FI78297B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78297B FI78297B FI822527A FI822527A FI78297B FI 78297 B FI78297 B FI 78297B FI 822527 A FI822527 A FI 822527A FI 822527 A FI822527 A FI 822527A FI 78297 B FI78297 B FI 78297B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- theophylline
- tai
- formula
- substituted
- hal
- Prior art date
Links
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 16
- IPSYNNODBHPDFB-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 IPSYNNODBHPDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 241001024099 Olla Species 0.000 claims 1
- 229950006834 fluprofylline Drugs 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- -1 alkylene halides Chemical class 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QCIARNIKNKKHFH-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloroethyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCl)C=N2 QCIARNIKNKKHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMEYQPKJAPXGPS-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 PMEYQPKJAPXGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- FFFNUHGMXGAUFY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenoxy)piperidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1CCNCC1 FFFNUHGMXGAUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GPKDBZQZPNOBGM-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CC[NH2+]CC1 GPKDBZQZPNOBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQSMEFCAIHTJG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione;hydrate Chemical compound O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 INQSMEFCAIHTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZMOQJWWUNMTKFC-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(furan-2-carbonyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 ZMOQJWWUNMTKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQATPZVUGMLSH-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC(O)CN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZXQATPZVUGMLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Financial Or Insurance-Related Operations Such As Payment And Settlement (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
78297
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten teofylliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara teofyllinderivat
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I
0 X / \ CHri I—/“"Y_Ar to ch3 mukaisten farmaseuttisesti käyttökelpoisten teofylliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti sallittujen happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee vetyä tai hydroksiryhmää, n on luku nolla tai yksi, X on >CH- tai >N-, Y on -O- tai -C- ja
“ M
O
Ar merkitsee mahdollisesti 1-3 C-atomia sisältävällä alempi-alkyylillä tai halogeenilla substituoitua fenyylitähdettä tai substituoimatonta furyyliä, edellyttäen että kun X on >N-,
Ar voi olla vain substituoimaton furyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että 7-asemassa kaavan -CH2“(CH)n-CH2“Hal (II)
R
mukaisella ryhmällä substituoitu teofylliini (jolloin R:llä ja n:llä on yllä mainittu merkitys) ja Hai merkitsee klooria tai bromia, saatetaan reagoimaan kaavan Ϊ-: : / \ HN X-Y-Ar (II!) \_y 2 78297 mukaisen emäksen kanssa (jolloin X, Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä).
Reaktio voidaan suorittaa korotetussa lämpötilassa käyttämällä liuotinta (kuten esim. isopropanolia) tai ilman tätä. Työskenneltäessä ilman liuotinta pidetään lähtöaineet niin kauan sekasulatteen lämpötilassa, kunnes ajoittain otetuista reaktioseosnäytteistä voidaan havaita ohutkerroskro-matografian avulla suoritetussa kontrollissa, että reaktio on olennaisesti päättynyt. Edullisesti käytetään tällöin lohkaistun halogeenivedyn sitomiseksi protoniakseptoria, jota varten voidaan käyttää myös kaavan (III) mukaista lähtöaineena käytettyä emästä noin 2-...3-kertaisena ylimääränä.
Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja ja ne ovat suurimmaksi osaksi kaupallisesti saatavia; haluttessa ne voidaan valmistaa tunnetulla tavalla (vrt. Arzneim.-Porsch. 27, 5 ff (1977)) kondensoimalla teofylliini vastaavien alky-leenihalogenidien tai epikloorihydriinin kanssa. Kaavan (III) mukaiset, lähtöaineena toimivat emäkset ovat samoin saatavissa kauppatuotteina hydrokloridisuolojensa muodossa, joista ne on vapautettava ennen niiden käyttöä keksinnön mukaisessa reaktiossa käsittelemällä esimerkiksi alkalimetalli-hydroksidilla alan asiantuntijalle tunnetulla tavalla.
On osoittautunut, että keksinnön mukaisilla teofylliini johdannaisilla on yllättävästi monipuolisia farmakologisia vaikutuksia.
Ksantiinijohdannaisten farmakodynaamiset ominaisuudet ovat aiheuttaneet sen, että farmaseuttisessa kemiassa on käsitelty intensiivisesti myös teofylliiniä ja sen johdannaisia niiden sydän-/verenkiertovaikutuksen vuoksi. Jo vuosisadan alussa on alettu substituoida teofylliini-molekyyliä sen vähäisen vesiliukoisuuden aiheuttaman haitan eliminoimiseksi, emäksisillä ryhmillä ja sen jälkeen on syntetisoitu jo suuri määrä teofylliinijohdannaisia, osittain sellaisia, joissa on hydrofiilisia substituentteja 8. asemassa, osittain myös suolojen ja additio- tai kaksoisyhdisteiden muodossa. Monia näistä käytetään lääkeaineina terapiassa, jolloin on 3 78297 käytetty hyväksi niiden suotuisaa vaikutusta verenkiertoon välittömästi tai välillisesti niiden käyttämiseksi vaso-, koronaari-, bronkodilataattoreina tai antiastmaattisina aineina, mikäli kysymyksessä eivät ole sellaiset suolat vast, kaksoisyhdisteet tai vastaavat, joiden vastaavilla ioneilla vast, molekyylikomponenteilla (kuten esim. efedriinin ollessa kyseessä) on spesifisisiä omia farmakologisia vaikutuksia antaen täten ylimääräisiä vaikutuskomponentteja tai jotka jopa peittävät teofylliinin vaikutuksen ja hallitsevat sitä.
GB-patentissa 1,133,989 kuvataan sepelvaltimoa laajentavina aineina aktiivisia teofylliinijohdannaisia, joiden sivuketjussa on piperatsonyylirengas. Ne siis ovat samanlaisia kuin sellaiset tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa X on >N-. Tämän hakemuksen suojapiiristä on erotuslausu-malla erotettu mainitusta GB-patentista tunnetut yhdisteet.
Jonkin aika sitten on esitetty DE-hakemujulkaisussa 29 22 159 7-(4-aminopiperidino-propyyli)-teofylliinejä, joilla on antiallerginen ja antihistamiini-vaikutus. Samankaltaisiin suuntiin osoittavat myös keksinnön mukaiset aineet, joiden kohdalla on todistettu mm. merkittäviä histamiini-, se-rotoniini- ja bradykiniiniantagonistisia, anti-infalammato-risia, antianafylaktisia ja 8-adrenergisesti stimuloivia ominaisuuksia ja jotka erottuvat tämän laajan vaikutusspektrin ansiosta selvästi tavanomaisista teofylliinijohdannaisista. Erittäin lupaaviksi osoittautuvat aineet, joiden koodi-mer-kintä on Sgd 195-78 (vrt. seuraavassa esimerkkiä 2) ja Sgd 144-80 (vrt. esimerkkiä 3). Siten on tämän hetkisen tiedon tason mukaisesti pidettävä parhaimpina niitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R merkitsee vetyatomia, n on luku nolla tai yksi (mieluummin nolla), X merkitsee metyleeniryh-- - mää, Y merkitsee ketoryhmää ja Ar parasubstituoitua fenyyli- tähdettä, etenkin p-fluorifenyyliryhmää.
Seuraavien esimerkkien rakennekaavoissa "Th" merkitsee teofylliiniryhmää, joka on sidottu 7. asemassa kulloinkin kyseessä olevassa esimerkissä esitettyyn osarakenteeseen.
4 78297
Esimerkki 1 7-(2-(4-(p-tolyylioksi)-piperidino)-etyyli)-teofyllii-ni (Sgd 94-78)
Th - CH2CH2 - t/ 0 y~ ch3 2,4 g (0,01 moolia) 7-(2-kloorietyyli)-teofylliiniä 5 ja 3,8 g (0,02 moolia) 4-(p-tolyylioksi)-piperidiiniä sekoitetaan kiinteässä tilassa ja kuumennetaan pyöreäpohjäisessä keittopullossa öljyhauteen päällä 90°C:n haudelämpötilassa. Tällöin muodostuu nopeasti kirkas sula, minkä jälkeen seos kiinteytyy jälleen n. 15 minuutin kuluttua. Massa pidetään 10 edelleen samassa lämpötilassa, kunnes ohutkerros-kromatogra-fiakontrolli (CHCl^ + 10% metanolia) osoittaa, että reaktio on päättynyt. Tämä tapahtuu suunnilleen 6 tunnin kuluttua. Sitten annetaan jäähtyä, siihen sekoitetaan vettä ja uutetaan kloroformin kanssa. Uutteen kuivumisen jälkeen MgSO^rn 15 päällä kloroformi tislataan pois. Jäännös kiteytetään uudelleen kaksi kertaa isopropanolista ja tällöin saadaan 3,0 g tuotetta, sp. 121-122°C.
C21H27N5°3 397'47 lask. C 63,62 H 6,61 N 17,66 O 12,11 20 löyd. C 62,75 H 6,96 N 17,42 O 13,02 Lähtöaineena käytetty 7-(2-kloorietyyli)-teofylliini on tunnettu ja saatavissa saattamalla teofylliini ja etylee-nidikloridi reagoimaan. Vapaana emäksenä käytetty 4-(p-tolyylioksi) -piperidiini voidaan valmistaa vastaavasta hydroklori-25 dista käsittelemällä natronlipeällä.
li 5 78297
Esimerkki 2 7- (2- (4- (p-fluoribentsoyyli)-piperidino)-etyyli)-teofylliini (Sgd 195-78)
Th - ch2ch2 - /^-co 25,6 g (0,124 M) 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiiniä 5 ja 15,0 g (0,062 M) 7-(2-kloorietyyli)-teofylliiniä kuumennetaan yhdessä kiinteässä tilassa pyöreäpohjäisessä keitto-pullossa tunnin ajan 100°C:n lämpötilaan. Tämän jälkeen jäähdytetään 60°C:n lämpötilaan ja lisätään sekoittaen etik-kaesteriä, kunnes esiintyy homogeeninen suspensio. Jäähdy-10 tetään ja suodatetaan pois erotettu fluoribentsoyylipiperi-diini-hydrokloridi, minkä jälkeen lisätään suodokseen raaka-tuotteen saostamiseksi 2n suolahappoa. Suodattamalla erotettu jäännös pestään kulloinkin kaksi kertaa vedellä ja etikkaesterillä, tämän jälkeen kerrostetaan etikkaesterillä 15 ja lisätään 100 ml 2n natronlipeää. Ravistamisen ja faasi-erotuksen jälkeen tuotteen pääosa on orgaanisessa faasissa; lisätuotemäärien talteenottamiseksi ravistetaan vesipitoinen faasi kaksi kertaa etikkaesterin kanssa, jota on kulloinkin 100 ml. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä 20 NaCl-liuoksella, käsitellään aktiivihiilellä, kuivataan
MgSO^tn päällä ja suodatetaan. Suodoksesta saadaan liuottimen poistislauksen jälkeen 20,4 g (80%) raakaa kiteistä tuotetta. Edelleenpuhdistamista varten suspendoidaan jäännös 250 mitan hiilitetrakloridia ja kuumennetaan palautusjääh-25 dytyslämpötilaan. Tällöin muodostuva tummanruskea liuos muuttuu aktiivihiilellä suoritetun käsittelyn jälkeen vaa-leanoranssiksi ja antaa jäähtyessään 14,5 g valkoista tuotetta, sp. 143-145°C, joka osoittautuu puhtaaksi ohutkerros-kromatogrämmissä.
C21H24™5°3 413'46 6 78297 lask. C 61,00 H 5,85 N 16,94 F 4,60 löyd. C 60,80 H 5,66 N 17,11 F 4,46
Kuumentamalla viisi tuntia samassa suhteessa sekoitet-5 tuja lähtöaineita 120°C:n lämpötilassa, keittämällä tämän jälkeen n-propanolissa 7 tuntia, käsittelemällä edelleen vastaavalla tavalla ja kiteyttämällä hiilitetrakloridista saatiin ohutkerros-kromatogrammin mukaisesti puhdas, saman koostumuksen omaava tuote, joka sulaa 248°C:ssa hajoten.
10 lask. C 61,00 H 5,85 N 16,94 F 4,60 löyd. C 60,53 H 5,63 N 16,49 F 4,06
Esimerkki 3 7-(3-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidino)-propyyli)-teofylliini (Sgd 144-80)
Th - CH2CH2CH2 - N O-O-' 15 10,2 g 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiiniä ja 16,5 g 7-(3-klooripropyyli)-teofylliiniä sekoitetaan kiinteässä tilassa keskenään huolellisesti ja kuumennetaan pyöreäpohjäisessä keittopullossa öljyhauteessa 100°C:n lämpötilaan.
Seos muodostaa tällöin ensin kirkkaan sulan, alkaa sitten 20 kiteytyä ja muuttuu lopuksi kiinteäksi massaksi. 10 minuutin kuluttua tämän annetaan jäähtyä, liuotetaan se etikka-esterissä ja sekoitetaan siihen 2n suolahappoa, jolloin orgaanisessa faasissa eroaa tumma öljy, joka kiteytyy annettaessa seistä yön yli. Kiteyttämällä uudelleen 100 ml:sta 25 hiilitetrakloridia saadaan ensin puolestaan öljyisenä, sitten kiteytyvänä aineena 7,4 g tuotetta, sp. 114-119°C (saan-• to: 43,5%) .
C22H26FN5°3 427'5 7 78297 lask. C 61,81 H 6,13 N 16,38 F 4,45 löyd. C 61,90 H 6,01 N 16,40 F 4,29 Lähtöaineena käytetty 7-(3-klooripropyyli)-teofyllii-5 ni voidaan valmistaa tunnetulla tavalla esimerkiksi saattamalla teofylliini reagoimaan 1,3-bromiklooripropaanin kanssa.
Esimerkki 4 7- (3-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidino)-2-hydroksi-10 propyyli)-teofylliini-hydraatti (Sgd 145-80)
Th - c„2chch2 - »Qco-Q-r
OH
8 g 7-(3-kloori-2-hydroksi-propyyli)-teofylliini seoksessa 12,16 g:n kanssa 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiiniä pidetään öljyhauteessa tunnin ajan 100°C:n lämpötilassa, jolloin alkujaan ohutjuoksuisen, kirkkaan sulan viskositeet-15 ti kasvaa kiihtyen n. 30 minuutin kuluttua. Jäähdyttämisen jälkeen seosta käsitellään intensiivisesti sekoittamalla 30 minuutin ajan etikkaesterillä. Muodostunut liuos erotetaan suodattamalla erotetusta 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiini-hydrokloridista ja siihen sekoitetaan 2n suolahappoa. Faasi-20 erotuksen jälkeen vesipitoinen faasi tehdään alkaliseksi kaksi kertaa etikkaesterin kanssa suoritetun ravistamisen jälkeen lisäämällä konsentroitua natronlipeää ja uutetaan kaksi kertaa etikkaesterin kanssa. Uutteesta kiteytyvällä aineella on kloroformista + etanolista (9:1) suoritetun uu-25 delleenkiteyttämisen ja suurtyhjössä suoritetun kuivattamisen 8 78297 jälkeen sulamispiste 132-138°C.
C22H26FN5°4 * H2° 461'5 lask. C 57,26 H 6,12 N 15,18 F 4,12 löyd. C 57,54 H 6,15 N 15,52 F 4,10 5 Lähtöaineena käytetty 7-(3-kloori-2-hydroksi-propyyli)- teofylliini voidaan valmistaa tunnetulla tavalla saattamalla teofylliini reagoimaan epikloorihydriinin kanssa.
Esimerkki 5 7- (2-(4-(2-furoyyli)-1-piperatsinyyli)-2-etyyli)-10 teofylliini (Sgd 269-76)
Th - CH,CH, - H 'n«CO-f J
2 2
Seos, jossa oli 2 g (8,26 mmoolia) 7-(2-kloorietyyli)-teofylliiniä ja 3,78 g (21 mmoolia) N-furoyylipiperatsiinia sulatetaan öljyhauteen päällä 100°C:ssa ja pidetään 3 tuntia tässä lämpötilassa. Jäähtymisen jälkeen jäykistynyt massa 15 liuotetaan metyleenikloridiin. Liuos uutetaan veden kanssa ja ravistetaan tämän jälkeen kaksi kertaa suolahapon (10%) kanssa. Yhdistetyt vesipitoiset faasit tehdään alkaliseksi natronlipeällä ja uutetaan puolestaan metyleenikloridin kanssa, ja näin saatu uute kuivataan MgSO^in päällä ja haihdute-20 taan. Jäännös pestään kaksi kertaa vedellä 60°C:ssa ja liuotetaan jälleen metyleenikloridiin. Liuoksesta saadaan MgSO^rn päällä suoritetun kuivatuksen, liuottimen haihduttamisen ja etikkaesteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen puhdas tuote, sp. 142-144°C.
li C18H22N6°4 386'41 9 78297 lask. C 55,95 H 5,74 N 21,75 löyd. C 55,86 H 5,84 N 21,71
Esimerkki 6 5 7- (3-(4-(2-furoyyli)-l-piperatsinyyliJ-2-hydroksi- propyyli)-teofylliini (Sgd 123-77) /“λ li 8
Th - CHpCHCHp -N N-CO-* } I W \/
OH
Seosta, jossa on 4 g 7-(3-kloori-2-hydroksi-propyyli)-teofylliiniä ja 6,6 g N-(2-furoyyli)-piperatsiinia, kuumennetaan tunnin ajan 120°C:n lämpötilassa; reaktioseos liuote-10 taan kloroformiin ja uutetaan veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan MgSO^:n päällä ja haihdutetaan. Jäännös muodostaa isopropanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2,8 g tuotetta, sp. 161-163°C.
C19H24N6°5 416'44 15 lask. C 54,80 H 5,81 N 20,18 O 19,12 löyd. C 54,66 H 6,01 N 19,72 O 19,99
Claims (4)
- 78297
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH473981 | 1981-07-20 | ||
| CH4739/81A CH648559A5 (de) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822527A0 FI822527A0 (fi) | 1982-07-16 |
| FI822527L FI822527L (fi) | 1983-01-21 |
| FI78297B true FI78297B (fi) | 1989-03-31 |
| FI78297C FI78297C (fi) | 1989-07-10 |
Family
ID=4281658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822527A FI78297C (fi) | 1981-07-20 | 1982-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4603204A (fi) |
| EP (1) | EP0071738B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5824585A (fi) |
| KR (1) | KR880001283B1 (fi) |
| AT (1) | ATE18047T1 (fi) |
| AU (1) | AU562299B2 (fi) |
| CA (1) | CA1202971A (fi) |
| CH (1) | CH648559A5 (fi) |
| DE (1) | DE3269160D1 (fi) |
| DK (1) | DK148688C (fi) |
| ES (1) | ES8304981A1 (fi) |
| FI (1) | FI78297C (fi) |
| GR (1) | GR76221B (fi) |
| HU (1) | HU189160B (fi) |
| IE (1) | IE53583B1 (fi) |
| PH (1) | PH19076A (fi) |
| SU (1) | SU1114337A3 (fi) |
| WO (1) | WO1987000841A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA825123B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH648559A5 (de) * | 1981-07-20 | 1985-03-29 | Siegfried Ag | Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| DE3364234D1 (en) * | 1982-03-02 | 1986-07-31 | Eisai Co Ltd | Antiphlogistic/antipyretic/analgesic pharmaceutical compositions containing theophylline derivatives as active ingredient |
| JPS6063658U (ja) * | 1983-10-07 | 1985-05-04 | 日本フレツクス工業株式会社 | フック装置の離隔解除機構 |
| FR2558162B1 (fr) * | 1984-01-17 | 1986-04-25 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| JPH0615529B2 (ja) * | 1985-04-01 | 1994-03-02 | エーザイ株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
| US4810706A (en) * | 1985-12-20 | 1989-03-07 | Recherche Syntex | Piperazine derivatives of theophylline and theobromine |
| EP0229897A1 (de) * | 1985-12-26 | 1987-07-29 | Siegfried Aktiengesellschaft | Alpha1-adrenerg blockierende Theophyllinderivate |
| US4716165A (en) * | 1986-09-24 | 1987-12-29 | American Home Products Corporation | Histamine H1 antagonists |
| JP2660407B2 (ja) * | 1986-09-26 | 1997-10-08 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| US4716166A (en) * | 1986-10-21 | 1987-12-29 | American Home Products Corporation | Histamine H1 antagonists |
| CA1283910C (en) * | 1986-10-21 | 1991-05-07 | Magid A. Abou-Gharbia | Histamine h _antagonists |
| GB8716313D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines |
| US5641783A (en) * | 1993-11-12 | 1997-06-24 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted amino alcohol compounds |
| IL109161A0 (en) * | 1993-03-31 | 1994-06-24 | Cell Therapeutics Inc | Amino alcohol derivatives, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5837703A (en) * | 1993-03-31 | 1998-11-17 | Cell Therapeutics, Inc. | Amino-alcohol substituted cyclic compounds |
| JP3850480B2 (ja) * | 1996-01-29 | 2006-11-29 | 中央発條株式会社 | ケーブルを用いた遠隔操作装置 |
| TWI268930B (en) * | 2000-07-28 | 2006-12-21 | Ing-Jun Chen | Theophylline and 3-isobutyl-1-methylxanthine based N-7 substituted derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| CN101861317B (zh) * | 2007-03-29 | 2013-07-31 | A.B.英特尔法玛有限公司 | 抗组胺类抗过敏剂及其制备方法 |
| RU2333212C3 (ru) * | 2007-03-29 | 2019-08-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг" | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-И 7-[ω-(БЕНЗГИДРИЛ-4-ПИПЕРАЗИНИЛ-1)АЛКИЛ]-3-АЛКИЛКСАНТИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГИСТАМИННОЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1133989A (en) * | 1964-12-08 | 1968-11-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Theophylline derivatives, their salts and process for preparing the same |
| DE1966620A1 (de) * | 1969-03-20 | 1973-05-24 | Walter Dr Bestian | Verfahren zur herstellung von dialkylxanthin-derivaten |
| ES377662A1 (es) * | 1969-03-28 | 1973-01-01 | Walter Bestian | Procedimiento para la preparacion de nuevos compuestos de derivados de dialcohil-xantina. |
| DE2550000A1 (de) * | 1975-11-07 | 1977-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2922159A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue xanthin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS5618983A (en) * | 1979-07-25 | 1981-02-23 | Eisai Co Ltd | Theophylline derivative and its preapration |
| CH648559A5 (de) * | 1981-07-20 | 1985-03-29 | Siegfried Ag | Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| US4400381A (en) * | 1981-07-31 | 1983-08-23 | Laroche-Navarron, S.A. | Piperazine derivatives of theophylline |
| FR2531085A1 (fr) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
-
1981
- 1981-07-20 CH CH4739/81A patent/CH648559A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-25 DE DE8282105665T patent/DE3269160D1/de not_active Expired
- 1982-06-25 EP EP82105665A patent/EP0071738B1/de not_active Expired
- 1982-06-25 AT AT82105665T patent/ATE18047T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 AU AU86048/82A patent/AU562299B2/en not_active Ceased
- 1982-07-16 FI FI822527A patent/FI78297C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 SU SU823464552A patent/SU1114337A3/ru active
- 1982-07-19 HU HU822338A patent/HU189160B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 DK DK322882A patent/DK148688C/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-19 KR KR8203195A patent/KR880001283B1/ko not_active Expired
- 1982-07-19 ZA ZA825123A patent/ZA825123B/xx unknown
- 1982-07-19 GR GR68796A patent/GR76221B/el unknown
- 1982-07-19 IE IE1728/82A patent/IE53583B1/en unknown
- 1982-07-20 CA CA000407600A patent/CA1202971A/en not_active Expired
- 1982-07-20 JP JP57125208A patent/JPS5824585A/ja active Pending
- 1982-07-20 WO PCT/EP1982/000155 patent/WO1987000841A1/en not_active Ceased
- 1982-07-20 ES ES514169A patent/ES8304981A1/es not_active Expired
- 1982-07-20 PH PH27599A patent/PH19076A/en unknown
-
1983
- 1983-03-11 US US06/474,230 patent/US4603204A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-12-26 US US06/813,439 patent/US4668786A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU189160B (en) | 1986-06-30 |
| CH648559A5 (de) | 1985-03-29 |
| ATE18047T1 (de) | 1986-03-15 |
| US4668786A (en) | 1987-05-26 |
| ZA825123B (en) | 1983-05-25 |
| IE53583B1 (en) | 1988-12-21 |
| US4603204A (en) | 1986-07-29 |
| GR76221B (fi) | 1984-08-04 |
| EP0071738B1 (de) | 1986-02-19 |
| KR840000548A (ko) | 1984-02-25 |
| EP0071738A1 (de) | 1983-02-16 |
| DK148688B (da) | 1985-09-02 |
| IE821728L (en) | 1983-01-20 |
| DK148688C (da) | 1986-02-24 |
| JPS5824585A (ja) | 1983-02-14 |
| AU562299B2 (en) | 1987-06-04 |
| ES514169A0 (es) | 1983-04-01 |
| AU8604882A (en) | 1983-01-27 |
| ES8304981A1 (es) | 1983-04-01 |
| WO1987000841A1 (en) | 1987-02-12 |
| FI822527A0 (fi) | 1982-07-16 |
| PH19076A (en) | 1985-12-19 |
| FI78297C (fi) | 1989-07-10 |
| FI822527L (fi) | 1983-01-21 |
| KR880001283B1 (ko) | 1988-07-18 |
| DE3269160D1 (en) | 1986-03-27 |
| CA1202971A (en) | 1986-04-08 |
| DK322882A (da) | 1983-01-21 |
| SU1114337A3 (ru) | 1984-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78297B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat. | |
| FI79700B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt anvaendbara dihydropyridin-derivat. | |
| US4661607A (en) | Furoxanthone derivatives useful as diuretics | |
| US4603135A (en) | Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| FI63573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider | |
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| US4618609A (en) | Anti-ischaemic and antihypertensive 2-[pyrimidyloxy alhoxymethyl]-1,4-dihydropyridines | |
| FI67546C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vinkaminderivat | |
| IL103229A (en) | Imidazolylmethyl-pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SE408710B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av oktahydropyrazino(2',1':6,1)pyrido(3,4)indoler | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| KR900004923B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| FR2634207A1 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| JPH0128746B2 (fi) | ||
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| US4221798A (en) | Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines | |
| RU2022965C1 (ru) | Производные дигидропиримидотиазина или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты, обладающие противоангинной и антивоспалительной активностью | |
| US4226799A (en) | α-Aminomethylene-β-formylaminopropionitrile and its manufacture | |
| US3998831A (en) | Preparation of quinoline derivatives | |
| FI85491C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat. | |
| FI63578C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h 10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner | |
| HU202228B (en) | Process for producing 4-piperidinyl-methyl-derivatives of 2,3-dihydro-1h-isoindol and 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4224321A (en) | Biologically active tetracyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SIEGFRIED AG |