[go: up one dir, main page]

FI78477B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara fenylaettiksyra-derivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara fenylaettiksyra-derivat. Download PDF

Info

Publication number
FI78477B
FI78477B FI832374A FI832374A FI78477B FI 78477 B FI78477 B FI 78477B FI 832374 A FI832374 A FI 832374A FI 832374 A FI832374 A FI 832374A FI 78477 B FI78477 B FI 78477B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
compound
general formula
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI832374A
Other languages
English (en)
Other versions
FI832374A0 (fi
FI832374L (fi
FI78477C (fi
Inventor
Eckhard Rupprecht
Gerhart Griss
Rudolf Hurnaus
Wolfgang Grell
Robert Sauter
Bernhard Eisele
Joachim Kaehling
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19823225188 external-priority patent/DE3225188A1/de
Priority claimed from DE19823225155 external-priority patent/DE3225155A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI832374A0 publication Critical patent/FI832374A0/fi
Publication of FI832374L publication Critical patent/FI832374L/fi
Publication of FI78477B publication Critical patent/FI78477B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78477C publication Critical patent/FI78477C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fertilizers (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

78477
Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia fenyyli-etikkahappo-johdoksia. - Förfarande för framställning av farmakologiskt användbara fenylättiksvra-derivat.
Käsillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia fenyylietikkahappo-johdoksia, joiden kaava I on - NH - CO - CH2HfyW <I} jossa A on ryhmä, jonka kaava on R=> R«* ^Re - CH - tai - C - . jolloin
Rs on 1 - 3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä tai fenyyliryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, n-pro-pyyliryhmä A - 7 hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, syano- tai alkyleeni-iminokarbonyyliryhmä, jossa on A - 6 hiiliatomia, mahdollisesti alkyyli- tai fenyyli-alkyyliryhmällä, joissa alkyyliryhmissä on 1 - 3 hiiliatomia, mono- tai disubstituoitu aminokarbonyyliryhmä, halogeeniato-meilla, alkyyli-, hydroksi-, alkoksi-, fenyylialkoksi-, alkyy-lisulfenyyli-, alkyylisulfinyyli- ja/tai alkyylisulfonyyli-ryhmillä mono- tai disubstituoitu fenyyliryhmä, jolloin substi-tuentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja sisältää alkyyliosassa kulloinkin 1-3 hiiliatomia, naftyyliryhmä tai pyridyyliryhmä, tai R3 voi olla myös metyyliryhmä, kun Rt on piperidiiniryhmä ja R» on 4-asemassa fluoriatomi ja W on karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jossa alkyyliosa 2 73477 sisältää 1-3 hiiliatomia, tai Ra voi olla myös fenyyliryhmä, kun R» on 2 - 3 asemassa metyyliryhmällä substituoitu piperi-diinoryhmä, Ra on vetyatomi ja W on karboksi- tai alkoksikarbo-nyyliryhmä, jossa alkyyliosa sisältä 1-3 hiiliatomia tai kun Ra on piperidiinoryhmä, R* on 3-, 4- tai 6-asemassa oleva klooriatomi tai 4 tai 6-asemassa oleva metyyliryhmä ja W on karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jossa alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, tai kun Rx on piperidiinoryhmä, Ra on vetyatomi ja W on formyyli-ryhmä, 2-karboksietenyyli- tai 2-alkoksikarbonyylietenyyli-ryhmä, jonka alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, R.* ja Ro yhdessä niiden välissä sijaitsevan hiiliatomin kanssa on alkylideeniryhmä, jossa on 3 - 9 hiiliatomia tai fenyyli-alkylideeniryhmä, jossa alkylideeniosassa on l - 3 hiiliatomia,
Rx on mahdollisesti 1-3 hiiliatomisilla alkyyliryhmillä mono-tai disubstituoitu haarautumaton alkyleeni-iminoryhmä, jossa on 4-9 hiiliatomia, Rä on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, hydroksi-, tri-fluorimetyyli-, nitro-, amino-, piperidino-, alkyyli tai alkoksiryhmä, jolloin alkyyliosa sisältää kulloinkin 1-3 hiiliatomia, ja W on karboksiryhmä tai alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on yhteensä 2 - 5 hiiliatomia ja jossa alkyyliosa voi olla substituoitu fenyyliryhmällä ja (3-hiiliatomista lähtien yhdellä tai kahdella hydroksifenyyliryhmällä, yhdellä alkoksi-, alkanoyylioksi-, dialkyyliamino-, alkyleeni-imino- tai pyridiinikarbonyylioksi-ryhmällä, jolloin jokainen alkyyliosa kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia ja alkyleeni-iminoryhmä 4-6 hiiliatomia, alkenyylioksikarbonyyliryhmä, jossa on yhteensä 4-6 hiili-atomia, 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, hydroksimetyyli-, formyyli-, syano-, aminokarbonyyli-, karboksimetyyli-, 78477 3 2-karboksietyyli-, 2-karboksi-etenyyli-, 2,2-bis-(karboksi)-etyyli-, alkoksikarbonyyli-metyyli-, 2-alkoksikarbonyyli-etyy-li-, 2-alkoksikarbonyyli-etenyyli- tai 2,2-bis-(alkoksikarbo-nyyli)etyyliryhmä, jolloin alkoksiryhmä kulloinkin sisältää 1 -3 hiiliatomia, sekä niiden optisesti aktiivisia antipodeja ja niiden suoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa.
Ryhmien R» - Ro ja W määritelmien yhteydessä jo mainittuina merkityksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat: R» on pyrrolidino-, piperidino-, heksametyleeni-imino-, hepta-metyleeni-imino-, oktametyleeni-imino-, metyyli-pyrrolidino-, dimetyyli-pyrrolidino-, etyyli-pyrrolidino-, metyyli-piperi-dino-, etyyli-piperidino-, dimetyyli-piperidino-, dietyyli-piperidino-, metyylietyylipiperidino-, n-propyyli-piperidino-, metyyli-n-propyylipiperidino-, isopropyyli-piperidino- tai di-n-propyyli-piperidinoryhmä,
Ra on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, hydroksi-, metoksi-, etoksi-, n-propoksi-, n-propoksi-, isopropoksi-, trifluori-metyyli-, nitro-, amino-, piperidino-, metyylimerkapto-, etyylimerkapto-, n-propyylimerkapto-, isopropyylimerkapto-, metyylisulfinyyli-, etyylisulfinyyli-, metyylisulfonyyli-, n-propyylisulfonyyli-, bentsyylioksi-, 1-fenyyli-etoksi-, 2-fenyyli-etoksi-, 3-fenyyli-propoksi-, asetoksi-, propionyyli-oksi-, formyyliamino-, asetyyliamino-, propionyyliamino-, metyyliamino-, etyyliamino-, n-propyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-. di-n-propyyliamino- tai metyyli-etyyliamino-ryhmä,
Ra on n-propyyli-, n-butyyli-, n-pentyyli-, n-heksyyli-, metoksimetyyli-, etoksimetyyli-, n-propoksimetyyli-, iso- 73477 4 propoksimetyyli-, 2-metoksietyyli-, 2-etoksietyyli-, 2-metoksi-propyyli-, bentsyyli-, 1-fenyylietyyli-, 2-fenyylietyyli-, 1-fenyyli-n-propyyli-, 2-fenyyli-n-propyyli-, 3-fenyylipropyyli-, allyyli-, 3-buten-l-yyli-, 2-buten-l-yyli-, 4-penten-l-yyli-, syano-, aminokarbonyyli-, metyyliaminokarbonyyli-, etyyliamino-karbonyyli-, n-propyyliaminokarbonyyli-, dimetyyliaminokarbo-nyyli-, dietyyliaminokarbonyyli-, di-n-propyyliaminokarbonyyli-, bentsyyliaminokarbonyyli-, 2-fenyylietyyliaminokarbonyyli-, pyrrolidinokarbonyyli-, piperidinokarbonyyli-, heksametyleeni-iminokarbonyyli-, fenyyli-, naftyyli-, fluorifenyyli-, kloori-fenyyli-, bromifenyyli-, metyylifenyyli-, etyylifenyyli-, isopropyylifenyyli-, hydroksifenyyli-, metoksifenyyli-, etoksi-fenyyli-, n-propoksifenyyli-, bentsyylioksifenyyli-, 2-fenyyli-etoksi-fenyyli-, 3-fenyylipropoksi-fenyyli-, metyylisulfenyyli-fenyyli-, etyylisulfenyyli-fenyyli-, metyylisulfonyyli-fenyyli-' n-propyylieulfinyyli-fenyyli-, raetyylisulfonyyli-fenyyli-, etyylisulfonyyli-fenyyli-, isopropyylisulfonyyli-fenyyli-, raetyyli-naftyyli-. hydroksi-naftyyli-, metoksi-naftyyli-, dikloorifenyyli-, kloori-bromi-fenyyli-, dimetyyli-fenyyli-, di-isopropyyli-fenyyli-, kloori-metyyli-fenyyli-, dimetoksi-fenyyli-, metyyli-metoksifenyyli-, kloori-metoksi-fenyyli-, brorai-metoksi-fenyyli-, pyridyyli-, pyriraidyyli-, kinolyyli-, isokinolyyli- tai kinatsolyyliryhmä, R-· ja R» tarkoittavat vetyatomeja, metyyli-, etyyli-, n-propyy-li-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, see. butyyli- tai n-pentyyliryhmiä, jolloin R* ja Re välissä olevan hiiliatomin kanssa muodostaa alkylideeniryhmän, jossa on 3 - 9 hiiliatomia.
R^ ja Re yhdessä niiden välissä sijaitsevan hiiliatomin kanssa tarkoittavat bentsylideeni-, 1-fenyyli-etylideeni-, 2-fe- nyylietylideeni-, 1-fenyyli-n-propylideeni-, l-fenyyli-2,2- propylideeni- tai 3-fenyyli-n- propylideeniryhmä ja W on hydroksimetyyli-, formyyli-, karboksi-, karboksimetyyli-, 78477 s 2-karboksi-etyyli-, 2-karboksi-etenyyli-, 2,2-bis-(karboksi)-etyyli-, metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, n-propoksi-karbonyyli-, isopropoksikarbonyyli-, n-butoksikarbonyyli-, isobutoksikarbonyyli-, allyylioksikarbonyyli-, krotyylioksi-karbonyyli-, (2-hydroksietoksi)karbonyyli-, (2-hydroksi-n-propoksi)karbonyyli-, (l-hydroksi-2-propoksi)karbonyyli-, (2-metoksietoksi)karbonyyli-, (2-etoksietoksi)karbonyyli-, (2-n-propoksietoksi)karbonyyli-, (2-nikotinoyylioksi-etoksi)-karbo-nyyli-, (2-isonikotinoyylioksi-etoksi)karbonyyli-, (2,3-di-hydroksi-n-propoksi)karbonyyli-, (2-dimetyyliamino-etoksi)-karbonyyli-, (2-dietyyliamino-etoksi)karbonyyli-, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, syano-, aminokarbonyyli-, metoksikarbonyyli-metyyli-, etoksikarbonyyli-metyyli-, n-propoksikarbonyyli-metyyli-, 2-metoksikarbonyyli-etyyli-, 2-etoksikarbonyyli-etyyli-, 2-isopropoksikarbonyyli-etyyli-, 2-metoksikarbonyyli-etenyyli-, 2-etoksikarbonyyli-etenyyli-, 2-n-propoksikarbonyyli-etenyyli-, 2,2-bis-(metoksikarbonyyli)-etyyli-, 2,2-bis(etoksikarbonyyli)-etyyli- tai 2,2-bis(isopropoksikarbonyyli )-etyyliryhmä.
Parhaina pidettyjä keksinnön mukaan valmistettuja yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa A on ryhmä, jonka kaava on R** Ro
Ro C
I 11 - CH - jossa - C - , jolloin
Ro on 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä tai fenyyliryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, n-pro-pyyliryhmä, 4-6 hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, syano- tai aminokarbonyyliryhmä, halogeeni-atomeilla, alkyyli-, hydroksi-, alkoksi-, fenyylialkoksi-ja/tai alkyylisulfinyyliryhmillä mono- tai disubstituoitu 6 73477 aryyliryhmä, jossa on 6 tai 10 hiiliatomia, jolloin substitu-entit voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja alkyyliosa voi kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, naftyyli-, pyridyyli-, kinolyyli- tai isokinolyyliryhmä, R* ja Re yhdessä niiden välissä sijaitsevan hiiliatomin kanssa on 3-9 hiiliatominen alkylideeniryhmä tai fenyylialkylideeni-ryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia alkylideeniosassa,
Ri on haarautumaton alkyleeni-iminoryhmä, jossa on 4-8 hiili-atomia, tai alkyyliryhmillä, joissa kulloinkin on 1-3 hiili-atomia, mono- tai disubstituoitu piperidinoryhmä,
Ra on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatorai, nitro-, alkyyli-tai alkoksiryhmä, jossa kulloinkin on 1-3 hiiliatomia, tai myös, kun R* ja Re tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä tai fenyyliryhmällä substitu-oitu alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, n-propyyliryhmä, 4-6 hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-5 hiiliatominen alkenyyli-ryhmä, nitriili- tai aminokarbonyyliryhmä, jodiatomi, hydroksi-tai aminoryhmä, W on metyyli-, hydroksimetyyli-, formyyli-, syano-, karboksi-, karboksi-metyyli-, 2-karboksi-etyyli- tai 2-karboksi-etenyyli-ryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on yhteensä 2-5 hiili-atomia ja jossa alkyyliosa (3-hiiliatomista lähtien voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella hydroksiryhmällä, yhdellä 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä tai yhdellä pyridiinikarbo-nyylioksiryhmällä, alkoksikarbonyyli-metyyli-, 2-alkoksikarbo-nyyli-etyyli- tai 2-alkoksikarbonyyli-etenyyli-ryhmä, jolloin alkoksiryhmä voi kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia.
Keksinnön mukaan saadaan kaavan I mukaiset uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: 73477 7 a) yleiskaavan II mukainen amiini A - NH-
,, _£ J
jossa A, R& ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä tai, kun A tarkoittaa jo mainittua vinyylideeniryhmää, sen tautomeeri, sen litium- tai magnesiumhalogenidi-kompleksi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen karboksyylihapon HO - CO - CH2“\ y— w' \—/ (III) jossa W* tarkoittaa samaa kuin edellä tai suojaryhmällä suojattua karboksyyliryhmää, tai sen mahdollisesti reaktioseoksessa valmistettujen reaktiokykyisten johdosten kanssa ja tarvittaessa käytetty suojaryhmä lohkaistaan pois.
Yleiskaavan III mukaisen yhdisteen reaktiokykyisenä johdoksena tulevat kysymykseen esimerkiksi sen esterit kuten metyyli-, etyyli- tai bentsyyliesteri, sen tioesterit kuten metyylitio-tai etyylitioesterit, sen halogenidit kuten happokloridi, sen anhydridit tai imidatsolit.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, mahdollisesti kun mukana on happoa aktivoivaa ainetta tai vettä poistavaa ainetta, esim. kun mukana on kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä, tionyylikloridia, fosforitrikloridia, fosfori- 78477 8 bentoksidia, N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidiä, N,Ν’-disyklo-heksyylikarbodi-imidi/-N-hydroksi-sukkinimidiä, N,N'-karbo-nyylidi-imidatsolia tai N,N'-tionyylidi-imidatsolia tai tri-fenyylifosfiini/hiilitetrakloridia, tai aminoryhmää aktivoivaa ainetta, esim. fosforitrikloridia, mahdollisesti kun mukana on epäorgaanista emästä kuten natriumkarbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, jotka samanaikaisesti voivat toimia liuottimena, lämpötiloissa välillä -25 ja 250oC, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -lOoC ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila. Reaktio voidaan suorittaa myös ilman liuotinta ja lisäksi voidaan reaktion aikana muodostunut vesi poistaa tislaamalla atseotrooppisesti, esim. kuumentamalla tolueenin kanssa veden erottimessa, tai lisäämällä kuivausainetta kuten magnesiumsulfaattia tai mole-kyyliseulaa.
Jälkikäteen tapahtuva suojaryhmän lohkaiseminen voidaan tarvittaessa suorittaa parhaiten hydrolyyttisesti, tarkoituksenmukaisesti joko hapon kuten suolahapon, rikkihapon, fosfori-hapon tai trikloorietikkahapon läsnäollessa, tai emäksen kuten natriurahydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, etanoli/-vedessä, vesi/isopropanolissa tai vesi/dioksaanissa, lämpötiloissa välillä -lOoC ja 120oC, esim. lämpötiloissa välillä huoneenlämpötila ja reaktioseoksen kiehumislämpötila.
Suojaryhmänä käytetty tert. butyyliryhmä voidaan lohkaista myös lämmön avulla mahdollisesti inertissä liuottimessa kuten mety-leenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa ja parhaiten kun mukana on katalyyttinen määrä happoa kuten p-tolueenisulfonihappoa, rikkihappoa, fosforihappoa tai polyfosforihappoa.
Sitä paitsi voidaan suojaryhmänä käytetty bentsyyliryhraä lohkaista pois myös hydrogenolyyttisesti kun läsnä on hydraus- 78477 9 katalyyttiä kuten palladium/hiiltä sopivassa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, etanoli/vedessä, jääetikassa, etikka-happoetyyliesterissä, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa.
b) yleiskaavan I mukaisen yhdisteen, jossa W on karboksi-, karboksimetyyli-, 2-karboksietyyli- tai 2-karboksietenyyli-ryhmä, valmistamiseksi yleiskaavan IV mukainen yhdiste
CA - NH - CO - CH,“V /" B
2 \=/ <IV>
II
jossa R», Ra ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja B on ryhmä, joka voidaan muuntaa karboksi-, karboksimetyyli-, 2-karboksietyyli-tai 2-karboksietenyyliryhmäksi, muunnetaan vastaavaksi kar-boksiyhdisteeksi hydrolysoimalla, termolysoimalla tai hydro-genolysoimalla.
Hydrolysoituvina ryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi karboksi-, karboksimetyyli-, 2-karboksietyyli- tai 2-karboksi-etenyyliryhmän funktionaaliset johdokset kuten niiden substitu-oimattomat tai substituoidut amiinit, niiden nitriilit, esterit, tioliesterit, ortoesterit, iminoeetterit, amidiinit tai anhydridit, maloniesteri -(1)-yyli-ryhmä, tetratsolyyliryhmä, mahdollisesti substituoitu 1,3-oksatsol-2-yyli- tai 1,3-oksatsolin-2-yyli-ryhmä, ja termolyyttisesti lohkaistavina ryhminä esim. esterit tertiää-risten alkoholien kanssa, esim. tert.butyyliesteri, ja hydrogenolyyttisesti lohkaistavina ryhminä esim. esterit aralkanolien kanssa, esim. bentsyyliesterit.
Hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti joko hapon kuten 73477 10 suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietikkahapon tai emäksen kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten vedessä, vesi/-metanolissa, etanolissa, vesi/isopropanolissa tai vesi/dioksaa-nissa lämpötiloissa välillä -lOoC ja 120oC, esim. lämpötiloissa välillä huoneenlämpötila ja reaktioseoksen kiehumislämpötila.
Jos B yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa syano-tai aminokarbonyyliryhmää, niin nämä ryhmät voidaan muuntaa karboksiryhmiksi välillä 0 ja 50oC myös nitriitillä, esim. natriumnitriitillä kun läsnä on happoa kuten rikkihappoa, jolloin tätä tarkoituksenmukaisesti käytetään samanaikaisesti myös liuottimena.
Jos B yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa esim. tert. butyylioksikarbonyyliryhmää, niin tert. butyyliryhmä voidaan lohkaista pois myös termisesti, mahdollisesti inertissä liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, bentsee-nissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa ja parhaiten, kun mukana on katalyyttinen määrä happoa kuten p-tolueenisulfonihappoa, rikkihappoa, fosforihappoa tai poly-fosforihappoa, parhaiten käytetyn liuottimen kiehumislämpö-tilassa, esim. lämpötiloissa välillä 40oC ja lOOoC.
Jos B tarkoittaa yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä esim. bentsyylioksikarbonyyliryhmää, niin bentsyyliryhmä voidaan lohkaista pois myös hydrogenolyyttisesti, kun läenä on hydraus-katalyyttiä kuten palladium/hiiltä, sopivassa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, etanoli/vedessä, jääetikassa, etikkahappoetyyliesterissä, dioksaanissa tai dimetyyliform-amidissa, parhaiten lämpötiloissa välillä OeC ja 50eC, esim. huoneenlämpötilassa, ja vetypaineessa 1-5 baaria. Hydrogeno-lyysissä voivat samanaikaisesti pelkistyä mukana myös muut ryhmät, esim. nitroryhmä aminoryhmäksi, bentsyylioksiryhmä hydroksiryhmäksi, vinyylideeniryhmä vastaavaksi alkyylideeni- 11 784/7 ryhmäksi tai kanelihapporyhmä vastaavaksi fenyylipropionihappo-ryhmäksi, tai korvautua vetyatomeilla, esim. halogeeniatomi vetyatomilla.
c) yleiskaavan I mukaisen yhdisteen, jossa A on ryhmä, jonka kaava on
Rs’ r - CH - jolloin Rs' tarkoittaa samaa kuin Rs edellä lukuunottamatta alkenyyliryhmää tai syanoryhmää, valmistamiseksi yleiskaavan V mukainen yhdiste
^•vD - CO - CH2 W
-<X, ^ - jossa
Ri, Ra ja W tarkoittavat samaa kuin edellä ja D on ryhmä, jonka kaava on q »f D * D f t\3 K*.
- C. tai ^ C
S ir N - - C ^
N -I
H
jolloin Rs" tarkoittaa samaa kuin Rs edellä lukuunottamatta syanoryhmää ja R*' ja Re' yhdessä niiden välissä sijaitsevan hiiliatomin kanssa tarkoittavat propylideeniryhmää, 4-6 hiiliatomista alkylideeniryhmää tai fenyylialkylideeniryhmää, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkylideeniosassa, pelkistetään vedyllä hydrauskatalyytin läsnäollessa.
Pelkistäminen suoritetaan parhaiten vedyllä hydrauskatalyytin 78477 12 kuten palladium/hiilen tai raney-nikkelin läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, etanoli/vedessä jääetikassa, etikkahappoetyyliesterissä, diok-saanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa, bentsee-nissä tai bentseeni/etanolissa, lämpötiloissa välillä OeC ja ΙΟΟ'Ό parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20°C ja 50^0, ja 1-5 baarin vetypaineessa. Käytettäessä sopivaa kiraalista hydrauskatalyyttiä kuten metalliligandikompleksia, esim. μ,μ'-dikloori-bis/1,5-syklo-oktadieeni-rodium/- yhdisteen ja ( + )-tai (-) 0,0-isopropylideeni -2,3-dihydroksi-l,4-bis(difenyyli-fosfino)-butaani (=DI0P) kompeksia, tapahtuu vedyn liittyminen enantioselektiivisesti. Lisäksi katalyyttisessä hydrauksessa voivat muut ryhmät pelkistyä mukana, esim. nitroryhmä amino-ryhmäksi, bentsyylioksiryhmä hydroksiryhmäksi tai kanelihappo-ryhmä fenyylipropionihapporyhmäksi, tai korvautua vetyatomeilla, esim. halogeeniatomi vetyatomilla.
d) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Ra" tarkoittaa samaa kuin Ra edellä lukuunottamatta syanoryhmää, valmistamiseksi yleiskaavan VI mukainen yhdiste r "
- OH
^ \[ (VI) jossa
Rx, Ra ja Ra" tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa f~~\_ (VII) N*c-CH2—f V-» jossa W tarkoittaa samaa kuin edellä.
78477 13
Reaktio suoritetaan vahvan hapon, joka samanaikaisesti voi toimia liuottimena, läsnäollessa, parhaiten väkevässä rikkihapossa, lämpötiloissa välillä O^C ja 150eC, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20^0 ja 100**C.
e) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R» on vetyatomi ja A on ryhmä, jonka kaavan on
Rs» t - CH - jossa
Ra on sama kuin edellä, valmistamiseksi poistetaan halogeeni-atomi yleiskaavan VIII mukaisesta yhdisteestä
A - HH - CO - CH2 M
\=J (viix) “<X, jossa
Rx, A ja H tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi.
Halogeeniatomin poistaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoesteris-sä, jääetikassa tai dimetyyliformamidissa, katalyyttisesti aktivoidun vedyn avulla, esim. vedyllä platinan tai palladium/-hiilen läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0eC ja 100eC, parhaiten kuitenkin huoneenlämpötilassa, ja 1-5 baarin vetypai-neessa. Halogeeniatomin poistamisen yhteydessä voivat samanaikaisesti muut ryhmät pelkistyä mukana, esim. bentsyylioksi-ryhmä hydroksiryhmäksi, vinylideeniryhmä vastaavaksi alkyyli-deeniryhmäksi tai kanelihapporyhraä vastaavaksi fenyyli-propionihapporyhmäksi, tai korvautua vetyatomeilla, esim. halogeeniatomi vetyatomilla.
f) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A on ryhmä, 78477 14 jonka kaava on
Rs r
- CH
jossa
Rs on alkyleeni-iminokarbonyyliryhmä, jossa on 4 - 6 hiili-atomia alkyleenirenkaassa, tai mahdollisesti alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmillä, joissa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia alkyyliosassa, mono- tai disubstituoitu aminokarbonyyliryhmä, valmistamiseksi hapetetaan yleiskaavan XI mukainen yhdiste
?°0H
'-a., ^ - jossa
Rx ja Rz tarkoittavat samaa kuin edellä ja W" tarkoittaa samaa kuin W edellä lukuunottamatta karboksi-, karboksi-metyyli-, 2-karboksietyyli-, 2-karboksi-etenyyli- tai 2,2-bis-(karboksi)-etyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan X mukaisen amiinin kanssa H - R* (X) jossa
Re on 4 - 6 hiiliatominen alkyleeni-iminoryhmä tai mahdollisesti alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmiä, jossa kulloinkin on 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, mono- tai disubstituoitu aminoryhmä.
Amidointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, parhaiten hapon aktivoivan aineen läsnäollessa tai vettä poistavan aineen läsnäollessa, esim. kun mukana on kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä, tionyylikloridia, fosforitrikloridia, fosfori-pentoksidia, N,N’disykloheksyylikarbodi-imidiä, N,N’-disyklo- 78477 15 heksyylikarbodi-imidi/ N-hydroksisukkinimidiä, N,Ν'-karbonyyli-di-iraidatsolia, Ν,Ν’-tionyylidi-iraidatsolia tai trifenyyli-fosfiini/hiilitetrakloridia, tai kun mukana on aminoryhmän aktivoivaa ainetta, esim. fosforitrikloridia, ja mahdollisesti epäorgaanisen emäksen kuten natriumkarbonaatin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, jotka voivat samanaikaisesti toimia liuottimena, läsnäollessa, lämpötiloissa välillä -25eC ja 250eC, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -10eC ja käytetyn liuottimen kiehumislämpö-tila.
g) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa u on karboksi-ryhmä valmistamiseksi hapetetaan yleiskaavan XI mukainen yhdiste
C CH - NH - CO - CH, -f\B
jossa
Rx, Ra ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä ja E on ryhmä, joka voidaan hapettamalla muuntaa karboksiryhmäksi.
Tällaisena hapettuvana ryhmänä tulevat kysymykseen esimerkiksi formyyliryhmä ja sen asetaalit, hydroksimetyyliryhmä ja sen eetterit, substituoimaton tai substituoitu asyyliryhmä kuten asetyyli-, klooriasetyyli-, propionyyli-, maloonihappo-(1)-yyli-ryhmä tai malooniesteri-(l)-yyli-ryhmä.
Reaktio suoritetaan hapettimella sopivassa liuottimessa kuten vedessä, jääetikassa, metyleenikloridissa, dioksaanissa tai glykolidimetyylieetterissä, lämpötiloissa välillä 0°C ja 200eC, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20eC ja 50eC. Reaktio suoritetaan kuitenkin parhaiten hopeaoksidi/natriumhydroksidil-la, mangaanidioksidi/asetonilla tai metyleenikloridilla, vety 73477 16 peroksidi/natriumhydroksidilla, bromi tai kloori/natrium- tai kaliumhydroksidilla, kromitioksidi/pyridiinillä tai pyridinium-kloorikromaatilla.
h) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa W on alkoksikar-bonyyliryhmä, jossa on yhteensä 2-5 hiiliatomia ja jossa alkyyliosa voi |3-hiiliatomista lähtien olla substituoitu yhdellä tai kahdella hydroksiryhmällä tai yhdellä 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, valmistamiseksi yleiskaavan XII mukainen karboksyylihappo
A - NH - CO - CH2 -\ y-COOH
>=/ (xii) jossa
Ri, Ra ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen mahdollisesti reaktioseoksessa valmistettu johdos esteröidään yleiskaavan XIII mukaisen alkoholin kanssa HO - R-p- (XIII) jossa R? on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliryhmä, joka 3-hiiliatomista lähtien voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella hydroksiryhmällä tai yhdellä 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä.
Yleiskaavan XII mukaisen yhdisteen reaktiokykyisinä johdoksina tulevat kysymykseen esimerkiksi sen halogenidit kuten happo-kloridi, sen anhydridi tai imidatsoli.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä liuottimena vastaavaa alkoholia tai sopivassa liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, eetterissä, tetrahydro-furaanissa, dioksaanissa, bentseenissä tai tolueenissa, mahdollisesti hapon aktivoivan aineen tai vettä poistavan aineen läsnäollessa, esim. kun mukana on kloorivetyä, rikkihappoa, 78477 17 kloorimuurahaishappoetyyliesteriä, tionyyliklorldia, hiili-tetrakloridi/trifenyylifosfiinia, karbonyylidi-imidatsolia tai Ν,Ν’-disykloheksyylikarbodi-imidiä tai sen isoureaeettereitä, mahdollisesti kun mukana on reaktioita jouduttavaa ainetta, kuten kuparikloridia, ja mahdollisesti kun mukana on orgaanista emästä kuten natriumkarbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, tai vaihtoes-teröimällä, esim. vastaavan hiilihappodiesterin kanssa, lämpötiloissa välillä -20eC ja 100eC, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -10eC ja käytetyn liuottimen kiehuraislämpö-tila.
i) yleiskaavan I mukaisen yhdisteen, jossa W on alkoksikarbo-nyyli-, alkoksikarbonyylimetyyli-, 2-alkoksikarbonyyli-etyyli-tai 2-alkoksikarbonyyli-etenyyliryhmä ja A on ryhmä, jonka kaava on R»" f - CH - jossa
Re" tarkoittaa samaa kuin R» edellä lukuunottamatta syano-ryhmää, valmistamiseksi yleiskaavan XIV mukainen yhdiste R3· /-v* - NH - CO - CH2 -f Vw- --CX, jossa R», Ra ja Ra" tarkoittavat samaa kuin edellä ja W’” on syano-, syanometyyli-, 2-syanoetyyli- tai 2-syanoetenyyliryhmä, muunnetaan alkoholyysilla vastaavaksi esteriksi.
Alkoholyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimena käytetyssä vastaavassa alkoholissa kuten metanolissa, etanolissa tai propanolissa, parhaiten hapon kuten kloorivedyn tai rikkihapon läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 20eC ja käytetyn 78477 18 liuottimen kiehumislämpötila, parhaiten lämpötiloissa välillä 50°C ja 100~C.
Jos keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on karboksi- tai alkok-sikarbonyyliryhmä, niin tämä voidaan pelkistämällä muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on formyyli- tai hydroksimetyyliryhmä, ja/tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on karboksiryhmä, niin tämä voidaan muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on formyyliryhmä, muuntamalla ensin sulfo-nihappohydratsidiksi ja sen jälkeen disproportionoimalla, ja/tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on formyyliryhmä, niin tämä voidaan kondensoimalla ja mahdollisesti sen jälkeen hydrolysoimalla ja/tai dekarboksyloimalla muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on 2-alkoksikarbo-nyyli-etenyyli- tai 2-karboksi-etenyyli-ryhmä, ja/tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on 2-karboksi-etenyyli-tai 2-alkoksikarbonyyli-etenyyliryhmä, niin tämä voidaan katalyyttisesi! hydraamalla muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on 2-karboksi-etyyli- tai 2-alkoksikarbonyyli- etyyli- ryhmä, ja/tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on alkoksikarbonyyli-ryhmä, joka β-hiiliatomista lähtien voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, niin tämä voidaan asyloimalla pyridiini-karboksyylihapon avulla muuntaa vastaavaksi (pyridiinikarbo-nyylioksialkoksi)-karbonyyliyhdisteeksi, ja/tai
yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on hydroksimetyyliryhmä, niin tämä voidaan muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I
' 19 78477 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on kahdella alkoksikarbonyyli-ryhmällä substituoitu etyyliryhmä, sen jälkeen kun ensin on muunnettu vastaavaksi halogeenimetyyliyhdisteeksi, saattamalla reagoimaan maloonihappo diesterin kanssa, ja/tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa M on kahdella alkoksi-karbonyyliryhmällä substituoitu etyyliryhmä, niin tämä voidaan hydrolysoimalla muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi jossa W on kahdella karboksiryhmällä substituoitu etyyliryhmä, ja/ tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on kahdella alkoksi-karbonyyliryhmällä substituoitu etyyliryhmä, niin tämä voidaan muuntaa hydrolysoimalla ja dekarboksyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa M on 2-karboksi-etyyli-ryhmä, ja/tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Rs on nitroryhmä, niin tämä voidaan pelkistämällä muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rs on aminoryhmä, ja/tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Rs on aminoryhmä, niin tämä voidaan vastaavan diatsoniumsuolan kautta muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rs on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, hydroksi-, alkoksi- tai alkyy-lisulfenyyliryhmä, ja/tai yleiskaavan 1 mukainen yhdiste, jossa Rs on bentsyylioksi-ryhmä ja/tai Rs» on bentsyylioksiryhmällä substituoitu aryyli-ryhmä, niin tämä voidaan debentsyloimalla muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rs on hydroksiryhmä ja/tai Ra on hydroksiryhmällä substituoitu aryyliryhmä, ja/tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Ra on aminokarbonyyli- ryhmä, niin tämä voidaan dehydratisoimalla muuntaa vastaavaksi 78477 20 yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Ra on syanoryhmä.
Jälkikäteen tapahtuva pelkistäminen suoritetaan parhaiten metallihydridillä, esim. kompleksisella metallihydridillä kuten litiumalumiinihydridillä, sopivassa liuottimessa kuten di-etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, lämpötiloissa välillä 0**C ja 100eC, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20~C ja 60~C.
Jälkikäteen tapahtuva sulfonihappohydratsidin, joka saadaan saattamalla vastaava hydratiini reagoimaan vastaavan reaktio-kykyisen karboksyylihappojohdoksen kanssa, disproportionointi suoritetaan emäksen kuten natriumkarbonaatin läsnäollessa liuottimessa kuten etyleeniglykolissa, lämpötiloissa välillä 100**C ja 200°C, parhaiten kuitenkin 160°C - 170eC:ssa.
Jälkikäteen tapahtuva formyyliyhdisteen kondensointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa kuten pyridiinissä tai tetrahydrofuraanissa malonihapolla, malonihappoesterillä, dialkyylifosfono-etikkahappoesterillä tai alkoksikarbonyyli-metyleeni-trifenyyli-fosforaanilla, mahdollisesti kondensointi-aineena toimivan emäksen läsnäollessa, esim. piperidiinin, kalium-tert.butylaatin tai natriumhydridin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0*Ό ja 100eC; haluttu yhdiste saadaan tekemällä tämän jälkeen happameksi, esim. suolahapolla tai rikkihapolla, tai suorittamalla tämän jälkeen alkalinen hydrolyysi.
Jälkikäteen tapahtuva katalyyttinen hydraus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä, jääetikassa tai dimetyyliform-amidissa vedyllä hydrauskatalyytin kuten platinan tai palla-dium/hiilen läsnäollessa, lämpötiloissa välillä O^C ja 75*®C, parhaiten kuitenkin huoneenlämpötilassa, ja 1-5 baarin vety-paineessa.
' · 21 73477 Jälkikäteen tapahtuva O-asylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissä, parhaiten hapon reaktiivisella johdoksella, esim. halogenidilla kuten happokloridilla, anhydridillä tai imidatsolidilla ja mahdollisesti epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, jotka samanaikaisesti voivat toimia liuottimena, läsnäollessa, lämpötiloissa välillä -25eC ja 250°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -10°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila.
Jälkikäteen tapahtuva hydroksimetyyliryhmän muuntaminen halo-geenimetyyliryhmäksi suoritetaan halogenointiaineella kuten tionyylikloridilla, fosforitrikloridilla, fosforitribromidilla tai fosforipentakloridilla, liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, hiilitetrakloridissa, bentseenissä tai nitrobent-seenissä, ja sen seuraava reaktio malonihappoesterin, esim. malonihappodietyyliesterin alkalisuolan kanssa, suoritetaan lämpötiloissa välillä 0eC ja 100**C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 50*»C ja 80eC.
Jälkikäteen tapahtuva hydrolyysi tai hydrolyysi ja dekarboksy-lointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon, polyfosforihapon tai tri-fluorietikkahapon läsnäollessa, sopivassa liuottimessa kuten vedessä, etanolissa, vesi/etanolissa, vesi/isopropnolissa tai vesi/dioksaanissa, korotetuissa lämpötiloissa, esim. reaktio-seoksen kiehumislämpötilassa.
Jälkikäteen tapahtuva nitroyhdisteen pelkistäminen suoritetaan parhaiten liuottimessa kuten vedessä, vesi/etanolissa, metano-lissa, jääetikassa, etikkahappoetyyliesterissä tai diraetyyli-formamidissa, tarkoituksenmukaisesti vedyllä hydrauskatalyytin 78477 22 kuten raneynikkelin, platinan tai palladium/hiilen läsnäollessa, metalleilla kuten raudalla, tinalla tai sinkillä hapon läsnäollessa, suoloilla kuten rauta(II) sulfaatilla, tina(II) kloridilla tai natriumditioniitilla tai hydratsiinilla raneynikkelin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0eC ja SOeC, parhaiten kuitenkin huoneenlämpötilassa.
Jälkikäteen tapahtuva diatsoniumsuolan, esim. fluoriboraatin, fluoridin 40 %.-ssa fluorivetyhapossa, hydrosulfaatin rikkihapossa tai hydrokloridin, tarvittaessa kuparin tai vastaavan kupari-(I)-suola kuten kupari-(I)-kloridi/suolahapon tai kupari- ( I ) -bromidi/bromivetyhapon , reaktio suoritetaan hieman korotetuissa lämpötiloissa, esim. lämpötiloissa välillä 15eC ja 100°C; jälkikäteen tapahtuva reaktio alifosforihapokkeen kanssa suoritetaan parhaiten -5eC-OeC:ssa. Tarvittava diatsoniumsuola valmistetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, esim. vesi/suolahapossa, metanoli/suolahapossa, etanoli/suola-hapossa tai dioksaani/suolahapossa, diatsotoimalla vastaava aminoyhdiste nitriitin, esim. natriumnitriitin tai typpihapok-keen esterin kanssa, alhaisissa lämpötiloissa esim. lämpötiloissa välillä -10°C ja 5^0.
Jälkikäteen tapahtuva bentsyyliryhmän poistaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoesterissä, jääetikassa tai dimetyyliform-amidissa katalyyttisesti aktivoidun vedyn avulla, esim. vedyllä platinan tai palladium/hiilen läsnäollessa, lämpötiloissa välillä C^C ja 7SeC, parhaiten kuitenkin huoneenlämpötilassa, ja 1-5 baarin vetypaineessa.
Jälkikäteen tapahtuva dehydratisointi suoritetaan vettä poistavalla aineella kuten fosforipentoksidilla, rikkihapolla tai p-tolueenisulfonihappokloridilla, mahdollisesti liuottimessa kuten metyleenikloridissa tai pyridiinissä, lämpötiloissa välillä 0°C ja lOO^C, parhaiten lämpötiloissa välillä 20eC ja ΘΟ'Ό.
78477 23
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, mikäli ne sisältävät kiraalisuuskeskuksen, voidaan lisäksi erottaa tavanomaisilla menetelmillä enantiomeereikseen. Tämä erottaminen tapahtuu pylväskromatografisesti kiraalisessa faasissa.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan lisäksi muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa tai myös emästen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo, ja emäksinä natriumhydroksidi, kaliumhydrok-sidi, sykloheksyyliamiini, etanoliamiini, dietanoliamiini, trietanoliamiini tai etyleenidiamiini.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II-XIV mukaiset yhdisteet saadaan kirjallisuudessa tunnetuilla menetelmillä tai ne tunnetaan kirjallisuudesta.
Siten esim. yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa A tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on R<* Rs ^ C ^
II
- c - tai sen tautomeerinen ketimiini saadaan saattamalla vastaava nitriili reagoimaan vastaavan grignard- tai litium-yhdisteen kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla tai saattamalla vastaava ketoni reagoimaan ammoniakin kanssa titaanitetrakloridin läsnäollessa. Jatkoreaktio on yleiskaavan III mukaisen yhdisteen tai sen reaktiokykyisen johdoksen kanssa, erityisesti sen happo-kloridin kanssa, voidaan käyttää myös organometallista keti-miinikompleksia.
78477 24
Yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä, jonka kaava on Ra CH - , jossa R* tarkoittaa samaa kuin jo edellä on määritelty lukuunottamatta syano- ja aminokarbonyyliryhmää, saadaan esim. saattamalla vastaava nitriili reagoimaan vastaavan grignard- tai litium-yhdisteen kanssa, ja mahdollisesti sen jälkeen pelkistämällä litiumalumiinihydridillä tai sen jälkeen hydrolysoimalla ketimiiniksi, joka tämän jälkeen pelkistetään katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, kompleksisella metallihydridillä tai kehittyvällä vedyllä, hydrolysoimalla tai hydratsinolysoimalla vastaava thalimidoyhdiste, saattamalla vastaava ketoni reagoimaan ammoniumformiaatin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla tai ammoniumsuolan kanssa natriumsyanobooriyhdisteen läsnäollessa, pelkistämällä vastaava oksiimi litiumalumiinihydridillä tai katalyyttisesti aktivoidulla tai kehittyvällä vedyllä, pelkistämällä vastaava N-bentsyyli- tai N(l-fenyylietyyli)-ketimiini, esim. katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä tai kompleksisella metallihydridillä eetterissä tai tetrahydro-furaanissa lämpötiloissa välillä -78*»C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila ja sen jälkeen lohkaisemalla pois bentsyyli-tai 1-fenyylietyyliryhmä katalyyttisen hydrauksen avulla, suorittamalla vastaavalle alkoholille ritter-reaktio kalium-syanidilla rikkihapossa tai suorittamalla vastaavalle yhdisteelle Hofmannin, urtiuksen, Lossenin tai Schmidthin hajotus-reaktio .
Yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä
CN
- CH - saadaan saattamalla vastaava aldehydi reagoimaan ammonium- 78477 25 syanidin kanssa tai saattamalla vastaava syani-hydriini reagoimaan ammoniumin kanssa.
Näin saatu yleiskaavan II mukainen amiini, jossa on kiraali-suuskeskus ja jossa A on ryhmä, jonka kaava on R3 - CH - , jossa
Ra tarkoittaa samaa kuin edellä on jo määritelty lukuunottamatta syanoryhmää, voidaan erottaa enantiomeereiksi rasemaatti-lohkaisemalla, esim. fraktiokiteyttämällä diastereomeeriset suolat optisesti aktiivisten happojen kanssa sen jälkeen hajottamalla suolat tai pylväskromatografoimalla kiraalisessa faasissa tai muodostamalla diastereomeeriset yhdisteet, erottamalla ne ja sen jälkeen lohkaisemalla.
Edelleen voidaan yleiskaavan II mukainen optisesti aktiivinen amiini valmistaa myös pelkistämällä enantio-selektiivisesti vastaava ketimiini kompleksisilla boori- tai alumiinihydrideil-lä, joissa hydridivetyatomeista osa on korvattu optisesti aktiivisilla alkoholaattiryhmillä, tai vedyn avulla sopivan kiraalisen hydrauskatalyytin läsnäollessa tai analogisesti lähtemällä vastaavasta N-bentsyyli- tai N-(1-fenetyyli)-keti-miinistä tai vastaavasta N-asyyliketimiinistä tai enamidista ja sen jälkeen lohkaisemalla pois bentsyyli-, 1-fenyylietyyli- tai asyyliryhmä.
Edelleen voidaan yleiskaavan II mukainen optisesti aktiivinen amiini valmistaa myös pelkistämällä diastereo-selektiivisesti vastaava typpiatomissa kiraalisesti substituoitu ketimiini tai hydratsoni kompleksisilla tai myös ei-kompleksisilla boori- tai aluraiinihydrideillä, joissa mahdollisesti osa hydridivety-atomeista on korvattu vastaavilla alkoholaatti-, fenolaatti-tai myös alkyyli- ryhmillä, tai vedyn avulla sopivan hydraus- 734 77 26 katalyytin läsnäollessa ja sen jälkeen mahdollisesti lohkaisemalla pois kiraalinen apuryhmä katalyyttisen hydrogenolysoinnin tai hydrolyysin avulla.
Edelleen voidaan yleiskaavan II mukainen optisesti aktiivinen amiini valmistaa myös additioimalla vastaava metalliorgaaninen yhdiste, parhaiten grignard- tai litiumyhdiste, diastereo-selektiivisesti vastaavaan typpiatomissa kiraalisesti substi-tuoituun aldimiiniin, sen jälkeen hydrolysoimalla ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaisemalla pois kiraalinen apuryhmä hyd-raamalla katalyyttisesti tai hydrolysoimalla.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen IV, VIII, IX, XI, XII ja XIV mukaiset yhdisteet saadaan korvaamalla vastaava amiini yleiskaavan III mukaisella vastaavalla yhdisteellä tai sen reaktiivisella johdoksella ja mahdollisesti sen jälkeen hydrolysoimalla .
Lähtöaineina käytetty yleiskaavan V mukainen yhdiste saadaan parhaiten asyloimalla vastaava ketimiini tai sen metalliorgaaninen kompleksi vastaavalla karboksyylihapolla tai sen reaktiivisella johdoksella.
Kuten jo mainittiin on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin intermediääriaineenvaihtoon kohdistuva vaikutus, erityisesti kuitenkin verensokeria alentava vaikutus, osittain myös vaikutus sydän-verenkierto-järjestelmään.
Esimerkiksi jäljempänä esitetyllä tavalla tutkittiin seuraavien yhdisteiden ominaisuudet .- A = (Z)-4-/(l-(2-piperidiino-fenyyli)-l-buten-l-yyli)-amino- karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, B = (Z)-4-/(1-(2-piperidiino-fenyyli)-1-buten-l-yyli)amino- karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri, 27 78477 C = (E)-4-/(l-(2-piperidiino-fenyyli)-l-buten-l-yyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, D = 4-/(2-metyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-l-propen-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo, E = (Z)-4-/(l-(2-piperidiino-fenyyli)-l-heksen-l-yyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri, F = (Z)-4-/(3-fenyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-l-propen-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo, G = (Z)-4-/(l-(2-(3,3-dimetyyli-piperidiino)-fenyyli)-l-buten-1-yyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo, H = 4-/(1-(2-pyrrolidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo, J = (±)-4-/(1-(2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo, K = (+)-4-/(-(2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo, L = (+)-4-/(1-(2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri, M * 4-/(1-(2-heksahydroatsepiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, N = 4-/(1-(2-piperidiino-fenyyli)-l-heksyyli)-aminokarbonyyli- metyyli/-bentsoehappo, O = 4-/(3-fenyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-l-propyyli)-amino- karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, 28 78477 P s 4-/(2-metoksi-l-(2-piperidiino-fenyyli)-l-etyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, q s 4-/(a-syano-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyylime-tyyli/-bentsoehappo, r = 4-/(-l(2~piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsyylialkoholi, S = 4-/(l-(2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-fenyylietikkahappo, T = 4-/(l-{2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyylime-tyyli/-kanelihappo, U = 4-/(l-(2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo-(2,3-dihydroksi-propyyli)esteri, V = 4-/(1-(4-fluori-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, W — 4-/(l-(4-metoksi-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, X = 4-/(a-(4-metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, Y = 4-/(a-(3-metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyy1imetyy1i/-bentsoehappo, Z = 4-/(a-(4-fluori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, AA® 4-/(α-(2-fluori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli)-amino- karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, 29 78477 AB® 4-/(a-(4-kloori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, AC® 4-/(a-(3-kloori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, AD® 4-/(2-piperidiino-a-(2-pyridyyli)-bentsyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo, AE= 4-/(2-piperidiino-a-(4-pyridyyli)-bentsyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo, AF® 4-/(6-kloori-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo, AG® 4-/(a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-kanelihappo, AH® 4-/{4-kloori-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo, AJ= 4-/(6-metyyli-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, AK= 4-/(4-roetyyli-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyyliroetyyli/-bentsoehappo, AL® 4-/(a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsaldehydi, AM® 4-/(2-(2-metyyli-piperidiino)-a-fenyyli-bentsyyli)-amino- karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, AN= 4-/(2-(3-metyyli-piperidiino)-α-fenyyli-bentsyyli)-amino- karbonyylimetyyli/-bentsoehappo, ja 30 73477 AO= 4-/(3-kloori-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbo-nyylinietyyli/-bentsoehappo.
1. Verensokeria alentava vaikutus
Tutkittavien aineiden verensokeria alentava vaikutus määritettiin itse kasvatetuilla naarasrotilla, joiden paino oli 180-220 g ja joita oli pidetty eineettä 24 tuntia ennen kokeen aloittamista. Tutkittavat yhdisteet applikoitiin välittömästi ennen kokeen aloittamista 1,5 %:ssa metyyliselluloosassa suspendoi-tuna ja mahaletkun kautta.
Verta otettiin välittömästi ennen yhdisteen applikointia sekä sen jälkeen 1, 2, 3 ja 4 tunnin kuluttua, kulloinkin retro-orbitaalisesta veenenpleksuksesta. Kulloinkin 50 mikrolitrasta poistettiin proteiinit 0,5 litralla 0,33 N perkloorihappoa ja sentrifukoitiin. Supernatantista määritettiin glukoosi hekso-kinaasimenetelmällä analyysifotometrin avulla. Tilastollinen arviointi suoritettiin t-testillä (nach student) merkitsevyydellä p = 0,05.
Seuraavassa taulukossa on esitetty saadut arvot prosentteina kontrolliin verrattuna:
Yhdiste 5 mg/kg 1 mg/kg __1_2_3_4__1_2__3_4 A -43 -40 -33 -35 B -44 -39 -26 -35 -39 -19 -26 -30 C -43 -43 -37 -38 D -36 -32 -27 -25 E -46 -40 -38 -26 -23 -23 -12 -18 F -43 -42 -39 -32 78477 31
Yhdiste 5 mg/kg 1 mg/kg __1_2_3_4__1_2_3_4 G -44 -42 -37 -31 H -50 -46 -44 -45 J -44 -37 -42 -42 -38 -32 -34 -29 K -41 -43 -38 -31 L -42 -45 -31 -22 -14 -18 -14 n.s.
M -46 -43 -40 -36 -33 -30 -21 n.s.
N -42 -42 -37 -33 0 -38* -31* n.s.* n.s.* p -49 -43 -34 -22 -37 -19 n.s. n.s.
Q -28 -13 n.s. n.s.
R -38 -40 -35 -29 -39 -34 -29 -24 S -49 -42 -30 -17 -29 -20 -10 n.s.
T _48 -46 -42 -40 -42 -42 -40 -32 U -43 -43 -49 -45 -39 -35 -29 -24 V -45 -41 -46 -40 -37 -23 -30 -18 W -46 -45 -39 -37 -36 -25 -16 n.s.
X -30 -33 -14 n.S. -15 -15 -13 n.S.
Y -43 -38 -36 -27 -26 -15 n.S. n.S.
Z -36 -37 -36 -33 AA -28 -32 -27 -28 -16 -20 -17 -14 AB -30 -28 -39 -36 -21 -20 -22 n.s.
AC -43 -39 -30 -26 -17 -19 n.s. n.s.
AD -49* -50* -36* -31* -18 n.s. n.s. n.s.
AE -41 -37 -20 n.s. -26 -14 n.s. n.s.
AF -44 -40 -39 -40 -35 -34 -28 -20 AG -48* -47* -40* -45* -32 -19 -10 -17 AH -34 -35 -32 -29 -11 -13 n.s. n.s.
AJ -39 -35 -27 -26 -27 -24 n.s. n.s.
AK -37 -34 -32 -31 -21 -17 -15 -11 AL -26 -28 -22 -17 AM -32 -31 -24 -19 -16 -11 n.s. n.s.
AN -35 -30 -29 -31 -13 - 9 n.s. n.s.
AO -45 -44 -42 -32 -21 -13 n.s. n.s.
78477 32 + = annos 10 mg/kg n.s. = tilastollisesti ei merkitsevä 2. Akuutti toksisuus:
Itse kasvatetuilla naaras- ja koirashiirillä, joiden paino oli 20-26 g, tutkittiin toksinen vaikutus 14 päivän tarkkailuajalla sen jälkeen kun oli annettu (suspensiona 1 %:ssa metyylisellu-loosassa) yksi annos:
Yhdiste__Suuntaa antava akuutti toksisuus__ A > 1000 mg/kg p.o. ( 6 eläimestä kuoli 0) C > 2000 " " ( " ) D > 500 " " ( " ) J > 2000 " " ( 10 eläimestä kuoli 0) X > 1000 " " ( " ) Y > 1000 " " ( ” ) Z > 1000 " " ( " ) AA > 1000 " " ( " ) AB > 1000 ” " ( " ) AD > 1000 " " ( ” )
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat suolat diabetes mellitus taudin hoitoon. Tätä varten voidaan, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi kaleenisiksi valmistemuodoiksi kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheiksi tai suspensioiksi. Aikuisilla on yksittäisannos tällöin 1-50 mg, parhaiten kuitenkin 2,5-20 mg, 1 tai 2 kertaa päivässä.
i
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksintöä: 78477 33
Esimerkki 1 4-/N-/ct- (4-metyyli-fenyyli) -2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Seokseen, joka sisältää 4,2 g (15 millimoolia) a-(4-metyyli-fenyyli ) -2-piperidiino-bentsyyliamiinia ja 3,4 g (16,5 millimoolia) 4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahappoa liuotettuna 40 ml:aan asetonitriiliä, lisätään peräkkäin 4,7 g (18 millimoolia) trifenyylifosfiinia, 3 g (30 millimoolia) trietyyli-amiinia ja 1,5 ml (15 millimoolia) hiilitetrakloridia. Reaktio-seosta sekoitetaan 2 tuntia SO^Crssa, minkä jälkeen haihdutetaan, tehdään happameksi 6N suolahapolla ja uutetaan etikka-happo-etyyliesterillä. Hapan vesipitoinen faasi uutetaan tämän jälkeen useita kertoja metyleenikloridillä. Metyleenikloridi-uutteet pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös hierretään etanolin kanssa ja erotetaan imulla.
Saanto: 4,55 g (65 7» teoreettisesta),
Sulamispiste: 177-178°C
Laskettu: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Saatu: 76,19 7,16 5,82
Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistettiin : (a) 4-/N-/a-(3-metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyyli-metyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 48 % teoreettisesta Sulamispiste: 159-160**C Laskettu: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Saatu: 76,80 7,35 5,76 (b) 4-/N-/a-(2-metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 35,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 196-198eC
Laskettu: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Saatu: 76,65 7,35 5,90 34 78477 (c) 4-/n-/a-(4-metoksi-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 45 7» teoreettisesta,
Sulamispiste: 167-168«*C
Laskettu: C 74,05 H 7,04 N 5.76
Saatu: 73,72 6,99 5,62 (d) 4-/N-/a-(4-bentsyylioksi-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 96 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 154-155*»C Laskettu: C 76,84 6,81 N 4,98
Saatu: 76,82 6,68 5,03 (e) 4-/N-/a-(4-fluori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 58 7> teoreettisesta Sulamispiste: 174-176eC Laskettu: C 73,40 H 6,58 N 5,90
Saatu: 73,55 6,72 5,91 (f) 4-/N-/0-(2-fluori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 83 % teoreettisesta Sulamispiste: 173-175eC Laskettu: C 73,40 H 6,58 N 5,90
Saatu: 73,61 6,62 5,85 (g) 4-/N-/0-(4-kloori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 57 7, teoreettisesta
Sulamispiste: 178-181eC
Laskettu: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22
Saatu: 71,10 6,56 5,26 7,11 78477
3S
(h) 4-(N-/a-(3-kloori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 71 7, teoreettisesta Sulamispiste: 153-156^0
Laskettu: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22
Saatu: 70,86 6,26 5,65 7,25 (i) 4-/N-/0-(2-kloori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyyliraetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 66 7% teoreettisesta
Sulamispiste: 196-198eC
Laskettu: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22
Saatu: 70,90 6,30 5,61 7,10 (k) 4-/N-/a-(4-metyylimerkapto-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyy-li/aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 84 7, teoreettisesta
Sulamispiste: 173-175*»C
Laskettu: C 71,68 H 6,82 N 5,57 S 6,38
Saatu: 71,92 6,97 5,45 6,21 (l) 4-/N-/5-kloori-a-(2-kloori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyy-1i/aminokarbonyy1imetyyli/-bentsoehappo-etyy1iesteri
Saanto: 92 7, teoreettisesta
Sulamispiste: 213-215**C
Laskettu: C 66,28 H 5,75 N 5,33 Cl 13,49
Saatu: 66,45 5,86 5,25 13,51 (m) 4-/N-/2-piperidiino-a-(2-pyridyyli)-bentsyyli/-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 51 % teoreettisesta
Sulamispiste: 158-159eC
Laskettu: C 73,50 H 6,83 N 9,18
Saatu: 73,40 6,95 9,10 36 78477 (n) 4-/N-/2-piperidiino-a-{3-pyridyyli)-bentsyyli/-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 85 7» teoreettisesti Sulamispiste: 172^0
Laskettu: C 73,50 H 6,83 N 9,18
Saatu: 73,42 6,76 9,25 (o) 4-/N-/2-piperidiino-a-(4-pyridyyli)-bentsyyli/-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 20 7, teoreettisesta
Sulamispiste: 150-152*^
Laskettu: C 73,50 H 6,83 N 9,18
Saatu: 73,61 6,91 9,15 (p) 4-/N-(6-kloori-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 12 7» teoreettisesta
Sulamispiste: Öljy
Laskettu: moolipiikki m/e=490/492
Saatu: moolipiikki m/e=490/492 (q) 4-/n-(4-kloori-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 37 7, teoreettisesta
Sulamispiste: 148-150eC
Laskettu: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22
Saatu: 70,81 6,25 5,61 7,12 (r) 4-/N-(3-kloori-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyii)_amino- karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri Saanto: 74 7, teoreettisesta
Sulamispiste: 176-178eC
Laskettu: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22
Saatu: 70,59 6,25 5,68 7,16 78477 (s) 4-/N-(6-metyyli-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 65 % teoreettisesta
Sulamispiste: öljy
Laskettu: moolipiikki m/e = 470
Saatu: moolipiikki m/e = 470 (t) 4-/N-(4-metyyli-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentosehappo-etyyliesteri
Saanto: 76 % teoreettisesti
Sulamispiste: 133-135°C
Laskettu: C 76,57 H 7,28 N 5,95 saatu: 76,51 7,16 5,83 (u) 4-/N-(5-kloori-2-(2-metyyli-piperidiino)-a-fenyyli-bent- syyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri Saanto: 36,5 % teoreettisesta
Sulamispiste: 171-173°C
Laskettu: C 71,24 H 6,58 N 5,54 Cl 7,01
Saatu: 71,45 6,68 5,59 7,20
Esimerkki 2 4-/N-/a-(4-kloori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Liuokseen, joka sisältää 6,02 g (20 millimoolia) -(4-kloori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyliamiinia ja 3,5 ml (25 millimoolia) trietyyliamiinia 50 ml:ssa kloroformia, lisätään tipot-tain ja jäissä jäähdyttäen liuos, joka sisältää 5 g (22,1 millimoolia) 4-etoksikarbonyyli-fenyyliasetyylikloridia 20 78477 38 ml:ssa kloroformia. Sekoitetaan kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, lisätään sen jälkeen veteen ja uutetaan kloroformilla. Uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatogra-foidaan piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena tolueeni/-etikkahappo-etyyliesteriä 5:1.
Saanto: 5,6 g, 57 % teoreettisesta Sulamispiste: 178-181^0
Laskettu: C 70,94 6,36 N 5,71 Cl 7,22
Saatu: 71,09 6,47 5,61 7,10
Analogisesti esimerkin 2 kanssa valmistettiin:
(a) 4-/N-/5-kloori-2-(3-metyyli-piperidiino)-a-fenyyli-bentsyy-li/aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri Saanto: 54 % teoreettisesta Sulamispiste: 178-180°C
Laskettu: C 71,24 H 6,58 N 5,54 Cl 7,01
Saatu: 70,91 6,64 5,75 7,01
Esimerkki 3 4-/N-/CC- (4-metyyli-fenyyli) -2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo 4,4 g (9,35 millimoolia) 4-/N-/-(4-metyyli-fenyyli)-2-piperi-diino-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyli-esteriä liuotetaan lämmittäen 150 ml:aan etanolia. Tämän jälkeen lisätään 20 ml IN natriumhydroksidia ja sekoitetaan 3 tuntia 50°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään 20 ml IN suolahappoa ja ylimääräinen etanoli poistetaan haihduttamalla pyöröhaihduttimessa. Jäljelle jäänyt vesisuspensio suodatetaan ja sakka pestään hyvin vedellä. Tämän jälkeen kiteytetään uudelleen asetonitriilistä.
Saanto: 2,45 g (59,3 7. teoreettisesta).
Sulamispiste: 226-228eC
78477 39
Laskettu: C 75,99 H 6,83 N 6,33 saatu: 75,60 6,75 6,29
Analogisesti esimerkin 3 kanssa valmistettiin: (a) 4-/N-/a-(3-metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/" aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 72 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 202-203°C
Laskettu: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Saatu: 75,64 6,91 6,37 (b) 4-/N-/a-(2-metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/_ aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 42,6 % teoreettisesta Sulamispiste: 285-290**C
Laskettu: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Saatu: 76,05 6,98 6,25 (c) 4-/N-/a-(4-metoksi-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 72,4 %.teoreettisesta,
Sulamispiste: 228-230°C
Laskettu: C 73,34 H 6,59 N 6,11
Saatu: 73,22 6,61 6,13 (d) 4-/N-/a-bentsyylioksi-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 57 7, teoreettisesti
Sulamispiste: 219-221°C Laskettu: C 76,38 H 6,41 N 5,24
Saatu: 76,05 6,44 5,24 e) 4-/N-/a-(4-fluori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo 78477 so
Saanto: 75 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 238-240°C
Laskettu: C 72,63 H 6,09 N 6,27
Saatu: 72,98 6,29 6,32 (f) 4-(N-/a-(2-fluori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-aminokarbonyy1imetyy1i/-bentsoehappo
Saanto: 87 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 280-283eC
Laskettu: C 72,63 H 6,09 N 6,27
Saatu: 72,70 6,10 6,37 (g) 4n/N-/a-(4-kloori-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 89 % teoreettisesta
Sulamispiste: 241-242e>C
Laskettu: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66
Saatu: 69,74 6,05 6,01 7,64 (h) 4-/N-/a-(3-kloori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-aminokarbonyy1imetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 53 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 223-225°C
Laskettu: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66
Saatu: 70,28 5,98 5,78 7,84 (i) 4-/N-/a-(2-kloori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-aminokarbonyy1imetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 98 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 303-305oC
Laskettu: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66
Saatu: 69,88 6,05 5,87 7,74 (k) 4-/N-/0-(4-metyylimerkapto-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo 78477 41
Saanto: 84,6 7. teoreettisesta,
Sulamispiste; 225-227=-0
Laskettu: C 70,86 H 6,37 N 5.90 S 6,75
Saatu: 70,34 6,37 5,68 6,82 (l) 4-/N-/5-kloori-a-(2-kloori-fenyyli)-2-piperidiino- bentsyyli/aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo Saanto : 90 7» teoreettisesta,
Sulamispiste: 317-320°“C
Laskettu: C 65,19 H 5,27 N 5,63 Cl 14,25
Saatu: 64,87 5,34 5,69 14,22 (m) 4-/2-piperidiino-a-(2-pyridyyli)-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 91 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 160-161eC
Laskettu: C 71,71 H 6,34 N 9,78
Saatu: 72,43 6,39 10,00 (n) 4-/N-/2-piperidiino-ct-(3-pyridyyli)-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 72 % teoreettisesta
Sulamispiste: 252-253eC
Laskettu: C 72,71 H 6,34 N 9,78
Saatu: 72,56 6,53 9,60 (o) 4-/N-/2-piperidiino-ct-(4-pyridyyli)-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 68,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 260eC (hajoaa),
Laskettu: C 72,71 H 6,34 N 9,78
Saatu: 72,31 6,29 9,63 (p) 4-/N-(6-kloori-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo 78477 42
Saanto: 82 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 91,94°C
Laskettu: C 70,04 H 5,88 N 6.05 Cl 7,66
Saatu: 69,61 5,77 5,96 7,78 (q) 4-/N-(4-kloori-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto:61 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 221-223^0
Laskettu: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66
Saatu: 69,73 5,89 5,87 7,52 (r) 4-/N-(3-kloori-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 83 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 210-213°C
Laskettu: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66
Saatu: 70,31 6,03 5,90 7,79 (s) 4-/N-(6-metyyli-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 64 % teoreettisesta,
Sulamispiste.- 165-170*^
Laskettu: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Saatu: 75,73 6,96 6,14 (t) 4-/N-(4-metyyli-a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 96 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 202-203'eC
Laskettu: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Saatu: 76,04 6,78 6,23 (u) 4-/N-/5-kloori-2-(2-metyyli-piperidiino)-a-fenyyli-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo 78477 43
Saanto: 52 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 280-282eC
Laskettu: C 70,50 H 6,13 N 5,87 Cl 7,43 saatu: 70,14 6,10 5,75 7,45
(v) 4-/N-/5-kloori-2-(3-metyyli-piperidiino)-a-fenyyli-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo Saanto.· 66 % teoreettisesta Sulamispiste: 246-248°C
Laskettu: C 70,50 H 6,13 N 5,87 Cl 7,43
Saatu: 70,16 6,07 5.87 7,30
Esimerkki 4 4-/N-/a-(4-Hydroksi-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo 1,1 g (2 millimoolia) 4-/N-/a-(4-bentsyylioksi-fenyyli)-2-piperidiinobentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappoa suspendoidaan 200 ml:aan etanolia ja bentsyyliryhmä poistetaan katalyyttisesti 50eC.ssa ja 5 baarin vetypaineessa, kun läsnä on 0,4 g 10%:sta palladium/hiiltä. Tämän jälkeen katalyytti erotetaan suodattamalla, haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä.
Saanto: 720 mg (66,7 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 202-204°C
Laskettu: C 72,95 H 6,35 N 6,30
Saatu: 72,65 6,17 6,20
Esimerkki 5 4-/N-/a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyliZ-bentsyylialkoholi 2,5 g (5,3 millimoolia) 4-/N-/a-(4-metyyli-fenyyli)-2- 78477 44 piperidiinobentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteriä lisätään annoksittain suspensioon, joka sisältää 0,5 g (13,2 millimoolia) litiumaluroiinihydridiä 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, hajotetaan lisäämällä tipottain 4 N natriumhydroksidia ja muodostunut natriumaluminaatti erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen pienestä määrästä tolueenia.
Saanto: 0,98 g (43 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 144-146°C
Laskettu: C 78,47 H 7,53 N 6,54
Saatu: 78,20 7,39 6,58
Esimerkki 6 4-/N-/a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyyli-metyyli/-bentsaldehydi 8,85 g (20 millimoolia) 4-/N-/a-(4-metyyli-fenyyli)-2-piperi-diinobentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappoa ja 3,25 g (20 millimoolia) N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania kuumennetaan 2 tuntia refluk-soiden. Tämän jälkeen haihdutetaan, lisätään 50 ml pyridiiniä ja 3,7 g (20 millimoolia) 4-tolueenisulfonihappo-hydratsidia ja sen jälkeen keitetään vielä 2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen kaadetaan jääveteen, erotetaan imulla ja sakka kuivataan. Käytetyn karboksyylihapon näin saatuun puhdistamattomaan tolu-eenisulfonihappohydratsidiin lisätään 20 g vedetöntä natrium-karbonaattia ja kuumennetaan 50 ml:ssa etyleeniglykolia 2 tuntia 170°C.-ssa. Tämän jälkeen lisätään veteen ja uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt uutteet puhdistetaan pylväskromato-grafisesti piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena tolueeni/-etikkahappo-etyyliesteriä 5:1.
Saanto: 1,73 g (21 7» teoreettisesta)
Sulamispiste: 144-146eC
78477 45
Laskettu: C 78,84 H 7,09 N 6,57
Saatu: 78,95 7,19 6,50
Esimerkin 6 mukaisesti valmistettiin.· (a) 4/N./a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyyli- metyyli/-bentsaldehydi
Saanto: 29 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 168-170*Ό
Laskettu: C 78,61 H 6,84 N 6,79
Saatu: 78,60 7,00 6,72
Esimerkki 7 4-/N-/a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsaldehydi 0,5 g (1,2 millimoolia) 4-/N-/a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperi-diino-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsyylialkoholia lisätään suspensioon, joka sisältää 0,4 g (1,5 millimoolia) pyridiniumkloorikromaattia 2 ml:ssa kloroformia. Pidetään 12 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen lisätään eetteriä, suodatetaan ja haihdutettu suodos puhdistetaan pylväskromato-grafisesti piihappogeelillä (ajoaine:tolueeni/etikkahappo-etyyliesteri = 5:1).
Saanto 0,3 g (60 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 145-146^
Laskettu: C 78,84 H 7,09 N 6,57
Saatu: 78,97 7,12 6,57
Esimerkin 7 mukaisesti valmistettiin: (a) 4-/N-(a-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyyli- metyyli/-bentsaldehydi
Saanto: 40 % teoreettisesta.
78477 46
Sulamispiste: 170°C
Laskettu.· C 78,61 H 6,84 N 6,79
Saatu: 78,59 6,87 6,61
Esimerkki 8 4-/N-/a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiini-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-kanelihappo-etyyliesteri 427 mg (1 millimooli) 4-/N-/a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperi-diinobentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsaldehydiä lisätään eetteripitoiseen liuokseen, joka sisältää 450 mg (2 milli-moolia) dietyylifosfonoetikkahappo-etyyliesteriä ja 100 mg (2 millimoolia) 50 %:sta natriumhydridiä. Sekoitetaan yön yli ja lisätään vettä. Tämän jälkeen uutetaan kloroformilla ja puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä käyttäen ajo-aineena tolueeni/etikkahappo-etyyliesteriä 5:1.
Saanto: 0,18 g (36 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 176-180°¾
Laskettu: C 77,39 H 7,31 N 5,64
Saatu: 77,64 7,25 5,71
Esimerkin 8 mukaisesti valmistettiin: (a) 4-/N-(α-fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyylime- tyyli/-kanelihappo-etyyliesteri
Saanto: 28,6 % teoreettisesta
Sulamispiste: 159-161°C
Laskettu: C 77,14 H 7,10 N 5,80
Saatu: 77,28 7,21 5,65
Esimerkki 9 4-/N-/a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-kanelihappo 78 4 77 47
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti saippuoimalla alkalisesti 4-/N-/a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-kanelihappo-etyyliesteri.
Saanto: 84 7· teoreettisesta,
Sulamispiste: 173-176°C
Laskettu: C 76,90 H 6,88 N 5,98
Saatu: 77,24 7,01 5,64
Esimerkin 9 mukaisesti valmistettiin: (a) 4-/N-(a-Fenyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyylime- tyyli/-kanelihappo
Saanto: 75 7, teoreettisesta
Sulamispiste: 177-180eC
Laskettu: C 76,62 H 6,65 N 6,16
Saatu: 76,75 6,57 6,07
Esimerkki 10 4-/N-/a-(3-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Seokseen, jossa on 1,5 ml o-diklooribentseeniä ja 1,5 ml väkevää rikkihappoa, lisätään tipottain huoneenlämpötilassa seos, joka sisältää 0,22 g (0,8 millimoolia) a-(3-metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyylialkoholia ja 0,15 g (0,8 millimoolia) 4-syanometyylibentsoehappo-etyyliesteriä 2 ml.ssa o-diklooribentseeniä. Sekoitetaan 2 tuntia ja lisätään sen jälkeen jää-veteen, uutetaan kerran eetterillä, säädetään alkaliseksi laimealla natriumhydroksidilla ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiuutteet haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.
Saanto: 0,22 g (60 7, teoreettisesta).
Sulamispiste: 158-159°0 78477 48
Laskettu: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Saatu: 76,41 7,39 5,76
Esimerkki 11 4-/N-/a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsohappo 240 mg (5 millimoolia) 4-/N-/5-kloori-a-(4-metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehaposta poistetaan katalyyttisesti halogeeni 80 ml:ssa etanolin ja dioksaanin 1/1 seosta, kun läsnä on 0,1 g palladium/hiiltä (10 %), 50°C:ssa ja 5 baarin vetypaineessa. Jäähdyttämisen jälkeen katalyytti erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.
Saanto: 0,16 g (71 7» teoreettisesta)
Sulamispiste: 226-228eC
Laskettu: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Saatu: 75,81 6,73 6,10
Analogisesti esimerkin 11 kanssa valmistettiin: (a) 4-/N-/2-Metyyli-piperidiino)-a-fenyyli-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo 4-/N-/5-kloori-2-(2-metyyli-piperidiino)-a-fenyylibentsyyli/- aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehaposta
Saanto: 68 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 246-248°C
Laskettu: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Saatu: 75,57 7,10 6,44 (b) 4-/N-/2-(3-Metyyli-piperidiino)-a-fenyyli-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo 4-/N-/5-kloori-2-(3-metyyli-piperidiino)a-fenyyli-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehaposta 78477 49
Saanto: 43 % teoreettisesta Sulamispiste: 228-230®C Laskettu: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Saatu: 75,91 6,82 6,33
Esimerkki 12 4-/N-/a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Liuokseen, joka sisältää 2,78 g (10 millimoolia) juuri valmistettua (4-metyyli-fenyyli)-{2-piperidiino-fenyyli)-ketimiiniä 50 ml.-ssa metyleenikloridia, lisätään 1,5 ml (11 millimoolia) trietyyliamiinia ja sen jälkeen jäissä jäähdyttäen tipottain liuos, jossa on 2,5 g (11 millimoolia) 4-etoksi-karbonyyli-fenyylietikkahappokloridia 20 ml.-ssa metyleenikloridia. Pidetään 1 tunti huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen lisätään jää-veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Uutteet kuivataan ja haihdutetaan ja haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromato-grafisesti piihappogeelillä (ajoaine: tolueeni/etikkahappo-etyyliesteri 10:1). Puhdistamaton asyyliamiini liuotetaan dimetyyliformamidiin, lisätään 0,5 g palladium (10 % hiilellä) ja hydrataan 5 baarin vetypaineessa huoneenlämpötilassa. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut erotetaan katalyytti suodattamalla, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen pienestä määrästä alkoholia.
Saanto: 2,8 g (60 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 175-177°C
Laskettu: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Saatu: 76,41 7,19 5,76
Esimerkki 13 4-/N-/a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoenitriili 78477 50
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyliamiinista ja 4-syano-fenyylietikkahaposta. Saanto: 64 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 144-146°C
Laskettu: C 79,40 H 6,90 N 9,92
Saatu: 79,10 6,90 9,78
Esimerkki 14 4-/N-/CC- (4-Metyyli-fenyyli) -2-piperidiino-bentsyyli/-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri 4,2 g (10 millimoolia) 4-/N-/ct-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperi-diinobentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsonitriiliä ja 50 ml etanolipitoista suolahappoa keitetään 24 tuntia refluksoi-den. Tämän jälkeen haihdutetaan, haihdutusjäännökseen lisätään vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiuute haihdutetaan ja jäännös hierretään etanolin kanssa ja erotetaan imulla.
Saanto: 2,9 g (61,6 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 177-179°C
Laskettu: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Saatu: 76,41 7,35 5,76
Esimerkki 15 4-/N-/5-Kloori-a-(2-kloori-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri 10 millimoolia 4-/N-/ct-(2-Kloori-fenyyli)-5-nitro-2-piperi-diinobentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyli-esteriä liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 1 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 60**C:ssa ja 6 baarin vetypaineessa. Tämän jälkeen katalyytti erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan ja jäännös, joka muodostuu 4-/N-/5-Amino-a-(2-kloori- 78477 51 fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli/-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteristä, liuotetaan 100 ml:aan väkevää suolahappoa. Tämän jälkeen tiputetaan jäissä jäähdyttäen liuos, jossa on 1,0 g (14 millimoolia) natriumnitriittiä 10 mlrssa vettä, ja sekoitetaan vielä 1 tunti 0-5°C.-ssa. Reaktioseos tiputetaan tämän jälkeen liuokseen, joka sisältää 3 g kupari-1-kloridia 25 mlrssa väkevää suolahappoa. Sekoitetaan vielä 1 tunti, minkä jälkeen säädetään alkaliseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan kloroformilla. Haihdutetut kloroformiuutteet puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena tolueeni/etikkahappo-etyyliesteriä 5:1.
Saanto 1,5 g (28,6 7. teoreettisesta),
Sulamispiste: 213-215eC
Laskettu: C 66,28 H 5,75 N 5,33 Cl 13,49
Saatu: 66,40 5,91 5,41 13,40
Esimerkki 16 3-/4-/N-(a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-fenyyli/-propionihappo 0,91 g (2 millimoolia) 4-/N-(a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperi-diinobentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-kanelihappoa liuotetaan 50 ml:aan metanolia, lisätään 0,5 g palladiumia (10 % hiilellä) huoneenlämpötilassa ja hydrataan katalyyttisesti 3 baarin vetypaineessa. Vedyn kulutuksen lakattua katalyytti erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen pienestä määrästä aseto-nitriiliä.
Saanto: 0,68 g (74 % teoreettisesta)
Sulamispiste: l46-148eC
Laskettu: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Saatu: 76,41 7,19 5.61 78477 52
Esimerkki 17 4-/N-(α-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-natriumsuola 442 mg (1 millimoolia) 4/N-(a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperi-diinobentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappoa liuotetaan 25 ml:aan etanolia ja lisätään 1 ml IN natriumhydroksidia. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä, lisätään 20 ml asetonia, saostunut sakka erotetaan imulla ja pestään etikkahappo-etyyli-esterillä.
Saanto: 410 mg (85 7» teoreettisesta),
Sulamispiste: 295-300eC
Laskettu: C 72,40 H 6,29 N 6,03
Saatu: 72,15 6,46 5,93
Esimerkin 17 kanssa analogisesti valmistettiin: (a) 4-/N-(a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli)-amino- karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etanoliamiinisuola
Saanto: 75 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 1.88-191°C
Laskettu: C 71,55 H 7,41 N 8,34
Saatu: 71,16 7,48 8,52 ib) 4-/N-(a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli)-amino- karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-dietanoliamiinisuola
Saanto: 81 7, teoreettisesta
Sulamispiste: 178-180ÖC
Laskettu: C 70,70 H 6,86 N 7,73
Saatu: 70,25 6,75 7,58 (c) 4-/N-(a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperidiino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-trietanoliamiinisuola Saanto: 76 % teoreettisesta, 78477 53
Sulamispiste: 160-165°C
Laskettu: C 69,01 H 7,67 N 7,10
Saatu: 68,91 7,64 7,45 (d) 4-/N-(a-(4-Metyyli-fenyyli)-2-piperiäiino-bentsyyli)-amino- karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyleenidiamiinisuola
Saanto: 65 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 160-163°C
Laskettu: C 71,69 H 7,62 N 11,15
Saatu: 72,04 7,80 10,96
Esimerkki 18 4-/(2-Metoksi-l-(2-piperidiino-fenyyli)-etyyli/-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Liuokseen, joka sisältää 0,55 g (2,34 millimoolia) 2-Metoksi-l-(2-piperidiino-fenyyli)-etyyliamiinia 5 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään peräkkäin 0,49 g (2,34 millimoolia) 4-etoksikarbo-nyylifenyylietikkahappoa, 0,73 g (2,78 millimoolia) trifenyyli-fosfiinia, 0,50 ml (3,66 millimoolia) trietyyliamiinia ja 0,23 ml (2,34 millimoolia) hiilitetrakloridia ja sen jälkeen sekoitetaan 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen uute kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä (tolueeni/asetoni =10/2).
Saanto: 0,45 g (45 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 122-l23eC
Laskettu: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Saatu: 71,04 7,48 6.39
Analogisesti esimerkin 19 kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet : 78477 54 (a) 4-/(1-(3-Kloori-2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 55 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 141-143®^:
Laskettu: C 68,33 H 7,28 Cl 7,76 N 6,13 saatu: 68,30 7,16 8,03 6,20 (b) (4-/(1-(6-Kloori-2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 73,9 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 79-83^0
Laskettu: C 68,33 H 7,28 Cl 7,76 N 6,13
Saatu: 68,45 7,24 7,80 6,09 (c) 4-/(1-(4-Bromi-2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 62,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 116-118®C
Laskettu: C 62,27 H 6,63 Br 15,93 N 5,58
Saatu: 62,53 6,48 15,98 5,66 (d) 4-/(1-(4-Nitro-2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 74,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 127-130®C
Laskettu: C 66,79 H 7,11 N 8,99
Saatu: 66,88 7,08 9,15 (e) 4-/(1-(3-Metyyli-2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 68 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 145-147®C
Laskettu: C 74,28 H 8,31 N 6,42
Saatu: 74,40 8,30 6,41 78477 55 (f) 4-/(1-(4-Metyy1i-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 54,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 113-114eC
Laskettu: C 74,28 H 8,31 N 6,42
Saatu: 74,23 8,30 6,55 (g) 4-/(1-(5-Metyyli-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 67,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 149-150^0
Laskettu: C 74,28 H 8,31 N 6,42
Saatu: 74,38 8,21 6,49 (h) 4-/(1-(6-Metyyli-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 47 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 92,93eC
Laskettu: C 74,28 H 8,31 N 6,42
Saatu: 74,50 8,46 6,48 (i) 4-/(1-(2-Pyrrolidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 57,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 122-125eC
Laskettu: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Saatu: 73,63 8,07 7,01 (k) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylime- tyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 71,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 127-128°C
Laskettu: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Saatu: 73,90 8,06 6,72 78477 56 (l) 4-/(1-(2-(4-Metyyli-piperidiino)-fenyyli)-1-butyyli>-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 51,1 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 153-155^0 Laskettu: C 74,28 H 8,31 N 6,42
SaatU: 74,55 8,33 6,45 (m) 4-/(1-(2-Heksahydroatsepiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyyllmetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 42,7 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 145-Ι47βα
Laskettu: C 74,28 H 8,31 N 6,42
Saatu: 73,98 8,26 6,58 (n) 4-/(1-(5-Fluori-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto.· 55 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 128-130°C,
Laskettu: C 70,88 H 7,55 N 6,36
Saatu: 71,14 7,57 6,49 (o) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo-metyyliesteri
Saanto: 63,2 7» teoreettisesta,
Sulamispiste: 147-148eC
Laskettu: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Saatu: 73,66 7,88 6,80 (p) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo-n-butyyliesteri
Saanto: 50,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 117-119eC (eetteri)
Laskettu: C 74,63 H 8,50 N 6,22
Saatu: 74,49 8,46 6,14 78477 57 (q) 4-/(l-(2-Piperidiino-fenyyli)-4-penten-l-yyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri Saanto: 18,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 103-105eC
Laskettu: C 74,62 H 7,89 N 6.45
Saatu: 75,01 8,10 6,26
Esimerkki 19 4-/(1-(5-Nitro-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 15,1 g (54,4 millimoolia) l-(5-Nitro-2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyliamiinia ja 8,46 ml (61,4 millimoolia) trietyyliamiinia 55 ml.-ssa kuivaa raetyleeni-kloridia, lisätään tipottain liuos, joka sisältää 14,6 g (64,6 millimoolia) 4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahappokloridia 20 ml:ssa metyleenikloridia, 30 minuutin sisällä siten, että lämpötila ei ylitä 30eC. Sekoitetaan kaksi tuntia huoneenlämpö-tilassa, lisätään 300 ml metyleenikloridia ja ravistellaan kaksi kertaa 50 ml:n kanssa vettä. Orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Punaruskea öljymäinen haihdutusjäännös puhdistetaan pylväs-kroraatografisesti piihappogeelillä (tolueeni/asetoni = 10/1). Saanto: 17,7 g (69,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 135-137*»C (eetteri)
Laskettu: C 66,79 H 7,11 N 8,99
Saatu: 66,73 6,99 9,09
Esimerkin 19 kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet : (a) 4-/(l-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyyli- metyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 80,2 % teoreettisesta, 78477 58
Sulamispiste: 127-129®C
Laskettu: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Saatu: 73,98 8,26 6,89 (b) 4-/(1-(4-Hydroksi-2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 13,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 178-l80eC
Laskettu: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Saatu: 71,27 7,82 6,40 (c) 4-/(1-(5-Hydroksi-2-piperidiino-fenyyli >-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 37,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 188-190eC
Laskettu: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Saatu: 71,34 7,89 6,38
Esimerkki 20 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyylime-tyyli/-fenyylietikkahappo
Kuumennetaan yhdessä 3,0 g (15,45 millimoolia) p-fenyleeni-dietikkahappoa ja 10 ml tionyylikloridia 90 minuuttia refluk-soiden ja sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä. Puhdistamaton dihappokloridi liuotetaan 100 ml .-aan metyleenikloridia. Tähän liuokseen lisätään hitaasti tipottain samalla sekoittaen 10-15°C:een sisälämpötilassa liuos, joka sisältää 3,6 g (15,45 millimoolia) 1-(2-Piperidiinofenyyli)-1-butyyliamiinia. Pidetään 2 tuntia huoneenlämpötilassa minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja haihdutus jäännös jaetaan jääkylmän 5 %:sen natrium-hydroksidin (100 ml) ja etyyliasetaatin kesken. Suodatetaan piimää läpi ja orgaaninen faasi erotetaan. Alkalinen vesifaasi säädetään pH-arvoon 5,5 puoliväkevällä suolahapolla ja uutetaan 78477 59 etyyliasetaatilla. Kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä (kloroformi/ metanoli = 20/1).
Saanto: 0,10 g (1,6 7% teoreettisesta),
Sulamispiste: 136-140C (asetonitriili/eetteri)
Laskettu: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Saatu: 73,17 8,10 6,85
Esimerkki 21 4-/(2-Metyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-1-propen-l-yyli)-amino-karbonyy1imetyy1i/-bentsoehappo-etyy1iesteri
Liuokseen, joka sisältää 6,17 g (26,8 millimoolia) juuri valmistettua isopropyyli-(2-piperidiino-fenyyli)-ketimiiniä 62 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään peräkkäin 5,58 g (26,8 millimoolia) 4-etoksikarbonyylifenyylietikkahappoa, 8,43 g (32,2 millimoolia) trifenyylifosfiinia, 11,2 ml (80,4 millimoolia) trietyyliamiinia ja 2,6 ml (0,0268 moolia) hiilitetrakloridia ja sekoitetaan 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken. Kuivattu ja suodatettu etyyliasetaatti-uute haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä (tolueeni/ etyyliasetaatti =5/1). Saanto: 3,0 g (26,6 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 82-84^0 (eetteri),
Laskettu: C 74,26 H 7,67 N 6,66
Saatu: 74,20 7,49 6,56
Analogisesti esimerkin 21 kanssa saatiin seuraavat yhdisteet: (a) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-penten-l-yyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri Saanto: 16 % teoreettisesta.
78477 60
Sulamispiste: 94-97eC (etanoli)
Laskettu: C 74,62 H 7,89 N 6,45
Saatu: 74,75 7,71 6,24 (b) 4-/( 1-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-heksen-l-yyii)aminol<arl;)0_ nyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 27,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 83-85°C (etanoli),
Laskettu: C 74,97 H 8,09 N 6,24
Saatu: 75,42 7,95 6,00 {c) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-buten-l-yyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: (lipofiilinen isomeeri; todennäköisesti E-muoto) 4,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: < 20°C
Laskettu: m/e = 420
Saatu: m/e = 420
Saanto: (vähemmän lipofiilinen isomeeri; todennäköisesti Z-muoto) 51,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 115-117°C (etanoli)
Laskettu: C 74,26 H 7,67 N 6,66
Saatu: 73,85 7,59 6,44 (d) 4-/(2-Fenyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-eten-l-yyli)-amino-karbonyylimetyyliZ-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: (lipofiilinen isomeeri; todennäköisesti E-muoto): 4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 74,77eC (eetteri/petrolieetteri)
Laskettu: C 76,90 H 6,88 N 5,98
Saatu: 77,31 7,20 5,93
Saanto: (vähemmän lipofiilinen isomeeri; todennäköisesti Z-muoto): 42,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 157-l60oC (etanoli)
Saatu : C 77,19 H 6,95 N 6,02 78477 61 (e) 4-/(3-Fenyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-1-propen-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 62,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: < 20°C Laskettu: m/e = 482
Saatu: m/e = 482 (f) 4-/(1-(2-(3,3-Dimetyyli-piperidiino)-fenyyli)-1-buten-l-yyli)aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri Saanto: 33 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 113-116^0
Laskettu: C 74,97 H 8,09 N 6,24
Saatu: 75,37 7,93 6,03 (g) 4-/(1-(6-Metyyli-2-piperidiino-fenyyli)-1-buten-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 60,4 7. teoreettisesta (todennäköisesti Z-muoto), Sulamispiste: 95-96eC
Laskettu: C 74,62 H 7,89 N 6,45 m/e = 434
Saatu: 74,44 8,00 6,S9 m/e * 434
Esimerkki 22 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-buten-l-yyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Sekoitettu liuos, joka sisältää 19,0 g (82,46 millimoolia) juuri valmistettua (2-Piperidiino-fenyyli)-propyyli-ketimiiniä ja 11,5 ml (82,46 millimoolia) trietyyliamiinia 190 ml:ssa vedetöntä tolueenia, 85°C:een sisälämpötilaan, minkä jälkeen lisätään 10 minuutin sisällä tipottain liuos, joka sisältää 18,7 g (82,46 millimoolia) 4-etoksikarbonyyli-fenyylietikka-happokloridia 95 ml:ssa vedetöntä tolueenia, ja sekoitetaan 30 minuuttia 95°C:een sisälämpötilassa. Jäähdytetään 20eC:een ja ravistellaan kaksi kertaan veden kanssa. Orgaaninen faasi 78477 62 kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan käsittelemällä useaan kertaan pylväskromatografisesti (tolueeni/asetoni = 20:1 ja 50:1).
Saanto.· (lipofiilinen isomeeri; todennäköisesti E-muoto) , 11,2 g (23,6 7» teoreettisesta),
Sulamispiste: < 20°C (hunajankeltainen, sitkeä öljy)
Laskettu: C 74,26 H 7,67 N 6,66
Saatu: 73,90 7,92 6,91
Saanto: (vähemmän lipofiilinen isomeeri; todennäköisesti Z-muoto), 15,9 g (33,5 7. teoreettisesta),
Sulamispiste: 114-116°C
Saatu: C 74,02 H 7,69 N 6,85
Esimerkki 23 (E)- ja (Z)-4-/(l-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-buten-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri 1,0 g Z-esteriä (kts. esimerkki 21c) kuumennetaan 30 minuuttia esikuumennetussa öljyhauteessa, jonka lämpötila on 230eC. Jäähdyttämisen jälkeen puhdistetaan saatu tuote pylväskromatografi-sesti piihappogeelillä (tolueeni/asetoni = 20/1).
Saanto: (E-esteri): 0,365 g (36,5 7» teoreettisesta), Sulamispiste: 115-117°C
Kun (E)-esteriä kuumennetaan 3,5 tuntia yhdessä katalyyttisen määrän kanssa jodia bentseenissä saadaan ohutlevykromatografi-sen tutkimuksen perusteella (tolueeni/asetoni = 10/1) (E)- ja (Z)-esterien 1/1-seos.
Esimerkin 23 mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet: (a) (E)- ja (Z)-4-/(1-(6-Metyyli-2-piperidiino-fenyyli)-1-buten-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri 78477 63 (Z)-esteristä (kts. esimerkki 21g) saadaan ohutlevykromatogram-min perusteella (E)- ja (Z)-esterien 1/1-seos.
Ylempi täplä (E): Laskettu: m/e = 434
Saatu: m/e * 434
Alempi täplä (Z): Saatu: m/e = 434
Esimerkki 24 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyylime-tyyliZ-bentsoehappo-etyyliesteri 2,9 g (6,90 millimoolia) 4-/(l-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-buten-1-yyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia hydrataan 50°C:ssa ja 1 baarin vetypaineessa 0,77 g:11a palladium/hiili (10 %) katalyyttiä. Kahden tunnin kuluttua suodatetaan katalyytti piimään läpi ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös kiteytetään etanolista.
Saanto: 1,5 g (51,5 7. teoreettisesta),
Sulamispiste: 126-128**C
Laskettu: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Saatu: 73,97 8,22 6,57
Esimerkin 24 mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet: (a) 4-/(1-(2-piperidiino-fenyyli)-1-pentyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 45 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 117-120**C (eetteri)
Laskettu: C 74,28 H 8,31 N 6,42
Saatu: 74,60 8,13 6,27 (b) 4-/(1-(2-piperidiino-fenyyli)-1-heksyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 50 7» teoreettisesta,
Sulamispiste: 108-ll0eC (eetteri)
Laskettu: C 74,63 H 8,50 N 6,22
Saatu: 74,85 8,33 6,01 64 78477 (c) 4-/(2-Fenyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-1-etyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 87,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 161-162“C (etanoli )
Laskettu: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Saatu: 76,71 7,19 5,99 (d) 4-/-/(3-Fenyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-l-propyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri Saanto: 57,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 118-119eC (etanoli)
Laskettu: C 76,83 H 7,49 N 5,78
Saatu: 76,70 7,49 5,90 (e) 4-/(1-(2-(3,3-Dimetyyli-piperidiino)-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 36,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 140-141eC (etanoli)
Laskettu: C 74,63 H 8,50 N 6,22 saatu: 74,30 8,23 6,12
Esimerkki 25 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylime-tyyli/-bentsoehappo
Seosta, joka sisältää 1,2 g (2,84 millimoolia) 4-/(1-(2-Piperi-diino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteriä ja 4,26 ml IN natriumhydroksidia 12 ml:ssa etanolia, sekoitetaan yksi tunti 60eC:ssa, minkä jälkeen neutraloidaan 4,26 ml :11a 1 N suolahappoa ja haihdutetaan tyhjössä etanoli pois. Jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken; orgaa- 73477 niset uutteet kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös kiteytetään etanolista.
Saanto: 0,50 g(44,6 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 213-215eC
Laskettu: C 73,07 H 7,66 N 7,10
Saatu: 73,18 7,51 7,10
Esimerkin 25 mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet: (a) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-pentyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo
Saanto: 70,2 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 213-215eC (asetoni)
Laskettu: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Saatu: 73,71 7,70 6,90 (b) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-heksyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo
Saanto: 72,6 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 197-200eC (asetoni)
Laskettu: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Saatu: 73,83 7,93 6,77 (c) 4-/(2-Fenyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-1-etyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto.· 68,7 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 214-215eC
Laskettu: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Saatu: 75,70 6,60 6,32 (d) 4-/(3-Fenyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-1-propyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 67,7 7» teoreettisesta,
Sulamispiste: 167-170eC (etyyliasetaatti)
Laskettu: C 76,29 H 7,06 N 6,IA
Saatu: 76,56 7,06 6,23 66 78477 (e) A-/2-Metoksi-l-(2-piperidiino-fenyyli)-1-etyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 60,8 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 196-198°C (eetteri)
Laskettu: C 69,68 H 7,12 N 7,07
Saatu: 69,72 6,52 6,71 (f) A-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-A-penten-l-yyli)-aminokar-bonyylimetyyli/-bentsoehappo x 0,67 H*0
Saanto: 30,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 193-197°C (eetteri/petrolieetteri)
Laskettu: C 71,7A H 7,38 N 6,69
Saatu: 71,63 7,21 6,3A
(g) A-/(1-(2-(3,3-Dimetyyli-piperidiino)-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: A8,2 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 168-170eC (petrolieetteri)
Laskettu: C 73,91 H 8,11 N 6,63
Saatu: 73,51 7,89 6,32 (h) A-/(l-(3-Metyyli-2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 53 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 179-182eC
Laskettu: C 73,SO H 7,90 N 6,86
Saatu: 73,50 7,82 7,01 (i) A-/{1-(A-Metyyli-2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 85,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 170-172eC
Laskettu: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Saatu: 73,25 7,64 6,89 67 73477 \ (k) 4-/(1-(4-Metyyli-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 62,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 219-221eC
Laskettu : C 73,50 H 7,90 N 6,86
Saatu: 73,20 7,74 6,89 (l) 4-/(l-(6-Metyyli-2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo x 0,3 Ha0
Saanto: 89 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 158-160eC
Laskettu: C 72,53 H 7,93 N 6,77
Saatu: 72,40 7,91 6,92 (m) 4-/(1-(3-Kloori-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 70 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 189-191°C
Laskettu: C 67,20 H 6,81 Cl 8,27 N 6,53
Saatu: 67,30 6,85 8,36 6,58 (n) 4—/(1-(4-Kloori-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 57,8 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 188-189eC
Laskettu: C 67,20 H 6,81 Cl 8,27 N 6,53 saatu: 66,90 7,00 8,22 6,53 (o) 4-/(1-(5-Kloori-2-piperidiino-fenyyli)-2-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 81,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 226-229°C
Laskettu: C 67,20 H 6,81 Cl 8,27 N 6,53
Saatu: 67,17 6,59 8,51 6,60 68 78477 (p) 4-/(1-(6-Kloori-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 69,4 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 150-153°C
Laskettu: C 67,20 H 6,81 Cl 8,27 N 6,53
Saatu: 67,18 6,91 8,42 6,77 (q) 4-/(4-Bromi-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli)-bentsoehappo
Saanto: 84,4 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 198-201eC
Laskettu: C 60,89 H 6,17 Br 16,88 N 5.92
Saatu: 60,88 5,98 17,20 5,98 (r) 4-/(1-(5-Bromi-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 90,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 232-235°C
Laskettu: C 60,89 H 6,17 Br 16,88 N 5,92
Saatu: 60,96 6,13 16,85 5,90 (s) 4-/(1-(4-Nitro-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 70,9 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 188-190^
Laskettu: C 65,59 H 6,65 N 9,56
Saatu: 65,30 6,44 9,53 (t) 4-/(l-(5-Nitro-2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 90,7 7. teoreettisesta.
Sulamispiste: 225-227eC
Laskettu: C 65,59 H 6,65 N 9,56
Saatu: 65,80 6,61 9,72 73477 69 (u) 4-/(1-(4-Hydroksi-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyyliraetyyli/-bentsoehappo x 0,5 H*0
Saanto: 85,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: pehmenee 70eC:sta lähtien (vaahto),
Laskettu: (X 0,5 H*0) C 68,71 H 7,45 N 6,68
Saatu: 68,63 7,55 6,26 (v) 4-/(1-(5-Hydroksi-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 89,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 186-190^
Laskettu: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Saatu: 70,31 7.58 6,51 (w) 4-/(1-(4-Metoksi-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 78,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 185-187°C
Laskettu: C 70,73 H 7,60 H 6,60
Saatu: 70,46 7,77 6,56 (x) 4-/(1-(5-Metoksi-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 75 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 182-185eC (hajoaa)
Laskettu: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Saatu: 70,52 7,50 6,70 (y) 4-/(l-(2-Pyrrolidiino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo
Saanto: 64,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 200-203*»C
t
Laskettu: C 72,61 H 7,42 N 7,36
Saatu: 72,64 7,50 7,38 70 78477 (z) 4-/(1-(2-(4-Metyyli-piperidiino)-fenyyli)-1-butyyli)-amino- karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 81,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 197-201**C
Laskettu: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Saatu: 73,90 8,06 7,00 (aa) 4-/(1-(2-Heksahydroatsepiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 65,6 7» teoreettisesta,
Sulamispiste: 199-202°C
Laskettu: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Saatu: 73,50 7,90 6,76 (ab) 4-/(1-(4-Fluori-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto; 87,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 204-207eC
Laskettu: C 69,88 H 7,09 N 6,79
Saatu: 70,25 7,02 7,12 (ac) 4-/(1-(5-Fluori-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyy1imetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 53,9 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 200-202eC
Laskettu: C 69,88 H 7,09 N 6,79
Saatu: 69,67 7,24 6.90
Esimerkki 26 4-/(2-Metyyli-2-(2-piperidiino-fenyyli)-1-propen-l-yyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo 78477 71
Seosta, joka sisältää 3,5 g (8,3 millimoolia) 4-/(2-Metyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-1-propen-l-yyli)-aminokarbonyylimetyy-li/bentsoehappo/etyyliesteriä ja 12,5 ml IN natriumhydroksidia 35 ml:ssa etanolia, sekoitetaan 2 tuntia 60eC:ssa. Neutraloidaan 12,4 ml:11a IN suolahappoa, haihdutetaan tyhjössä ja jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken. Kuivattu suodatettu orgaaninen uute haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös kiteytetään etanolista.
Saanto: 2,4 g (73,6 7, teoreettisesta),
Sulamispiste: 188-191eC
Laskettu: C 73,44 H 7,19 N 7,14 saatu: 73,60 7,19 7,02
Analogisesti esimerkin 26 kanssa saatiin seuraavat yhdisteet: (a) (E)-4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-buten-l-yyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 71,5 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 188-190eC Laskettu: C 73,44 H 7,19 N 7,14 saatu: 73,15 7,13 7,10
Olefiininen protoni: ‘H-NMR (CDC1»):6 = 6,42 ppm (b) (Z)-4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-buten-l-yyli)-amino-kar bonyy1imetyy1i/-bentsoehappo
Saanto: 57,8 7» teoreettisesta,
Sulamispiste: 174-175°C (etanoli)
Laskettu: C 73,44 H 7,19 N 7,14 saatu: 73,54 6,97 7,17
Olefiininen protoni: ‘H-NMR (CDC1»): 6 « 5,60 ppm (c) (E)-4-/(2-Fenyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-eten-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo x 0,4 Ha0
Saanto: 33,2 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 165-167°α (eetteri/petrolieetteri) 72 73477
Laskettu: (x 0,4 HÄ0): C 75,11 H 6,48 N 6,26
Saatu: 75,22 6,39 6,26
Olefiininen protoni: lH-NMR (CDCla): δ > 6,9 ppm (d) (Z)-4-/(2-Fenyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-eten-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo x 1 H*0
Saanto: 72 7» teoreettisesta,
Sulamispiste: 182-185βΟ (metanoli)
Laskettu: (x 1 Hz0) : C 73,34 H 6,60 N 6,11
Saatu: 73,55 6,45 6,00
Olefiininen protoni: *H-NMR (CDCl^): 5 = 6,50 ppm (e) 4-/(3-Fenyyli-l-(2-piperidiino-fenyyli)-l-propen-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 48,3 7» teoreettisesta,
Sulamispiste: 162-164eC (eetteri); todennäköisesti (Z)-muoto
Laskettu: C 76,63 H 6,65 N 6,16
Saatu: 76,30 6,47 6,31
Olefiininen protoni: lH-NMR (CDCla): δ = 5,80 ppm (f) 4-/(1-(2-(3,3-Dimetyyli-piperidiino)-fenyyli)-1-buten-l-yyli)aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 64,1 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 152-153eC (etyyliasetaatti); todennäköisesti (Z)-muoto
Laskettu: C 74,26 H 7,67 N 6,67
Saatu: 73,93 7,57 6,50
Olefiininen protoni: lH-NMR (CDCla): δ = 5,55 ppm (g) (Z)-4-/(l-(6-Metyyli-2-piperidiino-fenyyli)-l-buten-l-yyli)aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 53,3 7» teoreettisesta,
Sulamispiste: 142-145°C
Laskettu: C 73,66 H 7,44 N 6,89
Saatu: 73,56 7,73 7,15 78477 73
OlefUninen protoni: ‘H-NMR (CDCle): δ = 5,38 ppm Esimerkki 27 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/bentsoehappo 200 mg (0,51 millimoolia) 4-/(l-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-buten-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappoa hydrataan 10 ml.-ssa absoluuttista etanolia 50°C:Ssa ja 1 baarin vety-paineessa ravistellen. Katalyyttinä oli 100 mg palladium/hiiltä (10 %). 1,5 tunnin kuluttua suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä .
Saanto: 68 7» teoreettisesta,
Sulamispiste: 213-214^0
Laskettu: C 73,07 H 7,66 N 7,10
Saatu: 73,21 7,82 7,02
Saanto on 56 7» teoreettisesta, kun hydrataan 50°C:ssa ja 1 baarin vetypaineessa käyttämällä Raney-nikkeliä.
Esimerkki 28
4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/-bentsoehappo-natriumsuola x 0,5 HeO
10,0 g (25,35 millimoolia) 4-/(l-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappoa liuotetaan 50eC.-ssa 200 ml etanolia ja lisätään 25,35 ml 1 N natrium-hydroksidia. Haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja haihdutusjäännös liuotetaan kuumentamalla höyryhauteella mahdollisimman pieneen määrään etanolia. Jäähdytetään jäähauteessa, suodatetaan saostuneet kiteet pois, pestään eetterillä ja kuivataan 140®C/15 Torrin paineessa.
Saanto: 9 g (85,3 7% teoreettisesta), 78477 74
Sulamispiste: 280-285β0 (hajoaa); pehmenee 255e:sta alkaen Laskettu: (x 0,5 HÄ0) : C 67,74 H 6,87 N 6,58
Saatu: 67,86 7,13 6,49
Esimerkki 29 (+)-4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 2,58 g (11,1 millimoolia) (+)-l-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-butyyliamiinia /Kp 0,03: 87°C; ee = 86 (HPLC, (+)-1-Fenetyyli-isosyanaatti-derivatisoinnin jälkeen)/ 26 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 20eC:ssa peräkkäin 2,31 g (11,1 millimoolia) 4-etoksikarbonyyli-fenyylietikka-happoa, 3,50 g (13,3 millimoolia) trifenyylifosfiinia, 4,60 ml (33,9 millimoolia) trietyyliamiinia ja 1,03 ml (11,1 milli-moolia) hiilitetrakloridia. Pidetään 14 tuntia 20eC:ssa ja 1,5 tuntia 40°C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jaetaan veden ja eetterin kesken. Orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappo-geelillä (tolueeni/asetoni = 6:1).
Saanto: 2,63 g (56 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 118-120eC Laskettu: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Saatu: 74,02 7,97 6,51 /a/t>2°= 9,2° (c = 1; metanoli)
Analogisesti esimerkin 29 kanssa saatiin seuraava yhdiste.· (a) (-)-4-(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyyliZ-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistuksen lähtöaineena (-)-1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyliamiini x 1,4 HC1 //a/*>ao * -20,0° (c = 1, metanoli), 78477 75
Sulamisalue: 90-100°; ee = 80 (HPLC, sen jälkeen kun emäs derivatisoitu (+)-1-Fenetyyli-isosyanaatilla)/
Saanto: 52,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 115-120eC Laskettu: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Saatu: 73,83 8,01 6,47 /a/*»3*0 -9,0° (c = 1, metanoli).
Esimerkki 30 (+)-4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylime-tyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri 1,0 g (3.27 millimoolia) (+)-1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyy-liamiini-dihydrokloridia //a/*>*°= + 18,7** (c * 1, metanoli); Sulamispiste: hajoaa 115eC:sta lähtien; ee * 91,6 (HPLC, sen jälkeen kun emäs derivatisoitu (+)-l-Fenetyyli-isosyanaatin kanssa)/ suspendoidaan 6 ml:aan metyleenikloridia, lisätään sekoittaen 1,4 ml (10 millimoolia) trietyyliamiinia ja lisätään tipottain liuos, joka sisältää 0,82 g (3,64 millimoolia) 4-etoksikarbonyyli-etikkahappokloridia 2,4 ml:ssa metyleenikloridia, jolloin reaktiolämpötila nousee 22°C:sta 38**C:een. Sekoitetaan 6 tuntia huoneenlämpötilassa ja ravistellaan peräkkäin seuraavien kanssa: kaksi kertaa 10 ml vettä, kerran 10 ml 2 N suolahappoa ja kerran 10 ml vettä.
Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväs-kromatografisesti piihappogeelillä (tolueeni/asetoni = 6/1). Saanto: 0,53 g (38,2 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 120-122^0
Laskettu: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Saatu: 73,96 7,98 6.61 78477 76 /a/t>ao + 9,0° (c = 1, metanoli).
Esimerkki 31 (+)-4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli>-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo
Sekoitetaan 2.0 g (4,73 millimoolia) (+)-4-/(1-{2-Piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyy-liesteriä //a/t>ao = + 9,2° (c = 1, metanoli)/ 20 ml:ssa etanolia ja 7,0 ml 1 N natriumhydroksidia 2,5 tuntia 65c.ssa hauteessa, jäähdytetään ja lisätään 7,0 ml 1 N suolahappoa. Hitaasti erottuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan lOO^C/ 5 Torrin paineessa.
Saanto: 1,65 g (88,2 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 185-187**C Laskettu: C 73,07 H 7,66 N 7,10
Saatu: 72,90 7,80 7,17 /a/»520 = + 7,9° (c = 1, metanoli)
Esimerkin 31 kanssa analogisesti saatiin seuraava yhdiste.- (a) (-)-4-/(l-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbo- nyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 80 7, teoreettisesta,
Sulamispiste: 187-I90ec Laskettu: C 73,07 H 7,66 N 7,10
Saatu: 72,98 7,44 7,22 /a/t>3°= -7,9** (c = 1, metanoli).
Esimerkki 32 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/bentsonitriili 78477 77
Valmistetaan esimerkin 19 mukaisesti 1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyliamiinista ja 4-syano-fenyylietikkahaposta.
Saanto: 57,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 147-148eC
Laskettu: C 76,76 H 7,78 N 11,19
Saatu: 76,46 7,81 11,10
Esimerkin 32 kanssa analogisesti saatiin seuraava yhdiste: (a) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-tolueeni
Valmistetaan käyttämällä 4-tolyyli-etikkahappoa.
Saanto: 60,4 7» teoreettisesta,
Sulamispiste: 150-153eC
Laskettu: C 79,08 H 8,85 N 7,68
Saatu: 78,97 8,58 7,77
Esimerkki 33 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli )-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsonitriilistä käyttämällä etanolipitoista suolahappoa.
Saanto: 58 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 127-128°C
Laskettu: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Saatu: 74,07 8,23 6,87
Esimerkki 34 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/bentsoehappo-etyyliesteri 78477 78
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 1-{2-Piperidiino-fenyyli)-1-butanolista ja 4-syanometyyli-bentsoehappo-etyyliesteristä käyttämällä väkevää rikkihappoa O-diklooribentseenissä huoneenlämpötilassa .
Saanto: 21 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 126-l28eC
Laskettu: C 73,90 H 8,11 N 6,63 saatu: 74,12 8,20 6,45
Esimerkin 35 kanssa analogisesti saatiin seuraava yhdiste: (a) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo
Valmistetaan 1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butanolista ja 4-syanometyyli-bentsoehaposta. Uutto pH-arvossa 5,5.
Saanto: 29 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 215-217eC
Laskettu: C 73,07 H 7,66 N 7,10
Saatu: 72,82 7,69 6,95
Esimerkki 35 4-/(1-(4-Amino-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo x 0,5 H=0
Hydrataan 0,60 g (1,365 millimoolia) 4-/(1-(4-Nitro-2-piperi-diinofenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappoa 10 ml:ssa dimetyyliformamidia 3 tunnin aikana 25eC:ssa ja 1 baarin vetypaineessa. Katalyyttinä on 0,1 g palladium/hiiltä (10 7o) . Katalyytti erotetaan suodattamalla piimään läpi ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös kiteytetään eetteristä. Saanto: 0,41 g (73,2 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 118-120°C
78477 79
Laskettu: (x 0,5 HeO): C 68,87 H 7,71 N 10,04
Saatu: 68,62 7,64 10,08
Esimerkin 35 mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet: (a) 4-/(1-(4-Amino-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 81,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 145-146°C (eetteri/petrolieetteri)
Laskettu: C 71,37 H 8,06 N 9,60
Saatu: 71,50 8,08 9,68 (b) 4-/(1-(5-Amino-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo
Saanto: 64 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 227-230°C
Laskettu: C 70,39 H 7,63 N 10,26
Saatu: 70,54 7,54 10,36 (c) 4-/(l-(5-Amino-2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 84,3 7* teoreettisesta,
Sulamispiste: 162-165eC
Laskettu: C 71,37 H 8,06 N 9,60
Saatu: 71,58 7,83 9,65
Esimerkki 36 4-/(1-(5-Kloori-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistetaan 0°C kylmä diatsoniumsuolaliuos seoksesta, joka sisältää 2,0 g (4,57 millimoolia) 4-/(l-(5-Amino-2-piperidiino-fenyyli)1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyli-esteriä 4,8 ml:ssa puoliväkevää suolahappoa ja 0,315 g (4,57 73477 80 millimoolia) natriumnitriittiä 1,66 ml:ssa vettä. Tämä lisätään tipottain O-S^C:ssa sekoitettuun seokseen, joka sisältää 0,59 g (5,94 millimoolia) kupari (I)-kloridia ja 2,4 ml väkevää suolahappoa, lämmitetään sen jälkeen 50oC:ssa hauteessa. Kaasun kehittymisen lakattua (noin 15 minuuttia) jäähdytetään, reaktioseos kaadetaan jään ja väkevän ammoniakin seokseen ja uutetaan neljä kertaa 100 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet ravistellaan veden kanssa, kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä (tolueeni/ etyyliasetaatti = 10/).
Saanto: 0,80 g(40 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 137-140°C (eetteri)
Laskettu: C 68,32 H 7,27 Cl 7,75 N 6,13
Saatu: 68,42 7,09 8,06 6,05
Analogisesti esimerkin 36 kanssa saatiin seuraavat yhdisteet: (a) 4-/(1-(4-Kloori-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 21,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 123-125°C
Laskettu: C 68,32 H 7,27 Cl 7,75 N 6,13
Saatu: 68,70 7,18 7,77 6,08 (b) 4-/(1-(5-Bromi-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 53,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 140-142°C
Laskettu: C 62,27 H 6,63 Br 15,93 N 5,58
Saatu: 62,39 6,78 15,85 5,59 (c) 4-/(1-(4-Fluori-2-piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 21,6 % teoreettisesta, 78477 81
Sulamispiste.· 110-112°C
Laskettu: C 70,88 H 7,55 N 6,36
Saatu: 71,01 7,53 6,21
Sen lisäksi eristetään vielä 40 % 4-/(l-(4-Hydroksi-2-piperi-diinofenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteriä (kiinteä vaahto).
(d) 4-/(1-(5-Fluori-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Saanto: 2 % teoreettisesta Sulamispiste: 127-129°C Laskettu: m/e = 440
Saatu: m/e = 440 (e) 4-/(1-(4-Fluori-2-piperidiino-fenyyli)-etyyli)-aminokarbo-nyylimetyyliZ-bentsoehappo
Saanto: 16,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 172-l75eC
Laskettu: C 68,73 H 6,55 N 7,29
Saatu: 68,78 6,62 7,31
Esimerkki 37 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbohyylimetyy-li/-bentsoehappo
Hydrataan 1,0 g (2,33 millimoolia) 4-/(1-(5-Kloori-2-piperi-diinofenyyli)-1-butyyli(-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappoa 40 ml:ssa absoluuttista etanolia 50°C:ssa ja 5 baarin vety-paineessa käyttämällä katalyyttina 0,5 g palladium/hiiltä (10 %) . 2 tunnin kuluttua katalyytti erotetaan suodattamalla piimään läpi ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös jaetaan pH-arvossa 6 veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan 78477 82 tyhjössä.
Saanto; 0,61 g {66 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 213-215·°0
Laskettu; C 73,07 H 7.66 N 7,10
Saatu: 73,18 7,42 7,27
Samaan yhdisteeseen päästään myös vastaavista 4-Kloori-, 3-Kloori- tai 6-Kloori-substituoiduista lähtötuotteista.
Esimerkki 38 4-/(1-(4-Metoksi-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Seokseen, joka sisältää 548 mg (11,4 millimoolia) natriumhydri-diä (50 7. öljyssä) 10 ml;ssa absoluuttista dimetyyliformamidia, lisätään tipottain ja samalla sekoittaen huoneenlämpötilassa liuos, joka sisältää 5,0 g (11,4 millimoolia) 4-/(1-(4-Hydrok-si-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappoetyyliesteriä 45 ml;ssa absoluuttista dimetyyliformamidia. Sekoitetaan vielä 15 minuuttia ja sen jälkeen lisätään tipottain mukaan liuos, joka sisältää 0,71 ml (11,4 millimoolia) metyylijodidia 8 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia. Sekoitetaan vielä 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa, haihdutetaan tyhjössä ja jaetaan veden ja eetterin kesken. Eetterifaasi kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappo-geelillä (tolueeni/asetoni = 20/1).
Saanto: 1,8 g (34,9 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 115-117eC
Laskettu: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Saatu: 71,47 7,86 6,19
Esimerkin 38 mukaisesti saatiin seuraava yhdiste: 78477 83 (a) 4-/(1-(5-Metoksi-2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri Saanto: 68,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 142-145°C
Laskettu: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Saatu: 71,87 8,06 6,38
Esimerkki 39 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/bentsoehappo-(2,3-dihydroksi-propyyli)esteri
Liuosta, joka sisältää 2,0 g (5,07 millimoolia) 4-/(1-(2-piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappoa ja 0,85 g (5,27 millimoolia) N,N’-karbonyylidi-imidatsolia 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, kuumennetaan 1 tunti refluksoiden, lisätään 3,7 ml (50,7 millimoolia) glyseriiniä ja kuumennetaan edelleen 15 tuntia refluksoiden. Haihdutetaan tyhjössä, jaetaan veden ja etyyliasetaatin kesken, kuivataan ja suodatetaan orgaaninen liuos ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromatograafi-sesti piihappogeelillä (tolueeni/asetoni = 1/1).
Saanto: 1,1 g ( 46,2 7, teoreettisesta),
Sulamispiste: 120-122®C
Laskettu: C 68,21 H 7,74 N 5,98
Saatu: 69,23 7,78 5,93
Analogisesti esimerkin 39 kanssa saatiin seuraavat yhdisteet: (a) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo-(2-hydroksi-etyyli)esteri Saanto: 40 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 125-127eC
78477 84
Laskettu: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Saatu: 71,35 7,54 6,33 (b) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylime-tyyli/-bentsoehappo-(2-raetoksi-etyyli)esteri Saanto: 55,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 120-123^0
Laskettu: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Saatu: 72,03 8,03 6,24
Esimerkki 40 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/-bentsoehappo-(2-nikotinoyylioksi-etyyli)esteri
Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 2,0 g (4,56 millimoolia) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/bentsoehappo-(2-hydroksi-etyyli)esteriä 40 ml:ssa metyleeni-kloridia ja 0,7 ml (4,81 millimoolia) trietyyliamiinia, lisätään tipottain nopeasti liuos, joka sisältää 0,7 g (4,68 millimoolia) nikotiinihappokloridia 20 ml.-ssa metyleenikloridia. Sekoitetaan 2,5 tuntia 20°C:ssa, ravistellaan veden kanssa, kuivataan ja orgaaninen faasi suodatetaan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappo-geelillä (tolueeni/asetoni = 5/1).
Saanto: 1,1 g (44 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 132-135ο0
Laskettu: C 70,70 H 6,86 N 7,73
Saatu: 70,82 6,82 7,91
Esimerkki 41 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/-bentsyylialkoholi 78477 85
Sekoitettuun suspensioon, joka sisältää 0,68 g (17,95 milli-moolia) litiumalumiinihydridiä 25 ml:ssa absoluuttista tetra-hydrofuraania tiputetaan OeC:een sisälämpötilassa liuos, joka sisältää 5,0 g (11.83 millimoolia) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyy-li)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyli-esteriä 75 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 20 tuntia huoneenlämpötilassa, jäähdytetään 0eC:een ja lisätään tipottain hitaasti niin paljon 4 N natriumhydroksidia, että muodostuu suodatettavissa oleva sakka. Suodatetaan ja sakka kiehautetaan useita kertoja eetterin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset liuokset haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös jaetaan veden ja eetterin kesken. Eetterifaasi kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväs-kromatografisesti piihappogeelillä (tolueeni/asetoni = 5/1). Saanto: 1,0 g (22 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 152-l54eC
Laskettu: C 75,75 H 8,48 N 7,36
Saatu: 75,90 8,45 7,28
Esimerkki 42 4-/(l-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/-bentsaldehydi 6,6 g (62 millimoolia) natriumkarbonaattia ja 62 ml etyleeni-glykolia kuumennetaan 170°C:ssa hauteessa ja lisätään voimakkaasti sekoittaen 1 minuutin sisällä 6,2 g (11 millimoolia) N*-/4-/(1-(2Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/-bentsoyyli/-N3-tosyyli-hydratsiiniä, sulamispiste 195eC (hajoaa), jolloin havaitaan kiivasta kaasun kehittymistä.
Tämän jälkeen kuumennetaan vielä 2,5 minuuttia 170eC ja kaadetaan tämän jälkeen heti jäille. Uutetaan eetterillä, kuivataan, suodatetaan ja eetteriliuos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus-jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä (kloroformi/asetoni = 20/1).
73477 86
Saanto: 2.2 g (52,9 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 1A2-145°C
Laskettu: C 76,16 H 7,99 N 7,AO
Saatu: 76,26 7,96 7,37
Esimerkki A3 A-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/-kanelihappo-etyyliesteri
Seokseen, jossa on 0,60 g (12,5 millimoolia) natriumhydridiä (50% öljyssä) 15 ml.-ssa absoluuttista dimetyyliformamidia, tiputetaan huoneenlämpötilassa liuos, joka sisältää 2,80 g (12,5 millimoolia) dietyylifosfono-etikkahappo-etyyliesteriä 10 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia. Sekoitetaan 15 minuuttia (kunnes kaasun kehitys loppuu) ja sen jälkeen lisätään tipottain mukaan liuos, joka sisältää 2,4 g (6,34 millimoolia) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/-bentsaldehydiä 10 ml.-ssa absoluuttista dimetyyliformamidia. Sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa, haihdutetaan tyhjössä ja jaetaan veden ja eetterin kesken. Eetterifaasi kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä (tolueeni/-asetoni =10/1).
Saanto: 0,85 g (29,9 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 135-137eC (eetteri/petrolieetteri)
Laskettu: C 74,97 H 8,09 N 6,2A
Saatu: 74,91 7,89 6,29
Esimerkki AA
A-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/-kanelihappo
Valmistetaan saippuoimalla alkalisesti esimerkin 25 mukaisesti 78477 87 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/kanelihappo-etyyliesteri.
Saanto: 64 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 180-183°C,
Laskettu: C 74,26 H 7,67 N 6,66
Saatu: 74,03 7,47 6,80
Esimerkki 45 3-/(4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-fenyyli/-propionihappo-etyyliesteri 0,60 g (1,34 millimoolia) 4-/(l-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)aminokarbonyylimetyyli/-kanelihappo-etyyliesteriä 10 ml.-ssa etanolia hydrataan huoneenlämpötilassa ja 5 baarin vetypaineessa käyttämällä 0,20 g palladium/hiiltä (10 %). Suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä.
Saanto: 0,53 g (88 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 98-99eC (petrolieetteri)
Laskettu: C 74,63 H 8,50 N 6,22
Saatu: 74,64 8,58 6,23
Analogisesti esimerkin 45 kanssa saatiin seuraava yhdiste: (a) 3-/4-/(l-(2-Piperidiino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbo- nyylimetyyli/-fenyyli/-propionihappo
Saanto: 63 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 131-133°C
Laskettu: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Saatu: 73,96 8,30 6,56
Esimerkki 46 3-/4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/fenyyli/-propionihappo 78477 88
Valmistetaan esimerkin 25 mukaisesti saippuoimalla alkalisesti 3/4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/fenyyli/-propionihappo-etyyliesteri.
Saanto : 50 % teoreettisesta,
Sulamispiste: I31-l33ec
Laskettu: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Saatu: 73,82 8,07 6,41
Esimerkki 47 4-/(a-Aminokarbonyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri
Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 2,0 g (4,7 millimoolia) 4-/(a-Karboksi-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/bentsoehappo-etyyliesteri x 0,167 H*0:ta sulamispiste 156-159°C, 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 20eC:ssa 0,90 g (5,5 millimoolia) N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja kuumennetaan sen jälkeen puoli tuntia 80eC.ssa hauteessa. Tämän jälkeen jäähdytetään öO^C.-een ja johdetaan tässä lämpötilassa puolen tunnin ajan voimakas virta kuivaa ammoniakkia. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä, jaetaan veden ja kloroformin kesken, ravistellaan yhdistetyt kloroformiuutteet pienen määrän kanssa vettä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 5/1).
Saanto; 1,0 g (50,2 % teoreettisesta),
Sulamispiste: l60-l62eC (asetoni)
Laskettu: C 68,07 H 6,90 N 9,92
Saatu: 68,40 6,92 9,84
Esimerkki 48 4-/(a_syano-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteri 78477 89
Seokseen, joka sisältää 520 mg (1,22 millimoolia) 4-/(a-Amino-karbonyyli-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteriä 0,22 ml:ssa pyridiiniä, lisätään kahdessa erässä 234 mg (1,22 millimoolia) 4-tolueenisulfo-kloridia ja lämmitetään 50*Ό:een. Kahden tunnin kuluttua ja vielä yhden lisätunnin kuluttua lisätään vielä yhtä suuret määrät pyridiiniä ja 4-tolueenisulfokloridia ja lämmitetään vielä yksi tunti 50eC:ssa. Annetaan seistä 2 päivää 20°C:ssa ja sen jälkeen lisätään 2 N-ammoniakkia ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos ravistellaan kaksi kertaa veden kanssa. Kuivaamisen ja suodattamisen jälkeen haihdutetaan tyhjössä. Haihdu-tusjäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogee-lillä (kloroformi/metanoli = 10/1).
Saanto: 325 mg (65,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 114-117^0 (eetteri/petrolieetteri)
Laskettu: C 71,09 H 6,71 N 10,36
Saatu: 70,79 6,56 10,10
Esimerkki 49 4-/(a-Syano-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo 1,5 g (3,7 millimoolia) 4-/(a-Syano-2-piperidiino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappo-etyyliesteriä 15 ml:ssa dioksaania ja 3,7 ml 1 N natriumhydroksidia sekoitetaan keskenään 45 minuuttia 60**C:ssa hauteessa ja vielä 45 minuuttia 80°C:ssa hauteessa. Jäillä jäähdyttämisen jälkeen lisätään 3,7 ml l N suolahappoa, dioksaani haihdutetaan pois tyhjössä ja jaetaan veden ja kloroformin kesken. Orgaaninen liuos ravistellaan pienen vesimäärän kanssa, kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromatograf isesti piihappogeelillä (kloroformi/etanoli = 5 /1). Saanto: 0,50 g (35,7 £ teoreettisesta),
Sulamispiste: 176-180°C (hajoaa) 73477 90
Laskettu: C 70,01 H 6,14 N 11,13
Saatu: 70,02 6,19 11,05
Esimerkki 50
4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy-li/-bentsoehappo x H*SCU
Liuokseen, joka sisältää 1,0 g (2,53 millimoolia) (4-/(1-(Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappoa 50 ml:ssa etanolia, lisätään 5 ml (2,50 millimoolia) 1 N rikkihappoa, haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja hierretään asetonin kanssa.
Saanto: 0,80 g (65 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 192-197eC (hajoaa)
Laskettu: C 58,53 H 6,55 N 5,69 S 6,49
Saatu: 58,05 6,54 5,49 6,35
Esimerkin 50 mukaisesti saatiin seuraavat additiosuolat: (a) 4-/(1-(2-Piperidiino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli/-bentsoehappo x 0,5 H»SO-* x 1,5 H»0
Valmistetaan esimerkin 50 mukaisesti käyttämällä puolet rikkihapon määrästä.
Saanto: 59,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 180-185°C; hajoaa 207-210°C:ssa.
Laskettu: C 61,26 H 7,28 N 5,95 S 3.40
Saatu: 61,28 6,99 6,10 3,23

Claims (2)

  1. 73477 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia fenyyli-etikkahappo-johdoksia, joiden kaava I on - NH - CO - CH,-^ 'Vw <I) "<X·, ^ jossa A on ryhmä, jonka kaava on Rs R«* .Ro I \ / - CH - tai | - C - , jolloin Rs on 1 - 3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä tai fenyyliryhmällä substituoitu alkyyliryhraä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, n-pro-pyyliryhmä 4-7 hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, syano- tai alkyleeni-iminokarbonyyliryhmä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia, mahdollisesti alkyyli- tai fenyyli-alkyyliryhmällä, joissa alkyyliryhmissä on 1 - 3 hiiliatomia, mono- tai disubstituoitu aminokarbonyyliryhmä, halogeeniato-meilla, alkyyli-, hydroksi-, alkoksi-, fenyylialkoksi-, alkyy-lisulfenyyli-. alkyylisulfinyyli- ja/tai alkyylisulfonyyli-ryhmillä mono- tai disubstituoitu fenyyliryhmä, jolloin substi-tuentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja sisältää alkyyliosassa kulloinkin 1-3 hiiliatomia, naftyyliryhmä tai pyridyyliryhmä, ja R3 voi olla myös metyyliryhmä, kun R& on piperidiiniryhmä ja Ra on 4-asemassa fluoriatomi ja W on karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jossa alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, tai R9 voi olla myös fenyyliryhmä, kun Rt on 2 - 3 asemassa metyyliryhmällä substituoitu piperi-diinoryhmä, Ra on vetyatomi ja W on karboksi- tai alkoksikarbo- 78477 nyyliryhmä, jossa alkyyliosa sisältä 1-3 hiiliatomia tai kun Ri on piperidiinoryhmä, RÄ on 3-, 4- tai 6-asemassa oleva klooriatomi tai 4 tai 6-asemassa oleva metyyliryhmä ja W on karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jossa alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, tai kun Ri on piperidiinoryhmä, RÄ on vetyatomi ja W on formyyli-ryhmä, 2-karboksietenyyli- tai 2-alkoksikarbonyylietenyyli-ryhmä, jonka alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, R* ja Rs yhdessä niiden välissä sijaitsevan hiiliatomin kanssa on alkylideeniryhmä, jossa on 3 - 9 hiiliatomia tai fenyyli-alkylideeniryhmä, jossa alkylideeniosassa on 1 - 3 hiiliatomia, Ri on mahdollisesti 1-3 hiiliatomisilla alkyyliryhmillä mono-tai disubstituoitu haarautumaton alkyleeni-iminoryhmä, jossa on 4-9 hiiliatomia, Ra on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, hydroksi-, tri-fluorimetyyli-, nitro-, amino-, piperidino-, alkyyli tai alkoksiryhmä, jolloin alkyyliosa sisältää kulloinkin 1-3 hiiliatomia, ja W on karboksiryhmä tai alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on yhteensä 2 - 5 hiiliatomia ja jossa alkyyliosa voi olla substituoitu fenyyliryhmällä ja (3-hiiliatomista lähtien yhdellä tai kahdella hydroksifenyyliryhmällä, yhdellä alkoksi-, alkanoyylioksi-, dialkyyliamino-, alkyleeni-imino- tai pyridiinikarbonyylioksi-ryhmällä, jolloin jokainen alkyyliosa kulloinkin sisältää 1- 3 hiiliatomia ja alkyleeni-iminoryhmä 4-6 hiiliatomia, alkenyylioksikarbonyyliryhmä, jossa on yhteensä 4-6 hiili-atomia, 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, hydroksimetyyli-, formyyli-, syano-, aminokarbonyyli-, karboksimetyyli-, 2- karboksietyyli-, 2-karboksi-etenyyli-, 2,2-bis-(karboksi)-etyyli-, alkoksikarbonyyli-metyyli-, 2-alkoksikarbonyyli-etyy-li-, 2-alkoksikarbonyyli-etenyyli- tai 2,2-bis-{alkoksikarbo- 73477 nyyli)etyyliryhmä, jolloin alkoksiryhmä kulloinkin sisältää 1 -3 hiiliatomia, sekä niiden optisesti aktiivisia antipodeja ja niiden suoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen amiini a A - NH0 2 (II) R! jossa A, Ri ja Ra tarkoittavat samaa kuin edellä tai, kun A tarkoittaa jo mainittua vinyylideeniryhmää, sen tautomeeri, sen litium- tai magnesiumhalogenidi-kompleksi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan lii mukaisen karboksyylihapon HO - CO - CH2 -<f V"· \==/ (III) jossa W’ tarkoittaa samaa kuin edellä tai suojaryhmällä suojattua karboksyyliryhmää, tai sen mahdollisesti reaktioseoksessa valmistettujen reaktiokykyisten johdosten kanssa ja tarvittaessa käytetty suojaryhmä lohkaistaan pois, tai b) yleiskaavan I mukaisen yhdisteen, jossa W on karboksi-, karboksimetyyli-, 2-karboksietyyli- tai 2-karboksietenyyli-ryhmä, valmistamiseksi yleiskaavan IV mukainen yhdiste ^ A - NH - CO - CH0”“\ B -O, ^ ” 78477 jossa Ri, Ra ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja B on ryhmä, joka voidaan muuntaa karboksi-, karboksimetyyli-, 2-karboksietyyli-tai 2-karboksietenyyliryhmäksi, muunnetaan vastaavaksi kar-boksiyhdisteeksi hydrolysoimalla, termolysoimalla tai hydro-genolysoimalla, tai c) yleiskaavan I mukaisen yhdisteen, jossa A on ryhmä, jonka kaava on R»' - <?:H - jolloin R3' tarkoittaa samaa kuin Ra edellä lukuunottamatta alkenyyliryhmää tai syanoryhmää, valmistamiseksi yleiskaavan V mukainen yhdiste - CO - CH2 J~\ w jossa Ra, Ra ja W tarkoittavat samaa kuin edellä ja D on ryhmä, jonka kaava on Ra" FU' R«’ - ^ tal N - - C ^ N - i H jolloin Ra" tarkoittaa samaa kuin Ra edellä lukuunottamatta syanoryhmää ja R*’ ja Re' yhdessä niiden välissä sijaitsevan hiiliatomin kanssa tarkoittavat propyylideeniryhmää, 4-6 hiiliatomista alkylideeniryhmää tai fenyylialkylideeniryhmää, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkylideeniosassa, pelkistetään 78477 vedyllä hydrauskatalyytin läsnäollessa, tai d) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Ra" tarkoittaa samaa kuin R3 edellä lukuunottamatta syanoryhmää, valmistamiseksi yleiskaavan VI mukainen yhdiste _ V - OH --CX, jossa Ri, Rä ja Ra" tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa / \ (VII) N = C - CHj —y—w jossa M tarkoittaa samaa kuin edellä, tai e) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Ra on vetyatomi ja A on ryhmä, jonka kaavan on Ra - CH - jossa Ra on sama kuin edellä, valmistamiseksi poistetaan halogeeni-atomi yleiskaavan VIII mukaisesta yhdisteestä ^ A - NH - CO - CH~ -M \S- W Hal_|0£ 2 \=/ jossa Ri, A ja U tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on fluori-, 78477 kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai f) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A on ryhmä, jonka kaava on R® - CH jossa Eta on alkyleeni-irainokarbonyyliryhmä, jossa on 4 - 6 hiili-atomia alkyleenirenkaassa, tai mahdollisesti alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmillä, joissa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia alkyyliosassa, mono- tai disubstituoitu aminokarbonyyliryhmä, valmistamiseksi hapetetaan yleiskaavan XI mukainen yhdiste COOK *·<£„ ^ - jossa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja W" tarkoittaa samaa kuin W edellä lukuunottamatta karboksi-, karboksi-metyyli-, 2-karboksietyyli-, 2-karboksi-etenyyli- tai 2,2-bis-(karboksi)-etyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan X mukaisen amiinin kanssa H - Re (X) jossa EU on 4 - 6 hiiliatominen alkyleeni-iminoryhmä tai mahdollisesti alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmiä, jossa kulloinkin on 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, mono- tai disubstituoitu aminoryhmä, tai g) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa W on karboksi-ryhmä valmistamiseksi hapetetaan yleiskaavan XI mukainen yhdiste 73477 h _J~\_ --OC, ^ ” jossa Ri, Ra ja Ra tarkoittavat samaa kuin edellä ja E on ryhmä, joka voidaan hapettamalla muuntaa karboksiryhmäksi, tai h) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa W on alkoksikar-bonyyliryhmä, jossa on yhteensä 2-5 hiiliatomia ja jossa alkyyliosa voi |3-hiiliatomista lähtien olla substituoitu yhdellä tai kahdella hydroksiryhmällä tai yhdellä 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, valmistamiseksi yleiskaavan XII mukainen karboksyylihappo XV A - NH - CO - CH2 y-COOH -.-a,, w jossa Ri, Rz ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen mahdollisesti reaktioseoksessa valmistettu johdos esteröidään yleiskaavan XIII mukaisen alkoholin kanssa HO - R-T- (XIII) jossa Rt on 1 - A hiiliatominen alkyyliryhmä, joka 3-hiiliatomista lähtien voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella hydroksiryhmällä tai yhdellä 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, tai i) yleiskaavan I mukaisen yhdisteen, jossa W on alkoksikarbo- nyyli-, alkoksikarbonyyliraetyyli-, 2-alkoksikarbonyyli-etyyli-tai 2-alkoksikarbonyyli-etenyyliryhmä ja A on ryhmä, jonka kaava on R»" t - CH - 78477 jossa Ra" tarkoittaa samaa kuin Ra edellä lukuunottamatta syano-ryhmää, valmistamiseksi yleiskaavan XIV mukainen yhdiste - NH - CO - ch2-v y—W'm --CX, jossa R», R2 ja Ra" tarkoittavat samaa kuin edellä ja W”’ on syano-, syanometyyli-, 2-syanoetyyli- tai 2-syanoetenyyliryhmä, muunnetaan alkoholyysilla vastaavaksi esteriksi, ja tämän jälkeen haluttaessa keksinnön mukaisesti saaatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, muunnetaan pelkistämällä vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on formyyli- tai hydroksimetyyliryhmä, ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on karboksiryhmä, muunnetaan ensin sulfonihappo-hydrat-siiniksi ja sen jälkeen disproportionoimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on formyyliryhmä, ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on formyyliryhmä, muunnetaan kondensoimalla ja mahdollisesti sen jälkeen hydrolysoimalla ja/tai dekarboksyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on 2-alkoksikarbonyyli-etenyyli- tai 2-karboksi-etenyyliryhmä, ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on 2-karboksi-etenyyli- tai 2-alkoksikarbonyyli-etenyyliryhmä, muunnetaan katalyyttisesti hydraamalla vastaa- 78477 vaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on 2-karboksi-etyyli- tai 2-alkoksi-karbonyyli-etyyliryhmä, ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on alkoksikarbonyliryhmä, joka β-hiiliatomista lähtien on substituoitu hydroksiryhmällä, muunnetaan asyloimalla pyri-diinikarboksyylihapolla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi (pyridiinikarboksyylioksialkoksi)-karbonyyliyhdisteeksi, ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on hydroksimetyyliryhmä, muunnetaan ensin vastaavaksi halogeenimetyyliyhdisteeksi ja sen jälkeen saatetaan reagoimaan malonihappodiesterin kanssa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on kahdella alkoksikarbonyyliryhmäl-lä substituoitu etyyliryhmä, ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on kahdella alkoksikarbonyyliryhmällä substituoitu etyyliryhmä, muunnetaan hydrolysoimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on kahdella karboksiryhmällä substituoitu etyyliryhmä, ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on kahdella alkoksikarbonyyliryhmällä substituoitu etyyliryhmä, muunnetaan hydrolysoimalla ja dekarboksyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on 2-karboksi-etyyliryhmä. ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on aminoryhmä, muunnetaan vastaavan diatsoniumsuolan kautta vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, hydroksi-, alkok-si- tai alkyylisulfenyyliryhmä, ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, 78477 10ϋ jossa R2 on bentsyylioksiryhmä ja/tai R3 on bentsyylioksi-ryhmällä substituoitu aryyliryhmä, muunnetaan poistamalla bentsyyliryhmä vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on hydroksiryhmä ja/tai R3 on hydroksiryhmällä substituoitu aryyliryhmä, ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on aminokarbonyyliryhmä, muunnetaan dehydratisoimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on syanoryhmä, ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, mikäli se sisältää kiraalikeskuksen, erotetaan kromatografiän avulla kiraalisessa faasissa enantiomeereikseen, ja/tai keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, muunnetaan suoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa. 78477
  2. 1. Förfarande för framställning av farmakologiakt användnings-dugliga fenylättiksyra-derivater mad formeln A - NH - CO - CH,-^ \V-W (I> *><x, w där A är en grupp med formeln r3 V/*· - CH - eller Jj - C - . varvid R^är en med en 1 - 3 kolatoms alkoxlgrupp eller en fenylgrupp substituerad alkylgrupp med 1 - 3 kolatomer} en n-propylgruppi en 4 - 7 kolatoms alkylgrupp* en 3 - 5 kolatoms alkenylgrupp; en cyano- eller alkyleniminokarbonylgrupp med 4-6 kolatomer* en eventuellt med en alkyl- eller fenylalkylgrupp, vilka alkyl-grupper har 1-3 kolatomer, mono- eller disubstituerad amino-karbonylgrupp, en med halogenatomer, alkyl-, hydroxi-, alkoxi-, fenylalkoxi-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- och/eller alkyl-sulfonylgrupper mono- eller disubstituerad fenylgrupp, varvid substituentema kan vara likadana eller olika ooh i alkyldelen i respektive fall inneh&lla 1-3 kolatomer, en naftylgrupp eller en pyridylgrupp, eller R3 kan även vara en metylgrupp, dd R^ är en piperidingrupp och R^ är en fluoratom i 4-etällning och W är en karboxi- eller alkoxikarbonylgrupp, i vilken alkyldelen inneh&ller 1-3 kolatomer, eller R^ även ton vara en fe-.nylgrupp, di H är en i 2 - 3-ställning med en metylgrupp substi-tuerad piperidinogrupp, är Rg en väteatom och V är en karboxi-eller alkoxikarbonylgrupp, i vilken alkyldelen innehäller 1-3 78477 kolatomer eller d& R1 är en piperidinogrupp, är Rg en i 3-, 4-eller 6-ställning belägen metylgrupp och W är en karboxi- eller alkoxikarbonylgrupp med 1-3 kolatomer i alkyldelen, eller dä R1 är en piperidinogrupp, är Rg en väteatom och W en formyl-grupp, en 2-karboxietenyl- eller 2-alkoxikarbonyletenylgrupp med 1-3 kolatomer i alkyldelen, R och R med den mellanliggande kolatomen är en alkylidengrupp 4 5 med 3-9 kolatomer eller en fenylalkylidengrupp med 1-3 kolatomer, R är en eventuellt med 1-3 kolatoms alkylgrupper mono- eller disubstituerad oförgrenad alkyleniminogrupp med 4-9 kolatomer, Rg är en väte-, fluor-, klor- eller bromatom, en hydroxi-, tri- fluormetyl-, nitro-, amino-, piperidino-, alkyl- eller alkoxi-grupp, varvid alkyldelen i respektive fall inneh&ller 1-3 kolatomer, och W är en karboxigrupp eller en alkoxikarbonylgrupp med sammanlagt 2-5 kolatomer och som i alkyldelen kan vara substituerad med en fenylgrupp och frän och med ft-atomen med en eller tv& hydroxi- fenylgrupper, en alkoxi-, alkanoyloxi-, dialkylamino-, alkylen-imino- eller pyridinkarbonyloxigrupp, varvid varje alkyldel i respektive fall innehäller 1-3 kolatomer och alkylenimino-gruppen 4-6 kolatomer, en alkenyloxikarbonylgrupp med sammanlagt 4-6 kolatomer, en 1 - 3 kolatoms alkylgrupp, en hydroxi-metyl-, formyl-, cyano-, aminokarbonyl-, karboximetyl-, 2-kar-boxietyl-, 2-karboxi-etenyl-, 2r2-bis-(karbox)etyl-, alkoxi-karbonyl-metyl-, 2-alkoxikarbonyl-etyl-, 2-alkoxikarbonyl-etenyl- eller 2,2-bis-Calkoxikarbonyl)etylgrupp, varvid alkoxi-gruppen i respektive fall inneh&ller 1 - 3 kolatomer, samt deras optiskt aktiva antipoder och salter av dessa, speciellt deras 78477 fysiologiskt lämpliga syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror eller baser, kännetecknat därav, att a) amin med den allmänna formeIn II h2'm2 (n> 2\aRi där A, R och R avser samma som ovan eller, d& A avser den redan nämnda vinyl'dengruppen, dess tautomer, dess litium- eller magnesiumhalogenid-komplex, bringas att reagera med en karboxyl-syra med den allmänna formeIn III HO - CO - CH2 i\r \===/ (III) där W# avser samma som ovan eller en med en skyddsgrupp skyddad kar-boxylgrupp, eller med dess eventuellt i reaktionablandningen framställda reaktionsdugliga derivat och vid behov avspjalkes den använda skyddsgruppen, eller b) för frametäilning av en förening med den allmänna formeIn I, där W är en karboxi-, karboximetyl-, 2-karboxietyl- eller 2- karboxietenylgrupp, omvandlas en förening med den allmänna for- meln IV A - NH - CO - CH,”V y- B 2 \=/ iiv) 104 78477 där Rl, R2 och A avser samma som ovan och B är en gruppt som kan överföras till en karboxi-, karboximetyl-, 2-karboxietyl- eller 2-karboxietenylgrupp, till en motsvarande karboxiförening genom hydrolys, termolys eller hydrogenolys, eller c) för framställning av en förening med den allmänna formeln I, där A är en grupp med formeln K - CH - varvid R3* avser samma som R ovan fränsett alkenylgruppen eller cyanogruppen, reduceras en förening med den allmänna formeln V D - CO - CH- -M W *·<χ„ ^ » där B-j * Rg och W avser samma som ovan och D är en grupp med formeln Ra" RV ^,RV - \ tai - - C ^ N - i H varvid Ry* avser samma som R^ ovan fr&nsett cyanogruppen och Ry och R^ tillsammans med den mellanliggande kolatomen avser en -.propyldengrupp, en 4 - 6 kolatoms alkylidengrupp eller en fenyl-alkylidengrupp med 1-3 kolatomer, med väte i närvaro av en 78477 hydreringskatalysator, eller d) för frametäilning av föreningar med den allmänna formeln I, där Ry avser samma som R^ ovan fränsett cyanogruppen, bringas en förening med den allmänna formeln VI r * ,3 - OH -<χ där R^, R2 och Ry avser samma som ovan, att reagera med en förening med den allmänna formeln VII (VII) n sr c - ch2—v y— w där W avser samma som ovan, eller e) för framstäilning av föreningar med den allmänna formeln I, där R är en väteatom och A är en grupp med formeln b - CH - där är samma som ovan, halogenatomen frän en förening med den allmänna formeln VIII - NH - CO - CH2 W Hal (VIII) -där , A och W avser samma som ovan och Hal är en fluor-, lei or-, 73477 brom- eller jodatom, eller f) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, h - CH -, · där Rj är en alkyleniminokarbonylgrupp med 4-6 kolatomer i alkylen-ringen, eller en eventuellt med alkyl- eller fenylalkylgrupper med 1-3 kolatomer mono- eller disubetituerad aminokarbonylgrupp oxlderas en förenlng med den allmänna formeln IX •00H »><X, ^ ™ där och R2 avser samma som ovan ooh W” avser samma som W ovan fr&n-sett karboxi-, karboxi-metyl-, 2-karboxietyl-, 2-karboxi-etenyl-eller 2,2-bis-tkarboxi)etylgruppen, bringas att reagera med amin med den allmänna formeln X H - Rg (X) där Rg är en 4 - 6 kolatoms alkyleniminogrupp eller eventuellt alkyl-eller fenylalkylgrupper med i reepektive fall 1-3 kolatomer, en mono- eller disubetituerad aminogrupp, eller g) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, där W är en karboxigrupp, oxideras en förening med den allmänna formeln XI ’ *3 - NH - CO - CH2 -v y-E ‘“CX,, där R1, Rg och avser eamma eom ovan och E är en grupp, som genom oxidation kan överförae tili en karboxi- grupp, eller h) för framställning av föreningar med den allmänna formeIn I, där ff är en alkoxikarbonylgrupp med sammanlagt 2-5 kolatomer och i viikon alkyldelen utgäende frän/j-kolatomen kan vara substi-tuerad med en eller tvä hydroxigrupper eller med en 1 - 3 kolatoms alkoxigrupp, förestras en karboxylsyra med den allmänna formeln III där R2 och A avser aamma eom ovan, eller dess eventuellt i reaktiona blandningen framställda derivat med en alkoholmed den allmänna formeln XIII HO - R7 (XIII) där är en 1 - 4 kolatoms alkylgrupp, eom utgäende frän y|-kolatomen kan vara substituerad med en eller tvä hydroxigrupper eller med en 1 - 3 kolatoms alkoxigrupp, eller i) för framställning av en förening med den allmänna formeln I, där W är en alkoxikarbonyl-, a1koxikarbonyImety1-, 2-alkoxikar-bonyl-etyl- eller 2-alkoxikarbonyl-etenylgrupp och A är en grupp med formeln „ „ f 3 - CH - 78^77 108 ' ϋ ' ' där R3n avser samma som R ovan fränsett cyanogruppen, omvandlas en förening med den allmänna formeln XIV ^ - NH - CO - CH2-^ W" -oc, ^ - där R^» R2 och Ry avser samma som ovan och W· är en cyano-, cyano-metyl-, 2-cyanoetyl- eller 2-cyanoetenylgrupp, genom alkoholys tili en motsvarande esterr och efter detta vid behov omvandlas den enligt uppfinningen erhällna föreningen med den allmänna formeln I, där VT är en karboxi- eller alkoxikarbonylgrupp, genom reduktion tili en motsvarande förening med den allmänna formeln X, där W är en formyl- eller hydroximetylgrupp, och/eller den enligt uppfinningen erh&llna föreningen med den allmänna formeln I, där W är en karboxigrupp, överföree först tili sulfon-syra-hydrazin och därefter genom disproportion till en motsvarande förening med den allmänna formeln I, där W är en formylgrupp, och/eller den enligt uppfinningen erh&llna föreningen med den allmänna formeln I , där W är en formylgrupp, överföres genom kondensation och eventuellt därefter genom hydrolieering och/eller dekarboxy-lering tili en motsvarande förening med den allmänna formeln I, där W är en 2-alkoxikarbonyl-etenyl- eller 2-karboxi-etenylgrupp, och/eller den enligt uppfinningen erh&llna föreningen med den allmänna formeln I, där W är en 2-karboxi-etenyl- eller 2-alkoxikarbonyl-etenylgrupp, omvandlas genom katalytisk hydrering tili en mot- 109 78477 svarande förening mad den allmänna formeln I, där W är en 2-karboxi-etyl- eller 2-aikoxi-karbonyl-etylgrupp, och/eller den enligt uppfinningen erhällna föreningen med den allmänna formeln I, där W är en alkoxikarbonylgrupp, som utgäende frän A-kolatomen substituerats med en hydroxigrupp, öyerföree genom acylering med en pyridinkarboxylsyra tili en motavarande Cpyridinkarboxyloxialkoxi)-karbonylförening med den allmänna formeln I, och/eller den enligt uppfinningen erhällna föreningen med den allmänna formeln I, där W är en hydroximetylgrupp, överföres först tili en motavarande halogenmetylförening och därefter bringas att reagera med en malonsyradiester tili en motsvarande förening med den allmänna formeln I, där W är en med en alkoxikarbonylgrupp substituerad etylgrupp, och/eller den enligt uppfinningen erhällna föreningen med den allmänna formeln I, där W är en med tvä alkoxikarbonylgrupper substi-tuerad etylgrupp, överföres genom hydrolys tili en motsvarande förening med den allmänna formeln I, där V är en med tvä kar-boxigrupper substituerad etylgrupp, och/eller den enligt uppfinningen erhällna föreningen med den allmänna formeln 1, där W är en med tvä alkoxikarbonylgrupper substituerad etylgrupp, överföres genom hydrolys och dekarboxylering tili en motsvarande förening med den allmänna formeln I, där W är en 2-karboxi-etylgrupp, och/eller den enligt uppfinningen erhällna föreningen med den allmänna formeln I, där R^ är en aminogrupp, överföres genom ett motsvarande diazoniumsalt tili en förening med den allmänna for-· mein I, där Kg är θη v®te-, fluor-, klor- eller bromatom, en hydroxi-, alkoxi- eller alkylsulfenylgrupp, och/eller den enligt uppfinningen erhällna föreningen med den allmänna
FI832374A 1982-07-06 1983-06-29 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara fenylaettiksyra-derivat. FI78477C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823225188 DE3225188A1 (de) 1982-07-06 1982-07-06 Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19823225155 DE3225155A1 (de) 1982-07-06 1982-07-06 Neue n-benzylamide und deren salze, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3225188 1982-07-06
DE3225155 1982-07-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832374A0 FI832374A0 (fi) 1983-06-29
FI832374L FI832374L (fi) 1984-01-07
FI78477B true FI78477B (fi) 1989-04-28
FI78477C FI78477C (fi) 1989-08-10

Family

ID=25802849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832374A FI78477C (fi) 1982-07-06 1983-06-29 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara fenylaettiksyra-derivat.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0099017B1 (fi)
KR (1) KR900004925B1 (fi)
AU (1) AU561274B2 (fi)
CA (1) CA1214773A (fi)
CS (1) CS240970B2 (fi)
DD (1) DD210907A5 (fi)
DE (1) DE3375783D1 (fi)
DK (1) DK159850C (fi)
ES (4) ES523869A0 (fi)
FI (1) FI78477C (fi)
GB (1) GB2124220B (fi)
GR (1) GR78661B (fi)
HU (1) HU195651B (fi)
IE (1) IE56171B1 (fi)
IL (1) IL69172A (fi)
NO (1) NO159590C (fi)
NZ (1) NZ204814A (fi)
PL (1) PL143992B1 (fi)
PT (1) PT76986B (fi)
SU (1) SU1170969A3 (fi)
YU (1) YU146883A (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
PE20050630A1 (es) * 2003-06-09 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Int Compuestos heterociclicos como inhibidores del papiloma virus
EP2364977A1 (en) 2010-01-26 2011-09-14 Reuter Chemische Apparatebau KG Process for the enantiomeric enrichment of 3-methyl-1-(2-piperidinophenyl)-1-butylamine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE764238A (fr) * 1971-03-17 1971-09-13 Lilly Industries Ltd Derives de phenylalkylamine
NL7305171A (fi) * 1973-04-13 1974-10-15
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Also Published As

Publication number Publication date
CS240970B2 (en) 1986-03-13
DK159850C (da) 1991-05-06
EP0099017A2 (de) 1984-01-25
HU195651B (en) 1988-06-28
ES529808A0 (es) 1984-11-01
GB2124220B (en) 1985-11-13
KR840005438A (ko) 1984-11-12
CA1214773A (en) 1986-12-02
FI832374A0 (fi) 1983-06-29
ES8501382A1 (es) 1984-11-16
DD210907A5 (de) 1984-06-27
YU146883A (en) 1986-04-30
FI832374L (fi) 1984-01-07
ES529806A0 (es) 1984-11-01
EP0099017A3 (en) 1984-02-22
DK310883A (da) 1984-01-07
ES8500924A1 (es) 1984-11-01
PL242873A1 (en) 1984-09-10
GR78661B (fi) 1984-09-27
PL143992B1 (en) 1988-04-30
DE3375783D1 (en) 1988-04-07
ES523869A0 (es) 1984-11-16
IE56171B1 (en) 1991-05-08
NZ204814A (en) 1986-10-08
ES8500742A1 (es) 1984-11-01
FI78477C (fi) 1989-08-10
ES8500923A1 (es) 1984-11-01
NO159590B (no) 1988-10-10
AU1657683A (en) 1984-01-12
PT76986A (de) 1983-08-01
DK159850B (da) 1990-12-17
ES529807A0 (es) 1984-11-01
NO159590C (no) 1989-01-18
IL69172A0 (en) 1983-11-30
KR900004925B1 (ko) 1990-07-12
GB8318250D0 (en) 1983-08-10
DK310883D0 (da) 1983-07-05
SU1170969A3 (ru) 1985-07-30
IE831573L (en) 1984-01-06
EP0099017B1 (de) 1988-03-02
NO832430L (no) 1984-01-09
AU561274B2 (en) 1987-05-07
PT76986B (de) 1986-04-11
IL69172A (en) 1987-10-20
GB2124220A (en) 1984-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5681954A (en) Piperazine derivatives
FI80447C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat.
US4839353A (en) Anti-ulcer substituted pyridine derivatives
CA2123548C (en) Piperazine derivatives
US4525589A (en) Isoquinolinesulfonyl derivatives
US5442060A (en) Carboxamide derivatives
CN102015654A (zh) 制备1，3，4-取代的吡唑化合物的方法
JPH1029962A (ja) カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
FI78477B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara fenylaettiksyra-derivat.
Estevez et al. Pyridazines. XV. Synthesis of 6‐aryl‐5‐amino‐3 (2H)‐pyridazinones as potential platelet aggregation inhibitors
HU186024B (en) Process for preparing new carboxylic acid amides
US4287209A (en) Derivatives of phenoxyalkylcarboxylic acids
US5112851A (en) Amine derivatives, processes for their production and their use
US4935414A (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
DK169104B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf
US5026854A (en) Method for the production of 2-bromo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline and the analogous 2-bromo-trimethylene and pentamethylene pyridines
US4282223A (en) Isoquinoline derivatives, processes for their manufacture and their use for the manufacture of medicaments
US4639521A (en) Isoquinoline derivatives
JPS6044307B2 (ja) 新規のｏ−アルキル化オキシムおよび医薬としてのその用途
JPH0379335B2 (fi)
JPH07291972A (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
US4831132A (en) Ortho-mono-substituted amino)phenylimines
Buzas et al. Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine
US4066768A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
JPS628115B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT