FI62308C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ller 6-karboxiderivat av 4,5,6,7-tetrahydro(2,3-c)- och 3,-(-c)pyridiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ller 6-karboxiderivat av 4,5,6,7-tetrahydro(2,3-c)- och 3,-(-c)pyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI62308C FI62308C FI780048A FI780048A FI62308C FI 62308 C FI62308 C FI 62308C FI 780048 A FI780048 A FI 780048A FI 780048 A FI780048 A FI 780048A FI 62308 C FI62308 C FI 62308C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- tetrahydro
- derivatives
- iia
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 38
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 38
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- MYACUGBNALSOTB-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)O)CCC2=C1C=CS2 MYACUGBNALSOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 5
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 3
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001455 anti-clotting effect Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 o-methylbenzyl Chemical group 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXCDYTMYJPOBLG-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC1C(C(O)=O)NCC2=C1SC=C2 AXCDYTMYJPOBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZBZONOEYUBXTD-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOO OZBZONOEYUBXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 2
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RJIRBBAIVCKKEO-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methyl 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1COC(=O)C1N(CC=2C(=CC=CC=2)Cl)CC(C=CS2)=C2C1 RJIRBBAIVCKKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGJNKMWVBJCAE-BYPYZUCNSA-N (2S)-2-[(5-chlorothiophen-2-yl)amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C(S1)N[C@@H](CO)C(=O)O GVGJNKMWVBJCAE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CCQJVWZEVPLRDV-ZBHICJROSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxy-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)C=1C=CSC=1 CCQJVWZEVPLRDV-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CSC=1 VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KBRYNRGWSFULRU-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(5-chlorothiophen-2-yl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)S1 KBRYNRGWSFULRU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCl VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSHNOXOGXHXLAV-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)benzonitrile Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1C#N ZSHNOXOGXHXLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNUCLSFLDHLOBV-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-hydroxy-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)C(O)C1=CC=CS1 GNUCLSFLDHLOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylbenzene Chemical compound ClCCC1=CC=CC=C1 MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSDZLUHQKBFCHC-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1CCNC2=C1SC=C2 MSDZLUHQKBFCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNGWISQXDVSNIG-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC2=C1C=CS2 FNGWISQXDVSNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXRSSURLNXLHQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC1C(C(O)=O)NCC2=C1C=CS2 UXRSSURLNXLHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC(OC)=C1OC XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYFITBWBRVBSW-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)S1 VWYFITBWBRVBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-ol Chemical compound CC#N.CC(C)O FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001295 alanines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MIIQPKNTDAVETD-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-benzyl-2-chloro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1CC=2SC(Cl)=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 MIIQPKNTDAVETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940067133 dipyridamole 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΓβΊ /«^UULUTUSJULKAISU ^οτηρ Wa lBJ (11) UTLÄGGNINOSSKRIFT oZöVö c (45) Patentti ayonnetty 10 lp 19U0 (51) n».ik?/ii»t.a.3 C 0? D 495/04 SUOMI —FINLAND (21) Ptcunttlhtkumu· — PKuntaraeknlnf 780048 (22) Haktmltpilvt — AmBknlngadag 06.01.78 (FI) (23) AlkupUvt—Glttlfh«t«dt| 06.01.78 (41) Tullut luikituksi — Bllvft ofTtMlIf 08.07-78
Fetentti-ja rekisterihallltu* (44) Nlhttvtksip*non |« kuuUJulktiKin pvm. —
Patent- och regictarstyrelean AnaMttn utltgd och utl.ikrifttn pubiicund 31.0Ö. Ö2 (32)(33)(31) Pyydetty ttuoikuut —B«(ird prlorttut 07.01.77
Ranska-Frankrike(FR) 7700U08 (71) Parcor, U0, Avenue Georges V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Jean-Pierre Maffrand, Toulouse, Ranska-Frankrike(FR) (71*) 0y Kolster At (5U) Terapeuttisesti käytettävien U,5,6,7-teträhydro/5,3-c7~ ja -/3,2-q7-pyridiinien 5- tai 6-karboksijohdannaisten valmistusmenetelmä -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5~ eller 6-karboxiderivat av ^,5>6,7wtetrahydro/2,3-c7- och -/3,2-c7pyridiner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan I ja II mukaisten 4,5,6,7-tetrahydro/2,3-07- ja -/3,2-c7~ pyridiinien 5- tai 6-karboksijohdannaisten ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi, I · y juCa,, ” ,/λ,λ^,
K
(I) (II)
1 2 joissa kaavoissa R on vety tai halogeeni, edullisesti kloori; R
on vety tai hydroksyyliryhmä; R3 ja R4, jotka voivat olla samat 2 62308 tai erilaiset, ovat kumpikin vetyjä tai fenyyli-Cl-C6-alkyyliryhmiä, joiden fenyyliosa on mahdollisesti substituoitu yhdellä halogeeni-atomilla tai Cl-C6-alkyyliryhmällä tai hydroksi-, nitro-, syano-tai trifluorimetyyliryhmällä tai 1-3 Cl-C6-alkoksiryhmällä.
Näitä yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina (verihiukkas-ten kasaantumista, veren suspendoitumista ja veritukosten muodostumista estävät ominaisuudet) tai välituotteina synteeseihin.
Ranskalaisissa patenttijulkaisuissa 2 215 948 ja 2 312 247 on kuvattu 4,5,6,7-tetrahydro-tienopyridiinien johdannaisia, mutta kumpikaan näistä julkaisuista ei kuvaa sellaisten johdannaisten valmistusta, jotka sisältävät pyridiinirenkaan typpiatorniin nähden ortoasennossa olevaa karboksyyliryhmää COOR^.
Myös DE-hakemusjulkaisuista 2 530 515 ja 2 623 567 tunnetaan esillä olevien yhdisteiden kanssa rakenteellisesti samankaltaisia yhdisteitä. Edellisen julkaisun mukaisissa yhdisteissä pyri-diinirungon typpiatorni ei kuitenkaan ole substituoitu, ja jälkim- 4 maisen julkaisun mukaisissa yhdisteissä pyridiini ei sisällä COOR -ryhmää orto-asemassa typpiatomiin nähden. Sitä paitsi kyseisillä yhdisteillä ei ole verihiukkasten kasaantumista estäviä ominaisuuksia .
DE-kuulutusjulkaisun 2 404 308 ja DE-hakemusjulkaisun 2 634 903 2 4 mukaisissa yhdisteissä symbolillä R ei ole merkitystä COOR , jolloin myös niiden aktiivisuus keksinnön mukaisiin yhdisteisiin verrattuna on erilainen. Kyseisten julkaisujen mukaiset yhdisteet estävät verihiukkasten kasaantumista esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden tavoin, mutta keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lisäksi veren suspendoitumista estäviä ja veritukosten muodostumista estäviä ominaisuuksia. DE-kuulutusjulkaisun 2 404 308 ja DE-hakemusjulkaisun 2 634 903 mukaisilla yhdisteillä on lisäksi anti-inglammatorinen ja verisuonia laajentava vaikutus, jotka keksinnön mukaisilta yhdisteiltä puuttuvat.
DE-hakemusjulkaisuissa 2 435 025 ja 2 447 477 on esitetty yhdisteitä, joilla on mikrobisidisia ominaisuuksia. Täten ne eroavat farmakologiselta vaikutustavaltaan esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä. Lisäksi niiden rakenne on erilainen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että siinä a) vesiliuoksessa vahvan mineraalihapon läsnäollessa konden-soidaan formaldehydillä yhdiste, jolla on kaava (III) tai (IV) i 3 62308 P.2 ' /^wCOOH j _ nh2
xFl T tai; XXI
s 2 S COOH
R2 dll) (IV) . . 1 . 2 joissa R 3a R merkitsevät samaa kuin kaavoissa (I) ja (II), jolloin saadaan kaavan (ia) tai (Ha) mukainen johdannainen, R2
\ C00H n—ΓΓ ^NH
JjQC H^sX^OOH
R s r2 (Ia) (Ha) 3 4 joissa R = R = H, ja b) mahdollisesti saatetaan kaavan (Ia) tai (Ila) mukaisen 3 johdannainen reagoimaan kaavan R X mukaisen halogenidin kanssa, 3 jossa R merkitsee samaa kuin kaavoissa (I) ja (II) lukuunottamatta vetyä ja X on halogeeni, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Ib) tai (Ilb) - ..ax', i2 (Ib) (Ilb) 3 4 joissa R = R / H, ja c) mahdollisesti hydrolysoidaan kaavan (Ib) tai (Hb) mukainen johdannainen, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Ie) tai (Ile) 4 62308 R2 3 A/^ooh r_^x /r3 rjX^ tai ,χΧλ
R \ COOH
R2 (Ic) (He) Λ Λ joissa RJ / H ja R = H, ja d) mahdollisesti esteröidään kaavan (Ic) tai (Ile) mukai-
4 A
nen johdannainen kaavan R OH mukaisella alkoholilla, jossa R
merkitsee samaa kuin kaavoissa (I) ja (II) lukuun ottamatta vetyä, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Id) tai (Ild)
jnf^C00R4 jtjOT
R2 (ld) (Ild) joissa ^ H tai e) vaihtoehtoisesti esteröidään vaiheessa a) saadut kaavan (Ia) tai (Ha) mukaiset johdannaiset yllä mainitulla alkoholilla 4 R OH, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Ie) tai (Ile) R2 (le) (Ile) •5 Λ joissa R"3 = H ja R^H ja mahdollisesti kaavan (Ie) tai (Ile) mukaisten johdannaisten annetaan reagoida yllä mainitun kaavan R^X mukaisen halogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (Id) tai (Ild) mukainen johdannainen.
5 62308
Vaiheen a) reaktio, jossa mineraalihappona käytetään edullisesti kloorivetyhappoa tai rikkihappoa, suoritetaan yleensä huoneen lämpötilassa, mutta joissakin tapauksissa voi olla välttämätöntä lämmittää hieman reaktioseosta, esimerkiksi 50°C:een.
Vaiheessa b) johdannaiset (Ia) ja (Ha) saatetaan reagoi-3 maan halogenidin R X kanssa, käyttäen tätä hieman ylimäärin, X:n ollessa edullisesti kloori, bromi tai jodi. Reaktio on edullista suorittaa inertissä liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esimerkiksi etanolissa, tai dimetyyliformamidissa, happoa sitovan aineen, kuten alkalimetallikarbonaatin, esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa; reaktiolämpötila on yleensä 60°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä.
Kun X on kloori tai bromi, on edullista lisätä katalyyttinen tai stökiometrinen määrä alkalimetallijodidia, kuten kalium-jodidia.
Saadut yhdisteet (Ib) ja (Hb) voidaan hydrolysoida emäksisissä olosuhteissa keittämällä palautusjäähdyttäen alkanoliliuot-timessa, kuten metanolissa tai etanolissa, alkalimetallihydroksi-din, kuten natriumhydroksidin läsnäollessa, jolloin saadaan johdannaiset (Ie) ja (Ile).
Jälkimmäiset voidaan esteröidä keittämällä palautusjäähdyt- 4 täen kaavan R OH mukaisessa alkoholissa kaasumaisen kloorivedyn läsnä ollessa, jolloin saadaan johdannaiset (Id) ja (Ild).
Edellä mainitun vaihtoehdon mukaan yhdisteet (Ia) ja (Ha) 4 voidaan esteröidä suoraan keittämällä palautusjäähdyttäen kaavan R -OH mukaisessa alkoholissa kaasumaisen kloorivedyn läsnä ollessa, jolloin saadaan johdannaiset (Ie) ja (Ile), jotka voidaan vuorostaan muuttaa yhdisteiksi (Id) ja (Ild) kondensoimalla kaavan R2X mukaisella halogenidilla yllä mainituissa olosuhteissa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä tarvittavat kaavan (III)
tai (IV) mukaiset alaniinit (R1 = H tai Hal; R2 = H) ja kaavan III
1 2 tai IV mukaiset seriinit (R = H tai Hal; R = OH) voidaan valmistaa seuraavasti: -/3- (2-tienyyli)-alaniini on kaupallinen tuote, joka voidaan valmistaa K. Dittmerin, W. Herzin ja J. S. Chambersin mukaan, J.
Biol. Chem. 1946, 166, 541.
-β (2-tienyyli)-seriini voidaan valmistaa G. Weitnauerin mukaan, Gazz. Chim. Ital. 1951, 81, 162.
6 62308 -β-(5-kloori-2-tienyyli)-alaniini voidaan valmistaa F.
Crowen ja F. F. Nordin mukaan, J. Org. Chem. 1950, 15, 688.
-β- (5-kloori-2-tienyyli)-seriini voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineena 5-kloori-2-tienaldehydiä soveltaen yllä mainittua G. Weitnauerin menetelmää: saadaan valkoisia kiteitä, sp. (haj.) 200-205°, saanto: 83 %.
- β-(3-tienyyli)-alaniini voidaan valmistaa J. Shapiran, R. Shapiran ja K. Dittmerin mukaan, J. Am. Soc., 1953, 75, 3655.
-β-(3-tienyyli)-seriini voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineena 3-tienaldehydiä soveltaen yllä mainittua G. Weitnauerin menetelmää. Saadaan valkoisten kiteiden muodossa oleva hydroklori-di, sp. 241°.
Muut kaavojen (III) ja (IV) johdannaiset voidaan valmistaa jollakin edellä mainituista menetelmistä.
Kaikilla käytetyillä seriineillä on treo-konfiguraatio, ja siksi johdannaisina saaduilla kaavojen (I) ja (II) mukaisilla tieno-pyridiineillä on cis-konfiguraatio.
Happoadditiosuolat mineraalihappojen (kloorivetyhappo, rikkihappo jne.) ja orgaanisten happojen (maleiinihappo, jne.) kanssa voidaan valmistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet
Seuraavassa esitetyistä farmakologisten ja toksikologisten kokeiden tuloksista ilmenee keksinnön mukaisesti valmistettujen johdannaisten ominaisuudet, erityisesti niiden vähäinen myrkyllisyys, erinomainen siedettävyys sekä niiden verihiutaleiden kasaantumista estävä sekä veren suspendoitumista ja veritukosten syntymistä estävä vaikutus.
I - Toksikologinen tutkimus
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on etunaan erinomainen siedettävyys ja vähäinen myrkyllisyys. Niinpä LDgQ/24h/eläimen paino-kg, määritettynä hiirillä Millerin ja Tainterin menetelmällä, annettaessa yhdiste suun kautta, on suurempi kuin 350 mg kaikilla johdannaisilla.
Samalla menetelmällä ja annettaessa yhdiste suonensisäisesti, LD50/24h/eläimen paino-kg on esimerkiksi 118 mg esimerkin 1 johdannaisella, 235 mg esimerkin 2 johdannaisella, 180 mg esimerkin 23 johdannaisella ja 325 mg esimerkin 25 johdannaisella.
Toisaalta akuutin, kroonisen, sub-kroonisen ja myöhemmin 62308 ilmenevän myrkyllisyyden selville saamiseksi eri eläinlajeilla suoritetut kokeet eivät osoittaneet minkäänlaista paikallista tai yleistä vastavaikutusta, minkäänlaisia häiriöitä säännöllisesti suoritetuissa biologisissa tarkastuksissa eikä minkäänlaista epäsäännöllisyyttä mikroskooppisissa ja makroskooppisissa tutkimuksissa eläimillä, jotka kokeiden päätteeksi tapettiin ja joille suoritettiin ruumiinavaus.
II - Farmakologinen tutkimus 1°) Verihiukkasten kasautumista estävä vaikutus
Wistar-sukuisilta rotilta otetaan verinäyte kaulasuonesta. Käyttäen tätä verta, johon oli lisätty sitraattia ja joka oli sentrifugoitu muodostetaan 600 000 + 20 000 verihiutaletta ml:ssa sisältävä plasma, joka käytetään kaikissa aggregaatiomäärityksissä.
a) ADP:llä indusoidun verihiukkasten kasautumisen määri-
Lisätään 0,4 ml plasmaa silikoniputkeen, jossa on siliko-nimagneettisauva. Putki pannaan aggregometriin, joka on kytketty optisen tiheyden muutoksia rekisteröivään laitteeseen. Kun valon transmissio on saavuttanut stabiilin arvon, lisätään putkeen 0,5 ml liuosta, joka sisältää 10 /umoolia ADP:tä (adenosiinidifosfaatti).
Verihiutaleiden kasautuminen aiheuttaa silloin valon transmission lisääntymisen, jota seuraa vastaava pieneneminen hajoarais-vaiheessa.
Näin määritetty optisen tiheyden maksimaalinen vaihtelu luonnehtii kasautumisen voimakkuutta.
b) Kollageenilla indusoidun verihiukkasten kasautumisen määritys ADP-liuos korvataan kollageeniliuoksella (nautaeläimen jänteistä uutettu).
c) Tulokset Käytettiin 20 rotan koe-eriä, kunkin erän saadessa yhtä testattavaa johdannaista suun kautta, annostuksen ollessa 100 mg/kg. Näissä kahdessa tutkimuksessa saadut merkitsevimmät tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa I, joka ilmoittaa verihiutaleiden kasautumisen estoprosentin laskettuna suhteessa vertailukoe-erän tuloksiin kolme tuntia käsittelyn jälkeen.
8 62308
Taulukko I
Verihiukkasten kasaantumista estävä vaikutus Käsittely Esto-prosentti
Johdannainen esimerkistä: ADP Kollageeni 1 63,8 95,8 4 63,1 91,3 5 62,3 90,5 8 61,8 90,4 10 62,2 92,1 11 60,5 91,6 12 61,6 90,8 13 64,4 96,1 17 61,2 92,0 20 60,4 91,5 23 63,9 95,2 25 61,6 92,4 28 60,8 , 90,2 29 62,7 92,7 30 62,4 93,0 2°) Veren suspendoltumista estävä vaikutus Tämä vaikutus tutkittiin sekä in vitro että in vivo rotilla.
1 - Tutkimus in vitro
Kolme kertaa pestyjä rotan verisoluja laimennetaan suhteessa 1/250 fysiologisella seerumilla. Kuhunkin viiteen koeputkeen lisätään 0,6 ml tätä suspensiota ja 0,2 ml fysiologista seerumia. Putkiin lisätään sitten kuhunkin erikseen joko 0,25, 50, 100 tai 200 /ug tutkittavaa johdannaista 0,2 ml:ssa liuosta. Tunnin inku-boinnin jälkeen 37°:ssa lisätään 0,2 ml protamiinisulfaatin liuosta (pitoisuus 125 ug/ml), ja sitten inkuboidaan vielä puoli tuntia 37°:ssa. Kunkin putken sisältämät solut tutkitaan sitten Mallases-menetelmällä ja merkitään muistiin vapaiden solujen ja muodostuneiden kahden, kolmen, neljän, viiden jne. solun joukkojen prosenttimäärät. Tämän "ehkäisevän" käsittelyn tulokset käyvät ilmi taulukosta II.
62308 Tämä testi osoittaa keksinnön mukaisten johdannaisten estävän vaikutuksen veren suspendoitumiseen.
Koe toistettiin tarkoituksena tutkia johdannaisten "parantavia" ominaisuuksia; punaiset verisolut saatettiin ensin kosketukseen protamiinisulfaatin kanssa, sitten puolen tunnin inkuboin-nin jälkeen lisättiin 25 jag tutkittavaa johdannaista 0,2 ml:ssa fysiologista seerumia ja tätä toimenpidettä seurasi vielä tunnin inkubointi 37°:ssa.
Saatiin seuraavat tulokset, jotka on esitetty agglomeraat-tien prosenttimäärinä koon funktiona taulukossa III.
Siitä voidaan panna merkille vertailukokeessa vapaille soluille saatujen arvojen ja keksinnön mukaisilla johdannaisilla suoritetuissa kokeissa saatujen arvojen välinen erittäin merkitsevä ero.
1 o 62308 o ta %f-cnif\cvooooooooo r- O ZL 03
(N CM
<i o w mu>c^-fCNOoooooooo w O Λ r- 5 +j to
3 O A, coOO-M-OOOOOOOOO
•^6 lt\ c\j g ^ to
:ja LrcptCMCor-irvOOOOOOOOO
.2 CM CO <- T- •5 s
JOtOt^^-^ CMOOOOOOOOO
6 _ 03, o ^ .¾ CN ^ 5 o to σο^ί-ιπ^οοοοοοοοο il o a, c- >- a ^
g OÄ,tCc-cr\co^OOOOOOOOO
ω ΙΙΛ CO CM
3 w
c MO
nj a-\Ä.O--c0K>OOOOOOOOO
u CM co CM τ α >' I—I i—!
« 'OM OC^T-OOOOOOOOOO
g O Ä £ n ™ 3| r*
Ti . o to oo cm o o o o o o o o o
Γ0 j O Ä CO
M1! to
o 3, COt^LCN-cf-OOOOOOOOO
m co cm
O tO
05 LT\Ä LfCCDCTcOOOOOOOOOO
•H CM co CM
<y
E O to CncnCMOOOOOOOOOO
H O Λ CO
05 CM
1) rH
C O to cor-'M-t^OOOC'OOOOO
o o λ co c •H ·
Iti to
c 03tC7cstLT\CMOOOOOOOOO
c LT\ CD CM
Iti S t-0 o tn ri. vi-tn^-oooooooooo
*3 CM CO CM τι tACltOcOintOlOti-CMcJ-W^O
M KC CM T-
<0 I
V O μ
Min _ 8 .* H (ti 3
m -H rH
¢3, ω o
Iti -H 05 i >, tg -h g ^ M 3 jl>
Om « a > rH -pj o v— CM |C\ S Iti M T- CM fC\ vi- LCC VO r~- CO oc T- T- T- T-
« SS
11 62308 CT» C'-O'iCM»— oooooo
C\J CO
F- C-OtAOOOOOOO
a ^ CO ^
UI
G
4J
G
d CO C0CMCMOOOOOOO
rt CM CO - > :rt > :rt 4->
m :ro ΚΛ ΙΓΝ O ΧΓ ^— O O O O O O
+J CM CO r- rt w
4-1 ‘H
U) Ai H f-* P 0) 3 e
4J -H
•w ω ir\ C— τ-(\ΙΟΟΟΟΟΟΟ O V r- CO Ι Ό C g
Sr
Cu G
ω -h -
0 rO
M C
G
G Jö ιλ cocninOOOOOOO
cd V, - ω
M -G
Q) O
> ^
H
H
H u> u0^-rrvOOOOOOO
0 “ - 1 g r—I φ
3 «P
rt 5 .
EH 3 r- *m-CMK-\^-000000.£ CO T- >1 -
G
3 G.
X
-} vOCMCTiCOC-CncOt^^-r-^
r-l fO CM
s ti I £ 2 3 jj rt - §
Il us I
ti** rt o .¾ as « T- CM K\ en co . C'- CO O'! O ti 12 6 2 3 0 8 2 - Tutkimus in vivo 200-300 g:n painoisia Wistar-rottia nukutetaan pentobarbitaa-lilla (2,5 mg/kg i.p.)· Keskisen vatsapeitteen avaamisen jälkeen vedetään suolenmutka ulos liepeineen ja asetetaan se 37°:iseen Ringe-rin liuokseen avoimeen petrimaljaan käänteismikroskoopille (25 x 10). Suoliliepeen valtimoita tutkittaessa voidaan todeta normaali veren*·' kierto. Annettaessa 25 mg/kg protamiinisulfaattia suorana ruiskeena kaulavaltimoon. Suspendoitumista havaitaan useissa pikkuvaltimoissa aiheuttaen salpauksia.
0,2 ml liuosta, joka sisältää joko 1 mg/ml tai 0,1 mg/ml tutkittavaa johdannaista, ruiskutetaan sitten kaulasuoneen. Vertailu-eläimet saavat ainoastaan 0,2 ml fysiologista seerumia.
Kymmenellä eläimellä havaitut keskimääräiset tulokset olivat seuraavat: 1 mg:n/ml ruiskeella tukittavaa johdannaista havaitaan: - Suspensiokohtien häviäminen 4-8 minuutissa sekä parietaali-sen plasmavirran ja aksiaalisen soluvirran normaalin kierron palautuminen .
- Vertailueläimellä suspensiokohdat säilyvät.
0,1 mg:n/ml ruiskeella tutkittavaa johdannaista havaitaan: - Suspensiokohtien häviäminen samoissa aikarajoissa; normaali virtaus palautuu kuitenkin hitaammin.
- vertailueläimillä suspensio säilyy.
On siis ilmeistä, että keksinnön mukaisilla johdannaisilla on voimakas suspendoitumista estävä vaikutus sekä in vitro että in vivo.
3°) Veritukoksia estävät ominaisuudet Käytetty menetelmä perustuu Friedmanin (Amer. J. Med. Sei.
253, 83, 1967) kuvaamaan menetelmään. Kun naaraspuoliset 200-300 g:n painoiset Wistar-sukuiset rotat on nukutettu eetterillä ja niiden keskinen vatsanpeite on avattu, paljastetaan alempi onttolaskimo. Terävä, 1,8 cm pitkä metallinen spiraali viedään sisään suoneen munuaisiin johtavan haarautuman kohdalle tehdystä reiästä ja "ruuvataan" sisään kohti lonkkasuonia, 5 tuntia myöhemmin eläin nukutetaan uudestaan eetterillä. Alempi onttolaskimo sidotaan spiraalin ylä- ja alapuolelta, samoin kuin näiden kahden sidoksen väliin jäävät sivuhaarat. Spiraali ja siihen kiinnittynyt veritukos otetaan ulos tekemeällä onttolaskimon seinämään mahdollisimman pieni aukko kyseiselle välille; se kuivataan sitten imeyttämällä useita kertoja suodatin tinapaperilla ja punnitaan ensimmäisen kerran. Heti sen jälkeen spiraalista 6230 8 erotetaan veritukos pitämällä sitä fysiologisessa seerumissa, sitten spiraali! kuivataan ja punnitaan uudestaan. Painojen erotus ilmaisee veritukoksen painon. Tämän tukoksen histologinen tutkimus paljasti, että se sisälsi valkoisia verisoluja.
Kymmenen rotan koe-eriä käsiteltiin antamalla kullekin ruuansulatuskanavan kautta yhtä tutkittavista johdannaisista 48 tuntia, 24 tuntia ja 2 tuntia ennen metallispiraalin asennusta. Näytteidenotto suoritettiin 5 tuntia asennuksen jälkeen.
Dipyridamolilla ja asetyylisalisyylihapolla suoritettiin samanlaisia kokeita.
Tulokset on koottu taulukkoon IV: todetaan, että dipyridamolilla ei ole mitään vaikutusta, asetyylisalisyylihapolla on heikko vaikutus, kun taas keksinnön mukaisilla johdannaisilla on merkittävä veritukoksia estävä vaikutus.
Taal-ukko IV
Veritukoksia estävä vaikutus
Annettu tuote__Annos__Kehon paino__Tukoksen paino_ vertailukoe - 248 g 3,75 mg + 0,20 johdannainen esim. 1 200 mg/kg 237g 1,95 mg +0,13 johdannainen esim. 6 200 mg/kg 245g 1,85 mg +0,12 johdannainen esim. 15 200 mg/kg 243 g 1,89 mg + 0,14 johdannainen esim. 22 200 mg/kg 250 g 1,82 mg + 0,12 johdannainen esim. 24 200 mg/kg 245 g 1,88 mg + 0,13 johdannainen esim. 27. 200 mg/kg 242 g 1,95 mg + 0,14 dipyridamoli 200 mg/kg 248 g 3,75 mg + 0,32 asetyylisalisyylihappo 200 mg/kg 243 g 3,13 mg + 0,24
Saadut tulokset osoittavat keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden hyvän siedettävyyden ja verihiukkasten kasautumista estävät, veren suspendoitumista ja veritukosten syntymistä estävät ominaisuudet, jotka tekevät niistä varsin käyttökelpoisia ihmis-ja eläinlääketieteessä.
62308 14
Seuraavat esimerkit, jotka eivät ole rajoittavia, annetaan keksinnön kuvaamiseksi.
Esimerkki 1 6-karboksi-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tienopyridiini (kaava (Ila); R1 = H; R2 = OH; R3 = R4 = H)
Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 72 tunnin ajan typpikaasussa liuosta, joka sisältää 205 g (1 mooli) β-(2-tienyyli)-seriiniä 1 200 3 3 cm :ssä formaldehydin 35-%:ista vesiliuosta ja 1 100 cm :ssa 0,5-n rikkihappoa. Saatu vaalean beigen värinen saostuma pestään kohtuullisella määrällä vettä ja kuivataan vakuumissa: tuotteen sp. ^260°C (102,5 g). Suodokseen lisätään tarkalleen reaktiossa käytetyn rikki-happomäärän neutraloimiseen tarvittava määrä natriumhydroksidia.
Saatu uusi saostuma suodatetaan, pestään pienellä määrällä vettä, sitten etanolilla ja eetterillä ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan toinen erä (43,5 g) haluttua tuotetta. Kokonaissaanto 73 %.
Esimerkki 2 6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava 12 3 4
Ila; R = R = R = R* = H)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti käyttäen lähtöaineena β- (2-tienyyli) -alaniinia.
Valkoisia kiteitä: sp. >260° (H20); saanto 76 %.
Esimerkki 3 6-karboksi-2-kloori-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tienopyridiini (kaava Ila; R1 = Cl; R2 = OH; R3 = R4 = H)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti käyttäen lähtöaineena (5-kloori-2-tienyyli)-seriiniä.
Valkoisia kiteitä: sp. 260°; saanto 43 %.
Esimerkki 4 6-karboksi-2-kloori-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Ila; R1 = Cl; R2 = R3 = R4 = H)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti käyttäen lähtöaineena β-(5-kloori-2-tienyyli)-alaniinia.
Valkoisia kiteitä: sp. >260°, saanto 75 %.
Esimerkki 5 5-karboksi-4-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro- (2,3-c)-tienopyridiini (kaava Ia; R1 = H; R2 = OH; R3 = R4 = H)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti käyttäen lähtöaineina β-(3-tienyyli)-seriiniä.
15 62308
Valkoisia kiteitä: sp. 260°, saanto 75 %.
Esimerkki 6 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(2,3-c)-tieno-pyridiini (kaava 12 3 4 la? R = R = R = R = H)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti käyttäen lähtöaineena β-(3-tienyyli)-alaniinia.
Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp.> 260°, saanto 87 %.
Esimerkki 7 5-bentsyyli-6-bentsyylioksikarbonyyli-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro- (3 , 2-c) -tieno-pyridiini (kaava Ilb; R* = H; R3 = OH; R3 = R4 = bentsyyli)
Seosta, joka sisältää 20,5 g (0,103 moolia) esimerkin 1 6-kar-boksi-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiiniä, 28,4 g 3 (0,206 moolia) kaliumkarbonaattia ja 200 mg kaliumjodidia 150 cm :ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan 80°:ssa 30 minuuttia. Lisätään 26,07 g (0,206 moolia) bentsyylikloridia ja sekoitetaan neljän tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan mineraalisuolat ja pestään ne etanolilla, haihdutetaan suodos kuiviin ja liuotetaan jäännös eetteriin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy muutetaan hydrokloridik-si ja kiteytetään kaksi kertaa uudelleen etanolista: valkoisia kiteitä: sp. 175-185°, saanto 52 %.
Esimerkki 8 5-o-klooribentsyyli-6-o-klooribentsyylioksikarbonyyli-7-hydrok-si-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Ilb; R^ = H; R3 = OH; R3 = R^ = o-klooribentsyyli).
Yhdiste valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina 6-karboksi-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyri-diiniä ja o-klooribentsyylikloridia. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 160-180° (isopropanoli), saanto 48,5 %.
Esimerkki 9 5-o-metyylibentsyyli-6-o-metyylibentsyylioksikarbonyyli-7- hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Hb; R1 = 2 3 4 H; R = OH; R = R = o-metyylibentsyyli).
Yhdiste valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina 6-karboksi-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyri-diiniä ja o-metyylibentsyylikloridia. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 180-190° (isopropanoli-etanoli), saanto 48 %.
16 6 2 3 0 8
Esimerkki 10 4-hydroksi-5-o-fluoribentsyylioksikarbonyyli-6-o-fluoribentsyyli- 4,5,6,7-tetrahydro-(2,3-c)-tieno-pyridiini (kaava Ib; R^ = H; R2 = OH; 3 4 R = R = o-fluoribentsyyli).
Yhdiste valmistetaan esimerkin 7 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttäen lähtöaineina 4-hydroksi-5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(2,3-c)-tieno-pyridiiniä (esimerkki 5) ja o-fluoribentsyylikloridia.
Hydrokloridi: vaalean keltaisia kiteitä, sp. 175° (etanoli), saanto 57 %.
Esimerkki 11 4- hydroksi-5-bentsyylioksikarbonyyli-6-bentsyyli-4,5,6,7-tetrahydro- (2,3-c)-tieno-pyridiini (kaava Ib; R1 = H; R2 = OH; R2 = R4 = bentsyyli)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 10 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineina 4-hydroksi-5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(2,3-c)-pyridiiniä ja bentsyylikloridia. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 160-165° (etanoli/di-isopropyylieetteri), saanto 47 %.
Esimerkki 12 5- bentsyyli-6-bentsyylioksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2- 12 3 4 c)-tieno-pyridiini (kaava lib; R =R = H; R =R = bentsyyli)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 7 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttäen lähtöaineina esimerkin 2 mukaista 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiiniä ja bentsyylikloridia.
Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 135-140° (isopropanoli), saanto 65 %.
Esimerkki 13 5-o-klooribentsyyli-6-o-klooribentsyylioksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Hb; R^" = R2 = H; R2 = R4 = o-klooribentsyyli)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämättä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2- c)-pyridiiniä ja o-klooribentsyylikloridia. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 120-130° (etanoli-isopropanoli), saanto 20 %.
Esimerkki 14 5-p-metoksibentsyyli-6-p-metoksibentsyylioksikarbonyyli-4,5,6,7- 12 3 4 tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava lib; R =R = H; R = R = p-metoksibentsyyli)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella taval- 17 62308 la käyttämällä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridiiniä ja p-metoksibentsyylikloridia. Emäs: valkoisia kiteitä: sp. = 72°~(isopropanoli), saanto: 31 %.
Esimerkki 15 5-p-nitrobentsyyli-6-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-4,5,6,7- 12 3 4 tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava ITb; R =R = H; R = R = p-nitrobentsyyli)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno-(3,2- c)-pyridiiniä ja p-nitrobentsyylikloridia. Emäs: beigen värisiä kiteitä: sp. 122° (asetonitriili), saanto 51,5 %.
Esimerkki 16 5-o-syanobentsyyli-6-o-syanobentsyylioksikarbonyyli-4,5,6,7- 12* 3 tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Hb* R = R = H; R = 4 R = o-syanobentsyyli)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno-(3,2- c)-pyridiiniä ja o-syanobentsyylikloridia. Emäs: valkoisia kiteitä: sp. 107° (isopropanoli-asetonitriili), saanto 44 %.
Esimerkki 17 5-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi-karbonyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Ilb; R"*· = R^ = H; R^ = R^ = 3,4,5-trimetoksibentsyyli)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2- c)-pyridiiniä ja (3,4,5-trimetoksi)-bentsyylikloridia. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 150-170° (etanoli), saanto 12 %.
Esimerkki 18 5-butyyli-6-butoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Hb; R^ = R^ = H; R^ = R^ = butyyli)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2- c)-pyridiiniä ja butyylikloridia. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 141° (isopropanolidi-isopropyylieetteri) saanto 46 %.
Esimerkki 19 5-fenetyyli-6-fenetyylioksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2- 12 3 4 c)-tieno-pyridiini (kaava Hb) ; R = R = H} R = R = fenetyyli)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella taval- 62308 18 la käyttämällä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2- c)-pyridiiniä ja fenetyylikloridia. Oksalaatti: valkoisia kiteitä: sp. 160° (etanoli), saanto 17 %.
Esimerkki 20 5-bentsyylioksikarbonyyli-6-bentsyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(2,3- 12 3 4 c)-tieno-pyridiini (kaava Ib; R = R =H;R = R = bentsyyli)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 7 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttäen lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(2,3-c)-tieno-pyridiiniä (esimerkki 6) ja bentsyylikloridia.
Hydrokloridi: vaalean keltaisia kiteitä: sp. 135-140° (isopropa-noli), saanto 53 %.
Esimerkki 21 2-kloori-5-bentsyyli-6-bentsyylioksikarbonyyli-4,5,6, 7-tetra-hydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Hb; R^ = Cl; R^ = H; R^ = = bentsyyli)
Saadaan menettelemällä esimerkin 7 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttäen lähtöaineina 2-kloori-6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiiniä (esimerkki 4) ja bentsyylikloridia.
Hydrokloridi: beigen värisiä kiteitä: sp. 140-160°, saanto 56 %. Esimerkki 22 5-bentsyyli-6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tienopyridii-ni (kaava Ile; R^ = R^ = H; R^ = bentsyyli; R^ = H)
Keitetään palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan liuosta, joka sisältää 8 g (0,02 moolia) esimerkin 12 mukaista 5-bentsyyli-6-bents- yylioksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiinin hydro- 3 3 kloridia ja 7 cm natriumhydroksidia (d-1,38) 70 cm :ssa etanolia.
Saatu saostuma liuotetaan lisäämällä jääetikkaa. Haihdutetaan kuiviin ja sen jälkeen jäännös uutetaan metyleenikloridilla ja vedellä.
Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen kaksi kertaa dime- tyyliformamidista. Valkoisia kiteitä: sp. 230°, saanto 69,5 %.
Esimerkki 23 5-o-klooribentsyyli-6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno- 12 3 4 pyridiini (kaava Ile, R = R = H; R = o-klooribentsyyli; R = H)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 22 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineena 5-o-klooTibentsvvli-6-o-klooribentsyyli-oksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)pyridiiniä. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 175-180° (etanoli), saanto 55 %.
19 62308
Esimerkki 24 5-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro- 12 3 (3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Ile; R = R = H; R = 3,4,5—trimetok- 4 sibentsyyli; R = H)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 22 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttäen lähtöaineena 5-(3,4,5—trimetoksibentsyyli)-6-(3,4,5-tri-metoksi)-bentsyylioksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno-(3,2-c)-pyridiiniä. Emäs: beigen värisiä kiteitä: sp. 199° (isopropanolidi-isopropyylieetteri) saanto 57 %.
Esimerkki 25 5-metyyli-6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tienopyridiini (kaava Ile; R1 = R2 = H; R3 = metyyli; R4 = H)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 22 kanssa yhdenmukaisella tavalla (7). Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 180-200°, saanto 79 %.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Seosta, joka sisältää 20,5 g (0,103 moolia) 6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno-(3,2-c)-pyridiiniä (esimerkistä 2), 28,4 g (0,206 moolia) kaliumkarbonaattia ja 200 mg kaliumjodidia 150 ml:ssa dime-tyyliformamidia, kuumennetaan 80°C:ssa 30 minuuttia. Seos jäähdytetään, minkä jälkeen lisätään metyylijodidia (29,8 g, 0,210 moolia), ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Epäorgaaniset suolat suodatetaan erilleen, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan eetteriin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Muodostunutta öljy-mäistä tuotetta (saanto 47 %) käytetään sellaisenaan ilman lisä-puhdistusta .
Esimerkki 26 5-bentsyyli-6-karboksi-2-kloori-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)- 12 3 4 tieno-pyridiini (kaava Ile; R = Cl; R = H; R = bentsyyli; R = H)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 22 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineena 5-bentsyyli-6-bentsyylioksikarbonyyli-2-kloori-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridiiniä. Emäs: beigen värisiä kiteitä: sp. 205°, saanto 45 %.
Esimerkki 27 2-kloori-5-bentsyyli-6-etoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro 1 2 3 (3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava lid; R = Cl; R =H;R = bentsyyli; R4 = etyyli)
Annetaan heikon kloorivetykaasuvirran kuplia 450 mg (1,46 milli-moolia) esimerkin 26,2-kloori-5-bentsyyli-6-karboksi-4,5,6,7-tetra-
O
hydro- (3,2-c)-tieno-pyridiiniä 5 cm :ssa absoluuttista etanolia sisäl- 20 62 30 8 tävään liuokseen, jota samalla keitetään palautusjäähdyttäen. 90:n minuutin keittämisen jälkeen saatu saostuma liuotetaan lisäämällä vettä, tehdään seos emäksiseksi ammoniakilla ja uutetaan eetterillä. Eetteri-uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään uudelleen isopropanolilla: beigen värisiä kiteitä, sp. 130-140°, saanto 46 %.
Esimerkki 28 5-metyyli-6-etoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)- tieno-pyri-diini (kaava Tld; R1 = H; R2 = H; R3 = metyyli; R4 = etyyli)
Yhdiste valmistetaan esimerkin 27 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttäen lähtöaineena esimerkin 25 mukaista 5-metyyli-6~karboksi-4,5,6,- 7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiiniä.
Emäs: vaalean keltainen öljy:kp. 1 mm 105°, saanto 15 %.
Esimerkki 29 2-kloori-5-metoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)- tiesno-pyri-diini (kaava Ila; R1 = Cl; R2 = H; R3 = H; R4 = metyyli)
Annetaan heikon kloorivetykaasuvirran kuplia 4,5 g 2-kloori-6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiiniä 50 cm3:ssa metano-lia sisältävään suspensioon, jota samalla keitetään palautusjäähdyttäen. Tunnin keittämisen jälkeen poistetaan vähäinen määrä liukenematonta ainetta suodattamalla ja haihdutetaan suodos kuiviin. Jäännös, uudelleen kiteytettynä isopropanolista, antaa likaisen valkeita kiteitä, jotka muuttuvat tahnaksi 190-200°:ssa, saanto: 52 %.
Esimerkki 30 2-kloori-5-o-klooribentsyyli-6-metoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava lid; R3, = Cl; R2 = H; R3 = o-klooribentsyyli: R4 = metyyli)
Kuumennetaan 100°:ssa 21 tunnin ajan seosta, joka sisältää 2,1 g (7,86 millimoolia) esimerkin 29 mukaista 2-kloori-6-metoksi-karbonyyli- 4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini-hydrokloridia 1,27 g (7,86 millimoolia) o-klooribentsyylikloridia ja 1,1 g (7,85 millimoolia) 3 natriumkarbonaattia 20 cm :ssa dimetyyliformamidia. Seoksen jäähdytetään ja mineraalisuolat suodatetaan pois, pestään etanolilla, haihdutetaan suodos kuiviin ja liuotetaan jäännös eetteriin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridiksi, joka kiteytettynä uudelleen isopropanoli di-isopropyylieetteri-seoksesta antaa valkoisia kiteitä: sp. 125-130°, saanto 39 %.
Claims (1)
- 21 62308 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan I ja II mukaisten 4,5,6, 7-tetrahydro/2,3-c/- ja -/3,2-c/-pyridiinien 5- tai 6-karboksi-johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, . CQOR4 R2 (I) »D 1. joissa kaavoissa R on vety tai halogeeni, edullisesti kloori; R on 3 4 vety tai hydroksyyliryhmä; R ja R , jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat kumpikin vetyjä tai fenyyli-Cl-C6-alkyyliryhmiä, joiden fenyyliosa on mahdollisesti substituoitu yhdellä halogeeniatomi11a tai Cl-C6-alkyyliryhmällä tai hydroksi-, nitro-, syano- tai trifluori-metyyliryhmällä tai 1-3 Cl-C6-alkoksiryhmällä, tunnettu siitä, että siinä a) vesiliuoksessa vahvan mineraalihapon läsnäollessa konden-soidaan formaldehydillä yhdiste, jolla on kaava (III) tai (IV) R2 /γ“ |-, R2 (III) <lv) 1.2 joissa R ja R merkitsevät samaa kuin kaavoissa (I) ja (II), jolloin saadaan kaavan (Ia) tai (Ha) mukainen johdannainen, 62308 f2 ^ r-fY ··> XXa Ji NH R s roon R s r2 (Ia) (Ha) 3 4 joissa R = R = H, ja b) mahdollisesti saatetaan kaavan (Ia) tai (Ila) mukaisen 3 johdannainen reagoimaan kaavan R X mukaisen halogenidin kanssa, 3 jossa R merkitsee samaa kuin kaavoissa (I) ja (II) lukuunottamatta vetyä ja X on halogeeni, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Ib) tai (Ilb) jnic1 R s R S N COOR R2 (Ib) (Ilb) 3 4 joissa R = R ^ H, ja c) mahdollisesti hydrolysoidaan kaavan (Ib) tai (Hb) mukainen johdannainen, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Ie) tai (Ile) Ϋ R3 /cooh /X s R2 dc) <I*C> 6 2 3 0 8 23 3.4 joissa R /H ja R = H, ja d) mahdollisesti esteröidään kaavan (le) tai (Ile) mukainen 4 4 johdannainen kaavan R OH mukaisella alkoholilla, jossa R merkitsee scimaa kuin kaavoissa (I) ja (II) lukuun ottamatta vetyä, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Id) tai (Ild) γίΓτ C00R tai joCX rJLsA^\r3 r S (Id) (Iia) joissa R^ / R4 φ H tai ej vaihtoehtoisesti esteröidään vaiheessa a) saadut kaavan (Ia) 4 tai (Ha) mukaiset johdannaiset yllä mainitulla alkoholilla R OH, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Ie) tai (Ile) r2 yN rp-jf Ψ Π—\ tai 1/\SX^>^\C00R JL a^h r l2 ΈΓ ^ K (Ile) (ie) joissa R^ = H ja R^j^H ja mahdollisesti kaavan (Ie) tai (Ile) mukais-ten johdannaisten annetaan reagoida yllä mainitun kaavan R X mukaisen halogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (Id) tai (Ild) mukainen johdannainen. 24 6 2 3 0 8 Patentkrav- Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5-eller 6-karboxiderivat av 4,5,6,7-tetrahydroi/2,3-c7~ och -/3,2-c7“ pyridiner med formlerna I och II, samt syraadditionssalter därav, Ä, CQOR4 R2 (I) <”> i vilka formeler betecknar väte eller halogen, företrädesvis klor; 2 3 4 R är väte eller en hydroxigruppj R och R , vilka kan vara identiska eller olika, betecknar vardera väte eller en Cl-C6-alkylgrupp eller en fenyl-Cl-C6-alkylgrupp eventuellt substituerad i fenyldelen med en halogenatom eller en Cl-C6-alkylgrupp eller en hydroxi-, nitro-, cyano- eller trifluormetylgrupp eller 1-3 Cl-C6-alkoxigrupper, kännetecknat därav, att man a) i vattenlösningen med formaldehyd och i närvaro av en stark mineralsyra kondenserar en förening med formeln (III) eller (IV) R2 JnSn^cooh _ nh2 ,‘JU X «ΧΧ'Λ». R2 (HX) UV) 1 2 väri R och R har samma betydelse som i formlerna (I) och (II), för erhällande av ett derivät med formeln (Ia) eller (TIa) 25 62 308 r2 ^ C00H π—ij nh XX ^NH eller R1//^S''^SA^^^ R S r2 (la) (Ila) 3 4 väri R = R = H ·, och b) eventuellt omsätter derivatet med formeln (la) eller (Ila) 3 3 med en halogenid med formeln R X, väri R har samma betydelse som i formlerna (I) och (II) med undantag av väte och X är halogen, för erhctllande av ett derivat med formeln (I ) eller (II ) I? ώ/COOR3 eller \R3 biA 3 ' s R S N COORJ l2 (lb) (lib) vari R^ = R^H; och c) eventuellt underkastar derivatet med formeln (lb) eller (lib) en hydrolys för erhällande av ett derivat med formeln (Ic) eller (lie) R2 \ R3 .x€C R2 (IC) (He)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7700408 | 1977-01-07 | ||
| FR7700408A FR2376860A1 (fr) | 1977-01-07 | 1977-01-07 | Tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780048A7 FI780048A7 (fi) | 1978-07-08 |
| FI62308B FI62308B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62308C true FI62308C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=9185247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780048A FI62308C (fi) | 1977-01-07 | 1978-01-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ller 6-karboxiderivat av 4,5,6,7-tetrahydro(2,3-c)- och 3,-(-c)pyridiner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4147787A (fi) |
| JP (1) | JPS6040436B2 (fi) |
| AR (1) | AR217668A1 (fi) |
| AT (1) | AT357532B (fi) |
| AU (1) | AU508277B2 (fi) |
| BE (1) | BE862695A (fi) |
| CA (1) | CA1087187A (fi) |
| CH (1) | CH631179A5 (fi) |
| DD (1) | DD133673A5 (fi) |
| DE (1) | DE2800596C2 (fi) |
| DK (1) | DK147826C (fi) |
| ES (1) | ES465683A1 (fi) |
| FI (1) | FI62308C (fi) |
| FR (1) | FR2376860A1 (fi) |
| GB (1) | GB1574394A (fi) |
| GR (1) | GR66061B (fi) |
| HU (1) | HU175645B (fi) |
| IE (1) | IE46288B1 (fi) |
| IL (1) | IL53708A (fi) |
| LU (1) | LU78816A1 (fi) |
| MX (1) | MX5274E (fi) |
| NL (1) | NL184220C (fi) |
| NO (1) | NO780050L (fi) |
| NZ (1) | NZ186168A (fi) |
| PH (1) | PH12856A (fi) |
| PL (1) | PL118048B1 (fi) |
| PT (1) | PT67501B (fi) |
| SE (1) | SE421922B (fi) |
| SU (1) | SU683625A3 (fi) |
| YU (1) | YU40023B (fi) |
| ZA (1) | ZA7833B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE816390A (en) * | 1973-06-15 | 1974-12-16 | Vinyl or ethynyl-substd. mercapto-methyl pyridines - for treatment of rheumatoid arthritis and inflammatory troubles | |
| US4400384A (en) * | 1980-10-06 | 1983-08-23 | Sanofi, S.A. | 5-o-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine methanesulfonate and other novel salts thereof |
| US4448779A (en) * | 1981-07-16 | 1984-05-15 | Sanofi | Use of MS salt in geriatric medicine |
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| US4906756A (en) * | 1988-05-10 | 1990-03-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US5342953A (en) * | 1991-01-31 | 1994-08-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-2-chlorobenzyl-2-oxo and N-2-chlorobenzyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazolidine derivatives, their preparation and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives therefrom |
| EP0581250B1 (de) * | 1992-07-31 | 1999-03-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Biotechnischen Herstellung von L-Thienylalaninen in enantiomerenreiner Form aus 2-Hydroxy-3-thienyl-acrylsäuren und ihre Verwendung |
| FR2710495B1 (fr) * | 1993-09-28 | 1995-10-27 | Celaflor Gmbh | Dispositif pour effectuer des traitements insecticides, et leur utilisation dans les habitations. |
| HUT72440A (en) | 1994-03-31 | 1996-04-29 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
| AU4288599A (en) * | 1998-07-01 | 2000-01-24 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of thieno (3,2-c) pyridine derivatives |
| AU5606400A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
| PL206138B1 (pl) * | 2000-12-25 | 2010-07-30 | Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3823151A (en) * | 1968-08-02 | 1974-07-09 | Ciba Geigy Corp | 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines |
| FR2215948B1 (fi) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| US3997545A (en) * | 1973-07-23 | 1976-12-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine-carboxylic acid derivatives |
| FR2312246A1 (fr) * | 1975-05-28 | 1976-12-24 | Parcor | Derives de la tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
| FR2312247A1 (fr) * | 1975-05-30 | 1976-12-24 | Parcor | Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
-
1977
- 1977-01-07 FR FR7700408A patent/FR2376860A1/fr active Granted
- 1977-12-22 YU YU3040/77A patent/YU40023B/xx unknown
- 1977-12-27 US US05/864,939 patent/US4147787A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-28 IL IL53708A patent/IL53708A/xx unknown
- 1977-12-30 SE SE7714940A patent/SE421922B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-30 IE IE2655/77A patent/IE46288B1/en unknown
-
1978
- 1978-01-02 NL NLAANVRAGE7800034,A patent/NL184220C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-03 HU HU78PA1299A patent/HU175645B/hu unknown
- 1978-01-03 GB GB68/78A patent/GB1574394A/en not_active Expired
- 1978-01-04 GR GR55094A patent/GR66061B/el unknown
- 1978-01-04 CH CH7178A patent/CH631179A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-01-04 AT AT6178A patent/AT357532B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-04 ZA ZA00780033A patent/ZA7833B/xx unknown
- 1978-01-04 CA CA294,348A patent/CA1087187A/en not_active Expired
- 1978-01-05 DD DD7800203109A patent/DD133673A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-05 AR AR270641A patent/AR217668A1/es active
- 1978-01-05 ES ES465683A patent/ES465683A1/es not_active Expired
- 1978-01-05 LU LU78816A patent/LU78816A1/xx unknown
- 1978-01-06 DK DK7578A patent/DK147826C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-06 PL PL1978203863A patent/PL118048B1/pl unknown
- 1978-01-06 PT PT67501A patent/PT67501B/pt unknown
- 1978-01-06 MX MX786754U patent/MX5274E/es unknown
- 1978-01-06 BE BE184146A patent/BE862695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-06 AU AU32238/78A patent/AU508277B2/en not_active Expired
- 1978-01-06 NZ NZ186168A patent/NZ186168A/xx unknown
- 1978-01-06 FI FI780048A patent/FI62308C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-01-06 NO NO780050A patent/NO780050L/no unknown
- 1978-01-06 SU SU782562904A patent/SU683625A3/ru active
- 1978-01-07 DE DE2800596A patent/DE2800596C2/de not_active Expired
- 1978-01-07 JP JP53000787A patent/JPS6040436B2/ja not_active Expired
- 1978-01-09 PH PH20633A patent/PH12856A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62308C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ller 6-karboxiderivat av 4,5,6,7-tetrahydro(2,3-c)- och 3,-(-c)pyridiner | |
| SU1560056A3 (ru) | Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей | |
| Bozsing et al. | Synthesis and pharmacological study of new 3, 4-dihydro-2H, 6H-pyrimido-[2, 1-b][1, 3] thiazines | |
| NO862159L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater. | |
| US4268516A (en) | [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents | |
| NZ197101A (en) | 4,5-dihydro-1,2,4-triazolo(4,3-a)quinoxalin-4-ones | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| SU930902A1 (ru) | Производные тиено [3,2=в] индола | |
| US4239887A (en) | Pyridothienotriazines | |
| EP1087977A1 (en) | Thienodipyridine derivatives, production and use thereof | |
| HU186951B (en) | Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4161599A (en) | Process for the preparation of thieno(2,3-c)- and thieno(3,2-c)pyridines | |
| SU1279530A3 (ru) | Способ получени замещенных пиррол или пиридо /2,1- @ / хиназолинов или их солей | |
| FI74472B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade 1,3,4-tiadiazolo/3,2-a/pyrimidiner. | |
| Lega et al. | The synthesis, anti-inflammatory, analgesic and antimicrobial activities of ethyl 2-amino-4-alkyl-4, 6-dihydropyrano [3, 2c][2, 1] benzothiazin-3-carboxylate 5, 5-dioxides and triethylammonium 3-[(4-hydroxy-1-ethyl-2, 2-dioxido-1h-2, 1-benzothiazin-3-yl) alkyl]-1 | |
| Rajveer et al. | Synthesis OF 6bromooxo quinazoline derivatives and their haramcological activities | |
| FI62097C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro-1,2-tiazino(5,6-b)indol-3-karboxamid-1,1-dioxider | |
| SU1355131A3 (ru) | Способ получени замещенных производных карбокситиазоло[3,2-а]пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| NO761537L (fi) | ||
| FI74457B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-3-(alkyltiobenzoyl)-fenylaettiksyror. | |
| Hull et al. | Reactions of heterocycles with thiophosgene. Part VI. Reactions of tetrahydropyrazolo [1, 5-c] quinazolines | |
| Nemeryuk et al. | Transformations of substituted 5-aminopyrimidines under conditions of the diazotization | |
| Daniel et al. | Synthesis of 4, 5‐dihydro‐4‐methyl‐1‐phenyl‐1, 4, 5‐benzotriazocine‐2, 3, 6 (1H) triones | |
| US4762828A (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-d]-4-azatricyclo-[4.3.1.13,8 ]undecane and 3-substituted derivatives, and intermediates thereof | |
| JPH06172355A (ja) | ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PARCOR |