FI74704B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anilinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anilinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74704B FI74704B FI823575A FI823575A FI74704B FI 74704 B FI74704 B FI 74704B FI 823575 A FI823575 A FI 823575A FI 823575 A FI823575 A FI 823575A FI 74704 B FI74704 B FI 74704B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piperazinyl
- crystals
- acetanilide
- dimethoxybenzoyl
- compound
- Prior art date
Links
- -1 nitro, amino, carboxy, cyano, hydroxy, sulfonamido Chemical group 0.000 claims description 173
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 151
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 229
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 224
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 87
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- MYLUSPDQXBKXTC-UHFFFAOYSA-N n-phenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=CC=CC=C1 MYLUSPDQXBKXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SWZKZRVXAVQTKZ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(C)(=O)NC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(C)(=O)NC1=CC=CC=C1 SWZKZRVXAVQTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 10
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BJSKJVBPZNRRGI-UHFFFAOYSA-N O.Cl.C(C)(=O)NC1=CC=CC=C1 Chemical compound O.Cl.C(C)(=O)NC1=CC=CC=C1 BJSKJVBPZNRRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 7
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGCIWARUTHVIQO-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C(C)(=O)NC1=CC=CC=C1 FGCIWARUTHVIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DWAWLGQGDLBCBC-UHFFFAOYSA-N [(2-chloroacetyl)amino] benzoate Chemical compound ClCC(=O)NOC(=O)C1=CC=CC=C1 DWAWLGQGDLBCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNFDRCRTAGIAJO-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N(C1=CC=CC(=C1)C(=O)OC)N2CCN(CC2)C(=O)C3=CC(=C(C=C3)OC)OC Chemical compound CC(=O)N(C1=CC=CC(=C1)C(=O)OC)N2CCN(CC2)C(=O)C3=CC(=C(C=C3)OC)OC XNFDRCRTAGIAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- AOLUHPLTFGUGPV-UHFFFAOYSA-N oxalic acid N-phenylacetamide Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.CC(=O)Nc1ccccc1 AOLUHPLTFGUGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- AKTBBCWREWWPIR-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin-1-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 AKTBBCWREWWPIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTMIBQZWUOTWCH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromohexanoylamino)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)CCCCCBr KTMIBQZWUOTWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFWVQQIXCMIDIU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin-1-yl]acetyl]amino]benzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCN(CC(=O)NC=3C(=CC=CC=3)C(N)=O)CC2)=C1 KFWVQQIXCMIDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMXZCWCYRJCNBI-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N(C1=CC=CC=C1C(=O)OC)N2CCN(CC2)C(=O)C3=CC(=C(C=C3)OC)OC Chemical compound CC(=O)N(C1=CC=CC=C1C(=O)OC)N2CCN(CC2)C(=O)C3=CC(=C(C=C3)OC)OC KMXZCWCYRJCNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRFNGUVCNVCBFD-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 FRFNGUVCNVCBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQOIHDANADPPNR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-cyanobenzoyl)piperazin-1-yl]-N-phenylacetamide Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)CC(=O)NC2=CC=CC=C2)C=C1 NQOIHDANADPPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARDLZMLQEKKAIW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(4-methylbenzoyl)piperazin-1-yl]acetyl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)N1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C(N)=O)CC1 ARDLZMLQEKKAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJKYRPMWQBGCF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-hydroxy-3-nitrophenyl)acetamide Chemical compound OC1=C(NC(=O)CCl)C=CC=C1[N+]([O-])=O VAJKYRPMWQBGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC=C1 VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKERGLWCKXHITG-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chloroacetyl)amino]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCl)=C1 PKERGLWCKXHITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECZGXWDTHNNSR-UHFFFAOYSA-N 4-[acetyl(chloro)amino]benzoic acid Chemical compound CC(=O)N(C1=CC=C(C=C1)C(=O)O)Cl RECZGXWDTHNNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- PUHCRPGPVPNYCA-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C1=CC=CC=C1N(C(=O)C)N2CCN(CC2)C(=O)C3=CC(=C(C=C3)OC)OC Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1N(C(=O)C)N2CCN(CC2)C(=O)C3=CC(=C(C=C3)OC)OC PUHCRPGPVPNYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTYVGWKMHXOEK-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N(C1=CC=C(C=C1)N(C)C)Cl Chemical compound CC(=O)N(C1=CC=C(C=C1)N(C)C)Cl DBTYVGWKMHXOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZUTUZKBHPLESR-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N(C1=CC=CC=C1C(=O)N)N2CCN(CC2)C(=O)C3=CC(=C(C(=C3)OC)OC)OC Chemical compound CC(=O)N(C1=CC=CC=C1C(=O)N)N2CCN(CC2)C(=O)C3=CC(=C(C(=C3)OC)OC)OC FZUTUZKBHPLESR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIBJTRQTSGEOAK-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N(C1=CC=CC=C1C(=O)OC)N2CCNCC2 Chemical compound CC(=O)N(C1=CC=CC=C1C(=O)OC)N2CCNCC2 CIBJTRQTSGEOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNAWSNTTMMPHE-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N(C1=CC=CC=C1O)Cl Chemical compound CC(=O)N(C1=CC=CC=C1O)Cl NPNAWSNTTMMPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIZBMMXEPXBEZ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1C=CC=CC1(C(=O)N)N2CCN(CC2)C(=O)C3=CC=C(C=C3)C#N Chemical compound CC(=O)NC1C=CC=CC1(C(=O)N)N2CCN(CC2)C(=O)C3=CC=C(C=C3)C#N PZIZBMMXEPXBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPCQRXKPVVLJBZ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C(=O)C2CN(CCN2)C3(C=CC=CC3NC(=O)C)C(=O)N Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C(=O)C2CN(CCN2)C3(C=CC=CC3NC(=O)C)C(=O)N HPCQRXKPVVLJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATHBRCAOBVBPH-UHFFFAOYSA-N CN(C(CCl)=O)C(C=CC=C1)=C1OC(OC)=O Chemical compound CN(C(CCl)=O)C(C=CC=C1)=C1OC(OC)=O GATHBRCAOBVBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWNMABTNMMKTD-UHFFFAOYSA-N COC(C(N)=C1)=CCC1=C=O Chemical compound COC(C(N)=C1)=CCC1=C=O XYWNMABTNMMKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVDSCYTKXOFBA-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C(=O)N2CCN(CC2)C(C(=O)NC3CCCCC3)C(=O)NC4=CC=CC=C4)OC Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C(=O)N2CCN(CC2)C(C(=O)NC3CCCCC3)C(=O)NC4=CC=CC=C4)OC XZVDSCYTKXOFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDKWNXBNQWBRIP-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C(=O)N2CCN(CC2)CC(=O)NC3=CC=C(C=C3)OC(=O)OC)OC Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C(=O)N2CCN(CC2)CC(=O)NC3=CC=C(C=C3)OC(=O)OC)OC LDKWNXBNQWBRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGEZWYUQHOJEET-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C(=O)N2CCNC(C2)C(C(=O)NC3=CC=CC=C3)OC(=O)NC4CCCCC4)OC Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C(=O)N2CCNC(C2)C(C(=O)NC3=CC=CC=C3)OC(=O)NC4CCCCC4)OC FGEZWYUQHOJEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Inorganic materials [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002371 cardiac agent Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000005794 circulatory dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- XCPXPFNKTCFWTA-UHFFFAOYSA-N ethyl carbonobromidate Chemical compound CCOC(Br)=O XCPXPFNKTCFWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RYQGWMZJCMJIQM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazin-1-yl]acetyl]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)CN1CCN(C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)CC1 RYQGWMZJCMJIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTZGJTZWGANNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazin-1-yl]acetyl]amino]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)CN1CCN(C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)CC1 JJTZGJTZWGANNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOEVMVHSEXGFBT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazin-1-yl]acetyl]amino]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CN2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 YOEVMVHSEXGFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOWHGSUZUUUDR-UHFFFAOYSA-N methyl N-methylanthranilate Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(=O)OC GVOWHGSUZUUUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- QQHNGZNHRRLNKI-UHFFFAOYSA-N methyl carbonobromidate Chemical compound COC(Br)=O QQHNGZNHRRLNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBPRTVLCALOMCL-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetylphenyl)-2-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)CCl GBPRTVLCALOMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPICARGLMRRNAD-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-(2-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RPICARGLMRRNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DISPOJHKKXSCLS-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphorylmethanamine Chemical compound CNP(N)(N)=O DISPOJHKKXSCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N trihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 210000000596 ventricular septum Anatomy 0.000 description 1
- 229940114727 vet one Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aniliinijohdan- naisten valmistamiseksi ! 74704 Tämä keksintö koskee menetelmää aniliinijohdannaisten 5 ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, joita ei ole kuvattu kirjallisuudessa, ja jotka ovat seuraavan yleiskaavan mukaisia 10 4 ° /TV(r3) m
R -N-C-A-N N-C-( V
. Af jossa RJ on nitro, amino, karboksi, syaani, hydroksi, sulfonamido, C^_g-alkoksikarbonyyli, alempi alkoksi, alempi 20 alkanoyyli, alempi alkyyliamino, alempi alkyyltio alempi 0 R5 alkanoyyliamino tai ryhmä, jonka kaava on -c-tr ,
V
5 6 jossa R ja R ovat samat tai erilaiset ja kumpikin on vety, 5 6 25 alempi alkyyli tai sykloalkyyli tai R ja R yhdessä vie-
reisen typpiatomin kanssa muodostavat morfolinoryhmän, R
2 on vety, nitro tai alempi alkoksi, R on vety tai alempi alkoksi, R3 on syaani, nitro, halogeeni, alempi alkyyli tai 4 alempi alkoksi, m on kokonaisluku 1-3, R on vety tai alem- 30 pi alkyyli, A on alempi alkyleeni, edellyttäen, että kun 3 1
R on alempi alkoksi, halogeeni tai alempi alkyyli ja R
ja R^ kumpikin on vety ja A on metyleeni, niin R® ei ole 3 alempi alkoksi, ja kun R on alempi alkoksi, halogeeni tai alempi alkyyli ja Ru on alempi alkoksi ja A on metyleeni, 1 2 35 niin toinen R :stä 3a R :sta on vety ja toinen ei ole alempi alkoksi; tai sen suoloja.
2 74704
Yleiskaavan (1) mukaiset aniliinijohdannaiset ja niiden suolat ovat uusia lääkkeitä ja ne vaikuttavat suoraan sydämeen, ja niillä on on sydänlihaksen supistumista lisäävä vaikutus (positiivinen vaikutus lihaksen supistumiseen) 5 ja veren virtaamista sepelvaltimossa lisäävä vaikutus, ja täten ne ovat käyttökelpoisia sydänlääkkeinä erilaisten sydänsairauksien kuten äkillisen vasemman sydänkammion toiminnanvajavuuden, sydämestä johtuvan verenkiertohäiriön, sydämestä työntyvän alhaisen verimäärän aiheuttaman sydämen 10 toiminnanvajausoireiston ja näiden kaltaisten tilojen hoitamiseksi. Erityisesti tämän keksinnön piiriin kuuluville yleiskaavan (1) mukaisille aniliinijohdannaisille ja niiden suoloille on tyypillistä niiden vähäinen toksisuus sydämen suhteen, ja näin ollen niillä ei ole juuri lainkaan sydämen 15 sykintätiheyttä lisäävää vaikutusta.
Tämän keksinnön mukaisesti yleiskaavan (1) mukaisia aniliinijohdannaisia ja niiden suoloja voidaan valmistaa seuraavien reaktioprosessikaavioiden esittämin menetelmin:
Reaktioprosessikaavio - 1 20 (menetelmä a)
O
4 "
R -N-C-A-X
&*’ R° R (2) ,—. O _ ^<r3> 30 - -' R-N-C-A-N N-C-T ' 3 74704 jossa R^, R^, R^, r\ R^, A ja m ovat samoja kuin aikaisemmin on määritelty; ja X on halogeeniatomi.
Tällä menetelmällä yleiskaavan (1) mukaisia aniliini-johdannaisia valmistetaan antamalla yleiskaavan (2) mukai-5 sen anilidijohannaisen reagoida yleiskaavan (3) mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa.
Edellä esitetty reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa olosuhteissa, joissa lämpötila on huoneen lämpötilan ja noin 100°C:n välillä, ensisijaisesti 10 huoneen lämpötilan ja 80°C:n välillä olevassa lämpötilassa, ja se tapahtuu loppuun noin 1 - noin 24 tunnin kuluessa.
Inerttinä liuottimena voidaan käyttää eetteriä, esim. dioksaania, tetrahydrofuraania, etyleeniglykolidimetyyli-eetteriä, dietyylieetteriä tai näiden kaltaista eetteriä; 15 aromaattista hiilivetyä, esimerkiksi bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä tai näiden kaltaista hiilivetyä; alempaa alkoholia, esimerkiksi metanolia, etanolia tai näiden kaltaista alkoholia; polaarista liuotinta, esimerkiksi dimetyyliform-amidia, dimetyylisulfoksidia, heksametyylifosforitriamidia, 20 asetonia, asetonitriiliä tai näiden kaltaista polaarista liuotinta.
Edellä esitetty reaktio voidaan suorittaa edullisesti käyttämällä hapon sitovana aineena emäksistä yhdistettä. Esimerkkeinä emäksisestä yhdisteestä voidaan mainita kalium-25 karbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydroksidi, natrium-vetykarbonaatti, natriumamidi, natriumhydridi, tertiäärinen amiini kuten trietyyliamiini, tripropyyliamiini, pyridiini, kinoliini tai näiden kaltainen emäs.
Edellä esitetty reaktio voidaan suorittaa lisäämällä 30 tarvittaessa reaktioita edistäväksi aineeksi alkalimetalli-jodidia, esimerkiksi kaliumjodidia, natriumjodidia tai näiden kaltaista yhdistettä, tai heksametyylifosforihappo-triamidia.
Yleiskaavan (2) mukaisen yhdisteen määrän suhde yleis-35 kaavan (3) mukaisen yhdisteen määrään edellä mainitussa reaktiossa ei ole erityisen rajoitettu, ja suhde voidaan 4 74704 valita avarissa rajoissa; yleensä jälkimmäistä yhdistettä voidaan käyttää edelliseen yhdisteeseen nähden ekvimooli-määrin - ylimäärin, ensisijaisesti ekvimoolimäärin - viisinkertaisin moolimäärin, edullisimmin moolia kohden edellistä 5 yhdistettä 1-1,2 kertainen moolimäärä jälkimmäistä yhdistettä.
Yleiskaavan (2) mukaista yhdistettä ja yleiskaavan (3) mukaista yhdistettä, joita kumpaakin käytetään reaktio-prosessikaaviossa 1, voidaan valmistaa helposti seuraavien 10 reaktioprosessikaavioiden 2 ja 3 mukaisin menetelmin:
Reaktioprosessikaavio - 2
O
4 4 "
R -NH R -N-C-A-X
y +j—r1 hooc-a-x (5) Y |1 Ri I?*2 ,n (4. ,2> 20 jossa R^, R^, R^, R^, A ja X ovat samoja kuin aikaisemmin on määritelty.
Yleiskaavan (2) mukaista yhdistettä valmistetaan an-25 tamalla yleiskaavan (4) mukaisen tunnetun aniliinijohdannaisen reagoida yleiskaavan (5) mukaisen karboksyylihappo-johdannaisen kanssa tavallisen amidi-sidoksen muodostamis-reaktion mukaisissa olosuhteissa. Tässä tapauksessa yleiskaavan (5) mukaisen yhdisteen asemesta voidaan käyttää yh-30 distettä, jossa on karboksiryhmä, joka aktivoidaan, ja edelleen yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen asemesta voidaan käyttää yhdistettä, jossa on aminoryhmä, joka aktivoidaan.
Amidi-sidoksen muodostamisreaktiossa voidaan käyttää 35 yleisiä amidi-sidoksen muodostamisreaktion yhteydessä sovellettavia olosuhteita, esimerkiksi 5 74704 a) sekahappoanhydridi-menetelmää, se on menetelmää, jossa karboksyylihapon (5) annetaan reagoida alkyylihalo-geenikarboksyylihapon kanssa, jolloin saadaan sekahappoan-hydridiä, minkä jälkeen mainitun sekahappoanhydridin anne- 5 taan reagoida, yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa; b) aktivoitu esteri-menetelmää, se on menetelmää, jossa karboksyylihappo (5) muutetaan aktivoiduksi esteriksi, esimerkiksi p-nitrofenyyliesteriksi, N-hydroksimeripihka-happoimidiesteriksi, 1-hydroksibentsotriatsoliesteriksi tai 10 näiden kaltaiseksi esteriksi, minkä jälkeen mainitun aktivoidun esterin annetaan reagoida yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa; c) karbodi-imidi-menetelmää, se on menetelmää, jossa vettä poistaen kondensoidaan karboksyylihappo (5) yleiskaa- 15 van (4) mukaisen yhdisteen kanssa vettä poistavan aineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidin, karbonyylidi-imidatsolin tai näiden kaltaisen aineen läsnäollessa: d) karboksyylihappohalogenidimenetelmää, se on menetelmää, jossa karboksyylihappo (5) muutetaan karboksyyli- 20 happohalogenidiksi, minkä jälkeen mainitun halogenidin annetaan reagoida yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa; e) muina menetelminä, esimerkiksi, menetelmää, jossa karboksyylihappo (5) muutetaan karboksyylihappoanhydridiksi käyttämällä dehydratoivana aineena esimerkiksi etikkahappo.
25 anhydridiä, minkä jälkeen mainitun karboksyylihappoanhydri-din annetaan reagoida yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa; tai menetelmää, jossa karboksyylihapon (5) ja alemman alkoholin esterin annetaan reagoida yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa korkeassa paineessa ja normaalia 30 korkeammassa lämpötilassa. Näistä menetelmistä ovat ensisijaisia sekahappoanhydridi-menetelmä ja karboksyylihappo-halogenidimenetelmä.
Esimerkkeinä sekahappoanhydridi-menetelmässä käytettävästä alkyylihalogeenikarboksyylihaposta, voidaan maini- 35 ta metyyliklooriformiaatti, metyylibromiformiaatti, etyyli-klooriformiaatti, etyylibromiformiaatti, isobutyylikloori- 6 74704 formiaatti tai näiden kaltainen yhdiste. Sekahappoanhydri-diä valmistetaan tavallisen Schotten-Baumann-reaktion mukaisesti, ja mainitun sekahappoanhydridin annetaan reagoida, reaktioseoksesta eristämättä, yleiskaavan (4) mukaisen 5 yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yleiskaavan (2) mukaista yhdistettä. Schotten-Baumann-reaktio suoritetaan yleensä emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää myös mitä tahansa Schotten-Baumann-reaktion yhteydessä tavallisesti käytettävää yhdistettä, esimerkiksi 10 orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia, trimetyyliamiinia, pyridiiniä, dimetyylianiliinia, N-metyylimorfoliinia, 1,5-diatsabisyklo-£4,3,07-noneeni-5:ttä (DBN), 1,5-diatsabi-syklo£5,4,Q7undekeeni-5:ttä (DBU) , 1,4-diatsabisyklo^, 2,Q7“ oktaania (DABCO) tai näiden kaltaista yhdistettä; esimerk-15 keinä epäorgaanisesta emäksisestä yhdisteestä voidaan mainita kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaiiumvetykarbonaatti, natriumvetykarbonaatti tai näiden kaltaiset yhdisteet. Mainittu reaktio suoritetaan -20 - +100°C:ssa, ensisijaisesti 0-50°C;ssa, ja reaktioaika on noin 5 minuut-20 tia - 10 tuntia. Näin saadun sekahappoanhydridin reaktio yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan noin -20 - +150°C:ssa, ensisijaisesti 10-50°C:ssa noin 5 minuutin - 10 tunnin kuluessa. Sekahappoanhydridi-menetelmä suoritetaan tavallisesti liuottimessa. Reaktiossa käytettävä-25 nä liuottimena voidaan käyttää myös mitä tahansa liuotinta, jota tavallisesti käytetään sekahappoanhydridimenetelmässä, konkreettisesti halogenoitua hiilivetyä kuten metyleeniklo-ridia, kloroformia, dikloorietaania tai näiden kaltaista liuotinta; aromaattista hiilivetyä kuten bentseeniä, tolu-30 eenia, ksyleeniä tai näiden kaltaista liuotinta; eetteriä kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dimetoksietaa-nia tai näiden kaltaista liuotinta; esteriä kuten metyyli-asetaattia, etyyliasetaattia tai näiden kaltaista esteriä; aproottista polaarista liuotinta kuten dimetyyliformamidia, 35 dimetyylisulfoksidia, heksametyyliforsforitriamidia tai näiden kaltaista liuotinta. Reaktiota suoritettaessa kar- 7 74704 boksyylihapon (5) määrän suhde alkyylihalogeenikarboksyyli-hapon määrään ja yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen määrään ei ole erityisen rajoitettu, ja yleensä näitä reagensseja käytetään ekvimoolimäärin, ja ensisijaisesti moolia kohden 5 karboksyylihappoa (5) voidaan käyttää mooleina 1-1,5-ker-taisin määrin alkyylihalogeenikarboksyylihappoa ja yleiskaavan (4) mukaista yhdistettä.
Karboksyylihappohalogenidimenetelmää suoritettaessa karboksyylihapon (5) annetaan reagoida halogenointiaineen 10 kanssa, jolloin saadaan karboksyylihappohalogenidia, minkä jälkeen mainittu karboksyylihappohalogenidi eristetään reak-tioseoksesta, tai sitä ei eristetä reaktioseoksesta, ja sen annetaan reagoida yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa yleiskaavan (2) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
15 Karboksyylihapon (5) reaktio halogenointiaineen kanssa voidaan suorittaa liuottimetta tai liuottimen läsnäollessa. Liuottimena voidaan esimerkkeinä mainiten käyttää mitä tahansa liuotinta, jolla ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon, esimerkiksi aromaattista hiilivetyä kuten bent-20 seeniä, tolueenia, ksyleeniä tai näiden kaltaista liuotinta; halogenoitua hiilivetyä kuten kloroformia, metyleeni-kloridia, hiilitetrakloridia tai näiden kaltaista liuotinta; eetteriä kuten dioksaania, tetrahydrofuraania, dietyyli-eetteriä tai näiden kaltaista liuotinta; dimetyyliformami-25 dia tai dimetyylisulfoksidia. Halogenointiaineena voidaan esimerkkeinä mainiten käyttää tavallista halogenointiainet-ta, joka voi muuttaa hydroksyyliryhmän karboksiryhmäksi, esimerkiksi tionyylikloridia, fosforioksikloridia, fosfori-oksibromidia, fosforipentakloridia, fosforipentabromidia 30 tai näiden kaltaisten halogenointiainetta. Karboksyylihapon (5) määrän suhteen halogenointiaineen määrään ei ole erityisen rajoitettu, ja se voidaan valita avarissa rajoissa. Siinä tapauksessa, että reaktio suoritetaan liuottimetta, jälkimmäistä käytetään tavallisesti edelliseen nähden yli-35 määrin. Siinä tapauksessa, että reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa, jälkimmäistä käytetään yleensä ainakin 8 74704 ekvimolimäärin, ensisijaisesti 2-4-kertaisin moolimäärin edellisen moolimäärää kohden. Reaktiolämpötila (ja reaktioaika) ei ole erityisen rajoitettu, ja yleensä reaktio suoritetaan lämpötilavälillä huoneen lämpötila - 100°C, ensi-5 sijaisesti 50-80°C:ssa noin 30 minuutin - 6 tunnin kuluessa.
Näin saadun karboksyylihappohalogenidin reaktio yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan halo-geenivetyä lohkaisevan aineen läsnäollessa. Halogeenivetyä lohkaisevana aineena käytetään tavallisesti emäksistä yhdis-10 tettä, joista voidaan mainita esimerkkeinä epäorgaaninen emäksinen yhdiste kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaat-ti, kaliumvetykarbonaatti, hopeakarbonaatti tai näiden kaltaiset emäkset; alkoholaatti kuten natriummetylaatti, nat-15 riumetylaatti, tai näiden kaltaiset aineet, orgaaninen emäksinen yhdiste kuten trietyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyy-lianiliini, N-metyylimorfoliini, 4-dimetyyliaminopyridiini, 1,5-diatsabisyklo/4,3,07noneeni-5 (DBN), 1,5-diatsabisyklo-Z3,4,07undekeeni-5 (DBU), 1,4-diatsabisykloZ^,2,27oktaani 20 (DABCO) tai näiden kaltaiset aineet. Toisaalta käyttämällä ylimäärin kaavan (4) mukaista yhdistettä, se voi toimia sekä lähtöaineena että halogeenivetyä lohkaisevana aineena. Mainittu reaktio voidaan suorittaa liuottimetta tai liuottimen läsnäollessa. Tällöin voidaan käyttää mitä tahansa 25 neutraalia liuotinta, jolla ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktion kulkuun, esimerkiksi halogenoitua hiilivetyä kuten kloroformia, metyleenikloridia, hiilitetraklo-ridia tai näiden kaltaista liuotinta, eetteriä kuten di-etyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania tai näiden 30 kaltaista eetteriä, aromaattista hiilivetyä kuten bentsee-niä, tolueenia, ksyleeniä tai näiden kaltaista liuotinta, esteriä, kuten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia tai näiden kaltaista esteriä, aproottista polaarista liuotinta kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia, heksa-35 metyylifosforitriamidia. Karboksyylihappohalogenidin määrän suhde yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen määrään ei ole 9 74704 erityisen rajoitettu; siinä tapauksessa, että reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa, edellistä käytetään yleensä ekvimoolimäärin, ensisijaisesti mooleina 1-2 kertaa enemmän kuin jälkimmäistä. Reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät 5 ole erityisen rajoitettuja, tavallisesti reaktio suoritetaan välillä -30 - +100°C, ensisijaisesti välillä 0-50°C olevassa lämpötilassa noin 30 minuutin - 12 tunnin kuluessa. Reaktioprosessikaavio - 3 " CC ’’χβ-Ο^Ό (6)--> (8) HN HN / \_t /
(9) X
20 X
,R3 X Debentsylointi Ι^χΐ-C— N NH 25 N ' (3) jossa R^:lla ja m:llä on sama merkitys kuin edellä on mää-30 ritelty.
Yleiskaavan (3) mukaista yhdistettä voidaan saada antamalla yleiskaavan (6) mukaisen yhdisteen reagoida pipe-ratsiinin (9) kanssa, tai debentsyloimalla yleiskaavan (8) mukaista yhdistettä, jota on saatu antamalla yleiskaavan 35 (6) mukaisen yhdisteen reagoida N-bentsyylipiperatsiinin (7) kanssa.
10 74704
Yleiskaavan (6) mukaisen yhdisteen reaktio piperatsii-nin (9) kanssa voidaan suorittaa samanlaisissa reaktio-olosuhteissa, kuin yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen reaktio yleiskaavan (5) mukaisen yhdisteen kanssa, ja piperat-5 siinia voidaan käyttää suunnilleen ekvimoolimäärin yleiskaavan (6) mukaisen yhdisteen kanssa.
Yleiskaavan (6) mukaisen yhdisteen reaktio N-bentsyy-lipiperatsiinin (7) kanssa voidaan suorittaa reaktio-olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin yleiskaavan (4) mu-10 kaisen yhdisteen ja yleiskaavan (5) mukaisen yhdisteen välissä reaktiossa.
Yleiskaavan (8) mukaisen yhdisteen debentsylointi voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka on yleisesti valittu debentsylointireaktiossa tavallisesti käytetyistä reaktio-15 olosuhteista, debentsylointi voidaan esimerkiksi suorittaa sopivassa liuottimessa katalyyttisessä pelkistyksessä käytetyn katalyytin, kuten palladium-hiilen, platinamustan tai näiden kaltaisten katalyytin läsnäollessa lämpötilan ollessa välillä 0°C - huoneen lämpötila 0,5-5 tunnin kuluessa.
20 Esimerkkeinä liuottimesta voidaan mainita vesi, alempi alkoholi kuten metanoli, etanoli, isopropanoli tai näiden kaltainen liuotin, eetteri kuten dioksaani, tetrahydrofuraani tai näiden kaltainen eetteri, tai etikkahappo. Katalyyttisessä pelkistyksessä käytettävää katalyyttiä voidaan ta-25 vallisesti käyttää noin 10-50 paino-% yleiskaavan (8) mukaisen yhdisteen määrästä. Reaktion jouduttamiseksi reaktio-seokseen voidaan edelleen lisätä happoa kuten väkevää suolahappoa .
Yleiskaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan tämän 30 keksinnön mukaisesti valmistaa myös menetelmällä, joka on esitetty alla olevassa reaktioprosessikaaviossa 4: 11 74704
Reaktioprosessikaavio - 4 (menetelmä b; Z on H)
R -NH
5 fV*1 R° R2 (4) 10 0 /(R3)m '-x n /n/ HOOC-A-N N-C — W \—/ (10) Ί (R 3)
0 0 / m 15 4 11 /“λ II /rV
R -M-C-A-N N-C—ν' Λ 20 R° R2 (1) jossa R°/ R^, R2, R2, R^, A ja m ovat samoja kuin aikaisemmin on määritelty.
25 Yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen reaktio yleis kaavan (10) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa reaktio-olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (5) mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa.
30 Reaktioprosessikaaviossa 4 käytettyä yleiskaavan (10) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan reaktioprosessikaavion 5 tai 6 mukaisella menetelmällä.
12 74704
Reaktioprosessikaavio - 5 5 '"N™ 0 X-A-COOR7 'R% fC|i ii / \ (id rS h / \ 7 (3) (12) 10 /
X-A-COOH X
(5) // (R3) ^ y/ 15 ym / Hydrolyysi
Yu ^
_^N-A-COOH
20 (1°) jossa R"*, A, m ja X ovat samoja kuin aikaisemmin on määritelty, ja R^ on alempi alkyyliryhmä.
Yleiskaavan (3) mukaisen yhdisteen reaktio yleis-25 kaavan (5) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa reaktio-olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin yleiskaavan (2) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (3) mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa, ja hapon neutraloivana aineena käytettävää emäksistä yhdistettä voidaan käyttää 30 mooleina ainakin 2 kertaa, ensisijaisesti 2-4 kertaa yleiskaavan (5) mukaisen yhdisteen moolimäärä.
Yleiskaavan (3) mukaisen yhdisteen reaktio yleiskaavan (11) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa reaktio-olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin yleis-35 kaavan (2) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (3) mukaisen 13 74704 yhdisteen välisessä reaktiossa käytetyt reaktio-olosuhteet.
Yleiskaavan (12) mukaisen yhdisteen hydrolyysi suoritetaan tavallisesti katalyytin läsnäollessa, ja tällöin 5 voidaan käyttää mitä tahansa hydrolyysireaktiossa tavallisesti käytettävää katalyyttiä, jolloin esimerkkeinä tyypillisestä katalyytistä voidaan mainita emäksinen yhdiste kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, bariumhydrok-sidi tai näiden kaltainen yhdiste, epäorgaaninen happo 10 kuten rikkihappo, suolahappo, typpihappo tai näiden kaltainen happo. Katalyytin määrä ei ole erityisen rajoitettu ja voidaan valita avarissa rajoissa. Hydrolyysi voidaan suorittaa tavanomaista menetelmää käyttäen, ja yleensä se suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, ja 15 esimerkkeinä voidaan mainita mikä tahansa liuotin, jolla ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon, esimerkiksi vesi, alempi alkoholi, kuten metanoli, etanoli, iso-propanoli tai näiden kaltainen liuotin. Reaktiolämpötila ei ole erityisen rajoitettu ja voidaan valita sopivasti 20 avarissa rajoissa, ja yleensä reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa välillä huoneen lämpötila - noin 150°C, ensisijaisesti 50-110°C. Reaktio on tavallisesti päättynyt 30 minuutin - 10 tunnin kuluessa.
Reaktioprosessikaavio - 6 25 ^^ (R (R3)m hn^n-a-coor7 Yycooh Vs, fi
(13) ('6)W ^Y-C-N^N-A-COOR
30 (12)
Hydrolyysi 0 35 ^ i^jLLQ^-COOH (10) it 74704 3 7 jossa R , A, m ja R ovat samoja kuin aikaisemmin on määritelty.
Yleiskaavan (13) mukaisen yhdisteen reaktio yleiskaavan (6) mukaisen karboksyylihappojohdannaisen kanssa voidaan 5 suorittaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (5) mukaisen karboksyylihappojohdannaisen välisessä reaktiossa. Yleiskaavan (12) mukaisen yhdisteen hydrolyysi voidaan suorittaa edellä mainitussa reaktioprosessikaaviossa 5 selostetulla ta-10 valla.
Tämän keksinnön mukaisesti yleiskaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa myös seuraavalla reaktiopro-sessikaavion 7 mukaisella menetelmällä:
Reaktloprosessikaavio - 7 15 (menetelmä c, Z on il N—/ o 4 " / V (R3)_ R -N-C-A-N _NH H! 20 '^jj R1 ^ COOH (6) -1-> 3 (14) O _ O }m r4-n-c-a-n n-c j£f ~ ™
R° V
30 jossa R^, R^, R2, R^, R4, A ja m ovat samoja kuin edellä on määritelty.
Yleiskaavan (14) mukaisen yhdisteen reaktio yleiskaavan (6) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin olosuhteet yleiskaa-35 van (4) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (5) mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa.
15 74704
Reaktioprosessikaaviossa 7 käytettyä yleiskaavan (14) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan reaktioprosessikaavion 8 mukaisella menetelmällä. Reaktioprosessikaavio - 8 5 0
R^-N-C-A-X
- A'.. A;' / (2) HOOC-A-N N-CH2~f ^
NHN NH
15 (15) X X
y/ H n" ^ N-CH2-/j^ \( jr ^^
o X (7) I
20 n 11 f \ ? R -N-C-A-N N-CH0-V V ii II / ^
I 'N_t 2 \-/ Rm-N-C-A-N NH
M~r1 ^ ά-R1
25 Ro \ 2 Debentsylointi pK
* R° ' R2 (16) (14) jossa R^, R^# R^, R^, A ja X ovat samoja kuin aikaisem-30 min on määritelty.
Yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen reaktio yleiskaavan (15) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin olosuhteet yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (5) mukaisen 35 yhdisteen välisessä reaktiossa.
ie 74704
Edelleen yleiskaavan (2) mukaisen yhdisteen reaktio N-bentsyylipiperatsiinin (7) kanssa voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin olosuhteet yleiskaavan (2) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (3) mukaisen 5 yhdisteen välisessä reaktiossa.
Yleiskaavan (16) mukaisen yhdisteen debentsylointi voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin debentsyloitaessa yleiskaavan (8) mukaista yhdistettä.
Yleiskaavan (1) mukaisista yhdisteistä yhdistettä, 4 - 10 jossa R on alempi alkyyliryhmä /yleiskaava (lb)y, voidaan 4 r valmistaa antamalla yhdisteen, jossa R on vetyatomi /yleiskaava (la)^7, reagoida yleiskaavan (17) mukaisen yhdisteen kanssa kuten seuraavassa reaktioprosessikaaviossa 9 on esitetty: 15 Reaktioprosessikaavio - 9 U P /(R3)m
HN-C-A-N V N-C
(la) 4 ' ., R -X (17) 0 o Y (r3) 25 jp II /-Λ H ^/(RJ)m R -N"-C-A-N N-C-/ \ k- 30 πο \ 2 R R (Ib) jossa R°, R1, R2, R3, A, m ja X ovat samoja kuin aikaisem- 4 ' min on määritelty, ja R on alempi alkyyliryhmä.
35 Yleiskaavan (la) mukaisen yhdisteen alkylointireak- tio suoritetaan sopivassa liuottimessa emäksisen yhdisteen 17 74704 läsnäollessa antamalla yhdisteen reagoida yleiskaavan (17) mukaisen yhdisteen kanssa. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, jolla ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon, esimerkkeinä mainiten halogenoitu hiilivety 5 kuten kloroformi, metyleenikloridi, hiilitetrakloridi tai näiden kaltainen liuotin, aromaattinen hiilivety kuten tolueeni, ksyleeni tai näiden kaltainen liuotin, esteri kuten metyyliasetaatti, etyyliasetaatti tai näiden kaltainen liuotin, aproottinen polaarinen liuotin kuten N,N-dimetyyli-10 formamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosforitriamidi tai näiden kaltainen liuotin, eetteri kuten dioksaani, di-etyleeniglykoli-dimetyylieetteri, dietyylieetteri tai näiden kaltainen liuotin. Esimerkkinä emäksisestä yhdisteestä voidaan mainita natriumhydridi, kaliummetalli, natriummetal-15 li, natriumamidi, kaliumamidi tai näiden kaltainen yhdiste.
Yleiskaavan (1a) mukaisen yhdisteen määrän suhde yleiskaavan (17) mukaisen yhdisteen määrään ei ole erityisen rajoitettu, ja on valittavissa sopivasti avarissa rajoissa, jolloin jälkimmäistä voidaan käyttää edelliseen nähden en-20 sisijaisesti ekvimoolimäärin - mooleina noin 2 kertaa suuremmin määrin. Reaktiolämpötila on tavallisesti 0-70°C, ensisijaisesti välillä 0°C - huoneen lämpötila. Reaktio on tavallisesti päättynyt 0,5-12 tunnin kuluessa.
1 2
Yleiskaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R ja R ovat 25 vetyatomeja ja R° on karboksyyliryhmä, voidaan muuttaa esteri- tai amidiyhdisteeksi /yleiskaava (1d)_7 menetelmällä, joka on esitetty seuraavassa reaktioprosessikaaviossa 10. Vaihtoehtoisesti yleiskaavan (1d) mukainen yhdiste voidaan muuttaa yleiskaavan (1c) mukaiseksi yhdisteeksi.
74704 18
Reaktioprosessikaavio - 10 0 0 ^/(R3)m
^COOH
in- 4 iU Esteromti- tai amido-sidoksen muodostamisreaktio Hydrolyysi y 15 /(R3)m 0 0 m 4 " / X " /T^xr R -N-C-A-N N-C -</ C0R° 3 4 3ossa R , R , A ja m ovat samoja kuin aikaisemmin on mää-
Q
ritelty; R on alempi alkoksi tai ryhmä, jonka kaava on 25 5
. R
/ 5 6 -N (jossa R 3a R ovat samoja kuin aikaisemmin XR6 30 on määritelty).
Yleiskaavan (le) mukaisen yhdisteen esteröinti voidaan suorittaa tavallisen esteröintireaktiomenetel-män mukaisesti, esimerkiksi a) menetelmällä, jossa yleiskaavan (le) mukaisen 35 yhdisteen annetaan reagoida ylimäärin käytettävän alem- 19 74704 man alkoholin kanssa epäorgaanisen hapon kuten rikkihapon, suolahapon tai näiden kaltaisen hapon läsnäollessa, tai käyttämällä katalyyttinä booritrifluoridia; b) menetelmällä, jossa yleiskaavan (1c) mukaisen yh-5 disteen annetaan reagoida alkylointiaineen kuten esimerkiksi diatsometaanin, dialkyylisulfaatin kanssa.
Yleiskaavan (1c) mukaisen yhdisteen amino-sidoksen muodostamisreaktio yhdisteen 10 R5 HN S kanssa voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat XR6 samanlaiset kuin olosuhteet yhdisteiden (4) ja (5) välisessä reaktiossa. Edelleen yleiskaavan (1d) mukaisen yhdisteen 15 hydrolyysi voidaan suorittaa hydrolysoitaessa yleiskaavan (12) mukaista yhdistettä.
Tämän keksinnön yleiskaavan (1) mukaista yhdistettä, 4 jonka fenyylirenkaassa on substituenttina R aminoryhmä, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdistettä, jonka fenyyli- 4 20 renkaassa on substituenttina R nitroryhmä. Tämä pelkistysreaktio voidaan suorittaa olosuhteissa, joita yleisesti käytetään pelkistettäessä aromaattinen nitroryhmä vastaavaksi aromaattiseksi aminoryhmäksi, täsmällisemmin sanoen menetelmällä, jossa käytetään metallia kuten rautaa tai 25 sinkkiä, tai stannokloridia epäorgaanisen hapon kuten suolahapon tai rikkihapon kanssa, tai menetelmällä, jossa pelkistävänä aineena käytetään natriumsulfiittia, rikkidioksidi-kaasua, tai katalyyttisellä pelkistysmenetelmällä käyttämällä katalyyttinä palladiumhiiltä tai tämän kaltaista 30 katalyyttiä.
Näin saadut tämän keksinnön aniliinijohdannaiset voidaan muuttaa helposti happoadditiosuolakseen antamalla niiden reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Tämän keksinnön piiriin sisältyvät sellaiset happo-35 additiosuolat. Esimerkkejä sellaisista hapoista ovat epäorgaaniset hapot kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, fos-forihappo, bromivetyhappo tai näiden kaltaisen hapot; or- 2° 74704 gaaniset hapot kuten etikkahappo, oksaalihappo, meripihka-happo, maleiinihappo, fumaarihappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, malonihappo, metaanisulfonihappo, bentsoe-happo tai näiden kaltaiset hapot.
5 Yleiskaavan (1) mukaisista aniliinijohdannaisista yhdisteet, joissa on hapan ryhmä, voidaan muuttaa helposti farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, antamalla niiden reagoida emäksisten yhdisteiden kanssa. Esimerkkejä sellaisista emäksisistä yhdisteistä ovat natriumhydroksidi, 10 kaliumhydroksidi, kalisumhydroksidl, natriumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti tai näiden kaltaiset yhdisteet.
Edellä mainittujen erilaisten reaktioprosessikaavioi-den mukaisin menetelmin valmistetut keksinnön kohteina olevat yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa helposti tavan-15 omaisin erotusmenetelmin kuten liuotinuuttomenetelmällä, laimennusmenetelmällä, tislausmenetelmällä, uusintakitey-tysmenetelmällä, kromatografioimalla kolonnissa, prepara-tiivista ohkokromatografiaa käyttäen tai näiden kaltaisin menetelmin.
20 Tämän keksinnön aniliinijohdannaisiin sisältyvät myös niiden optiset isomeerit.
Yleiskaavan mukaisia aniliinijohdannaisia voidaan käyttää alalla yleisesti käytettävän farmaseuttisen yhdistelmän muodossa.
25 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetun sydänlääke- yhdisteen käytettävä annos valitaan sopivaksi riippuen käytöstä, potilaan iästä, sukupuolesta, oireiden tilasta ja muista tekijöistä, jolloin yleiskaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan antaa tavallisesti 0,01-10 mg, ensisljaises-30 ti 0,1-10 mg kehon painon kiloa kohden päivässä aktiivisena aineosana, ja annosyksikkömuoto voi sisältää 0,1-200 mg, ensisijaisesti 1-200 mg aktiivista aineosaa.
Yleiskaavan (1) mukaisten yhdisteiden faramkologis-ten vaikutusten määritys suoritettiin alla selostetuin koe-35 menetelmin seuraavin tuloksin.
Kokeissa käytetyt yhdisteet olivat seuraavat: 21 74704
Yhdiste Yhdisteen nimi nro_ 1 o-metoksikarbonyyli-tf^-Z^" (3,4-dimetoksibentsoyyli) - 1-piperatsinyyli7asetanilidi 5 2 m-metoksikarbonyyli-ct-Z4-(3#4-dimetoksibentsoyyli)- 1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 3 p-metoksikarbonyyli-d-Z^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperats inyyli7asetan ilidi-monohydroklor idi 4 o-karboksi-cJ—/^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-pipe- 10 ratsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 5 o-karbamoyyli-ot-£3- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi-mono-hydraatti 6 o-metoksikarbonyyli-N-metyyli-<*-Z^” (3,4-dimetoksi- 15 bentsoyyli)-1-piperatsinyyli7asetanilidi-dioksalaat- ti 7 o-morfoliinokarbonyyli-ot-Z^- (3,4-dimetoksibentsoyyli )-1-piperats inyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 8 o-nitro-o<-Z4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1 -piperatsi- 20 nyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 9 o-amino-c*-Z4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli7asetanilidi-dihydrokloridi-semihydraatti 10 3,4,5-trimetoksi-ö<-Z4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyl ijasetanilidi-monohydrokloridi 25 11 o-asetamido-c*-^-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe- ratsinyyli7asetanilidi-mono-oksalaatti 12 o-asetyyli-ot-Z^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-pipe-ratslnyyldjasetanilidi 13 o-syaano-oi-Z^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperat- 30 sinyyH7asetanilidi-mono-oksalaatti 14 p-dimetyyliamino-ot-£4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7asetanilidi-dihydrokloridi-dihyd-raatti 15 m-metyylitio-Ä-Z^" (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-pi- 3 5 peräts inyyli/a setanilidi-monohydrokloridi 22 7 4 7 0 4
Yhdiste Yhdisteen nimi nro_ 16 p-sulfoniamido-dr-/3- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1 - piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 5 17 o-hydroksi-crt.-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe- ratsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 18 o-sykloheksyyliaminokarbonyyli-c*-^- (3,4-dimetoksi-bentsoyy1i)-1-piperats inyy1i7asetanilidi 19 m-karbamoylli-o«.-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1 - 10 piperatsinyylijasetanilidi-mono-oksalaatti 20 o-karbamoyyli-Ä-£4-(4-nitrobentsoyyli)-1-piperat-sinyyli7asetanilidi 21 p-karbamoyyli-ot-£4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi-mono- 15 hydraatti 22 o-hydroksi-m-nitro-o*-^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi-3/4-hydraatti 23 o-karbamoyyli-o<-£4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1- 20 piperatsinyyli7hutyroanilidi-mono-oksalaatti 24 o-karbamoyyli-}*-£4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7butyroanilidi-mono-oksalaatti 25 o-karbamoyyli-£-£4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli7kaproanilidi-mono-oksalaatti 25 26 o-n-butyyliaminokarbonyyli-o<-Z4-(3,4-dimetoksi- bentsoyyli)-l-piperatsinyyli/asetanilidi-mono-oksa-laatti 27 o-karbamoyyli-ot-£4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1- piperatsinyyli7asetanilidi 30 28 o-karbamoyyli-a<-£4-(4-metyylibentsoyyli)-1-pipe- ratsinyyli7asetanilidi 29 o-karbamoyyli-Λ-^-(4-syaanibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli7asetanilidi 30 o-karbamoyyli-<*-/4- (3-klooribentsoyyli) -1 -piperat- 35 sinyyli_7asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraat- ti 23 7 4 7 0 4
Yhdiste Yhdisteen nimi nro_ 31 Amrlrone: /3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(H)-pyridino- ni7 (vertalluyhdiste) 5 32 o-kloori-<x-/^-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat- sinyyli7asetanilidi-hydrokloridi (vertailuyhdiste, DE 2 304 155) 33 <*-^4- (4-metoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7aset- anilidi (vertailuyhdiste, DE 2 304 155) 10
Farmakologinen koe - 1 Täysikasvuiset sekarotuiset kumpaakin sukupuolta olevat koirat, joiden painot olivat 8-13 kg, nukutettiin nat-riumpentobarbitaalilla antamalla niille laskimonsisäisesti 15 yhdistettä 30 mg/kg. Koiralle annettiin sitten laskimonsisäisesti Na-hepariinia 1 000 yks/kg ja koira tapettiin. Koiran sydän leikattiin irti upotettiin heti Lock'in liuokseen, sitten oikea sepelvaltimo yhdistettiin kanyylillä eteissolmukevaltimoon ja oikea eteinen eristettin huolelli-20 sesti.
Verenluovuttajina käytettiin täysikasvuisia sekarotuisia, kumpaakin sukupuolta olevia koiria (paino 18-27 kg). Ne nukutettiin natriumpentobarbitaalilla laskimonsisäisesti 30 mg/kg, ja käsittelyä jatkettiin antamalla laskimonsisäi-25 sesti Na-hepariinia 1 000 yks/kg.
Edellä mainitun oikean eteisen läpi valutettiin verta, jota johdettiin luovuttaja-koiran yhteisestä päävalti-mosta Peristaric-pumpun avulla. Läpivalutuspaine pidettiin vakioarvossa 100 mmHg. Oikean eteisen liike mitatttin voi-30 mansiirtoanturin välityksellä staattisen paineen ollessa 2 g. Sepelvaltimoissa virranneen veren määrä mitattiin sähkömagneettisella virtausmittarilla. Kaikki arvot tallennettiin mustepiirturilla. /iämän kokeen menetelmä on selostettu artikkelissa, jonka ovat kirjoittaneet Chiba 35 ym., "Japan, Journal of Pharmacology, 25, 433-439, (1975), Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmakol. Exp. Pathol., 289, 315-325, (1975)J.
24 7 4 7 0 4
Kokeiltavaa yhdistettä sisältävää liuosta ruiskutettiin valtimoon tiiviisti kanyyliin liitetyn kumiletkun läpi 10-30 μΐ.
Kokeiltavan yhdisteen positiivinen vaikutus lihassu-5 pistukseen ilmoitetaan kehittyneen paineen prosenttina ennen yhdisteen ruiskuttamista ja sen jälkeen. Yhdisteen vaikutus veren virtaamiseen sepelvaltimossa ilmoitetaan absoluuttisena arvona (ml/minuutti), joka on mitattu ennen yhdisteen ruiskuttamista. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 10 1.
Taulukko 1
Yhdiste Annos Eteislihaksen Veren virtauksen nro supistumisen muutos sepelval- _muutos (%)_timossa, ml/min 15 1 1 /umol 75,0 0,8 2 1 /umol 57,9 3,0 3 1 /umol 83,8 1,5 4 1 /umol 20,0 1,0 5 100 nmol 120,0 0,5 20 6 1 /umol 50,0 3,5 31 1 /umol 58,8
Farmakologinen koe - 2 Täysikasvuiset sekarotuiset, kumpaakin sukupuolta 25 olevat koirat, joiden painot olivat 8-13 kg, nukutettiin natriumpentobarbitaalilla antamalla sitä laskimonsisäisesti määrin 30 mg/kg. Sen jälkeen kun laskimonsisäisesti oli annettu toisen kerran natriumhepariinia määrin 1 000 yks/kg, koekoirat tapettiin ottamalla niistä veri. Koiran sydän 30 leikattiin irti ja preparaatti käsitti pääasiallisesti etumaisen nystylihaksen ja kammioiden väliseinän. Preparaatin kanyloidun etumaisen väliseinävaltimon läpi valutettiin luovuttaja-koiralta saatua verta vakiopaineen ollessa 100 mgHg. Luovuttajina käytettyjen koirien painot olivat 18-27 35 kg, ja ne nukutettiin natriumpentobarbitaalilla antamalla tätä laskimonsisäisesti määrin 30 mg/kg, ja käsittelyä jät- 25 74704 kettiin antamalla laskimonsisäisesti natriumhepariinia määrin 1 000 yks/kg. Nystylihasta kiihotettiin kohtisuorin sysäyksin noin 1,5-kertaisella kynnysvolttimäärällä (0,5 -3 volttia) ja 5 sekunnin ajan pysyvän nopeuden ollessa 120 5 sykäystä/minuutti kaksinapaisten tahdistuselektrodien avulla. Nystylihaksen kehittämä jännitys mitattiin jännityksen-mittain-siirtoanturia käyttäen. Lihasta kuormitettiin noin 1,5 g:n painolla. Veren virtaaminen etupuolisen väliseinä-valtimon läpi mitattiin elektromagneettisen virtausmitta- 10 rin avulla. Kehitetyn jännityksen ja veren virtauksen arvot tallennettiin korteille mustepiirturilla. /Tämän kokeen yksityiskohtia on selostettu artikkelissa, jonka ovat kirjoittaneet Endoh ja Hashimoto, "American Journal of Physiology, 21J), 1459-1463 (1970) "J.
15 Kokeiltavaa yhdistettä ruiskutettiin valtimonsisäi sesti määrin 10-30^1 4 sekunnissa.
Yhdisteen vaikutukset lihassupistukseen on ilmoitettu prosenttina kehittyneen jännityksen prosenttina ennen yhdisteen ruiskuttamista saadusta arvosta.
20 Yhdisteen vaikutus veren virtaukseen on ilmoitettu arvojen erona (ml/minuutti), jotka on saatu ennen yhdisteen ruiskuttamista ja sen jälkeen. Tulokset on esitetty seuraa-vassa taulukossa 2.
26 7 4 7 0 4
Taulukko 2
Yhdiste Annos, Eteislihaksen Veren virtauksen nro λιπίοΙ supistumisen muutos sepelvalti- / muutos, (%) mossa, ml/min 1 1 31,8 2,0 5 7 1 20,7 2,0 8 1 80,6 2,5 9 1 16,7 0,5 10 1 43,6 2,0 11 1 22,2 1,5 10 12 1 23,5 4,5 13 1 31,2 5,0 14 1 21,4 3,5 15 1 16,7 1,5 16 1 14,0 15 17 1 33,3 3,5 18 100 nmol 10,3 1,0 19 1 ^,umol 16,7 1,0 20 1 12,0 0,5 21 1 16,0 20 22 1 18,0 23 1 31,0 3,0 24 1 17,9 1,0 25 1 34,6 26 1 17,4 25 27 1 10,0 28 1 13,3 2,0 29 1 19,0 30 1 17,7 31 1 31,8 30 32 1 -4,9 4,0 33 100 nmol -18,7 -0,4
Edellä esitetyssä taulukossa yhdisteet 32 ja 33 ovat DE-hakemusjulkaisusta 2 304 155 tunnetut o-kloori-X-/4-(3,4-35 dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli_7asetanilidi-hydrokloridi (32) ja X-/.4- (4-metoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyl.i/asetanilidi 27 74704 (33). Kuten tuloksista ilmenee, tunnetut yhdisteet ovat teholtaan heikompia tai jopa päinvastaisia kuin keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet.
Farmakologinen koe - 3 5 Kumpaakin sukupuolta olevia sekaroituisia koiria, joiden painot olivat 9-15 kg, nukutettiin natriumpentokarbi-taalilla antamalla ensin laskimonsisäisesti 30 mg/kg:n annos ja sen jälkeen laskimonsisäisesti ruiskepumppua käyttäen nopeudella 4 mg/kg/t. Eläinten annettiin hengittää huo-10 neen ilmaa, vuorottaisen hengitystilavuuden ollessa 20 mg/kg, nopeudella 18 sykäystä/minuutti käyttämällä hengitysköjet-ta. Rinta avattiin keskiviiva-avauksena ja sydän ripustettiin sydänpussi-suojakehykseen.
Sydänlihaksen supistusvoima mitattiin Walton-Brodie-15 tyyppisen jännitysmittarin - anturin avulla, joka oli ommeltu vasempaan kammioon. Systeeminen verenpaine mitattiin vasemmasta reisivaltimosta paineenmuutin anturilla. Kaikki arvot tallennettiin korteille suoraviivapiirturia käyttäen.
Kokeiltava yhdiste ruiskutettiin vasempaan reisival- 20 timoon.
Yhdisteiden vaikutukset lihassupistukseen on ilmoitettu kehittyneen jännityksen prosenttina ennen yhdisteen ruiskuttamista saadusta arvosta.
Yhdisteen vaikutus verenpaineeseen (mm-Hg) on il-25 moitettu arvojen erona, jotka on saatu ennen yhdisteen ruiskuttamista ja sen jälkeen. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 3.
Taulukko 3
Yhdiste Annos Vaserman kammion Verenpaine (mm-Hg)_ nro (mg/kg) supistuksen muu- Diostasis Kamnionsupistus 30 _ tos, (%)_ 1 1 43 -28 -10 5 1 10,9 -8 -8 8 1 52,2 -32 -34 13 1 72,2 -32 -28
Dobutamine 0,01 78 -36 28 (Vertailu-yhdiste) 35 Tätä keksintöä valaistaan yksityiskohtaisemmin seu- raavin esimerkein, joissa lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistusta esitetään viite-esimerkeissä, ja kohde-yhdisteiden valmistusta esitetään esimerkeissä.
28 7 4 7 0 4
Viite-esimerkki 1 38 grammaa metyyliantranilaattia ja 35 g kalium-karbonaattia liuotettiin 300 ml:aan asetonin ja veden seosta (2:1), tähän liuokseen lisättiin sitten tiputta-5 maila 30 g klooriasetyylikloridia jäähdyttämällä jäillä ja sekoittaen. Lisäyksen päätyttyä reaktion annettiin jatkua huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen reak-tioseokseen lisättiin 200 ml vettä, ja saatu seos jäähdytettiin jäillä, ja saostuneet kiteet koottiin talteen 10 suodattamalla. Kootut kiteet pestiin vedellä ja etanolilla, ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 48,6 g metyyli-o-(o(-klooriasetyyliamino)bentsoaat-tia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 97-99°C.
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä saatiin seu-15 raavia yhdisteitä: o(-klooriasetoanilidi
värittömiä suomumaisia kiteitä (isopropanolista), sulamispiste: 135-136°C
metyyli-m-( «(-klooriasetyyliamino)bentsoaatti,
20 sulamispiste: 92,5-95°C
metyyli-p-(o( -klooriasetyyliamino)bentsoaatti, sulamispiste: 137,5-141,0°C
Viite-esimerkki 2 4,3 grammaa piperatsiinia lisättiin 50 ml:aan eta-25 nolia, tähän liuokseen lisättiin 2,3 g metyyli-o-(«(-klooriasetyyliamino) bentsoaattia 40-50°C:n lämpötilassa sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia, sitten reaktioseos konsentroitiin, saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä, sitten kyllästettiin natrium-30 kloridilla, ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin 10-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella, sitten pestiin pienellä määrällä vettä ja kuivattiin. Tislaamalla suoritetun liuottimen poistamisen jälkeen saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa, 35 ja kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin 2 g 29 7 4 7 0 4 o-metoksikarbonyyli-o( -(1-piperatsinyyli)asetanilidia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 94-96°C.
Samalla tavalla, käyttämällä metyyli-o-( -kloo-riasetyyliamino)bentsoaatin asemesta o^-klooriasetanili-5 dia, saadaan °(-(1-piperatsinyyli)asetanilidia värittöminä amorfisina kiteinä (tetrahydrofuraani-n-heksaanista). Sulamispiste: 71-72°C.
Samalla tavalla, käyttämällä metyyli-o-(°(-kloori-asetyyliamino)bentsoaatin asemesta o-karbamoyyli-O^-kloori-10 asetanilidia, saadaan o-karbamoyyli-^-(1-piperatsinyyli)-asetanilidi-dihydrokloridia värittöminä puuvillakuitujen kaltaisina kiteinä (vesi-asetoni-seoksesta). Sulamispiste: 239,5-242,0°C (hajoten).
Viite-esimerkki 3 15 25 grammaa metyyli-o-metyyliaminöbentsoaattia liuo tettiin 125 ml:aan asetonia, tähän liuokseen lisättiin liuos, joka oli valmistettu liuottamalla 20,92 g kalium-karbonaattia 60 ml:aan vettä. Siihen lisättiin jäillä jäähdyttäen tiputtamalla 17,95 g klooriasetyylikloridia, 20 minkä jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Asetoni poistettiin tislaamalla, saatu jäännös uutettiin kloroformilla, sitten kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös puhdistettiin kroma-25 tografroimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 16,80 g N-metyyli-o-metoksikarbonyyli-°(-klooriasetanili-dia värittömänä öljymäisenä aineena.
NMR (CDC13) 6: 3,21 (s,3H), 3,75 (s, 2H), 3,87 (s, 3H) , 7,23-7,73 (m, 3H), 7,98 (d-d, J=8 ja 2Hz) .
30 Samanlaisella menetelmällä kuin edellä saatiin seu- raavia yhdisteitä: o-karbamoyyli- °(-klooriasetanilidia,
värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 187,5-189,0°C
35 o-nitro- o(-klooriasetanilidia,
vaaleankeltaisia suomumaisia kiteitä (isopropyylieetteris-tä), sp. 85,5-87,0°C
30 74 7 0 4 p-dimetyyliamino-^-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 141-142°c o-asetyyli--klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropyylieetteristä),
5 sp. 78-80,5°C
m-metyylitio-^-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (70 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 10,5-107,0°C o-hydroksi-©^-klooriasetanilidia 10 värittömiä suomumaisia kiteitä (50 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 140,5-141,5°C o-syaano-G(-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (50 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 117,0-119,0°C 15 p-sulfoniamido--klooriasetanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 220,0-221,0°C
m-karbamoyyli-^-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 208,0-20 209,5°C (hajoten) p-karbamoyyli-^-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (75 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 231,0-233,0°C (hajoten) o-hydroksyyli-m-nitro- -klooriasetanilidia 25 vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 243,0-245,5°C (hajoten) o-karbamoyyli-°^-bromibutyroanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta), sp. 143,5-145,5°C
30 o-karbamoyyli- '^-klooributyroanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta), sp. 112,5-114,0°C
o-karbamoyyli- £-bromikaproanilidia
värittömiä prismamaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta), 35 sp. 93,5-95,5°C
31 74704 p-karboksi- «^-klooriasetanilidia vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seok-sesta), sp. 262,5-264,0°C.
Viite-esimerkki 4 5 30 grammaa o-nitroaniliinia ja 55,7 g vedetöntä kloorietikkahappoa sekoitettiin yhteen ja seosta lämmitettiin 70-80°C:ssa 30 minuuttia sekoittaen, sitten reak-tioseokseen lisättiin vettä, näin muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 10 isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 49,42 g o-nitro-°^-klooriasetanilidia vaaleankeltaisina suomumaisina kiteinä. Sp. 85,5-87,0°C.
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä saatiin seu-raavia yhdisteitä: 15 o-karbamoyyli-c*' -klooriasetanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 187,5-189,0°C
p-dimetyyliamino-°( -klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 141-142°C 20 o-asetyyli-<^ -klooriasetanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropyylieetteristä), sp. 78-80,5°C
m-metyylitio-^-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (70 % vettä sisältävästä 25 metanolista), sp. 105,5-107,0°C o-hydroksi-^-klooriasetanilidia värittömiä suomumaisia kiteitä (50 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 140,5-141,5°C o-syaano- «^-klooriasetanilidia 30 värittömiä neulamaisia kiteitä (50 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 117,0-119,0°C p-sulfoniamido-^-klooriasetanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 220,0-221,0°C
35 m-karbamoyyli- -klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 208,0-209,5°C (hajoten) 32 74704 p-karbamoyyli-1^-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (75 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 231,0-233,0°C (hajoten o-hydroksi-m-nitro-°(-klooriasetanilidia 5 vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 243,0-245,5°C (hajoten) o-karbamoyyli- -bromibutyroanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta) , sp. 143,5-145,5°C
10 o-karbamoyyli- V^klooributyroanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta), sp. 112,5-114,0°C
o-karbamoyyli- £.-bromikaproanilidia värittömiä prismamaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta),
15 sp. 93,5-95,5°C
o-metoksikarbonyyli-N-metyyli-°(-klooriasetanilidia väritöntä öljymäistä ainetta NMR (00013)6": 3,21 (s, 3H) , 3,75 (s, 2H) , 3,87 (s, 3h) , 7,23-7,73 (m, 3H), 7,98 (d-d, J=8 ja 2Hz) 20 p-karboksi-°(-klooriasetanilidia vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seok-sesta), sp. 262,5-264,0°C.
Viite-esimerkki 5 32 grammaa 4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)piperatsii-25 nia ja 13,1 g kaliumhydroksidia liuotettiin 300 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF), sitten siihen lisättiin jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen 10 g o( -kloorietikkahappoa, sen jälkeen reaktioseosta lämmitettiin 50°C:ssa 5 tuntia sekoittaen. Reaktion päätyttyä reaktioseos haihdutettiin kui-30 viin, saatu jäännös liuotettiin veteen. Saatu liuos pestiin kloroformilla, vesikerros neutraloitiin väkevällä suolahapolla, muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 9,8 g <^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli7etikkahappoa.
35 Viite-esimerkki 6 a) Seosta, jossa oli 40 grammaa o-karbamoyyli-o(-kloo- 33 74704 riasetanilidia, 40 g bentsyylipiperatsiinia, 52,4 ml trietyyliamiinia ja 250 ml asetonitriiliä, lämmitettiin 50°C:ssa 5 tuntia sekoittaen, ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla. Kerätyt kiteet uutettiin 5 kloroformilla ja 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella, kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin, minkä jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatuun jäännökseen lisättiin etanolia ja muodostunut liukenematon aine koottiin talteen suodattamalla. Sitten liukene-10 maton aine suspendoitiin etanoliin ja lisättiin kloori- vety/etanoli-liuosta seoksen pH:n säätämiseksi arvoon noin 1, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä asetonia, ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 54 g o-karbamoyy-15 li-°(- (4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)asetanilidi-dihydroklo- ridia, värittömiä jauhemaisia kiteitä. Sp. 218,5-219,5°C (hajoten) .
b) 50 grammaa o-karbamoyyli-o(-(4-bentsyyli-l-pipe-ratsinyyli)asetanilidi-dihydrokloridia, 4 g 10-prosenttis-20 ta palladium-hiiltä, 70 ml vettä ja 300 ml metanolia sekoitettiin keskenään ja seosta pelkistettiin katalyytti-sesti huoneen lämpötilassa. Sitten katalyytti poistettiin emänesteestä, ja emäneste haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä asetonia, ja kiteytettiin 25 uudelleen vesi-asetoni-seoksesta, jolloin saatiin 35,2 g o-karbamoyyli-c>(- (1-piperatsinyyli) asetanilidi-dihydrokloridia. Värittömiä puuvillakuitujen kaltaisia kiteitä.
Sp. 239,5-242°C (hajoten).
Esimerkki 1 30 6,5 grammaa o-metoksikarbonyyli-°(-(1-piperatsi- nyyli)asetanilidia ja 2,4 grammaa trietyyliamiinia liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia, sitten siihen lisättiin tiputtamalla jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen metylee-nikloridiliuos, jossa oli 5,4 g 3,4-dimetoksibentsoyyli-35 kloridia. Reaktion annettiin jatkua samassa lämpötilassa tunnin ajan, sitten reaktioseos pestiin vedellä, 5-prosent- 34 74 704 tisella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, sen jälkeen kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, ja kuivattiin. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla, saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä etyyliasetaattia, muodostuneet 5 kiteet koottiin talteen suodattamalla. Kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 7,5 g o-metoksikarbo-nyyli-^-/4-(3,4-dimetoksi-bentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-asetanilidia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sp. 167,6-169°C.
10 Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C23H27°6N3^
Laskettu (%) C 62,57 H 6,16 N 9,52 Saatu (%) C 62,71 H 6,10 N 9,48
Esimerkki 2 3,3 grammaa p-metoksikarbonyyli-^-(1-piperatsi-15 nyyli)asetanilidia ja 1,7 g kaliumkarbonaattia liuotettiin 50 ml:aan DMF:a, sitten siihen lisättiin tiputtamalla jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen metyleenikloridiliuos, jossa oli 2,7 g 3,4-dimetoksibentsoyylikloridia. Reaktion annettiin jatkua samassa lämpötilassa 2 tuntia, sitten 20 reaktioseokseen lisättiin 100 ml metyleenikloridia, ja metyleenikloridikerros pestiin vedellä, 5-prosenttisella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, senjälkeen kalium-karbonaatin vesiliuoksella, ja kuivattiin. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla, saatu jäännös puhdistettiin 25 kromatografioimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 3,3 g p-metoksikarbonyyli-0^-/4-(3,4-dimetoksibentso-yyli)-l-piperatsinyyli7asetanilidia öljymäisenä aineena. Alkuaineanalyysi (yhdisteelle Laskettu (%) C 62,57 H 6,16 N 9,52 30 Saatu (%) C 62,67 H 6,05 N 9,41 NMR; CDC13 = 2,63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H) , 3,70 (m, 4H) , ppm 3,85 (s, 9H), 6,74-7,03 (m, 3H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J=8,5 Hz, 2H), 9,14 (br s, 1H).
öljymäinen aine liuotettiin isopropanoliin, ja liuok-35 sen pH säädettiin kloorivedyn etanoliliuosta lisäämällä arvoon noin 1, ja kiteytettiin eetteristä, minkä jälkeen 35 7 4 7 0 4 kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin p-metoksikarbonyyli- -/,4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7asetanilidi · monohydrokloridi-semihyd-raattia värittömien prismamaisten kiteiden muodossa.
5 Sp. 225,5-227,5°C (hajoten).
Esimerkki 3 3,3 grammaa 3,4-dimetoksibentsoehappoa liuotettiin 30 ml:aan dimetyyliformamidia, sitten tähän liuokseen lisättiin 2,4 g trietyyliamiinia. Jäillä jäähdyttäen tähän 10 liuokseen lisättiin tiputtamalla ja sekoittaen 2,75 g isobutyyliklooriformiaattia, ja sekoitettiin edelleen 30 minuuttia. Sitten tähän reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla DMF-liuos, jossa oli 5,8 g o-metoksikarbonyyli-C^- (1-pipe.ratsinyyli) asetanilidia ja sekoitettiin 5 tun-15 tia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja sitä uutettiin lisäämällä kloroformia ja 1-norm. natriumhydroksidia. Klo-roformikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla, saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä etyyliasetaattia ja muodostuneet kiteet koottiin 20 talteen suodattamalla. Kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,3 g o-metoksikarbonyyli-^( -/4-(3,4-di-metoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sp. 167,5-169,0°C.
Esimerkki 4 25 Menetelmin, jotka olivat samanlaiset kuin esimer keissä 1 ja 3 mainitut, saatiin seuraavia yhdisteitä: m-metoksikarbonyyli-^-/^-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi öljymäistä ainetta 30 NMR; S = 2,63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,86 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,73-7,03 (m, 3H), 7,33-7,46 (m, 1H), 7,66-7,82 (m, 1H), 7,90-8,03 (m, 2H), 9,05 (s, 1H); edellä mainitun yhdisteen monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-35 seoksesta), sp. 234-235°C (hajoten).
36 74704
Esimerkki 5 10,06 grammaa metyyli-o-[o(-klooriasetyyliamino)-bentsoaattia, 15,2 g N-(3,4-dimetoksibentsoyyli)piperat-siini · monohydrokloridia ja 16 g trietyyliamiinia sus-5 pendoitiin 55 ml:aan asetonitriiliä, ja seoksen annettiin reagoida 49-50°C:ssa 4 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktio-seos jäähdytettiin jäillä, ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla. Kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 14,68 g o-metoksikarbonyyli-^-/^-(3,4-10 dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sp. 167,5-169,0°C.
Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C23H27^6N3^
Laskettu (%) C 62,57 H 6,16 N 9,52
Saatu (%) C 62,48 H 6,15 N 9,43 15 Esimerkki 6 5 grammaa metyyli-(<^-klooriasetyyliamino)bentsoaattia, 7,56 g N-(3,4—dimetoksibentsoyyli)piperatsiini-monohydrokloridia, 7,76 g trietyyliamiinia ja 30 ml asetonitriiliä sekoitettiin keskenään ja annettiin reagoida 20 45-50°C:ssa 5 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseosta jäähdytettiin jäillä, ja muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla. Emäneste haihdutettiin kuiviin, ja uutettiin lisäämällä 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta ja kloroformia. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivat-25 tiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu öljymäi-nen aine puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa, jolloin saatiin 10,08 g m-metoksikarbonyyli-<^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidia värittömänä öljymäisenä aineena.
30 Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C23H27°6N3^
Laskettu (%) C 62,57 H 6,16 N 9,52
Saatu (%) C 62,42 H 6,23 N 9,61 NMR; £ cdc13 - 2,63 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), ppm 3,86 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,73-7,03 (m, 3H), 7,33-7,46 35 (m, 1H), 7,66-7,82 (m, 1H), 7,90-8,03 (m, 2H), 9,05 (s, 1H).
37 7 4 7 0 4
Lisäämällä kloorivetyhapon etanoliliuosta saatiin m-metoksikarbonyyli-°^-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli/asetanilidi · monohydrokloridia. Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-5 seoksesta), sp. 234,0-235,0°C (hajoten).
Esimerkki 7
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 5, saatiin seuraavaa yhdistettä: p-metoksikarbonyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-Ι-ΙΟ piperatsinyyli7asetanilidi, väritöntä öljymäistä ainetta NMR; S pp^3 = 2,63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,85 (s, 9H), 6,74-7,03 (m, 3H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J=3,5 Hz, 2H), 9,14 (br s. 1H); edellä mainitun yhdisteen monohydrokloridi-semihydraatti 15 värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp. 225,5-227,5°C (hajoten).
Esimerkki 8 8,28 grammaa kaliumkarbonaattia liuotettiin 50 ml: aan vesi-asetoni-seosta (1:2), ja tähän liuokseen lisät-20 tiin 15,1 g o-metoksikarbonyylianiliinia. Siihen lisättiin jäillä jäähdyttäen tiputtamalla asetoniliuos, jossa oli 34,4 g /%-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/ase-tyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä reaktion annettiin jatkua huoneen lämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen ase-25 töni poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös uutettiin kloroformilla, sitten uute pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä etyyliasetaattia, ja kiteet koottiin talteen suodattamalla. Kiteytettiin uudelleen etanolista, 30 jolloin saatiin 29 g o-metoksikarbonyyli-c^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli/asetanilidia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sp. 167,5-169,0°C.
Esimerkki 9 2,5 grammaa /4-(4-metoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy-35 li/-etikkahappoa liuotettiin 30 ml:aan DMF:a, sitten lisättiin 1,2 g trietyyliamiinia. Tähän lisättiin jäillä jääh- 38 74704 dyttäen ja sekoittaen tiputtamalla 1,4 g isobutyylikloo-riformiaattia ja sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa, reaktioseok-seen lisättiin DMF-liuosta, jossa oli 1,6 g o-metoksi-5 karbonyylianiliinia ja sekoitettiin 6 tuntia. Saatu reak-tioseos haihdutettiin kuiviin, ja saatu jäännös uutettiin kloroformilla ja 1-norm. natriumhydroksidilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja sitten kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös kiteytettiin lisää-10 mällä etyyliasetaattia, muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla. Kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,1 g o-metoksikarbonyyli-«(-^4-(4-metoksi-bentsoyyli)-l-piperatsinyyli7asetanilidia värittöminä neu-lamaisina kiteinä. Sp. 167,5-169,0°C.
15 Esimerkki 10
Samanlaisin menetelmin, joita on selostettu esimerkeissä 8 ja 9, saatiin seuraavia yhdisteitä: m-metoksikarbonyyli-o^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pi-peratsinyyli7asetanilidi, väritöntä öljymäistä ainetta 20 NMR; <£ = 2,63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,86 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,73-7,03 (m, 3H), 7,33-7,46 (m, 1H), 7,66-7,82 (m, 1H), 7,90-8,03 (m, 2H), 9,05 (s, 1H); edellä mainitun yhdisteen monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-25 seoksesta), sp. 234-235°C (hajoten); p-metoksikarbonyyli-<^ -/%-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pi-peratsinyyli/asetanilidi, väritöntä öljymäistä ainetta NMR; CDC13 = 2,63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H) , 3,70 (m, 4H) , ppm 3,85 (s, 9H), 6,74-7,03 (m, 3H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 2H), 30 7,97 (d, J=8,5 Hz, 2H), 9,14 (br s, 1H); edellä mainitun yhdisteen monohydrokloridi-semihydraatti värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp. 225,5-227,5°C (hajoten).
Esimerkki 11 35 5,00 grammaa o-karbamoyyli-<a(-klooriasetanilidia, 8,09 g 3,4-dimetoksibentsoyylipiperatsiini-monohydroklo- 39 74704 ridia, 8,31 g trietyyliamiinia ja 30 g asetonitriiliä sekoitettiin keskenään ja seosta sekoitettiin 50°C:ssa 5 tuntia. Sitten reaktioseosta jäähdytettiin jäillä, ja muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla ja saatu 5 suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös uutettiin kloroformilla - 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella, ja kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin, minkä jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-10 kolonnissa ja haluttu tuote muutettiin hydrokloridiksi käyttämällä kloorivetyhapon etanoliliuosta, sitten kiteytettiin uudelleen vesi-asetoni-seoksesta, jolloin saatiin 7,43 g o-karbamoyyli-oi-/4-(3,4-dimetoksibentso-yyli) -1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-mono-15 hydraattia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sp. 122,0-125,0°C (hajoten).
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä saatiin seuraavia yhdisteitä: o-metoksikarbonyyli-oi-/^-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-20 piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-semihydraatti värittömiä amorfisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta) sp. 99-101°C (hajoten); m-metoksikarbonyyli-«<-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-seoksesta), sp. 234,0-235°C (hajoten); p-metoksikarbonyyli-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp. 225,5-30 227,5°C (hajoten); o-karboksi-o^ -/¾-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuidun kaltaisia kiteitä (80 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 250,5-251,5°C (hajoten); 35 o-morfoliinokarbonyyli-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 40 74704 värittömiä puuvillakuidun kaltaisia kiteitä (etanolista), sp. 201,5-203,0°C (hajoten); o-nitro-0^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/-asetanilidi-monohydrokloridi 5 vaaleankeltaisia jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp.
187,5-188,5°C (hajoten); o-amino- °(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyylipase tan il idi-dihydrokloridi-semihydraat ti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 204,0-10 205,0°C (hajoten); o-asetamido-°<-£b-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 174,5-176,0°C (hajoten); 15 o-asetyyli- (3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi- nyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 153,5-155,5°C; o-syaano- o(-£h-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-20 asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 198,0-199,5°C (hajoten); p-dimetyyliamino-oL(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-dihydraatti 25 värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 159,0-162,0°C (hajoten); m-metyylitio- °<-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetänilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 188,5-30 190,5°C; p-sulfoniamido-o^-/^-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 189,0-192,0°C (hajoten); 35 o-hydroksi-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 4ί 74704 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp.
209,0-210,5°C (hajoten); m-karbamoyyli-o( -/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti 5 värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206,5-207°C (hajoten); p-karbamoyyli-o('-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), 10 sp. 237,5-239,0°C (hajoten); o-hydroksi-m-nitro- o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pi-peratsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi-3/4-hydraatti keltaisia jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), sp. 185,8-188,0°C (hajoten); 15 o-karbamoyyli- (3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi- nyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), sp. 169-170,5°C (hajoten); o-karbamoyyli- ·\Κ-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-20 nyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206-206,5°C (hajoten); o-karbamoyyli- £-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli/kaproanilidi-mono-oksalaatti 25 värittömiä suomumaisia kiteitä (etanolista), sp. 130-132°C (hajoten); o-karbamoyyli-^-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 198,0-30 199,5°C; o-karbamoyyli-o^-/4-(3,4-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyy-li/asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vedestä), sp. 158-160°C; o-karbamoyyli- o(-^4-(4-nitrobentsoyyli)-l-piperatsinyyli/7-35 asetanilidi keltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seoksesta), sp. 222,0-224,0°C (hajoten); 42 74704 o-metoksikarbonyyli-N-metyyli-o(-/3-(3,4-dimetoksibentso-yyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-dioksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seokses-ta), sp. 181,0-182,0°C (hajoten; 5 3,4,5-trimetoksi-o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe- rats inyy lipase tanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 234,0-235,5°C (hajoten); o-sykloheksyyliaminokarbonyyli-«>(-/4- (3,4-dimetoksibentso-10 yyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 194,5-196,0°C; o-n-butyyliaminokarbonyyli--/4-(3,4-dimetoksibentsoyy-li)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti 15 värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 167-168°C (hajoten); 0- dietyyliaminokarbonyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)- 1- piperatsinyyli/asetanilidi värittömiä rakeisia kiteitä (asetonista), sp. 106-109°C; 20 o-karbamoyyli-o<-/3-(4-metyylibentsoyyli)-1-piperatsi-nyylij^asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 182,5-185,5°C; o-karbamoyyli- cs<-/4- (4-syaanobentsoyyli) -1-piperatsinyy-25 li/asetanilidi värittömiä suomumaisia kiteitä (metanolista), sp. 213-215,5°C; p-karboksi- -/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/ase tanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 170-174°C.
30 Esimerkki 12 6,12 grammaa o-karbamoyyli-oC-(1-piperatsinyyli)-asetanilidia ja 2,4 g trietyyliamiinia liuotettiin 50 ml: aan metyleenikloridia, sitten tähän liuokseen lisättiin tiputtamalla jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen metyleeni-35 kloridiliuos, jossa oli 5,4 g 3,4-dimetoksibentsoyyliklo- 74704 43 ridia. Reaktion annettiin jatkua samassa lämpötilassa tunnin ajan, sitten reaktioseos pestiin vedellä, 5-pro-senttisella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, ja kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivat-5 tiin. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla, jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa, saatu tuote muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloori-vetyhapon etanoliliuosta, sitten kiteytettiin uudelleen vesi-asetoni-seoksesta, jolloin saatiin 5,1 g o-karbamo-10 yyli-o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7-asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraattia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sp. 122,0-125,0°C (hajoten).
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu edellä, saatiin seuraavia yhdisteitä: 15 o-metoksikarbonyyli-^-/^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1- piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-semihydraatti värittömiä amorfisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 99-101°C (hajoten); m-metoksikarbonyyli-c^-^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-20 piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-seoksesta', sp. 234,0-235,0°C (hajoten); p-metoksikarbonyyli- 0(.-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp. 225,5-227,5°C (hajoten); o-karboksi-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuidun kaltaisia kiteitä (80 % vettä 30 sisältävästä metanolista), sp. 250,5-251,5°C (hajoten); o-morfoliinokarbonyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuidun kaltaisia kiteitä (etanolista), sp. 201,5-203,0°C (hajoten); 35 o-nitro-°^ -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyylipase tanilidi-monohydrokloridi 44 74 70 4 vaaleankeltaisia jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 187,5-188,5°C (hajoten); o-amino-°( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-semihydraatti 5 värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 204,0-205,0°C (hajoten); o-asetamido-Q( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 174,5-10 176,0°C (hajoten); o-asetyyli-*^-/!-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 153,5-155,5°C; 15 o-syaano- 0^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy-li7asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 198,0-199,5°C (hajoten); p-dimetyyliamino- o(, -£K-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-20 ratsinyyli7asetanilidi-dihydrokloridi-dihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 59,0-162,0°C (hajoten); m-metyylitio-o^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 188,5-190,5°C; p-sulfoniamido- Q(-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 189,0-30 192,0°C (hajoten); o-hydroksi-<^-//5- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyl iy'asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 209,0-210,5°C (hajoten); 35 m-karbamoyyli-c^ -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti « 74704 värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206,5-207°C (hajoten); p-karbamoyyli--/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraatti 5 värittömiä neulamaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 237,5-239,0°C (hajoten); o-hydroksi-m-nitro- 0(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi-3/4-hydraatti keltaisia jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seokses-10 ta), sp. 185,8-188/0°C (hajoten); o-karbamoyyli-«*c-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli7butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seokses-ta), sp. 169-170,5°C (hajoten); 15 o-karbamoyyli- ^-,/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli7butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206-206,5°C (hajoten); o-karbamoyyli-O-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-20 nyyli/kaproanilidi-mono-oksalaatti värittömiä suomumaisia kiteitä (etanolista), sp. 130-132°C (hajoten); o-karbamoyyli-o^-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli/asetanilidi 25 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 198,0-199,5°C; o-karbamoyyli- °(-/4-(3-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyyli/- asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vedestä), sp. 158-160°C; 30 o-karbamoyyli- (4-nitrobentsoyyli)-l-piperatsinyyli/- asetanilidi keltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seoksesta), sp. 222,0-224,0°C (hajoten); o-metoksikarbonyyli-N-metyyli- 0<-/4- (3,4-dimetoksibentso-35 yyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-dioksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), sp. 181,0-182,0°C (hajoten); 46 74704 3,4,5-trimetoksi-0^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista, sp. 234,0-235,5°C (hajoten); 5 o-sykloheksyyliaminokarbonyyli-<>^-/4- (3,4-dimetoksi-ben tsoyyli )-1-piperatsinyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 194,5-196,0°C; o-n-butyyliaminokarbonyyli- Q^-/4-(3,4-dimetoksibentso-10 yyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 167-168°C (hajoten); 0- dietyyliaminokarbonyyli-<^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)- 1- piperatsinyyli/asetanilidi 15 värittömiä rakeisia kiteitä (asetonista), sp. 106-109°C; o-karbamoyyli-o^-/3-(4-metyylibentsoyyli)-l-piperatsinyy-li7asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 182,5-185,5°C; 20 o-karbamoyyli-^ -/¾-(4-syaanobentsoyyli)-1-piperatsinyyli/-asetanilidi värittömiä suomumaisia kiteitä (metanolista), sp. 213-215,5°C; p-karboksi-<^ -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-25 nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 170-174°C.
Esimerkki 13 3,3 grammaa 3,4-dimetoksibentsoehappoa liuotettiin 30 30 ml:aan dimetyyliformamidia, ja tähän liuokseen lisät tiin 2,4 g trietyyliamiinia. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen lisättiin tiputtamalla 2,75 g isobutyyliklooriformi-aattia ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tähän reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla dimetyyliformamidi-35 liuos, jossa oli 5,5 g o-karbamoyyli-*^ -(1-piperatsinyy- 4V 74704 li)asetanilidia ja sekoitettiin 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja uutettiin kloroformin ja 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksen seoksella. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi pois-5 tettiin tislaamalla; näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa ja saatu tuote muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhapon etanoliliuosta, kiteytettiin uudelleen vesi-asetoni-seoksesta, jolloin saatiin 1,5 g o-karbamoyyli-Q(-/4-10 (3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraattia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sp. 122,0-125,0°C (hajoten).
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu edellä, saatiin seuraavia yhdisteitä: 15 o-metoksikarbonyyli-o/(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1- piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-semihydraatti värittömiä amorfisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta) sp. 99-101°C (hajoten); m-metoksikarbonyyli-e^ -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-20 piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-seoksesta), sp. 234,0-235,0°C (hajoten); p-metoksikarbonyyli-o< -/3- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp. 225,5-227,5°C (hajoten); o-karboksi-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyy1i/ase tani1idi-monohydroklor idi värittömiä puuvillakuitujen kaltaisia kiteitä (80 % vet-30 tä sisältävästä metanolista), sp. 250,5-251,5°C (hajoten); o-morfoliinokarbonyyli-o<-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuitujen kaltaisia kiteitä (etanolista), sp. 201,5-203,0°C (hajoten); 35 o-nitro-Q( -/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/-asetanilidi-monohydrokloridi 48 74704 vaaleankeltaisia jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 187,5-188/5°C (hajoten); o-amino-^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli^-asetanilidi-dihydrokloridi-semihydraatti 5 värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp.
204,0-205,0°C (hajoten); o-asetamidi-°(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyl^asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 174,5-10 176,0°C (hajoten); o-asetyyli-o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 153,5-155,5°C; 15 o-syaano- o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 198,0-199,5°C (hajoten); p-dimetyyliamino-o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-20 ratsinyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-dihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 159,0-162,0°C (hajoten); m-metyylitio- o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 188,5-190,5°C; p-sulfoniamido- o(-^-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 189,0-30 192,0°C (hajoten); o-hydroksi-©(-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 209,0-210,5°C (hajoten); 35 m-karbamoyyli-o(-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti 49 7 4 7 0 4 värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206,5-207°C (hajoten); p-karbamoyyli- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi- nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraatti 5 värittömiä neulamaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 237,5-239,0°C (hajoten); o-hydroksi-m-nitro-Ύ-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-3/4-hydraatti keltaisia jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), 10 sp. 185,8-188,0°C (hajoten); o-karbamoyyli-o<-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), sp. 169-170,5°C (hajoten); 15 o-karbamoyyli-^-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206-206,5°C (hajoten); o-karbamoyyli- £ -/3- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-20 nyyli/kaproanilidi-mono-oksalaatti värittömiä suomumaisia kiteitä (etanolista), sp. 130-132°C (hajoten); o-karbamoyyli--/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli7asetanilidi 25 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 198,0-199,5°C; o-karbamoyyli-o( -/4-(5-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyyli/- asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vedestä), sp. 158-160°C; 30 o-karbamoyyli--/4-(4-nitrobentsoyyli)-1-piperatsinyyli/-asetanilidi keltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seoksesta), sp. 222,0-224,0°C (hajoten); o-metoksikarbonyyli-N-metyyli-0(-/4-(3,4-dimetoksibentso-35 yyli)-l-piperatsinyyli7asetanilidi-dioksalaatti so 74 70 4 värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seok-sesta), sp. 181,0-182,0°C (hajoten); 3,4,5-trimetoksi-Q^-/¾-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 5 värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 234,0-235,5°C (hajoten); o-sykloheksyyliaminokarbonyyli-°( -/¾-(3,4-dimetoksi-bentsoyyli)-l-piperatsinyyli7asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 194,5-10 196,0°C; 0- n-butyyliaminokarbonyyli-°^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyy-li)-l-piperatsinyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 167-168°C (hajoten); 15 o-dietyyliaminokarbonyyli-°^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)- 1- piperatsinyyli7asetanilidi värittömiä rakeisia kiteitä (asetonista), sp. 106-109°C; o-karbamoyyli-°( -/4-(4-metyylibentsoyyli)-1-piperatsinyy-li/asetanilidi 20 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 182,5-185,5°C; o-karbamoyyli-c/-/4-(4-syaanobentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-asetanilidi värittömiä suomumaisia kiteitä (metanolista), sp. 213-215,5°C; 25 p-karboksi-o< -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy-li7asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 170-174°C. Esimerkki 14 8,28 grammaa kaliumkarbonaattia liuotettiin 50 ml: 30 aan vesi-asetoniseosta (1:2), sitten siihen lisättiin 13,6 g o-karbamoyylianiliinia. Mainittuun seokseen lisättiin jäillä jäähdyttäen tiputtamalla asetoniliuos, jossa oli 34,4 g /4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7-asetyylikloridia, minkä jälkeen reaktion annettiin jatkua 35 huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan. Asetoni poistettiin 51 74704 tislaamalla, saatu jäännös uutettiin kloroformilla ja uute pestiin vedellä, kuivattiin, sen jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa, saatu 5 tuote muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivety-hapon etanoliliuosta, kiteytettiin uudelleen vesi-ase-toni-seoksesta, jolloin saatiin 16 g o-karbamoyyli-^'-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli/asetanili-dia-monohydrokloridimonohydraattia värittöminä neulamai-10 sinä kiteinä. Sp. 122,0-125°C (hajoten).
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu edellä, saatiin seuraavia yhdisteitä: o-metoksikarbonyyli- -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-semihydraatti 15 värittömiä amorfisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 99-101°C (hajoten); m-metoksikarbonyyli- of -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-20 seoksesta), sp. 234,0-235,0°C (hajoten); p-metoksikarbonyyli-of -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp. 225,5-227,5°C (hajoten); 25 o-karboksi- 0(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyy1i/ase tan i1idi-monohydrok1° ridi värittömiä puuvillakuidun kaltaisia kiteitä (80 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 250,5-251,5°C (hajoten); o-morfoliinokarbonyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-30 1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuidun kaltaisia kiteitä (etanolista), sp. 201,5-203,0°C (hajoten); o-nitro- -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7-asetanilidi-monohydrokloridi 35 vaaleankeltaisia jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp.
187,5-188,5°C (hajoten); o-amino-¢/-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli/- 52 74704 asetanilidi-dihydrokloridi-semihydraatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp.
204,0-205,0°C (hajoten); o-asetamido-W -/4-(3/4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-5 nyyli_7asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 174,5-176,0°C (hajoten); o-asetyyli-^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7asetanilidi 10 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 153,5-155,5°C; o-syaano-of-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy-1i7asetanili di-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 198,0-15 199,5°C (hajoten); p-dimetyyliamino-°( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-dihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 159,0-162,0°C (hajoten); 20 m-metyylitio-o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 188,5-190,5°C; p-sulfoniamido-o<-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-25 ratsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 189,0-192,0°C (hajoten); o-hydroksi-^<-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 30 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 209,0-210,0°C (hajoten); m-k a rb amoyy1i- ©( -/4 -(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyliy^asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), 35 sp. 206,5-207°C (hajoten); 53 7 4 7 0 4 p-karbamoyyli-°(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-rats inyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 237,5-239,0°C (hajoten); 5 o-hydroksi-m-nitro-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1- piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-3/4-hydraatti keltaisia jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seokses-ta), sp. 185,8-188,0°C; o-karbamoyyli-o/-,^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperat-10 sinyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta), sp. 169-170,5°C (hajoten); o-karbamoyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7butyroanilidi-mono-oksalaatti 15 värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206-206,5°C (hajoten); o-karbamoyyli-0/ -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7kap.roanilid.i-mono-oksalaatti värittömiä suomumaisia kiteitä (etanolista), sp. 130-132°C 20 (hajoten); o-karbamoyyli-o( -/3-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 198,0-199,5°C; 25 o-karbamoyyli-^-/4-(3-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyy-14/asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vedestä), sp. 158-160°C; o-karbamoyyli-<3( -/4- (4-nitrobentsoyyli) -l-piperatsinyyli/-asetanilidi 30 keltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seoksesta), sp. 222,0-224,0°C (hajoten); o-metoksikarbonyyli-N-metyyli-c( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli/asetanilidi-dioksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), 35 sp. 181,0-182,0°C (hajoten); 74704 54 3,4,5-trimetoksi-<X -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-rats i nyy1i/asetani1idi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 234,0-235,5°C (hajoten); 5 o-sykloheksyyliaminokarbonyyli-0^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -2-piperatsinyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 194,5-196,0°C; o-n-butyyliaminokarbonyyli- ^,-/4-(3,4-dimetoksibentso-10 yyli)-l-piperatsinyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 167-168°C (hajoten); 0- dietyyliaminokarbonyyli-o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)- 1- piperatsinyyli7asetanilidi 15 värittömiä rakeisia kiteitä (asetonista), sp. 106-109°C; o-karbamoyyli-o(-/4-(4-metyylibentsoyyli)-1-piperatsinyy- li7asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 182,5-185,5°C; 20 o-karbamoyyli-o^-/*4- (4-syaanobentsoyyli)-1-piperatsinyyli/-asetanilidi värittömiä suomumaisia kiteitä (metanolista), sp. 213-215,5°C; p-karboksi-°(-,/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-25 nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 170-174°C.
Esimerkki 15 2,77 grammaa /4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-30 ratsinyyli/etikkahappoa liuotettiin 30 ml:aan DMF:a, sitten tähän liuokseen lisättiin 1,2 g trietyyliamiinia.
Siihen lisättiin jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen tiputtamalla 1,4 g isobutyyliklooriformiaattia ja sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen huoneen 35 lämpötilassa, seokseen lisättiin tiputtamalla DMF-liuos, jossa oli 1,46 g o—karbamoyylianiliinia ja sekoitettiin 55 74704 6 tuntia. Saatu reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jäännös uutettiin kloroformilla ja 1-norm. natrium-hydroksidin vesiliuoksella. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja sitten kloroformi poistettiin 5 tislaamalla. Saatu jäännös puhdistettiin kromatografioi-malla silikageelikolonnissa ja saatu tuote muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhapon etanoliliuos-ta, sitten kiteytettiin uudelleen vOsi-asetoni-seokses-ta, jolloin saatiin 0,7 g o-karbamoyyli-0^-/4-(3,4-dimet-10 oksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydro-kloridi-monohydraattia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sp. 122,0-125,0°C (hajoten).
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä on selostettu saatiin seuraavia yhdisteitä: 15 o-metoksikarbonyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)- piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-semihydraatti värittömiä amorfisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 99-101°C (hajoten); m-metoksikarbonyyli-^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-20 piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-seoksesta), sp. 234,0-235,0°C (hajoten); p-metoksikarbonyyli-öC-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp.
225,5-227,5°C (hajoten); o-karboksi- °{-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuitujen kaltaisia kiteitä (80 % vettä 30 sisältävästä metanolista); sp. 250,5-251,5°C (hajoten); o-morfoliinokarbonyyli-°(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuitujen kaltaisia kiteitä (etanolista), sp. 201,5-203,0°C (hajoten); 35 o-nitro-o(-β,-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli7-asetanilidi-monohydrokloridi se 74704 vaaleankeltaisia jauhemaisia kiteitä (etanolista); sp. 187,5-188,5°C (hajoten); o-amino- (3,4-dimetoksibentsoyyli)—l-piperatsi- nyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-semihydraatti 5 värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp.
204,0-205,0°C (hajoten); o-asetamido- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi- nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 174,5-10 176,0°C (hajoten); o-asetyyli-<^-.^4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 153,5-155,5°C; 15 o-syaano-o^-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 198,0-199,5°C (hajoten); p-dimetyyliamino-<^-^4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-pipe-20 ratsinyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-dihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 159,0-162,0°C (hajoten); m-metyylitio- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi- nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 188,5-190,5°C; p-sulfoniamido-c^ -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyliyasetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 189,0-30 192,0°C (hajoten); o-hydroksi-c>(-/]4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 209,0-210,5°C (hajoten); 35 m-karbamoyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti 57 7 4 7 0 4 värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206,5-207°C (hajoten); p-karbamoyyli-0(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraatti 5 värittömiä neulamaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 237,5-239,0°C (hajoten); o-hydroksi-m-nitro-0(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-3/4-hydraatti keltaisia jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), 10 sp. 185,8-188,0°C (hajoten); o-karbamoyyli-0(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), sp. 169-170,5°C (hajoten); 15 o-karbamoyyli- V"-/i-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206-206,5°C (hajoten); o-karbamoyyli-E-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-2 0 sinyyli7kaproanilidi-mono-oksalaatti värittömiä suomumaisia kiteitä (etanolista), sp. 130-132°C (hajoten); o-karbamoyyli- o(-/4-(3,4-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7asetanilidi 25 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 198,0-199,5°C; o-karbamoyyli-o(-/4-(3-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyy-li/asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vedestä), sp. 158-160°C; 30 o-karbamoyyli- °(-/4-(4-nitrobentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-asetanilidi keltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seoksesta), sp. 222,0-224,0°C (hajoten); o-metoksikarbonyyli-N-metyyli- o(-/4-(3,4-dimetoksibentso-35 yyli)-l-piperatsinyyli7asetanilidi-dioksalaatti 58 7 4 7°4 värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seok-sesta), sp. 181/0-182/0°C (hajoten); 3,4,5-trimetoksi- -£4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-pipe-ratsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 5 värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 234,0-235,5°C (hajoten); o-sykloheksyyliaminokarbonyyli- -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-pipe.ratsinyyli7asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 194,5-10 196,0°C; o-n-butyyliaminokarbonyyli-o( -./¾- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli7asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanoli-eetteri-seokses-ta), sp. 167-168°C (hajoten); 15 o-dietyyliaminokarbonyyli- -£4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli/asetanilidi värittömiä rakeisia kiteitä (asetonista), sp. 106-109°C; o-karbamoyyli-°(-£4-(4-metyylibentsoyyli)-1-piperatsinyy- li/asetanilidi 20 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 182,5-185,5°C; o-karbamoyyli-o<-/4-(4-syaanobentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi värittömiä suomumaisia kiteitä (metanolista), sp. 213-25 215,5°C; p-karboksi- o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 170-174°C.
30 Esimerkki 16 20 grammaa o-metoksikarbonyyli--/*4- (3,4-dimetoksibentsoyyli )-1-piperatsinyyli/asetanilidia, 400 ml meta-nolia ja 25 ml 3,5-norm. kaliumhydroksidin metanoliliuos-ta sekoitettiin yhdessä ja seosta kiehutettiin 8,5 tun-35 tia. Reaktion päätyttyä reaktioseoksen annettiin olla jäähdyttämistä varten paikoillaan, sitten seokseen lisät- 59 7 4 7 0 4 tiin kloorivetyhapon etanoliliuosta sen pH:n säätämiseksi arvoon noin 1. Muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla, ja emäliuos jäähdytettiin jäillä. Kiteet koottiin talteen suodattamalla, kiteytettiin uudelleen 80 % vettä 5 sisältävästä metanolista, jolloin saatiin 13,28 g o-kar- boksi- "X -^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7aset-anilidimonohydrokloridia värittöminä puuvillakuitujen kaltaisina kiteinä. Sulamispiste: 250,5-251,5°C (hajoten).
Esimerkki 17 10 5 grammaa o-metoksikarbonyyli- X-ZJ-(3,4-dimetoksi bentsoyyli) -l-piperatsinyyli7asetanilidia suspendoitiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia, sitten suspensioon lisättiin 621 mg 50-prosenttista öljymäistä natriumhydridiä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seuraa-15 vaksi suspensioon lisättiin, jäillä jäähdyttäen, tiputtamalla 2,5 g metyylijodidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumis-sa, saatu jäännös uutettiin kloroformilla ja 1-norm. natrium-hydroksidin vesiliuoksella. Kloroformikerros pestiin vedellä, 20 kuivattiin ja sen jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa, ja saatu tuote muutettiin oksalaatiksi, kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 3,11 g o-metoksikarbonyyli-N-metyyli- (X-/J- (3,4-dimetoksi-25 bentsoyyli)piperat.sinyyli7asetanilidi-dioksalaattia värittöminä jauhemaisina kiteinä. Sulamispiste: 181,0-182,0°C (hajoten) .
Esimerkki 18 5 grammaan o-karboksi-ck-[k-(3,4-dimetoksibentso-30 yyli)-l-piperatsinyyli7asetanilidi-hydrokloridia lisättiin 50 ml dimetyyliformamidia ja 3,27 g trietyyliamiinia, ja saatu seos jäähdytettiin jäillä, sekoittaen, sitten seokseen lisättiin tiputtamalla 1,91 g isobutyylikloori-formiaattia, ja reaktion annettiin jatkua huoneen lämpö-35 tilassa tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin uudelleen jäillä, sekoittaen, ja seokseen lisättiin tiputtamalla 60 7 4 7 0 4 1,32 g morfoliinia, minkä jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja uutettiin 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kui-5 vattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla, saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa. Saatu öljymäinen aine liuotettiin asetoniin ja sitten tämän liuoksen pH säädettiin arvoon noin 1 lisäämällä kloorivetyhapon etanoliliuosta, ja haluttu tuo-10 te muuttui kiinteäksi lisättäessä eetteriä. Kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 860 mg o-morfoliino-karbonyyli-o<-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli7asetanilidi-monohydrokloridia puuvillakuidun kaltaisina kiteinä. Sp. 201,5-203,0°C (hajoten).
15 Esimerkki 19 10,53 grammaa 90-prosenttista stannokloridi-di-hydraattia liuotettiin 30 ml:aan väkevää suolahappoa, sitten siihen lisättiin 5 g o-nitro-<^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli7asetanilidia. Saatua seosta 20 sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitten seokseen lisättiin vettä ja kloroformia, ja jäillä jäähdyttäen lisättiin sekoittaen 10-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta pH:n säätämiseksi arvoon noin 10-11. Kloroformikerros erotettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin, min-25 kä jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös liuotettiin etanoliin ja tähän liuokseen lisättiin kloorivetyhapon etanoliliuosta pH:n säätämiseksi arvoon noin 1 kiteiden muodostamiseksi. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, kiteytettiin uudelleen metano-30 lista, jolloin saatiin 2,73 g o-amino-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-semihydraattia värittöminä jauhemaisina kiteinä. Sp. 204,0-205,0°C (hajoten).
Claims (7)
- 61 74704 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen aniliini-johdannaisen valmistamiseksi, jonka yleiskaava on 5 (r3) ” 15 jossa R° on nitro, amino, karboksi, syaani, hydroksi, sulfonamido, _g-alkoksikarbonyyli, alempi alkoksi, alempi alkanoyyli, alempi alkyyliamino, alempi alkyylitio, alempi
- 0 R5 20 alkanoyyliamino tai ryhmä, jonka kaava on -C-N , jossa V 5 6 R ja R ovat samat tai erilaiset ja kumpikin on vety, 5 6 alempi alkyyli tai sykloalkyyli tai R ja R yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat morfolinoryhmän, 2 25 on vety, nitro tai alempi alkoksi, R on vety tai alempi 3 alkoksi, R on syaani, nitro, halogeeni, alempi alkyyli tai 4 alempi alkoksi, m on kokonaisluku 1-3, R on vety tai alempi alkyyli, A on alempi alkyleeni, edellyttäen, että 3 kun R on alempi alkoksi, halogeeni tai alempi alkyyli ja 12 0 30 R ja R kumpikin on vety ja A on metyleeni, niin R ei ole 3 alempi alkoksi, ja kun R on alempi alkoksi, halogeeni tai alempi alkyyli ja R° on alempi alkoksi ja A on metyleeni, 1 2 niin toinen R ·stä ja R :sta on vety ja toinen ei ole alempi alkoksi; tai sen suolojen valmistamiseksi, tunnet-35 t u siitä, että 62 74704 (a) aniliinijohdannainen, jonka yleinen kaava on (2) O R4—N-C—A—X 1 (2) R° jossa R°, R1, R2, R4 ja A merkitsevät samaa kuin edellä 10 ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperatsiinijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on (3) HN(3J^r,R3,m jossa R3 ja m merkitsevät samaa kuin edellä, tai (b) aniliinijohdannainen, jonka yleinen kaava on (18) 4 R-N-Z 20 1 ft-...... 25 jossa R , R1, K ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on vety tai kaavan -C-A-N NH mukainen ryhmä, " \ / saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (19) 30 J__ ___(R3) q ra (19) 35 3 jossa R ja m merkitsevät samaa kuin edellä, Q on karboksi-ryhmä, karboksiryhmän aktiivinen johdannainen, kaavan 63 74 7 0 4 HOOC-A-N^ ^N-C- mukainen ryhmä, jossa A merkitsee samaa kuin edellä, tai sen karboksiryhmän aktiivinen johdannainen, ja kun Z on vety, niin Q on kaavan
- 5 J~\ HOOC-A-N N-C- mukainen ryhmä, jossa A merkitsee samaa W ö kuin edellä, tai sen karboksiryhmän aktiivinen johdannainen, ja kun Z on on kaavan 10 -C-A-n NH mukainen ryhmä jossa A merkitsee samaa kuin O '—/ edellä, niin Q on karboksiryhmä tai karboksiryhmän aktiivinen johdannainen, ja haluttaessa 15 (i) yleisen kaavan (1) mukaisessa yhdisteessä, jossa R ja R2 ovat vetyatomeja ja R° on karboksiryhmä, tämä karboksiryhmä esteröidään tai muutetaan amidoryhmäksi, tai (ii) yleisen kaavan (1) mukaisessa yhdisteessä, jossa R ja R2 ovat vetyatomeja ja R° on esteri- tai amidoryhmä, 20 tämä esteri- tai amidoryhmä hydrolysoidaan, tai (iii) yleisen kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, alkyloidaan yhdisteeksi, jossa R on alempi alkyyli, tai (iv) yleisen kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R° on nitro, 25 pelkistetään yhdisteeksi, jossa R^ on amino. 64 74704 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt an-vändbart anilinderivat med den allmänna formeln 5 R4-N-C-A-N/ ^ (R ' - 15 väri R° är nitro, amino, karboxi, cyan, hydroxi, sulfonamido, en C^g-alkoxikarbonyl, en lägre alkoxi, en lägre alkanoyl, en lägre alkylamino, en lägre alkyltio, en lägre alkanoyl-
- 0 R5 t» Λ 5 6 amino eller en grupp med formeln -C-N , väri R och R
- 20 V är samma eller olika och vardera är väte, en lägre alkyl C C eller en cykloalkyl eller R och R tillsanunans med den när- liggande kväveatomen bildar en morfolinogrupp, R^ är väte, 2 nitro eller en lägre alkoxi, R är väte eller en lägre 3 25 alkoxi, R är cyan, nitro, en halogen, en lägre alkyl eller 4 en lägre alkoxi, m är ett heltal 1-3, R är väte eller en 3 lägre alkyl, A är en lägre alkyl, förutsatt, att dä R är en lägre alkoxi, en halogen eller en lägre alkyl och R och
- 2. R bäda är väte och A är metylen, är R inte en lägre alk- 3 30 oxi, och dä R är en lägre alkoxi, en halogen eller en lägre alkyl och R^ är en lägre alkoxi och A är metylen, är den 1 2 ena av R och R väte och den andra är inte en lägre alkoxi; eller salter därav, kännetecknat därav, att (a) ett anilinderivat med den allmänna formeln (2) 65 7 4 7 0 4 O 4 " R-N-C-A-X £fc·' 0 12 4 väri R , R , R , R4 och A betecknar sarana som ovan och X är en halogen, omsätts med ett piperazinderivat med den all-männa formeIn (3) „QN-c?^r,E3)” 3 15 väri R och m betecknar samma som ovan, eller (b) ett anilinderivat med den allmänna formeln (18) 4 R-N-Z ^+|— R1 (18) Fv väri R°, R^, R2 och R4 betecknar samma som ovan och z är /~\ väte eller en grupp med formeln -C-A-N NH omsätts med " \_/
- 25 O Λ-( en förening med formeln (19) Q —V _ > (19) 30 3 väri R och m betecknar samma som ovan, Q är en karboxi-grupp, ett aktivt derivat av karboxigruppen, en grupp med formeln HOOC-A-N N-C- , väri A betecknar samma som 35 \-/ ö ovan, eller ett aktivt derivat av dess karboxigrupp, och
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56069690A JPS57185273A (en) | 1981-05-08 | 1981-05-08 | Aniline derivative |
| JP6969081 | 1981-05-08 | ||
| JP17872281 | 1981-11-06 | ||
| JP56178722A JPS5879986A (ja) | 1981-11-06 | 1981-11-06 | アニリン誘導体 |
| PCT/JP1982/000152 WO1982003861A1 (fr) | 1981-05-08 | 1982-05-04 | Derives d'aniline, procedes de preparation et toniques cardiaques |
| JP8200152 | 1982-05-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823575A0 FI823575A0 (fi) | 1982-10-19 |
| FI823575L FI823575L (fi) | 1982-11-09 |
| FI74704B true FI74704B (fi) | 1987-11-30 |
| FI74704C FI74704C (fi) | 1988-03-10 |
Family
ID=26410858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823575A FI74704C (fi) | 1981-05-08 | 1982-10-19 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anilinderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4585774A (fi) |
| EP (1) | EP0064878B1 (fi) |
| KR (1) | KR860000062B1 (fi) |
| AU (1) | AU535498B2 (fi) |
| CA (1) | CA1201121A (fi) |
| DE (1) | DE3264889D1 (fi) |
| DK (1) | DK159971C (fi) |
| ES (2) | ES8306733A1 (fi) |
| FI (1) | FI74704C (fi) |
| PH (1) | PH18071A (fi) |
| PT (1) | PT74858B (fi) |
| SU (1) | SU1316560A3 (fi) |
| WO (1) | WO1982003861A1 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3315424A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-12-20 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte piperazin-1-yl-essigsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5164388A (en) * | 1988-10-19 | 1992-11-17 | Abbott Laboratories | Heterocyclic peptide renin inhibitors |
| IL92011A0 (en) * | 1988-10-19 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Heterocyclic peptide renin inhibitors |
| US5719151A (en) * | 1990-05-04 | 1998-02-17 | Shall; Sydney | Substituted benzene compounds |
| GB2244704B (en) * | 1990-05-04 | 1995-05-17 | Consultants Suppliers Limited | Substituted benzene compounds |
| DE4302485A1 (de) * | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Merck Patent Gmbh | Piperazinderivate |
| DE4410822A1 (de) * | 1994-03-24 | 1995-09-28 | Schering Ag | Neue Piperidin-Derivate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143882A (fi) * | 1966-06-21 | |||
| FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
| DE2304155A1 (de) * | 1973-01-29 | 1974-08-01 | Ichthyol Ges Cordes Hermanni & | N-acylierte substituierte piperazinbzw. homopiperazinderivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| GB1561023A (en) * | 1977-04-22 | 1980-02-13 | Beecham Group Ltd | 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives |
-
1982
- 1982-05-04 AU AU84000/82A patent/AU535498B2/en not_active Ceased
- 1982-05-04 WO PCT/JP1982/000152 patent/WO1982003861A1/ja not_active Ceased
- 1982-05-04 US US06/432,902 patent/US4585774A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-05 PH PH27242A patent/PH18071A/en unknown
- 1982-05-05 CA CA000402347A patent/CA1201121A/en not_active Expired
- 1982-05-07 PT PT74858A patent/PT74858B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-05-07 ES ES512024A patent/ES8306733A1/es not_active Expired
- 1982-05-08 KR KR8202007A patent/KR860000062B1/ko not_active Expired
- 1982-05-10 DE DE8282302381T patent/DE3264889D1/de not_active Expired
- 1982-05-10 EP EP82302381A patent/EP0064878B1/en not_active Expired
- 1982-10-19 FI FI823575A patent/FI74704C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-19 SU SU823511152A patent/SU1316560A3/ru active
- 1982-10-20 DK DK465282A patent/DK159971C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-02-16 ES ES519853A patent/ES519853A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES512024A0 (es) | 1983-06-01 |
| DK159971B (da) | 1991-01-07 |
| FI74704C (fi) | 1988-03-10 |
| KR860000062B1 (ko) | 1986-02-06 |
| FI823575A0 (fi) | 1982-10-19 |
| US4585774A (en) | 1986-04-29 |
| AU535498B2 (en) | 1984-03-22 |
| DK465282A (da) | 1982-11-09 |
| FI823575L (fi) | 1982-11-09 |
| KR830010090A (ko) | 1983-12-26 |
| AU8400082A (en) | 1982-12-07 |
| SU1316560A3 (ru) | 1987-06-07 |
| EP0064878B1 (en) | 1985-07-24 |
| DE3264889D1 (en) | 1985-08-29 |
| ES8403469A1 (es) | 1984-03-16 |
| DK159971C (da) | 1991-05-27 |
| CA1201121A (en) | 1986-02-25 |
| ES8306733A1 (es) | 1983-06-01 |
| EP0064878A1 (en) | 1982-11-17 |
| PH18071A (en) | 1985-03-18 |
| ES519853A0 (es) | 1984-03-16 |
| PT74858B (en) | 1983-12-07 |
| PT74858A (en) | 1982-06-01 |
| WO1982003861A1 (fr) | 1982-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0039051B1 (en) | Mannich-base hydroxamic acid prodrugs for the improved bioavailability of non-steroidal anti-inflammatory agents, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing them | |
| US4093734A (en) | Amino-benzoic acid amides | |
| US4284629A (en) | Process for the preparation of 4-pyridone-3-carboxylic acids and/or derivatives thereof | |
| US3682918A (en) | N-substituted pyrazolo-pyrimidines | |
| GB1574019A (en) | Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives | |
| US3574218A (en) | 2-aryl- or aralkyl-substituted benzazole derivatives | |
| US4908365A (en) | Benzhydryloxyethylpiperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US4284768A (en) | 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| FI74704B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anilinderivat. | |
| US4216216A (en) | Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils | |
| FI79527B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiarytmiska aminoguanidinderivat. | |
| US4840948A (en) | 1-(hydroxystyrl)-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4788188A (en) | Quinolylglycinamide derivatives, the process for preparation thereof and their therapeutic application as psychotropic drugs | |
| DE3100575A1 (de) | "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" | |
| FI77456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| RU1813087C (ru) | Способ получени производных 2-бензимидазол или 2-имидазопиридинсульфонамида | |
| IT8268020A1 (it) | Derivati carbostirilici procedimento per la loro preparazione e composizione cardiotoniche contenenti tali derivati | |
| GB1567958A (en) | Piperazine and piperazine homologue derivatives and preparation and use thereof | |
| US4221793A (en) | N,N'-Disubstituted piperazine derivative | |
| US4268511A (en) | 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications | |
| IE43375B1 (en) | Substituted benzamides, their preparation, and compositions containing them | |
| US4737501A (en) | Substituted piperazinyl oxindol compounds and cardiotonic compositions containing the same | |
| FI66350B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-4-(2'-pyridyl)piperazin-1-yl)-1-(3,4,5-trimetoxibensoylox i)ropan | |
| PL164805B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych trlazolowych PL PL | |
| US3696093A (en) | 2,4-benzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD. |