MC1212A1

MC1212A1 - Derives de thiazine

Info

Publication number: MC1212A1
Application number: MC781322A
Authority: MC
Inventors: O Hromatka; P Zeller; R Pfister; D Binder
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-09-06
Filing date: 1978-08-31
Publication date: 1979-05-18
Also published as: NO783032L; JPS6149318B2; IL55465A0; ATA642178A; IT1099046B; BR7805845A; DK392778A; AR222472A1; IE47261B1; GB2003877A; PH13949A; AU518216B2; DE2861316D1; SE7809348L; NZ188320A; DK148280C; JPS5448792A; NO149174C; DE2838851A1; AU3938978A

Description

1

La présente invention concerne des dérivés de thiazine, et plus précisément des dérivés de thiazine répondant à la formule générale I

10

15

dans laquelle A

r3—//

représente le groupe ou r3

20

25

30

35

1 " „ 2

R represente un alkyle inférieur, R représente le radical d'un hétérocycle aromatique ayant de 1 à 4 hétéro atomes,

éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs, ou un radical, phényle éventuellement substitué

par un halogène, un hydroxy, un alkyle inférieur, un tri-"=—

fluorométhyle ou un alcoxy inférieur, R représente un

_ -- 31 - • ■

halogene ou R l'hydrogène ou un halogène, ainsi que leurs sels.

L'expression "alkyle inférieur" utilisée dans cette description désigne des groupes hydrocarbures saturés, à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, t-butyle et similaires. L'expression "alcoxy inférieur" concerne des groupes hydrocarbon-oxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "halogène" comprend les 4 halogènes, le chlore, le brome, l'iode et le fluor. Le terme "radical d'un hétérocycle aromatique à 1 à 4 hétéro-atomes, substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs" désigne des radicaux éventuellement substitués par un ou deux groupes

2

alkyle inférieurs, d1hétérocycles aromatiques à 5 ou 6 chaînons avec de 1 à 4 atomes d'azote, et/ou d'oxygène et/ou de soufre,

tels que 2-thiazolyle, 4-méthyl-2-thiazolyle, 4,5-diméthyl-2-thiazolyle, 5-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle, 2-pyrazinyle, 2-pyri-5 midinyle, 1,2,4-triazin-3-yle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 3-mëthyl-2-pyridyle, 4-méthyl-2-pyridyle, 5-méthyl-2-pyridyle, 6-méthyl-2-pyridyle, 4,6-diméthyl-2-pyridyle, 5-isoxazolyle, 5-•méthyl-isoxazolyle, 3,4-diméthyl-5-isoxazolyle, 2,6-diméthyl-4-pyrimidinyle, 1,2,3,5-tétrazol-5-yle et similaires.

3

10 Dans une classe préférée de composés de formule I, R ou

3 1

R représentent le chlore ou le brome, mais avantageusement le

1 2

chlore. R est de préférence le groupe méthyle. R représente de préférence le groupe 2-thiazolyle, 5-isoxazolyle ou 2-pyridyle,

4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-pyridylcarbamoyl)-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde et le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-" 25 pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,l~dioxyde.

15

20

Les composés particulièrement préférés sont le 6-chloro-

Les dérivés de thénothiazine de formule I peuvent être obtenus selon l'invention,

a) en faisant réagir un composé de formule générale II

30

1

II

COOR

35

OH

1 3

dans laquelle R représente un alkyle inférieur et A, R , R et 3 '

R ont les significations indiquées ci-dessus,

avec une aminé de formule générale

H2N - R

III

où R a la signification indiquée ci-dessus,

ou b) en cyclisant un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule IV

10

^S°2. /

•R

1

A i I IV

V c^2

9° ^CO—NH—R2

15

OH

20

1 2 3 3 '

ou A, R , R , R et R ont les significations indiquées ci-

dessus,

ou c) en alkylant avec un alkyle inférieur un composé de formule générale V

25

V

CO—NH—R2

30

2 3 3 '

ou A, R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus,

ou d)

35

en faisant réagir un composé de formule générale VI

VI

4

où A et R1 ont les significations indiquées ci-dessus, en présence d'une base forte, avec un isocyanate de formule générale

N— R

VII

où R a la signification indiquée ci-dessus,

ou e) • en hydrolysant une énamine de formule générale VIII

10

15

20

25

30

35

VI

? 5

et R ont les significations indiquées ci-dessus, et R et

R" représentent chacun un alkyle inférieur ou forment, ensemble ave l'atome d'azote, la pyrroline, la pyrrollidine, la pipéridine, la morpholine ou une N-alkyl-pipérazine dans laquelle le groupe alkyle est un alkyle inférieur, et, le cas échéant, en convertissant un composé obtenu de formule I en un sel.

La réaction selon la mode opératoire a) peut être conduite en présence ou en absence d'un solvant inerte. Comme solvants appropriés, on peut citer des alcools tels que l'éthanol, etc., des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc., des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le chlorobenzène, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, etc., ou le diméthylformamide ou le dioxane. La réaction est conduite de préférence en chauffant, auquel cas on préfère en particulier la température de fusion ou de reflux du mélange réactionnel.

Selon le mode opératoire b) de l'invention, on cyclise un dérivé fonctionnel réactif d'un composé de formule IV. Cette cyclisation a lieu en présence d'une base et de préférence en présence d'un solvant, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence

1)

entre la température ambiante et 60°C. Comme bases, on peut utiliser en particulier des hydrures, des amides ou des alcoolates de métaux alcalins. Comme solvants appropriés, on citera des solvants aprotiques et protiques tels que des alcools, par exem-5 pie le méthanol, l'éthanol, des éthers par exemple le dioxane,

et des amides d'acides, par exemple le di'méthylformamide. On conduit avantageusement la cyclisation en dissolvant le composé de départ de formule IV dans un solvant, en traitant par la base et en laissant au repos le mélange réactionnel pendant 1 à 4 heures, 10 soit à la température ambiante, soit en chauffant jusqu'à une température de 60°C. Comme dérivés fonctionnels réactifs des composés de formule IV, on peut utiliser en particulier leurs esters d'alkyle inférieur, par exemple leurs esters méthyliques.

Selon le mode opératoire c), on alkyle un composé de for-15 mule V. Cette alkylation est conduite avantageusement en dissolvant le composé de départ de formule V dans un solvant aprotique tel que 1'acétonitrile, le dioxane ou le diméthylformamide, en convertissant en le sel de métal alcalin au moyen d'un amide ou d'un hydrure de métal alcalin, puis en traitant par un agent 20 d'alkylation, en particulier un halogénure d'alkyle ou un alkyl sulfate afin d'obtenir le composé correspondant de formule I. La .température et la pression ne sont pas critiques pour ces procédés, de sorte que la réaction est conduite, pour plus de facilité, de préférence à la température ambiante et à la pression atmos-25 phérique.

Selon le mode opératoire d), on fait réagir un composé de formule générale VI avec un isocyanate de formule générale VII, en présence d'une base forte. Comme bases fortes, on peut utiliser des amides alcalins, des hydrures alcalins ou alcalino-ter-30 reux ainsi que des métaux alcalins ou alcalino-terreux. La réaction est conduite de préférence sous un gaz inerte, par exemple l'azote, à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence à la température ambiante, et en présence d'un solvant polaire, inerte, tel que le toluène, le dioxane, le diméthylformamide, le 35 diméthylsuifoxyde ou la triamide de l'acide hexaméthvlphosphori-que (HMPT). Les isocyanates de formule VII utilisés comme composés de départ sont soit connus, soit obtenables synthétiquement par analogie avec la préparation de représentants connus.

6

Selon le mode opératoire e), on hydrolyse une énamine de formule générale VIII. L'hydrolyse a lieu de préférence avec un acide minéral aqueux, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique ou avec 5 l'acide trifluoroacétique, auquel cas on travaille à une température comprise entre 50°C et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. Pour cette hydrolyse, l'acide sert également de solvant.

10 a) peuvent être obtenus en partant de produits connus, d'une façon connue en soi. Ils peuvent, en particulier, être préparés selon les schémas réactionnels suivants et selon les données spécifiques des exemples. Le schéma de réaction I se rapporte aux

Les composés de départ pour le procédé selon la variante composés

15

où A représente

;s-

20 le schéma de réaction II aux composés

25

où A représente et le schéma de réaction III aux composés

S

30 ou A représente

Schéma de réaction I

SOg—Na

SX

Hal

10

15

20

25

S0o

30

Y COOR OH

X

XII!

Schéma de réaction II

10

15

20

25

30

35

• B3

40

9

Schéma de réaction III

10

15

20

25

30

35

I

1IE

y coor oh

{II.T - . oîF'A—R:

XXIV

1

XXV

502ci

•coor

XXVI

v so2nhch2coor

. XXVII

■coor

1

50o

NH

XXVIII

coor

1

oh

S02 /A1 N

IIF

^C.V

L

"coor

II., --OU-, A

R 1 = halogène

?" - hydrogène

40

10

Les esters d1alkyle inférieur d'acides de formule IV, utilisables comme composés de départ dans la variante b) du procédé de l'invention peuvent être obtenus par exemple par réaction d'une aminé de formule III avec le chlorure de chloracétyle, 5 puis en faisant réagir le produit obtenu de formule

0

R2 NH—C— CH? Cl

10

2

où R a la signification précédente,

avec un composé de formule XIV. D'autres dérivés fonctionnels réactifs d'acides de formule IV peuvent être préparés de façon 15 connue en soi à partir des esters formés.

Les matériaux de départ de formule V utilisables dans le procédé c) peuvent être obtenus par exemple par estérification d'un composé de formule XXI, XXVIII ou XXXII avec une aminé de formule III.

20 Les substances de départ de formule VI, nécessaires pour le procédé d), peuvent être préparées par des procédés connus en soi.

La préparation des substances de départ pour le procédé e) peut se faire selon la schéma réactionnel IV suivant.

11

Schéma de réaction IV

Rn. /R1

VIII

C O N H—R ^

Les composés de formule I peuvent former des sels pharmaceu-

tiquement acceptables avec les bases correspondantes. Des bases appropriées sont les métaux alcalins (par ex. lithium,

sodium, potassium), les métaux alcalino-terreux (par ex.

magnésium et calcium)-et les aminés (par ex. triéthanolamine,

diéthylaminoéthanol, triéthylamine, triméthylamine, diéthyl-

amine etc.). Les composés de formule I contenant un radical 2

R hétérocyclique basique peuvent également former des sels d'addition d'acides avec des acides forts, en particulier avec des acides minéraux (par ex. l'acide chlorhydrique).

12

Les composés de formule générale I et leurs sels possèdent une activité anti-inflammatoire, analgésique et anti-rhumatismale. Ces propriétés pharmacologiques intéressantes peuvent être déterminées au moyen de méthodes normalisées, par exemple dans un test de 5 l'oedème de la patte au kaolin (chez les rats). Dans ce test, on provoque une inflammation locale aiguë dans la patte arrière droite des rats par injection intradermique de 0,1 ml d'une suspension de kaolin à 10 % (bolus alba). On administre la substance à étudier par voie orale et on mesure les paramètres suivants : 10 1. Diamètre de la patte en mm (exprimant la force de

1 ' inflammation) ;

2. pression (en g) sur la patte (pour déterminer le seuil de la douleur).

0,5 heure avant, et 3,5 heures après l'injection de 15 kaolin, on administre la substance à étudier et 4 heures après l'injection de kaolin on mesure les paramètres cités ci-dessus. L'effet d'inhibition de l'oedème est indiqué en pourcentage, basé sur la différence de l'intensité de l'oedème entre les animaux non-traités et ceux traités avec la substance étudiée, et l'acti-20 vité antinociceptive par l'augmentation en % du seuil de la douleur.

Dans ce test, le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-(pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxyde montre une inhibition de l'oedème de 20 % et une augmentation du seuil de la 25 douleur de 97 % pour une dose de 0,3 mg/kg de poids corporel, per os, et une inhibition de l'oedème de 33 % et une augmentation de 129 % du seuil de la douleur pour une dose de 1 mg/kg de poids corporel, per os.

Les composés de formule I possèdent qualitativement une 30 activité analogue à celle de la phénylbutazone, bien connue pour son utilisation et ses propriétés thérapeutiques. De plus, ils inhibent -comme on peut le démontrer dans un test normalisé correspondant- l'agrégation des plaquettes du sang et ont donc des propriétés antithrombose.

35 Les composés de formule I peuvent être utilisés comme mé

dicaments, par exemple sous la forme d'une préparation pharmaceutique, dans laquelle ils sont associés avec un véhicule inerte organique ou inorganique, pharmaceutiquement acceptable, approprié

pour une application entërale ou parentérale, tel que par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le sucre de lait, l'amidon le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly éthylène glycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceuti-5 ques peuvent se présenter sous une' forme solide, telle que des comprimés, dragées, suppositoires, gélules ; sous une forme semi-solide, telle que des pommades, ou sous une forme liquide, telle que des solutions, suspensions ou émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et/ou contiennent des adjuvants, tels que des 10 agents de conservation, des agents stabilisants ou des émulsi-fiants, des sels pour la modification de la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.

Les composés de formule I peuvent être administrés à 15 l'homme par voie orale, en une dose journalière de 1 à 100 ing, de préférence de 2 à 10 mg.

Les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius, illustrent l'invention.

EXEMPLE 1

20 On chauffe 4,2 g (0,0153 mole) de 4-hydroxy-2-méthyl-3-

méthoxy-carbonyl-2H-thiéno[3,2-e]-thiazin-l,1-dioxyde avec 2,15 g (0,0229 mole) de 2-aminopyridine dans 220 ml de xylêne absolu sous un courant d'azote, pendant 18 heures à la température de reflux, puis on refroidit à la température ambiante. On 25 fait cristalliser le produit par trituration. Après repos d^une nuit au froid, on essore le produit précipité, on fait digérer dans un peu de dioxane et recristallisation dans l'éthanol. On obtient le 4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-pyridylcarbamoyl)-2H-thiéno-13,2-e]t-i,2-thiazin-l, 1-dioxyde avec un point de fusion de 223-30 225DC (décomposition).

On obtient le produit de départ utilisé dans cet exemple, de la façon suivante.

On dissout 59 g (1,48 mole) d'hydroxyde de sodium dans 637 ml d'eau. On chauffe la solution à 90°C, après quoi on ajoute 35 290,7 g (1,48 mole) d'acide 2,5-dichlorothiophén-3-carboxylique et on dissout en agitant. On ajoute à la solution 156 g (1,50 mole) de bisulfite de sodium dissous dans 430 ml d'eau et on ajuste le pH vers 7,5-7,7 avec environ 167 ml d'une lessive de

soude à 30 %. A la solution limpide, on ajoute 12 g (0,12 mole) de chlorure de cuivre(I) finement broyé et on porte au reflux pendant 24 heures. On essore à chaud l'oxyde de cuivre et on acidifie le filtrat avec 400 ml de HCl concentré, avant de refroidir 5 à 5°C. On essore le précipité formé sans lavage ultérieur et on sèche sous vide à 110°C jusqu'à poids constant. On extrait ensuite à l'ébullition avec 3 fois 500 ml de chlorure de méthylène. On sèche le résidu à 70°C sous vide. On obtient le sel de sodium de l'acide 5-chloro-2-sulfothiophén-3-carboxylique. 10 On dissout à chaud 129 g (0,488 mole) du sel de sodium de l'acide 5-chloro-2-sulfothiophén-3-carboxylique dans une solution de 84,7 g (1,523 mole) de lessive de potasse dans 4 30 ml d'eau, on acidifie avec 130 ml de HCl concentré jusqu'à pH 1 et on refroidit lentement à 5°C. On essore le précipité formé sans 15 lavage ultérieur. On concentre le filtrat à 220 ml et on refroidit de nouveau à 5°C. On essore le précipité formé, on réunit avec le produit ci-dessus et on sèche sous vide à 110°C. On obtient le sel de potassium de l'acide 5-chloro-2-sulfothiophén-3-carboxylique.

20 On dissout 40 g (0,143 mole) du sel de potassium de l'acide 5-chloro-2-sulfothiophén-3-carboxylique dans 24g (0,428 mole) de lessive de potasse dissous dans 400 ml d'eau, on agite avec 4 g de charbon actif et on filtre. On ajoute ensuite 2 g de palladium/charbon actif (à 10 % de Pd) et on hydrogène jusqu'à 25 la fin de l'absorption d'hydrogène, à la température ambiante et sous .une pression initiale d'environ 1 atmosphère. On essore le catalyseur, on concentre le filtrat à 35 ml et on acidifie à pH 1 avec HCl concentré. On redissout le précipité formé par chauffage, on refroidit la solution à 5°C et on essore le produit 30 précipité sans lavage ultérieur, puis on sèche sous vide jusqu'à poids constant. On obtient le sel de potassium de l'acide 2-sulfothiophén-3-carboxylique.

On met en suspension 64 g (0,26 mole) du sel de potassium de l'acide 2-sulfothiophén-3-carboxylique dans 260 ml d'oxy-35 chlorure de phosphore. On ajoute à la suspension 114 g (0,546

mole) de pentachlorure de phosphore, après quoi on chauffe pendant 3 heures à 95°C. On refroidit alors à 10°C. On essore les sels inorganiques précipités. On évapore le filtrat sous vide le

15

plus possible, puis on reprend le résidu dans 500 ml de chloroforme absolu pour séparer les sels inorganiques encore présents et on filtre. Après évaporation du solvant, on obtient un résidu huileux qui ne cristallise pas, mais qui est suffisamment pur 5 pour la réaction ultérieure. On obtient le chlorure de l'acide 2-chlorosulfonylthiophén-3-c arboxy1ique.

On dissout 51 g (0,208 mole) de chlorure de l'acide 2-chlorosulfonylthiophén-3-carboxylique dans 510 ml de chloroforme absolu, on traite par 10 g (0,312 mole) de méthanol absolu et on 10 porte au reflux jusqu'à ce que le dégagement de HCl ait cessé

(environ 4 heures). L'huile restant après la séparation du solvant par distillation cristallise à froid et on l'utilise au stade suivant sans purification intermédiaire. On obtient l'ester méthy-lique de l'acide 2-chlorosulfonylthiophén-3-carboxylique avec un 15 point de fusion de 51-54°C.

On agite à la température ambiante pendant 6 heures, 47,5 g (0,198 mole) d'ester méthylique de l'acide 2-chlorosulfo-nylthiophén-3-carboxylique et 4 9,7 g (0,396 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la glycine. Puis on élimine le solvant 20 par distillation sous vide. On extrait le résidu par 300 ml de

HCl 2N et 1 litre d'éther. On sépare la phase organique et on extrait 4 fois la phase aqueuse avec 250 ml d'éther. On réunit les . phases organiques et on sèche sur du sulfate de sodium, on agite avec du charbon actif, on filtre et on évapore. Le résidu huileux 25 cristallise à froid. On obtient l'ester méthylique de l'acide 2-(N-méthoxycarbonylméthyl)-suifamoylthiophén-3-carboxylique avec un point de fusion de 120-124°C.

On dissout 5,7 g (0,22 7 atome gramme) de sodium dans 150 ml de méthanol absolu, on évapore à sec sous vide et on 30 chauffe sous vide pendant 1 heure à 100°C. On dissout 30,2 g

(0,103 mole) d'ester méthylique de l'acide 2-(N-méthoxycarbonyl-méthyl)-sulfamoylthior)hén-3-carboxylique dans 250 ml de benzène absolu en chauffant, et à cette solution on ajoute le méthylate de sodium préparé ci-dessus, mis en suspension dans 52 ml de 35 benzène absolu, et on agite pendant 4 heures à 60°C sous un courant d'azote. Toujours en agitant, on verse sur 350 ml de HCl 2N et 200 g de glace et on extrait avec 3 fois 300 ml de chlorure de méthylène. On agite les phases organiques réunies avec 3 fois

250 ml d'une solution d'acétate de sodium à 10 %, après quoi on agite chaque fois les phases aqueuses avec un peu de chlorure de méthylène. On extrait les phases organiques réunies avec 5 fois 200 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 %, en agitant de nouveau chaque fois la phase aqueuse avec un peu de chlorure de méthylène. On acidifie les phases aqueuses réunies avec HCl concentré, jusqu'à pH 1. On extrait le produit précipité avec 3 fois 500 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques sur du sulfate de sodium; on agite avec du charbon actif, on filtre et on évapore afin de faire cristalliser le produit. On obtient le 4-hydroxy-3-méthoxycarbonyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde avec un point de fusion de 210-212°C (décomposition) .

On dissout 8,0 g (0,031 mole) de 4-hydroxy-3-méthoxy-carbonyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde dans 80 ml de diméthylformamide absolu et on refroidit à 0°C. On ajoute alors 2,7 g (0,064 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium à 58 % dans l'huile blanche dont on a éliminé toute trace d'huile par lavage avec 2 fois 20 ml de benzène absolu, et on agite à 0°C pendant 2 heures. On a ajouté alors 4,8 g (0,034 mole) d'iodure de méthyle, de telle sorte que la température ne monte pas à plus de 10°C. Lorsque cette addition est terminée, on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante. On chasse le solvant par distillation sous le vide d'une trompe à eau et on reprend le résidu par 100 ml de HCl 2N et 400 ml de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique et on agite encore avec 2 fois 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies sur du sulfate de sodium, on agite avec du charbon actif, on filtre et on chasse le solvant par distillation. On fait recristalliser le résidu dans du méthanol, on essore le produit cristallin et on fait digérer dans un peu de méthanol refroidi dans de la glace. On obtient le 4-hydroxy-2-méthyl-3-méthoxy-carbonyl-2H~thiéno[3,2-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxyde avec un point de fusion de 178-180°C.

EXEMPLE 2

On chauffe 0,25 g (0,91 mmole) de 4-hydroxy-2-méthyl.-3-méthoxycarbonyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde avec 0,14 g (1,36 mmole) de 2-aminothiazole dans 28 ml de xylène

absolu, pendant 17 heures au reflux sous un courant d'azote. On refroidit à la température ambiante, après quoi on fait cristalli ser le produit par trituration. On laisse le produit au froid-pendant une nuit. On essore les cristaux précipités et on recristallise dans l'éthanol. On obtient le 4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-thiazolylcarbamoyl)-2H-théno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde avec un point de fusion de 226-227°C (décomposition).

EXEMPLE 3

On chauffe 0,25 g (0,91 mmole) de 4-hydroxy-2-méthyl-2-méthoxycarbonyl-2H-thiéno£3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde avec 0,13 g (1,36 mmole) d1aminopyrazine dans 28 ml de xylène absolu, pendant 22 heures au reflux sous courant d'azote. On conserve le mélange réactionnel au froid pendant une nuit et on essore le produit précipité qu'on fait digérer dans un peu de dioxane. On recristallise ensuite dans l1éthanol. On obtient le 4-hydroxy-2-méthyl-3-pyrazincarbamoyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde avec un point de fusion de 246-247°C (avec décomposition).

EXEMPLE 4

On chauffe 0,25 g (0,91 mmole) de 4-hydroxy-2-méthyl-3-méthoxycarbonyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde avec 0,13 g (1/36 mmole) de 3-amino-5-méthyl-isoxazole dans 28 ml de xylène absolu, pendant 14 heures au reflux sous courant d'azote. On laisse refroidir à la température ambiante et on fait recristalliser le produit par trituration. On conserve pendant une nuit au froid. On essore le produit précipité et on recristallise dans 11éthanol. On obtient le 4-hydroxy-2-méthyl-3-I3-(5-méthyl-isoxazolyl) -carbamoyl]-2H-thiéno[ 3,2-e] -1., 2-thiazin-l, 1-dioxyde avec un point de fusion de 243-244°C (avec décomposition).

EXEMPLE 5

On chauffe 0,4 g (1,29 mmole) de 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-méthoxycarbonyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde et 0,18 g (1,94 mmole) de 2-aminopyridine dans 45 ml de xylène absolu pendant 16 heures au reflux sous courant d'azote. On laisse refroidir à la température ambiante et on fait cristalliser le produit par trituration. On conserve pendant une nuit au froid On essore les cristaux formés et on recristallise dans le dioxane On obtient le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-pyridylcarbamoyl)-2N-thiéno[ 3, 2-e]-1,2-th.iazin-l, 1-dioxyde avec un point de fusion de 239-24l°C (décomposition). V

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Le matériau de départ utilisé dans cet exemple est obtenu comme suit.

En agitant, on met en suspension 25 g (0,089 mole) du-sel de potassium de l'acide 5-chloro-2-sulfothiophén-3-carboxyli-5 que dans 100 ml d'oxychlorure de phosphore. A la suspension, on ajoute 39 g (0,187 mole) de pentachlorure de phosphore, après quoi on agite pendant 3 heures à 95°C. Puis on refroidit à 10°C et on.essore les sels inorganiques précipités. On évapore le filtrat sous vide le plus possible et, pour séparer les sels inorga-10 niques encore présents, on reprend par 200 ml de chloroforme absolu et on filtre. On chasse le solvant par distillation, et il reste une huile qui ne cristallise pas. On obtient le chlorure de 1'acide 5-chloro-2-chlorosulfonylthiophén-3-carboxylique.

On dissout 21 g (0,075 mole) de chlorure de l'acidé 5-15 chloro-2-chlorosulfonylthiophén-3-carboxylique dans 210 ml de chloroforme absolu et on ajoute 3,6 g (0,113 mole) de méthanol absolu, puis on chauffe sous reflux jusqu'à la fin du dégagement de HCl (environ 4 heures). Après avoir chassé le solvant par distillation, il reste une huile qui cristallise à froid et qu'on 20 peut utiliser ultérieurement sans autre purification. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-chloro-2-chlorosulfonylthiophén-3-carboxylique.

On agite à température ambiante 18,6 g (0,068 mole) d'ester méthylique de l'acide 5-chloro~2-chlorosulfonylthiophén-3-25 carboxylique et 17 g (0,135 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la glycine dans 190 ml de pyridine absolue pendant 6 heures. On chasse ensuite le solvant par distillation sous vide. On reprend le résidu par 150 ml de HCl 2N et 400 ml d'éther, on sépare la phase organique et on agite la phase aqueuse avec 3 30 fois 100 ml d'éther. On sèche les phases organiques réunies sur su sulfate de sodium, on agite avec du charbon actif, on filtre et on évapore. On fait cristalliser le résidu huileux dans l'éther, on essore et on fait digérer dans un peu d'éther refroidi dans de la glacé. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-35 chloro-2-(N-méthoxycarbonylméthyl)-suifamoylthiophén-3-carboxyli-que avec un point de fusion de 85-96°C.

On dissout 10,6 g (0,0693 atome gramme) de sodium dans 100 ml de méthanol absolu. On évapore la solution sous vide et

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on chauffe également sous vide pendant 1 heure à 100°C. On dissout 10,6 g (0,033 mole) d'ester méthylique de l'acide 5-chloro-2-(N-méthoxycarbonylméthyl)-sulfamoylthiophén-3-carboxylique dans 75 ml de benzène absolu et à la solution on ajoute le méthylate 5 de sodium préparé ci-dessus, après l'avoir mis en suspension dans 33 ml de benzène absolu, puis on agite pendant 6 heures à 60°C. On verse alors sur 150 ml de HCl 2N et 100 g de glace et on ex-trait,avec 3 fois 200 ml de chlorure de méthylène. On extrait les phases organiques réunies avec 3 fois 100 ml d'une solution 10 d'acétate de sodium à 10 %, en agitant de nouveau chaque fois les phases aqueuses avec un peu de chlorure de méthylène. On extrait les phases organiques avec 5 fois 150 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 % en agitant de nouveau chaque fois les phases aqueuses avec un peu de chlorure de méthylène. On acidifie 15 les phases aqueuses réunies à pH 1, au moyen de HCl concentré,

puis on extrait le produit précipité avec 3 fois 200 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies sur du sulfate de sodium, on agite avec du charbon actif, on filtre et on évapore, afin d'obtenir xm produit cristallisé. On obtient le 20 6-chloro-4-hydroxy-3-méthoxycarbonyl-2H-thiéno[3, 2-e]- 1, 2-thiazin-1/1—dioxyde avec un point de fusion de 178-179°C.

On dissout 1,9 g (6,43 mmoles) de 6-chloro-4~hydroxy-3-méthoxycarbonyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde dans 19 inl de diméthylformamide absolu et on refroidit à 0°C. Puis on 25 ajoute 0,56 g (13,5 mmoles) d'une suspension d'hydrure de sodium dans de l'huile blanche à 58 % dont on a éliminé les dernières traces d^huile par lavage avec 2 fois 10 ml de, benzène absolu, et on agite à 0°C pendant 2 heures. On ajoute alors 1,0 g (7,07 mmoles) d'iodure de méthyle de telle sorte que la température 30 n'augmente pas à plus de 10°C, après quoi on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On chasse le solvant par distillation sous vide et on traite le résidu par 100 ml de HCl 2N et 200 ml de chlorure de méthylène. On sépare les phases et on agite la phase aqueuse avec 50 ml de chlorure de méthylène. On sèche 35 les phases organiques réunies sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On fait recristalliser l'huile résiduelle dans du méthanol. On essore le produit et on fait digérer dans un peu de méthanol. On obtient le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl~3-méthoxy-

carbonyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde avec un point de fusion de 173-174°C.

EXEMPLE 6

On chauffe 0/4 g (1,29 mmole) de 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-méthoxycarbonyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-di-oxyde avec 0,19 g (1,94 mmole) de 2-aminothiazole dans 4 5 ml de xylène absolu, au reflux pendant 16 heures sous un courant d'azote. On laisse refroidir à la température ambiante, on fait cristalliser le produit par trituration et on conserve pendant une nuit au froid. On essore les cristaux précipités et on recristallise dans l'éthanol. On obtient le 6-chloro-4-hydroxy-2~méthyl-3-(2-thiazolcarbamoyl)-2H-thiéno[3,2-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxyde avec un point de fusion de 136-138°C (avec décomposition0.

EXEMPLE 7

On dissout 2,59 g de 6-chloro-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-thiénoI3r2-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxyde et 1,8 ml de pyrrolidine dans 20 ml de benzène. Après addition de 3 mg de monohydrate d'acide p-toluène sulfonique, on chauffe au reflux sur un séparateur â eau jusqu'à ce qu'on ait recueilli 0,2 ml d'eau. On concentre à sec, on sèche sous vide poussé, on reprend le résidu avec un peu de benzène et on dilue avec de l'éther diéthylique et de l'hexane. Des cristaux cubiques, rouge-brun de 5-chloro-2-méthyl-4-(1-pyrrolidino)-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde se forment à -25°C, point de fusion 150-151°C.

A un mélange agité et refroidi à -10°C de 0,5 g de phos-gène, 6 ml de benzène et 3 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 1,34 g de 6-chloro-2-m§thyl-4-(1-pyrrolidino)-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde et 0,8 ml de triéthylamine dans 25 ml d'un mélange 4:1 de tétrahydrofuranne et de benzène. On laisse au repos pendant 15 heures à -25°C, on chauffe à 20°C et en agitant on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 0,64 g de 2-amino-pyridine et 0,8 ml de triéthylamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe encore 2 heures sous reflux, on verse sur de l'eau glacée, on extrait avec du chlorure de méthylène, on évapore à sec la phase organique et on chromatographie le résidu sur gel de silice. On élue avec un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, et après évaporation, le 6-chloro~2-méthyl-

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3-(2-pyridyl-carbamoyl)-4-(1-pyrrolidino)-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde cristallise dans l'éther diéthylique sous forme de cristaux hexagonaux jaunes avec un point de fusion de 167,5-168°C.

5 On chauffe sous reflux pendant 15 minutes 0,5 g de 6-

chloro-2-méthyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-4-(1-pyrrolidino)-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde dans 15 ml d'acide chlor-hydrique 2N. On sépare la majeure partie de l'acide chlorhydrique sous vide, on verse le résidu dans une solution tampon de pH 6 10 et on extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène. On sépare le solvant sous vide et on fait cristalliser le résidu solide jaune dans le dioxane. On obtient le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde sous forme d'une poudre cristalline jaune avec un point de fusion 15 de 238-239°C.

EXEMPLE 8

Dans un ballon de 4 litres, on introduit un mélange de 1230 g (10,6 moles) d'acide chlorosulfonique et 1000 g (8,45 moles) de chlorure de thionyle et on refroidit à 5°C dans un bain 20 de glace. Puis on ajoute lentement goutte à goutte 64 7 g (4,23 moles) de 2,5-dichlorothiophène, de telle sorte que la tempéra-.ture du mélange réactionnel ne dépasse pas 7°C. On observe un fort dégagement gazeux. Lorsque l'addition est terminée, on agite encore la solution de la réaction pendant 1,5 heure à 15°C. Puis 25 on verse avec précaution la solution rouge clair obtenue sur de la glace. On agite encore quelques minutes le mélange ainsi obtenu, on broie les morceaux les plus gros du sulfochlorure cristallin précipité. Après séparation de l'excès de glace, on essore le précipité, on lave à l'eau distillée et on presse. On reprend 30 le sulfochlorure rougeâtre, brut, ainsi obtenu, dans 4000 ml de chlorure de méthylène et on sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre. Si par traitement avec le la glace, le sulfochlorure précipite sous la forme d'une huile, on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène et on procède tel que dé-35 crit. Après 1'évaporation de la phase chlorure de méthylène limpide, on obtient une huile rougeâtre dont on élimine le solvant résiduel au moyen d'une trompe à eau et qu'on place finalement dans le réfrigérateur à -20°C. On obtient le chlorure de l'acide

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2-5-d±chlorothiophén-3-sulfonique sous la forme de cristaux grossiers qu'on peut utiliser dans le stade opératoire suivant, sans autre purification intermédiaire. Après recristallisation, dans l'éther de pétrole, le produit a un point de fusion de 25-27°C.

5 On introduit 3500 ml de chloroforme absolu dans un ballon de 4 litres et on y dissout 533 g (2,12 moles) de chlorure de l'acide 2,5-dichlorothiophén-3-sulfonique. En agitant à 20°C, on ajoute de la méthylamine sèche jusqu'à ce que la solution devienne basique, selon un papier indicateur humide. On agite encore la 10 solution pendant 1 heure à 1,5 heure à la température ambiante, puis on extrait plusieurs fois dans l'entonnoir à décantation avec HCl 0,5N, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec. On place l'huile ainsi obtenue dans le compartiment de congélation d'un réfrigérateur, pour la faire cristalli-15 ser. Pour purifier le produit ainsi obtenu, on recristallise dans 1500 ml de tétrachlorure de carbone et on sèche à 40°C dans une étuve à vide. On obtient le méthylamide de l'acide 2,5-dichloro-thiophén-3-sulfonique, avec un point de fusion de 59-6l°C.

Dans un ballon de 4 litres, on dissout 250 g (1,016 mole) 20 de méthylamide de l'acide 2,5-dichloro-thiophén-3-sulfonique dans 1500 ml d'éther absolu, on rince l'appareil avec un courant d'azote sec et on ajoute lentement goutte à goutte, en 1 heure, "une solution de 2,54 moles de n-butyllithium dans 2200 ml d'éther, en agitant et en maintenant le courant d'azote. On chauffe alors 25 la solution jusqu'à l'ébullition et on obtient un précipité

blanc qui prend peu à peu une teinte grise. Lorsque l'addition de butyllithium est terminée, on chauffe au reflux pendant 5 heures, et après refroidissement vers 25°C on fait passer dans la suspension agitée un courant d'anhydride carbonique sec pendant 30 0,5 heure. On verse la suspension dans 2000 ml d'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que la phase aqueuse ait une réaction fortement acide. Dans l'entonnoir à décantation, on sépare alors la phase éther dans laquelle se trouve le produit de départ et le produit final et on extrait la phase 35 aqueuse par addition d'éther. On extrait les phases éther réunies avec 3 fois 300 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. On acidifie les phases bicarbonate de sodium réunies par de l'acide chlorhydrique concentré (pH 1-2) et on extrait avec 4000 ml

K

/

d'éther. On sëche la phase éther sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore. L'acide carboxylique brut, légèrement jaune, cristallise immédiatement. Pour purifier le produit obtenu, on recristallise dans l'acide acétique. On obtient l'acide 5 5-chloro-3-méthylsulfamoylthiophén-2-carboxylique.

Dans un ballon de 4 litres, on introduit 1500 ml de chloroforme absolu, et en agitant on y met en suspension 90 g (0,352 mole)•d'acide 5-chloro-3-méthylsulfamoylthiphén-2-carboxylique finement pulvérisé. Puis on ajoute 85,17 g (0,41 mole) de penta-10 chlorure de phosphore et on chauffe la solution à 35°C. Après environ 15 minutes, il se forme une solution limpide. Il faut éviter absolument des températures plus élevées pour que le produit de départ ne se cyclise pas. Après environ 20 à 30 minutes d'agitation totale, on arrête le chauffage, on adapte l'entonnoir à 15 décantation et on ajoute goutte à goutte 2 50 ml de méthanol absolu. Lorsque l'addition d'alcool est terminée, on chauffe la solution au reflux pendant 10 minutes et on laisse refroidir. Dans l'entonnoir à décantation, on extrait plusieurs fois la phase chloroforme avec une faible quantité d'une solution de bicarbo-20 nate de sodium à 5 %, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, puis on évapore sous vide. L'huile obtenue cristallise par trituration. Pour purifier ce produit brut, on recristallise dans le méthanol. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-chloro-3-méthylsulfamoylthiophén-2-carboxylique, avec 25 un point de fusion de 103-104°C.

Dans un entonnoir de Bûchner en verre fritté, on lave 9/7 g (0,2224 mole) d'une suspension d'hydrure, de sodium à 55 % dans l'huile blanche, avec du benzène absolu, et on met en suspension dans un ballon d'un litre dans 70 ml de diméthylformamide 30 absolu sous atmosphère d'azote. En agitant, on ajoute goutte à goutte en 1 heure à 0° 60 g (0,2224 mole) d'ester méthylique de 1'acide 5-chloro-3-méthylsulfamoylthiophén-2-carboxylique dissous dans 525 ml de diméthylformamide. Puis on agite pendant 20 minutes et en refroidissant on ajoute goutte à goutte en 2 heures 35 une solution de 44,5 g (0,2224 mole) d'ester méthylique de l'acide iodhydrique dans 65 ml de diméthylformamide absolu à 0-5°C. On agite alors la solution à la température ambiante jusqu'à ce que la solution ait une réaction neutre au papier indica-

Z'i teur humide. On chasse le diméthylformamide par distillation sous vide (environ 1 mn) et on traite le résidu par 400 ml d'acide chlorhydrique 0,5N et 400 ml de chlorure de méthylène. On sépare la phase chlorure de méthylène dans un entonnoir à décantation, 5 on extrait la phase aqueuse avec un peu de chlorure de méthylène et on agite les phases organiques réunies avec 2 fois 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium â 5 %. On sèche la phase chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide. On obtient un résidu cristallin qu'on purifie par 10 recristallisation dans le méthanol. On obtient l'ester méthylique de l'acide 4-chloro-3-(N-méthoxycarbonyl-N-méthyl)-suifamoylthio-phén-2-carboxylique avec un point de fusion de 103-104°C.

Dans un ballon de 0,5 litre, on introduit 170 ml de méthanol absolu et on rince avec de l'azote sec. Puis, en agitant, 15 on ajoute peu à peu 3,53 g de sodium (0,146 mole). On attend la dissolution totale du sodium, puis on laisse refroidir vers 30°C et en agitant on ajoute 50 g d'ester méthylique de l'acide 5-chloro-3- (N—métho-xy-carbonyl-H—méthyl) -sulfamoylthiophén-2-carbo-xylique (0,146 mole). On agite la suspension pendant 15 minutes 20 à 30°C, puis on chauffe avec précaution jusqu'à l'ébullition. Il se forme une solution orange, limpide. On maintient l'ébullition jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince indique que "tout le-matériau de départ a réagi (durée, environ 25 à 35 minu-■tes) , Après refroidissement vers 45°C, on verse sur 200 g de 25 glace et 300 ml d'acide chlorhydrique 2N grâce à quoi le produit précipite.. On extrait plusieurs fois la suspension aqueuse formée dans un entonnoir a décantation avec 2 fois 400 ml de chlorure de

/* ;. méthylène. On extrait les phases chlorure de méthylène réunies avec 2 fois 150 ml d'une solution d'acétate de sodium à 5 %, puis 30 on agite avec 3 fois 100 ml d'une solution de carbonate de sodium â 10 On lave les phases carbonate de sodium réunies avec un peu de chlorure de méthylène et on acidifie à pH 1-2 avec de I'1 acide chlorhydrique, en agitant. On extrait la phase aqueuse gui contient le produit final précipité, avec 2 fois 500 ml de 35 chlorure de méthylène. On sèche les phases chlorure de méthylène réunies sur du sulfate de sodium sec et on évapore sous vide. On obtient le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-méthoxycarbonyl-2H-thiéno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxyde sous forme de cristaux ;2b granuleux jaunes qu'on fait digérer dans un peu de méthanol froid, puis on essore et on sèche dans une étuve â vide à 70°C afin d'obtenir un produit suffisamment pur pour la réaction suivante. Pour l'analyse élémentaire, on en recristallise une faible quantité 5 dans le benzène et le produit ainsi purifié a un point de fusion de 200-203°C (décomposition). ;Dans un ballon de 2 litres, on introduit 1200 ml de xylène absolu et en agitant on ajoute 11 g (0,0355 mole) de 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-méthoxycarbonyl-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazin-10 1,1-dioxyde. On ajoute également 4,42 g (0,0469 mole) de 2-amino-pyridine et on chauffe la solution au reflux jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince ait indiqué que tout le produit de départ a réagi (durée environ 4 heures). Pendant le chauffage au reflux, on fait passer un faible courant d'azote de façon à 15 entraîner le méthanol formé. Lorsque la réaction est terminée, ;on laisse refroidir vers 120°C, on ajoute du charbon actif et on porte encore rapidement à l'ébullition. On remplit un entonnoir à eau chaude avec de la glycérine, on le chauffe à 120°C et on filtre la solution de réaction à 120°C sur cet entonnoir. Lorsque 20 la température de la solution n'est plus que de 70°C, on triture et de petits cristaux oranges commencent à se déposer. Après refroidissement, on laisse la solution pendant 12 heures dans une armoire frigorifique à -5°C, puis on essore le précipité formé et on lave au xylène. On sèche sous vide pendant 2 heures à 120°C 25 (vide d'I mm). Les cristaux oranges à jaunes obtenus sont le 6-chloro-4-hydroxy~2-méthyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,1-oxyde avec un point de fusipn de 225-230°C (décomposition). ;EXEMPLE 9 ;30 On met en suspension 268,5 g (0,78 mole) de sel de sodium de l'acide 2,5-dibromothiophén-3-sulfonique finement pulvérisé dans 400 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute 171 g de penta-chlorure de phosphore (0,82 mole) et on chauffe pendant 2,5 heures à 90°C. On évapore rapidement sous vide, on verse le résidu 35 sur 600 g de glace, on extrait avec 3 fois 250 ml de chloroforme, on lave la phase organique avec 2 fois 100 ml d'eau, on sèche et on évapore. L'huile foncée résiduelle constituée de chlorure de l'acide 2,5-dibromothiophén-3-sulfonique est suffisamment pure pour la réaction suivante. ;Zb ;On dissout 150 g (0,44 mole) de chlorure de l'acide 2,5-dibromothiophén-3-sulfonique dans 500 ml de chloroforme absolu. Dans la solution à 20-25°C, on introduit de la méthylamine sèche jusqu'à ce que la solution ait une réaction basique au papier 5 pH humide. On agite encore une heure et on extrait plusieurs fois le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 0,5N, on lave à l'eau et on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium. Après évaporation de la phase organique sous vide, il reste un résidu cristallin qu'on fait digérer dans un peu de di-10 isopropyléther. On obtient le N-méthyl-2,5-dibromo-thiophén-3-sulfonamide avec un point de fusion de 100-104°C. ;te goutte à goutte à la. température ambiante une solution de N-15 butyllithium préparée à partir de 22 3 ml d'éther, 24,3 g de bromure de N-butyle et 4,4 g de lithium. On agite encore la solution à la température ambiante pendant 2 heures et on fait passer un courant d'anhydride carbonique sec. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on sépare la phase éther, on acidifie la phase 20 aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on extrait le produit à l'éther. Après évaporation de la phase éther séchée, il reste un produit cristallin qu'on fait digérer dans du benzène. On obtient l'acide 5-bromo-3-N-méthylsulfamoylthiophén-2-carboxylique avec un point de fusion de 165-185°C. ;25 On met 30,0 g (0,1 mole) d'acide 5-bromo-3-N-méthylsulfa- ;moylthiophén-2-carboxylique en suspension dans 400 ml de chloroforme absolu et en refroidissant on ajoute à 5-10°C, 24,2 g (0,11 mole) de pentachlorure de phosphore. Dès qu'une solution limpide se forme on agite encore pendant 20 minutes à 10°C et on ajoute 30 goutte à goutte 100 ml de méthanol absolu. On chauffe au reflux pendant 10 minutes, on extrait la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore. On triture l'huile résiduelle avec du méthanol. On obtient l'ester méthylique de 1'acide 5-bromo-3-N-méthylsulfamoyl-thiophan-2-carboxylique avec 35 un point de fusion de 114-117°C. ;dium dans 12 ml de diméthylformamide absolu, on ajoute goutte à goutte à 0°C la solution de 31,4 g (0,1 mole) d'ester méthylique ;A une solution de 33,5 g de N-méthyl-2,5-dibromo-thio-phén-3-sulfonamide (0,1 mole) dans 520 ml d'éther absolu, on ajou- ;A une suspension de 2,52 g (0,105 mole) d'hydrure de so- ;de l'acide 5-bromo-3-N-méthylsulfamoyl-thiophén-2-carboxylique dans 160 ml de diméthylformamide absolu. On agite encore 1 heure à 0-2°C et on ajoute goutte à goutte à 0-5°C une solution de ' 16,1 g (0,105 mole) d'ester méthylique de l'acide bromhydrique 5 dans 20 ml de diméthylformamide absolu, puis on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On évapore la solution de réaction sous vide, on traite le résidu par du chlorure de méthylène et de,l'acide chlorhydrique 2N, on sépare la phase organique, on lave avec une solution de bicarbonate et avec de l'eau, on sèche 10 et on évapore. On fait digérer le résidu cristallin dans un peu de tétrachlorure de carbone. On obtient l'ester méthylique de 1'acide 5-bromo-3-(N-méthoxycarbonylméthyl-N-méthyl)-suifamoyl-thiophén-2-carboxylique, avec un point de fusion de 98-101°C. ;Dans 15 ml d'une solution méthanolique de 0,01 mole de 15 méthylate de sodium, on ajoute peu à peu en agitant 3,86 g ;(0,01 mole) d'ester méthylique de l'acide 5-bromo-3-(N-méthoxy-carbonylméthyl-N-méthyl)-sulfamoylthiophén-2-carboxylique, on agite pendant 15 minutes à la température ambiante et on chauffe au reflux pendant 20 minutes. On verse la solution sur de la gla-20 ce et de l'acide chlorhydrique 2N et on extrait le produit au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution d'acétate de sodium à 10 %, puis on extrait avec une solution de carbonate de sodium à 10 %. On acidifie la solution dans • le carbonate de sodium avec de l'acide chlorhydrique et on agite 25 le produit précipité avec du chlorure de méthylène. Après évaporation de la phase organique sécliée, on obtient un produit cristallin qu'on fait digérer dans un peu de méthanol.. On obtient le 6-bromo-4-hydroxy-2-méthyl-3-mëthoxycarbonyl-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde avec un point de fusion de 196-201°C. 30 On chauffe au reflux pendant 6 heures 3,54 g (0,01 mole) ;de 6-bromo-4-hydroxy-2-méthyl-3-méthoxycarbonyl-2H-thiéno[2,3-e]-thiazin-1,1-dioxyde avec 1,42 g (0,015 mole) de 2-aminopyridine dans 150 ml de xylène absolu. On laisse refroidir à la température ambiante et on fait cristalliser le produit dans le dioxane. On 35 obtient le 6-bromo-4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde avec un point de fusion de 232-235°C. ;28 ;EXEMPLE 10 ;On dissout 40 g (0,2 mole) d'ester méthylique de l'acide ;4-acétylamino-3-thiophén-carboxylique dans 1 litre de chloroforme absolu, après quoi on ajoute goutte à goutte en 20 minutes, à ;5 20-25°C, une solution de 27 g (0,2 mole) de chlorure de sulfuryle dans 100 ml de chloroforme absolu. On chauffe alors au reflux pendant 1 heure. On refroidit la solution brunâtre obtenue et à 10°C on traite par 1 litre d'eau glacée. On lave la solution organique avec 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 5 %r on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre à sec sous vide. On triture le résidu huileux avec 100 ml d'éther, grâce à quoi on observe un début de cristallisation. On filtre le produit et on recristallise dans l'acétate d'éthyle ; on obtient l'ester méthylique de l'acide 4-acétylamino-5-chloro-3-thiophén-carboxy-15 lique avec un point de fusion de 119-121°C. On réunit le filtrat de la solution éthérée et les eaux-mères de la recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on évapore à sec et on chromatographie l'huile résiduelle sur 300 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 4:1 comme éluant. On obtient une quan-20 tité supplémentaire d'ester méthylique de l'acide 4-acétylamino- ;5-chloro-3-thiophén-carboxylique avec un point de fusion de 119-121°C, ;On chauffe au reflux pendant 30 minutes, 35 g d'ester méthylique de l'acide 4-acétylamino-5-chloro-3-thiophén-carboxy-25 lique avec 350 ml d'une solution 5N d'acide chlorhydrique dans le méthanol absolu. On traite la solution brune de façon usuelle avec du charbon actif, on sépare par filtration et on évapore à sec sous vide. On dissout alors le résidu cristallin dans 180 ml de mëth'anol absolu à la température ambiante et en agitant conti-30 nuellement, on traite la solution obtenue par addition graduelle de 1400 ml d'éther absolu. Après un refroidissement de 30 minutes dans un bain de glace, on filtre le produit cristallisé, pratiquement incolore, on lave à l'éther et on sèche à l'air pendant 1 heure. On obtient le chlorhydrate de l'ester méthylique de . 35 l'acide 4-amino-5-chloro-3-thiophén-carboxylique qui se décompose entre 120 et 140°C. On peut utiliser directement ce chlorhydrate dans la réaction suivante, sans autre purification. ;On met 22,8 g (0,1 mole) de chlorhydrate de l'ester ;méthylique de l'acide 4-amino-5-chloro-3-thiophén-carboxylique en suspension dans 100 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. A -10°C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes, sous la surface du mélange réactionnel, une solution de 7,25 g (0,105 mole) de nitrite 5 de sodium dans 20 ml d'eau. On laisse réagir 30 minutes à -10°C et on traite par un mélange préparé, immédiatement avant, à partir de 150 ml d'une solution à 30 % d'anhydride sulfureux dans l'acide acétique et d'une solution de 7,5 g de chlorure de cuivre (II) dans 10 ml d'eau. On agite encore le mélange pendant 1 heure 10 à 0-5°C et pendant 3 heures à la température ambiante et on verse dans 2 litres d'eau glacée. On filtre le produit cristallisé et on dissout dans 800 ml de toluène. On lave la solution dans le toluène à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium et con-15 centration sous pression réduite, on triture l'huile résiduelle avec un peu d'hexane et on laisse pendant une nuit dans une armoire frigorifique. On obtient le 3-carbométhoxy-5-chloro-thio-phén-4-sulfochlorure sous forme de cristaux presque incolores, ;avec un point de fusion de 65-67°C. Par recristallisation, le 20 point de fusion augmente à 67-68°C. ;A une solution de 16,5 g (0,06 mole) de 3-carbométhoxy-,5-chloro-thiophén-4-sulfochlorure dans 300 ml de pyridine absolue, on ajoute peu à peu en 5 minutes, à 10-15°C, 7,5 g (0,06 mole) de chlorhydrate d'ester méthylique de glycine. On agite encore le 25 mélange réactionnel pendant 4 heures à 25°C puis on concentre à ;sec sous vide. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on agite la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N refroidi dans la glace. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on évapore sous vide et on chromatographie l'huile rési-30 duelle sur 350 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène/ acétate dxéthyle 4:1 comme éluant. On réunit les fractions homogènes, on concentre et on recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène/hexane. On obtient l'ester méthylique de la N-(3-carbométhoxy-5-chloro-thiophén-4-sulfonyl)-glycine avec un 35 point de fusion de 68-70°C. ;On évapore sous vide, puis sous vide poussé à sec une solution de 1,15 g (0,05 mole) de sodium dans 24 ml de méthanol et on traite le résidu par 240 ml de toluène absolu. On y ajoute ;V, ;30 ;8,2 g (0,025 mole) d'ester méthylique de la N-(3-carbométhoxy-5-chloro-thiophën-4-sulfonyl)-glycine et on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à 60°C. On refroidit à 0°C et toujours en agitant on verse sur 240 ml d'acide chlorhydrique 2N refroidi 5 dans la glace* On filtre le précipité formé, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on sèche sous vide à 60°C. On fait digérer le produit obtenu avec 30 ml de méthanol, on filtre de nouveau et on< sèche. On obtient le 3-carbométhoxy-7-chloro-4-hydroxy-2H-thiéno[3,4-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxyde qui fond avec décomposition 10 entre 230 et 235°C.

méthoxy-7-chloro-4-hydroxy-2H-thiéno[3,4-e]-1,2-thiazin-l,1-di-oxyde dans 75 ml de diméthylformamide par 0,022 mole d'hydrure de sodium (1,0 g d'une dispersion à 55 % dans une huile minérale) 15 sous argon à 10°C et on poursuit l'agitation pendant 4 heures à 25°C. On ajoute alors goutte à goutte, à 10-15°C, 2,5 ml (0,04 mole) d'iodure de méthyle. On agite ensuite pendant 16 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur 750 ml d'eau glacée et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 20 concentré- On filtre le précipité formé, on dissout dans le chloroforme et on sèche la solution sur du sulfate de sodium. Après concentration sous vide, on chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice avec du chloroforme comme éluant. Après cristallisation dans 1'acétonitrile, on obtient le 3-carbométhoxy-7-25 chloro-4-hydroxy-2-méthyl-2H-thiéno[3,4-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxyde avec un point de fusion de 188-191°C.

lange de 2,2 g (0,07 mole) de 3-carbométhoxy-5-chloro-4-hydroxy-2—méthyl—2H-thiéno[3,4—e]-l,2-thiazin-l,1-dioxyde, 0,9 g (0,09

30 mole) de 2-aminopyridine et 240 ml d1ortho-xylène absolu, auquel ■cas pendant les deux premières heures on élimine lentement par distillation 80 ml d'ortho-xylëne. Après refroidissement à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à environ 60 ml et on refroidit dans un bain de glace.

35 On filtre le produit cristallisé, on lave à l'éther, on sèche et on recristallise dans 1'acétonitrile. On obtient le 7-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[3,4-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde avec un point de fusion de 218-220°C (avec décomposition).

On traite une solution de 2,93 g (0,01 mole) de 3-carbo-

En agitant, on chauffe au reflux pendant 7 heures un mé-

Ji

EXEMPLE A

De façon usuelle, on prépare des suppositoires ayant la composition suivante :

- 6-chloro-4-hydroxy~2-méthyl-3-(2-

5 pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3- 0,005 g e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde ;

- huile de noix de coco hydrogénée ; 1,250 g •. - cire de Carnauba 0,045 g

EXEMPLE B

10 De façon usuelle, on prépare des comprimés ayant la composition suivante :

- 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3- 5,00 mg e]-l,2-thiazin-l,1-dioxyde ;

15 - lactose ; 84,50 mg

- Amidon de maïs ; 10,00 mg

- stéarate de magnésium. 0,50 mg

EXEMPLE C

De façon usuelle, on prépare des gélules ayant la com-20 position suivante :

- 6-chloro-4-h.ydroxy-2-méthyl-3- (2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3- 10 mg e]-l,2-thiazin-l,1-dioxyde ;

- lactose ; 165 mg 25 - amidon de maïs ? 30 mg

- talc. 5 mg

Poids total - 210 mg

32

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention de dérivés thiénothiazine de formule générale

•R

10

1

^ x;o—NH—R2 OH

15

forme le groupe

20

1 2

R represente un alkyle inférieur, R représente le radical d'un hétérocycle aromatique à 1 à 4 hétéroatomes, éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs, 25 ou un radical phényle "éventuellement substitué par un halogène, un hydroxy, un alkyle inférieur, un trifluoro-

3

methyle ou un alcoxy inférieur, etr R représente un halogène" 3 '

et R 1'hydrogène ou un halogène, et de leurs sels,

30

35

caractérisé en ce que :

a) on fait réagir un composé de formule II

,-R1

I!

COOR

33

13 3 '

où R représente un alkyle inférieur et A, R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus ;

avec une aminé de formule générale III

H2N R

III

10

où R a la signification indiquée ci-dessus ;.

ou b) on cyclise un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule IV

15

IV

CO—NH—R2

20

1 2 3 3 '

où A, R , R , R et R ont les significations indiquées ci-

dessus ;

.ou c) on alkyle avec un alkyle inférieur un composé de formule générale

25

30

2 3 3 '

où A, R , R et R ont les signification indiquées ci-dessus ;

35 ou

34

d)

on fait réagir un composé de formule générale VI

Vi

10 où A et R ont les significations indiquées ci-dessus ;

en présence d'une base forte avec un isocyanate de formule générale

15

20

25

0

N R

VII

où R a la signification indiquée ci-dessus ;

ou e) on hydrolyse une énamine de formule générale VIII

SN

;r1

9 X)0—NH— R2

N

/bV

VIII

1 2

ou A, R et R ont les significations indiquées ci-dessus, et 5 6-

30 R et R représentent chacun un alkyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote la pyrroline, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, ou une N-alkyl-pipérazine dans laquelle le groupe alkyle est un alkyle inférieur, et, le cas échéant on convertit un composé obtenu de formule I en un sel.

35 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on travaille selon la variante a) et on prépare un composé

de formule générale I où A

représente le groupe

35

rs:

./

où R a la signification indiquée dans la revendication 1.

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, ca-

10

ractérisé en ce que A ! représente le groupe

:r3—\1

.OU

15

4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, carac-

2

térisé en ce que R représente un groupe 2-thiazolyle, 4-methyl-2-thiazolyle, 4,5~dimëthyl-2-thiazolyle, 5-méthyl-l,3,4-thiadia-20 zolyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrimidinyle, 1,2,4-triazin-3-yle, 2-

pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 3-mét.hyl-2-pyridyle, 4-méthyl-2-pyridyle, 5-méthyl-2-pyridyle, 6-méthyl-2-pyridyle, 4,6-di-méthyl-2-pyridyle, 5-isoxazolyle, 5-méthyl-3-isoxazolyle, 3,4-diméthyl-5-isoxazolyle, 2,6-diméthyl-4-pyrimidinyle, 1,2,3,4-25 tétrazol-5-yle.

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, carac-

2

térisé en ce que R represente le groupe 2-pyridyle.

6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, carac-

3 3'

térisé en ce que R ou R représente le chlore ou le brome.

30 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, carac-

3 31

térisé en ce que R ou R représente le chlore.

8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R* représente le groupe méthyle.

9. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, carac-35 térisé en ce qu'on prépare le 4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-pyridyl-

carbamoyl) -2H-thiéno[3,2-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxyde.

10.Procédé selon l'une des revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare le 4-hydro-xy-2-méthyl-3-(thiazolyl-

36

carbamoyl) ~2I-I~thiéno- [3,2-e]-l,2 -thiazin-1, 1-dioxyde .

11. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare le 4-hydroxy-2-méthyl-3-pyrazinylcar-bamoyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde.

12. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare le 4-hydroxy-2-méthyl-3-[3-(5-méthyl-isoxazolyl)-carbamoyl]-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde.

13. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde.

14. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3~(2-thiazolylcarbamoyl)-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde.

15. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxyde.

16. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare le 6-bromo-4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxyde.

17. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare le 7-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3~(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[3,4-e]-l,2-thiazin-1,1-dioxyde.

18. Procédé d'obtention de préparations ayant des proprié tés anti-inflammatoires, analgésiques, anti-rhumatismales et anti thrombose, caractérisé en ce qu'on mélange un dérivé de thiéno-thiazine de formule générale I définie dans la revendication 1

ou l'un de ses sels, comme constituant actif, avec des véhicules et/ou des excipients solides ou liquides, appropriés a une administration thérapeutique, non-toxiques, inertes, usuels dans de telles préparations.

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