NO165999B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive n-(2-aminoetyl)benzamid-derivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte

ved fremstilling av terapeutisk aktive benzamid-derivater,

og spesielt N-aminoetyl-substituerte benzamider som angitt i krav 1<1>s ingress.

Lignende forbindelser er delvis beskrevet i f.eks. tysk Offenlegungsskrift 2.458.908, men det ble overraskende

funnet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, tross lav toksisitet, har interessante og terapeutisk anvendelige farmakodynamiske egenskaper med monoaminooksidase- (MAO) hemmende virkning.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er således fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia, samt deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter som er aktive ved bekjempelse henh. forebyggelse av sykdommer henh. ved forbedring av sundheten, spesielt ved bekjempelse henh. forebyggelse av depressive tilstander og Parkinsons sykdom.

Av de fremstilte forbindelser som er omfattet av den foreliggende oppfinnelse er benzamidene med den generelle formel hvor R<11> betyr halogen, cyan eller trifluormetyl og R<21> hydrogen eller R11 og R<21> hver klor, eller når de sitter i nabostilling, tilsammen betyr en metylendioksy-gruppe,

og deres syreaddisjonssalter.

Det i foreliggende bskrivelse anvendte uttrykk "laverealkyl" refererer til rettkjedete og forgrenete hydrokarbonrester med 1-6, fortrinnsvis 1-4, karbonatomer, som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl og lignende, uttrykket "laverealkoksy" refererer seg til lavere alkyletergrupper, hvori uttrykket "laverealkyl" har ovennevnte betydning. Uttrykket "halogen" omfatter de fire halogener fluor, klor, brom og jod. Uttrykket "avspaltbar gruppe" betyr innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse kjente grupper, som halogen, fortrinnsvis klor eller brom, arylsulfonyloksy, som tosyloksy, alkylsulfonyloksy, som mesyloksy og lignende.

Uttrykket "farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Slike salter kan med henblikk på teknikkens stand og under hensyntagen til forbindelsens art som skal overføres i et salt uten videre fremstilles av enhver fagmann.

Foretrukne forbindelser med formel Ia er slike, hvor R<11 >betyr hydrogen, halogen, cyano eller trifluormetyl, og R<21 >betyr hydrogen eller klor.

Særlig foretrukne er slike forbindelser med formel Ia, hvori R<11> og R<21> uavhengig av hverandre hver betyr hydrogen eller klor.

Hvis forbindelsene med formel Ia er disubstituerte, så befinner substituentene seg fortrinnsvis i 2,4- eller 3,4-stilling.

Helt spesielt foretrukne forbindelser med formel Ia er: N-(2-aminoetyl)-p-klorbenzamid,

N-(2-aminoetyl)-p-fluorbenzamid,

N-(2-aminoetyl)-p-brombenzamid,

N-(2-aminoetyl-3,4-diklorbenzamid,

N-(2-aminoetyl)-2,4-diklorbenzamid og N-(2-aminoetyl)benzamid.

Forbindelsene med formel Ia og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter lar seg fremstille ifølge oppfinnelsen idet man

a) omsetter en forbindelse med den generelle formel

li 21

hvori R og R har ovennevnte betydning,

i form av den frie syre eller i form av et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav med etylendiamin, eller

b) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R"*"1 og R<21> har ovennevnte tydning, R<3 >betyr hydrogen og R<4> en avspaltbar gruppe, eller 3 4 R og R tilsammen en ytterligere binding, med ammoniakk, eller c) i en forbindelse med den generelle formel

1121 5

hvori R og R har ovennevnte betydning, og R

betyr en acetylamino-, en ftalimido-, en t-butoksy-karbonylamino-, en benzyloksykarbonylamino-, azido-eller heksametylentetrammoniumgruppe,

overfører resten R^ i en aminogruppe, og om ønsket, overfø-rer den erholdte forbindelse i et farmasøytiskakvendelig syreaddisjonssalt.

Som reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av syrene med formel II kommer f.eks. halogenider, f.eks. klorider, symme-triske eller blandete anhydrider, estere, f.eks. metylestere, p-nitrofenylestere eller N-hydroksysuccinimidestere, azider og amider, f.eks. imidazolider eller succinimider, på tale.

Omsetningen av en syre med formel II eller et reaktivt funksjonelt derivat med etylendiamin ifølge variant a) av forannevnte fremgangsmåte, kan man utføre ifølge vanlige metoder. Således kan man f.eks. omsette en fri syre med formel II med etylendiamin i nærvær av et kondensasjonsmiddel i et inert løsningsmiddel. Anvendes et karbodiimid, som dicykloheksyl-karbodiimid, som kondensasjonsmiddel, utføres omsetningen hensiktsmessig i en alkankarboksylsyreester, som etylacetat, en eter, som tetrahydrofuran eller dioksan, et klorert hydrokarbon, såsom metylenklorid eller kloroform, et aroma-tisk hydrokarbon, såsom benzen, toluen eller xylen, aceto-nitril eller dimetylformamid, ved en temperatur mellom ca.

-20°C og romtemperatur, fortrinnsvis ved ca. 0°C. Anvendes fosfortriklorid som kondensasjonsmidel, utføres omsetningen hensiktsmessig i et løsningsmiddel, såsom pyridin, ved en temperatur mellom ca. 0°C og reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur, fortrinnsvis ved ca. 90°C. I en annen utfø-relsesform av variant a) omsettes etylendiamin med et av de videre ovenfor nevnte reaktive funksjonelle derivater av en syre med formel II. Således kan man f.eks. omsette et halo-genid, f.eks. kloridet, av en syre med formel II ved ca. 0°C med etylendiamin i nærvær av et løsningsmiddel, som dietyl-eter. 3 4 Forbindelsene med formel III, hvori R betyr hydrogen og R en avspaltbar gruppe, er f.eks. N-(2-halogenetyl)benzamider, som N-(2-kloretyl)-benzamider, N-(2-metylsulfonyletyl)benzamider eller N-(2-p-toluensulfonyletyl)benzamider og lignende. Forbindelsene med formel III, hvor R 3 og'R 4tilsammen danner en ytterligere binding, er benzoylaziridiner, som f. eks. p-klorbenzoylaziridin og lignende.

Ifølge variant b) kan man på i og for seg kjent måte omsette en forbindelse med formel III med ammoniakk ved en temperatur mellom ca. -40°C og 50°C, hvis ønsket i nærvær av et løsningsmiddel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, di-metylsulfoksyd og lignende. Hensiktsmessig arbeider man i nærvær av et løsningsmiddel ved ca. romtemperatur. Hvis man anvender et benzoylaziridin med formel III,arbeides fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, som dimetylformamid, toluen eller benzen.

Overføringen av resten R^ til amino ifølge variant c) fore-tas likeledes på i og for seg kjent måte avhengig av arten av resten R<5>. Er denne et amid, så skjer overføringen hensiktsmessig ved sur eller basisk hydrolyse. For den sure hydrolyse anvender man med fordel en løsning av en mineralsyre, såsom saltsyre, vandig hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre og lignende, i et inert løsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan. For den basiske hydrolyse kan vandige løsninger av alkalimetallhydroksyder, såsom kali-eller natronlut anvendes. Inerte organiske løsningsmidler, som nevnt ovenfor for den sure hydrolyse, kan tilsettes som løsningsformidlere. Reaksjonstemperaturen kan varieres for den sure og basiske hydrolyse i et område fra ca. rom- til tilbakeløpstemperatur, hvorunder man fortrinnsvis arbeider ved reaksjonsblandingens koketemperatur eller litt lavere. Er R<5> ftalimido, kan ved siden av den sure og basiske hydrolyse også en aminolyse med en vandig løsning av et lavere alkylamin, såsom metylamin eller etylamin, utføres. Som organiske løsningsmidler kan man anvende lavere alkanol, som etanol. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved romtemperatur. En tredje metode for å overføre ftalimido i amino består i at man omsetter forbindelser med formel IV med hydrazin i et inert løsningsmiddel, som etanol, en blanding av etanol og kloroform, tetrahydrofuran eller vandig etanol. Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor et område fra ca. romtemperatur til ca. 100°C, hvorunder man fortrinnsvis arbeider ved det valgte løsningsmiddels koketemperatur. Det dannete produkt kan rystes ut med fortynnet mineralsyre og deretter erholdes ved å gjøre den sure løsning basisk, t-butoksy-kar-bonylaminoresten overføres hensiktsmessig med trifluoreddik-syre eller maursyre i nærvær eller fravær av et inert løs-ningsmiddel ved ca. romtemperatur i aminogruppen, mens over-føringen av trikloretoksykarbonylaminogruppen med sink eller kadmium skjer under sure betingelser. De sure betingelser oppnås hensiktsmessig ved at man utfører reaksjonen i eddiksyre i nærvær eller fravær av et ytterligere inert løs-ningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. metanol. Benzyloksy-karbonylaminoresten kan på kjent måte ved sur hydrolyse som ovenfor beskrevet eller hydrogenolytisk overføres i aminogruppen. En azidogruppe kan reduseres ved kjente metoder, f.eks. med elementært hydrogen i nærvær av en katalysator, såsom palladium/karbon, Raney-nikkel, platinaoksyd og lignende til aminogruppen. En heksametylentetrammoniumgruppe kan ifølge likeledes kjente metoder ved sur hydrolyse over-føres i aminogruppen.

Forbindelsene med formel II henh. deres reaktive funskjonelle derivater som anvendes som utgangsmaterialer i variant a),

er kjente eller kan fremstilles analogt med fremstillingen av kjente forbindelser.

Forbindelsene med formel III som i.variant b) anvendes som utgangsmaterialer, er likeledes kjente eller analoge med kjente forbindelser og kan fremstilles på i og for seg kjent må-te. Således kan man f.eks. ved fremstilling av forbindelser med formel III, hvor R <3> betyr hydrogen og R <4>en avspaltbar-gruppe, omsette en forbindelse med formel II eller et reaktivt funksjonelt derivat derav under de reaksjonsbetingelser som er anvendt under variant a) med etanolamin, og over-føre det erholdte N-(2-hydroksyetyl)benzamid på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning med et halogeneringsmiddel, såsom fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforpentaklorid, fosforoksyklorid og lignende, et arylsulfonylhalogenid, såsom tosylklorid, eller et alkylsulfonylhalogenid, som mesyl-klorid, i den ønskete forbindelse med formel III.

3 4

En forbindelse med formel III, hvori R og R tilsammen betyr en ytterligere bidning, kan f.eks. erholdes ved omsetning av et reaktivt funksjonelt derivat av en forbindelse med formel II med etylenimin. Omsetningen kan skje under de reaksjonsbetingelser som er angitt for varianten a).

De forbindelser med formel IV som anvendes som utgangsstof-fer i variant c) er likeledes kjente eller analoge med kjente forbindelser og kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man f.eks. omsette en forbindelse med formel II eller et reaktivt funksjonelt derivat derav under de reaksjonsbetingelser som er angitt for variant a) med en forbindelse med den generelle formel

hvori R har forannevnte betydning.

Forbindelsene med formel V er kjente eller kan fremstilles analogt med kjente forbindelser.

Ifølge en alternativ fremgangsmåte kan forbindelsene med formel IV, hvori R^ betyr ftalimido, azido eller heksamety-lentetrammonium, også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel III med ftalimidkalium, et alkalimetall-azid eller heksametylentetramin. Omsetningen skjer på i og for seg kjent måte under de reaksjonsbetingelser som er angitt for varianten b).

Forbindelsene med formel Ia og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter har - som allerede ovenfor nevnt - mono-aminooksydase (MAO) hemmende aktivitet. På grunn av denne aktivitet kan forbindelsene med formel I og deres farmasøy-tisk anvendelige syreaddisjonsslater anvendes for behandling av depressive tilstander og Parkinsons sykdom.

Den MAO hemmende aktivitet til forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen kan bestemmes under anvendelse av standard-metoder. Således ble preparatene som skulle undersøkes gitt p.o. til rotter. To timer senere ble dyrene avlivet og den MAO-hemmende aktivitet målt i homogenisater fra hjerne og le-ver ifølge den metode som er beskrevet i Biochem. Pharmacol.

12 (1963) 1439-1441, men under anvendelse av fenetylamin (2-10 mol*l "*") i stedet for tyramin som substrat. Den således målte aktivitet for noen forbindelser fremstilt iføl-ge oppfinnelsen samt deres toksisitet fremgår av de følgende ED^-verdier (-umol/kg, p.o. til rotte) henh. LD^^-verdier (mg/kg, p.o. til mus):

Forbindelsene med formel Ia samt deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan finne anvendelse som legemidler f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan gis oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, dragéer, hård- og mykgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også skje rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.

For fremstillingen av tabletter, lakktabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter gis med farma-søytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienter. Som slike eksipienter kan man f.eks. for tabletter, dragéer,

og hårdgelerinkapsler, anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller deres salter osv..

Egnete eksipienter for mykgelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste og flytende polyoler, osv..

For fremstilling av løsninger og sirup er egnete eksipienter f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose, etc.

For injeksjonsløsninger er egneteeksipienter f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer, etc.

Egnete eksipienter for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdete oljer, voks, fett, halvflytende eller flytende polyoler, etc.

De farmasøytiske preparater kan dertil også inneholde kon-serveringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromatiseringsmidler, salter til endring av det osmotiske trykk, puffere, overtrekksmidler eller antioksidanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

Ifølge oppfinnelsen kan man anvende forbindelser med den generelle formel I samt deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter ved bekjempelse henh. forebyggelse av depressive tilstander og Parkinsons sykdom. Doseringen kan variere innen vide grenser og må selvfølgelig i hvert enkelt tilfel-le tilpasses de individuelle omstendigheter. Generelt burde ved oral administrering en dagsdose fra ca. 10 til 100 mg av en forbindelse med den generelle formel I være passende, hvorunder imidlertid også den nettopp angitte øvre grense kan overskrides når dette skulle vise seg påkrevet.

De følgende eksempler skal anskueliggjøre foreliggende oppfinnelse uten imidlertid på noen måte å begrense denne. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius.

EKSEMPEL 1

18,5 g 4-klorbenzosyreetylester og 24 g etylendiamin røres i 17 timer ved 130°C. Reaksjonsblandingen kjøles til romtemperatur, inndampes og resten blandes med 200 ml etylacetat. Det uløselige N,N'-etylenbis(4-klorbenzamid) (2,3 g), smp. 266-268°C, filtreres fra og filtratet vaskes tre ganger med 50 ml vann og inndampes. Resten blandes med 100 ml IN saltsyre, det uløselige N,N'-etylenbis(4-klorbenzamid) (1,0 g) frafUtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Deretter inndampes resten to ganger med hver gang 100 ml etanol/benzen igjen, og omkrystalliseres fra etanol/eter. Man får 13,7 g N-(2-aminoetyl)-4-klorbenzamid-hydroklorid, smp. 216-217°C.

EKSEMPEL 2

9,25 g 4-klorbenzosyreetylester og 16,0 g N-(t-butoksykarbo-nyl)etylendiamin røres i 15 timer ved 130°C. Reaksjonsblandingen kjøles til romtemperatur, tas opp i 100 ml vann og ekstraheres tre ganger med hver gang 50 ml etylacetat. Etyl-acetekstraktet vaskes to ganger med hver gang 50 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Den kry-stallinske rest tas opp i isopropyleter og frafiltreres. Man får 3,9 g t-butyl [2-(4-klorbenzamido)etyl]karbamat, smp. 141-145°C.

En løsning av 2,8 g t-butyl [2-(4-klorbenzamido)etyl]karba-mat i 50 ml maursyre får henstå 1,5 timer ved romtemperatur. Deretter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet, og resten oppløses i 50 ral saltsyre (1:1, volum/volum). Løsnin-gen inndampes, inndampes igjen to ganger med etanol/benzen og resten omkrystalliseres fra etanol. Man får 2,1 g N-(2-aminoetyl)-4-klorbenzamid-hydroklorid, som er identisk med det i eksempel 1 erholdte produkt.

EKSEMPEL 3

Til en suspensjon av 2 3,5 g (0,15 mol) 4-klorbenzosyre og

15 ml (0,16 mol) klormaursyreetylester i 200 ml kloroform dryppes ved 0°C 23 ml (0,17 mol) trietylamin. Etter ferdig tilsetning (1/2 time) dryppes den erholdte løsning ved 0°C til en løsning av 50 ml (0,75 mol) etylendiamin i 100 ml kloroform. Etter avslutning av reaksjonen tildryppes ved 0°C

115 ml konsentrert saltsyre. Den sure blanding filtreres, og de gjenværende nøytrale deler fjernes ved ekstraksjon med kloroform. Den vandige fase innstilles så alkalisk med natronlut og ekstraheres flere ganger med kloroform. Kloroformekstraktene tørkes og inndampes. Resten overføres i hydrokloridet og omkrystalliseres fra etanol/eter. Man får 15,1 g N-(2-aminoetyl)-4-klorbenzamid-hydroklorid, smp. 212-214°C.

Den frie base smelter ved 43-45°Ci

EKSEMPEL 4

19,1 g (0,1 mol) 2,4-diklorbenzosyre oppslemmes i 200 ml metylenklorid og bringes i oppløsning ved tilsetning av 15,3

ml (0,11 mol) trietylamin. Deretter tildryppes 10 ml (0,1 mol) klormaursyreetylester ved 0°C. Etter avsluttet tilsetning (1/2 time) helles på is/vann. Metylenkloridfasen skilles fra, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til ca. 30 ml. Denne løsning tildryppes ved 0°C til en løsning av 20 ml (0,3 mol) etylendiamin i 100 ml tetrahydrofuran. Etter avsluttet tilsetning (1/2 time) filtreres, og etter ansyring av filtratet med fortynnet saltsyre fjernes de nøytrale bestanddeler ved ekstraksjon med etylacetat. Den vandige fa-se innstilles alkalisk med natronlut og ekstraheres flere ganger med kloroform. Etter tørking og konsentrering av klo-roformfåsene overføres resten i hydrokloridet. Man får etter omkrystallisering fra etanol/eter 7,1 g N-(2-aminoetyl)-2,4-diklorbenzamid-hydroklorid, smp. 179-182°C.

EKSEMPEL 5

Til en suspensjon av 23,5 g (0,15 mol) 2-klorbenzosyre i 200 ml kloroform dryppes ved 10°C 22,1 ml (0,16 mol) trietylamin. Deretter tilsettes dråpevis ved den samme temperatur 14,8

ml (0,155 mol) klormaursyreetylester. Etter endt tilsetning

(1 time) helles reaksjonsblandingen på is/vann. Kloroform-fasen skilles fra, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres skånsomt til ca. 60 ml. Den slik erholdte løsning dryppes ved 10°C til en løsning av 40,1 ml (0,6 mol) etylendiamin

i 400 ml kloroform. Etter avsluttet tilsetning filtreres de tungtoppløselige nøytrale bestanddeler fra, og filtratet konsentreres og befries ved høyvakuum for overskytende etylendiamin. Den erholdte rest (31,5 g) overføres i hydrokloridet og renses ved omkrystallisasjon fra etanol/eter. Man får 19,2 g N-(2-aminoetyl)-2-klorbenzamid-hydroklorid (sml. eksempel 6 i det tyske Of f enlegungsskrif t 2.362 .568):, smp. 155-158°C. En analyseren prøve smelter ved 159-161°C.

På analog måte ble 13,5 g N-(2-aminoetyl)-3-klorbenzamid-hy - droklorid (sml. eksempel 7 i det tyske Offenlegungsskrift 2.616.486), smp. 201-203°C erholdt ved å gå ut fra 23,5 g (0,15 mol) 3-klorbenzosyre. Den frie base smelter ved 69-71°C (fra etylacetat/n-heksan).

EKSEMPEL 6

24,4 g (0,2 mol) benzosyre omsettes på den i eksempel 5 be-skrevne måte med trietylamin og klormaursyreetylester og dryppes ved 10°C til en løsning av 53,5 ml (0,8 mol) etylendiamin i 750 ml kloroform. Etter frafiltreringen av de tungt-oppløselige nøytrale bestanddeler konsentreres kloroformløs-ningen og befries ved høyvakuum for overskytende etylendiamin. Den oljeaktige rest (36,3 g) tas opp i 200 ml 2N natronlut, mettes med fast natriumklorid og ekstraheres flere ganger med etylacetat. Etylacetatekstraktene tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Råproduktet overføres i hydrokloridet og renses ytterligere ved omkrystallisasjon fra etanol, hvorved 5,2 g N-(2-aminoetyl)benzamid-hydroklorid (J.Amer.Chem. Soc. 61, 822 (1939) erholdes, smp. 163-165°C.

EKSEMPEL 7

Til en suspensjon av 6,4 g (0,04 mol) 4-metoksybenzosyre i

60 ml kloroform dryppes ved 10°C 5,5 ml (0,04 mol) trietylamin og deretter 3,8 ml (0,04 mol) klormaursyreetylester.

Den erholdte reaksjonsløsning dryppes deretter ved 5°C til

en løsning av 10,7 ml (0,16 mol) etylendiamin i 100 ml kloroform. Etter to timers røring ved romtemperatur filtreres blandingen. Filtratet konsentreres under redusert trykk og befries derpå

ved høyvakuum for overskytende etylendiamin. Resten ansyres med fortynnet saltsyre og ekstraheres flere ganger med etylacetat. Den vandige fase innstilles alkalisk med 28%'ig natronlut og ekstraheres tre ganger med kloroform. Etter tørkingen og konsentreringen av kloroformekstraktene over-føres resten i hydrokloridet. Ved omkrystallisasjon fra etanol/eter får man 3,4 g N-(2-aminoetyl)-4-anisamid-hydroklo-rid (sml. eksempel 7 i det tyske Offenlegungsskrift 2,616,486) smp. 186-189°C. Den frie base smelter ved 37-38°C.

På analog måte som foran beskrevet ble erholdt:

8,7 g N-(2-aminoetyl)-4-toluamid-hydroklorid (sml. eksempel 7 i det tyske Offfenlegungsskrift 2.616.486), smp. 164-166°C, ved å gå ut fra 20,4 g (0,15 mol) 4-metyl-'

benzosyre;

9.1 g N- (2-aminoetyl)-3, 4-diklorbenzamidhydroklorid, smp.

183-185 ved å gå ut fra 17,2 g (0,09 mol) 3,4-diklorbenzosyre; den frie base smelter ved 9 8-100°C;

9.3 g N-(2-aminoetyl)-2-anisamid-hydroklorid (sml. eksatpel 6

i det tyske Offenlegungsskrift 2.362.568, smp. 109-111°C

ved å gå ut fra 12,2 g (0,08 mol) 2-metoksybenzosyre;

6.2 g N- (2-aminoetyl-3-anisamid-hydroklorid, smp. 96-

98°C ved å gå ut fra 12,2 g (0,08 mol) 3-metoksybenzosyre;

1.4 g N-(2-aminoetyl)-5-(dimetylsulfamoyl)-2-anisamid-hydroklroid, smp. 19 3-195°C (spaltning) ved å gå ut fra 3,9 g (0,015 mol) 5-(dimetylsulfamoyl)-2-metoksybenzosyre. Den frie base smelter ved 118-123°C.

EKSEMPEL 8

11,8 g (0,08 mol) 4-cyanobenzosyre omsettes på analog måte som i eksempel 7 med trietylamin og klormaursyreetylester og opparbeides og dryppes deretter til en løsning på 21,4 ml etylendiamin i 350 ml kloroform. Reaksjonsblandingen oppvarmes etter tilsetning av 45, ml dimetylformamid ytterligere 1 time til 60°C. Etter frafiltreringen konsentreres filtratet, og resten viderebehandles på samme måte som i eksempel

7. Man får 3,5 g N-(2-aminoetyl)-4-cyanobenzamid-hydroklo-rid, smp. 212-215°C (spaltning). Den frie base smelter ved 124-126°C.

Ved å gå ut fra 4,5 g (0,02 3 mol) 4-trifluormetylbenzosyre erholdes på analog måte 3,1 g N-(2-aminoetyl)-a,a,a-trifluor-4-toluamid-hydroklorid, smp. 196-199°C. Den frie base smelter ved 66-68°C.

EKSEMPEL 9

Til en løsning av 10 ml (0,15 mol) etylendiamin i 150 ml

eter tildryppes ved -10°C i løpet av en halv time en løsning av 6,2 ml (0,05 mol) 4-klorbenzoylklorid i 150 ml eter. Man lar oppvarme til romtemperatur, f iltrere r og ettervasker den hvi-te rest to ganger med eter. Etter konsentrering av eterløsnin-gen ansyres. resten med fortynnet saltsyre og ekstraheres flere ganger med etylacetat for fjerning av de nøytrale bestanddeler. Den vandige fase innstilles alkalisk med natronlut og ekstraheres flere ganger med kloroform. Etter avdampning av kloroformen, Overføring av resten i hydrokloridet og omkry-stallisas jon fra etanol/eter får man 1,8 g N-(2-aminoetyl)-4-klorbenzamid-hydroklorid som er identisk med det i eksempel 1 erholdte produkt.

På analog måte ble,ved å gå ut fra 7 ml (0,05 mol) 2,4-di-klorbenzoylklorid, 1,7 g N-(2-aminoetyl)-2,4-diklorbénzamid-hydroklorid med smeltepunkt 178-179°C erholdt, som er identisk med det i eksempel 4 erholdte produkt.

EKSEMPEL 10

7 g (0,039 mol) 3,4-metylendioksybenzosyremetylester og 8,5 ml (0,126 mol) etylendiamin oppvarmes 2 1/2 time til 100°C (badtemperatur). Etter avkjøling fjernes det overskytende etylendiamin ved høyvakuum. Resten ansyres med fortynnet saltsyre og ekstraheres med kloroform. Den vandige fase innstilles alkalisk med natronlut og ekstraheres deretter flere ganger med kloroform. Etter avdampning av oppløsningsmidlet og omkrystallisasjon av resten fra kloroform/heksan erholdes 3,4 g N-(2-aminoetyl)-1>3-benzdioksol-5-karboksamid,

smp. 120-123°C. Hydrokloridet smelter ved 210-213°C.

EKSEMPEL 11

10,7 g (0,05 mol) 4-brombenzosyremetylester og 10,4 ml (0,15 mol) etylendiamin oppvarmes i 30 minutter til 130°C (badtemperatur). Etter analog opparbeidelse som beskrevet i eksempel 10 erholdes etter omkrystallisasjon fra metanol/ eter 6,5 g N-(2-aminoetyl)-4-brombenzamidhydroklorid, smp. 229-232°C.

EKSEMPEL 12

Til 6,65 g (0,04 mol) 4-metoksybenzosyremetylester tilsettes 10,7 ml (0,16 mol) etylendiamin. Løsningen oppvarmes i to timer til 130°C (badtemperatur) og etter avkjølingen ved høyvakuum befries dette for overskytende etylendiamin. Resten ansyres med fortynnet saltsyre. De tungt oppløselige nøytrale bestanddeler fjernes ved filtrering og etterfølgende ekstraksjon med etylacetat. Den vandige fase innstilles alkalisk med 28%<1>ig natronlut, mettes med natriumklorid og ekstraheres tre ganger med kloroform. Kloroformekstraktene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten overføres i hydrokloridet og omkrystalliseres fra etanol/eter. Man får 3,8 g N-(2-aminoetyl)-4-anisamidhydroklorid (sml. eksempel 7 i det tyske Offenlegungsskrift nr. 2.616.486), smp. 201-204°C.

På analog måte ble, ved å gå ut fra 20 g (0,1 mol) 4-klor-2-metoksybenzosyremetylester og 20,1 ml (0,3 mol) etylendiamin 8,9 g N-(2-aminoetyl)-4-klor-2-anisamid-hydroklorid erholdt, smp. 132-135°C (spaltning).

EKSEMPEL 13

7,7 g (0,05 mol) 4-fluorbenzosyremetylester og 10 ml (0,15 mol) etylendiamin oppvarmes i 2 timer til 130°C (badtemperatur) . Reaksjonsblandingen helles på is/saltsyre og ekstraheres for fjerning av de nøytrale bestanddeler med etylacetat. Den vandige fase innstilles alkalisk med natronlut og ekstraheres flere ganger med kloroform. Etter tørking og konsentrering av kloroformekstraktene omkrystalliseres resten (7,6 g) fra etylacetat/heksan, hvorved man erholder N-(2-aminoetyl)-4-fluorbenzamid, smp. 57-60°C. Hydrokloridet

smelter ved 214-216oc.

EKSEMPEL 14

Til en løsning av 1,02 g (0,01 mol) acetyletylendiamin (J. Amer.Chem.Soc. 61, 822 (1939) og 1,4 ml (0,01 mol) trietylamin i 25 ml kloroform tilsettes dråpevis ved 0°C en løs-ning av 1,3 ml (0,01 mol) 4-klorbenzoylklorid i 15 ml kloroform. Etter 15 minutter filtreres de dannete krystaller fra, vaskes med kloroform og tørkes. Man får 1,9 g N-(2-acetyl-aminoetyl)-4-klorbenzamid, smp. 222-224°C.

For spaltning av beskyttelsesgruppen oppvarmes det erholdte N-(2-acetylaminoetyl)-4-klorbenzamid i en blanding av 24 ml 2N saltsyre og 15 ml etanol i 22 timer til tilbakeløp. Etter inndampning av reaksjonsløsningen omkrystalliseres råproduktet fra etanol/eter. Man får 1,2 g N-(2-aminoetyl)-4-klor-benzamid-hydroklorid, smp. 211-213°C, som er identisk med det i eksempel 1 erholdte produkt.

EKSEMPEL 15

Til en løsning av 1,2 ml (0,02 mol) etanolamin og 3 ml (~0,02 mol) trietylamin i 30 ml metylenklorid tildryppes ved 0°C

2,6 ml (0,02 mol) 4-klorbenzoylklorid. Deretter helles blandingen på fortynnet saltsyre og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene tørkes over magne-siumsulf at Tog inndampes. Etter rensning på kiselgel med kloroform og kloroform/metanol 9:1 som elueringsmiddel får man 3,1 g N-(2-hydroksyetyl)-4-klorbenzamid.

Til en oppløsning av 1,5 g (0,0075 mol) N-(2-hydroksyetyl)-4-klorbenzamid og 1 ml trietylamin i 15 ml metylenklorid tildryppes ved 0°C en løsning av 0,6 ml metansulfonsyreklo-rid i 3 ml metylenklorid. Etter 15 minutter helles reaksjonsblandingen på is/vann og ekstraheres. Man erholder 2,1 g N-(2-metylsulfonyloksyetyl)-4-klorbenzamid i krystallinsk form, som anvendes uten ytterligere rensning i det neste trinn.

Det erholdte N-(2-métylsulfonyloksyetyl)-4-klor-benzamid opp-løses i 5 ml dimetylformamid og dryppes til en løsning av ammoniakk i dimetylformamid ved romtemperatur. Etter 2 timers røring opparbeides det og man får N-(2-aminoetyl)-4-klorbenzamid, som er identisk med det i eksempel 1 erholdte produkt.

EKSEMPEL A

Gelatinstikk- kapsler a 5 mg Sammensetning:

Fremstillingsfremgangsmåte:

1-5 ble blandes og siktes gjennom en sikt med 0,5 mm's maskevidde. Deretter tilsettes 6 og blandes. Denne blanding ferdig for påfylling ble fylt i gelatinstikk-kapsler av egnet størrelse (f.eks. nr. 2) med en enkeltfyllvekt på 240 mg.

+) tilsvarer 5 mg base

EKSEMPEL B

Tabletter å 5 mg

Sammensetning:

Fremgangsmåte:

1-3 blandes og siktes gjennom en sikt med en maskevidde på

0,5 mm. Denne pulverblanding fuktes med en alkoholisk løsning 4 og knas. Den fuktige masse granuleres,tørkes og rystes til en egnet kornstørrelse. Til det tørkete granulat tilsettes i rekkefølge 5, 6 og 7 og blandes. Den pressferdige blan-

ding komprimeres til tabletter av egnet størrelse med en Soll-vekt på 200 mg.

+) tilsvarer 5 mg base

EKSEMPEL C

Gelatinstikk- kapsel510 mg

Sammensetning:

Fremstillingsmåte:

1-5 blandes og siktes gjennom en sikt med 0,5 mm's maskevidde. Deretter tilsettes 6 og blandes. Denne påfyllferdige blanding fylles i gelatinstikk-kapsler av egnet størrelse (f.eks. nr. 2) med en enkeltfyllvekt på 240 mg.

"^tilsvarer 10 mg base

EKSEMPEL D

Tabletter å 10 mg

Sammensetning;

Fremgangsmåte:

1-3 blandes og siktes gjennom en sikt med 0,5 mm's maskevidde. Denne pulverblanding fuktes med en alkoholisk løs-ning av 4 og knas. Den fuktige masse granuleres, tørkes og rystes til en egnet kornstørrelse. Til det tørkete gra- <1 >nulat tilsettes i rekkefølge 5, 6 og 7 og blandes. Den pressferdige blanding komprimeres til tabletter av egnet størrel-se med en Soll-vekt på 200 mg.

+//tilsvarer 10 mg base

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive N-(2-aminoetyl)benzamid-derivater med den generelle formel hvor R<11> betyr halogen, cyan eller trifluormetyl, og R2<1> hydrogen, eller R<11> og R2<1> begge klor, eller når de sitter i nabostilling, tilsammen en metylendioksy- gruppe, samt farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori R<11> og R<21> har ovennevnte betydning, i form av den frie syre eller i form av et reaktivt funksjonelt derivat derav med etylendiamin, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori R11 og R<21> har ovennevnte betydning, R<3> betyr hydrogen og R<4> en avspaltbar gruppe, eller R<3> og R<4 >tilsammen en ytterligere binding, med ammoniakk, eller c) i en forbindelse med den generelle formel IV hvor R11 og R<21> har ovennevnte betydning, og R<5 >betyr en acetylamino-, en ftalimido-, en t-butok-sykarbonylamino-, benzyloksykarbonylamino-, azido-eller heksametylentetrammoniumgruppe, overfører resten R<5> i en aminogruppe, og om ønsket, overfører den erholdte forbindelse i et farma-søytisk anvendelig syreaddisjonssalt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et utgangsmateriale med formel II, III eller IV, hvori R<11 >betyr klor og R21 hydrogen.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et utgangsmateriale med formel II, III eller IV, hvor R<11> betyr fluor og R2<1> betyr hydrogen.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et utgangsmateriale med formel II, III eller IV, hvori RI<1> og R<21> begge betyr klor og R2<1> befinner seg i 2-stilling.