DE2800596A1 - 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c) und -(3,2-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c) und -(3,2-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler -f- 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden
Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
5 KÖLN 1
DtICHMANNHAUS AM HAUPIIiAIINHOF
3. Januar 1978 AvK/Ax
PARCOR, 4o, Avenue George V, Paris, Frankreich
4,5,6,7-Tetrahydrothieno(2,3-c)- und -(3,2-c)pyridine,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
BQ9828/0923
! 2145 41 - 4 T<!.-« :-":? ?W dope <i ■ T.-l- fjim»: Dotnpiil- rl K'.ltl
Die Erfindung betrifft neue 4,5,6,7-Tetrahydrothieno-(2,3-c)-
und -(3,2-c)pyridine, ein Verfahren zu ihrer
Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Derivate gemäß der Erfindung haben die Formeln ,2
COOR
(D
und
(II)
0OR
in denen R Wasserstoff oder ein Halogenatom, insbeson-
2
dere ein Chloratom, R Wasserstoff oder eine Hydroxyl-
dere ein Chloratom, R Wasserstoff oder eine Hydroxyl-
3 4 ■
gruppe ist, R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit !
1 bis 6 C-Atomen oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 6 j C-Atomen im Alkylrest stehen, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit Halogenatomen oder C^-Cg-Alkylresten,
Cj-Cg-Alkoxyresten, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Cyan- ;
gruppen oder Trifluormethylresten einfach oder mehrfach
(insbesondere 1-bis 3-fach) substituiert ist. ι
Die Erfindung umfaßt ferner die Additionssalze der Ver- ;
bindungen der Formel (I) und (II) mit pharmazeutisch unbedenklichen Mineralsäuren oder organischen Säuren. ;
Die Verbindungen können als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte
für Synthesen verwendet werden. ί
SQ9828/0923
4,5,6,7-Tetrahydrothienopyridine wurden bereits in den FR-PSen 2 215 948 und 2 312 247 beschrieben, jedoch
beschreiben diese Patentschriften keine Derivate, die eine Carboxylgruppe COOR in o-Stellung zum Stickstoffatom
des Pyridinringes enthalten.
Die Erfindung ist außerdem auf die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und (II) nach einem Verfahren
gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) Verbindungen der Formel ,2
COOH
oder
(in)
(IV)
1 2 :
in denen R und R die oben im Zusammenhang mit den ' Formeln (I) und (II) qenanntenBedeutungen haben, mit j
Formaldehyd in wässriger Lösung in Gegenwart einer starken Mineralsäure kondensiert und hieruch Derivate der Formeln
COOH
oder
COOH
(Ia)
(Ila)
worin R3 - R4 = H, bildet,
b) das Derivat der Formel (Ia) bzw.(Ila) gegebenenfalls
mit einem Halogenid der Formel R X, in der R die für die Formeln (I) und (II) genannten Bedeutungen hat,
jedoch kein Wasserstoff und X ein Halogenatom ist, umsetzt und hierdurch Derivate der Formeln
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COOfT
oder
bildet, worin R = R φ H,
R (lib)
COOR-
c) die Derivate der Formeln (Ib) bzw.(lib) gegebenenfalls
hydrolysiert und hierdurch Derivate der Formeln '
,2
COOH
oder
1N
COOH
(Ic)
(lic)
bildet, worin R3 j H und R4 = H, und
d) die Derivate der Formeln (Ic) bzw.(lic) gegebenen-
4 falls mit einem Alkohol der Formel R OH verestert, worin R die für die Formeln (I) und (II) genannten
Bedeutungen hat, jedoch kein Wasserstoff ist, und hierdurch Derivate der Formeln
R2
,4
COOR
R"
oder
COOR
(Id) bildet» in denen R
(lld)
φ Η.
Gemäß einer Variante werden die in der Stufe (a) erhaltenen Derivate der Formeln (Ia) bzw.(Ib) mit dem
4
vorstehend genannten Alkohol R OH verestert, wobei man
vorstehend genannten Alkohol R OH verestert, wobei man
809823/0923
Derivate der Formeln R2
oder
(lie)
(le).
worin R^h und R 54H, erhält, und gegebenenfalls
die Derivate der Formeln (Ie) bzw. (lie) mit dem vor-
3 >
stehend genannten Halogenid der Formel R X umsetzt und hierdurch die Derivate der Formeln (Id) bzw. (lld) bildet,
j
Die Reaktion der Stufe (a), in der als Mineralsäure insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet wird,
wird im allgemeinen bei Umgebungstemperatur durchge- : führt, jedoch kann es in gewissen Fällen notwendig sein,
das Reaktionsgemisch leicht beispielsweise auf 5O°C zu
erhitzen.
In der Stufe (b) werden die Derivate (Ia) und (Ha) mit dem vorzugsweise im leichten Überschuß verwendeten
3
Halogenid RX, wobei X vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod ist, umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanols beispielsweise Äthanol, oder in Dimethylformamid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalicarbonate wie Kaliumcarbonat durchgeführt." Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 6O0C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Wenn X Chlor oder Brom ist, kann vorteilhaft eine katalytische oder stöchiometrische Menge eines Alkalijodids, z.B. Kaliumjodid, zugesetzt werden.
Halogenid RX, wobei X vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod ist, umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanols beispielsweise Äthanol, oder in Dimethylformamid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalicarbonate wie Kaliumcarbonat durchgeführt." Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 6O0C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Wenn X Chlor oder Brom ist, kann vorteilhaft eine katalytische oder stöchiometrische Menge eines Alkalijodids, z.B. Kaliumjodid, zugesetzt werden.
Die Verbindungen (Ib) und (lib) können einer basischen
Hydrolyse unterworfen werden, indem sie in einem Alkanol
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als Lösungsmittel, z.B. in Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines Alkalihydroxyds, z.B. Natriumhydroxyd
am Rückflußkühler erhitzt werden, wobei die Derivate (Ic) und (lic) erhalten werden. Diese Derivate können
ihrerseits verestert werden, indem sie in einem Alkohol
der Formel R OH in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasser-Stoff
am Rückfluß erhitzt werden, wobei die Derivate ■ (Id) und (lld) erhalten werden. !
Gemäß der vorstehend genannten Variante können die Verbindungen (Ia) und (Ha) auch direkt verestert werden,
4 indem sie in einem Alkohol der Formel R OH in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff am Rückfluß erhitzt i
werden, wobei die Derivate (Ie) und (lie) erhalten wer- ί den, die ihrerseits durch Kondensation mit einem Haloge- ■
nid der Formel R X unter den oben genannten Bedingungen
in die Verbindungen (Id) und (lld) umgewandelt werden können.
Die für das Verfahren gemäß der Erfindung erforderlichen j Alanine der Formel (III) oder (IV) (R1 = H oder Hai; >
R2 » H) und Serine der Formel (III) oder (IV) (R1 = H I
ρ ,
oder Hal; R = OH) können wie folgt hergestellt werden: j
ß_(2-Thienyl)alanin ist ein Handelsprodukt, das gemäß K.Dittmer, W.Herz und J.S.Chambers, J.Biol. Chem. 166
(1946) 541 hergestellt werden kann.
ß-(2-Thienyl)serin kann gemäß G. Weitnauer, Gazz.Chim.
Ital. 81 (1951) 162 hergestellt werden.
ß-(5-Chlor-2-thienyl)alanin kann gemäß F.Crowe und F.F.
Nord, J.Org.Chem. 15 (1950) 688 hergestellt werden.
ß-(5-Chlor-2-thienyl)serin kann aus 5-Chlor-2-thienaldehyd
nach dem vorstehend genannten Verfahren von G.Weitnauer hergestellt werden: weiße Kristalle, Schmelzpunkt
2OO-2O5°C (Zers.), Ausbeute 83%.
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ß-(3-Thienyl)alanin kann gemäß J. Shapira, R.Shapira
und K .Dittmer, J.Am.Chem.Soc. 75 (1953) 3655 herge- '.
stellt werden.
ß-(3-Thienyl)serin kann aus 3-Thienaldehyd nach dem
vorstehend genannten Verfahren von G.Weitnauer hergestellt werden. Hydrochlorid: weiße Kristalle, Schmelz- I punkt 241°C.
vorstehend genannten Verfahren von G.Weitnauer hergestellt werden. Hydrochlorid: weiße Kristalle, Schmelz- I punkt 241°C.
Die anderen Derivate der Formel (III) und (IV) können '·■
nach einem der vorstehend genannten Verfahren hergestellt werden. ,
Alle verwendeten Serine hatten die Threo-Konfiguration, j
so daß die davon abgeleiteten Thienopyridine der Formel ; (I) und (II), worin R2 für OH- steht, die cis-Konfiguration
aufweisen.
Die Additionssalze mit Mineralsäuren (Salzsäure, Schwefelsäure usw.) oder organischen Säuren (z.B. Maleinsäure)
können nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, I hergestellt werden. !
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter (
erläutert. j
I Beispiel 1
6-Carboxy-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-pyridin (Formel Ha: R1 = H; R2 = QH; R3 = R4 = H)
Eine Lösung von 205 g (1 Mol) ß-(2-Thienyl)serin in
1200 ml einer 35%igen wässrigen Formollösung und 1100 ml
0,5n-Schwefelsäure wird 72 Stunden bei Raumtemperatur
unter Stickstoff gerührt. Die erhaltene hellbeige Fäl- \ lung wird mit Wasser leicht gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Schmelzpunkt über 26O°C \ (102,5 g). Dem Filtrat wird Natriumhydroxydlösung in der j Menge zugesetzt, die gerade notwendig ist, um die für , die Reaktion verwendete Schwefelsäure zu neutralisieren.
1200 ml einer 35%igen wässrigen Formollösung und 1100 ml
0,5n-Schwefelsäure wird 72 Stunden bei Raumtemperatur
unter Stickstoff gerührt. Die erhaltene hellbeige Fäl- \ lung wird mit Wasser leicht gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Schmelzpunkt über 26O°C \ (102,5 g). Dem Filtrat wird Natriumhydroxydlösung in der j Menge zugesetzt, die gerade notwendig ist, um die für , die Reaktion verwendete Schwefelsäure zu neutralisieren.
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Die neue Fällung wird abfiltriert, mit etwas Wasser und
dann mit Äthanol und Äther gewaschen. Nach dem Trocknen
unter vermindertem Druck wird eine zweite Ausbeute
(43,5 g) des gewünschten Produkts erhalten. Gesamtausbeute 73%.
dann mit Äthanol und Äther gewaschen. Nach dem Trocknen
unter vermindertem Druck wird eine zweite Ausbeute
(43,5 g) des gewünschten Produkts erhalten. Gesamtausbeute 73%.
Beispiel 2
6-Carboxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin !
(Formel Ha: R1 = R2 = R3 = R4 = H)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschrie—
bene Weise aus ß-(2-Thienyl)alanin hergestellt. Weiße
bene Weise aus ß-(2-Thienyl)alanin hergestellt. Weiße
Kristalle: Schmelzpunkt über 26O°C (HpO). Ausbeute 76%.
6-Carboxy-2-chlor-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(3,2-c)pyridin (Formel Ha: R1 = Cl; R2 =0H; R3 = R4 = H)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene j
Weise aus ß-(5-Chlor-2-thienyl)serin hergestellt. Weiße
Kristalle vom Schmelzpunkt >26O°C. Ausbeute 43%.
Kristalle vom Schmelzpunkt >26O°C. Ausbeute 43%.
ι Beispiel 4 \
6-Carboxy-2-chlor-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin j
(Formel Ha: R1 = Cl; R2 = R3 = R4 = H) :
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene \
Weise aus ß-(5-Chlor-2-thienyl)alanin hergestellt. Weiße j Kristalle vom Schmelzpunkt
>26O°C. Ausbeute 75%.
Beispiel 5
5-Carboxy-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)-
5-Carboxy-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)-
pyridin (Formel Ia: R1 « H; R2 = OH; R3 = R4 = H)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene ! Weise aus ß-(3-Thienyl)serin hergestellt. Weiße Kristalle
vom Schmelzpunkt >26O°C. Ausbeute 75%. :
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5-Carboxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin
(Formel Ia; R1 = R2 = R3 = R4 « H)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschrie— , 5 bene Weise aus ß-(3-Thienyl)alanin hergestellt. Hydrochlorid:
weiße Kristalle vom Schmelzpunkt >26O°C. \
Ausbeute 87%. !
Beispiel 7
5-Benzyl-6-benzyloxycarbonyl-7-hydroxy~4,5,6,7-tetra-
5-Benzyl-6-benzyloxycarbonyl-7-hydroxy~4,5,6,7-tetra-
hydrothieno(3,2-c)pyridin
(Formel lib: R1 = H; R2'« OH; R3 = R4 « Benzyl)
Ein Gemisch von 20,5 g (0,103 Mol) 6-Carboxy-7-hydroxy- j 4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin von Beispiel 1,
28,4 g (0,206 Mol) Kaliumcarbonat und 200 mg Kaliumjodid in 150 ml Dimethylformamid werden 30 Minuten auf
80°C erhitzt. Nach Zusatz von 26,07 g (0,206 Mol) Benzylchlorid wird 4 Stunden bei 100°C gerührt. Nach der
Abkühlung filtriert man die anorganischen Salze ab, j wäscht mit Äthanol, dampft das Filtrat zur Trockene ein I
und löst den Rückstand in Äther. Die organische Phase j wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet j
und zur Trockene eingedampft. Das hierbei erhaltene Öl wird in das Hydrochlorid umgewandelt, das zweimal aus
Äthanol umkristallisiert wird. Hierbei werden weiße J Kristalle vom Schmelzpunkt 175-185°C in einer Ausbeute j
von 52% erhalten. !
Beispiel 8
S-o-Chlorbenzyl-ö-o-chlorbenzyloxycarbonyl-^-hydroxy-
S-o-Chlorbenzyl-ö-o-chlorbenzyloxycarbonyl-^-hydroxy-
4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin
Formel lib: R1 = H; R2 = OH; R3 » R4 = o-Chlorbenzyl
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise hergestellt. Hydrochlorid: weiße Kristalle vom
Schmelzpunkt 160-18O0C (Isopropanol). Ausbeute 48,5%·
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Beispiel 9
5-o-Methylbenzyl-6-o-methylbenzyloxycarbonyl-7-hydroxy-
5-o-Methylbenzyl-6-o-methylbenzyloxycarbonyl-7-hydroxy-
4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin
(Formel Hb: R1 = H; R2 =OH; R3 = R4 = o-Methylbenzyl)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise hergestellt. Hydrochlorid: weiße Kristalle vom
Schmelzpunkt 18O-19O°C (Isopropanol-Äthanol). Ausbeute
48%.
Schmelzpunkt 18O-19O°C (Isopropanol-Äthanol). Ausbeute
48%.
Beispiel 10
4-Hydroxy-5-o-fluorbenzyloxyc£ rbonyl-6-o-fluorbenzyl-
4-Hydroxy-5-o-fluorbenzyloxyc£ rbonyl-6-o-fluorbenzyl-
4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin
(Formel Ib: R1 - H; R2 » OH; R3 = R4 = o-Fluorbenzyl)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aus 4-Hydroxy-5-carboxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridin
(Beispiel 5) und o-Fluorbenzylchlorid
hergestellt. Hydrochlorid: blaßgelbe Kristalle vom
Schmelzpunkt 175°C (Äthanol). Ausbeute 57%.
hergestellt. Hydrochlorid: blaßgelbe Kristalle vom
Schmelzpunkt 175°C (Äthanol). Ausbeute 57%.
4-Hydroxy-5-benzyloxycarbony1-6-benzy1-4,5,6,7-tetrahydro thieno (2,3-c) pyridin
j
(Formel Ib: R1 = H; R2 = OH; R3 = R4 = Benzyl) ;
j Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 10 beschrie- j bene Weise hergestellt. Hydrochlorid: weiße Kristalle j
vom Schmelzpunkt 160-165°C (Äthanol-Diisopropyläther). ;
Ausbeute 47%. [
Beispiel 12 !
5-Benzyl-6-benzyloxycarbony1-4,5,6,7-tetrahydrothieno- !
(3,2-c)pyridin
(Formel Hb: R1 = R2 = H; R3 = R4 * Benzyl)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 7 beschriebene | Weise aus 5-Carboxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)- j
pyridin von Beispiel 2 und Benzylchlorid hergestellt. j Hydrochlorid: weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 135-14O°C j
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(Isopropanol). Ausbeute 65%. i
Beispiel 13
5-o-Chlorbenzyl-ö-o-chlorbenzyloxycarbony1-4,5,6,7-
5-o-Chlorbenzyl-ö-o-chlorbenzyloxycarbony1-4,5,6,7-
tetrahydrothienoO, 2-c) pyridin
5 Formel Hb: R1 = R2 = H; R3 = R4 = o-Chlorbenzyl
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise hergestellt. Hydrochlorid: weiße Kristalle vom :
Schmelzpunkt 12O-13O°C (Äthanol-Isopropanol). Ausbeute
20%.
20%.
Beispiel 14 ,
5-p-Methoxybenzy1-6-p-methoxybenzyloxycarbony1-4,5,6,7-
tetrahydrothieno( 3, 2-c) pyridin ■
(Formel Hb; R1 = R2 = H; R3 = R4 = p-Methoxybenzyl) :
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise hergestellt. Base: weiße Kristalle vom Schmelzpunkt
72°C (Isopropanol). Ausbeute 31%. ;
Beispiel 15 j
5-p-Nitrobenzyl-6-p-nitrobenzyloxycarbony1-4,5,6,7-tetra-
hydrothieno( 3, 2-c)pyridin '
(Formel Hb; R1 = R2 = H; R3 = R4 = p-Nitrobenzyl) !
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 12 beschriebene
Weise hergestellt. Base: beigefarbene Kristalle vom j Schmelzpunkt 122°C (Acetonitril). Ausbeute 51,5%. !
Beispiel 16 |
S-o-Cyanbenzyl.e-o-cyanbenzyloxycarbony1-4,5,6,7-tetra- j
hydrothieno( 3 , 2-c)pyridim ■
(Formel Hb; R1 = R2 = H; R3 = R4 « o-Cyanobenzyl) j
ί Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 12 beschriebene]
Weise hergestellt. Base: weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 107°C (Isopropanol-Acetonitril). Ausbeute 44%.
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5-(3,4,5-Trimethoxybenzy1)-3,4,5-trimethoxybenzy1-6-oxycarbonyl-4,5.6,7.tetrahydrothieno(3,2-c)pyrldin
(Formel Hb; R1 = R2 = H; R3 = R4 =3,4,5-Trimethoxybenzyl)
(Formel Hb; R1 = R2 = H; R3 = R4 =3,4,5-Trimethoxybenzyl)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise hergestellt. Hydrochloride weiße Kristalle
vom Schmelzpunkt 150-17O0C (Äthanol). Ausbeute 12%.
vom Schmelzpunkt 150-17O0C (Äthanol). Ausbeute 12%.
Beispiel 18
;
5-Butyl-6-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-pyridin
j
(Formel lib; R1 = R2 » H; R3 = R4 - Butyl) j
i Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 12 beschrie- ;
bene Weise hergestellt. Hydrochlorid: weiße Kristalle
vom Schmelzpunkt 141°C (Isopropanol-Diisopropyläther).
Ausbeute 46%.
vom Schmelzpunkt 141°C (Isopropanol-Diisopropyläther).
Ausbeute 46%.
Beispiel 19
!
5-Phenäthyl-6-phenäthyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro- j
thieno ( 3 , 2-c) pyridin ; ,
(Formel Hb; R1 » R2 = H; R3 » R4 « Phenäthyl)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise hergestellt. Oxalat: weiße Kristalle vom ,
Schmelzpunkt 160°C (Äthanol). Ausbeute 17%.
Beispiel 20 ' .
5-Benzyloxycarbonyl-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno- ί
(2,3-c)pyrldin i
(Formel Ib; R1 = R2 » H; R3 = R4 = Benzyl)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 7 beschriebene
Weise aus dem gemäß Beispiel 6 hergestellten 5-Carboxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin
und Benzylchlorid hergestellt.
Hydrochlorid: blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 135°
bis 140°C (Isopropanol). Ausbeute 53%.
bis 140°C (Isopropanol). Ausbeute 53%.
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Beispiel 21 j
2-Chlor-5-benzyl-6-benzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro- j
thieno ( 3 ,2-c) pyridin ,
(Formel Hb; R1 = Cl; R2 = H; R3 = R4 = Benzyl) ,
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aus 2-Chlor-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(3,2-c)pyridin
(Beispiel 4) und Benzylchlorid herge- j stellt.
Hydrochlorid: beigefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt ! 14O-16O°C. Ausbeute 56%. ;
Beispiel 22
5-Benzyl-6-carboxy-4,5,6,7—tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin
(Formel Hc; R1 = R2 = H; R3 = Benzyl; R4 * H) I
Eine Lösung von 8 g (0,02 Mol) S-Benzyl-ö-benzyloxycar- I
bonyl^jSjö^-tetrahydrothienoO^-cJpyridinhydrochlorid
von Beispiel 12 und 7 ml Natriumhydroxydlösung (d= 1,38) werden in 70 ml Äthanol 2 Std. am Rückfluß erhitzt. Die j
gebildete Fällung wird durch Zusatz von Eisessig gelöst. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand in
Methylenchlorid und Wasser aufgenommen. Die organische j Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge- j
trocknet und zur Trockene eingedampft· Der Rückstand i
wird zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert. |
Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 23O°C. Ausbeute 69,5%.
Beispiel 23 · I
5-o-Chlorbenzyl-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-pyridin
(Formel Hc; R1 = R2 = H; R3 = o-Chlorbenzyl; R4 - H)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 22 beschriebene Weise hergestellt. Hydrochlorid: weiße Kristalle vom
Schmelzpunkt 175-18O°C (Äthanol). Ausbeute 55,5%.
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AS
Beispiel 24
5-(3,4,5,-Trimethoxybenzyl)-6-carboxy-4,5,6,7-te tr a-
5-(3,4,5,-Trimethoxybenzyl)-6-carboxy-4,5,6,7-te tr a-
hydrothienoO, 2-c) pyridin
(Formel Hc; R1 = R2 « H; R3 = 3,4,5-Trimethoxybenzyl;
R4 = H)
R4 = H)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 22 beschriebene Weise hergestellt. Base: beigefarbene Kristalle j
vom Schmelzpunkt 199°C (Isopropanol-Diisopropyläther). : Ausbeute 57%.
10 Beispiel 25
5-Methyl-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)- ;
pyridin |
(Formel lic; R1 >
R2 - H; R3 = Methyl; R4 = H) j
j Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 22 beschrie-
bene Weise hergestellt. Hydrochlorid: weiße Kristalle ;
vom Schmelzpunkt 180-20O0C. Ausbeute 79%.
Beispiel 26 j
5-Benzyl-6-carboxy-2-chlor-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)
pyridin [_
(Formel Hc; R1 = Cl; R2 » H; R3 = Benzyl; R4 « H) |
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 22 beschriebene Weise hergestellt. Base: beigefarbene Kristalle vom
Schmelzpunkt 2O5°C. Ausbeute 45%.
Schmelzpunkt 2O5°C. Ausbeute 45%.
2-Chlor-5-benzyl-6-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro- j
thieno(3,2-c)pyridin j
(Formel Hd; R1 = Cl; R2 = H; R3 = Benzyl; R4 = Äthyl) \
Man läßt einen leichten Chlorwasserstoffstrom in eine j
i am Rückfluß erhitzte Lösung von 450 mg (1,46 Mol)
2-Chlor-5-benzyl-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-
(3,2-c)pyridin von Beispiel 26 in 5 ml absolutem Äthanol
perlen. Nach 1,5-stündigem Erhitzen löst man die gebildete Fällung durch Zusatz von Wasser, macht mit Ammoniak
basisch und extrahiert mit Äther. Die Ätherextrakte
perlen. Nach 1,5-stündigem Erhitzen löst man die gebildete Fällung durch Zusatz von Wasser, macht mit Ammoniak
basisch und extrahiert mit Äther. Die Ätherextrakte
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werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock- | net und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Öl wird ;
in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus Isopropanol
umkristallisiert wird.
umkristallisiert wird.
Beigefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 130-1400C. ;
Ausbeute 46%.
ι 5-Methyl-6-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-
(3,2-c)pyrldin
(Formel lld; R1 = H; R2 = H; R3 = Methyl; R4 » Äthyl) ■
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 27 beschriebene
Weise aus dem gemäß Beispiel 25 hergestellten 5-Methyl-
6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin hergestellt.
Base: blaßgelbliches Öl vom Siedepunkt 105°C. Ausbeute
Base: blaßgelbliches Öl vom Siedepunkt 105°C. Ausbeute
15%. ;
Beispiel 29 ■
2-Chlor-5-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-pyridin
(Formel He; R1 - Cl; R2 - H; R3 = H; R4 - Methyl). ;
(Formel He; R1 - Cl; R2 - H; R3 = H; R4 - Methyl). ;
Man läßt einen leichten Strom von gasförmigem Chlor- j wasserstoff durch eine am Rückfluß erhitzte Suspension
von 4,5 g 2-Chlor-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno- ! (3,2-c)pyridin in 50 ml Methanol perlen. Nach 1-stündigern Erhitzen wird eine geringe Menge unlöslicher Stoffe ! abfiltriert und das FiItrat zur Trockene eingedampft. ; Der Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus Isopropa-, nol weißliche Kristalle,.die bei 19O-2OO°C zu einer Paste!
von 4,5 g 2-Chlor-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno- ! (3,2-c)pyridin in 50 ml Methanol perlen. Nach 1-stündigern Erhitzen wird eine geringe Menge unlöslicher Stoffe ! abfiltriert und das FiItrat zur Trockene eingedampft. ; Der Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus Isopropa-, nol weißliche Kristalle,.die bei 19O-2OO°C zu einer Paste!
schmelzen. Ausbeute 52%. [
30 Beispiel 30
2-Chlor-5-o-chlorbenzyl-6-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin
(Formel Hd; R1 = Cl; R2 « H; R3 * o-Chlorbenzyl;
R4 - Methyl)
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Ein Gemisch von 2,1 g (7,86 mMol) 2-Chlor-6-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinhydrochlorid
von Beispiel 29, 1,27 g (7,86 mMol) o-Chlorbenzylchlorid und 1,1 g (7,86 mMol) Kaliumcarbonat
werden in 20 ml Dimethylformamid 21 Stunden bei 10O0C gehalten. Nach der Abkühlung filtriert man die Mineralsalze
ab, wäscht mit Äthanol, dampft das Filtrat zur j Trockene ein und löst den Rückstand in Äther. Man wäscht j
die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man wandelt das als
Rückstand verbleibende Öl in das Hydrochlorid um, das man aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther
umkristallisiert, wobei man weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 125-13O°C erhält. Ausbeute 30%.
Die Ergebnisse der nachstehend beschriebenen pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungen veranschaulichen
die Eigenschaften der Derivate gemäß der Erfindung, insbesondere die geringe Toxizität und die ausgezeichnete
Verträglichkeit sowie die hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen, die Erythrozytenverklebung
(anti-sludge) und die Thrombose.
Die Erfindung umfaßt somit außerdem Arzneimittelzubereitungen, die insbesondere eine hemmende Wirkung auf
die Agglutination der Blutplättchen, Erythrozytenverklebung und Thrombose aufweisen und dadurch gekennzeichnet
sind, daß sie als Wirkstoff ein Derivat der Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches
Säureadditionssalz dieser Derivate und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten. I
30 I) Toxikologische Untersuchung
Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen ausgezeichnete Verträglichkeit und geringe Toxizität auf. So liegt
die an der naus nach der Methode von Miller und Tainter bei oraler Verabreichung bestimmte Dt /24 Stunden/kg
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Tier über 35o mg bei allen Derivaten.
Nach der gleichen Methode beträgt bei intravenöser Verabreichung die DL5q/24 Stunden/kg Tier beispielsweise
118 mg für das Derivat von Beispiel 1, 235 mg für das Derivat von Beispiel 2, 180 mg für das Derivat von
Beispiel 23 und 325 mg für das Derivat von Beispiel 25. :
Ferner ergaben Versuche zur Ermittlung der akuten, chronischen, subchronischen und verzögerten Toxizität bei
den verschiedenen Tierarten keinerlei örtliche oder allgemeine Reaktion, keinerlei Störung bei den regelmäßig
durchgeführten biologischen Kontrollen und keinerlei Anomalie bei den mikroskopischen und makroskopischen
Untersuchungen der nach beendetem Versuch getöteten und autopsierten Tieren.
15 II) Pharmakologische Untersuchungen
1) Hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blut-
plättchen
Ratten vom Wistar-Stamm wird Blut aus der Jugularisvene >
entnommen. Aus diesem mit Citrat versetzten Blut wird nach Zentrifugierung ein Plasma gebildet, das
600.000 _+ 2O.O00 Blutplättchen pro mm enthält und bei
allen Messungen der Agglutination verwendet wird» :
a) Messung der Agglutination der Blutplättchen mit
A.D.P.
0,4 ml Plasma werden in ein Reagenzglas gegeben, das | mit Silicon behandelt worden und mit einem ebenfalls mit.
Silicon behandelten Stabmagneten versehen ist. Das j
Reagenzglas wird in einen Agglutinationsmesser einge- j
führt, der mit einer Apparatur versehen ist, die es '
ermöglicht, die Änderungen der optischen Dichte zu '
registrieren. Wenn die Lichtdurchlässigkeit einen be- |
ständigen Wert erreicht hat, werden in das Reagenzglas 0,5 ml einer Lösung gegeben, die 10 uMol A.D.P. (Adeno—
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sindiphosphat) enthält. Die Agglutination der Blutplättchen bewirkt eine Erhöhung der Lichtdurchlässigkeit mit
anschließender Abnahme nach der Deagglutinationsphase.
Die hierbei bestimmte maximale Änderung der optischen Dichte charakterisiert die Intensität der Agglutination.
b) Messung der Agglutination der Blutplättchen mit
Kollagen
Die Adenosindiphosphatlösung wird durch eine Kollagenlösung {Extrakt von Rindersehnen) ersetzt.
10 c) Ergebnisse
Mehrere Gruppen von je 20 Raten werden verwendet. Jede Gruppe erhält oral ein zu testendes Derivat in einer
Dosis von 100 mg/kg. Die bei zwei Versuchen erhaltenen bedeutsamsten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I
genannt, in der die prozentuale Hemmung der Agglutination der Blutplättchen im Vergleich zu den Kontrolltieren
3 Stunden nach der Behandlung angegeben ist.
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| Tabelle I | 2800596 | Prozentuale Hemmung | Kollagen | |
| A.D.P. | 95,8 | |||
| Derivat Nr. | 65,8 | 91,5 | ||
| 65,1 | 90,5 | |||
| 1 | 62,5 | 90,4 | ||
| 4 | 61,8 | 92,1 | ||
| 5 | 62,2 | 91,6 | ||
| 8 | 60,5 | 90,8 | ||
| 10 | 61,6 | 96,1 | ||
| 11 | 64,4 | 92,0 | ||
| 12 | 61 ,2 | 91,5 | ||
| 15 | 60,4 | 95,2 | ||
| 17 | 65,9 | 92,4 | ||
| 20 | 61 ,6 | 90,2 | ||
| 25 | 60,8 | 92,7 | ||
| 25 | 62,7 | 95,0 | ||
| 28 | 62,4 | auf die Erythrozytenverklebung | ||
| 29 | ||||
| 50 | ||||
| 2) Hemmende Wirkung | ||||
| (anti-sludqe) | ||||
Diese Wirkung wurde in vitro und in vivo an der Ratte untersucht.
1. Untersuchung in vitro
Blutkörperchen der Ratte werden dreimal gewaschen und in
physiologischer Salzlösung im Verhältnis von 1:250 verdünnt. In 5 Reagenzgläser werden je 0,6 ml dieser Suspension
und 0,2 ml physiologische Salzlösung gegeben. Jedem , Glas wird anschließend die in 0,2 ml Lösung enthaltene
Testverbindung in einer Menge von 0, 25, 50, 100 und ,
200 ug zugesetzt. Nach einer Inkubation von 1 Stunde bei 37°C wenden/125 ug/ml Protaminsulfat zugesetzt. Hieran
schließt sich eine weitere Inkubationszeit von 30 Minuten bei 37°C an. Die Blutkörperchen jedes Reagenzglases
werden anschließend in der Mallases-Zelle untersucht. ;
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Hierbei wird der Prozentsatz der freien Blutkörperchen
und der Prozentsatz der aus 2, 3, 4, 5 Blutkörperchen
usw. gebildeten Aggregationen bestimmt. Die Ergebnisse j dieser "prophylaktischen" Behandlung sind in Tabelle II
genannt. Durch diesen Test wird die Anti-Sludge-Wirkung
der Verbindungen gemäß der Erfindung nachgewiesen.
und der Prozentsatz der aus 2, 3, 4, 5 Blutkörperchen
usw. gebildeten Aggregationen bestimmt. Die Ergebnisse j dieser "prophylaktischen" Behandlung sind in Tabelle II
genannt. Durch diesen Test wird die Anti-Sludge-Wirkung
der Verbindungen gemäß der Erfindung nachgewiesen.
Der Versuch wurde als "Heilbehandlung" wiederholt. Die
roten Blutkörperchen wurden zunächst mit Protaminsulfat j
roten Blutkörperchen wurden zunächst mit Protaminsulfat j
zusammengegeben. Nach einer Inkubation von 30 Minuten ,
wurden 0,2 ml Lösung, die 25 ug der Testverbindung enthielt,
zugesetzt. Hierauf folgte eine weitere Inkubation j von einer Stunde bei 37°C. Die erhaltenen Ergebnisse, [
d.h. der Prozentsatz der Aggregationen nach ihrer Größe, j sind in Tabelle III genannt· '
Die Ergebnisse zeigen deutlich den großen Unterschied
zwischen den für die freien roten Blutkörperchen beim
Vergleichsversuch und den bei den mit den Verbindungen
gemäß der Erfindung durchgeführten Versuchen gefundenen ι
zwischen den für die freien roten Blutkörperchen beim
Vergleichsversuch und den bei den mit den Verbindungen
gemäß der Erfindung durchgeführten Versuchen gefundenen ι
Werten. ι
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II
CD
O US
CD
ISJ CO
O CD
| Größe der Agglome- |
Ver gleichs- |
Derivat Beispiel |
50 μδ |
von 1 |
200 | Derivat von Beispiel 13 |
25 | 50 1 μδ |
00 μδ |
200 | Derivat von Beispiel 23 |
50 μδ |
100 μδ |
200 μδ |
25 μ |
Derivat von Beispiel 27 |
100 μδ |
200 .με |
| VcrSUCuc | 25 | 69 | 100 | 89 | 65 | 68 | 87 | 90 | 25 μδ |
65 | 78 | 85 | 62 | 50 δ μδ |
75 | 84 | ||
| 1* | ■ 55 | 64 | 24 | 86 | 9 | 26 | 25 | 8 | 9 | 60 | 25 | H | 11 | 16 | 66 | UI | 9 | |
| 2 | 22 | 25 | Ul | 7 | 2 | 9 | UT | 3 | 1 | 21 | 6 | Ul | 4 | 17 | 20 | 7 | UI | |
| 5 | 13 | 11 | 2 | 4 | 0 | 0 | 4 | 2 | 0 | 16 | 4 | 1 | 2 | UT | 10 | 5 | 2 | |
| 4 | 6 | 0 | 0 | 5 | 0 | 0 | o1 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 | |
| 5 | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 6 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 7 " | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 8 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| "9 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 10 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 11 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ■ ο | 0 | 0 | 0 | |
| 12 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 15 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||||||||
»9
χ Freie rote Blutkörperchen
III
co ro co
| Jröße der \ Agglomerate |
ferqleichs-j ersuche |
36
22 |
1 | Der | i ν a t | von | Bei | s ρ i | e 1 | 27 | 29 |
| ! | 9 | 84 12 |
5 | 13 | VJl | 23 | 26 | 87 10 |
87 '
9 |
||
| 1 (freie Blut körperchen) 2 |
• 6 . | 3 | 86 11 |
86
9 |
87 11 |
85 10 |
86 12 |
3 | 2. | ||
| 3 | 7 | 1 | } | VJl | 2 | 4 | 2 | 0 | 1 | ||
| 4 | 9 | G | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | ||
| 5 | 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| D | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 7 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 8 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 9 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
| 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Je 25
der Produkte wurden verwendete
O cn co co
2) Untersuchungen in vivo
Wistar-Ratten von 200 bis 300 g werden mit Pentobarbital
anästhesiert (2,5 mg/kg i.p.). Nach zentraler Laparotomie;
wird eine Darmschleife mit ihrem Mesenterium nach außen ■
I geführt und in eine bei 37°C gehaltene Ringer-Lösung gelegt, die in einer offenen Petrischale auf einem umgekehrten
Mikroskop (25 χ 10) enthalten ist. Durch Untersuchung der Mesenterium-Arterien kann normale Zirkulation j
festgestellt werden. Nach Verabreichung von 25 mg/kg '-Protaminsulfat
durch direkte Injektion in die Jugularis- i vene bildet sich Blut-Schlamm (sludge) mit Stauungen in j
mehreren Arteriolen.
Dann werden 0,2 ml einer Lösung, die 1 mg bzw. 0,1 mg/ml der Testverbindung enthält, in die Jugularisvene injiziert.
Die Vergleichstiere erhalten nur 0,2 ml physiologische Salzlösung. Die folgenden durchschnittlichen Ergebnisse
wurden an 10 Tieren beobachtet:
Nach Injektion von 1 mg/ml der Testverbindung wird festgestellt: In 4 bis 8 Minuten verschwindet der punktförmige
Schlamm, und normale Zirkulation des parietalen Plasmaflusses und des axialen Flusses der Blutkörperchen stellt J
sich ein. Bei den Vergleichstieren bleiben die Bilder des [
punktförmigen Schlammes bestehen. ι
Nach Injektion von 0,1 mg Testverbindung/ml wird fest- | gestellt, daß die punktförmigen Bilder innerhalb der
gleichen Zeitgrenzen verschwinden, daß jedoch der normale Kreislauf weniger schnell zurückkehrt. Bei den Vergleichstieren bleibt der Blut-Schlamm bestehen.
Die vorstehenden Versuchsergebnisse zeigen somit, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine starke Anti-Sludge-Wirkung
aufweisen, gleichgültig, ob die Versuche in vitro oder in vivo durchgeführt wurden.
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3) Antithrombose-Ejgenschaften j
Der Versuch wurde nach der Methode durchgeführt, die von j Friedman beschrieben wird (Amer.J.Med.Sci. 253 (1967) 83).
Nach einer Äthernarkose und medianer Laparotomie von
weiblichen Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Gewicht ; zwischen 200 und 300 g wird die untere Herzblutader frei- j gelegt. Eine 1,8 cm lange zugespitzte Metallspirale wird I in das Lumen des Gefäßes an der Nierenbifurkation einge- | führt und in dichtung zu den Darmbeinvenen "geschraubt".
5 Stunden später wird das Tier erneut mit Äther anästhesiert. Die untere Herzblutvene wird vor und hinter der
Spirale abgebunden, ebenso die kollateralen Gefäße
zwischen diesen beiden Ligaturen. Die Spirale mit dem ; darin enthaltenen Thrombus wird nach minitiöser Öffnung
der Wand der Herzblutvene über die gesamte in Frage kommmende Länge entnommen. Sie wird anschließend durch mehrmaliges Abtupfen auf Filterpapier getrocknet und ein
erstes Mal gewogen. Unmittelbar anschließend wird
die Spirale von dem darin enthaltenen Thrombus in einem
Bad aus physiologischer Salzlösung befreit, getrocknet j und erneut gewogen. Der Gewichtsunterschied stellt das.
Gewicht des Thrombus dar. Die histologische Untersuchung
dieser Thromben ergab, daß es sich um weiße Thromben
handelte.
weiblichen Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Gewicht ; zwischen 200 und 300 g wird die untere Herzblutader frei- j gelegt. Eine 1,8 cm lange zugespitzte Metallspirale wird I in das Lumen des Gefäßes an der Nierenbifurkation einge- | führt und in dichtung zu den Darmbeinvenen "geschraubt".
5 Stunden später wird das Tier erneut mit Äther anästhesiert. Die untere Herzblutvene wird vor und hinter der
Spirale abgebunden, ebenso die kollateralen Gefäße
zwischen diesen beiden Ligaturen. Die Spirale mit dem ; darin enthaltenen Thrombus wird nach minitiöser Öffnung
der Wand der Herzblutvene über die gesamte in Frage kommmende Länge entnommen. Sie wird anschließend durch mehrmaliges Abtupfen auf Filterpapier getrocknet und ein
erstes Mal gewogen. Unmittelbar anschließend wird
die Spirale von dem darin enthaltenen Thrombus in einem
Bad aus physiologischer Salzlösung befreit, getrocknet j und erneut gewogen. Der Gewichtsunterschied stellt das.
Gewicht des Thrombus dar. Die histologische Untersuchung
dieser Thromben ergab, daß es sich um weiße Thromben
handelte.
Verschiedene Gruppen von je 10 Ratten erhalten mit der
Magensonde die Testverbindung 48 Stunden, 24 Stunden und
2 Stunden vor dem Einsetzen der Metallspirale. Die : Spiralen werden 5 Stunden nach dem Einsetzen entfernt. ;
2 Stunden vor dem Einsetzen der Metallspirale. Die : Spiralen werden 5 Stunden nach dem Einsetzen entfernt. ;
Gleiche Versuche wurden mit Dipyridamol und Acetylsalicyl-, säure durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV |
zusammengestellt. Sie zeigen, daß das Dipyridamol keine ! Wirkung hat und die Acetylsalicylsäure wenig wirksam ist, ;
während die Derivate gemäß der Erfindung eine starke · gerinnungshemmende Wirkung haben.
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- 2β -
| Tabel | Ie I\ | 9 | Gewicht des | Thrombus | 1 | mg | |
| TestVerbindung | Dosis | f | mg | ||||
| mg/kg | Körper | g | 3,75 i 0,20 | mg | mg | ||
| Vergleichsversuch | — | gewicht | g | mg | |||
| Verbindung von | 248 | g | 1,95 ± 0,13 | mg | |||
| Beispiel 1 | 200 | g | 1,85 ± 0,12 | mg | |||
| Beispiel 6 | 200 | 237 | g | 1,89 ± 0,14 | mg | ||
| Beispiel 15 | 200 | 245 | g | 1,82 ± 0,12 | mg | ||
| Beispiel 22 | 200 | 243 | g | 1,88 jf 0,13 | |||
| Beispiel 24 | 200 | 250 | g | 1,95 +. 0,14 | |||
| Beispiel 27 | 200 | 245 | 3,75 i 0,32 | ||||
| Dipyridamol | 200 | 242 | 3,13 + 0,24 | ||||
| Acetylsalicy!säure | 200 | 248 | |||||
| 243 |
£>ie erhaltenen Ergebnisse lassen die gute Verträglichkeit
und die wertvollen Eigenschaften der Verbindungen gemäß
der Erfindung in Bezug auf Hemmung der Agglutination der
Blutplättchen, Anti-Sludge-Wirkung und gerinnungs- ; hemmende Wirkung erkennen. Auf Grund dieser Eigenschaften, sind die Verbindungen sehr wertvoll in der Humanmedizin ; und Veterinärmedizin. j
und die wertvollen Eigenschaften der Verbindungen gemäß
der Erfindung in Bezug auf Hemmung der Agglutination der
Blutplättchen, Anti-Sludge-Wirkung und gerinnungs- ; hemmende Wirkung erkennen. Auf Grund dieser Eigenschaften, sind die Verbindungen sehr wertvoll in der Humanmedizin ; und Veterinärmedizin. j
Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können |
für die orale Verabreichung als Tabletten, Dragees,
Kapseln, Tropfen und Sirupe formuliert werden. Sie können
ferner für die rektale Verabreichung in Form von Suppo- |
Kapseln, Tropfen und Sirupe formuliert werden. Sie können
ferner für die rektale Verabreichung in Form von Suppo- |
sitorien und für die parenterale Verabreichung in Form
von Injektionslösungen formuliert werden. |
Jede Dosierungseinheit enthält vorteilhaft 0,010 bis
0,300 g Wirkstoff. Die zu verabreichenden Tagesdosen können je nach dem Alter des Patienten und der Schwere der behandelten Affektion von 0,010 bis 0,900 g Wirkstoff variieren.
0,300 g Wirkstoff. Die zu verabreichenden Tagesdosen können je nach dem Alter des Patienten und der Schwere der behandelten Affektion von 0,010 bis 0,900 g Wirkstoff variieren.
Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen
einiger Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung
genannt.
einiger Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung
genannt.
809828/0923
1) Tabletten
Derivat Nr. 1 0,125 g
Hilfsstoffe: übliche Kieselsäure (Aerosil), Maisstärke,
Lactose, Talkum
5 2) Dragees
Derivat Nr.5 0,100 g
Hilfsstoffe: Kieselsäure, Kartoffelstärke, Aerosil,
Zucker, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Kaolin, Gummilack, Tragantgummi,
Kolophonium, Getreidestärke,
Zucker, Titandioxyd.
3) Kapseln
Derivat Nr. 10 0,125 g
Hilfsstoffe: Talkum, Lactose, Aerosil.
15 4) Injektionslösunq
Derivat Nr.18 O,075 g
Hilfsstoffe: Isotonische Salzlösung q.s.p. 3 ml
5) Suppositorien
Derivat Nr.27 0,100 g
20 Hilfsstoff: Halbsynthetische Triglyceride.
Die vorstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen
Versuche haben den Nachweis der guten Verträglichkeit der Derivate gemäß der Erfindung sowie ihrer
hemmenden Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen, die Blutschlammbildung und die Thrombose erbracht.
Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können daher mit Vorteil für die Prophylaxe und Therapie von
Krankheiten, die eine pathologische Veränderung der Agglutination der Blutplättchen, z.B. Thromboembolien,
hervorrufen, verabreicht werden.
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Claims (8)
1) 4,5,6,7-Tetrahydrothieno(2,3-c)- und -(3,2-c)pyridinderivate
der Formeln
COOR
(D
0OR
worin R Wasserstoff oder ein Halogenatom, R Wasser-
3 4 stoff oder eine Hydroxylgruppe ist und R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff
oder einen C-C^-Alkylrest oder einen Phenylalkyl-
1 D
rest mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest stehen, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit Halogenatomen oder Alkylresten
mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxyresten mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen
oder Trifluormethylresten einfach oder mehrfach substituiert ist, und ihre Additionssalze mit Säuren.
2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der Formel ο 2
COOH
oder
NH.
cooh
(III)
(IV)
1 2 '
in denen R und R die oben im Zusammenhang mit den j Formeln (I) und (II) genannten Bedeutungen haben, mit j
Formaldehyd in wässriger Lösung in Gegenwart einer starken
Mineralsäure kondensiert und hierdurch Derivate der rormeln
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28ÜÜ596
COOH
oder
(Ia)
worin R3 = R4 = H, bildet,
R (Ila)
'2
COOH
b) das Derivat der Formel (Ia) bzw.(Ila) gegebenenfalls
mit einem Halogenid der Formel R X, in der R die für die Formeln (I) und (II) ge iannten Bedeutungen hat,
jedoch kein Wasserstoff und X ein Halogenatom ist, umsetzt und hierdurch Derivate der Formeln
COOR-
(Ib)
bildet, worin R = R4 £ H,
bildet, worin R = R4 £ H,
c) die Derivate der Formeln (Ib) bzw.(lib) gegebenenfalls
hydrolysiert und hierdurch Derivate der Formeln
.2
COOH
oder
COOFi
(Ic)
(lic)
bildet, worin R3 =f H und R4 = H, und
d) die Derivate der Formeln (Ic) bzw.(lic) gegebenen-
4 falls mit einem Alkohol der Formel R OH verestert, worin R die für die Formeln (I) und (II) genannten
609828/0923
Bedeutungen hat, jedoch kein Wasserstoff ist, und
hierdurch Derivate der Formeln
,2
hierdurch Derivate der Formeln
,2
.4
COOR
oder
(Id)
COOR
bildet, in denen R3 φ R4 f H ist.
3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man die in der Stufe (a) erhaltenen Derivate der Formel
(Ia) oder (Ib) mit dem Alkohol R OH verestert und hierdurch Derivate der Formel
2
man die in der Stufe (a) erhaltenen Derivate der Formel
(Ia) oder (Ib) mit dem Alkohol R OH verestert und hierdurch Derivate der Formel
2
COOR
oder
COOR
(Ie).
bildet, worin R3 = H
und R
(He)
H sind, und
das Derivat der Formel (Ie) bzw. (lie) gegebenenfalls
mit dem Halogenid der Formel R X umsetzt und hierdurch
die Verbindungen der Formel (Id) bzw. (lld) bildet. '
mit dem Halogenid der Formel R X umsetzt und hierdurch
die Verbindungen der Formel (Id) bzw. (lld) bildet. '
4) Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, ! daß man die Reaktion in der Stufe (a) bei einer zwischen ;
Umgebungstemperatur und etwa 5O°C liegenden Temperatur
durchführt und als Mineralsäure Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet. i
durchführt und als Mineralsäure Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet. i
5) Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reaktion der Stufe (b) in einem inerten orga- ' nischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden . Mittels bei einer Temperatur zwischen 60°C und der Siede- : temperatur des Lösungsmittels durchführt· j
daß man die Reaktion der Stufe (b) in einem inerten orga- ' nischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden . Mittels bei einer Temperatur zwischen 60°C und der Siede- : temperatur des Lösungsmittels durchführt· j
8Q9828/0923
6) Verfahren nach Anspruch 2, 4 und 5, dadurch gekennzeich— ι
net, daß man die Hydrolyse in der Stufe (c) als alkalische Hydrolyse mit einem Alkalihydroxyd in einem Alkanol als \
Lösungsmittel durchführt.
7) Verfahren nach Anspruch 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Veresterung in Gegenwart von gasförmigem
Chlorwasserstoff durchführt.
daß man die Veresterung in Gegenwart von gasförmigem
Chlorwasserstoff durchführt.
8) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem
pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
8Q9828/0923
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|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
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