FI67844B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67844B FI67844B FI801758A FI801758A FI67844B FI 67844 B FI67844 B FI 67844B FI 801758 A FI801758 A FI 801758A FI 801758 A FI801758 A FI 801758A FI 67844 B FI67844 B FI 67844B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diamino
- hydrogen
- triazine
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- -1 3,5-diamino-6- (substituted phenyl) -1,2,4-triazine Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXHSKMRJXAOBQL-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ZXHSKMRJXAOBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C#N)=C1Cl FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYJAWJSLDHFCF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3,5-trichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl KWYJAWJSLDHFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- NNYHEWMPFUFTCV-UHFFFAOYSA-N n'-[3-amino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5-yl]-n,n-dimethylmethanimidamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C=NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl NNYHEWMPFUFTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDSIXLUNGJHLOJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-amino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl NDSIXLUNGJHLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VGJKBWPZBVBXGI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(I)=C1Cl VGJKBWPZBVBXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFDSIZRJWMQPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl CGFDSIZRJWMQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNVKRFZYVIDXMA-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C(=O)C#N)=C1 KNVKRFZYVIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QPXGLZOHUMHCAR-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl QPXGLZOHUMHCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKZUWAYLJLGSAE-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloronaphthalen-1-yl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC(Cl)=CC2=CC=CC=C12 QKZUWAYLJLGSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSSBORCLYSCBJR-UHFFFAOYSA-N Chloramben Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(C(O)=O)=C1Cl HSSBORCLYSCBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224017 Plasmodium berghei Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008234 soft water Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
rBajSjr"l r, KUULUTUSJULKAISU - r*j λ λ 8 (11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 6784 4 c (45) r r- id :6 i;:5 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 c 07 D 253/06 SUOMI — FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 1 758 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 30.05.80 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 30.0 5.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 02.12.80
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' ’ Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad 28.02.05 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 01 .06.79 Englanti-England(GB) 7919257 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183“193 Euston Road, London N.W.1, Englanti-England(GB) (72) Martin George Baxter, Wilmington, Kent, Albert Reginald Elphick,
London, Alistair Ainslie Miller, Tonbridge, Kent, David Alan Sawyer,
Hayes, Kent, Englanti-England(GB) (74) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-diamino-6--(substi tuo itu fenyyli)-l,2,4-triatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3,5“d iami no-6-(subst i tue rad fenyl) -1 ,2,4-tr iaz inder i vat
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan III mukaisten 3,5-di-amino-6-(substituoitu fenyyli)-1,2,4-triatsiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R11 *9 h2N-^ ^^ \-R8 (III) jossa kaavassa R8 on kloori, bromi, jodi, metyyli tai trifluorime- 7 6 7 tyyli, R on vety tai halogeeni tai R ja R muodostavat yhdessä ryhmän -CH=CH-CH=CH-, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai 8 9 metyylillä, R on vety, bromi tai jodi, R on vety tai halogeeni, R10 on vety, metyyli tai fluori ja R11 on amino, _4-asyyliamino 2 67844 tai disubstituoitu aminometyleeniaminoryhmä, sillä edellytyksellä, 7 10 että enintään kaksi ryhmistä R -R tarkoittavat muuta kuin vetyä ja että ryhmät R^-R^ eivät kaikki tarkoita vetyä, kun R^ on kloori.
Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia CNS-tautien kuten epilepsian hoidossa.
GB-patenttijulkaisussa 759 014 on kuvattu yhdisteitä, joiden kaava on nh2 jossa X ja Y ovat vety- ja/tai halogeeniatomeja. Näillä yhdisteillä on bakteeri- ja malariainfektioita estävä vaikutus eläimissä. Mainitussa patenttijulkaisussa kuvataan erityisesti yhdisteitä, joissa X ja Y tarkoittavat kumpikin vetyä, X on vety ja Y on 4-kloori ja X on 4-kloori ja Y on 2-kloori ja 3-kloori.
Rees et ai., J. Med. Chem., 1972, 15, 859, ovat osoittaneet, että nämä yhdisteet ja erityisesti 4-kloorifenyyli- ja 3,4-dikloori-fenyyliyhdisteet tehoavat malariaorganismiin Plasmodium berghei hiiressä. Mutta nämä kaksi yhdistettä osoittautuivat myös myrkyllisiksi parantavina annoksina ja todennäköisesti niiden tutkimista ei jatkettu tässä yhteydessä pienen terapeuttisen indeksinsä vuoksi.
2,4-dikloorifenyyliyhdisteen malarian vastainen teho oli vain vähäinen. Yhdisteiden terapeuttinen indeksi oli sellainen, että niillä ei ole käyttöä ihmislääkinnässä malarian hoidossa tai ennaltaehkäisyssä ja niiden kehittämistä ei jatkettu.
US-patenttijulkaisussa 3 637 688 on kuvattu yhdisteitä, joiden kaava on /NH2 / -Q-.’ (II> 1 2 3 4 jossa R on vety tai fluori ja R , R ja R tarkoittavat vetyä, fluoria tai trifluorimetyyliä edellyttäen, että vähintään yksi 12 3 4 ryhmistä R , R , R ja R on fluori tai trifluorimetyyli. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia malarian hoidossa. Yllä mainitussa 3 67844
Rees'in artikkelissa todetaan, että 4-trifluorimetyylifenyyliyhdiste 2 13 4 (II; R = CF3, R = R = R = H) on vähemmän myrkyllinen kuin kloori-fenyyliyhdisteet, mutta tehoaa kuitenkin malariaan. Muut artikkelissa mainitut fluori- ja trifluorimetyyliyhdisteet tehoavat selvästi huonommin kuin 4-trifluorimetyyliyhdiste.
Rosenburg ja Bottiroli, Proc. Soc. Exp. Biol., 1964, 115, 410, kuvaavat koesarjaa, jossa kolmea malarian vastaista ainetta eli kina-kriinia, klorokiinia ja hydroksiklorokiinia testattiin kouristusten vastaisina aineina. Vain hydroksiklorokiinilla oli edullinen aktiivi-suusprofiili.
Nyt on havaittu, että uudet kaavan III mukaiset yhdisteet tehoavat CNS-tautien kuten psykiatristen ja neurologisten tautien hoidossa ja että ne ovat erityisen käyttökelpoisia kouristusten vastaisia aineita esim. epilepsian hoidossa. Nämä triatsiinit eivät näytä alentavan verenpainetta käytettävillä terapeuttisilla annostasoilla ja ovat siten edullisia verrattuna verenpainetta alentaviin epilepsian vastaisiin aineisiin kuten fenobarbitoniin.
Aminometyleeniaminoryhmän sopivia substituentteja ovat C^_^-alkyyliryhmät tai ryhmä -(CH2)2X(CH2) -, jossa X on O, S, NH tai CH2 ja n on kokonaisluku 1 tai 2.
11
Sopiva R on amino-, asetamido- tai dimetyyliaminometyleeni-aminoryhmä ja edullisesti se on aminoryhmä.
Kun kolme substituenteista R®-R^ tarkoittaa muuta kuin vetyä 8 10 6 7 9 on edullista, että R ja R tarkoittavat vetyä ja R , R ja R ovat edellä määriteltyjä halogeeniatomeja ja erityisesti klooriatomeja. Edullisia kaavan (III) mukaisia yhdisteitä ovat 3.5- diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(2,5-dikloorifenyyli)-1,2,4—triatsiini 3.5- diamino-6-(4-bromi-2-kloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(5-bromi-2-kloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(2,3,5-trikloorifenyyli)-1,2,4—triatsiini 3.5- diamino-6-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-1,2,4—triatsiini 3.5- diamino-6-(2-metyylifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,4-triatsiini 67844 4 3.5- diamino-6-(2-bromifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(2-jodifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(2-bromi-5-kloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(1-naftyyli)-1,2,4-triatsiini 5-asetamido-3-amino-6- (2,3-dikl.oorif enyyli) -1,2,4-triatsiini 3-amino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-5-dimetyyliaminometyleeniamino- 1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(2-metyyli-1-naftyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(3-kloori-1-naftyyli)-1,2,4-triatsiini.
Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden sopivat happoadditiosuolat muodostuvat sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa. Normaalisti tällaiset happoadditiosuolat ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Siten edullisiin suoloihin kuuluvat sellaiset, jotka muodostuvat kloorivety-, rikki-, sitruuna-, viini-, fosfori-, maito-, palorypäle-, etikka-, meripihka-, oksaali-, fumaari-, maleiini-, oksaloetikka-, metaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni- ja bentseenisul-fonihapon kanssa.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on R9 R10
\ S NH-NH
a V\ * \ R--(/ ^-C C = NH (IV) Ε·<ν ^ ^ r -| λ jossa R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan, minkä jälkeen haluttaessa fenyylirenkaan viereinen aminoryhmä substituoi- 11 daan kaavan III mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on muu kuin amino, ja haluttaessa saatu kaavan III mukainen yhdiste muutetaan happoaddit.iosuolaksi.
Normaalisti tämä syklisointireaktio suoritetaan kuumentamalla liuottimessa kuten alkanolissa ja mukavasti _^-alkanolissa. Erityisen sopivia liuottimia tässä reaktiossa ovat metanoli ja etanoli. Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa ja erityisen sopiva emäs on kaliumhydroksidi.
1 1 5 67844
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on 11 asyyliaminoryhmä, saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R on aminoryhmä, reagoida karboksyylihapon sopivaa, reaktiokykyisen johdannaisen, esim. happoanhydridin, happokloridin, aktivoidun esterin tai itse hapon kanssa vettä poistavan aineen läsnäollessa sopivassa liuottimessa. Tämä reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Erityisen sopivia happojohdannaisia ovat happoanhydridi ja happohalogenidit. Tällöin reaktio suoritetaan sopivasti etikka-hapossa ja vastaavasti pyridiinissä.
11
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on disubstituoitu aminometyleeniaminoryhmä, saatetaan kaavan (III) 11 mukainen yhdiste, jossa R on aminoryhmä, reagoida sinänsä tunnetulla tavalla pienen ylimäärän kanssa formamidin sopivasti aktivoitua johdannaista, jolloin formamidi toimii disubstituoidun amino-metyleeniaminoryhmän prekursorina. Reaktio suoritetaan sopivasti liuottimen läsnäollessa ja kuumentaen esim. 50-150°C:ssa. Normaalisti tuotetta käsitellään vedettömissä olosuhteissa varmistamaan halutun yhdisteen syntyminen, jossa fenyylirenkaan 5-aseman aminoryhmä on substituoitu.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa esim. US-patenttijulkaisussa 3 637 688 kuvatulla tavalla.
Farmaseuttisissa koostumuksissa käytettävät kantajat voivat olla nestemäisiä tai kiinteitä aineita, jotka ovat inerttejä tai lääketieteellisesti hyväksyttäviä ja sopivat yhteen tehoaineiden kanssa.
Näitä farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse ja niitä voidaan käyttää peräpuikkoina tai ulkonaisesti salvana, voiteena tai jauheena. Koostumusten anto suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse on kuitenkin suositeltavaa.
Suun kautta antoa varten hienojakoiset jauheet tai rakeet sisältävät laimennus-, dispergointi- ja/tai pinta-aktiivisia aineita ja ne voivat olla vedessä tai siirapissa, kuivina, kapseleissa tai vedettömässä suspensiossa, johon voidaan lisätä suspendointiaineita, tai vesi- tai siirappisuspensiossa. Haluttaessa tai tarvittaessa voidaan lisätä maku-, säilöntä-, suspendoimis-, sakeuttamis- tai emulgoimisaineita.
6 67844
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten yhdisteet voivat olla steriileinä ruiskevesiliuoksina, jotka voivat sisältää hapetuksen estoaineita tai puskureita.
Kuten yllä mainittiin vapaa emäs tai sen suola voidaan antaa puhtaassa muodossa ilman lisäaineita. Tällöin suositeltava kantaja on kapseli.
Vaihtoehtoisesti tehoyhdiste voi olla puhtaassa muodossa tehokkaana annosyksikkönä esim. puristettuna tableteiksi tai vastaavassa muodossa.
Voidaan lisätä muita yhdisteitä kuten lääketieteellisesti inerttejä aineosia, esim. kiinteitä tai nestemäisiä laimentimia kuten laktoosia, tärkkelystä tai kalsiumfosfaattia tabletteja tai kapseleita varten, oliiviöljyä tai etyylioleaattia pehmeitä kapseleita varten ja vettä tai kasviöljyä suspensioita tai emulsioita varten, liukastusaineita kuten talkkia tai magnesiumstearaattia, hyytelöimisaineita kuten kolloidisia savia, sakeuttamisaineita kuten traganttikumia tai natriumalginaattia sekä muita hoidollisesti hyväksyttäviä apuaineita kuten kostutusaineita, säilöntäaineita, puskureita ja hapetuksen estoaineita, jotka tällaisissa formuloinneissa ovat käyttökelpoisia kantajia.
Erillisyksikköinä olevat tabletit tai muut käyttömuodot sisältävät sopivasti kaavan (III) yhdistettä määränä, joka tehoaa tällaisena annoksena tai moninkertaisannoksena eli yksiköt sisältävät esim. 5-500 mg ja tavallisesti n. 10-250 mg.
Normaalisti kaavan (III) mukaisia yhdisteitä annetaan suun kautta päiväannoksena 0,1-30 mg/kg. Aikuiselle ihmiselle päiväannos on yleensä 8-2400 mg ja edullisesti 35-1050 mg. Koska kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat erittäin pitkävaikutteisia saattaa usein olla eduksi ensin antaa annos 70-2400 mg ensimmäisenä päivänä ja sitten seuraavina päivinä pienempi annos eli 20-1200 mg.
Taulukoissa A ja B on esitetty uusien yhdisteiden kouristusten v vastainen teho, joka on määritetty maksimisähkösokkivakiotestin avulla, jota ovat kuvanneet L.A. Woodburg ja V.D. Davenport, Arch.
Int. Pharmacodyn., 1952, 92, 97.
7 67844
TAULUKKO A
R\„—ν /N Νν
R
1 EDr„, maksimisähkösokki R R 50 hiiri, mg/kg, suun kautta 2.3- Cl2 NH2 2,4 2,5-Clj. NH2 3,3 2,Me NH2 15,0 2-C1, 4-Br NH2 12,8 2-Cl, 5 Br NH2 6,0 2-CF3 NH2 20,0 2-Cl, 6-F NH2 12,2 2,3,5 Cl3 NH2 0,65 2-Br NH2 8,5 2-1 NH2 11,8 2-Br, 5-C1 NH2 4,6 2.3- Cl2 NHCOCH3 5 2.3- Cl2 N=CHNMe2 67844 8 fl~\ TAULUKKO B (jatkoa) __- EDcri, maksimisähkösokki r 50 hiiri, mg/kg, suus kautta H 2,9 2- Me 16,5 3- C1 6,5 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinin ja 3,5-diamino-6-(2,5-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinin LD5Q-arvot (ilmastuna mg/kg suun kautta) määritettiin hiiressä ja rotassa. Käytetty LD^q tarkoittaa annosta, jolla 50% eläimistä jää eloon 10 vuorokautta yhdisteen annon jälkeen.
TAULUKKO C
R
R
----- R1 R Hiiri Rotta 2,3-Cl2 NH2 250 640 2,5-Cl2 NH2 708 640 9 67844
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinin valmistus 2.3- diklooribentsoehappo
Liuos, jossa oli 37,3 g (0,14 moolia) 2,3-dikloorojodibentsee-niä 300 mlrssa natriumilla kuivattua eetteriä, lisättiin tiputtaen ja lämmittäen 3,65 g:aan (0,15 gramma-atomia) magnesiumlastuja ja kiteeseen jodia, jolloin muodostui grignardreagenssi.
Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin tiputtaen typpisuojassa sekoitettuun seokseen, jossa oli 250 ml natriumilla kuivattua eetteriä ja n. 100 g kiinteätä hiilidioksidia. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia, annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan yli yön, käsiteltiin sitten n. 150 g:lla jäitä ja 75 ml:lla 2-n kloorivetyhappovesi-liuosta ja tuotetta uutettiin 200, 100 ja 50 ml:11a eetteriä. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin kaksi kertaa 40 ml :11a vettä ja uutettiin uudelleen 100, 50 ja 50 ml:11a 2-n natriumhydroksidivesi-liuosta. Nämä emäksiset liuokset yhdistettiin, sekoitettiin 3 g:n kera aktiivihiiltä 10 minuuttia, suodatettiin ja jäähtynyt suodos hapotettiin 10°C:ssa 25 ml :11a väkevää kloorivetyhappoa. Muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa 20 ml :11a vettä ja kuivattiin vakuumissa. Saanto 20,76 g (77,6 %), sp. 167°-169°C (korjaamaton).
2.3- diklooribentsoyylikloridi
Kuumennettiin pystyjäähdyttäen 2,5 tuntia seosta, jossa oli 39,4 g (0,2 moolia) 2,3-diklooribentsoehappoa ja 100 ml tionyyliklo-ridia. Jäähtynyt liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja tislattiin vakuumussa. Saanto 35,5 g (85 %), kp. 1460-148°C/31 mm Hg.
10 2,3-diklooribentsoyylisyanidi 678 4 4
Seosta, jossa oli 36,9 g (0,41 moolia) kuprosyanidia, 68,5 g (0,41 moolia) kaliumjodidia ja 400 ml ksyleeniä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen typpisuojassa ja Dean-Stark-loukun alla 24 tuntia vesitähteiden poistamiseksi.
Liuos, jossa oli 35,5 g (0,17 moolia) 2,3-diklooribentsoyyli-kloridia 130 mlrssa natriumilla kuivattua ksyleeniä, lisättiin tiputtaen yllä olevaan kuivan kuprosyanidin ja ksyleenin seokseen. Muodostunutta seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen vielä 72 tuntia. Jäähtynyt seos suodatettiin ja kiintoaine pestiin huolellisesti 200 ml:11a natriumilla kuivattua ksyleeniä. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa ja saatiin öljy. Saanto 32 g (94 %).
3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini
Liuos, jossa oli 32 g (0,16 moolia) 2,3-diklooribentsoyyli-syanidia 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 81,67 g (0,6 moolia) aminoguani-diinibikarbonaattia, jota oli käsitelty n. 25°C:ssa 400 ml:lla 8-n typpihappovesiliuosta. Seosta sekoitettiin kolme tuntia ja seisotettiin sitten huoneenlämpötilassa seitsemän vuorokautta. Jäähtynyttä seosta sekoitettiin ja tehtiin 20°C:ssa emäksiseksi 400 ml:lla ammoniakkivesiliuosta tiheys (0,880), sitten sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 30 minuuttia, suodatettiin, muodostunutta kiintoainetta pestiin perusteellisesti vedellä ja kuivattiin lopuksi va-kuumissa.
Yllä oleva kiintoaine lisättiin 400 ml:aan 10 %:sta kalium-hydroksidipellettien metanoliliuosta ja liuosta kuumennettiin pysty jäähdyttäen 1,5 tuntia. Jäähtynyt liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, käsiteltiin 8 00 ml :11a jäävettä, sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin. Jäännös kuivattiin, kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)- 1,2,4-triatsiini, saanto 6,8 g (15,6 %), sp. 216°-218°C (korjaamaton).
11 67844
Esimerkki 2
Valmistettiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää vastaavan menetelmän avulla taulukoista 1 ja 2 ilmenevät yhdisteet: R~Q Taulukko 1 N Sp.(korjaamaton) Saanto % R 2 (haposta) 2.5- Cl2 228,230°C 2 2-C1,4-Br 223-225°C 6 2-Cl, 5-Bir 238-240°C 2 2-CF3 177-178°C 0,4 2-Cl,6-F 226-228°C 14,5 2-Me 181-183°C 25 2-Br 204-207°C 34 2-1 219-222°C 7 2-Br,5-C1 255-256°C 1,2 f_ 7 N_n Taulukko 2 jö-< Vnh2 r <<^e=saN' Sp. (korjaamaton) Saanto % R ^2 (haposta) H 215-216°C 7,5 2- Me 131-134°C 0,3 3- CI 285-286°C 1,0
Esimerkki 3 3.5- diamino-6-(2,3,5-trikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinin valmi stus 2.3.5- triklooribentsoehappo
Lisättiin annoksittain 37,0 g (0,54 moolia) jauhettua nat-riumnitriittiä 270 ml:aan väkevää rikkihappoa, jota sekoitettiin typpisuojassa.Seoksen lämpötilan ei annettu ylittää 70°C. Sillä aikaa liuotettiin 100 g (0,45 moolia) 3-amino-2,5-diklooribentsoe-happoa 1200 ml:aan kuumaa jääetikkaa, muodostunut liuos jäähdytet- 12 67844 tiin nopeasti huoneenlämpötilaan ja lisättiin tiputtaen yllä olevaan sekoitettuun ja jäähdytettyyn typpihapokeliuokseen siten, että sisälämpötila ei kohonnut yli 30°C. Lisäyksen päätyttyä muodostunutta liuosta seisotettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja lisättiin sitten hitaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 97 g (0,97 moolia) kuprokloridia 970 mlrssa väkevää kloorivety-happoa. Muodostunutta seosta sekoitettiin typenkehityksen päättymiseen saakka ja seisotettiin sitten yli yön. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin huolellisesti vedellä ja kuivattiin vakuu-missa. Saanto 90,1 g (89 %), sp. 164°-165°C (korjaamaton).
2,3,5-triklooribentsoyylikloridi
Seosta, jossa oli 90- g (0,4 moolia) 2,3,5-triklooribentsoe-happoa ja 1 ml dimetyyliformamidia 200 ml:ssa tionyylikloridia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia. Jäähtynyt liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös tislattiin typpisuojassa. Saanto 89,2 g (90 %), kp. 158°-160°C/30 mm Hg.
2.3.5- triklooribentsoyylisyanidi
Seosta, jossa oli 89 g (0,9 moolia) kuprosyanidia, 150,5 g (0,9 moolia) kaliumjodidia ja 800 ml ksyleeniä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen typpisuojassa Dean-Stark-loukun alla 24 tuntia.
Yllä olevaan suspensioon lisättiin liuos, jossa oli 89 g (0,36 moolia) 2,3,5-triklooribentsoyylikloridia. Muodostunutta seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen vielä 72 tuntia. Jäähtynyt seos suodatettiin ja kiintoainetta pestiin huolellisesti 200 ml:11a natriumilla kuivattua ksyleeniä. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin öljy. Saanto 76 g (96 %).
3.5- diamino-6-(2,3,5-trikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini
Liuos, jossa oli 38,5 g (0,16 moolia) 2,3,5-triklooribentso-yylisyanidia 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 65,76- g (0,32 moolia) aminogua-nidiinibikarbonaattia, jota oli käsitelty 560 ml:11a 8-n typpi-happovesiliuosta. Seosta sekoitettiin kolme tuntia ja seisotettiin sitten huoneenlämpötilassa 21 vuorokautta. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa 100 ml :11a vettä ja kuivattiin 13 67844 vakuumissa. Suspensiota, jossa oli kuivaa kiintoainetta 320 ml:ssa 10 %:sta kaliumhydroksidipellettien metanoliliuosta, kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti, seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin 200 ml:11a jää-vesiseosta, muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa. Kuivattu kiintoaine lisättiin kuivan pylvään yläpäähän (halkaisija 25 mm, 200 g silikageeliä MFC) ja eluoitiin liuoksella, jossa oli etyyliasetaattia, metanolia ja etikkahappoa suhteessa 90:2,5:2,5. Eristettiin fraktiot 50-80 (900 pisaraa/fraktio), yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunut kiintoaine kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin 3.5- diamino-6-(2,3,5-trikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini, saanto 0,77 g (1,6 %) , sp. 232°-235°C (korjaamaton).
Esimerkki 4 5-asetamido-3-amino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinin valmistus
Liuosta, jossa oli 2 g (8 mmoolia) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli )-1,2,4-triatsiinia ja 10 ml asetanhydridiä 20 ml:ssa etikkahappoa, sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia. Sitten liuos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin 100 ml:11a ammoniakkivesiliuosta (tiheys 0,880) ja muodostunutta seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, kuivattiinT kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin 5-asetamido-3-amino-6-(2,3-dikloorifenyyli) -1,2,4-triatsiini, saanto 1,0 g (42 %), sp. 250°-252°C (korjaamaton).
Esimerkki 5 3-amino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-5-dimetyyliaminometyleeniamino- 1,2,4-triatsiinioksalaatin valmistus
Lisättiin tiputtaen typpisuojassa 1 ml dimetyyliformamididime-tyyliasetaalia sekoitettuun seokseen, jossa oli 1 g (4 mmoolia) 3.5- diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiinia 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 120°C:ssa kaksi tuntia,muodostunut liuos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyttä öljyä pestiin kerran 20 ml:11a vettä ja liuotettiin sitten liuokseen, jossa oli 1 g 67844 14 oksaalihappoa 20 ml:ssa metanolia. Lisättäessä 100 ml eetteriä saos tai öljy, joka hitaasti kiteytyi. Jäännös kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta isopropanolista ja saatiin 3-amino- 6-(2,3-dikloorifenyyli)-5-dimetyyliaminometyleeniamino-1,2,4-triatsiinioksalaattia, saanto 0,19 g (14%), sp. 172 - 175°C, hajoaa (korjaamaton).
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan III mukaisten 3,5-diamino-6-(substituoitu fenyyli)-1,2,4-triatsiini-johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, H11 EV/r9 H2N f J-f \-R8 (III) jossa kaavassa on kloori, bromi, jodi, metyyli tai trifluori- 7 6 7 metyyli, R on vety tai halogeeni tai R ja R muodostavat yhdessä ryhmän -CH=CH-CH=CH-, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai 8 9 metyylillä R on vety, bromi tai jodi, R on vety tai halogeeni, 10 11 R on vety, metyyli tai fluori ja R on amino, C^_^-asyyliamino tai disubstituoitu aminometyleeniaminoryhmä, sillä edellytyksellä, 7 10 että enintään kaksi ryhmistä R -R tarkoittaa muuta kuin vetyä ja että ryhmät R7-R^° eivät kaikki tarkoita vetyä, kun R^ on kloori, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on R9 R10 JF=( ΓΝ litfT R?/ V 6 10 jossa R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan, minkä jälkeen haluttaessa fenyylirenkaan viereinen aminoryhmän substi- 11 tuoidaan kaavan III mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on muu kuin amino, ja haluttaessa saatu kaavan III mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu g siitä, että valmistetaan kaavan III mukainen yhdiste, jossa R on kloori, bromi tai metyyli tai R^ muodostaa R^:n kanssa ryhmän -CH=CH-CH=CH-.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI840888A FI73203C (fi) | 1979-06-01 | 1984-03-06 | Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-fenyl-1,2,4- triazinderivat och foerfarande foer dess framstaellning. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7919257 | 1979-06-01 | ||
| GB7919257 | 1979-06-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI801758A7 FI801758A7 (fi) | 1980-12-02 |
| FI67844B true FI67844B (fi) | 1985-02-28 |
| FI67844C FI67844C (fi) | 1985-06-10 |
Family
ID=10505597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801758A FI67844C (fi) | 1979-06-01 | 1980-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazinderivat |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4486354A (fi) |
| EP (2) | EP0059987B1 (fi) |
| JP (2) | JPS5625169A (fi) |
| AR (1) | AR227521A1 (fi) |
| AT (1) | AT370097B (fi) |
| AU (2) | AU530999B2 (fi) |
| BG (1) | BG60427B2 (fi) |
| CA (1) | CA1112643A (fi) |
| CS (1) | CS234018B2 (fi) |
| CZ (1) | CZ384891A3 (fi) |
| DD (1) | DD151309A5 (fi) |
| DK (1) | DK153787C (fi) |
| ES (1) | ES8104993A1 (fi) |
| FI (1) | FI67844C (fi) |
| GE (1) | GEP19960470B (fi) |
| GR (1) | GR68380B (fi) |
| HU (1) | HU182086B (fi) |
| IE (1) | IE49823B1 (fi) |
| IL (1) | IL60201A (fi) |
| IT (1) | IT1147087B (fi) |
| MX (1) | MX9202962A (fi) |
| MY (1) | MY8500062A (fi) |
| NL (1) | NL950007I2 (fi) |
| NZ (1) | NZ193890A (fi) |
| PL (1) | PL124029B1 (fi) |
| SU (1) | SU1055331A3 (fi) |
| UA (1) | UA5576A1 (fi) |
| YU (1) | YU145680A (fi) |
| ZA (1) | ZA803250B (fi) |
| ZW (1) | ZW12980A1 (fi) |
Families Citing this family (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3069556D1 (en) * | 1979-08-16 | 1984-12-06 | Wellcome Found | Solid pharmaceutical formulation containing substitued phenyl-triazines |
| GB8328757D0 (en) * | 1983-10-27 | 1983-11-30 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| DE3600891A1 (de) * | 1986-01-15 | 1987-07-16 | Bayer Ag | 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel |
| GB8613183D0 (en) * | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
| US4972496A (en) * | 1986-07-25 | 1990-11-20 | Grid Systems Corporation | Handwritten keyboardless entry computer system |
| FI895821A7 (fi) * | 1988-12-07 | 1990-06-08 | The Wellcome Foundation Ltd | Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä |
| US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
| GB9012312D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| GB9012311D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| FI20021701L (fi) * | 1991-01-30 | 2002-09-24 | Wellcome Found | Veteen dispergoituvia tabletteja |
| GB9124807D0 (en) * | 1991-11-22 | 1992-01-15 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| GB9203483D0 (en) * | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Wellcome Found | Anti-inflammatory compounds |
| ATE147980T1 (de) * | 1992-06-12 | 1997-02-15 | Wellcome Found | Verwendung von 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4,-triaz nisethionat zur behandlung und vorbeugung von drogenabhaengigkeit,-toleranz und- sensibilisierung |
| GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
| FR2699077B1 (fr) * | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
| US6133299A (en) * | 1993-02-25 | 2000-10-17 | Warner-Lambert Company | Methods for treating neurodegenerative diseases and disorders using N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas and other anticonvulsant compounds |
| GB9305693D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wellcome Found | Therapeutic triazine compounds and use |
| GB9305692D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wellcome Found | Therapeutic triazine compounds and use |
| US5866597A (en) * | 1993-03-19 | 1999-02-02 | Glaxo Wellcome Inc. | Use of triazine compounds for the treatment of memory and learning disorders |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| GB9317146D0 (en) * | 1993-08-18 | 1993-10-06 | Wellcome Found | Therapeutic combinations |
| GB9424766D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical composition |
| GB9426448D0 (en) * | 1994-12-30 | 1995-03-01 | Wellcome Found | Process |
| PT800520E (pt) * | 1994-12-30 | 2002-11-29 | Wellcome Found | Processo para a preparacao de lamotrigina |
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
| GB9518027D0 (en) * | 1995-09-05 | 1995-11-08 | Wellcome Found | Pharmacologically active compound |
| FR2741879A1 (fr) * | 1995-12-05 | 1997-06-06 | Esteve Labor Dr | Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines, leur preparation et leur application en tant que medicament |
| US6202491B1 (en) | 1997-07-22 | 2001-03-20 | Skf Condition Monitoring, Inc. | Digital vibration coupling stud |
| GB9726987D0 (en) | 1997-12-22 | 1998-02-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US6124500A (en) * | 1998-03-09 | 2000-09-26 | Rohm And Haas Company | Process for synthesizing benzoic acids |
| GB9812413D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Compound and its use |
| IN183150B (fi) * | 1998-12-14 | 1999-09-25 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | |
| CZ20011949A3 (cs) * | 1998-12-14 | 2001-09-12 | Torrent Pharmacauticals Ltd | Zlepšený způsob výroby 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu |
| US20020055177A1 (en) * | 1999-03-10 | 2002-05-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Compound and its use |
| GB9907965D0 (en) * | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
| DK1169060T3 (da) * | 1999-04-09 | 2006-01-16 | Euro Celtique Sa | Natriumkanalblokkerpræparater og anvendelse deraf |
| WO2001049669A1 (en) * | 2000-01-03 | 2001-07-12 | Rpg Life Sciences Limited | A process for the preparation of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine, commonly known as lamotrigine |
| IL134730A (en) * | 2000-02-25 | 2003-10-31 | Chemagis Ltd | Process for preparing substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones |
| SK6192003A3 (en) | 2000-11-30 | 2004-07-07 | Pfizer Prod Inc | Combination of GABA agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors |
| EE200300249A (et) | 2000-11-30 | 2003-10-15 | Pfizer Products Inc. | GABA agonistide ja aldoosreduktaasi inhibiitoritekombinatsioon |
| US6861426B2 (en) * | 2001-02-27 | 2005-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations |
| PT1423168E (pt) * | 2001-09-03 | 2006-05-31 | Newron Pharm Spa | Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico |
| CA2366521C (en) | 2001-12-24 | 2007-03-06 | Brantford Chemicals Inc. | A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines |
| EP2316469A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| WO2003090693A2 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology |
| US7939102B2 (en) * | 2002-06-07 | 2011-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release formulation of lamotrigine |
| US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| HU225667B1 (en) | 2002-09-20 | 2007-05-29 | Richter Gedeon Nyrt | Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| ES2209639B1 (es) | 2002-10-31 | 2005-08-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio. |
| EP1603889A1 (en) * | 2003-03-17 | 2005-12-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of lamotrigine |
| US7504516B2 (en) | 2003-03-27 | 2009-03-17 | Hetero Drugs Limited | Crystalline forms of candesartan cilexetil |
| CA2525366A1 (en) | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |
| WO2004103340A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water dispersible tablets of lamotrigine |
| GB2395483A (en) * | 2003-07-03 | 2004-05-26 | Jubilant Organosys Ltd | Crystalline lamotrigine and its monohydrate |
| EP2343073A3 (en) | 2003-12-11 | 2011-10-12 | Sepracor Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| JP2007537151A (ja) * | 2004-01-29 | 2007-12-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | γ−アミノ酪酸モジュレータと５−ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せ |
| WO2005102366A2 (en) * | 2004-04-19 | 2005-11-03 | Philip Maxwell Satow | Lithium combinations, and uses related thereto |
| DK1809271T5 (da) * | 2004-09-10 | 2010-12-06 | Newron Pharm Spa | Anvendelse af (R)-(halogenbenzyloxy)benzylaminopropanamider som natrium- og/eller calciumkanalselektive modulatorer |
| CN101312726A (zh) * | 2005-09-23 | 2008-11-26 | 詹森药业有限公司 | 六氢-环庚三烯并吡唑大麻素调节剂 |
| US7851498B2 (en) * | 2005-09-23 | 2010-12-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators |
| US8378117B2 (en) * | 2005-09-23 | 2013-02-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators |
| CA2623803A1 (en) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators |
| US8378096B2 (en) * | 2005-09-23 | 2013-02-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators |
| US7825151B2 (en) * | 2005-09-23 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators |
| US20070117858A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | Mingde Xia | Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators |
| WO2007092456A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Rolls-Royce Corporation | Gas turbine engine fuel system with fuel metering valve |
| US7795294B2 (en) * | 2006-02-14 | 2010-09-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tetrahydro-2H-indazole pyrazole cannabinoid modulators |
| US20070254911A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-11-01 | Mingde Xia | Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators |
| WO2007112402A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tetrahydro-1h-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators |
| WO2007122638A2 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Ratnamani Bio-Chemicals & Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | An improved process for preparation of lamotrigine intermediates |
| WO2007138075A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Calaire Chimie Sas | Method for preparing lamotrigine and its intermediate 2,3-dichlorobenzoyl chloride |
| GB0613836D0 (en) * | 2006-07-13 | 2006-08-23 | Univ Greenwich | New medical use of triazine derivatives |
| US20120142919A1 (en) | 2006-08-02 | 2012-06-07 | Medichem, S.A. | Method for synthesizing lamotrigine |
| US20100087638A1 (en) * | 2006-08-14 | 2010-04-08 | Jean-Paul Roduit | Process for the preparation of lamotrigine |
| WO2008090114A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
| US7943653B2 (en) * | 2007-08-13 | 2011-05-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators |
| US20090076010A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lamotrigine |
| US8486927B2 (en) * | 2007-11-09 | 2013-07-16 | Thar Pharmaceuticals | Crystalline forms of lamotrigine |
| GB0800741D0 (en) * | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
| US20100190752A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| MX2011012044A (es) | 2009-05-13 | 2011-12-14 | Nektar Therapeutics | Compuestos de triazina aromatica sustituida que contienen oligomeros. |
| US20100297195A1 (en) | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release lamotrigine formulations |
| GB2471729A (en) | 2009-07-08 | 2011-01-12 | Univ Greenwich | 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers |
| GB2471713A (en) | 2009-07-08 | 2011-01-12 | Univ Greenwich | 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers |
| US20110052686A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release lamotrigine tablets |
| GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO2013183985A1 (en) | 2012-06-05 | 2013-12-12 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Method of treating cognitive impairment and compounds for use therein |
| WO2015092819A2 (en) * | 2013-12-21 | 2015-06-25 | Nektar Therapeutics (India) Pvt. Ltd. | Derivatives of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5- amine |
| US10576086B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-03-03 | University Of Greenwich | Triazine derivatives as interferon-gamma inhibitors |
| TWI808952B (zh) | 2016-12-16 | 2023-07-21 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 包含t型鈣通道阻斷劑之醫藥組合 |
| TWI826531B (zh) | 2018-09-21 | 2023-12-21 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物 |
| GB2641294A (en) | 2024-05-24 | 2025-11-26 | Novumgen Ltd | An orodispersible tablet of Lamotrigine and its process of preparation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB759014A (en) * | 1952-02-26 | 1956-10-10 | Wellcome Found | Improvements in triazines and their manufacture |
| AT190941B (de) * | 1954-09-22 | 1957-07-25 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Guanylhydrazone |
| US2952677A (en) * | 1956-10-01 | 1960-09-13 | Ici Ltd | Aminoguanadine compounds |
| BE663481A (fi) * | 1964-05-05 | |||
| FR7689M (fi) * | 1967-10-12 | 1970-02-16 | ||
| GB1223492A (en) * | 1967-10-13 | 1971-02-24 | American Home Prod | Guanidines |
| US3637688A (en) * | 1970-01-09 | 1972-01-25 | American Home Prod | 6-(fluoro and trifluoromethyl phenyl)-3 5-diamino - 1 2 4 - triazines and substituted - 6 - phenylalkyl-3,5-diamino-1 2 4-triazines |
| DE3069556D1 (en) * | 1979-08-16 | 1984-12-06 | Wellcome Found | Solid pharmaceutical formulation containing substitued phenyl-triazines |
-
1980
- 1980-05-30 IE IE1126/80A patent/IE49823B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 IL IL60201A patent/IL60201A/xx unknown
- 1980-05-30 ZW ZW129/80A patent/ZW12980A1/xx unknown
- 1980-05-30 DK DK233880A patent/DK153787C/da active
- 1980-05-30 CS CS803829A patent/CS234018B2/cs unknown
- 1980-05-30 ES ES491998A patent/ES8104993A1/es not_active Expired
- 1980-05-30 JP JP7158080A patent/JPS5625169A/ja active Granted
- 1980-05-30 HU HU801364A patent/HU182086B/hu unknown
- 1980-05-30 AU AU58906/80A patent/AU530999B2/en not_active Expired
- 1980-05-30 AR AR281263A patent/AR227521A1/es active
- 1980-05-30 CA CA353,081A patent/CA1112643A/en not_active Expired
- 1980-05-30 GR GR62081A patent/GR68380B/el unknown
- 1980-05-30 EP EP82102293A patent/EP0059987B1/en not_active Expired
- 1980-05-30 FI FI801758A patent/FI67844C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 DD DD80221474A patent/DD151309A5/de unknown
- 1980-05-30 NZ NZ193890A patent/NZ193890A/en unknown
- 1980-05-30 PL PL1980224633A patent/PL124029B1/pl unknown
- 1980-05-30 AT AT0289680A patent/AT370097B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 ZA ZA00803250A patent/ZA803250B/xx unknown
- 1980-05-30 EP EP80103032A patent/EP0021121B1/en not_active Expired
- 1980-05-30 IT IT48848/80A patent/IT1147087B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-05-31 YU YU01456/80A patent/YU145680A/xx unknown
- 1980-06-02 UA UA2932704A patent/UA5576A1/uk unknown
- 1980-06-02 SU SU802932704A patent/SU1055331A3/ru active
-
1981
- 1981-10-05 US US06/308,805 patent/US4486354A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-04-28 AU AU14051/83A patent/AU566870B2/en not_active Expired
-
1984
- 1984-02-27 US US06/583,286 patent/US4602017A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-04 JP JP12137085A patent/JPS6133163A/ja active Granted
- 1985-12-30 MY MY62/85A patent/MY8500062A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-17 CZ CS913848A patent/CZ384891A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-17 MX MX9202962A patent/MX9202962A/es unknown
-
1993
- 1993-07-29 BG BG097992A patent/BG60427B2/bg unknown
-
1994
- 1994-05-16 GE GEAP19941909A patent/GEP19960470B/en unknown
-
1995
- 1995-04-28 NL NL950007C patent/NL950007I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67844B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazinderivat | |
| US7960427B2 (en) | 5-hydroxyindole-3-carboxylate derivatives and uses thereof | |
| US4585771A (en) | Antiinflammatory imidazole derivatives | |
| NZ220361A (en) | Distamycin a analogs and pharmaceutical compositions | |
| JPH02117664A (ja) | ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体 | |
| US6165980A (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EP1064281B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| EP0142306A2 (en) | Triazine compounds having cardiovascular activity | |
| SK3702001A3 (en) | 2-phenylpyran-4-one derivatives | |
| IL98008A (en) | Amidino-, carbamoyl or thiocarbamoyl-1-indanone-2'-amidinohydrazone derivatives and analogues thereof that inhibit s-adenoylmethionine decarboxylase | |
| AU2002323774B2 (en) | New compounds for treating impotence | |
| CS272226B2 (en) | Method of new lensofuran-2 ylimidazol derivatives production | |
| US4044130A (en) | Compositions for the control of microorganisms | |
| US4742077A (en) | Bicyclic allylether derivatives, processes for their production and their use | |
| US3829422A (en) | 1,4-substituted-pyrimidin-2(1h)-ones | |
| EP2543661B1 (en) | Guanylhydrazone compounds, compositions, methods of making and using | |
| HUT60492A (en) | Process for producing n-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepta/b/-indole compounds | |
| CA1133938A (en) | Substituted aromatic compounds | |
| JPS61271280A (ja) | 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途 | |
| US3787410A (en) | Carboxyamido substituted-2-alkylthio-5-pyrimidinesulfonamides | |
| US4376122A (en) | Novel 3-substituted amino-1-heteroaryl-2-pyrazolines | |
| US3767650A (en) | 3-amino-2-aryl-acroleins | |
| CA1171090A (en) | 7-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-2,3-dihydro- imidazo[1,2-a]imidazoles, the acid addition salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation thereof | |
| JPS62155272A (ja) | 置換４−フルオロ−イソインドリン類、それらの製造方法及び使用並びにそれらの化合物を含有する調合剤 | |
| KR100855569B1 (ko) | 항진균 활성이 우수한 인돌다이온 유도체 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L54 Extension date: 20050530 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |