FI78462B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78462B FI78462B FI852130A FI852130A FI78462B FI 78462 B FI78462 B FI 78462B FI 852130 A FI852130 A FI 852130A FI 852130 A FI852130 A FI 852130A FI 78462 B FI78462 B FI 78462B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- carbon atoms
- alkyl group
- phenyl
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- -1 nitroxy Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004879 molecular function Effects 0.000 claims 1
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical compound [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical group COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- NXDJWEINEGQCBN-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-4-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)NCC1CC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 NXDJWEINEGQCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WAKPLCFYMSAMQY-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NCC1CC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 WAKPLCFYMSAMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N nebracetam Chemical compound O=C1CC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- RKCHAYMXSZYOQN-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CNCCN1C(=O)N(C)CC(CC1=O)CN1CC1=CC=CC=C1 RKCHAYMXSZYOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- WTGVJERCTXWBLZ-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1O WTGVJERCTXWBLZ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- HLCRRIXPKFBIRC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)-3,3-dimethyl-1-propan-2-ylurea Chemical compound O=C1CC(N(C(C)C)C(=O)N(C)C)CN1CC1=CC=CC=C1 HLCRRIXPKFBIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKVZVGKZZWLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound NCN1CCCC1=O WQKVZVGKZZWLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMSMMSPWKMWNY-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-3-cyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NCC(CC1=O)CN1CC1=CC=CC=C1 ZPMSMMSPWKMWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZPRHFDGCJEKFP-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-3-methylurea Chemical compound O=C1CC(CNC(=O)NC)CN1CC1=CC=CC=C1 XZPRHFDGCJEKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXBESSLFSBUDJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-3-propan-2-ylurea Chemical compound O=C1CC(CNC(=O)NC(C)C)CN1CC1=CC=CC=C1 ZFXBESSLFSBUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNXFWHDLEFDROS-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-oxopyrrolidin-3-yl)amino]acetonitrile Chemical class O=C1CC(NCC#N)CN1 HNXFWHDLEFDROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVBSOYRMPMAZHP-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN1CCNCC1 CVBSOYRMPMAZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFBWVRKVAEOPA-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)pyrrolidin-2-one Chemical class NCC1CNC(=O)C1 TXFBWVRKVAEOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBULGGJXBMLOKD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-benzylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(N)CN1CC1=CC=CC=C1 ZBULGGJXBMLOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- CQWVAHMJJPEGQE-UHFFFAOYSA-N CC=C.C(Cl)Cl Chemical compound CC=C.C(Cl)Cl CQWVAHMJJPEGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- YKDJUSMGCNLPDN-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1)NCC1=CC=C(CNC(=O)N)C=C1 Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)NCC1=CC=C(CNC(=O)N)C=C1 YKDJUSMGCNLPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- PENBCEDSFRJUFE-UHFFFAOYSA-N N-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C1COCCN1C(=O)NCC(CC1=O)CN1CC1=CC=CC=C1 PENBCEDSFRJUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJNDRLOEXBDQW-UHFFFAOYSA-N N-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)NCC(CC1=O)CN1CC1=CC=CC=C1 NBJNDRLOEXBDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSYVTFBNMYRQD-UHFFFAOYSA-N N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-oxopyrrolidin-3-yl]methyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)CC(CNC(=O)N2CCOCC2)C1 ABSYVTFBNMYRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- VHFBTKQOIBRGQP-UHFFFAOYSA-N fluoro nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OF VHFBTKQOIBRGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UGJWPQFWASLUSS-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-n-(4-chlorophenyl)piperazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N(C(=O)C1NCCNC1)CC1CC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 UGJWPQFWASLUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUROPSWTZRKZOD-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CNCCN1C(=O)NCC(CC1=O)CN1CC1=CC=CC=C1 OUROPSWTZRKZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAXDPGWLFRAGFG-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-oxopyrrolidin-3-yl]methyl]-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CNCCN1C(=O)N(C)CC(CC1=O)CN1CC1=CC=CC=C1Cl SAXDPGWLFRAGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZEGFHXJSVQICF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CNCCN1C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC(CC1=O)CN1CC1=CC=CC=C1 HZEGFHXJSVQICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOGYYMMKAORNKQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[[1-[(4-methylphenyl)methyl]-5-oxopyrrolidin-3-yl]methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CNCCN1C(=O)N(C)CC(CC1=O)CN1CC1=CC=C(C)C=C1 MOGYYMMKAORNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTNXFBGGXPUEAB-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NCC(CC1=O)CN1CC1=CC=CC=C1 QTNXFBGGXPUEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 78462
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita pyrrolidino-neja - Förfarande för framställning av farmakologist värde-fulla pyrrolidinoner
Keksinnön kohteena on mentelmä valmistaa uusia substituoituja pyrrolidinoneja.
Uusilla yhdisteillä voidaan parantaa aivojen toiminnan vajavuutta ja ne ovat osoittautuneet erittäin tehokkaiksi vastaavissa eläinkokeissa.
Rakenteellisesti samanaikaisesti muodostuneita nootrooppikoita ovat l-karbamoyylimetyyli-pyrrolidin-2-oni (piratsetami), l-(p-metoksibentsoyyli)-pyrrolidin-2-oni (aniratsetaami) ja 1-karba-moyylimetyyli-4-hydroksi-pyrrolidin-2-oni (oksiratsetaami), joita jo on kuvattu kirjallisuudessa, kts. B.J.R. Nicolaus,
Drug Development Res. 2, 464 (1982), P.V. Paytasch, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1415 (1950).
Nyttemmin on havaittu, että sivuketjun, jossa on aminokarbo-nyylifunktio, liittäminen pyrrolidinonimolekyyliin parantaa oleellisesti vaikutusta tunnettuihin aineisiin verrattuna, jolloin lisäksi vaikutusprofiili on parempi kuin tunnetuilla yhdisteillä.
Keksinnön mukaan valmistetaan substituoituja pyrrolidinoneja, joiden kaava (I) on
RK
N - CO - N - CH2 (I) R,f b \ \Ä/^° ch9 R1 78462 jossa R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kerran tai kaksi kertaa metyylillä, nietoksilla, fluorilla, kloorilla, bromilla tai trifluorimetyylillä, tai pyridyyliryhmä; R^ on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä; R^ on suoraketjuinen tai haarautunut 1-3-hii1 iatominen alkyyliryhmä, 2-3-hiι1 iatominen hydroksialkyyliryhmä, fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kerran tai kaksi kertaa kloorilla, bromilla, metyylillä tai metoksilla, sykloheksyy1iryhmä tai dialkyy1iaminoalkyy1iryhmä, jolloin jokaisessa alkyyli ryhmässä voi olla 1-3 hiiliatomia; R^ on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, tai R^ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa tarkoittavat piperidiini-, morfoliini- tai piperatsiinirengasta, jolloin rengas voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä ja piperatsiinirenkaan 4-aseman typpiatomissa voi olla fenyyli-, kloorifenyyli- tai bentsyyliryhmä, tai nortro-panyyliryhmää.
Sellaiset lopputuotteet, joilla on emäksinen funktio molekyylissä, voivat muodostaa happojen kanssa fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja. Hapoiksi sopivat tähän tarkoitukseen sekä epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo ja aminosulfonihappo että myös orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, pro-pionihappo, maitohappo, glykolihappo, giukonihappo, maleii-nihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, viinihappo, bentsoe-happo, salisyylihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, p-tolueenisulfonihappo tai oksietaanisu1 fonihappo.
Muuntaminen happoadditiosuoloiksi tapahtuu tavanomaisilla menetelmillä.
Parhaina pidetään sellaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on fenyyliryhmä, R ^ on vety, R ^ on fenyyliryhmä, 5 78462 joka on mahdollisesti substituoitu kloorilla o- ja/tai pääsemässä tai - mahdollisesti yhdessä ryhmän ja typpiatomin kanssa - merkitsee emäksistä ryhmää ja on vety. Erityisen mielenkiintoisia ovat sellaiset yleiskaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa R^ on fenyyli, R^ on vety, R^ on di-alkyyliaminoalkyyli tai p-kloorifenyyli ja R^ on vety tai R^ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa tarkoittavat piperat-siinirengasta, joka mahdollisesti on substituoitu metyylillä 4>asemassa. Erityisesti mainittavia yhdisteitä ovat 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyy-lipyrrolidin-2-oni ja 4-(p-kloorifenyyliamino-karbonyyli-aminometyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni.
Keksinnön kohteena ovat seuraavat menetelmät valmistaa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä: a) Yleiskaavan 11 mukainen aminometyylipyrrolidin-2-oni hn-ch2 *2/-V (XI) fz h jossa R1 ^2 tasoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen isosyanaatin kanssa 0 - C - N - R3 (III) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta hydroksi-alkyyliä; tällä menetelmällä saadaan sellaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joisssa tarkoittaa vetyä.
78462 b) Yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen k1oorikärbonyy1 iamidin kanssa
Cl - CO - ^R4 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 lukuunottamatta hydroksiaJkyy1iä ja tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 lukuunottamatta vetyä; c) Yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen kloorihiilihappoesterin kanssa
Cl - CO - 0 - Y (y) jossa Y on 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, bentsyyli-, fenyyli-tai p-nitrofenyyliryhmä, yleiskaavan VI mukaiseksi karba-maatiksi Y - 0 - CO - H - ch2
Rz v /\ <VI> \n/ % | 2 R1 jossa
R . R ia Y tarkoittavat samaa kuin edellä. Karbsmaatti 1 ’ 2 J
VI reagoi yleiskaavan VII mukaisen amiinin kanssa ^*4 5 78462 jossa R3 "*a tarkoittavat samaa kuin edellä, halutuksi lopputuotteeksi.
d) Yleiskaavan I mukainen lopputuote, jossa R^ ja/tai R^ tarkoittaa vetyä, voidaan alkyloida tavalliseen tapaan.
Menetelmät a) ja b) suoritetaan inerteissä vedettömissä liuottimissa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyy1iformam idis s a, eetterissä, bentseenissä, tolueenissa, klooratuissa hiilivedyissä jne., lämpötiloissa välillä 0°C ja reaktioseoksen kiehumislämpötila; parhaiten toimitaan huoneen lämpötilassa. Kaavan II mukaisen aminoyhdisteen reaktio kaavan lii mukaisen isosyanaatin kanssa voi tapahtua myös ilman liuotinta. Menetelmässä b) on suositeltavaa lisätä happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi orgaanista emästä, kuten trletyyliamiinia tai pyridiiniä tai alkalikarbonaattia.
Kaksivaiheisen menetelmän c) ensimmäisessä vaiheessa saatetaan kaavan II mukainen amiini reagoimaan kaavan V mukaisen k 1oorihii1ihappoesterin kanssa, mahdollisesti vedettömässä inertissä 1 iuot t iinessa, kuten edellä on annettu, ja lämpötiloissa välillä 0°C ja reaktioseoksen kiehumislämpötila.
Välituotteena muodostuneen kaavan VI mukaisen karbamaatin ja kaavan VII mukaisen amiinin välinen reaktio tapahtuu vedettömissä inerteissä liuottimissa, kuten edellä esimerkkeinä mainituissa liuottimissa tai kaavan VII mukaisen amiinin ylimäärää käyttämällä, lämpötiloissa välillä 0°C ja huoneen lämpötila tai kohtuullisesti korotetuissa lämpötiloissa; alhaalla kiehuvia amiineja käytettäessä voidaan käyttää autoklaavia. Haluttaessa voidaan reaktioseokseen lisätä muodostuneen Fenolin sitomista varten orgaanista emästä.
Kohdassa d) mainittu alkylointi tapahtuu tavanomaiseen tapaan muodostamalla urean suola natriumhydridin tai natrium- metylaatin avulla ja sen jälkeen saattamalla reagoimaan alkyylihalogenid in tai dialkyylisulfaatin kanssa.
6 78462
Yleiskaavan 1 mukaisilla uusilla yhdisteillä on asymmet-riakeskus ja ne esiintyvät sen vuoksi rasemaatteina. Nämä rasemaatit voidaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi muodostamalla suola optisesti aktiivisten happojen kanssa, muuntaa vastaaviksi diastereomeereiksi, jotka voidaan sen jälkeen muuntaa optisesti aktiivisiksi lopputuotteiksi.
Optisesti aktiiviset lopputuotteet saadaan myös suoraan optisesti aktiivisista kaavan II mukaisista aminoalkyyli-yhdisteistä.
Menetelmien, joilla valmistetaan lähtöaineina käytettyjä yleiskaavan II mukaisia 4-aminometyy1ipyrrolidinoneja, on kuvattu patenttijulkaisussa DBP.... (saksalainen patenttihakemus P 33 36 024.3). Näitä yhdisteitä saadaan esimerkiksi lähtemällä typpiatornissa vastaavasti substi-tuoidusta 4-syanometyyliamino-pyrrolidinonista-(2) hydraamalla tavalliseen tapaan.
Edellä mainituilla menetelmillä voidaan saada esimerkiksi seuraavat lopputuotteet: 4-(metyyliarnino-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyylipyrro- lidin-2-oni, 4-(isopropyyliamino-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyyli-pyrrolidin-2-oni, 4-(N,N-dimetyy1iaminoetyy1iamino-karbonyy1iaminometyyli)-l-bentsyylipyrroiidin-2-oni, 4-(sykloheksyyliamino-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyyli- pyrrolidin-2-oni, 7 73462 4-(m-kloorifenyyliamino-karbonyylieminometyyli)-1-bentsyy-lipyrrolidin-2-oni, 4_(N_nortropanyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyyli- pyrrolidin-2-oni, 4-(N-morfolino-karbonyyliaminometyyli)-l-(p-metoksibentsyy- li)-pyrrolidin-2-oni, 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l- bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4-(N-metyylipiperatBinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-(p-metyylibentsyyli)-pyrrolidin-2-oni, 4-(2,6-dimetyylimorfolino-karbonyyliaminometyyli)-l-(p-metyylibentsyyli)-pyrrolidin-2-oni, 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-(o-klooribentsyyli)-pyrrolidin-2-onif 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-(p-fluoribentsyyli)-pyrrolidin-2-oni, 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyli-N'-metyyli-amino- metyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyli-N'-isopropyyli- aminometyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4-(N-dimetyyliamino-karbonyyli-N'-isopropyyliamino)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4-(dimetyyliamino-karbonyyli-N,-i8opropyyli-aminometyyli)- 1- bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4-(morfoiino-karbonyyliaminometyyli)-1-bentsyylipyrrolidin- 2- oni, 8 78462 4-(piperatsino-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4 - [ N-(p-kloorifenyyli)-piperatsino-karbonyyliaminometyyli]-1-bent-syylipyrrolidin-2-oni, 4-( piperidino-karbonyyliaminometyyli)-1-bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4-(/>-hydroksietyyliamino-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyyli-pyrrolidin-2-oni, 4-(p-kloorifenyyliamino-karbonyyliaminometyyli)-1-bentsyyli-pyrro-lidin-2-oni, 4-(N-bentsyylipiperatsinyli-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyyli-pyrrolidin-2-oni.
Uusien pyrrolidinoni-johdosten kyky lisätä tai pienentää tiloja, joissa aivojen suorituskyky on rajoittunut, on tutkittu eläinkokeissa.
Farmakologiset vertailukokeet 1. Skopolamiinilla aikaansaatu muistinmenetyksen palautus välttämiskokeessa.
Kokeessa tutkittiin miten koeyhdisteet vaikuttavat muistinpalautukseen kun koe-eläinten opittu käyttäytyminen häirittiin antamalla skopolamiinia.
Koe suoritettiin pääasiassa Cumin et ai., Psycholpharmacology, 78, 104 - 111 (1982). Koe-eläiminä käytettiin hiiriä, joille annettiin skopolamiinia annoksena 0,6 mg/kg, i.p.
2. Hypoksian sietotesti
Eläinten henkiinjääntikyvyn tutkimuksessa koe-eläimet suljettiin kammioon, johon johdettiin kaasua, jossa oli 96,5 % typpeä ja 9 73462 3,5 % happea. Koe-eläimistä osa oli kontrollieläimiä, joita ei ennen koetta millään lailla oltu käsitelty ja osa eläimistä oli esikäsitelty koe-yhdisteellä (p.o.). Noin 6-7 minuutin jälkeen noin 7-8 käsittelemätöntä eläintä oli kuollut. Jos koeyhdiste oli tehokas korkeintaan 1-2 käsitellyistä eläimistä kuoli.
3. Muskariini-kolinergisen reseptorin sitoutuminen.
Koe suoritettiin menetelmällä, jonka ovat kuvanneet M. Watson et ai., Life Sei., 32, 3001 - 3011 (1983) ja R. Hammer et ai., Nature, 283, 90 = 92 (1980). IC50 arv° laskettiin Y.C. Cheng et ai., Biochemical Pharmacology, 22, 3099 - 3108 (1973) mukaan.
4. Akuutti myrkyllisyys (LD5Q)
Koeyhdisteiden myrkyllisyys tutkittiin tavanomaisella tavalla käyttämällä koe-eläiminä hiiriä.
TAULUKKO II
Skopolamiinilla Muskariini resep- aiheutettu Hypoksia- torisitoutuminen Akuutti muistihäiriö sieto nol/1; IC50 myrkyllisyys
Yhdiste mg/kg inhibointi mg/kg älvo- mg/kg (LD50)
Esim._(p.o.) %__(p.o.)_turso kuori_(p.o.) 5 5 50 100 9,3 xl0“5 - > 2000 10 70 tehokas 1 10 43 100 7,05x10“® 2,76xl0“6 1500-2000 tehokas 7 100 60 - > 10"4 13 50 50 - 2,6 xl0“5 > 10“5 17 30 45 - > 10“4
Pirasetaami 100 42,9 150 tehoton 10“^ saakka 200 53,7 tehokas 500 50,0
Anirasetaami 30 29,7 - tehoton 10“4 saakka 50 42,6 100 49,3
Oheisista koetuloksista ilmenee, että esimerkkien 1, 5, 7, 13 ja 17 mukaiset yhdisteet ovat teholtaan huomattavasti tehokkaampia kuin rakenteeltaan lähellä olevat tunnetut vertailuyhdisteet.
10 78462
Yhdisteet vaikuttavat spontaaniin kognitiiviseen suorituskykyyn, kuten kokeellisesti rajoitettuihin oppimis- ja muistitapah-tumiin. Kokeissa, joissa lyhytaikaismuistia rajoitetaan tai estetään ly h y t a il< a ismu i s t i n sisällön siirtyminen pitkäaikaisin uistiin antamalla muskariinisia kolinergisiä antagonisteja (Skopolamimi 0,6 mg/kg i.p. ; kts. myös Psychopharmacology T8_} 104 - 111 (1982 )), yhdisteet kykenevät vaikuttamaan näiden farmakologisesti indusoitujen aivojen toimintavajavuuksien vastaisesti tai peruuttamaan ne.
Myös rottien oppimiskyky aktiivisessa vaittämisopetuksessa (J. pharmacol. Methods, 8, 255 - 263 (1983) paranee kuten niiden sopeutuminen tai tutkiva orientoitumisaktiivisuus uudessa ympäristössä.
Eläinten henkiinjääntikyvyn tutkimuksessa suljetussa kammiossa (hypoksia sietotesti), jonka läpi johdettiin kaasuvirta, jossa oli 96,5 % typpeä ja 3,5 % happea, on uusilla yhdisteillä esikäsitellyillä eläimillä tilastollisesti erittäin merkitsevästi suurempi. henkiinjääntikyky kuin kontrolli-eläimillä tai pirasetaamilla esikäsitellyillä eläimillä.
Sen lisäksi oli tällä menetelmällä tutkittu aineiden aivoja suojaava vaikutus selvä jo 100 mg/kg p.o. annoksella.
Uusien pyrrolidinoni-johdosten tehokkuutta verrattiin rakenteeltaan muunlaisiin pyrrolidinoneihin, joita jo käytetään ihmislääketieteessä lääkeaineena (piratsetaami) tai joita tällä li et kellä tutkitaan kliinisesti (aniratse-taami), kun on kysymys aivojen toimintavajavuudesta tai aivo-orgaanisesta psykodroomasta, jälkitraumaattisesta ja alkoholin aiheuttamasta aivovaurioista jne.
Uudet yhdisteet ovat selvästi parempia kuin mainitut aineet sekä tehokkaan annoksen suhteen että myös eläinkokeessa saavutetun suorituskyvyn paranemisen suhteen.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä 11 78462 muiden keksinnön mukaisten tehoaineiden, mahdollisesti myös yhdistelmänä muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden, esimerkiksi muiden aivoaktivaattoreiden kanssa. Sopivia käyttömuotoja ovat esimerkiksi tabletit kapselit, puikot, liuokset, mehut, emulsiot tai dispergoitavat jauheet. Vastaavia tabletteja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tehoaine tai tehoaineet tunnettujen apuaineiden kanssa, esimerkiksi inerttien laimentimien, kuten kalsium-karbonaatin, ka Isiumfosfaatin tai maitosokerin, tehos-tusaineiden, kuten maissitarkkelyksen tai algiinihapon, sideaineiden, kuten tärkkelyksen tai gelatiinin, voiteluaineiden, kuten magnesiumstearaatin tai talkin kanssa ja/tai aineiden kanssa, joilla saadaan aikaan kestovaikutus, kuten karboksipo1ymetyleenin, karboksimetyyliselluloosan, selluloosa-asetaattiftalaatin tai polyvinyyliasetaatin kanssa. Tabletit voivat muodostua myös useammasta kerroksesta.
Vastaavasti voidaan valmistaa lääkerakeita päällystämällä tablettien kanssa analogisesti valmistetut ytimet tavanomaisesti lääkerakeiden päällystyksessä käytetyillä aineilla, esimerkiksi kollidonilla tai sellakalla, arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Jotta saataisiin aikaan kestovaikutus tai vältettäisiin yhteensopimattomuus, voivat ytimet myös muodostua useammasta kerroksesta. Kestovaikutuksen aikaansaamiseksi voi myös lääkerakeen kuori muodostua useammasta kerroksesta, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaisten tehoaineiden tai tehoaineyhdistelmien mehut voivat lisäksi sisältää vielä makeutinta, kuten sakariinia, syklamaattia, glyseriiniä tai sokeria sekä makua parantavaa ainetta, esimerkiksi aromiaineita, kuten vanilliinia tai appelsiiniuutetta. Ne voivat sitä paitsi sisältää suspendoinnin apuaineita tai sakeuttimia, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosaa, kostutusaineita, kuten rasva-alkoholien ja etyleenioksidin kondensaatiotuotteita, 12 78462 tai suoja-aineita, kuten p-hydroksibentsoaattia.
Injektioliuokset valmistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi lisäämällä säilytysaineita, kuten p-hydroksibentsoaatteja, tai stabilointiaineita, kuten etyleenidiamiinitetraetikka-hapon a 1 ka 1isuoloja, minkä jälkeen täytetään injektiopulloihin tai ampulleihin.
Yhtä tai useampaa tehoainetta tai tehoaineyhdistelmää sisältävät kapselit voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että tehoaine sekoitetaan inerttien kantajien, kuten maitosokerin tai sorbiitin kanssa ja kapseloidaan gelatii-nikapseleihin.
Sopivia puikkoja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tähän tarkoitukseen käytettyjen kantajien, kuten neutraali-rasvojen tai po1yety1eeniglykoi in tai sen johdosten kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta:
Esimerkki 1 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni (menetelmällä b)) 36 g (0,18 moolia) 4-aminoimee,.tyyli-l-bentsyylipyrrolidin-2-onia (kts. DBP..., saksalainen patenttihakemus P 33 36 024.3) liuotetaan 500 ml: aan kuivaa dioksaania ja 30 minuutin aikana lisätään sekoittaen 29 g (0,18 moolia) kloorikarbonyylimetyylipiperatsiinia. Keitetään 30 minuuttia refluksoiden, jolloin saostuu tumma öljy. Reaktioseos haihdutetaan ja säädetään jäännös alkaliseksi 2 n natriumhydroksidi1la samalla jäähdyttäen jäillä. Otsikkoyhdiste ravistellaan metyleenikloridin kanssa, jolloin liuottimen tislaamisen jälkeen saadaan noin 50 g 78462 raakatuotetta. Kromatografoimalla SiO^rlla (ajoaine mety-leenikloridi/metanoli 98:2) ja kiteyttämällä uudelleen pienestä määrästä etikkahappoesteriä saadaan 42 g värittömiä kiteitä, sp. 123 - 124°C (70 % teoreettisesta).
33 g (0,1 moolia) emästä liuotetaan 280 ml:aan kuumaa etanolia ja lisätään 11,5 g fumaarihappoa. Fumaraatti kiteytyy, jäähdyttämisen jälkeen erotetaan imulla ja pestään kylmällä etanolilla. Saanto 41 g (93 % teoreettisesta), sp. 182 - 184°C. Suola sisältää yhden moolin fumaarihappoa.
Esimerkki 2 (+) 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)- 1- bentsyylipyrrolidin-2-oni
Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saadaan otsikkoyhdiste Λ _ värittömänä öljynä, + 1,8 (c = 10,0, metanoli) 40 g saannolla (= 68 % teoreettisesta) käyttämällä lähtöaineena 36 g (0,18 moolia) (-) 4-aminometyyli-l-bentsyylipyrrolidin- 2- onia (valmistettu rasemaatista lohkaisemalla antipodit viinihapon avulla (a^ - 2,1°, c = 10,0, metanoli) ja puhdistamalla pylväskromatograafisesti (Si02), ajoaine: metyleenikloridi/metanoli 9:1).
Saattamalla optisesti aktiivinen emäs reagoimaan fumaarihapon kanssa saadaan 48 g (= 89 % teoreettisesta) fumaraattia, sp. 179-180°C. Suola sisältää 1 moolin fumaarihappoa.
Esimerkki 3 (-) 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbcnyyliaminmetyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni Lähtemällä ( + ) 4-amino-l-bentsyylipyrrolidin-2-onista 14 78462 2 o 0 (af,, + 2,07 ; c s 10,0, metanoli) saadaan analogisella tavalla otsikkoyhdiste, a^ - 1,8 (c =) 10,0, metanoli); Fumaraatti: Sp. 178 180°C.
Esimerkki 4 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni (menetelmällä c)) 76 g (0,37 moolia) 4-aminometyyli-l-bentsyylipyrrolidin-2-onia liuotetaan 1,2 litraan kuivaa dioksaania ja lisätään 32 ml trietyyliamiinia. 15 - 20 minuutin aikana tiputetaan jäissä jäähdyttäen 40 ml kloorimuurahaishappofenyyliesteriä ja seuraavan 30 minuutin kuluttua haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan metyleenikloridiin ja orgaaninen liuos pestään useita kertoja vedellä. Kuivattu orgaaninen faasi erotetaan imulla hiilen läpi ja haihdutetaan. Lisäämällä eetteriä kiteytyy 100 g 4-fenoksikarbonyyliaminometyyli-l-bentsyylipyrrolidin-2-onia (= 82 % teoreettisesta), sp.
89 - 90°C.
100 g tätä yhdistettä, 1,2 1 asetonitriiliä ja 62 g N-metyyli-piperatsiinia keitetään 2 tuntia refluksoiden. Liuotin haihdutetaan pois, otetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan uudelleen ja kiteytetään uudelleen etikkahappoesteristä. Saanto: 78 g (= 80 % teoreettisesta), sp. 124 - 126°C.
Esimerkki 5 4-(p-kloorifenyyliamino-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyyli-pyrrolidin-2-oni (menetelmällä a)) 52 g (0,25 moolia) 4-aminometyyli-l-bentsyylipyrrolidin-2-onia 70 mlrssa dioksaania ja 38 g (0,25 moolia) p-kloorifenyyli-isosyanaattia sekoitetan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytyy 15 73462 etikkahappoesteristä.
Saanto: 67 g (= 74 % teoreettisesta), sp. 139 - 140°C. Esimerkki 6 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyli-Nl-mdtyyliaminometyyli)-1-bentsyylipyrrolidin-2-oni (menetelmällä d)) 33 g (0,1 moolia) 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyli-aminometyyli)-1-bentsyylipyrrolidin-2-onia, 500 ml tetra-hydrofuraania ja 4,5 g natriumhydridiä (öljysuspensio, 55-prosenttinen) sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa (kehittyy vetyä). Lisätään 20 g metyylijodidia (noin 0,15 moolia) ja kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan, jäännökseen lisätään vettä ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Otsikkoyhdistettä saadaan 16 g saannolla (= 50 % teoreettisesta), sp. 134 -136 °C.
Esimerkeissä 1-6 kuvatuilla menetelmillä valmistettiin seuraavat yhdisteet: o.
/^Xn . (¾ - Rj.
<v^ 16 78462 1 """ "·| ~'Τ----------------------! \ o A · Sp. emäs Fumaraatt:
“l oc °C
-0 -N-CO-N-CHj 117 - 113 Ό -N-CO-N 0 115 - 117 CH3 -N-CO-N-CH^ 102 - 105 \=/ H H xCH3 -N-CO-NH-^3 114 - 116 ^Cl -/T^> -N-CO-N 115 - 117 -0-0(¾ -n-co- o 104 - 106 ^Q.CH3 -N-C0-N^N-CH3 139 - 140 /¾ hQ-CH3 -N-CO-ϊζ^Ο 110 - 112 ch3
Cl -N-C0-N^N-CH3 178 - 180 78462 17
Sp. emäs Fumara^tti ^ _ °C °c~ ‘ ! -^-F -N-CO-H^N-CH3 153 - 154 -N-CO-N^N-CH3 134 - 136 CH3 <3 -N-CO-N^N-CH3 160 - 162 ch-(ch3)2 .0Π3 -N-CO-N^ 88 - 89 v=/ I ^ch3 ch-(ch3)2 “^3 -N-CO- O 127 - 128 -o .N-CO-O Ö1 -N-CO-N^N-^^-Cl 168 - 170 -N-CO-iO 106 - 108 -/3 -N-C0-N-CH2-CH2-0H Ö1
'—“S H H
18 78462 —————— g— em^s Fumraatti *1 A °c °c -G -N-CO-N^^-CE,-^^ 139 - 141 -^OCH5 -N-CO-r^N-CK- 114 - 115 CH, \3 Ό -g-c°-£} 131 -134 ch3 \ ...............
Claims (2)
19 78462 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita pyrrolidinoneja, joiden kaava I on ^ - CO - N - CH- - i CH, I 2 R1 jossa R-j on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kerran tai kaksi kertaa metyylillä, nietoksilla, fluorilla, kloorilla, bromilla tai trifluorimetyylillä, tai pyridyyliryhmä; R2 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä; R3 on suoraketjuinen tai haarautunut 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, 2-3-hiiliatominen hydroksialkyyliryhmä, fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kerran tai kaksi kertaa kloorilla, bromilla, metyylillä tai nietoksilla, sykloheksyyliryhmä tai dial-kyyliaminoalkyyliryhmä, jolloin jokaisessa alkyyliryhmässä voi olla 1-3-hiiliatomia; R4 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, tai R3 ja R4 yhdessä typpiatomin kanssa tarkoittavat piperidiini-, morfoliini- tai piperatsiinirengasta, jolloin rengas voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä ja piperat-siinirenkaan 4-aseman typpiatomissa voi olla fenyyli-, kloori-fenyyli- tai bentsyyliryhmä, tai nortropanyyliryhmää sekä sellaisten lopputuotteiden fysiologisesti sopivia happoadditio-suoloja, joissa on molekyylissä emäksinen funktio, tunnettu siitä, että 20 78462 a) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on vety, yleiskaavan II mukainen aminometyyli-pyrrolidin-2-oni HN-CH- » CH, I 2 Ri jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen isosyanaatin kanssa o . C - N - R, (ΠΙ) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta hydroksialkyyliä; tai että b) yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen kloorikarbonyyliamidin kanssa /R3 Cl - CO - Uv) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta hydroksialkyyliä ja R4 tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta vetyä; tai 21 78462 että c) yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen kloorihiilihappoesterin kanssa Cl - CO - 0 - Y (V) jossa Y on 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, bentsyyli-, fenyyli- tai p-nitrofenyyliryhmä, yleiskaavan VI mukaiseksi karbamaatiksi Y-O-CO-N - CH- k / \ (VD \hA CH~ I 2 *1 jossa Rl/ R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tämän karbamaatin annetaan reagoida yleiskaavan VII mukaisen amiinin kanssa (VII) R4 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai että 22 78462 d) yleiskaavan I mukainen lopputuote, jossa R2 ja/tai R4 tarkoittaa vetyä, alkyloidaan tavalliseen tapaan, ja että sellaiset yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet, joissa on molekyylissä emäksinen funktio, muunnetaan fysiologisesti sopiviksi happo-additiosuoloikseen. 23 78462 PatentJcrav
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843420193 DE3420193A1 (de) | 1984-05-30 | 1984-05-30 | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3420193 | 1984-05-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852130A0 FI852130A0 (fi) | 1985-05-29 |
| FI852130L FI852130L (fi) | 1985-12-01 |
| FI78462B true FI78462B (fi) | 1989-04-28 |
| FI78462C FI78462C (fi) | 1989-08-10 |
Family
ID=6237240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852130A FI78462C (fi) | 1984-05-30 | 1985-05-29 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoner. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4670456A (fi) |
| EP (1) | EP0163260B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6168A (fi) |
| KR (1) | KR850008343A (fi) |
| AT (1) | ATE36151T1 (fi) |
| AU (1) | AU581438B2 (fi) |
| CA (1) | CA1255664A (fi) |
| CS (1) | CS261883B2 (fi) |
| DD (1) | DD235256A5 (fi) |
| DE (2) | DE3420193A1 (fi) |
| DK (1) | DK239685A (fi) |
| ES (4) | ES8607926A1 (fi) |
| FI (1) | FI78462C (fi) |
| GR (1) | GR851306B (fi) |
| HU (1) | HU193393B (fi) |
| IL (1) | IL75339A (fi) |
| NO (1) | NO852133L (fi) |
| NZ (1) | NZ212241A (fi) |
| PL (1) | PL144921B1 (fi) |
| PT (1) | PT80545B (fi) |
| SU (1) | SU1360583A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA854072B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| FR2597100A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-10-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derives du pyroglutamide |
| US4960776A (en) * | 1987-01-28 | 1990-10-02 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides |
| CA1305148C (en) * | 1987-08-19 | 1992-07-14 | Hiromu Matsumura | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
| US4833139A (en) * | 1988-01-25 | 1989-05-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Enhancing cholinergic activity with 5-substituted 1-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl]-2-pyrrolidinones and related compounds |
| EP0342613B1 (en) * | 1988-05-20 | 1992-11-11 | ZAMBON GROUP S.p.A. | Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH02137427A (ja) * | 1988-11-18 | 1990-05-25 | Du Pont Opt Electron Kk | 光電気的接続装置及び光コンセント |
| US4981974A (en) * | 1989-05-08 | 1991-01-01 | Gaf Chemicals Corporation | Polymerizable pyrrolidonyl oxazoline monomers |
| TW448172B (en) * | 1996-03-08 | 2001-08-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation |
| TWI294778B (en) * | 2002-03-13 | 2008-03-21 | Smithkline Beecham Corp | Peptide deformylase inhibitors |
| EP2383271B1 (en) * | 2006-03-13 | 2013-07-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoquinolones as GSK-3 Inhibitors |
| CN102351880B (zh) * | 2007-09-11 | 2014-11-12 | 杏林制药株式会社 | 作为gsk-3 抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮 |
| EA201000926A1 (ru) * | 2007-12-05 | 2011-02-28 | Астразенека Аб | Пиперазины в качестве агентов против ожирения |
| CA2707248A1 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Astrazeneca Ab | New compounds ii |
| MX2010013353A (es) * | 2008-06-04 | 2010-12-21 | Astrazeneca Ab | Nuevos compuestos vii. |
| MX2011009414A (es) * | 2009-03-11 | 2011-10-19 | Kyorin Seiyaku Kk | 7-cicloalquiloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2838914A (en) * | 1957-07-03 | 1958-06-17 | Olin Mathieson | Isonicotinic acid hydrazide derivatives |
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| JPS4924916B1 (fi) * | 1970-08-14 | 1974-06-26 | ||
| FR2387218A1 (fr) * | 1977-04-15 | 1978-11-10 | Ile De France | Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| US4670436A (en) * | 1986-08-29 | 1987-06-02 | Mcneilab, Inc. | Hypoglycemic 5-substituted pyrrolidinylidene compounds, compositions and use |
-
1984
- 1984-05-30 DE DE19843420193 patent/DE3420193A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-05-23 AT AT85106343T patent/ATE36151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-23 DE DE8585106343T patent/DE3564105D1/de not_active Expired
- 1985-05-23 EP EP85106343A patent/EP0163260B1/de not_active Expired
- 1985-05-24 US US06/738,152 patent/US4670456A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-28 PL PL1985253668A patent/PL144921B1/pl unknown
- 1985-05-28 GR GR851306A patent/GR851306B/el unknown
- 1985-05-29 ES ES543592A patent/ES8607926A1/es not_active Expired
- 1985-05-29 CS CS853854A patent/CS261883B2/cs unknown
- 1985-05-29 NO NO852133A patent/NO852133L/no unknown
- 1985-05-29 NZ NZ212241A patent/NZ212241A/xx unknown
- 1985-05-29 DD DD85276752A patent/DD235256A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 HU HU852056A patent/HU193393B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 ZA ZA854072A patent/ZA854072B/xx unknown
- 1985-05-29 DK DK239685A patent/DK239685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-29 IL IL75339A patent/IL75339A/xx unknown
- 1985-05-29 CA CA000482660A patent/CA1255664A/en not_active Expired
- 1985-05-29 PT PT80545A patent/PT80545B/pt unknown
- 1985-05-29 SU SU853900955A patent/SU1360583A3/ru active
- 1985-05-29 KR KR1019850003709A patent/KR850008343A/ko not_active Withdrawn
- 1985-05-29 FI FI852130A patent/FI78462C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-30 AU AU43170/85A patent/AU581438B2/en not_active Ceased
- 1985-05-30 JP JP60117657A patent/JPS6168A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-26 ES ES552411A patent/ES8707928A1/es not_active Expired
- 1986-02-26 ES ES552409A patent/ES8801200A1/es not_active Expired
- 1986-02-26 ES ES552410A patent/ES8707927A1/es not_active Expired
- 1986-12-18 US US06/943,532 patent/US4762832A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-20 US US07/183,819 patent/US4857528A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-06-12 US US07/365,169 patent/US4891378A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78462B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoner. | |
| AU2001236140B2 (en) | Pyrrolopyrimidinone derivatives, process of preparation and use | |
| US4833140A (en) | 1-(benzyl or pyridylmethyl)-4 or 5-aminomethyl-pyrrolidin-2-ones | |
| IE62703B1 (en) | N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists | |
| FI66180B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner | |
| KR20090079259A (ko) | 5-ｈｔ6 억제제로서 아릴설폰일 피롤리딘 | |
| CA1140564A (en) | Benzoyl derivatives, their preparation and their use as pharmaceutical compositions | |
| KR920001466B1 (ko) | 락탐 유도체 및 그의 제조방법 | |
| EP1497265B1 (en) | Compounds having affinity at 5ht2c receptor and use thereof in therapy | |
| IE42626B1 (en) | 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2- )-imidazole derivatives, processes for their manufacture and compositions containing them | |
| CA1171083A (en) | Tricyclic pyrroles, a process for their preparation, their use, and medicaments containing them | |
| AU747543B2 (en) | Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones | |
| EP1682145A1 (en) | 1-alkylpiperazinyl-pyrrolidin-2,5-dione derivatives as adrenergic receptor antagonists | |
| AU638858B2 (en) | 6-alkylpyridazine derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| JPH0749431B2 (ja) | １―オキサ―２―オキソ―アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体 | |
| KR950007591B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체 | |
| US4528292A (en) | Antihypertensive 1,2-benzisothiazole piperidines | |
| US5149808A (en) | N-heterocyclic substituted -pyrrolidin-2-ones | |
| GB2178738A (en) | Pharmaceutically active 1,4-Dihydropyridine sulfone derivatives and intermediates therefor | |
| GB1575852A (en) | Hexahydro-4-indolinol derivatives | |
| NO900131L (no) | Aromatiske carboxamider. | |
| CA2023019A1 (en) | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro/4,5/decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |