 20 N-(2-aminoetyyli)-p- klooribentsamidi 5,5 1000-2000 N-(2-aminoetyyli)-p- fluoribentsamidi 4 >5000 N-(2-aminoetyyli)-3,4- 25 bromibentsamidi 4 500-1000 N-(2-aminoetyyli)-3,4- diklooribentsamidi 10,3 1000-2000 N-(2-aminoetyyli)-2,4- diklooribentsamidi 1,5 625-1250 30
Yhdiste %-esto LP.· 0 (100 pmol/kg) N-(2-aminoetyyli)-a,o,a- trifluori-4-toluamidi 61,1 625-1250 35 N-(2-aminoetyyli)-4- syanobentsamidi 28,1 >5000 g 79297
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja voidaan käyttää esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttiset valmisteet voidaan antaa suun kautta esi-5 merkiksi tabletteina, lakmustabletteina, rakeina, kovina tai pehmeinä gelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Annostus voidaan suorittaa myös peräsuolen kautta esimerkiksi peräpuikkoina tai parenteraalisesti injektioliuoksina.
10 Tablettien, lakmustablettien, rakeiden ja kovien gelatiinikapseleiden valmistukseen voidaan käyttää kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja yhdessä inerttien epäorgaanisten tai orgaanisten lisäaineiden kanssa. Tällaisina 15 lisäaineina voidaan käyttää tablettien, rakeiden ja kovien gelatiinikapseleiden valmistukseen laktoosia, maissitärk-kelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai niiden suoloja jne.
Pehmeiden gelatiinikapseleiden valmistukseen sovel-20 tuvat lisäaineiksi esimerkiksi kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja juoksevassa muodossa olevat polyolit jne.
Liuosten ja siirappien valmistukseen soveltuvat lisäaineiksi esimerkiksi vesi, polyolit, sakkaroosi, in-verttisokeri, glukoosi jne.
25 Injektioliuosten lisäaineiksi soveltuvat esimerkik si vesi, polyolit, glyseriini, kasviöljyt jne.
Peräpuikkoihin soveltuvat lisäaineiksi esimerkiksi luonnolliset tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puoli-juoksevassa tai juoksevassa muodossa olevat polyolit jne. 30 Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää säilöntäaineita, liuottimia, stabilointiaineita, kostut-timia, emulgaattoreita, makeuttimia, väriaineita, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen säätelyyn, puskureita, päällysteaineita tai antioksidantteja. Ne voivat sisältää 35 myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Keksinnön mukaisesti voidaan yleisen kaavan (I) 10 79297 mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja käyttää depressiivisten tilojen ja Parkinsonin taudin hoitoon. Annostus voi vaihdella laajalti ja se on tietenkin kussakin yksittäisessä ta-5 pauksessa sovitettava olosuhteiden mukaiseksi. Yleisesti voi suun kautta annettaessa yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen päiväannoksena olla noin 10-100 mg, kuitenkin myös tämä annettu yläraja voidaan ylittää, mikäli se on tarpeellista.
10 Seuraavat esimerkit valaisevat kyseistä keksintöä sitä kuitenkaan millään tavalla rajoittamatta. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 18,5 g 4-klooribentsoehappoetyyliesteriä ja 24 g 15 etyleenidiamiinia sekoitetaan 17 tuntia 130°C:ssa. Reak-tioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, väkevöidään ja jäännös laimennetaan 200 ml:11a etyyliasetaattia. Liukenematon N,N’-etyleenibis(4-klooribentsamidi) (2,3 g) sp. 266-268°C, suodatetaan ja pestään kolme kertaa 50 ml:11a 20 vettä ja väkevöidään haihduttamalla. Jäännökseen lisätään 100 ml IN suolahappoa ja liukenematon N,N’-etyleenibis(4-klooribentsamidi) (1,0 g) suodatetaan ja haihdutetaan suo-dos kuiviin. Tämän jälkeen jäännös haihdutetaan kuiviin kaksi kertaa lisäämällä jäännökseen kummallakin kerralla 25 100 ml etanolibentseeniä ja uudelleenkiteytetään etanoli- eetteristä. Näin saadaan 13,7 g N-(2-aminoetyyli)-4-kloo-ribentsamldl-hydrokloridia, sp. 216-217°C.
Esimerkki 2 9,25 g 4-klooribentsoehappoetyyliesteriä ja 16,0 g 30 N-(t-butoksikarbonyyli)etyleenidiamiinia sekoitetaan 15 tuntia 130°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpö-tilaan, otetaan talteen 100 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia. Etyleeniasetaattiuute pestään kaksi kertaa vedellä a 50 ml, kuivataan natrium-35 sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös otetaan talteen isopropyylieetteriin ja suodatetaan. Näin u 79297 saadaan 3,9 g t-butyyli[2-(4-klooribentsamido)-etyyli]kar-bamaattia, sp. 141-143°C.
Liuoksen, jossa on 2,8 g t-butyyli[2-(4-klooribentsamido) -etyyli ]karbamaattia 50 ml:ssa muurahaishappoa, 5 annetaan seisoa 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan suolahappoa (1:1; tilav./tilav.). Liuos haihdutetaan ja haihdutetaan kaksi kertaa kuiviin etano-libentseenin kanssa ja jäännös uudelleenkiteytetään eta-10 nolista. Näin saadaan 2,1 g N-(2-aminoetyyli)-4-kloori-bentsamidi-hydrokloridia, joka on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 3
Suspensioon, jossa on 23,5 g (0,15 mol) 4-kloori-15 bentsoehappoa ja 15 ml (0,16 mol) kloorimuurahaishappo-etyy lies teriä 200 ml:ssa kloroformia, lisätään tiputtamalla 0°C:ssa 23 ml (0,17 mol) trietyyliamiinia. Lisäyksen jälkeen (½ tuntia) lisätään saatu liuos tippoina 0°C:ssa liuokseen, jossa on 50 ml (0,75 mol) etyleenidiamiinia 100 20 ml:ssa kloroformia. Reaktion päättymisen jälkeen tiputetaan 0°C:ssa 115 ml konsentroitua suolahappoa. Hapan seos suodatetaan, ja jäljelle jäänyt neutraali osa erotetaan uuttamalla kloroformilla. Vesifaasi tehdään tämän jälkeen natriumhydroksidilla alkaliseksi ja uutetaan useita ker-25 toja kloroformilla. Kloroformifaasit kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja uudelleenkiteytetään etanolieetteristä. Saanto on 15,1 g N-(2-aml-noetyyll)-4-kloorlbentsamldi-hydrokloridia, sp. 212-214°C. Vapaa emäs sulaa 43-45°C:ssa.
30 Esimerkki 4 19,1 g (0,1 mol) 2,4-diklooribentsoehappoa suspen-doidaan 200 ml:aan metyleenikloridia ja saatetaan liuos-muotoon lisäämällä 15,3 ml (0,11 mol) trietyyliamiinia. Tämän jälkeen tiputetaan 10 ml (0,1 mol) kloorimuurahais-35 happoetyyliesteriä 0°C:ssa. Päättyneen lisäyksen jälkeen i2 79297 (½ tuntia) seos kaadetaan Jään ja veden seokseen. Metylee-nikloridlfaasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan noin 30 mlrksi. Tämä liuos tiputetaan 0°C:ssa liuokseen, jossa on 20 ml (0,3 mol) etyleenidi-5 amiini 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päättymisen jälkeen (½ tuntia) suodatetaan ja suodos tehdään happamaksi laimealla suolahapolla ja neutraali osa erotetaan uuttamalla etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehdään alkalisek-si natriumhydroksidilla ja uutetaan useita kertoja kloro-10 formilla. Kloroformifaasin kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen jäännös muutetaan hydrokloridiksi. Etanolieetterissä tapahtuneen uudelleenkiteytyksen jälkeen saanto on 7,1 g N- (2-amlnoetyyli) -2,4-diklooribentsamidihydroklorldia, sp. 179-181°C.
15 Esimerkki 5
Suspensioon, jossa on 5,4 g (0,04 mol) 4-metoksi-bentsoehappoa 60 ml:ssa kloroformia, lisätään tipoittain 10°C:ssa 5,5 ml (0,04 mol) trietyyliamiinia ja sen jälkeen 3,8 ml (0,04 mol) kloorietikkahappoetyyliesteriä. Saatu 20 reaktioliuos tiputetaan sitten 5°C:ssa liuokseen, jossa on 10,7 ml (0,16 mol) etyleenidiamiinia 100 ml:ssa kloroformia. Seosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen suodatetaan. Suodos haihdutetaan alipaineessa ja sitten poistetaan vakuumissa ylimääräinen ety-25 leenidiamiini. Jäännös tehdään happamaksi laimennetulla suolahapolla ja uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehdään alkaliseksi 28-%:isella Na0H:lla ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteen kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen jäännös muutetaan hydro-30 kloridiksi. Etanolieetteristä tapahtuvan uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 3,4 g N-(2-aminoetyyli)-4-anisami-di-hydroklorldla (vertaa esimerkki 7 saksalaisessa hake-musjulkaisussa 2 616 486), sp. 186-189°C. Vapaa emäs sulaa 37-38°C:ssa (ei keksinnön mukainen yhdiste).
35 Analogisella tavalla edellä esitetyn kanssa valmis- 13 79297 tetaan lähtemällä 17,2 g:sta (0,09 moolia) 3,4-dikloori-bentsoehappoa 9,1 g N-(2-amlnoetyyli)-3,4-diklooribents-amldi-hydroklorldla, sp. 183-185°C; vapaa emäs sulaa 98-100° C:ssa.
5 Esimerkki 6 11,8 g (0,08 mol) 4-syanobentsoehappoa saatetaan esimerkin 7 mukaisesti reagoimaan trietyyliamiinin ja kloorimuurahaishappoetyyliesterin kanssa ja tiputetaan sitten liuokseen, jossa on 21,4 ml etyleenidiamiinia 350 10 ml:ssa kloroformia. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 45 ml dietyyliformamidia ja kuumennetaan 1 tunti 60°C:ssa. Suodatuksen jälkeen suodos haihdutetaan ja käsitellään jäännös samalla tavalla kuin esimerkissä 5. Saanto on 3,5 g N-(2-aminoetyyli)-4-syanobentsamidi-hydroklorldia, 15 sp. 212-215°C (haj.). Vapaa emäs sulaa 124-125°C:ssa.
Lähtemällä 4,5 g:sta (0,023 mol) 4-trifluorimetyy-libentsoehappoa saatiin analogisella tavalla 3,1 g N-(2-aminoetyyli)-a,a,g-trifluori-4-toluamidi-hydrokloridia, sp. 196-199°C; vapaa emäs sulaa 66-68°C:ssa.
20 Esimerkki 7
Liuokseen, jossa on 10 ml (0,15 mol) etyleenidiamiinia 150 ml:ssa eetteriä, lisätään tiputtamalla -10°C:ssa puolen tunnin aikana liuos, jossa on 6,2 ml (0,05 mol) 4-klooribentsoyylikloridia 150 ml:ssa eetteriä. 25 Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja valkoinen jäännös pestään kaksi kertaa eetterillä. Eet-teriliuoksen haihduttamisen jälkeen jäännös tehdään happamaksi laimennetulla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla useita kertoja neutraalin osan erottamiseksi. 30 Vesifaasi tehdään Na0H:lla alkaliseksi ja uutetaan useita kertoja kloroformilla. Kloroformin haihduttamisen jälkeen jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja uudelleenkiteytetään etanolieetteristä, jolloin saadaan 1,8 g N-(2-aminoetyy-11)-4-kloorlbentsamldi-hydroklorldia, joka on identtinen 35 esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.
14 79297
Analogisella tavalla saadaan lähtemällä 7 ml:sta (0,05 mol) 2,4-diklooribentsoyylikloridia 1,7 g N-(2-ami-noetyyli)-2,4-diklooribentsamldl-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 178-179°C ja joka on identtinen esimerkissä 5 4 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 8 7 g (0,039 mol) 3,4-metyleenidioksibentsoehappome-tyyliesteriä ja 8,5 ml (0,126 mol) etyleenidiamiinia kuumennetaan 2½ tuntia 100°C:ssa (haudelämpötila). Jäähdytyk-10 sen jälkeen poistetaan ylimääräinen etyleenidiamiini va-kuumissa. Jäännös tehdään happamaksi laimennetulla suolahapolla ja uutetaan kloroformilla. Vesifaasi tehdään al-kaliseksi NaOH:lla ja uutetaan sitten useita kertoja kloroformilla. Liuottimien haihduttamisen jälkeen uudelleen-15 kiteytetään jäännös kloroformiheksaanista ja saadaan 3.4 g N-(2-aminoetyyli)-l,3-bentsdioksoli-5-karboksiami-dia, sp. 120-123°C. Hydrokloridi sulaa 210-213°C:ssa.
Esimerkki 9 10.7 g (0,05 mol) 4-bromibentsoehappometyyliesteriä 20 ja 10,4 ml (0,15 mol) etyleenidiamiinia kuumennetaan 30 minuuttia 130° C:ssa (haudelämpötila). Työskentelemällä analogisesti esimerkissä 8 esitetyn menetelmän mukaisesti ja uudelleenkiteyttämällä metanolieetteristä saadaan 6.5 g N-(2-amlnoetyyli)-4-bromibentsamidihydrokloridia, 25 sp. 229-232°C.
Esimerkki 10 7.7 g (0,05 mol) 4-fluoribentsoehappometyyliesteriä ja 10 ml (0,15 mol) etyleenidiamiinia lämmitetään kaksi tuntia 130°C:ssa (haudelämpötila). Reaktioseos kaadetaan 30 jään ja suolahapon seokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla neutraalin osan erottamiseksi. Vesifaasi tehdään alkali-seksi NaOH:lla ja uutetaan useita kertoja kloroformilla. Kloroformiuutteiden kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen uudelleenkiteytetään jäännös (7,6 g) etyyliasetaatilla 35 heksaanista, jolloin saadaan N-(2-aminoetyyli)-4-fluori- IS 79297 bentsamidia, sp. 57-60°C. Hydrokloridi sulaa 214 -216° C:ssa.
Esimerkki 11
Liuokseen, jossa on 1,02 g (0,01 mol) asetyyliety-5 leenldiamiinia (katso J. Amer. Chem. Soc. 61, 822 (1939)) ja 1,4 ml (0,01 mol) trietyyliamiinia 25 ml:ssa kloroformia, lisätään tipoittain 0°C:ssa liuos, jossa on 1,3 ml (0,01 mol) 4-klooribentsoyylikloridia 15 ml:ssa kloroformia. 15 minuutin kuluttua suodatetaan syntyneet kiteet, 10 pestään kloroformilla ja kuivataan. Saanto on 1,9 g N-ase-tyyliaminoetyyli)-4-klooribentsamidia, sp. 222-224°C.
Suojaryhmän hajottamiseksi kuumennetaan saatua N-(2-asetyyliaminoetyyli)-4-klooribentsamidia 22 tunnin ajan seoksessa, jossa on 24 ml 2N suolahappoa ja 15 ml etano-15 lia. Reaktioliuotin haihdutetaan ja raakatuote uudelleen-kiteytetään etanolieetteristä. Saanto on 1,2 g N-(2-amino-etyyli)-4-klooribentsamidi-hydrokloridia, sp. 211-213°C, joka on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 12 20 Liuokseen, jossa on 1,2 ml (0,02 mol) etanoliamii- nia ja 3 ml ( 0,02 mol) trietyyliamiinia 30 ml:ssa mety-leenikloridia, lisätään 0°C:ssa tipoittain 2,6 ml (0,02 mol) 4-klooribentsoyylikloridia. Sitten seos kaadetaan laimeaan suolahappoon ja uutetaan kaksi kertaa metyleeni-25 kloridilla. Metyleenikloridiuutteet kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Tämän jälkeen ne puhdistetaan käyttäen Kieselgeeliä ja käyttämällä eluointivälineenä kloroformia ja kloroformi/metanolia 9:1, jolloin saadaan 3,1 g N-(2-hydroksietyyli)-4-klooribentsamidia.
30 Liuokseen, jossa on 1,5 g (0,0075 mol) N-(2-hydrok- sietyyli)-4-klooribentsamidia ja 1 ml trietyyliamiinia 15 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 0°C:ssa liuos, jossa on 0,6 ml metaanisulfonihappokloridia 3 ml:ssa metyleenikloridia. 15 minuutin kuluttua seos kaa-35 detaan vesi-jääseokseen ja uutetaan. Santo on 2,1 g N-(2- ie 79297 metyylisulfonyylioksietyyli )-4-klooribentsamidia kiteisessä muodossa, jota liman jatkopuhdistusta käytetään seuraa-vaan valheeseen.
Valmistettu N-(2-metyylisulfonyylioksietyyli)-4-5 kloorlbentsamidi liuotetaan 5 ml:aan dimetyyliformamidia ja tiputetaan huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa on ammoniakkia dimetyyliformamidissa. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen saadaan N-(2-aminoetyyli)-4-klooribentsami-dia, joka on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen 10 kanssa.
Claims (4)
1. Analogiamenetelmä uusien yleisen kaavan (Ia) mukaisten farmakologisesti aktiivisten N-(2-aminoetyyli)-5 bentsamidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti käyt tökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 0 10 iiJ^I H <Ia» ΈΓ*- ^Nr21 15 jossa R11 on halogeeni, syano tai trifluorimetyyli ja R21 on vety tai R11 j a R21 ovat molemmat kloorej a tai vierekkäisiin hiiliatomeihin liittyessään yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste 20 : rnr R11 25 jossa R11 ja R21 ovat samat kuin edellä, saatetaan reagoimaan vapaan hapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen muodossa etyleenidiamiinin kanssa, tai 30 b) yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste i: : /.1 v' -· 35 n R3 R4 (III> 35. r21 ie 79297 jossa R11 ja R21 ovat samat kuin edellä, R3 on vety ja R4 on poistuva ryhmä, kuten metyylisulfonyylioksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai c) yleisen kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä 5 0 --¾. ! jossa R11 ja R21 ovat samat kuin edellä ja R5 on typpiato-min sisältävä aminoryhmäksi muutettava tähde, kuten amidi, erikoisesti t-butoksikarbonyyliamino, trikloorietoksikar- 15 bonyyliamino tai bentsyylioksikarbonyyliamino, ftalimidi, atsidi tai heksametyleenitetra-ammonium, muutetaan tähde R5 aminoryhmäksi ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (Ia) mukainen yhdiste farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II), (III) tai (IV) mukaista yhdistettä, jossa R11 on kloori j a R21 on vety.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II), (III) tai (IV) mukaista yhdistettä, jossa R11 on fluori ja R21 on vety.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan 30 (II), (III) tai (IV) mukaista yhdistettä, jossa R11 ja R21 ovat molemmat klooreja ja R21 on asemassa 2. 19 79297
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1150/83A CH653670A5 (de) | 1983-03-03 | 1983-03-03 | Benzamid-derivate. |
| CH115083 | 1983-03-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840734A0 FI840734A0 (fi) | 1984-02-22 |
| FI840734L FI840734L (fi) | 1984-09-04 |
| FI79297B true FI79297B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79297C FI79297C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=4203649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840734A FI79297C (fi) | 1983-03-03 | 1984-02-22 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva benzamidderivat. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59167552A (fi) |
| KR (1) | KR910008202B1 (fi) |
| AR (1) | AR243155A1 (fi) |
| AT (1) | AT390948B (fi) |
| AU (2) | AU570431B2 (fi) |
| BE (1) | BE899059A (fi) |
| CA (1) | CA1252794A (fi) |
| CH (1) | CH653670A5 (fi) |
| DE (1) | DE3407654C2 (fi) |
| DK (1) | DK166382C (fi) |
| ES (3) | ES530230A0 (fi) |
| FI (1) | FI79297C (fi) |
| FR (1) | FR2541996B1 (fi) |
| GB (1) | GB2135998B (fi) |
| GR (1) | GR81866B (fi) |
| HU (1) | HU193556B (fi) |
| IE (1) | IE57004B1 (fi) |
| IL (1) | IL71078A (fi) |
| IT (1) | IT1173365B (fi) |
| LU (1) | LU85231A1 (fi) |
| MC (1) | MC1568A1 (fi) |
| NL (1) | NL8400459A (fi) |
| NO (1) | NO165999C (fi) |
| NZ (1) | NZ207272A (fi) |
| PH (1) | PH19623A (fi) |
| PT (1) | PT78187B (fi) |
| SE (1) | SE466447B (fi) |
| ZA (1) | ZA841394B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1261335A (en) * | 1984-08-29 | 1989-09-26 | Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee | Ethylenediamine monoamide derivatives |
| US4772630A (en) * | 1984-11-23 | 1988-09-20 | Ciba-Geigy Corp. | Benzamides and their salts |
| NZ219974A (en) * | 1986-04-22 | 1989-08-29 | Goedecke Ag | N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases |
| FR2642972B1 (fr) * | 1989-02-14 | 1994-08-05 | Inst Nat Sante Rech Med | Agents pour le diagnostic et le traitement des melanomes, derives halogenes aromatiques utilisables comme de tels agents et leur preparation |
| WO2014155184A1 (en) * | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Rhenovia Pharma | Treatment for parkinson's disease |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342679A (en) * | 1967-09-19 | Parts by weight of acid chloride to react with parts of amine in | ||
| FR6557M (fi) * | 1967-06-20 | 1968-12-23 | Ile De France | |
| GB1455116A (en) * | 1972-12-15 | 1976-11-10 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB1520584A (en) * | 1975-04-02 | 1978-08-09 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions |
| DE2616486A1 (de) * | 1976-04-14 | 1977-11-03 | Basf Ag | Farbstoffe der perylentetracarbonsaeurediimidreihe |
| CA1206964A (en) * | 1980-11-12 | 1986-07-02 | Nobuo Shinma | Tetra-substituted benzene derivatives |
| DE3200258A1 (de) * | 1982-01-07 | 1983-07-21 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Substituierte 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IL69997A0 (en) * | 1983-01-03 | 1984-01-31 | Miles Lab | Procainamide and n-acetylprocainamide immunogens,antibodies prepared therefrom,labeled conjugates,and the use of such antibodies and labeled conjugates in immunoassays |
| US4808624A (en) * | 1984-06-28 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
-
1983
- 1983-03-03 CH CH1150/83A patent/CH653670A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-13 CA CA000445296A patent/CA1252794A/en not_active Expired
- 1984-02-13 NL NL8400459A patent/NL8400459A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-02-22 FI FI840734A patent/FI79297C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 IT IT19778/84A patent/IT1173365B/it active
- 1984-02-24 NZ NZ207272A patent/NZ207272A/en unknown
- 1984-02-24 ZA ZA841394A patent/ZA841394B/xx unknown
- 1984-02-27 IL IL71078A patent/IL71078A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 HU HU84767A patent/HU193556B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 AU AU25066/84A patent/AU570431B2/en not_active Ceased
- 1984-02-29 PH PH30315A patent/PH19623A/en unknown
- 1984-02-29 DK DK147584A patent/DK166382C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-29 LU LU85231A patent/LU85231A1/de unknown
- 1984-03-01 DE DE3407654A patent/DE3407654C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-01 FR FR8403219A patent/FR2541996B1/fr not_active Expired
- 1984-03-01 MC MC841696A patent/MC1568A1/fr unknown
- 1984-03-01 GR GR73975A patent/GR81866B/el unknown
- 1984-03-01 JP JP59037410A patent/JPS59167552A/ja active Granted
- 1984-03-02 ES ES530230A patent/ES530230A0/es active Granted
- 1984-03-02 PT PT78187A patent/PT78187B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 GB GB08405486A patent/GB2135998B/en not_active Expired
- 1984-03-02 AR AR84295901A patent/AR243155A1/es active
- 1984-03-02 SE SE8401190A patent/SE466447B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 NO NO840797A patent/NO165999C/no unknown
- 1984-03-02 BE BE0/212488A patent/BE899059A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 IE IE512/84A patent/IE57004B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 AT AT0072484A patent/AT390948B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-03 KR KR1019840001083A patent/KR910008202B1/ko not_active Expired
- 1984-10-25 ES ES537046A patent/ES537046A0/es active Granted
- 1984-10-25 ES ES537045A patent/ES537045A0/es active Granted
-
1987
- 1987-12-24 AU AU83079/87A patent/AU609758B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL164904B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindolonu PL PL | |
| FR2565587A1 (fr) | Derive nouveau de diamide d'amino-acide a caractere acide n-acylique, un sel de celui-ci, un procede de production de celui-ci et un agent anti-ulcereux le contenant | |
| FI79297B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva benzamidderivat. | |
| IE894151L (en) | Capsaicin derivatives | |
| JPS6212788B2 (fi) | ||
| US4840967A (en) | Carbamate or urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US5238962A (en) | Benzamide derivatives | |
| FI91853C (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NO812871L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte n-pyrrolidiner | |
| JP2002234869A (ja) | α−置換されたアクリル酸誘導体からＮ−（メルカプトアシル）アミノ酸を合成する方法 | |
| US4798687A (en) | 2-Amino-N-[1,2-Diphenyl-1-(thifluoromethyl)ethyl]acetamide derivatives | |
| AU718075B2 (en) | Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds | |
| FI59793C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av en heterocyklisk benzamid med farmakologisk aktivitet och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten | |
| WO2019160037A1 (ja) | 酸ハロゲン化物による化合物の製造方法 | |
| WO1996012713A1 (fr) | Nouveaux ethers aromatiques derives de naphtylpiperazine utiles comme medicaments | |
| JPS603073B2 (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |