FI60002B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-acetyl- eller (1-hydroxietyl)-alfa-(tert.-butylaminometyl)-2-bensofuranmetanoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-acetyl- eller (1-hydroxietyl)-alfa-(tert.-butylaminometyl)-2-bensofuranmetanoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI60002B FI60002B FI752640A FI752640A FI60002B FI 60002 B FI60002 B FI 60002B FI 752640 A FI752640 A FI 752640A FI 752640 A FI752640 A FI 752640A FI 60002 B FI60002 B FI 60002B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- tert
- compound
- butylaminomethyl
- acetyl
- Prior art date
Links
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical class C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- GNUNYNPODLBKRH-UHFFFAOYSA-N [3-[(tert-butylamino)methyl]-2-benzofuran-1-yl]methanol Chemical compound C(C)(C)(C)NCC=1OC(=C2C=1C=CC=C2)CO GNUNYNPODLBKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- -1 hydroxymethylene Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKMLQUQVVGXQDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-acetyl-1-benzofuran-7-yl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)C1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 OKMLQUQVVGXQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTUMBVQDEFOAHR-UHFFFAOYSA-N 1-(7-ethyl-1-benzofuran-2-yl)ethanone Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 JTUMBVQDEFOAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVGOVTHRNPDBAZ-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-benzofuran Chemical compound O1C=2C(CC)=CC=CC=2C=C1C1(C)OCCO1 IVGOVTHRNPDBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPNZFWQOMJVVJT-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-7-ethyl-1-benzofuran-2-yl)ethanone Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 PPNZFWQOMJVVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXIFFWMQXXDZHH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-bromoacetyl)-1-benzofuran-7-yl]ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)C1=CC=CC2=C1OC(C(=O)CBr)=C2 LXIFFWMQXXDZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOQDOBPGFVUFT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-benzofuran-7-yl]ethyl acetate Chemical compound O1C=2C(C(OC(C)=O)C)=CC=CC=2C=C1C1(C)OCCO1 UBOQDOBPGFVUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUBOIWZVVYEPIM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-[7-(1-hydroxyethyl)-2-benzofuran-1-yl]ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC2=COC(C(O)CNC(C)(C)C)=C12 PUBOIWZVVYEPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIWAAWXIAUFAF-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-1-benzofuran Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1OC=C2 WFIWAAWXIAUFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXWQJUBSRGTJBA-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C1=CC=CC2=C(OC(=C21)CO)CNC(C)(C)C Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC2=C(OC(=C21)CO)CNC(C)(C)C AXWQJUBSRGTJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFMDJXPBRZYAG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)NCC1=C2C=CC=CC2=C(O1)COC(=O)C(=O)O Chemical compound CC(C)(C)NCC1=C2C=CC=CC2=C(O1)COC(=O)C(=O)O RXFMDJXPBRZYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZXSUQNGFVGLG-UHFFFAOYSA-N CC(O)OC1=CC=CC2=C(OC(=C21)CNC(C)(C)C)CO Chemical compound CC(O)OC1=CC=CC2=C(OC(=C21)CNC(C)(C)C)CO KJZXSUQNGFVGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNMJFQWRASXXMS-UHFFFAOYSA-M trimethyl(phenyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 GNMJFQWRASXXMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
I-,3%^rl Γβΐ /«* kuulutusjulkaisu sr\nnn J&Ka m ^ UTLAGG N I NGSSKRI FT 60002 .¾¾ c (45) " ; : γ ^ , ^ . J 11 1 (51) κ,^α.3 C 07 D 307/81 SUOMI—FINLAND (21) Pnanttlhakemus — PatuntaiwOknlng 7526U0 (22) HakwnitpUvl —AmBknlng(d«g 22.09.75 ' ' (23) Alkupiivt—Glltlgh«tadaf 22.09.75 (41) Tullut julklMksI — Bllylt offwitllf 27.03.76
Patentti- ja rekisterihallitut ............. , . , _ ^ ^ , , (44) NlhtivikilpMon ji kuuLJulkalsun pvm. —
Patent- och regitterttyrelean ' ' Antokin utiagd och uti^kriftun publicund 31.07.8l (32)(33)(31) Pyydetty utuolkeui— Begird prloriut 26.09.7^
Englanti-England(GB) U1890/7U
(71) F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) John Mervyn Oshond, Hatfield, Hertfordshire, Graham Alvyn Fothergill,
Knebvorth, Hertfordshire, James Charles Wickens, St. Albans, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7~asetyyli- tai (l-hydroksi-etyyli)-QC-(tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraanimetanolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 7~ acetyl- eller (l-hydroxietyl)-O-(tert.-butylaminometyl)-2-bensofuranme-tanoler
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-asetyyli- tai (1-hydroksietyyli)-<A- (tert.-butyyliaminometyyli )-2-bentsofuraanimetanolien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava,
Cxx ?.
o ^CH-CH2-NH-C-CH3 I
Ä OH CH- I d CH3 . · M £ 2 60002 jossa A on hydroksimetyleeni- tai karbonyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdistettä, jolla on yleinen kaava,
OUL
^^H-CHj-X II
CH-OR OH
H 3 jossa R on vety tai alempi alkanoyyliryhmä ja X on kloori tai bromi, käsitellään tert.-butyyliamiinilla, tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava,
Ogl f3
0 C-CH0-NH-C-CH0 III
I , il 2 i 3 CH-OR 0 CH0 0H3 1 . . .
jossa R on alempi alkanoyyli, pelkistetään alkalimetalliboori-hydridillä, minkä jälkeen kohdassa a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on hydroksimetyleeniryhmä, haluttaessa hapetetaan kromi-hapetusaineella kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A on karbonyyliryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käytettävillä happoadditiosuoloilla on yfl-adrenerginen salpaava vaikutus. Ne soveltuvat siten erilaisten sydänsairauksien, kuten sydämen sykinnän epäsäännöllisyyden ja angina pectoriksen hoitoon, FI-patenttijulkaisusta 45 329 tunnetaan samankaltaista kemiallista rakennetta oleva 2-(2-tert.-butyyliamino-1-hydroksietyyli)- 3 60002 7-etyylibentsofuraani, jolla myös on /3-adrenerginen salpavaikutus. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutus sydämen toimintaan on kuitenkin paljon tehokkaampi kuin vertailuyhdisteen vastaava vaikutus.
Ilmaisu "alempi alkanoyyli" tarkoittaa alkanoyyliryhmää, jossa on korkeintaan 7 hiiliatomia, kuten esim. asetyyli-, propionyyli-, butynyyli- tai vastaavaa ryhmää, jolloin asetyyliryhmää pidetään edullisena. Kaavassa II symboli X merkitsee edullisesti bromi atomia.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio tert.-butyyliamiinin kanssa voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa kuumentamalla kaavan II mukaista yhdistettä tert.-butyyliamiinin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti poolisessa liuottimessa kuten alemmassa alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa tai vastaavassa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa tai vastaavassa liuottimessa kohotetussa lämpötilassa, esim. reaktioseoksen palautusjäähdy-tyslämpötilassa, Käsittely voi haluttaessa tapahtua happoa sitovan aineen läsnäollessa. Sopivia happoa sitovia aineita ovat esim. alkali-metallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti, sekä tertiääriset orgaaniset amiinit, kuten esim. pyridiini ja vastaavat. Voidaan myös käyttää ylimäärää tert.-butyyliamiinia ja tämä toimii silloin happoa sitovana aineena,
Edellä kuvatusta käsittelystä saadaan normaalisti tulokseksi halutun kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa A on hydroksimetyleeni-ryhmä ja kaavan VI mukaisen yhdisteen seos.
-j CH20H
VI
I \ ?H3 CH-OH NH-C-CH0 I 3 CH„ ch3 Tämä seos voidaan helposti erottaa yksittäisiksi komponenteiksi tunnettujen menetelmien avulla, esim. sopivien suolojen fraktiokitey-tyksellä, esim. oksalaattien fraktiokiteytyksellä.
►f, · '·' v 60002 n
Kaavan III mukaisen yhdisteen pelkistäminen suoritetaan alkali-metalliboorihydridin avulla, edullisesti natriumboorihydridin avulla. Tämä reaktio tapahtuu edullisesti noin 20°C:n lämpötilassa tai sen alapuolella olevassa lämpötilassa. On edullista suorittaa pelkistäminen alemmassa alkoholissa, esim. etanolissa tai vesipitoisessa dioksaanissa. Voidaan käyttää myös muita liuottimia, jotka ovat reaktio-olosuhteissa inerttejä.
Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa A on hydroksimetyleeni-ryhmä, hapetus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä kromi-trioksidia liuottimessa, kuten pyridiinissä, jääetikassa, asetonissa, vedessä tai vastaavissa, tai tällaisten liuottimien seoksessa. Hapetus tapahtuu edullisesti vesipitoisessa asetonissa tai käyttämällä kromitrioksidi/rikkihappoa. Tähän hapetukseen soveltuva lämpötila on noin -20°C:n ja huoneenlämpötilan välillä.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä ja niitä 1 .
voidaan valmistaa seuraavasti, kun symbolit R, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä.
Vaiheessa (1) ketalisoidaan kaavan VII mukainen yhdiste -1 f Tn
VII
ch9 o I 2 ch3 käyttämällä etyleeniglykolia p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa ja sopivan inertin liuottimen, kuten aromaattisen hiilivedyn, esim. tolueenin läsnäollessa ja saadaan kaavan VIII mukainen etyleeniketaali.
ΟζΛ/“ι“· ch2 h3c o—ch2 ch3 60002 5 Tämän etyleeniketaalin annetaan sitten vaiheessa (2) reagoida N-(kloori- tai bromi)meripihkahappoimidin kanssa, edullisesti N-bromisukkini-imidin kanssa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, esim. klooratun hiilivedyn, kuten hiilitetrakloridin, läsnäollessa ja saadaan kaavan IX mukainen yhdiste, <S-.
Il £>—CH, | ix OH-X Η,ο'7 0— CH.
| o o ch3 jonka annetaan vaiheessa (3) reagoida, edullisesti in situ, sopivan alemman alkaanikarboksyylihapon kanssa, esim. etikkahapon kanssa, vastaavan alkalimetalliasylaatin, esim. natriumasetaatin, läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan X mukainen yhdiste.
I I p—ch2 o x CH-OR1 H,/ X0-CH2 H3
Kaavan X mukainen yhdiste deketalisoidaan vaiheessa (4) käyttämällä tarkoituksenmukaista aromaattista sulfonihappoa, esim. bentseeni-sulfonihappoa, ketonisessa liuottimessa, edullisesti ketonissa, kuten asetonissa. Saatu kaavan XI mukainen yhdiste _
CH-OR1 I
H 3 kloorataan lopuksi vaiheessa (5) sulfuryylikloridin avulla tai 4 6 60002 bromataan bromin avulla inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten eetterissä, kuparibromidilla etyyliasetaatti/kloroformissa tai edullisesti trimetyylifenyyliammoniumtribromidilla tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan kaavan XII mukainen halogeeniketoni.
Cttl V^o^-ch2-x XI1 CH-OR1 0 CH3
Kaavan XII mukainen halogeeniketoni pelkistetään alkalimetallisyano-boorihydridillä, esim. natriumsyaaniboorihydridillä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim, alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa, ja happamissa olosuhteissa, edullisesti pH-arvon ollessa 4, jolloin saadaan haluttu kaavan II mukainen lähtöaine, jossa R on alempi alkanoyyliryhmä. Vaihtoehtona tälle, pelkistetään kaavan XII mukainen halogeeniketoni alkalimetalliboorihydridillä alemman alkoholin, esim. etanolin, läsnäollessa ja saadaan haluttu kaavan II mukainen lähtöaine, jossa R on vetyatomi.
Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat samoin uusia yhdisteitä ja niitä voidaan saada antamalla kaavan XII mukaisen halogeenihydrii-nin reagoida tert.-butyyliamiinin kanssa inertin orgaanisen liuottimen, kuten eetterin läsnäollessa, esim. dietyylieetterin, tetrahydro-furaanin tai dioksaanin läsnäollessa.
Keksinnön mukaiset kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi, käsittelemällä epäorgaanisilla hapoilla, esim. kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla, rikkihapolla ja vastaavilla ja myös orgaanisilla hapoilla kuten esim. etikkahapolla, viinihapolla, sitruunahapolla, maleiinihapolla, oksaalihapolla, bentsoehapolla, p-tolueenisulfonihapolla ja vastaavilla.
Keksinnön mukaisilla bentsofuraanijohdannaisilla, so. kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käytettävillä happoadditiosuoloilla on ^-adrenerginen salpaava vaikutus. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää sydänsairauksien kuten sydämen arytmian (sykinnän enäsäännöllisyyden) ja angina pectoriksen hoitoon.
7 60002
Keksinnön mukaisten yhdisteiden yfl-adrenerginen salpaava vaikutus voidaan osoittaa tunnettujen menetelmien avulla. Tällöin hiirille annetaan 0,05 ^jg isoprenaliinia intravenöösisti (laskimon sisäisesti) ja tällöin syntyneeseen sydämen toiminnan kohoamiseen vastavaikutetaan antamalla intraperitoneaalisesti (vatsaontelonsisäi-sesti) koeainetta. Tarvittava annos koeainetta, jotta saataisiin sydämen toiminnan kohoaminen vähenemään 50 %:illa, ilmoitetaan PDS0:nä· Niinpä on 7 —(1 1-hydroksietyyli)- ck-(tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraanimetanolin vetyoksalaatilla, LD^^rn ollessa 200-800 mg/kg oraalisesti annettuna hiirellä, PD5Q on 0,08 mg/kg. 7-asetyyli--(tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraanimetanolin neutraalin oksalaatin LDj.q on 200-800 mg/kg oraalisesti annettuna ja PD^q 0,20 mg/kg.
Seuraavassa taulukossa esitetään keksinnön mukaisesti valmistettujen sekä eräiden FI-patenttijulkaisussa 45 329 esitettyjen yhdisteiden koetuloksia. Tällöin PE>5q tarkoittaa sitä tutkittavan yhdisteen määrää, joka tarvitaan vähentämään 50 %:illa hiirille annetun isoprenaliiniannoksen (50 yug) aiheuttamaa sydämen toiminnan kiihtymistä. ED^g puolestaan on se määrä tutkittavaa yhdistettä, joka tarvitaan vähentämään 50 %:illa rotille annetun isoprenaliiniannoksen (0,2 yug/kg) aiheuttamaa sydämen toiminnan kiihtymistä.
Taulukko
Kaavan I mukaisten yhdisteiden sydämen kiihtynyttä toimintaa vähentävä vaikutus I *
OH
PD,-q mg/kg EDj-q mg/kg Kulunut j R' R (vatsaontelon (suoneen) · !
___sisäisesti)___I
i 7-CH(0H)-CH3 t-butyyli 0,08 19 7 7-C(0)-CH3 t-butyyli 0,2 38 12 7-CH3 i-propyyli 1,0 6,7-(CH3)2 i-propyyli 2,5 |7-(CH2) 9-CH3 i-propyyli 2,5 |7-CH->CH3 t-butyyli - 66 : ^ 4 8 60002
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käytettäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää farmaseuttisina valmisteina. Nämä valmisteet sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä seoksena enteraaliseen tai parenteraaliseen antoon soveltuvien farmaseuttisten orgaanisten tai epäorgaanisten inerttien kantaja-aineiden kanssa, kuten esim. veden, gelatiinin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, arabikumin, polyalkylee-niglykolien, vaseliinin jne. kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, supposi-torioina, kapseleina tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita kuten säilöntä-, stabilisointi-, kostutus- tai vaahdotusaineita; suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskurlaineita.
Annostukset, joissa keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käytettäviä happo-additiosuoloja ihmisille annetaan, voivat vaihdella hoidettavan potilaan sairauden vaikeusasteen mukaan ja niitä voidaan muuttaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaisesti. Yleensä kuitenkin annetaan ihmisille noin 0,75 mg/kg ruumiinpainoa kohden - noin 1,25 mg/kg ruumiinpainoa kohden, edullisesti 1,0 mg/kg ruumiinpainoa kohden, yhtenä tai useampana päivittäisenä annostuksena.
Esimerkki 1 5,0 g tert.-butyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on noin 1,6 g raakaa 7-(11-asetoksietyyli)-2-(11-hydroksi-2'-bromietyyli)-bentsofuraania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja saatua kirkasta liuosta kuumennetaan 16 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Jäähdytetty seos haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin ja jäännös jaetaan dietyy-lieetterin ja laimennetun natriumhydroksidiliuoksen välillä. Dietyy-lieetterikerros uutetaan 2 x laimennetulla kloorivetyhapolla, happamet uutteet saatetaan vesipitoisella natriumhydroksidiliuok-sella emäksiseksi ja uutetaan 2 x dietyylieetterillä. Yhdistyneet dietyylieetteriuutteet pestään vedellä ja suolavedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan viskoosi öljy. Käsittelemällä tätä jäännöstä isopropanolissa oksaalihapolla ja sen jälkeen fraktiokiteyttämällä saadaan 7-0 '-hydroksietyyli)-o<- 9 60002 (tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraanimetanolin vetyoksalaatti, sp. 115°C, sekä ^S-(tert.-butyyliaminometyyli)-7-(11-hydroksietyyli)- 2-bentsofuraanietanolin vetyoksalaatti, sp, 184-186°C.
Lähtöaineena käytettyä 7-(1,-asetoksietyyli)-2-(1’-hydroksi-2'-bromietyyli)-bentsofuraania valmistetaan seuraavasti.
Seosta, jossa on 80,1 g 2-asetyyli-5-bromi-7-etyylibentso-furaania, 37,5 g trietyyliamiinia ja 5 g 5 %:sta palladium/hiiltä 1300 ml:ssa metanolia hydrataan huoneenlämpötilassa ja atmosfääri-paineessa, kunnes on otettu 1 mooliekvivalentti vetyä. Katalysaattori suodatetaan sitten ja suodos haihdutetaan kuiviin. Kiinteä jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, saatu liuos pestään vedellä ja suolavedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan sitten ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa.
Kiinteä jäännös kiteytetään petrolieetteristä (kiehumisalue 60-80°C) ja saadaan 48,7 g 2-asetyyli-7-etyylibentsofuraania valkoisina kiteinä, joiden sp. on 59-60°C,
Sekoitetttua seosta, jossa on 50 g 2-asetyyli-7-etyylibentso-furaania, 3,0 g p-toluolisulfonihappoa ja 45 g etyleeniglykolia 1200 ml:ssa toluolia kuumennetaan 12 tunnin ajan paluujäähdyttäen ja poistamalla atseotrooppisesti vesi. Jäähdytetty liuos pestään peräjälkeen laimennetulla natriumhydroksidiliuoksella, vedellä ja suolavedellä ja sitten kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävä keltainen öljy tislataan typpiatmosfäärissä ja saadaan 48,6 g 7-etyyli-2-(2-metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)bentsofuraania, jonka kp. on 86-88°C/0,05 mmHg.
28,0 g uudelleenkiteytettyä N-bromimeripihkahappoimidiä lisätään liuokseen, jossa on 32,5 g 7-etyyli-2-(2-metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)bentsofuraania 480 ml:ssa hiilitetrakloridia. Saatua suspensiota sekoitetaan ja kuumennetaan 12 tunnin ajan paluujäähdyttäen.
Seos jäähdytetään yön aikana 0°C:een, erottunut meripihkahappoimidi suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa 30°C:ssa.
Näin saadaan raaka 7-(1,-bromietyyli)-2-(2-metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)bentsofuraani, jota käytetään heti edelleen seuraavaan vaiheeseen.
60 g vedetöntä natriumasetaattia lisätään liuokseen, jossa on 43 g raakaa 7-(11-bromietyyli)-2-(2-metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)-bentsofuraania 600 ml:ssa jääetikkaa. Seosta sekoitetaan 5 tunnin 10 60002 ajan 60°C:ssa, sitten annetaan jäähtyä ja kaadetaan 6000 ml:aan vettä. Tuote uutetaan dietyylieetterillä, uutteet pestään 3 x vedellä ja sitten suolavedellä ja lopuksi kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saadaan 7-(1 *-asetoksietyyli)-2-(2-metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)bentsofuraani öljynä, jota käytetään seuraavaan vaiheeseen ilman muuta puhdistamista.
Noin 30 g raakaa 7-(1’-asetoksietyyli)-2-(2-metyyli-1 ,3-dioksolan-2-yyli)bentsofuraania liuotetaan 200 ml:aan asetonia ja lisätään 2 ml 33 %:sta vesipitoista bentseenisulfonihappoliuosta tähän liuokseen. Saatua liuosta kuumennetaan 3 tunnin ajan paluu-jäähdyttäen, sitten jäähdytetään ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan dietyylieetteriin ja liuos pestään vedellä ja suolavedellä ja sitten kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan sitten ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Tuote puhdistetaan kolon-nikromatografiällä käyttäen silikageeli 160:tä (Merck) ja eluoimalla bentseeni/dietyylieetterillä (90:10), ja sen jälkeen kiteyttämällä sykloheksaanista. Saadaan 2-asetyyli-7-(1'-asetoksietyyli)bentso-furaani kermanvärisenä kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 82-83°C.
25,1 g trimetyylifenyyliammonium-tribromidia lisätään 20-25°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa on 16,4 g 2-asetyyli-7-(1'-asetoksietyyli)bentsofuraania 250 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Saatua liuosta sekoitetaan 6 tuntia, jotta trimetyylifenyyli-ammonium-monobromidin saostuminen saataisiin täydelliseksi. Seos kaadetaan 1000 ml:aan vettä, johon lisättiin natriumkloridia kyllästymiseen saakka. Tuote uutetaan dietyylieetterillä, yhdistyneet dietyylieetteriuutteet pestään vedellä ja suolavedellä ja sitten kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytetään dietyylieetteristä ja saadaan 8,7 g 7-(1 *-asetoksietyyli)-2-bromi-asetyylibentsofuraania lievästi keltaisina kiteinä, joiden sp. on 86-88°C,
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 1,625 g 7-(1'-asetoksietyyli )-2-bromiasetyylibentsofuraania 50 ml:ssa metanolia lisätään metanolipitoista kloorivetyhappoa, kunnes pH-arvo on 4, sitten lisätään 0,375 g natriumsyanoboorihydridiä. Seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan 20-25°C:ssa, sitten lisätään 50 ml vettä ja metanoli haihdutetaan 1 ’* v 11 60002 alennetussa paineessa. Saatu 7-(1J-asetoksietyyli)-2-(1'-hydroksi-2'-bromietyyli)bentsofuraani uutetaan dietyylieetterillä. Dietyyli-eetteriuutteet pestään vedellä ja suolavedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan edellä mainittu bromihydriini tummana öljynä, joka voidaan käyttää ilman lisäpuhdis-tamista menetelmän lähtöaineena.
Esimerkki 2
Raaka 7-01-asetoksietyyli)-2-(tert.-butyyliaminometyyli)-bentsofuranyyliketoni (valmistus kuvattu jäljempänä) liuotetaan 15 ml:aan absoluuttista etanolia. Liuosta sekoitetaan ja lisätään 0,2 g natriumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan 20 tunnin ajan 20-25°C:ssa, minkä jälkeen lisätään 30 ml vettä ja etanoli haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan dietyylieetterillä, dietyylieette-riuutteet pestään vedellä ja suolavedellä ja sitten kuivataan nat-riumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan viskoosi öljy. Käsittelemällä tätä öljyä isopropanolissa oksaalihapolla saadaan 7-(1’-hydroksi-etyyli)- cA-(tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraanimetanolin kiteinen vetyoksalaatti, jonka sp. on 115°C.
Lähtöaineena käytettyä 7-0'-asetoksietyyli)-2-(tert.-butyyliaminometyyli )bentsofuranyyliketonia voidaan valmistaa seuraavasti: 0,9 g tert.-butyyliamiinia lisätään tipoittaan 10°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,975 g 7-O'-asetoksietyyli)-2-bromi-asetyylibentsofuraania (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) 20 ml:ssa dietyylieetteriä, Seoksen annetaan sitten seistä 20 tunnin ajan 0°C:ssa. Kylmä liuos suodatetaan ja suodos uutetaan laimennetulla kloorivetyhapolla. Happamet uutteet saatetaan laimennetulla natrium-hydroksidiliuoksella emäksiseksi ja uutetaan 2 x dietyylieetterillä. Yhdistyneet uutteet pestään vedellä ja suolavedellä ja sitten kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatua raakaa, epästabiilia 7-(1'-asetoksietyyli)-2-(tert.-butyyliaminometyyli)bentso-furanyyliketonia voidaan käyttää menetelmässä ilman muuta puhdistamista .
Esimerkki 3
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 1 ,7 g 7-(1 *-hydroksietyyli)- nr .3 ';i 1 2 60002 oC-(tert.-butyyliaminometyyli )-2-bentsofuraanimetanoiia 2 0 ml:ssa asetonia lisätään tipoittain 25°C:ssa liuos, jossa on 3,2 ml kromi-trioksidia laimennetussa rikkihapossa (Jonesein reagenssi), valmistettu liuottamalla 2,667 g kromitrioksidia seokseen, jossa on 2,3 ml konsentroitua rikkihappoa ja 7,7 ml vettä, 5 minuutin kuluttua lisätään 1 ml metanolia ja sitten 50 ml vettä. Seos saatetaan sitten emäksiseksi laimennetulla natriumhydroksidi-liuoksella ja uutetaan 2 x dietyylieetterillä. Yhdistyneet dietyylieetteriuutteet pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivatus-aine suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan isopropanoliin, käsitellään ylimäärällä oksaalihappoa isopropanolissa ja saadaan 7-asetyyli-ck -(tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraani-metanolin kiteinen neutraali oksalaatti, jonka sp. on 220-221°C.
Claims (1)
1 3 60002 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-asetyyli- tai (1-hydroksietyyli)- °^-(tert.-butyyliaminometyyli)-2-bentsofuraanimetanolien valmistamiseksi, —a \ ΪΗ3 CjH-CH2-NH-C-CH3 I A OH CHq I 3 CH3 jossa A on hydroksimetyleeni- tai karbonyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdistettä, jolla on yleinen kaava ΓΊπ L 11 IL ii -x CH-OR OH ch3 jossa R on vety tai alempi alkanoyyliryhmä ja X on kloori tai bromi, käsitellään tert.-butyyliamiinilla, tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava, _ CH3 ^V^Sv0/^C-CH9-NH-C-CH. iii I ί II I (j:H-0R 0 CH3 ch3 60002 j H jossa R on alempi alkanoyyli, pelkistetään alkalimetalliboori-hydridillä, minkä jälkeen kohdassa a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on hydroksimetyleeniryhmä, haluttaessa hapetetaan kromi-hapetusaineella kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A on karbonyyliryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa happo-additiosuolaksi. ·. uv, 60002 1 5 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 7-acetyl- eller (1-hydroxietyl)- ck-(tert,-butylaminometyl)-2-bensofuranmetanoler med formeln I _ CH~ jj J | 3 ^5^XVx0^Vv"(jH"CH2"NH"j_CH3 1 I OH CH3 CH3 väri A är hydroximetylen- eller karbonylgruppen, och syraadditions-salter därav, kännetecknat därav , att a) en förening med den allmänna formeln Ccx 0/^CH-CH2-X II CH-OR OH ch3 väri R är väte eller en lägre alkanoylgrupp och X är klor eller brom, behandlas med tert,-butylamin, eller b) en förening med den allmänna formeln «i * '
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4189074A GB1472959A (en) | 1974-09-26 | 1974-09-26 | Benzofuran derivatives and a process for the manufacture thereof |
| GB4189074 | 1974-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752640A7 FI752640A7 (fi) | 1976-03-27 |
| FI60002B true FI60002B (fi) | 1981-07-31 |
| FI60002C FI60002C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=10421827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752640A FI60002C (fi) | 1974-09-26 | 1975-09-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-acetyl- eller (1-hydroxietyl)-alfa-(tert -butylaminometyl)-2-bensofuranmetanoler |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3972900A (fi) |
| JP (1) | JPS604177B2 (fi) |
| AR (2) | AR208714A1 (fi) |
| AT (1) | AT349003B (fi) |
| BE (1) | BE833785A (fi) |
| CA (1) | CA1059525A (fi) |
| CH (3) | CH614438A5 (fi) |
| DD (1) | DD122521A5 (fi) |
| DE (1) | DE2542611C2 (fi) |
| DK (1) | DK136529B (fi) |
| ES (1) | ES441266A1 (fi) |
| FI (1) | FI60002C (fi) |
| FR (1) | FR2285870A1 (fi) |
| GB (1) | GB1472959A (fi) |
| IE (1) | IE41850B1 (fi) |
| IL (1) | IL48063A (fi) |
| LU (1) | LU73453A1 (fi) |
| NL (1) | NL7511363A (fi) |
| NO (1) | NO144039C (fi) |
| PH (2) | PH11562A (fi) |
| SE (1) | SE422326B (fi) |
| ZA (1) | ZA755635B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4238487A (en) * | 1979-10-31 | 1980-12-09 | Merck & Co., Inc. | Aminoalkyl benzofuran derivatives |
| CA1175851A (en) * | 1980-09-26 | 1984-10-09 | Beecham Group Limited | Secondary amines |
| DE3270277D1 (en) * | 1981-10-02 | 1986-05-07 | Invest Tecnica Aplicada | A new dioxolanic compound and its method of preparation; a new dioxolanic amine with pharmacological activity, its method of preparation, and the pharmaceutical compositions containing them |
| US4495199A (en) * | 1982-09-30 | 1985-01-22 | Ribalta Jose Miguel B | Dioxolanic amine with pharmacological activity, its method of preparation, the pharmaceutical compositions containing same and their use in human medicine |
| US4806663A (en) * | 1987-04-06 | 1989-02-21 | The University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
| US4851554A (en) * | 1987-04-06 | 1989-07-25 | University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
| US4831156A (en) * | 1987-09-30 | 1989-05-16 | The University Of Tennessee Research Corp. | 3-substituted 2-alkyl indole derivatives |
| JPH0622398U (ja) * | 1992-08-21 | 1994-03-22 | 東京製綱株式会社 | 低伸度ワイヤロープ |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
-
1974
- 1974-09-26 GB GB4189074A patent/GB1472959A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-09-03 ZA ZA00755635A patent/ZA755635B/xx unknown
- 1975-09-04 CH CH195279A patent/CH614438A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-04 CH CH195179A patent/CH614437A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-04 CH CH1145675A patent/CH612960A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 IL IL48063A patent/IL48063A/xx unknown
- 1975-09-15 US US05/613,687 patent/US3972900A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-09-17 CA CA235,651A patent/CA1059525A/en not_active Expired
- 1975-09-22 FI FI752640A patent/FI60002C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-23 SE SE7510671A patent/SE422326B/xx unknown
- 1975-09-23 AR AR260491A patent/AR208714A1/es active
- 1975-09-24 DE DE2542611A patent/DE2542611C2/de not_active Expired
- 1975-09-24 FR FR7529227A patent/FR2285870A1/fr active Granted
- 1975-09-24 LU LU73453A patent/LU73453A1/xx unknown
- 1975-09-25 IE IE2097/75A patent/IE41850B1/en unknown
- 1975-09-25 NO NO753267A patent/NO144039C/no unknown
- 1975-09-25 BE BE160343A patent/BE833785A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-25 ES ES441266A patent/ES441266A1/es not_active Expired
- 1975-09-25 PH PH17609A patent/PH11562A/en unknown
- 1975-09-25 AT AT734675A patent/AT349003B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-25 DK DK432275AA patent/DK136529B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-25 JP JP50114965A patent/JPS604177B2/ja not_active Expired
- 1975-09-25 DD DD188563A patent/DD122521A5/xx unknown
- 1975-09-26 NL NL7511363A patent/NL7511363A/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-06-25 AR AR263745A patent/AR211929A1/es active
-
1977
- 1977-03-22 PH PH19576A patent/PH18198A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2244967T3 (es) | Nuevas hidroxipiridinonas. | |
| DE3851114T2 (de) | Trizyklische Verbindungen. | |
| CH655102A5 (de) | N-imidazolylderivate von bicyclischen verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. | |
| PT86459B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cumarano substituidos naposicao 3 | |
| WO1983003249A1 (fr) | Derives de 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate | |
| FI60002B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-acetyl- eller (1-hydroxietyl)-alfa-(tert.-butylaminometyl)-2-bensofuranmetanoler | |
| EP0253711A1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1H,3H-Pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les Compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO1994010157A1 (fr) | Derive du styrene et sels de ce derive | |
| FR2644456A1 (fr) | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| SU1151209A3 (ru) | Способ получени @ -токофериловых эфиров 5-замещенной пиколиновой кислоты | |
| KR100281867B1 (ko) | 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체 | |
| JP2980749B2 (ja) | フラン誘導体 | |
| DE2337068A1 (de) | 1-benzylindenylsaeuren | |
| HU211554A9 (en) | Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones | |
| US5912262A (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPS6191172A (ja) | ２‐ピリジン‐チオール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US4247690A (en) | Lasalocid derivatives | |
| KR790001983B1 (ko) | 벤조푸란 유도체의 제조방법 | |
| FI61871C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verkande trifluormetylsubstituerade aralkylestrar av alanin | |
| US3671636A (en) | Methods for treating hypertension or inhibiting gastric secretion | |
| FI85465B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropyl-indolderivat. | |
| HU196591B (en) | Process for producing 4-(phenylpropyl)indole derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient | |
| US4435393A (en) | Derivatives of 10-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-N,N dimethyl-10H-phenothiazine-2-sulfonamide as medicaments | |
| AT350548B (de) | Verfahren zur herstellung von einem neuen benzofuranderivat und den saeureadditionssalzen hievon | |
| JPS61218588A (ja) | インタ−フラニレン−プロスタサイクリン誘導体、その製造法および医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AG |