DE2337068A1 - 1-benzylindenylsaeuren - Google Patents

Description

Patentanwälte

Dr. Ing. Walter Abitz Dr. Dieter R Morf Dr. Hans-A. Brauns

8 München 8<i, Pwnzenauerstr. 28

20. Juli 1973 15037

MERCK & CO., INC.

126 East Lincoln Avenue Rahway, N.J. O7O65, V.St.A.

1 -Benzylindeny 1 säuren

Die Erfindung betrifft neue, substituierte Indenylessigsäure-Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:

COl

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in der bedeuten:

R- und 1*2 jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocyclischen Eest, Hydros, Alkoxy, Alkenyloxy» Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder E^, und ^ zusammen Alkylen oder Keto;

IU Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl;

E^, Er, Rg, Em Rg und Rq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl oder Cycloalkyl oxy; mit der Ausnahme, dass, wenn Rg oder Eq für MethylsuIfinyl und der andere Eest für Wasserstoff stehen, E., Ep, E₁-,, E₁- und E^ jeweils Wasserstoff, Ar Phenyl, E, Methyl und M Hydroxy bedeuten und Rg eine andere Bedeutung als Fluor hat;

Ar Aryl oder Heteroaryl;

M Hydroxy, Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Benzyloxy-C. .,-alkoxy, Alkanoyloxyalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkyl amino, Polyhydroxy alkyl amino, Amino alkyl amino. Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, OMe, wobei Me für ein pharmazeutisch-annehmbares Kation steht, oder I, wobei Y für

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COO-

steht.

Die Verbindung, welche aus der oben stehenden allgemeinen Formel ausgeschlossen ist, ist in.der griechischen Patentschrift Nr. 4-1 736 offenbart (erteilt am 11. Januar 1971, entsprechend der US-Patentanmeldung Serial Number 33 972, die am 1. Mai 1970 angemeldet wurde und noch anhängig ist). Die Verbindung wird jedoch als Zwischenprodukt für die Herstellung einer 1-Benzylidenyl-indenylessigsäure offenbart. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass diese Verbindung neben den übrigen, neuen, hier "beanspruchten Verbindungen pharmazeutische Eigenschaften aufweist, wie weiter unten näher beschrieben werden wird.

Der Aryl- oder Heteroaryl-Substituent in der 1-Stellung des Indenkerns kann beispielsweise ein Arylringsystem, wie Benzol, Naphthalin oder Biphenyl, oder ein Hetero arylringsystem, wie Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Imidazol, Pyrazin, Thiazol, Pyrimidin, Benzothiazol, Pyrazol, Oxazol, Pyran, Pyridazin, Indol, Thionaphthen, Benzofuran, Benzimidazol, Azaindol, Benzoxyran, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Naphthyridin oder Benzoxazol, sein und kann irgendeinen der zuvor erwähnten Substituenten fig und Rq tragen.

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Bei den bevorzugten, erfindungsgemässen Verbindungen bedeuten R,. und E₂ jeweils Wasserstoff, C ,--Niedrigalkyl, C₂_,--Niedrigalkenyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Amino, Di-C^_e-niedrigalkylamino, C. ,--Niedrigalkoxy, Chlor, Brom, Fluor, Morpholino, C. c-Niedrigalkanoylamino oder C ,--Chlor- oder -Bromniedrigalkyl; R-, bedeutet Wasserstoff, C^c-Niedrigalkyl oder C- c-Chlor-, Brom- oder -Fluor-Niedrigalkylj R^, Rc» R^ und Rr₇ bedeuten Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor;, ^C/,_c-Niedrigalkyl, Halogen-C. ,--Niedrigalkyl, C._ ,--Niedrigalkoxy , Cyano, Nitro, Amino, C.c-Nde&rigalkylamino, C. ,--Diniedrigalkylamino, C- j.-Niedrigalkoxyamino, Hydroxy, C. ,--Niedrigalkanoyl, C ,--Niedrigalkanoyl oder Trifluormethyl; Rg und Rq bedeuten jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, \Fluor, ^c^i_c-Niedrigalkylthio, C ,--Niedrigalkyl, Trifluormethyl, ^G^_₅-Niedrigalkylsulfonyl, C_/._c-Niedrigalkylsulfinyl, C. c-Diniedrigalkylsulfamyl, Nitro oder C.^c-Niedrigalkoxy; Ar steht für den Rest des Benzols, Naphthalins, Pyridine, Thiophens, Pyrazine, Pyrrols, Furans, Pyrimidine, Benzothiazole, Thiazole, Pyrazole, Oxazols, Pyrane, Pyridazine, Indols, Thionaphthens, Benzofurans, Benzimidazole, Azaindols, Benzoxyrans, Chinolins, Isochinolins, Chinoxalins, Naphthyridins oder Benzoxazols; und M bedeutet Hydroxy, C, c-Iüedrigalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Benzylalkoxy-C_/._-,-alkoxy, Alkanoyloxyalkoxy iait bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Amino, C^_c-Niedrigalkylamino, C._c-Diniedrigalkylamino-y N-Morpholino, Hydroxy-C._c-niedrigalkylamino, Polyhydroxy-C₂ c-ⁿiedrigalkylamino oder OMe, wobei Me ein pharmazeutischannehmbares Sation ist.

Gemäss dem am meisten bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung bedeuten R. Wasserstoff; R₂ Wasserstoff, C_x. ,--Niedrigalkyl, Hydroxy, Amino, Di-C^ c-niedrigalkylamino, C^j c-Niedrigalkoxy, Chlor, Brom, Fluor, Morpholino oder C.^c-Niedrigalkanoylamino; R, Wasserstoff, C ,--NMrigalkyl oder C^_c-Halogennie drigalkyl; R^, R^, R^ und R,-, oeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, C^ ^-Niedrigalkyl,

— ij. _
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C. c-Niedrigalkoxy, Nitro, Amino, C,, ,--Niedrigalkylamino, Halogen, C.c-niedrigalkyl, C. c-Diniedrigalkylamino, ^o-5" Niedrigalkanoylamino, Hydroxy oder Trifluormethyl, wobei höchstens nur 2 der Reste R^, R,-, R^ oder Rr₇ zu irgendeiner Zeit eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben; Rg und Rq jeweils Wasserstoff, G^ ^-Niedrigalkylsulfinyl, C^_- Niedrigalkylsulfonyl, Chlor, Brom, Fluor, C.,--Niedrigalkylthio, C. ,--Niedrigalkyl, Trifluormethyl, C. ,--Niedrigalkylsulfamyl, G_y._c-Diniedrigalkylsulfamyl oder Nitro; Ar Phenyl; und M Hydroxy, α- oder ß-Glucuronid, C ,.-Niedrigalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Benzoxyloxy, CL ,-Alkoxy, Alkanoyloxyalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Amino,C_x, ,.-Niedrigalkylamino, C.^c-Diniedrigalkylamino oder OMe, wobei Me ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist.

Repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen sind die nachstehenden :

^-Hydroxy-S-methyl-i-p-me thylsulfinylbenzyl-3-indene ssigsäure, 5-Methoxy-2-mθthyl-1-p-methylsulfinylbenzyl·3-inden-esεigsäure, a-(5-i^>luor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyl-3-iiiden)-propionsäure,

5,6-Difluor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyl-3-inden-essig säure.

5-Chlor-2-methyl-1-p-me thylsulf inylbenzyl-3-inden-essigsäure, 5-Tri fluormethyl-2-methyl-1-p-me thylsulf inylbenzyl-3-indenessigsäure,

5-Methyl-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyl-3-inden-essigsäure, 5»7-Difluor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyl-3-inden-essigsäure ,

α-(5»7-Difluor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyl-3-inden)-propionsäure,

5-Dimethylamino-6-fluor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyl-3-indene ssigsäure,

^-Methoxy-ö-fluor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyl-3-inclenessigsäure,

a-(5-Methoxy-6-fluor-2-methyl-1-p-methylEulfinylbenzyl-3-in den )-p ropi onsäu r e

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α- ( 516-Mfluor-2-methyl-1 -ρ -methyl sul finylbenzyl-3-inden ) propionsäure,

5-Meth.o3cy-2-meth.yl-1 -ρ -me thy 1 su 1 f onylb enzyl- 3-inden-e ε si g säure, 5-Fluor-2-methyl-1 -p-methyl sulf onylbenzyl-3-inden-essigsäure 5,6-Difluor-2-methyl-i-p-methylsulf onylbenzyl-3-inden-essigsäure,

5,7-Di f luor-2-methyl-1 -p -methyl sul f onylb enzyl- 3-inden-e ssigsäure,

5-Dimethylamino-6-f luor-2-me thyl-i-p-methylsulfonylbenzyl-3-inden-essigsäure,

5-Meth.oxy-6-fluor-2-methyl-p-methylsulfonylbenzyl--3-indenessigßäure,

α- (2-Methyl-5»6- di f luor-1 -p -methyl sul f onylbenzyl- 3-inden ) propionsäure,

5-3?luor-2-methyl-1 -p-methyl sul £inylb enzylindenyl- 3-ac et oß-D-glucopyranoi si duronsäure,

5-i^lluor-2-methyl-1-p-methylsulfonylbenzylin.denyl-3-aceto-ß-

D-tjluoopyranoisiduroiisaure, /

5-Iieth.oxy-2-me thyl-1 -p-methyl sulf inylb ensylindenyl-3-ac etoß-D-glucopyranoisiduxOnsäure _f

5-Chlor-2-methyl-1 -p-raetlay Isul f iaylbenzylindenyl- 3-ac et o-ß-D-gluoopyranor-isiduronsäure und

5-Fluor-2-mβthyl-1-p-metnylsulfinylbenzylindenyl-3-e8βigsäureanhydrid.

Die vorliegende Erfindung betrifft mot, ein Mittel zum Behandeln von Schmerzen, lieber oder Entzündungen in Patienten, bei dem eine Verbindung der Formel I, insbesondere eine bevorzugte·. Verbindung^ und insbesondere 1~(p-Methylsulfinylbenzyl)-2-methyl-5-fluor-3-indenessigßäure als aktiver Bestandteil verwendet werden.

Mit den erfindungsgemässen Verbindungen können Entzündungen durch Herabsetzen der Entzündung und Erleichtung der Schmerzen bai solchen Krankheiten, wie rheumatischer Arthritis, eierthritis, Gicht, infektiöser Arthritis lüid rheumatischem

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Fieber, behandelt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch als Anti-Pyretika verwendet werden und werden dafür in derselben Art und Weise und in denselben Dosierungsbereichen verabreicht und verwendet, als ob sie zur Behandlung von Entzündungen, wie weiter unten erörtert werden wird, verwendet werden würden.

Die Behandlung von Entzündungen mit dem erfindungsgemassen Mittel erfolgt durch lokale, orale, rektale oder parenterale Verabreichung einer Stoff zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen, in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch-annehmbaren Träger enthält, an Patienten.

Der nicht-toxische, pharmazeutische Träger kann beispielsweise ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Maisstärke., Gelatine j Talkum, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Agar, Pectin, Cab-o-sil und Akaziengummi. Beispielhaft für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein verzögerndes Material, wie Glyceryl-monostearat oder Glyceryldistearat, allein oder zusammen mit einem Wachs enthalten.

Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch nützlichen Mittel angewandt werden. Beispielsweise können die Mittel, wenn ein fester Träger verwendet wird, die" Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pastillen oder Bhomben, die nach pharmazeutischen Standardmethoden hergestellt werden, annehmen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form einer Weich-Gelatinekapsel, eines Sirups, einer wässrigen Lösung oder einer flüssigen Suspension vorliegen. Zäpfchen können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, indem die erfindungsgemassen Verbindungen mit einem geeigneten nicht-reizenden Träger vermischt werden, der bei Raumtemperatur fest, aber bei der rektalen Temperatur flüssig ist* Solche

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Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Gele und Lotionen für die lokale Anwendung können in herkömmlicher Art und Weise hergestellt werden.

Die aktiven Verbindungen der Formel I und der erfindungsgemässen Mittel werden in Mengen verabreicht, die für die Behandlung von Entzündungen, d. h. für die Herabsetzung von Entzündungen, ausreichen. Vorteilhafterweise enthalten die Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I in einer Menge von etwa 0,1 mg bis 50 mg je kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3,5 g je Patient Je Tag) und vorzugsweise von etwa 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag).

Zur Behandlung des Patienten mit den erfindungsgemässen Verbindungen oder Mitteln wird einem Patienten (Tier oder Mensch) eine Verbindung der Formel I, insbesondere eine speziell bevorzugte Verbindung im Gemisch mit einem nicht-toxischen, pharmazeutischen Träger, wie sie oben beispielhaft aufgezählt wurden, verabreicht. Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die speziell bevorzu gten Verbindungen werden in Mengen von 0,1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je'Tag und vorzugsweise von etwa 1 mg bis etwa 15 mg je kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Die rascheste und wirksamste entzündungshemmende Wirkung erhält man bei oraler Verabreichung einer täglichen Dosierung von etwa 1 bis 15 mg/kg/Tag. Es versteht sich j'edoch, dass das Dosisniveau, obwohl bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben werden, für irgendeinen speziellen Patienten von der Wirksamkeit der speziell verwendeten Verbindung abhängt. Auch viele andere Faktoren, welche die Wirkungen von Heilmitteln verändern, sind vom Fachmann bei der therapeutischen Verwendung von Medikamenten, insbesondere denjenigen der Formel I, zu berücksichtigen, beispielsweise das Alter, das Körpergewicht, das Geschlecht, die Diät, die Verabreichungsdauer, der Verabreichungsweg, die Ausscheidungsmenge, Kombination von Heilmitteln, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Erkrankung.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach einer Vielfalt von Arbeitsweisen hergestellt werden. Bei einem dieser Verfahren, das in der US-Anmeldung Serial No. 33 972, angemeldet am 1. Mai 1970, gezeigt wird, wird eine 3-Indenylessigsäure-Verbindung zu der entsprechenden 1-Eeto-Verbindung oxidiert, die ihrerseits zu der 1-Hydroxy-Verbindung reduziert wird, welche mit einem Chlorierungsmittel unter Bildung der 1-Chlor-Verbindung behandelt wird. Diese wird dann mit einem Aldehyd unter Bildung einer 1-(a-Hydroxyarylalkylenoder-heteroaralkylen)-3-indenylessigsäure-Verbindung umgesetzt. Die Hydroxygruppe dieser Verbindung wird dann mittels eines Chlorierungsmittels in die α-Halogen-Verbindung umgewandelt, und die passende α-Halogen-Verbindung wird dann zu den erfindungsgemässen Verbindungen reduziert. Die Indenylessigsäure-Ausgangsverbindung kann, je nachdem, welche Verbindung als Endprodukt erwünscht ist, in lorm ihrer freien Säure, eines Esters oder eines Amids vorliegen. Andererseits kann auch zunächst die erfindu-ngsgemässe, freie Säure hergestellt werden, und nachfolgend können durch passende, bekannte Reaktionen die gewünschten Ester, Amide oder Anhydride gebildet werden. Die als Ausgangsverbindung verwendete 3-Indenylessigsäure kann hergestellt' werden, indem aus p-Acetylaminobenzylchlorid, p-Acetylaminobenzaldehyd oder irgendeinem anderen Acylaminobenzylhalogenid oder Aldehyd nach einer Malonester-Systhese die ß-Arylpropionsäure hergestellt wird, die dann einer Ringschlussreaktion unterzogen wird, um ein Indanon zu bilden. Die aliphatisch« Seitenkette wird durch eine Reformatsky- oder Wittig-Reaktion unter Bildung der 3-Indenylessigsäure eingeführt. Die Herstellung dieser Ausgangsstoffe wird in der US-PS 3 312 730 näher offenbart.

Andererseits können die erfindungsgemässen Verbindungen auch durch Reduzieren einer passenden 1-(Aralkylen-oder-heteroalkylen)-3-indenylessigsäure oder eines Derivats hergestellt werden. Diese Verbindungen sind bekannt und werden in der US-PS 3 312 730 beschrieben.

_ Q —

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Die erfindungsgemässen Ester, Amide, Salze und Anhydride können ebenfalls nach bekannten Methoden aus den entspre- " chenden freien Säuren hergestellt werden.

Gemäss einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung können daher die erfindungsgemässen Verbindungen durch Reduzieren der entsprechenden 1-(Aralken)-3-indenylessigsäure oder 1-(a-Chloraralkylen)-3-indenylessigsäure hergestellt werden.

Zusammenfassung:

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, substituierte 1~Benzyl-(oder-Heteroalkyl)-indenylsäuren ,-ester, -amide sowie deren Salze und Verfahren zum Herstellen der Verbindungen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, welche die genannten Indenylessigsäure-Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten und die zum Behandeln von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen durch Verabreichung dieser speziellen Mittel an Patienten geeignet sind·

Die nachfolgenden Beispiele werden zur weiteren Erläuterung der Erfindung gebracht.

Beispiel 1 ^-Fluor-2-meth.Ylinden-5-essiRsäure

A. •p-Fluor-q-methylzimt säure

200 g (1,61 Mol) p-Fluorbenzaldehyd, 315 g (2,4-2 Mol) Propionsäureanhydrid und 155 g (ij6i Mol) Fatriumpropionat werden in einem 1 Liter-Dreihalskolben, der mit Stickstoff gespült wurde, vermischt. Der Kolben wird allmählich in einem ölbad auf 140° C erhitzt. Nach 20 Stunden wird der KoI-

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ben auf 100° C abgekühlt und der Inhalt in 8 1 Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Zugabe von 302 g Kaliumhydroxid in 2 1 Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, und die Ätherauszüge werden mit KaliumhydroxidlÖsung gewaschen. Die vereinigten, wässrigen Schichten werden filtriert, mit konzentrierter HCl angesäuert, filtriert, und der ausgefällte Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält feste p-Fluor-oc-methylzimtsäure.

B. p-Fluor-g-methylhydrozimtsäure

Zu 177,9 6 (0,987 Mol) p-Fluor-oc-methylzimtsäure in 3,6 1 2BA werden 11,0 g Pd (5 %)/C gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff druck von 2,81 kg/cm (40 p.s.i.) reduziert. Aufgenommen werden 14,06/14,51 kg (31/32 lbs.; 97 % der Theorie). Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält das Produkt, die p-Fluor-oc-methylhydrozimtsäure.

C. 6-Fluor~2-methylindanon

932 g Polyphosphorsäure werden bei 70° C auf dem Wasserdampfbad langsam unter Rühren mit 93,2 g (0,5 Mol) p-Fluor-ocmethylzimtsäure versetzt. Die Temperatur wird allmählich auf 95° C erhöht_;und das Gemisch 1 Stunde, lang bei dieser Temperatur gehalten. Man lässt das Gemisch sich abkühlen und fügt 2 1 Wasser zu. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, 5%iger Na2p0x-LÖsung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Ätherfiltrat wird mit 200 g Silicagel eingeengt und auf eine 2,27 kg-Silicagelsäule, die mit 5 % Äther-Petroläther gepackt ist, gegeben. Die Säule wird mit 5 his 10 % Äther-Petroläther eluiert und nachfolgend dünnschicht-chromatographiert ("tlc")· Man erhält 6-Fluor-2-methylindamon.

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D. 5-ffluor-2-methylinden-3-essiKsäure

Eine Mischung von 18,4 g (0,112 Mol) 6-Fluor-2-methylindanon, 10,5 g (0,123 Mol) Cyanessigsäure, 6,6 g Essigsäure und 1,7 g Ammoniumacetat in 15»5 ml trockenem Toluol wird unter Rühren 21 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, während das freigesetzte Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wird. Das Toluol wird eingeengt und der Rückstand in 60 ml heissem Alkohol (2BA) und 14 ml wässriger 2,2n-Kaliumhydroxidlösung gelost. Es werden 22 g 85%iger KOH in 150 ml Wasser zugefügt, und das Gemisch wird 13 Stunden lang unter Np am. Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, 500 ml Wasser werden zugegeben, und die wässrige Lösung wird gut mit Äther gewaschen und dann mit Holzkohle gekocht. Das wässrige JTiltrat wird bis auf einen pH-Wert von 2 mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, abgekühlt und der Niederschlag gesammelt. Auf diese Weise erhält man getrocknete 5-Fluor-2-methylinden-3-essigsäure (Pp 164 bis 166° C).

Beispiel 2

D,L-5-Fluor-2-methyl-1-(p-chlor-a-hydroxybenzyl)-3-indenylessigsäure

A. 5-Fluor-1-keto-2-methTl-5-indenylessigsäure

Eine Lösung von 206,22 g (1,0 MOL) 5-Fluor-2-methyl-3-indenylessigsäure und 500 ml Triton B ^E in 1000 ml Pyridin wird heftig gerührt, während ein Luftstrom eingeleitet wird. Die Oxidation ist in etwa 90 Minuten beendet, was daraus zu entnehmen ist, dass beim Abschalten des Luftstromes und Verschliessen des Kolbens kein Unterdruck entsteht. Das Gemisch wird mit Essigsäure angesäuert und im Vakuum bis nahezu zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verrieben und filtriert, und der Niederschlag wird getrocknet. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält

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5-E^>luor-1-keto-2-methyl-3-indenylessigsäure.

B. t-Butyl-5-fluor-1-keto-2-methyl-5-indenylac et at

Zu 200 ml Äther werden 110,1 g (0,5 Mol) 5-i^>luor-1-keto-2-methyl-3-indenylessigsäure, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure und etwa 120 ml (1,5 Hol) Isobutylen gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, auf 0° C abgeschreckt und das Ganze wird in eineP- Scheidetrichter gegossen, der eine Mischung aus 70 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser und 250 g Eis enthält. Die Schichten werden getrennt, die Wasserschicht wird zwei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert, und die vereinigten ätherischen Schichten werden mit gesättigter Salzlösung extrahiert und getrocknet (K^CO.,). Das Gemisch wird unter Druckverminderung destilliert ("flashdistilled") und der Rückstand destilliert. Man erhält t-Butyl-5-fluor-1-keto-2-methyl-3-indenylacetat.

C. t-Butyl-D^L^-fluor-i-hydroxy^-methyl-^-indenylacetat

7,57 6 (0,20 Mol) Natriumborhydrid in 800 ml I sop ropyl alkohol werden bei 20 bis 25° C unter Rühren mit einer Lösung von 207,25 g (0,P5 Mol) t-Butyl-5-fluor-1-keto-2-methyl-3-indenylacetat in 800 ml Isopropylalkohol versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur (25° C) 1 Stunde lang gerührt, in Wasser gegossen, und im Vakuum bis nahe zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser extrahiert, und die ätherische Schicht wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-n-Hexan auskristallisiert. Man erhält t-Butyl-D,L-5-fluor-1-hydroxy~ 2-methyl-3-indenylacetat.

D. t-Butyl-D,L-i-chlor-5-fluor-2-methyl-3-indenylacetat

Eine Mischung aus 139,17 g (0,5 Mol) t-Butyl-D,L-5-fluor-1-hydroxy-2-methyl-3-indenylacetat und 55,1 ml (92,0 g;

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0,6 Mol) frisch destxlliertem Phosphoroxychlorid wird langsam auf 80° C erhitzt, 15 Minuten lang bei 80 bis 85° C gehalten und dann sacht erwärmt, bis die Lösung vollständig ist. Das heisse Gemisch wird in eine Mischung aus 750 ml Wasser und 750 g Eis gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und der ätherische Auszug wird dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum bis auf ein Volumen von 500 ml eingeengt. Die Lösung wird mit 5 ml Schwefelsäure und etwa 120 ml (1,5 Mol) Isobutylen versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang geschüttelt, auf 0° C abgeschreckt, und das Ganze wird in einen Scheidetrichter gegossen, der eine Mischung aus 70 g NatriumhyÄroxid, 250 ml Wasser und 250 g Eis enthält. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit zwei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Schichten werden mit gesättigter Salzlösung extrahiert und getrocknet (KgCO,). Das Gemisch wird eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält t-Butyl-D,L-i-chlor-5-fluor-2-methyl-3-indenylacetat.

E. t-Butyl-D,L-5-fluor-2-methyl-1-(p-chlor-a-hy droxybenzyl)-3-indenylac etat

Zu 62,55 S (0,2 Mol) des Chloresters aus der vorhergehenden Stufe werden in 400 ml trockenem Äther 4,86 g (0,2 Mol) Magnesiumband gegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis das Magnesium sich aufgelöst hat, und dann unter Rühren zu 0,2 Mol Chlorbenzaldehyd getropft. Das Gemisch wird 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt und allmählich mit 20 ml gesättigter Ammoniumsulfatlosung versetzt. 100 ml Wasser werden zugefügt, und das Gemisch wird filtriert. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit zwei 60 ml-Anteilen Äther extrahiert. Der vereinigte ätherische Auszug wird mit gesättigter Salzlösung extrahiert, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

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In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge

an

2,4-DifIuorbenzaldehyd, p-Methylthiobenzaldehyd, 2-Chlorbenzaldehyd, 4-Brombenz aldehy d, 2,4- Dichlor-oder-dibrombenzal dehyd, 4-Methylthiobenzaldehyd,

4-Methyl-, Äthyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl- oder t-Butylbenzaldehyd,

4-Fluorbenzaldehyd, 4-Trifluormethylb enzaldehyd, 5-Trifluormethylbenzaldehyd, 4-Dimethylsulfamylbenzaldehyd, 4-Methylsulfamylbenzaldehyd, 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Methoxy-4-dichlorbenzaldehyd, 2-Nit ro-4-methylbenzal dehyd, 2-Nitro-4-f luorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, p-Ani sal dehy d,
Salicylaldehyd,
Vanillin,

p-Terephthalaldehydsäureamiden (ζ. Β. das Methyl-, Dimethyl-, Methyläthyl- und Diäthylamid) Pyridin-2,3-und 4-aldehyde, Thiophen-2- oder 3-aldehyde, Pyrazinaldehyd,
Pyrrol-2-aldehyd, Furfural,

Pyrimidin-2-aldehyd, α- und ß-Naphthaldehyd, Benzothiazol-2-aldehyd, 3-Nitrothiophen-2-aldehyd, Furyl-2-aldehyd,
1-Methylpyrro1-2-aldehyd,

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Thiazol-2-aldehyd,
i-Methylpyrazol-5-aldehyd,
0x8Zol-4-aldehyd,

5-Styryl-6-äthoxyoxazol-2-aldehyd , 1 -Me thylpyridin-4-aldehyd,
2-Äthoxypyran-3-aldehyd,
i-Phenylpyridazin-6-aldehyd,
i-Methylindol-3-aldehyd,
5-Chlorbenzo-3-aldehyd,
Thi onaphtfce η- 3- al dehy d,
Benzofuran-5-aldehyd,
1-lie thy Ib enzimidazol-2-aldeh.yd,
7,-Aza-indol-3-aldehyd,
3-Me thylb enz opy r an_}
CMnolin- und 8-aldenyde,
Isochinolin-4-aldehyd,
Cninoxalin-2-aldehyd,
Naphthyridin-2-aldehyd oder
Benzoxazol-2-aldehyd

anstelle von p-Chlorbenzaldehyd in Beispiel 2 E verwendet, den entsprechenden oc-Hydroxy-1-substatuierten Indenylester.

F. D, L-5-J^lluor-2-methyl-1-(p-chlor-a-hydroxybenzyl)-3-indenyle ssigsäure

g (0,1 Mol) des Esters aus der vorhergehenden Stufe werden in 100 ml Essigsäure gelöst, und das Gemisch wird vorsichtig auf 50° C erwärmt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt»und man erhält D,L-5-i^lluor-2-methyl-1-(p-chlor-a-hydroxybenzyl)-3-indenyle ssigsäure.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn die obenstehenden a-Hydroxy-1-substituierten Indenylester anstelle von t-Butyl-5-fluor-2-methyl-1-(p-chlor-a-hydroxybenzyl)-3-indenylacetat verwendet werden, die entsprechenden freien Säuren.

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In ähnlicher Weise erhält man, wenn man anstelle der 5-Fluor-2-methyl-3-indenylessigsäure des Beispiels 2 A eine äquivalente Menge an

Äthyl-^-methoxy^-methyl^-indenylacetat, Äthy1-5-nitro-2-methy1-3-indenylac et at, α- (5-Methoxy-2-methyl-3-indenyl)-propionsäure, Äthyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylacetat, Äthyl-2,6-dimethyl-3-indenyl-α-aminoac et at, Äthyl^-methyl^-methoxy^-indenyl-a-dimethylaminoacetat, Methyl-5-methoxy-2-methyl-3-ihdenyl-a-hydro3q7acetat, Metbyl-^-methoxy^-methyl^-indenyl-a-methoxyacetat, Methyl-^-methoxy^-methyl^-indenyl-oc-fluoracetat, Methyl-^-methoxy^-methyl^-indenyl-a-moqDholinoacetat,

Äthy 1-2-fluorme thy l-^-methoxy^-indenylacetat oder Äthyl-2,6-dimethyl-3-indenyl-a-acetamidoacetat

verwendet und die Beispiele 2A und C his E durchführt, den entsprechenden oc-Hydroxybenzylindenylester.

Beispiel 5 t-Butyl-5-fluo:r-2-methyl-1-meth.ylen-5-indenylacetat

g (O»1 Mol) Methylmagnesiumjodid werden in Äther (ungefähr 2n) unter Rühren zu 27,63 g (0,1 Mol) t-Butyl-5-fluor-1-keto-2-methyl-3-indenylacetat in 100 ml Äther getropft. Das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Eückfluss gekocht, abgekühlt und mit 10 ml gesättigter Ammoniumsulfatlösung versetzt. Es werden 50 ml Wasser zugefügt, und das Gemisch wird filtriert. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit zwei 30 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Auszüge werden mit gesättigter Salzlösung extrahiert und getrocknet (MgSO^). Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand im Vakuum 2 Stunden lang auf 110° C erwärmt, abgekühlt und aus Methylenchlorid-n-Hexan auskristallisiert. Man erhält

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15-037

t-Butyl^-fluor^-methyl-i-methylen^-indenylacetat. Beispiel 4

A. Oxiranspiro-5-flüor-2-meth,yl-5-indenylessiKsäure

137,17 g (0,5 Mol) t-Butyl^-fluor^-methyl-i-methylenindenylacetat aus Beispiel 3 werden in 600 ml Methylenchlorid auf 20° C abgekühlt. Eine Lösung von 0,677 Mol Peressigsäure in Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten zugefügt. Das Gemisch wird 18 Stunden lang gerührt, während welcher Zeit man die Temperatur nicht auf oberhalb 35° C ansteigen lässt. Das Gemisch wird in 15OO ml Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit zwei 3OO ml-Anteilen Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit zwei 300 ml-Anteilen Wasser und schliesslich mit 300 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO^) und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand aus Äthylacetat-n-Hexan umkristallisiert. Man erhält Ox±ranspiro-5-fluor-2-methyl~3-iⁿdenylessigsäure.

B. 1-iOrmyl-5-fluor-2-methyl-3-indenylessigsäure

Die Epoxysäure (82,0 g; 0,35 Mol) aus der vorhergehenden Stufe wird in 500 ml Benzol gelöst und mit 13,2 ml (0,1 Mo»l) Bortrifluoridätherat versetzt. Das Gemisch wird durchwirbelt. Nach 5 Minuten wird das Gemisch mit zwei 300 ml-Anteilen Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird bei Raumtemperatur und dann im Vakuum eingeengt. Man erhält 1-Pormyl-5-fluor-2-methyl-3-indenyle ssigsäure.

C. t-Butyl-1-formyl-5-fluor-2-methyl-5~indenylacetat

Zu 200 ml Äther werden 82,0 g (0,35 Mol) der Aldehydsäure aus der vorhergehenden Stufe, 3*5 ml konzentrierte Schwefsl-

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säure und etwa 80 ml (1,0 Mol) Isobutylen gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang geschüttelt, auf 0° C abgeschreckt, und das Ganze wird in einen Scheidetrichter gegossen, der eine Mischung aus 50 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser und 200 g Eis enthält. Die Schichten werden getrennt, die Wasserschicht wird mit zwei 100 mlAnteilen Äther extrahiert^ und die vereinigten ätherischen Schichten werden mit gesättigter Salzlösung extrahiert und getrocknet (KgCO.,). Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt. Man erhält t-Butyl-1-formyl-5-fluor-2-methyl-3-indenylacetat.

D. t-Butyl-D ,L-5-f luor-2-methyl-i- (p-methylthio-a-hydroxybenzyl) - 3-indenylac e ta t

71 »0 g (0,35 Mol) D,L-p-Bromphenylmethylsulfid in 500 ml Äther werden mit 8,5 g (0,35 Mol) Magnesium versetzt. Nachdem das Magnesium sich aufgelöst hat, werden 101,4 g (0,35 Mol) Formylester aus der vorhergehenden Stufe in 300 ml Äther unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 20 ml gesättigtem , Ammoniumsulfat versetzt. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert, mit Äther gewaschen,und die Schichten werden getrennt. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetatn-Hexan auskristallisiert. Man erhält t-Butyl-D,L-5-fluor-2-me thyl-1 - (p-methylthio-a-hy droxybenzyl)- 3-indenylac et at.

E. D,Ii-5-i^lluor-2-methyl-1-(p-methylthio-a-hydroxybenzyl)-3-indenyle ssig säure .

Der Ester (41,45 g; 0,1 Mol) aus der vorhergehenden Stufe wird mit 200 ml Essigsäure behandelt und 1 Stunde lang auf 50° C erwärmt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält D,L-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylthioa-hy droxybenzyl)-3-indenylessigsäure.

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Beispiel 5

A. D, L-5-Fluor-2-methyl-1-(p--chlor-a-chlorbenzyl)-3-indenylessigsäure

Eine Mischung von 0,2 Mol 5-Fluor-2-methyl-1-(p-chlor-ahydroxybenzyl)~3-indenylessigsäure des Beispiels 2 und 35,2 ml (38,4 g; 0,24 Mol) frisch destilliertes Phosphoroxychlorid wird 15 Minuten lang bei 80 bis 85° C gehalten und dann sacht erwärmt, bis die Lösung vollständig ist. Das heisse Gemisch wird auf eine Mischung aus 250 ml Wasser und 250 g Eis gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und der ätherische Auszug wird dreimal mit Wasser . und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Bückstand wird aus A'thylacetat umkristallisiert. Man erhält D,L-5-Pluor-2-methyl-1-(p-chlor-a-chlorbenzyl)-3-indenylessigsäure.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge von ct-Hydroxybenzylindenylestern oder a-Hydroxy-1-substituierten Indenylsäuren aus Beispiel 2 anstelle von 5-E^lluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinyl-a-hydro3q5rbenzyl)-3-indenylessigsäure verwendet, die entsprechenden oc-Chlor-Verbindungen.

B. D, L-5-lPluor-2-methyl-1 - (p-chlorbenzyl)-3-indenylessigsäure

Eine Mischung von 0,1 Mol Chlorsäure aus der vorhergehenden Stufe und 8,31 g (0,1 Mol) Natriumacetat wird bei 70° C in 300 ml Essigsäure gelöst. Zu der Lösung werden 3 g (10 %) Palladium-auf-Kohlenstoff gegeben, und das Gemisch wird bei einem Druck von 3 Atmosphären und bei 70° C hydriert. Nachdem die Hydrierung vollständig ist, wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert, der Kuchen wird gewaschen, u^ld das Eiltrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand

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15037

wird in Wasser und Äther aufgenommen, die Schichten werden getrennt , und die Wasserschicht wird mit Äther gewaschen. Die vereinigten ätherischen Auszüge werden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2S0^), und das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält D,L-5-Fluor-2-methyl-1-(p-chlorbenzyl)-3-indenylessigsäurer

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge der aus Beispiel 5 A erhaltenen α-Chlor-Verbindungen anstelle der Chlorsäure in Beispiel 5 B verwendet, die entsprechenden 1-Ar-alkyl- oder Heteroalkyl-indenyl-Verbindungen.

Beispiel 6

^-Methoxy-2-meth.yl-1-(p-chlorbenzyl)-indenyl-3-essip;säure

4,0 g 5-Metho3q5r-2-methyl-1-(p-chlorbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure werden in 200 ml Äthanol mit Raney-Nickel-Katalysator (1/2 Teelöffel; 1/2 tsp.) im Verlauf von 100 Minuten bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2,81 kg/cm (40 p.s.i.) Wasserstoff hydriert. Nach dieser Zeit ist eine Wasserstoff aufnahme von 10,89 kg (24 lbs.) (9,98 kg der theoretischen Menge) erfolgt, und die Reaktion ist beendet .

Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält ein gelbes öl. Durch sorgfältiges Reiben mit Mischungen aus Äthylacetat und Petroläther wird die Kristallisation des Öles eingeleitet. Es wird aus Äthylacetat als weisser Feststoff (Ip 86 bis 87,5° C) umkristallisiert (Ultraviolettspektrum in Alkohol: λ max 306 (£' % 82,7), 295 (94,5),267 4172), 222,5 (875)>

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man die nachstehenden Ausgangsstoffe anstelle der obengenannten Benzyliden-Verbin-

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dung verwendet, die nachstehenden Produkte:

Ausgangsstoffe

5-Fluor-2-methyl-1-(p-methyl-

sulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure

Produkte

--2-methyl-1-(p-methylsulf inylbenzy Ii den) -indenyl- 3-essigsäure

6-^Chlor-2-me thyl-1-(p-methylsulf inylbenzyli den)-indanyl-3-essigsäure

5-Dimethylamino-2-methyl-1-(pmethylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-e ssigsäure

5,6-M fluor-2-me thyl-1- (pmethylsulfinylb enzyli den}-indenyl-3-essigsäure

-2-methyl-1-(p-methylsulf inylb enzyl)-indenyl-3-essigsäure

5-Acetyl-2-me thyl-1-(pmethy1su1finylbenzyl)-indenyl-3-essigsäure

6-Chlor-2-methyl-1-(pmethylsulfinylbenzyl;-indenyl-3-essigsäure

5-Dimethylamino-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyl)-indenyl-3-e ssigsäure

5 _$6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyl)-indenyl-3-essigßäure

Beispiel 7

Die nachstehende Arbeitsweise wird für Moleküle mit anwesenden hy.drierungsempfindlichen Gruppen angewandt.

5-Cyano-2-m ethyl-1~(p-methylsulfinylbenzyl)-indenyl-3-essigsäure

2,0 g 5-Cyano-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-eßsigsäure werden mit 200 ml Pd(5 %)/C-Eatalysator bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff druck von 2,95 kg/cm in 100 ml absoluten Alkohols so lange hydriert, bis das.theoretische 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Das Produkt wird wie in Beispiel 1 isoliert.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man die nachstehenden Ausgangsstoffe anstelle der oben angegebenen Benzyliden-Verbindung verwendet, die nachfolgenden Verbindungen:

- 22 -

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15037

Au BRang s st offe Produkte

-Allyl oxy-2-me thy 1-1 - (p-methyl- 5-Allyloxy-2-methyl-1-

sulf inylbenzyliden)-indenyl-3- (p-methylsulfinylbenzyl)-

essigsäure indenyl-3-essigsäure

5-Propargyloxy-2-methyl-1-(p- 5-Propargyloxy-2-methyl-

methylsulf inylbenzyliden)- 1-(p-methylBulf inylbenzyl )■

indenyl-3-essigsäure indenyl-3-essigsäure

, „ „ 1-(p- ^-Chlormethoxy-^-methyl-

methylsulf inylbenzyliden)- Λ- (p-methylsulf inylbenzyl )-

indenyl-3-essigsäure indenyl-3-essigsäure

5-Nitro-2-methyl-1-(p-methyl- 5rNitro-2-methyl-1- (p-

Bulfinylbenzyliden)-indenyl- methylsulfinylbenzyl;-

3-eBsigsäure indenyl-3-essigsäure

Beispiele

A. Nat rium-5- f luor-2-me thyl -1 - (p-me thyl sul finy Ib enzyl) 3-indenylacetet

g 5-^Fluor-2-methyl-1 - (p-methylsulfinylbenzyl) -3-indenylessigßäure werden in 10 ml Methanol zu einer Lösung von 0,27 g NatriummethoxLd in 5 ^l Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten lang gerührt und zur Trockne eingedampft. Man erhält Natrium-5-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyl)-3-indenylacetat.

B. Calcium-5-f luor-2-methyl-i- (p-methylsulf inylbenzyl)-3-indenylacetat

Die oeben angegebene Reaktion A wird unter Verwendung von 2 Mol 5-i^lluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyl)-3-indenylessigBäure $e Mol Calciümmethoxid durchgeführt. Die Umsetzungsmethode wird zur Gewinnung von Calcium-5-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyl)-2-indenylacetat wiederholt.

In ähnlicher Weise erhält man die entsprechenden Natriumoder Calciumsalze, wenn man irgendeine der Säuren der früheren Beispiele bei der oben angegebenen Reaktion A oder B einsetzt.

- 23 -309886/1201

15037 _χ

Beispiel 9

1-p-Methylsulfinylbenzyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylessigsäure-dimethylamid

Eine Mischung von 0,1 Mol i-p-Methylsulfinylbenzyl-2-methyl-5-fluor-3-incLenylessigsäure und 0,3 Mol Thionylchlorid wird so lange auf Eückflusstempperatur erhitzt, bis die Chlorwasserstoff-Entwicklung aufgehört hat. Das überschüssige Thionylchlorid wirdim Vakuum entfernt, und der Bückstand wird in einem geringfügigen Überschuss von Äther aufgenommen und langsam zu einer heftig gerührten, eiskalten Lösung von 0,4- Mol Dimethylamin in 200 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird übernacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und der Niederschlag wird gut mit Äther gewaschen. Die vereinigten Äther-Waschlösungen werden mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat). Durch Eindampfen der filtrierten Ätherlösung und nachfolgende Chromatographie an einer Silicagelsäule (Baker 60 bis 100 Maschen) unter Verwendung von 50 bis 100 % (V/V) Äther in Petroläther als Eluierungsmittel erhält man 1-p-Methylsulfinylbenzyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylessigsäure-dimethylamid.

In ähnlicher Weise erhält man die entsprechenden Dimethylamide, wenn man eine äquivalente Menge der in den früheren Beispielen beschriebenen Säuren anstelle der oben angegebenen Säure verwendet.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man Dimethylamin durch eine äquivalente Menge der nachstehenden Amine ersetzt, die entsprechenden Amide:

Morpholin
Äthanolamin
Benzylamin

- 24- -

" 3 0 9 8 3 6/1201

15037

N ,N-Diäthyläthylendiamin Benzylglyc inat

Piperidin Pyrrolidin

N-Methylpiperazin N-Phenylpiperazin " N-Hydroxyäthylpiperazin

Piperazin Diäthylamin Diäthanolamin Anilin

p-Äthoxy anilin p-Chloranilin p-Fluoranilin

p-Tri fluormethylanilin

Butylamin Gyclohexylamin Methylamin D-Glueosamin

Tetra-o-acetyl-d-glucosamin

D-Galactosylamin D-M anno sy 1 amin

N ,N-Dimethylglycinamid N,N-Dibutylglycinamid N-Methyl-2-aminomethylpiperidin N-Me thyl-2-aminome thylpyrroli din

ß-Äth03cyäthylamin

Di-(ß-äthoxyäthyl)-amin

ß-Phenäthylamin a-Phenäthylamin Dibenzylamin D-Mannosamin

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15037

Beispiel 10

A." Benzyl-N-/5- fluor- 2-methyl-1 - (p-methylsulfinylbenzyl )-3-indenylac etyl7-Slycinat

Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 9 nnter Verwendung von Benzylaminoacetat anstelle von Dimethylamin "befolgt, erhält man Benzyl-N-Z5-fluor-2-methyl-i- (p-methylsulfinylbenzyl )-3-indenyl ac etyl7-glyc inat.

B . N-/5-Fluor-2-methyl-1 - (p-methylsulfinylbenzyl) -3-indenylac etyl7-glyc in

Man lässt 0,003 Mol des Produktes aus dem obenstehenden Abschnitt A in einer Mischung aus 25 ml Äthanol und 2,5 ml Natriumhydroxid bei Raumtemperatur 18 Stunden lang stehen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die getrocknete Acetatschicht wird filtriert und eingedampft. Man erhält N-/5-]fluor-2-methyl-1 - (p-methylsulf inylbenzyl)-3-indenylac etyl/-glycin.

Beispiel 11 Ester

A. Äthyl-1-p-me thylsul f inylbenzyl-2-methyl-5-f luor-3-indenylacetat

Eine Mischung von 0,1 Mol i-p-Methylsulfinylbenzyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylessigsäure, 0,2 g p-Toluol-sulfonsäure, 100 ml absolutem Äthanol und 75 ml trockenem Benzol wird auf einem Wasserdampfbad unter Rückfluss gekocht, während das Lösungsmittel langsam abdestilliert. Nach 17 Stunden wird das restliche Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.

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Der Rückstand wird in wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser aufgeschlämmt, bis er neutral ist. Der sich ergebende Äthylester kann aus organischen Lösungsmitteln, wie Äthylacetat, Benzol und dgl., umkristallisiert werden. Wenn man Methanol, Propanol, t-Butanol und Benzylalkohol anstelle des Äthanols bei der oben angegebenen Arbeitsweise verwendet, erhält man den entsprechenden Methyl-, Propyl-, t-Butyl- und Benzylester.

B. Methoxymethyl-1-p-methylsulfinylbenzyl-2-metl3yl-5-methoxy-3-indenylaeetat

0,005 Mol Chlormethylmethyläther werden zu einer Suspension von 0,05 Mol 1-p-Methylsulfinylbenzyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylessigsäure und 0,15 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Aceton gegeben. Das Gemisch wird übernacht bei Kaumtemperatur gerührt. Etwa 200 ml Diäthyläther werden zugefügt, und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird einmal mit 100 ml gesättigter Natriumbiearbonatlösung und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wird dann filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an 200 g sauergewaschener Tonerde unter Verwendung von Äther-Äbroläther (variierend von 10 bis 60 Vol.% Äther) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält Methoxymethyl-1 -p-methylsulf inylbenzyl-2-methyl-5-methöxy-3--indenylacetat.

C. ß-Diäthylaminoäthyl-1 -p-methylsulfinylbenzyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylaeetat

Eine Lösung von 0,0054- Mol NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,005 Mol i-p-Methylsulfinylbenzyl^-methyl^-fluor-J-indenylessigsäure und 0,005A- Mol 2-Diäthylaminoäthanol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur übernacht gerührt. Der Dicyc lohe xyl-

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harnstoff wird durch Filtrieren entfernt, und 2 ml Eisessig werden zu dem Filtrat gegeben. Nachdem das Gemisch 1 Stunde lang stehen geblieben ist, wird es filtriert, und d.em Piltrat werden 200 ml Äther zugesetzt. Die Lösung wird dann dreimal mit 100 ml 2,5n-HCl extrahiert, und die Auszüge werden vereinigt, zweimal mit 100-ml Äther gewaschen, mit Eis abgekühlt, mit konzentrierter ΝΗ^,ΟΗ geringfügig alkalisch gemacht und dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden vereinigt, zehnmal mit 100 ml Wasser gewaschen, um Spuren an Ausgangsamin zu entfernen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist ß-Diäthylaminoäthyl-1-p-methylsulfinylbenzyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylacetat.

Wenn man 2-Dimethylaminoäthanol, 3-Dimethylamino-1 -propanol, 3-Diäthylamino-1-propanol, N-ß-Hydroxyäthylpiperidin, N-ß-Hydroxyäthylpyrrolidin, N-Hydroxymethylpyrrolidin, N-Methyl-2-hy dr oxyme t hy lpyrr ο Ii din, N-Äthy 1 - 2-hy droxyme thy Ip ip e ri din, 1-ß-Hydroxyäthyl-4'-methyl-ρ iperazin oder N-ß-Hydroxy-äthylmorpholin bei der oben angegebenen Arbeitsweise anstelle von 2-Diäthylaminoäthanol verwendet, erhält man den entsprechenden ß-Dimethylaminoäthyl-, γ-Dimethylaminopropyl-, γ-Diäthylaminopropyl-, ß-N-Piperidinyläthyl-, ß-N-Pyrrolidinyläthyl-, N-Pyrrolidinylmethyl-, 2' -(1' -Me thy lpyrroli dinylmethyl)-, 4-Methyl-i-piperazinyläthyl-, N-Äthyl-2-piperidinyläthyl- und N-Morpholinyläthylester.

D. Phenyl-1-p-methylßulfinylbenzyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylacetat

Eine Lösung von 0,00^4 Mol NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,005 Mol i-p-Methylsulfinylbenzyl^-methyl^-fluor^-indenylessigsäure und 0,0054 Mol Phenol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird heftig geschüttelt, und man lässt es in einem zugestöpselten Gefass bei Raumtemperatur Übernacht sich absetzen.

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Nach dem Ab filtrieren des NjN'-Dicyclohexylharnstoffs werden 2 ml Eisessig zu dem Filtrat gegeben und man lässt das Gemisch 1 Stunde lang stehen. Nach dem Filtrieren werden 200 ml Äther zu dem Filtrat gegeben, und die Ätherlösung wird mit 2 χ 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 3 x 100 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, im Vakuum auf 25 ml eingeengt und an einer sauergewaschenen 150 g-ö?onerdesäule unter Verwendung von Äther-Petroläther (V/V 10 bis 60 %) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält Phenyl-1-p-methylsulf inylbenzyl-2-methyl-5~ilüor-3-indenylac et at.

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthanol, Glykol oder N-Acetyläthanolamin anstelle von Phenol bei der oben angegebenen Arbeitsweise 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthyl-1-p-methylsulfinylbenzyl)-2-methyl-5-flu.or-3-indenylacetat, ß-Hydroxyäthyl-1-p-methylsulfinylbenzyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylacetat bzw. ß-Acetamidoäthyl-i-p-methylsulfinylbenzyl^-methyl^-fluor-3-indenylac etat.

Eine Mischung von 0,06 Mol Natrium-1-p-methylsulfinylbenzyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylacetat und 0,05 Mol Tritylbromid in 100 ml wasserfreiem Benzol wird unter raschem Rühren 5 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Das heisse Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält Trityl-1-p-methylsulfinylbenzyl-2-me t hyl-5-f Iu or-3-indenyl ac et at.

Wenn man irgendeine der anderen in anderen Beispielen beschriebenen 3-Indenylsäuren anstelle der oben beschriebenen Säure bei irgendeiner der oben angegebenen präparativen Arbeitsweisen verwendet, erhält man die entsprechenden Ester.

- 29 -

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Beispiel 12

-me thyl-1 - (p-me thyl su 1 finylb enzyl) -indenylac eto-ß-D-gluc opyranosi duronsäure

30 ml (25 %. Lösung) Natriummethoxid werden zu einer gerührten Lösung von 0,13 M 5-^¹IuOr-2-me thyl-1-(p-methyl sul finylbenzyl )-indenyl-3-essigsäure in 800 ml Tetrahydrofuran gegeben.Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum bei 60° C getrocknet.

Methyl-(tri-0-acetyl-a-l)-gencopyranosylbromid)-uronat wird gemäss einer in J. Amer. Chem. Soc. 22. (1955) ^s· 3310 oder J.Amer. Chem. Soc. 82 (i960) S. 2827 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Das trockene Natriumsalz (0,1 M) und das Brompyranosid (0,12, M) werden in trockenem Dimethylsulfoxid unter Rühren 2 Stunden lang auf 60° C erhitzt. Das Produkt wird so wie es ist verwendet; die freie Säure ist ein Nebenprodukt der nächsten Reaktion.

13 g des rohen Produktes werden in 125 ml Dimethoxyäthan und 62,5 ml 2,5n-Chlorwasserstoffsäure 3 Stunden lang auf 90° C erhitzt. Die Lösung wird bei 70° C auf das 1/2 Volumen eingedampft und mit Methylenchlorid extrahiert (2 χ 30 ml). Die Lösung wird dann mit Natriumchlorid gesättigt und wiederum mit Methylenchlorid (30 ml ) extrahiert. Dann wird mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert und dieser letzte Auszug mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und zur (Trockne eingedampft. Auf diese Weise wird das ß-D-Glucuronid aus dem Ausgangsmaterial isoliert.

Unter Anwendung derselben Reaktionsarbeitsweisen und -methoden werden die nachstehenden Glucoronlde gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 12 erhalten.

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Ausgangsmaterialien

5-Chlor-2-methyl-1- (p-methyl-S"IfinylbenzylJ-indeny1-3-ettsig säure

5-Methoxy-2-methyl-1-(p-

me thy 1 su 1 f inylb enzyl) -ind eny 1-3-essigsäure

5,7-Di fluor-2-methyl-1-(pmethylsulfinylbenzyl)-indenyl-3-essigsäure

5-Dimethylamino-2-methyl-1 (p-methyI su 1 f inylb enzyl) indenyl-3-e ssigsäure

Produkte

5-Chlor-2-methyl-1-(pmethylsulfinylbenzylj -indenyl-2-aceto-ß-D-glucopyrano si duronsäure

^-Methoxy-^-methyl-i- (pmethylsulfinylbenzyl)-indenyl-3-aceto-ß-D-gluco-pyranosiduronsäüre

3,7-Di fluor-2-me thy1-1-(p-methylsulfinylbenzyl)-indenyl-3-aceto-ß-D-gluocpyrano si duronsäure

5-Dimethylamino-2-methyl-1 (p-methylsulf inylbenzyl)-indenyl-3-aceto-8-D-gluco- pyrano si duronsäure

Beispiel 15

Piyaloylo3£ymethyl-1-(p-methylsulfinyibenzyl)-5-flu.or-2-methyl-3-indenylacetat

Zu 0,05 Mol 1-(p-Methylsulfinylbenzyl)-5-fluor-2-methyl-3~ indenylessigsäure werden 0,25 Mol Pyridin und 0,05 Mol Brommethylpivalat unter Kühlen gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und dann in mehrere Volumina Eiswasser gegossen, um das gemische Acylol, das Pivaloyloxymethyl-Derivat der 1-(p-Methylsulfinylbenzyl)-5-fluor-2-methyl-3-indenylessigsäure, auszufällen.

Beispiel

5-Fluor-2-methyl-1 - (p-methylsulf inylbenzyl)-indenyl-3-essigsäure-anhydrid

Eine Lösung von 0,05 m N^'-Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml Tetrahydrofuran wird zu 0,05 m 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyl)-indenyl-3-essigsäure in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 25° C 16 Stunden

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heftig geschüttelt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und es werden 2 ml Eisessig dem Filtrat zugesetzt. Man lässt die Lösung 1 Stunde lang stehen, filtriert sie und gibt zu dem Filtrat 200 ml Äther. Das jfiltrat wird dann mit Wasser gut extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das gewünschte Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ither-Petroläther als Eluierungsmittel gereinigt.

In ähnlicher Weise erhält man die entsprechenden Anhydride wenn man irgendeine der anderen in den anderen Beispielen beschriebenen J-Indenylessigsäuren anstelle der oben beschriebenen Säure bei der oben angegebenen präparativen Arbeitsweise verwendet.

Beispiel 15

5-i^lluor-2-methyl-1-(p-methylsulf inylbenzyl)-3-indenylessigsäure-Tabletten

Eine Mischung aus 250 Teilen 5-Fluor-2-methyl-'1--(p-methylsulfinylbenzyl)-3-indenylessigsäure und 25 Teilen Lactose wird mit der geeigneten Menge Wasser granuliert. Hierzu werden dann 100 Teile Maisstärke gegeben. Das Gemisch wird dann durch ein 16 Maschen-Sieb geschüttelt. Die Körner werden bei einer Temperatur unterhalb 60° C getrocknet, durch ein 16 Maschen-Sieb geschüttet und mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Dann werden die Körner zn Tabletten verpresst.

- 32 309886/1201

Claims (1)

1. CM.

   Patentansprü ehe

   1. Verbindungen der Formel:

   COM

   und Ep zusammen

   in der bedeuten:

   E₁ und H₂ jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Di alkyl amino, Acylamino, einen N-heterocycIisehen Eest, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyl oxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carbo3{y, Alkoxycarbonyl, oder ^ können Alkylen oder Keto bedeuten; Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmetnyl;

   ^».^ö^{1 fi}7» ^ß8 ^und ^9 jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl oder Cycloalkyloxy, mit der Ausnahme, dass, wenn Rg oder E₉ für Methyl sulfinyl und der

   - 33 -309886/1201

   15057

   Ar M

   2337063

   andere Rest für Wasserstoff steht, R^., R^, Ro, Rc und R. Jweils Wasserstoff, Ar Phenyl, R, Methyl und M Hydroxy bedeuten und Rg eine andere Bedeutung als Fluor hat{
   Aryl oder Heteroarylj

   Hydroxy, Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Benzyloxy-C._,-alkoxy, Alkanoyloxyalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hy droxy alkyl amino, Polyhydroxyalkylamino, Aminoalkylamino, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, OMe, wobei Me für ein pharmazeutisch annehmbares Kation steht, oder Y, wobei

   COO-

   bedeutet.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R^ und R₂ jeweils Wasserstoff, C^-Niedrigalkyl, C₂^₅-Niedrigalkenyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Amino, Di-C^ c-Niedrigalkylamino, C. e-Niedrigalkoxy, Chlor, Brom, Fluor, Morpholino, C^_c-Niedrxgalkanoylamino oder ^c^_c-Chlor- oder -Brom-niedrigalkyl; R, Wasserstoff, ^c,j c-Kiedrigalkyl oder C.^c-Chlor-, -Brom- oder Fluor-niedrig-R^, Rc» Rg und Rn Waseerstoff, Halogen-C.^,--

   309886/1201

   niedrigalkyl, Halogen-C^c-niedrigalkyl, C- ,--Niedrigalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C. ,--Niedrigalkyiamino, C. (--Diniedrigalkylamino, C^^c-Iiiedrigalkoxyamino, Hydroxy, C. ,--Niedrigalkanoyl, C^jc-Niedrigalkanoyl oder

   Trifluormethyl; R_& und Eq jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, C^c-Niedrigalkylthio, C. ,--Niedrigalkyl, Trifluormethyl, C^₅-Niedrigalkylsulfonyl, C^ ^-Niedrigalkyleulfinyl, C. ,.-Diniedrigalkylsulfamyl, Nitro oder C,, ,--Hiedrigalkoxy; Ar den Rest des Benzols, Naphthalins, Pyridine, Thiophene, Pyrazine, Pyrrols, Furans, Pyrimidine, Benzothiazole, Thiazole, Pyrazole, Oxazole, Pyrane, Pyridazine, Indole, Thionaphthens, Benzofurans, Benzimidazole, Azaindole, Benzoxyrans, Chinoline, Isochinoline, Chinoxaline, Naphthyridine oder Benzoxazole; und

   M Hydroxy, C. ,--Niedrigalkoy, Benzyloxy, Phenoxy, Benzylalkoxy-C.^^-alkoxy, Alkanbyloxyalkoxy mit "bis zu 6 Kohlenetoffatomen, Amino, C. c-Niedrigalkylamino, ^C/t_c~ Diniedrigalkylamino, N-Morpholino, Hydroxy-C.__c-niedrigalkylamino, Polyhydroxy-Cp_,--niedrigalkylamino oder OMe bedeuten, wobei Me für ein pharmazeutisch annehmbares , Kation steht.

   J. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daee Ar Phenyl bedeutet.

   4. Verbindungen nach Anepruch 1, dadurch gekennzeichnet, daes R^₁ Waeeeretoff, R£ Wasserstoff, C^c-Niedrigaikyl, Hydroxy, Amino, Di-C c-niedrigalkylamino, C ,.-Niedrigalkoxy, Chlor, Brom, Fluor, Morpholino oder C.^c-Niedrigalkanoyl amino; R, Wasserstoff, C.__,--Ni edrig alkyl oder C^ --Halogenniedrigalkyl; R^, Rc, R^ und R₁-, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, C^c-Niedrigalkyl, C. ,--Niedrigalkoxy, Nitro, Amino, C. ,--N^edrigalkylamino, Halogen-rC-^c-niedrigalkyl, C,, c-Diniedrigalkylamino, C2_c-Niedrigalkanoylamino, Hydroxy oder Trifluormethyl, wobei höchstene nur 2 der Reste R^, R₁-, R^ oder En zu

   ~ 35 309886/1201

   irgendeiner Zeit eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben; Rg und Rg .jeweils Wasserstoff, C-c-Niedrigalkylsulfinyl, C ,--Ni edrigalkyl sulfonyl, Chlor,, Brom, Fluor, C c-Niedrigalkylthio, C ,--Niedrigalkyl, Trifluormethyl, C^c-Niedrigalkylsulfamyl, C. c-Diniedrigalkylsulfamyl oder Nitro; Ar Phenyl; und M Hydroxy, α- oder ß-G-lucoronid, C.c-Niedrigalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Benzoxyloxy, C- .,-Alkoxy, Alkanoyloxyalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Amino, C₇._,--Niedrigalkylamino, C. ,--Diniedrigalkylamino oder OMe bedeuten, wobei Me für ein Alkalioder Erdalkalimetall steht.

   5· Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass

   R_x. Wasserstoff; .

   Ep Wasserstoff oder C- ,--Niedrigalkyl;

   R, Wasserstoff oder C.c-Niedrigalkyl;

   R^, und Rc jeweils Wasserstoff oder Halogen; R^ Wasserstoff, C^c-Niedrigalkyl, C,j c-Niedrigalkoxy,

   Halogen, Trifluormethyl, C._c-Biniedrigalkylamino,

   Hydroxy oder Allyloxy;
   En Wasserstoff;

   Rg Wasserstoff;

   Rq C_y]_c-Niedrigalkylsulfinyl, C ^-Niedrigalkyl-

   sulfonyl, Halogen oder C ^-Niedrigalkylthio; Ar Phenyl; und

   M Hydroxy oder C-c-Niedrigalkoxy.

   bedeuten.

   6. Verbindungen nach Anspruch 5₅ dadurch gekennzeichnet, dass

   R-, R-, R^, Rc, Rr₇ und R jeweils Wasserstoff; R₃ Methyl; ^ö

   R₆ Chlor;

   Rq Methylsulfinyl;

   M Hydrody; und

   Ar Phenyl

   bedeuten.

   - 36 -

   309886/ 1201

   7· Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass

   L, Rp, R^, Rc, Ro und Rg jeweils Wasserstoff; R, Methyl; R₆ Fluor; Rq Methylsulfonyl; M Hydroxy; und Ar Phenyl bedeuten.

   8. Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass

   R₁, R₂, R^, R₅, R₇ und R_Q jeweils Wasserstoff; R, Methyl; R₆ Fluor; R₉ Methylthio; M Hydroxy; und Ar Phenyl bedeuten.

   9. Verbindungen nach, Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass

   IL, Ro, R*» Sn und Rg jeweils Wasserstoff;

   R, Methyl;

   R₆ Dimethylamine;

   Rq Methylsulfinyl;

   M Hydroxy; und

   Ar Phenyl

   bedeuten.

   10. Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass

   Ry., Ro» &λ» ^Ci ^7 ^und Rg jeweils Wasserstoff; R, Methyl; R₆ Allyloxy;

   - 37 -309886/1201

   Eq Methylsulfinyl; M Hydroxy; und Ar Phenyl bedeuten.

   11. Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass

   Ε,., Ep, E^, Ec, Er₇ und E_Q jeweils Wasserstoff; E, Methyl; Eg Methoxy; Eg Methyl sul f inyl; M Hydroxy; und Ar . Phenyl bedeuten.

   12. Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass

   E_-., Bp, B^, Ec, Bn und Eq jeweils Wasserstoff; E, Methyl; E₆ Trifluormethyl; Bg Methylsulfinyl; M Hydroxy; und Ar Phenyl bedeuten.

   13· Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass

   B^, E₂, Ec, Er₇ und Eq jweils Wasserstoff; B₃ Methyl; B^ und B₆ Fluor; Bq Methylsulfinyl; M Hydroxy; und Ar Phenyl bedeuten.

   - 38 -

   309886/1201

   14-. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel:

   COM

   R_-1 und

   in der bedeuten:

   R₂ jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocyclisehen Rest, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder R- und Rp zusammen Alkylen oder Keto;

   Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl; , Eg, Rn, Rg und Rq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, Sulfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyanoi Carboxyl, Carbalkoxy, Cärbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl oder Cycloalkyloxy, mit der Ausnahme, dass, wenn Rg oder Rq Methylsulfinyl und der andere Rest Wasserstoff bedeuten, R_x., Rp, Rr₇, Rc und R^ jeweils für Wasserstoff, Ar für Phenyl, R, für Methyl und M für Hydroxy stehen,

   - 39 -

   309886/1201

   Ar
   M

   und E₆ eine andere Bedeutung als Fluor hat; Aryl oder Heteroaryl;

   Hydroxy, Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Benzyloxy^c>_l_3~a¹koxy, Alkanoyloxyalkoxy mit "bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Polyhydroxyalkylamino, Aminoalkylamino, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, OMe, wobei Me für ein pharmazeutisch annehmbares Kation steht, oder Y, wobei Y:

   bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, dass man
   (a) eine Verbindung der Formel:

   COO-

   COM

   - 40 -

   30 9 886/1201

   15037

   in der R. bis Rg, Ar und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

   (X) für C-H oder HC-Halogen steht, hydriert.

   15· Pharmazeutisches Mittel, enthaltend einen pharmazeutischannehmbaren Träger und mindestens eine Verbindung der Formel:

   R,

   COM

   in der bedeuten:

   R^. und Rg jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogenallkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocyclischen Rest, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder R^ und R₂ zusammen Alkylen oder Keto;

   R, Vaseerstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl;

   R^, Rc, Rg, Rn, Rg und Rq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino,-Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, Sulfamylj Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy,

   - 41 309886/1201

   15037

   As M

   Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl oder Cycloalkyloxy; Aryl oder Heteroaryl; Hydroxy, Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Benzyloxy-C. ,-alkoxy, Alkanoyloxyalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Polyhydroxyalkylamino, Aminoalkylamino, Alkylaminoalkyl, Dialkylamino alkyl , OMe, wobei Me für ein pharmazeutisch annehmbares Kation steht, oder Y, wobei Y:

   COO-

   bedeutet.

   16. Mittel nach Anspruch 15» dadurch, gekennzeichnet, dass H^. und Hp jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl; B^ bis B„ jeweils Wasserstoff, Halogen oder Hiedrigalkoxy; B₅ Niedrigalkyl; Bq Wasserstoff; Bq Niedrigalkylsulfinyl; M Hydroxy; und Ar Phenyl
   bedeuten.

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   17· Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R-, Rp, R^, R₁-, ßn und Rg jeweils Wasserstoff; R₅ !!ethyl; R₆ Fluor; Rq Methylßulfinyl; M Hydroxy j und Ar Phenyl bedeuten.

   - 43 -309886/120.1