FI68400C - Foerfarande foer framstaellning av n-(4-(((2,4-diamino-6-pteridinyl)-metyl)metylamino)bensoyl)glutaminsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n-(4-(((2,4-diamino-6-pteridinyl)-metyl)metylamino)bensoyl)glutaminsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI68400C FI68400C FI812774A FI812774A FI68400C FI 68400 C FI68400 C FI 68400C FI 812774 A FI812774 A FI 812774A FI 812774 A FI812774 A FI 812774A FI 68400 C FI68400 C FI 68400C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diamino
- methylamino
- benzoyl
- methotrexate
- pteridinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- YFSVPBJUHQLTIQ-ZDUSSCGKSA-N (2s)-5-amino-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C=C1 YFSVPBJUHQLTIQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 24
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 20
- SDZKFWPFFHILFI-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)pteridine-2,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(CCl)C=NC2=NC(N)=NC(N)=C21 SDZKFWPFFHILFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- CYNARAWTVHQHDI-UHFFFAOYSA-N (2,4-diaminopteridin-6-yl)methanol Chemical compound N1=C(CO)C=NC2=NC(N)=NC(N)=C21 CYNARAWTVHQHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 9
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- -1 2,4-diamino-6-pteridinyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- RFHCIZRJBWSDRR-UHFFFAOYSA-N Br.BrCC1=NC2=NC=CN=C2C=N1 Chemical compound Br.BrCC1=NC2=NC=CN=C2C=N1 RFHCIZRJBWSDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- IMLOZVNPFFXWAQ-UHFFFAOYSA-N (5-amino-6-cyanopyrazin-2-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CN=C(N)C(C#N)=N1 IMLOZVNPFFXWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-azanylmethane Chemical compound [NH]C YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBUCKLNZUNJHS-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[[4-(methylamino)benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 UFBUCKLNZUNJHS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IHJBYRAXZVHUGF-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)pteridine-2,4-diamine Chemical compound N1=C(CCl)C=NC2=NC(N)=NC(N)=C21 IHJBYRAXZVHUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195713 D-glutamate Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-CYBMUJFWSA-N D-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 description 1
- PZRKPUQWIFJRKZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5,6-tetramine Chemical compound NC1=NC(N)=C(N)C(N)=N1 PZRKPUQWIFJRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 101150005399 sod2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
68400
Menetelmä N-[4-[ [(2 ,4-diamino-6-pteridinyyli)metyyli]metyyli-amino]bentsoyyli]glutamiinihapon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)metyl]-metylamino]bensoyl]glutaminsyra 5
Kyseessä oleva keksintö koskee menetelmää metotreksaatin eli (N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyyli)metyyli]metyyliamino]-bentsoyyli]glutamiinihapon valmistamiseksi.
10
Metotreksaattia on yli 30 vuotta laajasti käytetty svöpäterapi-assa antineoplastisena aineena, erityisesti akuuttisen leukemian ja muiden syöpäsairauksien hoidossa. Tähän saakka metotreksaatti on hyväksytty suhteellisen epäpuhtaana epäspesifisellä optisella 15 rotaatiolla (vrt. U.S.P. XIX 1973 - 74 s. 315 ja R.P. 73 s.
300).
Viimeaikainen kehitys, joka tähtää korkeampiin annoksiin terapiassa, on pakottanut tutkimuksen löytämään uusia menetelmiä hvvin 20 puhtaan metotreksaatin valmistamiseksi.
Olemme nyt kehittäneet tehokkaan ja yksinkertaisen synteesin erittäin korkealaatuisen D-, L- tai D ,L- metotreksaatin valmistamiseksi.
25
KeksinnÖnmukaieen menetelmän mukaan dietyyli N-[4-(metyyli-amino)bentsoyyli]glutamaatti (II) alkyloidaan 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridiini-hydrokloridilla kaliumjodidin läsnäollessa ja hydrolysoidaan saatu N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyy“ 30 li)metyyli]metyyliamino]bentsoyyli]glutamaatti (lii), jolloin saadaan N—[4—[[(2,4-diamino-6-pteridinyyli)metyylilmetyvli-
amino]bentsoyyli]glutamiinihappo (metotreksaatti), jolla on kaava V
2 68400 nh2
Ch3 ,-v COOH
Ν^Ρ\^ΝΝ^0Η2-Ν-/ Q y— CONHCH
j| J '---' K V
5 0¾ 2 , 2
COOH
Hydrolyysi suoritetaan edullisesti natriumhydroksidilla vesipitoisessa etanolissa. Keksinnönmukaisessa menetelmässä aikaavievä 10 puhditusmenetelmä kuten kolonnikromatografia ei ole välttämätön; yksinkertaiset menetelmät kuten saostus, sentrifugointi ja pesu ovat riittäviä erittäin puhtaan metotreksaatin valmistamiseksi.
Eräs keksinnönmukaisen menetelmän tärkeimpiä etuja on se, että 15 glutamiinihappo-osa ei rasemisoidu reaktioissa. Tällöin lopputuotteena saadulla metotreksaatil la on sama optinen konfiguraatio kuin lähtöaineen glutamiinihappo-osalla. Jos siis glutamiinihappo-osa yhdisteessä II on L-muodossa saadaan L-metotreksaat-ti, joka on kyseisen keksinnön edullisimpia suoritusmuotoja.
20 Lähtöaine I, 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydrokloridi valmistetaan hyvin edullisesti saattamalla 2,4-diamino-6-hydrok-simetyylipteridiini (IV) reagoimaan tionyylikloridin kanssa huoneenlämpötilassa. Kun tämä reaktio suoritetaan ilman liuotinta 25 ja katalysaattoria, saadaan käytännöllisesti katsoen puhdasta 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydrokloridia (i). Hydro-kloridi on paljon helpommin liukeneva kuin vapaa emäs ja on siten sopivampi jatkosynteesiä ajatellen.
30 Yhden suoritusmuodon mukaan keksintö koskee menetelmää dietyyli N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyyli)metyyli]metyyliamino]bentso-yyli]glutamaatin (lii) valmistamiseksi alkyloimalla dietyyli N-[4(metyyliamino)bentsoyyli]glutamaattia (il) 2,4-diamino^6-kloo-rimetyylipteridiinihydrokloridil la kaliumjodidin läsnäollessa.
35 Yhdiste III on arvokas välituote metotreksaatin valmistuksessa, ja sen jatkokäsittely metotreksaatiksi on sinänsä tunnettua.
3 68400
Yhdiste II: n ja 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydroklori-din (I) välinen reaktio suoritetaan edullisesti polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten dimetyyliasetamidissa, dime-tyyliformamidissa tai mieluimmin dimetyylisulfoksidissa, lämpö-5 tilassa 10 - 80eC, edullisesti huoneenlämpötilassa ja sopiva
kaliumjodidimäärä on 1 - 5 moolia yhtä moolia yhdistettä I
kohti. Edullisesti käytetään 4 moolia kaiiumjodidia yhtä moolia yhdistettä I kohti, ja reaktio suoritetaan edullisesti huoneenlämpötilassa, koska näissä oloissa saavutetaan lopputuotteen korkein saanto ja puhtaus. Saatu yhdisteen III hydrojodidi (joka 10 sinänsä on uusi) voidaan puhdistaa uudelleen kiteyttämällä se metanolista tai se voidaan neutraloida natriumhydroksidilla ja uudelleenkiteyttää vapaa emäs. Molemmilla näillä menetelmillä saadaan puhdasta metotreksaattia hydrolyysin jälkeen. Hydrolyysi voidaan tehdä natriumhydroksidilla vesipitoisella etanolilla.
2,4-Diamino-6-hydroksimetyylipteridiini (IV) voidaan valmistaa 5-asetoksimetyyli-2-amino-3-syanopyratsiinistä käyttämällä kirjallisuudessa kuvattua menetelmää (E. C. Raylor, J. Org. Chem. 20 40, 2347 (1975)). Koko reaktioketju 5-asetoksimetyyli-2-amino-3- syanopyratsiinistä lähtien voidaan kuvata seuraavasti: NH2
CN.CH2OCOCH3 guanidiini N^^v\/'N^^CH20H
25 i ! -» J J J
ΝΗ2^^Ν^ H2N ''Nr
IV
nh2 30 SOd2 N**!iii^\^N%£H2cl
—> λ/U
H2N n n I
35 _ C00C2Hg KI
I + CH3NH—<^Q^-CONHCH( CH2 ) 2COOC2Hg ->
II
4 68400 NH, ά^Η3/-\ COOC2H5 O /“C0NHCH( CH2 ) 2^0002^
III
H20 III -^ Metotreksaatti (V) 10 Tämän keksinnön edut ovat mm.
1. Metotreksaatti ja sen välituotteet saadaan käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa.
15 2. Tarvitaan, jos lainkaan, hyvin yksinkertaista puhdistusmenetelmää.
3. Synteesin kaikki vaiheet antavat korkean saannon.
20 4. Mitään huononemista ei ole havaittu välituotteiden varastoinnin aikana.
5. Synteesissä tarvitaan vain tavallista teknistä laatua olevia 25 reagenssejä.
6. Mitään rasemisoitumista ei tapahdu synteesissä.
2,4-Diamino-6-kloorimetyylipteridiiniä on aikaisemmin käytetty 30 raetotreksaatin valmistuksessa (vrt. brittiläinen patentti nro 1414752) ” .,j£c — ixr -
h2N N NH2 H2N N N
IV
68400 nh2 ·} Metotreksaatti (V) 3 h2« n n la
Patentin mukaan reaktio IV —^ Ta suoritettiin inerttisessä liuottimessa kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa palau-10 tuksella emäksisen katalysaattorin läsnäollessa. Vapaana emäksenä saatu Ia oli epäspesifistä puhtautta. Tutkimalla patentti-tekstiä ilmenee, että Ia:n kondensoituminen N-[A-(metyyliamino)-bentsyyli]glutamiinihapon kanssa antoi heikonlaatuista meto-treksaattia hyvin alhaisella saannolla. Tämän keksinnön mukaan 15 Ia:n hydrokloridi (yhdiste I) valmistettiin korkealla saannolla ja hyvin puhtaana yksinkertaisella menetelmällä, jonka jälkeen se saatettiin erikoisolosuhteissa reagoimaan hyvin puhtaaksi metotreksaat iksi. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2,4-Diamino-6-halometyylipteridiinin käyttö metotreksaatin val 2 mistuksessa on myös tunnettu muista julkaisuista ja patenteista 3 (J. R. Piper et ai., J. Heterocycl. Chem. Γ1 (1974) 279, J. R.
4
Piper et ai., .1. Org. Chem. 4^2 (1977) 208, J. R. Piper et ai., 5 US-pat. 4079056 ja US-pat. 4080325, E Catalucci, Ger. Offen.
6 2741383). Näiden julkaisujen mukaan käytetään 2 ,4-diamino-6- 7 bromimetyylipteridiinihydrobromidia (Ib) alkylointlaineena huo 8 lellisesti valittujen reaktio-olojen vallitessa. Yhdiste Ib:n 9 kolmivaiheinen synteesi 2, 4, 5, 6 - tetra-aminopyrimidiinistä 10 lähtien on seikkaperäisesti selitetty yllämainituissa julkai- 11 suissa. Mainitun menetelmän suurin epäkohta on siinä, että muodostuu sivutuotteina muita pteridiinejä. Reaktio-olojen tarkka valvonta on siten välttämätön, jotta saataisiin mahdollisimman vähän epäpuhtauksia.
68400
Ylläolevaan voidaan lisätä, että DE-hakemusjulkaisussa 2741383 yhdiste Ib valmistetaan bromaamalla vastaava 6-metyyliyhdiste Br2:lla, joka on hankalasti käsiteltävissä oleva aine. Tällöin saadaan parhaassa tapauksessa Ib:tä, joka sisältää 8 % epäpuh-5 tauksia, 51 % saannolla. Kun Ib saatetaan reagoimaan N-[4- (metyyliamino)bentsoyyli]glutamiinihapon kanssa saadaan raakaa metotreksaattia, joka puhdistetaan Na-suolan kautta. Kokonais-s aanto on 44 ,6 %.
10 Tähän verrattuna saadaan keksinnönmukainen yhdiste I, 2,4-
diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydrokloridi hyvällä saannolla (96 %) puhtaassa muodossa. I saatetaan reagoimaan esterin II
kanssa polaarisessa aproottisessa liuottimessa ison KI-ylimäärän läsnäollessa. Tällöin reaktio tapahtuu nopeasti, myöskin teolli-15 sesea mittakaavassa, luultavasti siitä syystä että välivaiheena muodostuu vastaava jodimetyylijohdannainen, iosta jodi lohkeaa nopeammin kuin muut halogeenit reaktiossa amiinin kanssa. Esterin II käyttö on edullisempi kuin vastaavan hapon, koska saadaan lopputuotteen esteri, joka on helppo puhdistaa kiteyttä-20 mällä. Hydrolyysi hapoksi tapahtuu lievemmissä alkaalisissa olosuhteissa kuin hapon puhdistus Na-suolan kautta. Lopputuote saadaan hyvin puhtaana 64 % kokonaissaannolla. Menetelmän keksinnöllisyys on siten ison KI-määrän käyttö yhdistettynä esterin II ja yhdisteen I käyttöön.
7 68400
Esimerkki 1 2,4-Diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydroklorid i (i).
5 2,4-Diamino-6-hydroksimetyylipteridiini (IV) (29,2 g, 0,151 mol) lisättiin kerrallaan tionyylikloridiin (290 ml) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti 60 min. huoneenlämpötilassa, lisäksi 90 min. 50°C;n lämpötilassa, ja taas huoneenlämpötilassa yli yön. Kloroformia (500 ml) lisättiin, ja saatu suspensio sekoitettiin palautuksella 2 h. Jäähdytettiin 10 20°C:een ja liuotin erotettiin suodattamalla. Kiinteä aine pestiin kloroformilla ja kuivattiin 50°C:ssa. Tällöin saatiin 36 g (96 %) yhdistettä I tummankeltaisina kiteinä; sulamispiste > 300 °C.
15 Laskettu C7HgCl2N6(247.2) + 4,6 % H20 + 0,4 % S: C 32,4 H 3,6 Cl 27,4 N 32,4 S 0,4 1^0 4,6
Saatu C 32,8 H 3,8 Cl 26,5 N 31,6 S 0,4 H20 4,6 (KF)
Tuotetta käytettiin puhdistamatta synteesin seuraavassa vaihees-20 sa.
Esimerkki 2 L-Metotreksaatt i 25
Lisättiin 23,6 g kaliumjodidia (142 mmol) seokseen, joka sisälsi 8,8 g (35,6 mmol) yhdistettä I, 16.8 g (49.9 mmol) L-muodossa olevaa yhdistettä II ja 47 ml dimetyylisulfoksidia. 20 minuutin jälkeen muodostui kirkas, tumma liuos. Reaktioseosta sekoitet-30 tiin huoneenlämpötilassa 4 h. Sen jälkeen se kaadettiin seokseen, joka sisälsi 50 ml etanolia ja 160 ml vettä. Muodostunut tummankeltainen sakka pestiin kolme kertaa vedellä ia annettiin sen kuivua ilmassa. Tällöin saatiin 15,7 g (77 %) yhdiste T.II:n L-muodossa olevaa hydrojodidia oranssinkeltaisina kiteinä.
68400 8 Tämä tuote uudelleenkiteytettiin metanolista ja saippuoitiin se natriumhydroksidillä vesipitoisessa etanolissa. Emäksistä liuosta käsiteltiin puuhiilellä, jonka jälkeen se suodatettiin. Liuoksen pH säädettiin 4:ään mineraalihapolla. Muodostuneet hienot 5 keltaiset kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja etanolilla ja annettiin niiden kuivua ilmassa. Tällä tavalla saadun L-meto-treksaatin saanto oli 87 %.
Laskettu C2oH22N8°2 + 12 A % H20: 10 C 46,3 H 5,7 N 21,6 H20 12,4
Saatu C 46,5 H 5,7 N 21,8 H20 12,4 (KF)
D
Optinen kierto [o<]22 * 19.0 ± 0.5° (C ** 1, 0.1N NaOH) 15 IR-(KBr) ja PMR-spektrit olivat identtisiä autenttisen näytteen spektrien kanssa. Tuotteen puhtaus oli yli 98 % (kvantitatiivisen korkeapainonestekromatografisen analyysin mukaan).
Esimerkki 2a 20
Esimerkki 2:n mukaisesti valmistettu raaka, märkä L-muodossa olevan yhdiste III:n hydrojodidi sekoitettiin etanoli-vesiliuokseen (155 ml etanolia, 40 ml vettä). Saadun seoksen pH säädettiin 9:ään lisäämällä natriumhydroksidiliuosta. Liuosta käsi-25 teltiin puuhilellä, suodatettiin ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi erotettiin ja liuotin erotettiin tyhjiötislauk-sella. Jäännös puhdistettiin uudelleen kiteyttämällä m-pentano-lista. Tällöin saatiin L-muodossa olevaa yhdistettä III keltaisina kiteinä saannolla 64 % ja puhtaudella, joka ylitti 95 % 30 (korkeapaine-nestekromatografianalyysi). Tämä tuote saippuoitiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin L-metotreksaat-tia 87 %:n saannolla.
Yhdiste oli mikroanalyyttisesti puhdas ±0,3 % abs. alueen 35 sisällä.
D
Optinen kierto f <*]22 = +19.2 * 0.5’ (c « 1, 0.1N NaOH) i< 68400 IR-(KBr) ja PMR-spektrit olivat identtisiä autenttisen näytteen spektrien kanssa.
Tuotteen puhtaus ylitti 98 % (kvantitatiivisen korkeapaine-nes-5 tekromatografisen analyysin mukaan.
Esimerkki 2b D-Metotreksaat t i 10
Esimerkissä 2a kuvatun menetelmän ja reaktio-olojen mukaan yhdiste I kondensoitiin dietyyli N-[4-(metyyliamino)bentsoyyli]-
D-glutamaatin kanssa. Esteri hydrolysoitiin ja saatiin D-meto-D
treksaattia, 1^^25 = 18.8 ± 0.3* (c = 2, 0. IN NaOH) 15
Yhdiste oli mikroanalyyttisesti puhdas ± 0,3 abs.alueen sisällä.
IR-(KBr) ja PMR-spektrit olivat identtisiä autenttisen näytteen spektrien kanssa.
20
Tuotteen puhtaus oli yli 98 Z (kvantitatiivisen korkeapaine-nes-tekromatografisen analyysin mukaan).
Esimerrki 2c 25 D,L-Metotreksaatt i
Esimerkissä 2a kuvatun menetelmän ja reaktio-olojen mukaan yhdiste I kondensoitiin raseemisen dietyyli N-[4-(metyyliamino)- 30 bentsoyyli)glutamaatin kanssa. Hydrolyysin jälkeen saatiin D,L- 0 metotreksaattia, [O^)25 = 0 * 0.8* (c “ 1, 0.1N NaOH)
Yhdiste oli mikroanalyyttisesti puhdas ± 0,3 abs.alueen sisällä.
35 IR-(KBr) ja PMR-spektrit olivat identtisiä autenttisen näytteen spektrien kanssa.
Tuotteen puhtaus oli yli 98 Z (kvantitatiivinen korkeapaine-nes-tekromatografinen analyysi)
Claims (8)
1. Menetelmä N-[4-Γ[(2,4-diamino-6-pteridinyvli)metyyli]metyy-liamino]bentsoyvli]glutamiinihapon eli metotreksaatin val-5 mistamiseksi tunnettu siitä, että kaavan IV mukai nen 2,4-diamino-6-hydroks imetyvlipteridiini nh2 io n^\^/n^ch2oh IV 15 saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa, jolloin saa daan kaavan I mukainen 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridii-nihydrokloridi nh2 20 n>^\^n^^ch2ci I . HC1 h2n 25 jolla alkyloidaan kaavan II mukainen dietyyli N-[4-(metyyli-amino)bentsoyyli]glutamaatti cooc2h5 30 ch3nh-^Q^-conhch(ch2)2cooc2h5 1 polaarisessa aproottisessa liuottimessa kaliumjodidin läsnäollessa, jonka jälkeen saatu kaavan III mukaisen dietyyli 35 N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyyli)metvyli]metyyliamino]- bentsoyyli]glut amaatin hydrojodidi 68400 NH2 CH3y-v COOC2H5 N/\^^N<!!!;^pH2N-\ O yCONHCH(CH2)2COOC2H5
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että polaarinen aproottinen liuotin on dimetyyli-sulfoksidi. 25
3. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen menetelmä tunnet- t u siitä, että käytetään 1-5 moolia kaliumjodidia yhtä moolia 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydrokloridi a koht i. 30
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että käytetään 4 moolia kaliumjodidia yhtä moolia 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydrokloridia koht i.
5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä tunnet- t u siitä, että alkylointi suoritetaan lämpötilassa 10 - 80°C. 68400
5 H2N /*ί>>ν'Νί^^Νν'Ν^^ III hydrolysoidaan, joko suoraan tai neutraloinnin jälkeen yhdisteeksi III, jolloin saadaan N-[4-[[(2,4-diamino-6- 10 pteridinyyli)metyyli]metyyliamino]bentsoyyli]glutamiinihaopo (metotreksaatti), jonka kaava on V nh2
15. CH3 >-> COOH N—( Q CONHCH X, Xj f2 h2n n Tl ch2 COOH
20 V
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että alkylointi suoritetaan huoneenlämpötilassa.
6 8 4 0 0 Patentt ivaat imukset
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu 5 siitä, että kaavan I mukainen 2,4-diamino-6-kloorimetyyli- pteridiinihydrokloridi valmistetaan saattamalla kaavan IV mukainen 2,4-diamino-6-hydroksimetyylipteridiini reagoimaan tionyylikloridin kanssa huoneenlämpötilassa.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan sekoittamalla 2,4-diamino- 6-hydroksimetyylipteridiini tionyylikloridin kanssa sekä liuotinta että katalysaattoria käyttämättä. n 68400
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK390480 | 1980-09-12 | ||
| DK390480 | 1980-09-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812774L FI812774L (fi) | 1982-03-13 |
| FI68400B FI68400B (fi) | 1985-05-31 |
| FI68400C true FI68400C (fi) | 1985-09-10 |
Family
ID=8128069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812774A FI68400C (fi) | 1980-09-12 | 1981-09-08 | Foerfarande foer framstaellning av n-(4-(((2,4-diamino-6-pteridinyl)-metyl)metylamino)bensoyl)glutaminsyra |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0048002A3 (fi) |
| CA (1) | CA1167844A (fi) |
| FI (1) | FI68400C (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2590255B1 (fr) * | 1985-11-19 | 1987-12-24 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la pteridine |
| US9139592B2 (en) | 2010-06-14 | 2015-09-22 | Trt Pharma Inc. | Modulators of Nrf2 and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1414752A (en) * | 1974-03-20 | 1975-11-19 | Inst Oncologic | Process for the preparation of diamino-pteridyl-methyl- methylamino-benzoyl-glutamic acid derivative |
| CH630380A5 (de) * | 1977-08-12 | 1982-06-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von l-methotrexat. |
-
1981
- 1981-09-08 FI FI812774A patent/FI68400C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 CA CA000385687A patent/CA1167844A/en not_active Expired
- 1981-09-11 EP EP81107199A patent/EP0048002A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI812774L (fi) | 1982-03-13 |
| FI68400B (fi) | 1985-05-31 |
| EP0048002A2 (en) | 1982-03-24 |
| CA1167844A (en) | 1984-05-22 |
| EP0048002A3 (en) | 1982-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2017736C1 (ru) | 5,6-дигидро-2-(замещенный фенил)-1,2,4-триазин-3,5-(2н,4н)-дионы, обладающие противококсидиальной и коксидиостатической активностью | |
| EP0057092B1 (en) | Process for racemizing an optically active alpha-amino acid or a salt thereof | |
| US4224446A (en) | Process for the production of methotrexate | |
| LU83657A1 (fr) | Halogenures d'ammonium spiro-quaternaire,leur procede de preparation et leur utilisation dans un procede de production de n-(2-pyrimidinyl)piperazinyl-alkylazospiro-alcanediones | |
| Reinhold et al. | Synthesis of L-. alpha.-methyldopa from asymmetric intermediates | |
| EP0225823B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la ptéridine | |
| FI68400C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(4-(((2,4-diamino-6-pteridinyl)-metyl)metylamino)bensoyl)glutaminsyra | |
| US5101040A (en) | Process for the industrial preparation of 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)benzamide | |
| US20070123564A1 (en) | Method for preparing phenyl acetic acid derivatives | |
| US20080188667A1 (en) | Azlactone compound and method for preparation thereof | |
| FI61880C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-arylsulfonyl-n'-(3-azabicykloalkyl)-urinaemnen | |
| CN1772730A (zh) | 羟基萘甲酰肼化合物及其制备方法 | |
| EP0048001B1 (en) | Method for preparing n-(4-(((2,4-diamino-6-pteridinyl)-methyl)methylamino)benzoyl)glutamic acid | |
| BG62328B1 (bg) | Метод за синтезиране на междинни съединения на заместениимидазолови съединения | |
| RU2266288C2 (ru) | Способ получения замещенного алкиламинового производного | |
| US6355809B1 (en) | Method for preparing (2s)-1-(2r3s)-5-chloro-3-(2-chlorophenyl) -1-(3,4-dimethoxy benzene-sulphonyl) 3-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indole-2-carbonyl pyrrolidine-2-carboxamide | |
| Stunić et al. | Reaction of 4‐chloro‐3‐nitrocoumarin with glycine and alanine, and the synthesis of 1‐benzopyrano [3, 2‐c] pyrimidine‐3, 5‐dione | |
| FI58125C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande vekan | |
| HU209543B (en) | New method for production of alkanesulfonanilide-derivatives | |
| JP2002155058A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| Takamizawa et al. | Studies on Pyrimidine Derivatives and Related Compounds. LXXVII. Reaction of Thiamine Analogues with Diethyl Benzoylphosphonate | |
| JPH0140833B2 (fi) | ||
| SU1578129A1 (ru) | Способ получени 5,5 @ -дибромдипиррометенгидробромидов | |
| Cohen | A Convenient Synthesis of Mono-, N, N′-Di-, and Trisubstituted Selenoureas from Methyl Carbamimidothioates (S-Methylpseudothioureas) | |
| JP4738763B2 (ja) | ３，７（９）−ジヒドロ−１ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY FERMION |