FI63587C - Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat - Google Patents

Description

EHr^l M ULUTUfJULKAlf U -

Ma lDJ utläggninossiciupt 000 0/ C Patentti myönnetty II 07 1983

Patent meddelat : (S1) Ky.ik.Va3 C 07 D 513/04 // C o7 D 495/04 SUOMI—FINLAND (*») - rumM*** 782737 (22) H«k«i*pilv* —Aiettata**·* Ο6.Ο9.78 ' ' (23) Allaiptlvt—GIMftMttdag Ο6.Ο9.78 (41) Tulkit |ulkiMk*< — Mvfc odtottki jg

Patentti·)· rekisterihallitus /44) μ kaltata-, pym.-

Pmtent· och rmglttent]rrmla«l ' ' AmSkin och vtl.ikrlfcM yuMcsrad 31.03.83 (32)(33)(31) Pyydetty eiMe«kw»-*elrd yrtoHut q6.09.77

Luxemburg(LU) 78083, 21.07*78 Sveitsi-Schweiz(CH) 7908/78 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Grenzacherstrasse 12U-18U, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Rudolf Pfister, Basel, Paul Zeller, Allschvil, Sveitsi-Schveiz(CH),

Dieter Binder, Wien, Otto Hromatka, Wien, Itävalta-Österrike(AT) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä tulehdusta estävien halogenoitujen l*-hydroksi-2-alkyyli--3“karbemoyyli-2H-tieno-l,2-tiateiini-l,l-dioksidijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av anti-inflamma-toriska halogenerade *+-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2H-tieno-l,2--tiazin-1,1-dioxidderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten tulehdusta estävien halogenoitujen 4-hydroksi-2-alkyyli-3-karbamoyyli-2H-tieno-1,2-tiatsiini-l,1-dioksidijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, ^ 1

Ajl ^ I 1

^ CO-NH-R2 OH

jossa kaavassa A yhdessä tiatsiinirenkaan molempien hiiliatomien kanssa merkitsee kaavojen

’-<1 -¾ *’^X

(a) (b) (c) 63587 mukaista halogenoitua tiofeenirengasta, katkoviivalla merkitty sidos merkitsee tapauksessa (a) ja (c) kaksoissidosta, R^ merkitsee alem-paa alkyyliä, R on 2-tiatsolyyli, 4-metyyli-2-tiatsolyyli, 4,5-di-metyyli-2-tiatsolyyli, 5-metyyli-l,3,4-tiatsolyyli, 2-pyratsinyyli, 2-pyrimidinyyli, 1,2,4-triatsin-3-yyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 4-pyridyyli, 3-metyyli-2-pyridyyli, 4-metyyli-2-pyridyyli, 5-metyyli-2-pyridyylif 6-metyyli-2-pyridyyli, 4,6-dimetyyli-2-pyridyyli, 5-isoksatsolyyli, 5-metyyli-3-isoksatsolyyli, 3,4-dimetyyli-5-isoksatsolyyli, 2,6-dimetyyli-4-pyrimidinyyli tai 1,2,3,5-tetratsol- 5-yyli tai mahdollisesti halogeenilla hydroksiryhmällä, alemmalla alkyylillä, trifluorimetyylillä tai alemmalla alkoksilla substituoitu 3 fenyyliryhmä, ja R merkitsee halogeenia.

Tässä käytetty ilmaisu "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraket-juisia tai haarautuneita, tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, t-butyyliä ja yms. Ilmaisu "alempi alkoksi" tarkoittaa alkyylioksiryhmiä, joissa on C-atomeja aina neljään saakka. Halogeeni tarkoittaa klooria, bromia, fluoria tai jodia.

Eräässä kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisessa ryhmässä R^ merkitsee klooria tai bromia, jolloin kloori on erityisen edul- 1 2 linen. R on edullisesti metyyliryhmä. R merkitsee edullisesti 2-tiatsolyyliä, 5-isoksatsolyyliä tai 2-pyridyyliä. A on edullisesti ryhmä (a) tai (c).

Erityisen edullisia yhdisteitä ovat 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyridyylikarbamoyyli)-2H-tieno^2,3-e7~l,2-tiatsiini- 1,1-dioksidi ja 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyridyyli-karba-moyyli)-2H-tieno/3,2-e7“l,2-tiatsiini-l,1-dioksidi.

Kaavan I mukaisia tienotiatsiinijohdannaisia voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että a) yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen A I 11

j COOR OH

jossa kaavassa R merkitsee alempaa alkyyliä ja A:11a ja R^:llä on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida yleisen kaavan III mukaisen amiinin kanssa

H2N-R2 III

* 3 2 63587 jossa kaavassa R :11a on yllämainittu merkitys, tai b) syklisoidaan kaavan IV mukaisen hapon reaktiokykyinen johdannainen,

| CO-NH-Rz OH

1 2 jolloin kaavassa A:11a, R :llä ja R :11a on edellä mainittu merkitys, tai että C) hydrolysoidaan yleisen kaavan VIII mukainen enamiini

/ :i £ VIII

'^OO-NH-R2

R5^V

1 2 jossa kaavassa A:11a, R :llä ja R :11a on edellä mainittu merkitys ja R^ ja R^ kumpikin merkitsevät alempaa alkyyliä tai yhdessä typpiato-min kanssa muodostavat pyrroliinin, pyrrolidiinin, piperidiinin, morfoliinin tai N-(alempi alkyyli)-piperatsiinin, ja d) haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi. Menettelytavan a) mukainen reaktio voidaan suorittaa inertin liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Liuottimiksi soveltuvat alkoholit, kuten etanoli jne., hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne., halogenoidut hiilivedyt kuten kloroformi, klooribentseeni, metyleenikloridi, hiilitetrakloridi, jne. tai dimetyyliformamidi tai dioksaani. Reaktio suoritetaan edullisesti lämmittämällä, jolloin sulamislämpötila tai reaktioseoksen palautusjäähdvtyslämpötila on erityisen edullinen.

Keksinnön mukaisen menettelytavan b) mukaisesti syklisoidaan kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiokykyinen johdannainen. Syklisointi suoritetaan jonkin emäksen läsnäollessa ja edullisesti jossakin liuottimessa, 0°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, edullisesti huoneen lämpötilan ja 60°C:n välillä. Emäksinä varsinkin hydridit, amidit tai alkalimetallien alkoholaatit tulevat kysymykseen. Liuottimiksi soveltuvat aproottiset ja proottiset liuottimet, kuten alkoholit, esimerkiksi metanoli, etanoli, eetterit, esimerkiksi dioksaani ja happoamidit, esimerkiksi dimetyyliformamidi. Syklisointi suoritetaan tarkoituksen mukaisesti siten, että kaavan IV mukainen lähtöyhdiste liuotetaan liuottimeen, sekoitetaan emäksen 63587 kanssa ja reaktioseoksen annetaan joko seisoa huoneen lämpötilassa 1-4 tunnin ajan, tai se lämmitetään korkeampaan lämpötilaan, aina 60°C:een saakka. Kaavan IV mukaisten yhdisteiden reaktiokykyisiksi johdannaisiksi soveltuvat varsinkin niiden alemmat alkyyliesterit, esimerkiksi niiden metyyliesterit.

Menettelytavan c) mukaisesti hydrolysoidaan yleisen kaavan VIII mukainen enamiini. Hydrolyysi suoritetaan edullisesti jollakin vettä sisältävällä mineraalihapolla, kuten kloorivetyhapolla, bromi-vetyhapolla, jodivetyhapolla, rikkihapolla tai trifluorietikkahapol-la, jolloin työskennellään 50°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, edullisesti reaktioseoksen kiehumispisteessä. Tässä hydro-lyysissä happo toimii samanaikaisesti liuottimena.

Menetelmän vaihtoehdon a) mukaiset lähtöaineyhdisteet voidaan valmistaa tunnetuista tuotteista lähtien yleisesti tunnetulla tavalla. Varsinkin ne voidaan syntetisoida seuraavien reaktio-kaavioiden ja esimerkeissä esitettyjen spesifisten tietojen mukaisesti. Reaktiokaavio I koskee yhdisteitä, jossa A merkitsee ryhmää (a) , reaktiokaavio II koskee yhdisteitä, joissa A merkitsee ryhmää (b) ja reaktiokaavio III koskee yhdisteitä, joissa A merkitsee ryhmää (c).

Reaktiokaavio I

ix HT^ Hl ST^ Hai Nj^^Hal

r3H'VS°2"NH“R

'fKjHal XI

. /T^SCVNH-R1 r3—\ JC xiir 's^Ncooh //v^SO^-NH-R1

B -(71 XIV

STj^COOR

3 /VVR

R —K I I IID

j C00R

(II, jossa A = ryhmä (a))

II

5

Reaktiokaavio II 63587

Ο^ΝΗ-CO-R

! XV

^COOR

R3 l

V^_^NH-CO-R

S I XVI

COOR

\3I

s/ f \;:':::^v-coor

RU

/^S02-C1

XVIII

COOR

RU

V /S0o-NH-CHo-C00R

2 2 XIX

COOR

*U

)^°2

/ I > XXI

^COOR

oil _ >W^°2

/ I > IIE

S COOR

(II, jossa A = ryhmä (b))

Reaktiokaavio III

/VC1

Hal—/ JT XXII

V^^cOOH

/S^°3Na

Hal-( Y XXI11 \/^\cooh

,s,^so3K

Hal ../ |Γ XXIIIA

\^^COOH

reaktiokaavio III jatkuu...

6

Reaktiokaavio III 63587 (jatko edelliselle sivulle) S^>-S02cl

Hai—/ |1 XXIX

v^Nroci l s S02C1

Hai—^ |Γ XXX

'^TOOR

A

s \^S02NHCH2C00R

Hai —( if XXXX

^‘-^"''COOR

i

-OCX

I T

0H

Hai ΛΧΧ

| COOR OH

(II, jossa A = ryhmä (c))

Menettelytavassa b) lähtöyhdisteinä käyttökelpoisia, kaavan IV mukaisten happojen alempia alkyyliestereitä voidaan saada esimerkiksi antamalla kaavan III mukaisen amiinin reagoida klooriasetyyli-kloridin kanssa ja antamalla näin saadun kaavan 0 R2-NH-C-CH2C1 2 mukaisen tuotteen, jonka kaavassa R :11a on edellä mainittu merkitys, reagoida jonkin kaavan XIV mukaisen yhdisteen kanssa. Muut kaavan IV mukaisten happojen reaktiokykyiset johdannaiset voidaan valmistaa saaduista estereistä yleisesti tunnetulla tavalla.

Lähtöaineiden valmistus menetelmää c) varten voi tapahtua seuraavan reaktiokaavion IV mukaisesti.

7

Reaktiokaavio IV 63587 so

OCcA

γγ30^1 OAh ! N^'-R6

A

D1 /—\A2v

A |-T ^ VIII

9^°^ CO-NH-R2 R^Ni6

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat happamia, ja vastaavien emästen avulla voidaan muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Emäksiksi soveltuvat esimerkiksi alkaliraetallit, kuten litium, natrium, kalium; maa-alkalimetallit, kuten magnesium ja kalsium, sekä amiinit, kuten trietanoliamiini, dietyyliaminoetanoli, trietyyliamiini, trimetyyliamiini tai dietyyliamiini ja yms. Kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa on yksi emäksinen heterosyklinen rengas R2> voidaan myös vahvojen happojen avulla muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, jolloin erityisesti mineraalihapot kuten suolahappo tulevat kysymykseen.

Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä sekä niiden suoloilla on tulehdusta estävä, kipua lievittävä sekä antireumaattinen vaikutus. Nämä arvokkaat farmakologiset ominaisuudet voidaan määrittää käyttämällä standardimenetelmiä, esimerkiksi tutkimalla kaoliinilla aikaansaatua käpälän turpoamista rotalla. Tässä kokeessa aiheutetaan äkillinen paikallinen tulehdus ruiskuttamalla rotan oikean takajalan ihon alle 0,1 ml:aa 10 %:sta kaoliinisuspensiota (bolus alba). Tutkittavaa ainetta annetaan suun kautta ja mitataan seuraa- 8 . 63587 vat parametrit.

1. Käpälän läpimitta mm:nä ilmaistuna (tulehduksen voimakkuuden ilmauksena): 2. Käpälään kohdistuva paine g:na (kipukynnyksen tutkimiseksi) . 1/2 tuntia ennen ja 3 1/2 tuntia kaoliiniruiskeen jälkeen annetaan tutkittavaa ainetta, neljän tunnin kuluttua kaoliiniruiskeesta mitataan yllämainitut parametrit. Turvotuksen estävä vaikutus ilmaistaan prosentteina käsittelemättömien ja tutkittavalla aineella käsiteltyjen eläinten välillä todettavan turvotuksen voimakkuuden eron perusteella, kivun tunnottomuus-aktiivisuus kipukynnyksen prosentuaalisen nousun perusteella.

Tässä kokeessa 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyridyyli-karbamoyyli)-2H-tieno/2,3-e/-l,2-tiatsiini-l,1-dioksidi, kun sitä annostellaan 0,3 mg/kg suun kautta, saa aikaan 20-%:sen turvotuksen ehkäisyn ja 97-%:sen kipukynnyksen nousun, ja kun annos on 1 mg/kg suun kautta annettuna, yhdisteen aikaansaama turvotuksen ehkäisy on 33-%:nen ja kipukynnyksen nousu on 129-%:inen.

Kaavaa I vastaavilla yhdisteillä on kvalitatiivisesti samanlainen vaikutus kuin fenyylibutatsonilla, joka on tunnettu terapeuttisen käyttönsä ja ominaisuuksiensa puolesta. Sitä paitsi ne estävät - kuten voidaan osoittaa eräällä sopivalla standardikokeella -verihiutaleiden aggregaation, ja täten niillä on myös veren hyytymistä estäviä ominaisuuksia.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisten ominaisuuksien osoittamiseksi niitä verrattiin FI-kuulutusjulkaisusta 59 253 tunnettuun, rakenteellisesti läheiseen 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-tieno/2,3-e7~l,2-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksi-diin, sekä edellä mainittuun fenyylibutatsoniin, joka kuitenkin rakenteeltaan poikkea jonkin verran esillä olevista yhdisteistä. Vertailukokeena käytettiin edellä mainittua kaoliinilla aikaansaatua rotan käpälän turpoamistestiä. Tulokset on esitetty taulukoissa I ja II. Näistä havaitaan, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet jo olennaisesti pienemmillä annoksilla vaikuttavat tehokkaammin kuin vertailuyhdisteet. Lisäksi esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on etuna alhaisempi toksisuus. Erikoisesti on korostettava esillä olevien yhdisteiden erinomaisia analgeettisia ominaisuuksia. Täten voidaan todeta, että nämä halogenoidut tieno- 1,2-tiatsiinit ovat yllättäen selvästi parempia terapeuttisen käytön kannalta vertailuyhdisteisiin verrattuna.

Taulukko I 63587

Tulokset kaoliinilla aikaansaadusta rotan käpälän turpoamistestistä (1).

9

O

j—L · <#> ft

~ C

o tn • cc w x

O 0) 0) X

• 01 c >i~ ö»

ft ·Η Ή dP S

— SC cw — tJi fö 0 >i oi X o C X P o O'·'. 04 <D P 01 in

Esillä olevan hakemuksen cg 3-S -ho a mukaiset yhdisteet ^ w ^ > ^ ö 0 0,1 10 30 31 SO- ^ch3 0,3 2£ il ^ ν' 1 n 98 )5 000 ^νγγή 12 m

OH O

0,3 20 97 __SO-'' xCH3 1 l3 119 I I N 3 31 119 )5 000 10 42 129 0,1 5 28 0,3 15 42 -r^S02'>NxCH3 1 21 80 - J II λ M 3 45 160

h s xrTO 10 5 F

PS.: Merkitsevässä määrin tehokkaat annokset on alleviivattu.

Taulukko II

Tulokset kaoliinilla aikaansaadusta rotan käpälän tuorpoamistestistä (2). Vertailuyhdisteet Samat otsikot kuin taulukossa I

1 15 30 I-|^°2^Ν^Η3 3 33 63 10 43 135 T (j 30 50 152

Fl-kuulutusjulkaisu 59 253______

Fenyylibutatsoni 3 19 38 10 30 75 __30 43 J138 500-1 000_ PS.: Merkitsevässä määrin tehokkaat annokset on alleviivattu.

10 63587

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä sekä niiden suoloilla on käyttöä lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät niitä seoksina jonkin suoliston kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolista tietä tapahtuvaan annosteluun soveltuvan, farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen inertin kantaja-aineen, kuten esimerkiksi veden, gelatiinin, arabikumin, maito-sokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvis-öljyjen, polyalkyleeniglykolin, vaseliinin jne. kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa esimerkiksi tabletteina, rakeina, peräpuikkoina, kapseleina, puolikiinteässä muodossa esimerkiksi voiteina, tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ne on steriloitu ja/-tai ne sisältävät apuaineita, kuten säilöntäainetta, stabilointiainetta tai emulgaattoria, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuria. Ne saattavat sisältää myös vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmiselle suun kautta 1-100 mg:n, etupäässä 2-10 mg:n päiväannoksena.

Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat on ilmaistu Celsius-asteina, valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyridyylikarbamoyyli)-2H- tieno/3,2-e/-l,2-tiatsiini-l,1-dioksidi 0,4 g (1,29 mmoolia) 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-metoksi-karbonyyli-2H-tieno(/3,2-e/-l, 2-tiatsiini-l, 1-dioksidia ja 0,18 g (1,94 mmoolia) 2-aminopyridiiniä keitetään palautusjäähdyttäen 45 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä typpivirrassa 16 tunnin ajan. Seoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja tuote saadaan kiteytymään hankaamalla. Se säilytetään yön yli kylmässä. Saostuneet kiteet poistetaan imemällä ja toistokiteytetään dioksaanista. Saadaan 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyridyylikarbamoyyli)-2H-tieno-/3,2-e7~l,2-tiatsiini-l,1-dioksidi, jonka sulamispiste on 239-241° (hajoaa).

Tässä menetelmässä käytetty lähtöaine valmistetaan seuraavasti : 59 g (1,48 moolia) natriumhydroksidia liuotetaan 637 ml:aan vettä. Liuos lämmitetään 90°seen, jonka jälkeen lisätään 290,7 g (1,48 moolia) 2,5-diklooritiofeeni-3-karboksyylihappoa ja liuotetaan sekoittaen. Liuokseen lisätään 156 g (1,50 moolia) natriumvetysul-fiittia, joka on liuotettu 430 mitään vettä, ja pH säädetään 7,5-7,7:ksi noin 167 ml:lla 30-%:sta NaOH. Kirkkaaseen liuokseen lisä- 11 63587 tään 12 g (0,12 moolia) hienoksi jauhettua kupari(I)-kloridia, jonka jälkeen keitetään palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan. Kupari-oksidi poistetaan kuumana imemällä, ja suodos tehdään happameksi 400 ml :11a väkevää HCl:a ja jäähdytetään 5°:een. Muodostunut saostuma poistetaan imemällä ilman jälkipesua ja kuivataan 110°:ssa vakio-painoon. Tämän jälkeen keitetään 3 x 500 ml:n kanssa metyleeniklori-dia. Jäännös kuivataan 70°:ssa tyhjössä. Saadaan 5-kloori-2-kloori- 2- sulfotiofenni-3-karboksyylihapon natriumsuola.

129 g (0,488 moolia) 5-kloori-2-sulfotiofeeni-3-karboksyyli-hapon natriumsuolaa liuotetaan kuumaan liuokseen, jossa on 84,7 g (1,523 moolia) KOH 430 ml:ssa vettä, pH säädetään l:ksi 130 ml :11a väkevää HCl:a, ja seos jäähdytetään hitaasti 5°:een. Muodostunut saostuma poistetaan imemällä ilman jälkipesua. Suodos väkevöidään 220 ml:aan ja jäähdytetään uudelleen 5°:een. Muodostunut saostuma poistetaan imemällä, yhdistetään aikaisemmin saadun tuotteen kanssa ja kuivataan vakuumissa 110°:ssa. Saadaan 5-kloori-2-sulfatiofeeni- 3- karboksyylihapon kaliumsuola.

25 g (0,089 moolia) 5-kloori-2-sulfotiofeeni-3-karboksyyli-hapon kaliumsuolaa suspendoidaan sekoittaen 100 ml:aan fosforioksi-kloridia. Suspensioon lisätään 39 g (0,187 moolia) fosforipentaklo-ridia, jonka jälkeen sekoitetaan 3 tunnin ajan 95°:ssa. Tämän jälkeen jäähdytetään 10°:een ja saostuneet epäorgaaniset suolat poistetaan imemällä. Suodosta haihdutetaan tyhjössä niin paljon kuin mahdollista, ja vielä jäljelle jääneiden epäorgaanisten suolojen poistamiseksi lisätään siihen 200 ml absoluuttista kloroformia ja suodatetaan. Liuotin tislataan, jolloin kiteytymätön öljy jää jäljelle. Saadaan 5-kloori-2-kloorisulfonyylitiofeeni-3-karboksyyli-happokloridi.

21 g (0,075 moolia) 5-kloori-2-kloorisulfonyylitiofeeni-3-karboksyylihappokloridia liuotetaan 210 ml:aan vedetöntä kloroformia, jonka jälkeen lisätään 3,6 g (0,113 moolia) vedetöntä metano-lia, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen HCl:n kehittymisen päättymiseen saakka (noin 4 tuntia). Liuottimen tislauksen jälkeen jää jäljelle jäähdytettäessä kiteytyvä öljy, jota voidaan käyttää ilman lisäpuhdistusta. Saadaan 5-kloori-2-kloorisulfonyylitiofeeni-3-karboksyylihappometyyliesteri.

18,6 g (0,068 moolia) 5-kloori-2-kloorisulfonyylitiofeeni-3-karboksyylihappometyyliesteriä ja 17 g (0,135 moolia) glysiinimetyy-liesteri-hydrokloridia sekoitetaan 190 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä 6 tunnin ajan. Liuotin poistetaan tislaamalla tyhjössä tämän jälkeen. Jäännös jaetaan 2 N HCl:n (150 ml) ja eetterin (400 ml) välillä, 63587 12 erotetaan orgaaninen faasi ja vesifaasi ravistellaan 3 x 100 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, sekoitetaan aktiivihiilen kanssa, suodatetaan ja haihdutetaan, öljy-mainen jäännös kiteytetään eetterin avulla, poistetaan imemällä ja uutetaan pienellä määrällä jääkylmää eetteriä. Saadaan 5-kloori-2-(N-metoksikarbonyylimetyyli)-sulfamoyylitiofeeni-3-karboksyylihappo-metyyliesteri, jonka sulamispiste on 95-97°.

10,6 g (0,0693 g At) natriumia liuotetaan 100 mitään vedetöntä metanolia. Liuos haihdutetaan tyhjössä ja sen jälkeen kuumennetaan tyhjössä 1 tunnin ajan 100°:ssa. 10,6 g (0,033 moolia) 5-kloori-2-(N-metoksikarbonyylimetyyli)-sulfamoyylitiofeeni-3-karboksyylihappo-metyyliesteriä liuotetaan 75 mitään vedetöntä bentseeniä, ja liuokseen lisätään yllä valmistettu natriummetylaatti, lietettynä 33 mitään vedetöntä bentseeniä, ja sekoitetaan 6 tunnin ajan 60°:ssa. Tämän jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on 150 ml 2n HC1 ja 100 g jäitä, ja ravistellaan 3 x 200 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit ravistellaan 3 x 100 ml tn kanssa 10-%:sta natriumase-taattiliuosta, jolloin kukin vesifaasi ravistellaan vielä pienen määrän kanssa metyleenikloridia. Yhdistetyt vesifaasit tehdään happa-miksi konsentroidulla HCltlla, pH säädetään yhdeksi, jonka jälkeen saostunut tuote uutetaan 3 x 200 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, sekoitetaan aktiivihiilen kanssa, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin tuote kiteytyy. Saadaan 6-kloori-4-hydroksi-3-metoksikarbonyyli-2H-tieno-(/3,2-e/-l,2-tiatsiini-l,l-dioksidi, jonka sulamispiste on 178-179°.

1,9 g (6,43 mmoolia) 6-kloori-4-hydroksi-3-metoksikarbonyyli-2H-tieno/3,2-e/-l,2-tiatsiini-l,l-dioksidia liuotetaan 19 mitään vedetöntä dimetyyliformamidia ja jäähdytetään 0°:een. Tämän jälkeen lisätään 0,56 g (13,5 mmoolia) 58-%:sta natriumhydridisuspensiota valkoöljyssä, josta suspensiota on öljy poistettu pesemällä 2 x 10 ml:11a vedetöntä bentseeniä, ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 0°:ssa.

Tämän jälkeen lisätään 1,0 g (7,07 mmoolia) metyylijodidia niin, että lämpötila ei kohoa yli 10°:n, jonka jälkeen sekoitetaan kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan tyhjössä, ja jäännös jaetaan 2N HCltn (100 ml) ja metyleenikloridin (200 ml) välillä. Faasit erotetaan ja vesifaasi ravistellaan 50 ml tn kanssa metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatilla, sekoitetaan aktiivihiilen kanssa, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy kiteytetään metanolin avulla. Tuote poistetaan imemällä ja uutetaan pienellä määrällä metanolia. Saadaan 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-metoksikarbonyyli-2H-tieno/3,2-e7- 13 63587 1.2- tiatsiini-l,1-dioksidi, jonka sulamispiste on 173-174°.

Esimerkki 2 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-tiatsolikarbamoyyli)-2H- tieno^3,2-e7~l,2-tiatsiini-l,1-dioksidi.

0,4 g (1,29 mmoolia) 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-metoksi-karbonyyli-2H-tieno</3,2-§7“l, 2-tiatsiini-l, 1-dioksidia palautus jäähdytetään 0,19 g:n (1,94 mmoolia) kanssa 2-aminotiatsolia 45 mlrssa vedetöntä ksyleeniä typpivirrassa 16 tunnin ajan. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, tuote saadaan kiteytymään hankaamalla, ja se säilytetään yön yli kylmässä. Saostuneet kiteet poistetaan imemällä ja toistokiteytetään etanolista. Saadaan 6-kloori-4-hydroksi-2-metyy-li-3- (2-tiatsolikarbamoyyli) -2H-tieno^3,2-e/-l, 2“tiatsiini-l ,1-dioksi-di, jonka sulamispiste on 136-138° (hajoaa).

Esimerkki 3 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyridyyli-karbamoyyli)- 2H-tienoi/3,2-c7-l, 2-tiatsiini-l, 1-dioksidi.

2,59 g 6-kloori-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-tieno^3,2-e/- 1.2- tiatsiini-l,1-dioksidia ja 1,8 ml pyrrolidiinia liuotetaan 20 ml:aan bentseeniä. Lisätään 3 mg p-tolueenisulfonihappomonohydraattia, minkä jälkeen seosta keitetään palautusjäähdyttäen veden erotinta käyttäen, kunnes kerääntyneen veden määrä on 0,2 ml. Väkevöidään kuivaksi, kuivataan korkeavakuumissa, liuotetaan jäännös pieneen määrään bentseeniä ja laimennetaan dietyylieetterillä ja heksaanilla.

6-kloori-2-metyyli-4- (1-pyrrolidiino) -2H-tieno^3,2-etJ-l, 2-tiatsiini- 1,1-dioksidin, jonka sulamispiste on 150-151,5°, kuutiomaiset, punaruskeat kiteet kiteytyvät -25°:ssa.

Liuos, jossa on 1,34 g 6-kloori-2-metyyli-4-(1-pyrrolidiino-2H-tieno/3,2-e7~l,2-tiatsiini-l,1-dioksidia ja 0,8 ml trietyyliamii-nia 25 ml:ssa tetrahydrofuraanin ja bentseenin 4:l-seosta, tiputetaan 1 tunnin kuluessa sekoittaen -10°:een jäähdytettyyn seokseen, jossa on 0,5 g fosgeenia, 6 ml bentseeniä ja 3 ml tetrahydrofuraania. Annetaan seisoa 15 minuuttia 25°:ssa, lämmitetään 20°reen ja lisätään sekoittaen, pisaroittain, 30 minuutin kuluessa liuos, jossa on 0,64-g 2-aminopyridiiniä ja 0,8 ml trietyyliamiinia 5 ml:ssa tetrahydrofu-raania. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen edelleen 2 tunnin ajan, se lisätään jääveteen, uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä.

Kun on eluoitu metyleenikloridi-etyyliasetaatilla (9:1) ja liuotin haihdutettu, 6-kloori-2-metyyli-3-(2-pyridyyli-karbamoyyli)-4-(1-pyrrolidiino)-2H-tieno/3,2-e7~l, 2-tiatsiini-l,1-dioksidi kiteytyy dietyylieetteristä keltaisina, kuusikulmaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 167,5-168°.

14 63587 0,5 g 6-kloori-2-metyyli-3-/2-pyridyylikarbamoyyli)-4-(1-pyrrolidiino)-2H-tieno^3,2-e7~l,2-tiatsiini-l,1-dioksidia käytetään palautusjäähdyttäen 15 ml:ssa 2 N suolahappoa 15 minuutin ajan. Pääosa suolahaposta poistetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan fosfaatti-puskuriin, pH 6, ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Liuotin poistetaan tyhjössä, ja kiinteä keltainen jäännös toisto-kiteytetään dioksaanista. 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyri-dyyli-karbamoyyli)-2H-tieno/3,2-e7~l,2-tiatsiini-l,1-dioksidi saadaan keltaisena kidejauheena, sp. 238-239°.

Esimerkki 4 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyridyylikarbamoyyli)- 2H-tieno/2,3-e7~l,2-tiatsiini-l,1-dioksidi.

Tilavuudeltaan 4 l:n vetoiseen kolviin valmistetaan seos 1 230 g:sta (10,6 moolia) kloorisulfonihappoa ja 1 000 g:sta (8,45 moolia) tionyylikloridia, ja jäähdytetään jäähauteen avulla 5°:een. Sitten tiputetaan varovaisesti 647 g (4,23 moolia) 2,5-diklooritio-feeniä niin hitaasti, että reaktioseoksen lämpötila ei ylitä 7°:a. Tällöin tapahtuu voimakas kaasun muodostuminen. Lisäyksen päätyttyä jatketaan reaktioseoksen sekoittamista 1,5 tunnin ajan 15°:ssa.

Tämän jälkeen saatu, vähän punertava liuos kaadetaan varovasti jään päälle. Saatua seosta sekoitetaan vielä joitakin minuutteja, kiteisenä saostuvan sulfokloridin karkeammat kappaleet jauhetaan hienoksi. Kun ylimääräinen jää on poistettu, saostuma poistetaan imemällä, pestään tislatulla vedellä ja puristetaan. Näin saatu raaka, punertava sulfokloridi liuotetaan 4 000 ml:aan metyleenikloridia, ja liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Jos jään avulla tapahtuvan liuottamisen jälkeen sulfokloridi saostuu öljynä, niin vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla ja menetellään kuten edellä on kuvattu. Kirkkaan metyleenikloridifaasin haihduttamisen jälkeen saadaan punertava öljy, josta poistetaan jäljelle jäänyt liuotin vesisuihkupumpulla ja joka pannaan pakastekaappiin (-20°). Saadaan 2,5-diklooritiofeeni-3-sulfonihappokloridi kovien kiteiden muodossa, ja sitä voidaan käyttää ilman lisäpuhdistusta seuraavassa vaiheessa. Petrolieetteristä suoritetun toistokiteytyksen jälkeen tuotteen sulamispiste on 25-27°.

3 500 ml vedetöntä kloroformia pannaan 4 litran vetoiseen kolviin, ja siihen liuotetaan 533 g (2,12 moolia) 2,5-diklooritio-feeni-3-sulfonihappokloridia. Sekoittaen johdetaan 20°jssa kuivaa metyyliamiinia niin kauan, kunnes liuoksessa kostutettu indikaatto-ripaperi antaa emäksisen reaktion. Liuosta sekoitetaan vielä 1-1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, uutetaan useita kertoja 0,5 N HCl:lla,

II

15 63587 kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saatu öljy pannaan syväjäälokeroon, joissa se kiteytyy. Puhdistusta varten näin saatu tuote toistokiteytetään 1 500 ml:sta hiili-tetrakloridia ja kuivataan 40°rssa tyhjökuivauskaapissa. Saadaan 2,5-dikloori-tiofeeni-3-sulfonihappometyyliamidi, jonka sulamispiste on 59-61°.

250 g (1,016 moolia) 2,5-dikloori-tiofeeni-3-sulfonihappo-metyyliamidia liuotetaan 4 l:n kolvissa 1 500 mitään absoluuttista eetteriä, laitteeseen johdetaan kuivaa typpeä, ja hitaasti tiputetaan liuosta, jossa on 2,54 moolia n-butyylilitiumia 2 200 mltssa eetteriä, samalla sekoittaen ja jatkaen typen johtamista 1 tunnin ajan. Liuos lämpenee tällöin kiehumapisteeseen, ja saostuu valkoinen sakka, joka alkaa vähitellen saada harmaan värisävyn. Liuosta palautusjäähdytetään päättyneen butyylitiumin lisäyksen jälkeen 5 tunnin ajan, noin 25°:een tapahtuvan jäähdytyksen jälkeen johdetaan suspensioon kuivaa hiilidioksidia 1/2 tunnin ajan, samalla sekoittaen. Tämän jälkeen suspensio kaadetaan 2 000 ml saan vettä ja konsentroitua suolahappoa lisätään, kunnes vesifaasi reagoi voimakkaasti happamesti. Nyt erotetaan erotussuppilossa haihtuvat faasit, joissa lähtö- ja lopputuotteet ovat, ja vesifaasit uutetaan lisäksi eetterillä. yhdistetyt eetterifaasit uutetaan 3 x 300 ml:11a 5-%:sta natriumvetykarbonaattiliuosta. Yhdistetyt natriumvetykarbonaattifaa-sit tehdään happamiksi konsentroidulla suolahapolla (pH 1-2) ja uutetaan 4 000 ml:11a eetteriä. Eetterifaasit kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raaka, kevyesti kellahtavaksi värjäytynyt karboksyylihappo kiteytyy tällöin nopeasti. Tuotteen puhdistamiseksi toistokiteytetään saatu tuote jääetikasta. Saadaan 5-kloori-3-metyylisulfamoyylitiofeeni-2-karboksyylihappo.

Tilavuudeltaan 4 litran vetoiseeen kolviin pannaan vedetöntä kloroformia, ja sekoittaen siihen suspendoidaan 90 g (0,352 moolia) hienojakoista 5-kloori-3-metyylisulfamoyylitiofeeni-2-karboksyyli-happoa. Sitten lisätään 85,17 g (0,41 moolia) fosforipentakloridia, ja liuos lämmitetään 35°:een. Noin 15 minuutin kuluttua muodostuu kirkas liuos. Korkeampia lämpötiloja on ehdottomasti vältettävä, koska muuten lähtöaineissa tapahtuu renkaan sulkeutuminen. Kaikkiaan 20-30 minuutin sekoituksen jälkeen kuumennus lopetetaan, tiputussup-pilo asetetaan yläpuolelle, ja tiputetaan liuokseen 250 ml vedetöntä metanolia. Sen jälkeen liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 10 minuutin ajan ja annetaan sen sitten jäähtyä. Kloroformifaasi uutetaan erotussuppilossa useita kertoja pienellä määrällä natriumvetykarbonaattiliuosta (5 %), pestään vedellä, kuivataan vedettömällä 16 63587 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten tyhjössä. Hankaamalla saatua öljyä se kiteytyy. Tuotteen puhdistamiseksi toistokiteyte-tään näin saatu raakatuote metanolista. Saadaan 5-kloori-3-metyyli-sulfamoyylitiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteri, sp. 103-104°.

9,7 g (0,2224 moolia) 55-%:sta natriumhydridisuspensiota valkoöljyssä pestään lasisintterissä vedettömällä bentseenillä ja suspendoidaan 1 litran vetoisessa kolvissa typpiatmosfäärissä 70 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Sitten tiputetaan sekoittaen 60 g (0,2224 moolia) 5-kloori-3-metyylisulfamoyylitiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteriä liuotettuna 525 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, 0°:ssa, 1 tunnin kuluessa. Tämän jälkeen sekoitetaan 20 minuutin ajan, ja sitten tiputetaan liuos, jossa on 44,5 g (0,224 moolia) jodietikkahappometyyliesteriä 65 mlrssa vedetöntä di-metyyliformamidia, 0,5°:ssa jäähdyttäen ja kahden tunnin kuluessa. Liuosta sekoitetaan nyt niin kauan huoneen lämpötilassa, kunnes siinä kostutettu indikaattoripaperi antaa neutraalin reaktion. Tämän jälkeen tislataan tyhjössä (noin 1 mm) dimetyyliformamidi, ja jäännös jaetaan 0,5 N suolahapon (400 ml) ja metyleenikloridin (400 ml) välillä. Metyleenikloridifaasi erotetaan erotussuppilossa, vesifaasi uutetaan pienellä määrällä metyleenikloridia ja yhdistetyt orgaaniset faasit ravistellaan kaksi kertaa 150 ml:11a 5-%:sta natriumvety-karbonaattiliuosta. Tämän jälkeen kuivataan metyleenikloridifaasi vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Tällöin saadaan kiteinen jäännös, joka puhdistetaan toistokiteyttämällä metanolista. Saadaan 5-kloori-3-(N-metoksikarbonyyli-N-metyyli)-sulfamoyylitiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteri, sp. 103-104°.

0,5 litran vetoiseen kolviin pannaan 170 ml absoluuttista metanolia, ja tähän johdetaan kuivaa typpeä. Sitten lisätään sekoittaen, annoksittain 3,53 g natriumia (0,146 moolia). Natriumin annetaan liueta täydellisesti, jonka jälkeen liuoksen annetaan jäähtyä noin 30°:een, ja tämän jälkeen lisätään sekoittaen 50 g 5-kloori-3-(N-metoksikarbonyyli-N-metyyli)-sulfamoyylitiofeeni-2-karboksyyli-happometyyliesteriä (0,146 moolia). Suspensiota sekoitetaan 15 minuutin ajan 30°:ssa ja lämmitetään sitten varovasti kiehumapistee-seen. Tällöin syntyy kirkas oranssinvärinen liuos. Kiehumista pidetään yllä niin kauan, kunnes ohutkerroskromatografiän mukaan kaikki lähtöaine on osallistunut reaktioon (kestää noin 25-35 minuuttia). Noin 45°:een tapahtuvan jäähdytyksen jälkeen liuos kaadetaan seokseen, jossa on 200 g jäätä/300 ml 2N suolahappoa, jolloin tuote saostuu. Erotussuppilossa ravistellaan syntynyttä vesisuspensiota 2 x 400 ml :11a metyleenikloridia useita kertoja. Yhdistetyt mety- 17 63587 leenikloridifaasit uutetaan 2 x 150 ml:11a 10-%:sta natriumasetaat-tiliuosta, ja niitä ravistellaan sen jälkeen 3 x 100 ml:11a 10-%:sta natriumkarbonaattiliuosta. Yhdistetyt natriumkarbonaattifaasit pestään pienellä määrällä metyleenikloridia, ja ne tehdään hyvin sekoittaen happameksi konsentroidulla suolahapolla (pH 1-2). Vesi-faasi, joka sisältää saostuneen lopputuotteen, uutetaan 2 x 500 ml: 11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-metoksikarbonyyli-2H-tieno-^2,3-e7“l,2-tiatsii-ni-l,l-dioksidi keltaisina, jyvämäisinä kiteinä, jotka ovat riittävän puhtaita seuraavaa reaktiota varten, sen jälkeen kun ne on uutettu pienellä määrällä kylmää metanolia, poistettu imemällä ja kuivattu tyhjökuivauskaapissa 70°:ssa. Alkuaineanalyysiä varten pieni määrä toistokiteytetään bentseenistä, sp. 200-203° (hajoaminen).

Tilavuudeltaan 2 litran vetoiseen kolviin pannaan 1 200 ml vedetöntä ksyleeniä ja lisätään sekoittaen 11 g 6-kloori-3-hydroksi- 2-metyyli-3-metoksikarbonyyli-2H-tieno-^2,3-e/-l,2-tiatsiini-l,1-dioksidia (0,0355 moolia). Tämän jälkeen lisätään 4,42 g 2-amino-pyriddiniä (0,0469 moolia), jonka jälkeen liuosta keitetään palautus-jäähdyttäen, kunnes ohutkerroskromatografiän mukaan kaikki lähtöaine on osallistunut reaktioon (kesto 4 tuntia). Palautusjäähdytyksen aikana johdetaan heikko typen virtaus muodostuvan metanolin poistamiseksi. Päättyneen jälkeen annetaan seoksen jäähtyä noin 120°:een, siihen lisätään aktiivihiiltä, ja keitetään vielä lyhyen aikaa. Kuumavesisuppilo täytetään glyserolilla ja kuumennetaan 120°: een, 120°:n lämpöinen reaktioseos suodatetaan sitten tämän suppilon kautta. Kun liuoksen lämpötila on laskenut 70°:een, hangataan, jolloin pienet, oranssinväriset kiteet alkavat erottua. Jäähdyttämisen jälkeen säilytetään liuosta vielä 12 tunnin ajan jääkaapissa (-5°) ja muodostunut sakka poistetaan imemällä ja pestään ksyleenil-lä. Kuivaus suoritetaan tyhjössä (1 mm, 120°, 2 tuntia). Näin saadut kiteet, joiden väri on oranssinvärisestä keltaiseen, tuottavat 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyridyyli-karbamoyyli)-2H-tieno-/2,3-e7~l,2-tiatsiini-l,1-dioksidia, jonka sulamispiste on 225-230° (hajoaa).

Esimerkki 5 6-bromi-4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyridyyli-karbamoyyli)-2H- tieno/2,3-e7~l,2-tiatsiini-l,1-dioksidi.

268,5 g hienoksi jauhettua 2,5-dibromitiofeeni-3-sulfoniha-pon natriumsuolaa (0,78 moolia) lietetään 400 ml:aan fosforioksi-kloridia, lisätään 171 g fosforipentakloridia (0,82 moolia) ja 18 635 87 kuumennetaan 2 1/2 tuntia 90°:ssa. Sitten haihdutetaan voimakkaasti tyhjössä, jäännös kaadetaan 600 g:n päälle jäitä, uutetaan 3 x 250 ml:lla kloroformia, orgaaninen faasi pestään 2 x 100 ml:11a vettä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä tumma öljy muodostuu 2,5-dibromitiofeeni-3-sulfonihappokloridista, joka on riittävän puhdasta myöhempää reaktiota varten.

150 g (0,44 moolia) 2,5-dibromitiofeeni-3-sulfonihappoklori-dia liuotetaan 500 ml:aan vedetöntä kloroformia. Liuokseen johdetaan 20-25°:ssa niin kauan kuivaa metyyliamiinia, kunnes kostutettu pH-paperi reagoi liuoksen kanssa emäksisesti. Edelleen tunnin jatkuneen sekoittamisen jälkeen reaktioseos uutetaan useita kertoja 0,5 N suolahapolla, pestään vedellä, ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä. Tyhjössä suoritetun orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen jää kiteinen jäännös, joka digeroidaan pienellä määrällä di-isopropyylieetteriä. Saadaan N-metyyli-2,5-di-bromi-tiofeeni-3-sulfonamidi, sp. 100-104°.

Liuokseen, jossa on 33,5 g N-metyyli-2,5-dibromi-tiofeeni- 3- sulfonamidia (0,1 moolia) 520 ml:ssa vedetöntä eetteriä, tiputetaan huoneen lämpötilassa N-butyylilitumin liuos, joka on valmistettu 223 ml:sta eetteriä, 24,3 g:sta N-buryylibromidia ja 4,4 g: sta litiumia. Liuosta sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja johdetaan sitten kuivaa hiilidioksidia. Reaktio-seos kaadetaan veteen, erotetaan etterifaasi, vesifaasi tehdään happameksi suolahapolla ja tuote uutetaan eetterillä. Kuivatun eetterifaasin haihduttamisen jälkeen jää kiteinen tuote, joka digeroidaan bentsseenin kanssa. Saadaan 5-bromi-3-N-metyylisulfamo-yylitiofeeni-2-larbplsuu.oja—p, jonka sp. on 165-185°.

30,0 g (0,1 moolia) 5-bromia-3-N-metyylisulfamoyylitiofeeni-2-karboksyylihappoa lietetään 400 ml:aan vedetöntä kloroformia, ja lisätään 24,2 g fosforipentakloridia (0,11 moolia) 5-10°:ssa samalla jäähdyttäen. Niin pian kuin on syntynyt kirkas liuos, jatketaan sekoittamista vielä 20 minuutin ajan 10°:ssa, ja sen jälkeen tiputetaan 100 ml vedetöntä metanolia. Palautusjäähdytetään 10 minuutin ajan, sitten uutetaan liuos natriumvetykarbonaattiliuok-sella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävää öljyä hangataan metanolin kanssa. Saadaan 5-bromi-3-N-metyylisulfamoyyli-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteri, jonka sulamispiste on 114-117°.

Suspensioon, jossa on 2,52 g natriumhydridiä (0,105 moolia) 12 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, tiputetaan 0°:ssa liuos, jossa on 31,4 g (0,1 moolia) 5-bromi-3-N-metyylisulfamoyylitiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteriä 160 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Sekoitetaan vielä noin tunnin ajan 0-2°:ssa, ja sitten 19 63587 lisätään 0-5°:ssa pisaroittain liuos, jossa on 16,1 g (0,105 moolia) bromietikkahappometyyliesteriä 20 mlrssa vedetöntä dimetyyliformami-dia, ja sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneen lämmössä. Reaktioliuos haihdutetaan tyhjössä, jäännös jaetaan metyleenikloridin ja 2N suolahapon välillä, erotetaan orgaaninen faasi, pestään bikarbonaattiliu-oksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös di-geroidaan pienellä määrällä hiilitetrakloridia. Saadaan 5-bromi-3-(N-metoksikarbonyylimetyyli-N-metyyli)-sulfamoyylitiofeeni-2-karboksyy-lihappometyyliesteri, jonka sp. on 98-101°.

15 ml:aan 0,001-molaarisen natriummetylaatin metanoliliuos-ta lisätään annoksittain, samalla sekoittaen, 3,86 g (0,01 moolia) 5-bromi-3-(N-metoksikarbonyylimetyyli-N-metyyli)-sulfamoyylitiofee-ni-2-karboksyylihappometyyliesteriä, sekoitetaan 15 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, ja sitten palautusjäähdytetään 20 minuutin ajan. Liuos kaadetaan jäiden ja 2N suolahapon päälle, ja tuote uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään 10-%:sella natriumasetaattiliuoksella ja uutetaan sitten 10-%:sella natrium-karbonaattiliuoksella. Natriumkarbonaattiliuos tehdään happameksi suolahapolla, ja saostuva tuote pestään metyleenikloridilla. Kuivatun orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen saadaan kiteinen tuote, joka uutetaan pienellä määrällä metanolia. Saadaan 6-bromi-4-hydrok-si-2-metyyli-3-metoksikarbonyyli-2H-tieno-/2,3-e7-l,2-tiatsiini-l,1-dioksidi, jonka sulamispiste on 196-201°.

3,54 g (0,01 moolia) 6-bromi-4-hydroksi-2-metyyli-3-metoksi-karbonyyli-2H-tieno/2,3-e7~l,2-tiatsiini-l,1-dioksidia palautusjäähdytetään 1,42 g:n kanssa (0,015 moolia) 2-aminopyridiiniä 150 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä 6 tunnin ajan. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja saostunut raakatuote toistokiteytetään dioksaanista. Saadaan 6-bromi-4-hydroksi-2-roetyyli-3-(2-pyridyylikarbamoyyli)-2H-tieno/2,3-e7-l,2-tiatsiini-l,l-dioksidi, jonka sulamispiste on 232-35°.

Esimerkki 6 7-kloori-3-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyridyyli-karbamoyyli)- 2H-tieno/3,4-e7~l,2-tiatsiini-l,1-dioksidi.

40 g (0,2 moolia) 4-asetyyliamino-3-tiofeenikarboksyyli-happometyyliesteriä liuotetaan 1 litraan vedetöntä kloroformia, jonka jälkeen 20-25°:ssa, 20 minuutin kuluessa lisätään pisaroittain liuos, jossa on 27 g (0,2 moolia) sulfuryylikloridia 100 mlrssa vedetöntä kloroformia. Tämän jälkeen palautusjäähdytetään 1 tunnin ajan. Saatu ruskehtava liuos jäähdytetään ja laimennetaan 10°:ssa 1 litral- _ 1.. . ..

20 635 87 la jäävettä. Orgaaninen liuos pestään sitten 200 ml:11a 5 %:sta natriumkarbonaattiliuosta, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja väkevöidään kuivaksi tyhjössä, öljymäistä jäännöstä hangataan 100 ml:n kanssa eetteriä, jolloin kiteytyminen tapahtuu. Tuote suodatetaan imussa ja tostokiteytetään jääetikasta, saadaan 4-asetyyli-amino-5-kloori-3-tiofeenikarboksyylihappometyyliesteri, jonka sp. on 119-121°. Haihtuva suodos ja jääetikasta suoritetun toistokitey-tyksen jälkeen saatu emäliuos puhdistetaan, haihdutaan kuivaksi, ja jäljelle jäävä öljy kromatografoidaan 300 g:11a piihappogeeliä metyleenikloridi/etikkaesteri 4:1 eluenttina. Saadaan lisää 4-asetyyliamino-5-kloori-3-tiofeenikarboksyylihappometyyliesteriä, jonka sp. on 119-121°.

35 g 4-asetyyliamino-5-kloori-3-tiofeenikarboksyylihappo-metyyliesteriä palautusjäähdytetään 350 ml:n kanssa 5N kloorivedyn liuosta absoluuttisessa metanolissa 30 minuutin ajan. Tummaksivärjäy-nyt liuos käsitellään sitten tavalliseen tapaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuivaksi. Kiteinen jäännös liuotetaan nyt 180 ml:aan vedetöntä metanolia huoneen lämpötilassa, ja saatu liuos laimennetaan jatkuvasti sekoittaen annoksittain 1 400 ml:11a vedetöntä eetteriä. 30 minuutin ajan jäähauteessa suoritetun jäähdytyksen jälkeen suodatetaan kiteytynyt kiinteä väritön tuote, pestään se vedellä ja kuivataan ilmassa yhden tunnin ajan. Saadaan 4-amino-5-kloori-3-tiofeenikarboksyylihappometyyliesteri-hydroklori-di, joka hajoaa 120°:n ja 140°:n välillä. Tämä hydrokloridi voidaan käyttää seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

22,8 g (0,1 moolia) 4-amino-5-kloori-3-tiofeenikarboksyyli-happometyyliesteri-hydrokloridia lietetään 100 ml:aan 36 %:sta suolahappoa. -10°:ssa tiputetaan liuos, jossa on 7,25 g (0,105 moolia) natriumnitriittiä 20 ml:ssa vettä, reaktioseoksen pinnan alle 10 minuutin kuluessa. Annetaan reagoida 30 minuutin ajan -10°: ssa, ja laimennetaan seoksella, joka on välittömästi ennen käyttöä valmistettu 150 ml:sta 30 %:sta rikkidioksidin liuosta jääetikassa ja liuoksesta, jossa on 7,5 g kupari(II)-kloridia 10 ml:ssa vettä.

Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 0-5°:ssa ja 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja sen jälkeen seos kaadetaan 2 litraan jäävettä. Kiteytynyt tuote imusuodatetaan ja liuotetaan 800 ml:aan tolueenia, Tolueenia sisältävä liuos pestään vedellä, natriumbikarbonaatti-liuoksella ja lopulta jälleen vedellä. Natriumsulfaatin päällä suoritetun kuivauksen ja vähennetyssä paineessa suoritetun väkevöinnin jälkeen jäljelle jäävää öljyä hangataan pienen määrän 21 63587 kanssa heksaania, ja se jätetään yön yli seisomaan jääkaappiin. Saadaan 3-karbometoksi-5-kloori-tiofeeni-4-sulfokloridi kiinteiden, värittömien kiteiden muodossa, sp. 65-67°. Heksaanista suoritettu toistokiteytys nostaa sulamispisteen 67-68°:een.

Liuokseen, jossa on 16,5 g (0,06 moolia) 3-karbometoksi-5-kloori-tiofeeni-sulfokloridia 300 mlrssa vedetöntä pyridiiniä, lisätään 10-15°:ssa, annoksittain, 5 minuutin kuluessa 7,5 g (0,06 moolia) glysiinimetyyliesteri-hydrokloridia. Reaktioseosta sekoitetaan tämän jälkeen 4 tunnin ajan 25°:ssa ja väkevöidään sitten tyhjössä kuivaksi. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, ja liuosta ravistellaan jääkylmällä 2N suolahapolla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä, väkevöidään tyhjössä, ja jäljelle jäävä öljy kromatografoidaan 350 g:11a piihappogeeliä metyleeniklo-ridi/etikkaesteri 4:1 eluenttina. Homogeeniset fraktiot yhdistetään, väkevöidään, ja jäännös toistokiteytetään metyleenikloridi/heksaa-nista. Saadaan N-(3-karbometoksi-5-klooritiofeeni-4-sulfonyyli-glysiinimetyyliesteri, jonka sp. on 68-70°.

Liuos, jossa on 1,15 g (0,05 moolia) natriumia 24 ml:ssa metanolia, haihdutetaan tyhjössä ja sitten korkeavakuumissa kuivaksi, ja jäännökseen kaadetaan 240 ml vedetöntä tolueenia. Sen jälkeen lisätään 8,2 g (0,025 moolia) N-(3-karbometoksi-5-kloori-tiofeeni-4-sulfonyyli)-glysiinimetyyliesteriä, ja reaktioseosta sekoitetaan 4 tunnin ajan 60°:ssa. Se jäähdytetään 0°:een, ja kaadetaan sekoittaen 240 ml:aan jääkylmää 2 N suolahappoa. Tällöin muodostunut sakka suodatetaan imussa, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan tyhjössä, 60°:ssa. Saatu tuote digeroidaan 30 ml:11a metanolia, suodatetaan uudelleen imussa ja kuivataan. Saadaan 3-karbo-metoksi-7-kloori-4-hydroksi-2H-tieno/3,4-e/-l,2-tiatsiini-l ,1-di-oksidi, joka sulaa hajoten 230°:n ja 235°:n välisessä lämpötilassa.

Liuos, jossa on 2,93 g (0,01 moolia) 3-karbometoksi-7-kloori- 4-hydroksi-2H-tieno/3,4-e7~l#2-tiatsiini-l,1-dioksidia 75 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan argonissa, 10°:ssa 0,022 moolin kanssa natriumhydridiä (1,0 g:aa 55:sta dispersiota mineraaliöljyssä), ja sekoitetaan edelleen tämän jälkeen 4 tunnin ajan 25°:ssa.

Sen jälkeen lisätään pisaroittain 2,5 ml (0,04 moolia) metyylijodi-dia 10-15°:ssa. Sitten sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen reaktioseos kaadetaan 750 ml:aan jäävettä ja säädetään väkevöidyllä suolahapolla happameksi. Tällöin muodostunut sakka suodatetaan imussa, liuotetaan kloroformiin, ja liuos kuivataan natriumsulfaatin päällä. Tyhjössä suoritetun väkevöinnin jälkeen jäännös kromatografoidaan 150 g:11a piihappogeeliä kloro- 22 6 3 5 8 7 formi eluenttina. Asetonitriilistä suoritetun kiteytyksen jälkeen saadaan 3-karbometoksi-7-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-2H-metyyli-2H-tieno/3,4-§7_l/2-tiatsiini-l,1-dioksidi, jonka sp. on 188-191°.

Seosta, jossa on 2,2 g (0,07 moolia) 3-karbometoksi-7-kloori- 4- hydroksi-2-metyyli-2H-tieno/3,4-e7~l,2-tiatsiini-l,1-dioksidia, 0,9 g (0,09 moolia) 2-aminopyridiiniä ja 240 ml vedetöntä 0-ksylee-niä, palautusjäähdytetään sekoittaen 7 tunnin ajan, jolloin 2 ensimmäisen tunnin kuluessa tislautuu noin 80 ml 0-ksyleeniä. Huoneen lämpötilaan suoritetun jäähdytyksen jälkeen reaktioseos väkevöidään tyhjössä noin 60 ml:ksi ja jäähdytetään jäähauteella. Kiteytynyt tuote suodatetaan imussa, pestään vedellä, kuivataan ja toistokiteyte-tään asetonitriilistä. Saadaan 7-kloori-3-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyridyyli-karbamoyyli)-2H-tieno/3,4-§7-1,2-tiatsiini-l,1-dioksidi, jonka sp. on 218-220° (hajoaminen).

Esimerkki 7 7-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-2H-tieno/3,4-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksianilidi-l,1-dioksidi.

Liuokseen, jossa on 5,5 g (0,02 moolia) 3-karbometoksi-5-klooritiofeeni-4-sulfokloridia 100 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisätään sekoittaen 10-15°C:ssa 2 minuutin aikana 4,0 g (0,02 moolia) 2-metyyliamino-asetanilidihydrokloridia pienissä erissä. Reaktio-seosta sekoitetaan 5 tuntia 22-25°C:ssa, ja sen jälkeen se haihdutetaan tyhjössä kuivaksi. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, ja sitä ravistellaan jääkylmän 2-n suolahapon kanssa; orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy kromatografoidaan 300 g:11a piihappogeeliä käyttäen eluenttina metyleenikloridi/etyyliasetaattia (4:1). Homogeeniset fraktiot yhdistetään ja väkevöidään, minkä jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 2-/N-(3-karbometoksi-5-kloori-tiofeeni-4-sulfonyyli)-metyyliamino/-asetanilidi, sp. 145-147°C.

Liuos, jossa on 0,46 g (0,02 moolia) natriumia 10 ml:ssa metanolia, haihdutetaan kuiviin ensin vakuumissa ja sen jälkeen korkeavakuumissa. Jäännökseen lisätään 100 ml kuivaa tolueenia, ja tähän lisätään sekoittaen 4,0 g (0,01 moolia) 2-/N-(3-karbometoksi- 5- klooritiofeeni-4-sulfonyyli)metyyliamino/asetanilidia, ja reaktio-seosta sekoitetaan 4 tunnin ajan 60°C:ssa. Sen jälkeen seos jäähdytetään 0°:seen, se kaadetaan 100 ml:aan jääkylmää 2-n suolahappoa, orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Liuotin haihdutetaan vakuumissa, minkä jälkeen öljy-

II

Claims (2)

23 63587 mäistä jäännöstä keitetään 20 mlrssa metanolia, jolloin kiteytyminen tapahtuu: sen jälkeen tuotteen annetaan seistä* kylmässä. Tuote suodatetaan, jolloin saadaan 7-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-2H-tieno-/3,4-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksianilidi-l,1-dioksidi, sp. 220-221°C. 1. Menetelmä kaavan I mukaisten tulehdusta estävien halo-genoitujen 4-hydroksi-2-alkyyli-3-karbamoyyli-2H-tieno-l,2-tiatsiini-1,1-dioksidijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi , \ I L I 1 CO-NH-R OH jossa kaavassa A yhdessä tiatsiinirenkaan molempien hiiliatomien kanssa merkitsee kaavojen f r3~CI 05ai (a) (b) (c) mukaista halogenoitua tiofeenirengasta, katkoviivalla merkitty sidos merkitsee tapauksessa (a) ja (c) kaksoissidosta, R^· merkit- see alempaa alkyyliä, R on 2-tiatsolyyli, 4-metyyli-2-tiatso- lyyli, 4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli, 5-metyyli-l,3,4-tiatsolyyli, 2-pyratsinyyli, 2-pyrimidinyyli, 1,2,4-triatsin-3-yyli, 2-pyri- dyyli, 3-pyridyyli, 4-pyridyyli, 3-metyyli-2-pyridyyli, 4-metyyli-2- pyridyyli, 5-metyyli-2-pyridyyli, 6-metyyli-2-pyridyyli, 4,6-dimetyy- li-2-pyridyyli, 5-isoksatsolyyli, 5-matyyli-3-isoksatsolyyli, 3,4- dimetyyli-5-isoksatsolyyli, 2,6-dimetyyli-4-pyrimidinyyli tai 1,2,3,5- tetratsol-5-yyli, tai mahdollisesti halogeenilla, hydroksiryhmällä, alemmalla alkyylillä, trifluorimetyylillä tai alemmalla alkok- 3 silla substituoitu fenyyliryhmä, ja R merkitsee halogeenia, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen, 24 63587 1 COOR OH jossa kaavassa R merkitsee alempaa alkyyliä ja A:11a ja R^rllä on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida yleisen kaavan III 2 mukaisen amiinin kanssa H,N-R III 2 z jossa kaavassa R :11a on yllämainittu merkitys, tai b) syklisoidaan kaavan IV mukaisen hapon reaktiokykyinen johdannainen, „ /K1 A ί L IV CO ^ CO-NH-R4 OH 1 2 jolloin kaavassa A:11a, R :llä 3a R :11a on edellä mainittu merkitys, tai että c) hydrolysoidaan yleisen kaavan VIII mukainen enamiini vxA , y ^ CO-NH-R R1"V 1 , 2 jossa kaavassa A:11a, R :llä ja R :11a on edellä mainittu raerki- 6 tys ja R ja R kumpikin merkitsevät alempaa alkyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat pyrroliinin, pyrrolidiinin, piperidiinin, morfoliinin tai N-(alempi alkyyli)-piperatsiinin, ja d) haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että työskennellään vaihtoehdon a) mukaisesti ja valmistetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa A merkitsee patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä ryhmää (c). 63587 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että A merkitsee patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä ryhmää 2 (a) tai (c), R merkitsee 2-tiatsolyyliä, 2-pyridyyliä tai 5-isoksat-ό X solyyliä, R merkitsee klooria tai bromia ja R merkitsee metyyliä. 4. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyridyylikarbamoyyli)-2H-tieno^3,2-e7l,2-tiatsiini- 1.1- dioksidi. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-pyri-dyyli-karbamoyyli)-2H-tieno/2,3-e^l,2-tiatsiini-l,1-dioksidi.

1. Förfarande för framställning av antiinflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2H-tieno-l,2-tiazin- 1.1- dioxidderivat och salter därav, oV

2 CO-NH-R OH i vilken formel A tillsammans med tiazinringens bäda kolatomer betecknar en halogenerad tiofenring med formlerna R3 r3—<yjf eiier k3_<\^jC S (a) (b) (c) den med strecklinjen betecknade bindningen betyder i fallet (a) 1 2 och (c) en dubbelbindning, R betecknar lägre alkyl, R är 2-tiazolyl, 4-metyl-2-tiazolyl, 4,5-dimetyl-2-tiazolyl, 5-metyl- 1,3,4-tiazolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, l,2,4-triazin-3-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-metyl-2-pyridyl, 4-metyl-2-pyridyl, 5-metyl-2-pyridyl, 6-metyl-2-pyridyl, 4,6-dimetyl-2-pyridyl, 63587 26 5-isoxazolyl, 5-metyl-3-isoxazolyl, 3,4-dimetyl-5-isoxazolyl, 2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl eller l,2,3,5-tetrazol-5-yl, eller en eventuellt raed halogen, en hydroxigrupp, lägre alkyl, trifluor- 3 metyl eller lägre alkoxi substituerad fenylgrupp, och R betecknar halogen, kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln II nrV '--- T COOR i vilken formel R betecknar lägre alkyl och A och R^ har ovan angivna betydelse, omsätts med en amin med den allmänna formeln III h2n-r2 III 2 i vilken formel R har ovan angivna betydelse, eller b) ett reaktivt derivat av en syra med formeln IV cykliseras, oof1 CO \ 2 T xCO-NH-R OH 1 2 varvid i formeln A, R och R har ovan angivna betydelse, eller att c) en enamin med den allmänna formeln VIII hydrolyseras C=n /r1 I | Vili 2 I CO-NH-R 5/N\ 6 R3 R° 12 5 i vilken formel A, R och R har ovan angivna betydelse och R och R^ bäda betecknar lägre alkyl eller tillsammans med kväve-