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DE2039426C3 - 1-Benzyliden-indenyl-(3)-essigsäuren, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-Benzyliden-indenyl-(3)-essigsäuren, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2039426C3
DE2039426C3 DE2039426A DE2039426A DE2039426C3 DE 2039426 C3 DE2039426 C3 DE 2039426C3 DE 2039426 A DE2039426 A DE 2039426A DE 2039426 A DE2039426 A DE 2039426A DE 2039426 C3 DE2039426 C3 DE 2039426C3
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DE
Germany
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methyl
acid
solution
indenyl
water
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DE2039426A
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English (en)
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DE2039426B2 (de
DE2039426A1 (de
Inventor
Richard Barry Framingham Mass. Greenwald
Howard Holmdel Jones
Bruce Oscar Somerville Linn
Tsung-Ying Shen
Bruce Edward Witzel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE2039426A1 publication Critical patent/DE2039426A1/de
Publication of DE2039426B2 publication Critical patent/DE2039426B2/de
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Publication of DE2039426C3 publication Critical patent/DE2039426C3/de
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Description

20
in weicher R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Äthoxy, Wasserstoff. Hy- as droxy, Carboxy oder Cyan, R3 und R* Wasserstoff oder Fluor und R5 Methylsulfinyl oder Mcthylsulfoayl bedeuten, und deren nicht toxische, pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß tnan eine l-Methylthiobenzyliden-indenyl-(3)-essigsäure der allgemeinen Formel
mit Natriumperjodat und gegebenenfalls anschließend mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert und gegebenenfalls die erhaltene Säure in üblicher Weise in ein Salz überführt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung des Anspruchs 1 und üblichen Trägerstoffen.
Die Entwicklung entzündungshemmender Verbinungen ergab in den letzten beiden Jahrzehnten das nwachsen einer großen Vielzahl neuer Arzneimittel, ►ie meisten dieser Arzneimittel waren Steroide der in welcher R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Athoxy, Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy oder Cyan, R3 und R* Wasserstoff oder Fluor und R5 Methylsulfinyl oder Methylsulfbnyl bedeuten.
Typische Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind folgende:
S-Hydroxy-2-methyl-1 -p-methylsulfinyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
S-Methoxy-2-methyI-1 -p-methylsulfinyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
5-Fluor-2-methyl-1 -p-methylsulfinylbenzyliden*
3-indenyl-essigsäure,
a-(5-Fluor-2-methyl-l-p-methylsulfinylso benzyliden-3-indenyl)-propionsäure,
S.fi-Difluor^-methyl-1 -p-methylsulfinyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
5-Chlor-2-methyl-1 -p-methylsulfinyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
5,7-Difluor-2-methyl-1 -p-methylsulfinyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
a-(5,7-Difluor-2-methyl-l-p-methylsulfinyl-
benzyh'den-3-indenyl)-propionsäure,
5-Methoxy-6-fluor-2-methy 1-1 -p-methy lsulfinylbenzyliden-3-indenyl-essigsäure,
(i-(5-Methoxy-6-fluor-2-methyl-1 -p-methyl-
sulfinylbenzyliden-3-indenyl)-propionsäure,
a-(5,6-Difluor-2-methyl-l p-methylsulfinyl-
benzyliden-3-indenyl)-propionsäure,
5-Methoxy-2-methyl-1 -p-methylsulfonyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
S-Fluor^-methyl-l-p-methylsulfonyl-
benzyliden· 3-indenyl-essigsäure,
5,6-Difluor-2-methyI-l-p-methyJsulfonvI-
benzyliden-3-indenyl-cssigsäure, SJ~Difluor-2^ethyl-l-p-inethylsulfonyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure, S-Methoxy-o-ßuor^-methyl-l-p-methylsulfonyi-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure, a-{2-Methyl-5,6-difluor- 1-p-methylsulfonyl-
benzyliden-3-indenyl>-propionsäure.
Die Erfindung betrifft auch die geometrischen Isomeren (eis- und trans-), von denen das cis-Isomere wesentlich aktiver als das trans-Isomere ist Die Isomeren sind durch übliche Isomerisierungswrfahren herstellbar.
Es ist für den Fachmann ferner klar, daß die Alkylsulfinylderivate der Erfindung racemische Gemische von optisch aktiven Enantiomorphen sind, die in ihre ( + )- und (-)-Formen durch bekannte Verfahren aufgetrennt werden können. Ist R1 Methyl, erhält man ein zusätzliches asymmetrisches Kohlenstoffatom, das zu zwei weiteren Fnantiomorphen führt, die ebenfalls vom Rahmen der Erfindung umfaßt sind.
Einige Verbindungen der Erfindung sind ferner polymorph und besitzen verschiedene Kristallstrukturen, Schmelzpunkte und Löslichkeitseigenschaftcn.
Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von Entzündungen verwendet werden, wobei Entzündungen herabgesetzt und Schmerzen bei solchen Krankheiten beseitigt werden, wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Gelenkrheumatismus, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bei gleichen Dosierungshöhen gegenüber dem bekannten Indomethacin (1 - (p - Chlorbenzoyl) - 5 - methoxy-2-methylindol-3-essigsäure) eine bessere Wirksamkeit und zeigen weniger ulcerogene Nebenwirkungen, wie aus dem nachstehenden Versuchsbericht hervorgeht. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich wasserlöslicher als ähnliche Verbindungen nach dem Stand der Technik.
Es wurden folgende Verbindungen auf ihre ödem hemmende Wirkung untersucht:
R1
R2-V?\ n—CH-COOH
R1 ty CHj
R4 CH
In dem Ödemtest wurden 150 bis 170 g schwere männliche Sprague-Dawley-Ratten in Gruppen vor je sechs Tieren verwendet. Die zu prüfende Ve'bin dung wurde durch eine Magensonde in einer wäßriger Lösung unter Verwendung von 0,5% Methylcellulos( als Suspensionsmittel gegeben. Man verwendete 3 m je Ratte. 1 Stunde später wurden 0,1 ml einer l%iger Carrageenin-Suspension subkutan unter die Fußsohlenoberfläche des rechten Hinterlaufes injiziert Unmittelbar darauf wurde das Volumen des Fuße: dadurch bestimmt, daß man den Fuß bis zu einei vorher angebrachten Farbmarkierung in Quecksilbei eintaucht; das verdrängte Quecksilbervolumen wire automatisch aufgezeichnet. Die Farbmarkierung wai
auf der Häuf über dem seitlichen Knöchel angebracht. 3 Stunden später wurde das Volumen erneut gemessen; die Differenz zwischen den zwei Volumina ergibt die Schwellung. Die Wirkung der zu prüfenden Verbindung wurde berechnet als prozentuale Hemmung det
Schwellung, wobei die Schwellung der Kontrollgruppe der Tiere gleich 100% gesetzt wurde.
Versuch Nr.
1 2 3 4 5 6 7 8
CH3 H H
H H H H H
R1
Cl
F CH3O
F CH3O
Cl
R* R"
H H
H H
H H
F H
F H
H F
H H
H H
P-CH3S' P-CH3S' P-CH3S' P-CH3S' P-CH3S' P-CH3S' P-CH3S'
*O
»O
*O
»O
*o
,0
*o
Odemhemmung
Wirkstoff
I mg/kg]
Hemmung [%]
17 26 27 25 35 43 24 13
Furtsetzung
Versuch
Nr. 		R1 R1 F R4 R*
9 H H H H P-CH3S
10 H OH H H P-CH3S
11 H COOH H H P-CH3S
12 H CN i H P-CH3S
■y°
0 /
.0
Odemhcmmuag
Wirkstoff 1mg/kg.}
1,0
Hemmung
ED50 (Ödemtest) 20
24
Es wurden außerdem die erfmdungsgemäßen Verbindungen mit Indomethacin verglichen. Indomethacin ist ein anerkannt gut wirksames entzündungshemmendes Mittel und l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure isL Bei den untersuchten Verbindungen wurde einmal diejenige Menge an Wirkstoff/kg bestimmt, welche zur Magenblutung führt, zum anderen diejenige Menge, die eine Odemhemmung bewirkt. Beide Wirkungen wurden als ED50 bestimmt. Daraus wurde der therapeutische Index bestimmt:
Versuch
Verbindung
Thera
neutischcr
Index
4,8
Therapeutischer Index
ED50 (Magenblutung) ED50 (Odemhemmung)'
Zur Bestimmung der Menge, die zu einer Magen blutung führt, ließ man 120 bis 150 g schwere, männliche Holtzmann-Ratten 24 Stunden hungern und gab ihnen dann den Wirkstoff oral in Methylcellulose-Suspension. 6 Stunden nach Gabe des Wirkstoffes wurden die Ratten mit Äther getötet. Man entnahm die Mägen und prüfte sie auf das Vorhandensein von Blutungen. Jede hämorrhagische Stelle, deren größter Durchmesser mehr als 2 mm betrug, wurde als positiv gerechnet. Die ED50 wurde graphisch ermittelt.
Der in dinser Weise für Indomethacin ermittelte therapeutische Index wurde gleich 1 gesetzt. Die nachfolgende Tabelle zeigt die gefundenen Werte für den therapeutischen Index:
45
Verbindung Thera
such peutischer
l-(p-Methylsulfinylbenzyliden)- Index
1 2-methyl-5-fluor-indenyl-(3) 25
a-propionsäure
1 -(p-Methylsulfinylbenzyliden)-
2 2-methyl-5-fluor-indenyH3)- 42
essigsäure
1 -(p-Methylsulfinylbenzyliden)-
3 2-methyl-5-chlor-indenyl-(3)- 25
essigsäure
1 -(p-Methy lsulfinylbenzyliden)-
4 2-methyl-5,6-difluor-indenyI-(3)- to
essigsäure
1 -(p-Methylsulfinylbenzyüden)-
5 2-methyl-5,7-difluor-indenyl-(3)- 5,4
essigsäure
55
60 Hp-Methylsulfinylbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-6-fluorindenyl-(3)-essigsäure Indomethacin
Da entzündungshemmende Mittel sehr häufig über lange Zeiten gegeben werden, spielen Nebenwirkungen, wie Magenblutungen, eine große Rolle. Die vorstehende Aufstellung zeigt daher eindeutig die tiberlegenheitdererfiüdungsgemäßen Verbindungen gegenüber Indomethacin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen auch antipyretische und analgetische Wirksamkeit und werden in der gleichen Weise und in den gleichen Dosierungsbereichen verabreicht und angewandt wie bei der Behandlung von Entzündungen.
Die Behandlung von Entzündungen erfolgt durch topische, orale, rektale oder parenterale Verabreichung einer Zubereitung einer Verbindung der allgemeinen Formell, insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen, in einem nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Der nicht toxische, pliarmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talk, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Agar, Pectin und Akaziengummi. Beispiee für flüssige Träger sind Erdnußöl, Olivenöl, Sesatnöl und Wasser. In ähnlicher Weise können die Träger oder Verdünnungsmittel ein Zeitverzögerungsmaterial, z. B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs enthal en.
Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch brauchbaren Zubereitungen verwendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, können die Zubereitungen die Form von Tabletten, Kapseln, Puder, Pillen oder Pastillen annehmen, die durch pharmazeutische Standardmethoden hergestellt werden. Wird ein flüssiger Träger verwendet, so kann die Zubereitung in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups, einer wäßrigen Lösung oder einer flüssigen Suspension vorliegen. Suppositorien können in üblicher Weise durch Vermischen der Verbindungen der Erfindung mit einem geeigneten nicht reizenden Bindemittel, das bei Raum-
temperatur fest ist, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist, hergestellt werden. Derartige Materialien sjnd Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Gele und Lotionen für topische Anwendungen können in üblicher Weise hergestellt werden.
Die wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der erfindungsgemäßen Zubereitungen werden in einer ausreichenden Menge zur Behandlung von Entzündungen, d. h. zur Herabsetzung von Entzündungen, verabreicht. In vorteilhafter Weise enthalten die Zubereitungen den wirksamen Bestandteil in einer Menge von etwa 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3,5 g je Patient je Tag), vorzugsweise etwa lmg bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag).
Es ist jedoch klar, daß, obgleich bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben sind, die Dosierungshöhe für jeden Patienten speziell von der Wirksamkeit der angewandten spezifischen Verbindung abhängt. Auch sind vom Fachmann auf diesem Gebiet viele ärgere Faktoren, welche die Wirksamkeit der Arzneimittel modifizieren, bei der therapeutischen Anwendung in Betracht zu ziehen, beispielsweise Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Krankheit.
Das erfindungsgemäße Vei fahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine 1-Methylthiobenzyliden-indenyl-(3)-essigsäure der allgemeinen Formel
mit Natriumperjodat und gegebenenfalls anschließend mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert und gegebenenfalls die erhaltene Säure in üblicher Weise in ein Salz überführt.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist das Ausgangsmaterial eine /J-Arylpropionsäure. Diese Verbindung wird nach dem in dem Fließschema I gezeigten Verfahren hergestellt, welches verschiedene Wege erläutert. So kann beispielsweise ein substituierter Benzaldehyd mit einem substituierten Essigsäureester in einer Claisen-Reaktion oder mit eimern halogenierten Propionsäureester in einer Reformatsky-Reaktion umgesetzt werden. Der erhaltene ungesättigte Ester wird reduziert und hydrolysiert und ergibt das Benzylpropionsäureausgangsmaterial.
Andererseits ergibt auch ein substituierter Malonsäureester in einer typischen Malonsäureestersynthese und Säurehydrolyse des erhaltenen substituierten Esters die Benzylpropionsäure direkt, oder der Benzaldehyd kann mit Propionsäureanhydrid in einem reduzierenden Medium unter Bildung der Benzylpropionsäure umgesetzt werden.
Im Reaktionsschema bedeutet
X = Halogen, gewöhnlich Chlor oder Brom,
E = Veresterangsgruppe, gewöhnlich Methyl-,
Äthyl- oder Benzylrest,
R2 R3 und R4 besitzen die vorstehende Bedeutung.
Reagenzien
35
45
SCH3
(T) Zn-Stautb in wasserfreiem inertem Lösungsmittel, z. B. Benzol und Äther.
(2) K HS Ο* oder p-Toluolsulfonsäure.
(3) -NaOC2H5 in wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur.
0 H2, Palladium-auf-Kohle. 2,8 kg/cm2, Raumtemperatur.
© NaOH in wäßrigem Alkohol bei 20 bis 1000C.
© NaOC2H5 oder irgendeine andere starke Base, wie NaOH oder tert.-Kalium-butylat.
(j) Säure.
(I) Herstellung des/i-Arylpropionsäureausgangsmatenais
CH,
+ X—CH-COOE
CHO
R!f\ τ-
R3-L 5-CH—CH—COOE OH
R4
CH3
CH5-CH-COOH
R3AI)-CH2- CH- COOE
R3A^CH2-C(COOE)2
CH3 CH(COOE)2
CH2X
Die gebildete /i-Arylpropionsäure wird anschließend zu einem Indanon cyclisiert, und zwar entweder durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Anwendung eines Lewis-Säure-Katalysators oder durch Erwärmen mit Polyphosphorsäure. Das Indanon kann dann mit einem a-Halogenester durch Reformatsky-Reaküon kondensiert werden, um die aliphatische Seitenkette unter Ersatz der Carbonylgruppe einzuführen. Die Einführung kann andererseits auch unter Anwendung einer Wittig-Reaktion durchgeführt werden, wobei das Reagens ein a-Triphenylphosphinylester ist, ein Reagens, welches die Carbonylgruppe durch eine Doppelbindung an einem Kohlenstoffatom ersetzt Dann erfolgt augenblicklich Umlagerung zum Inden. Wenn der Weg über die Reformatsky-Reaktion angewandt wird, muß das als Zwischenprodukt auftretende 3-Hydroxyderivat zu dem Inden dehydfati- »ert werden. Die Einführung des 1-ständigen Substituenten erfolgt auf einem von zwei Wegen. Der erste besteht in der direkten Reaktion des Indens mit dem Aldehyd der angegebenen Strukturformel unter Anwendung einer starken Base als Katalysator und, fa!2s notwendig, unter Erwärmen zur Bildung des Carbanions. Die Reaktion kann in einer Reihe von Lösungsmitteln durchgeführt werden, z. B. polare Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, wäßriges Methanol, Pyridin. flüssiges Ammoniak oder Dimethylformamid, oder sogar in nicht polaren Lösungsmitteln, wie te Benzol. Es kann auch ein Indanon bromiert werden und dann zu einem Indenon dehydrobromiert werden mid dieses dann durch den Substituenten unter Verwendung der fi-Triphenytphosphinylverbindungen der gewünschten Struktur ersetzt werden. Die Bezeich-Bung E in der dritten Stufe und in der fünften Stufe bedeutet eine niedere Alkylgruppe. Es bildet sich somit ein niederer Alkylester der gewünschten Verbindung.
Diese Ester können dann unter Erhalt der freier Säuren hydrolysiert werden. Diese werden danr erfindungsgemäß mit Natriumperjodat zur Sulfinyl Verbindung und gegebenenfalls weiter mit m-Chlor perbenzoesäure zur Sulfonylverbindung oxidiert Stufe 6 kann ebenfalls durchgeführt werden, wenn E Wasserstoff ist.
X und E sind die gleichen wie im Fließschema I R1 bis R4 besitzen die oben angegebenen Bedeutungen
Umsetzungsbedingungen
Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators.
Erwärmung zusammen mit Phosphorsäure.
Reformatsky-Reaktion: Zn in inertem Lösungsmittel. Wärme.
Cz) ÖD
p-Toluolsulfonsäure und CaCK oder J2 bei 200 C.
Wittig-Reaktion unter Verwendung vor (C6HsJ3P-"CHCOOH be' ^0 bis 12° C ™ Äther. Benzol. Toluol oder Xylol
Reaktion mit %ldehyd oder Keton unter Verwendung starker Basen als Katalysator (tert. Kalium-butylat oder ein anderes Alkoholat NaOH, KOH oder NaNH2). gegebenenfalh Erwärmung unter Bildung des Carbanions ir Lösungsmitteln, wie flüssigem Ammoniak. Di methylformamid. 1^-Dimethoxyäthan. Pyri din oder wäßrigem Alkohol.
Natriumperjodat.
m-Chlorpcrbenzoesäure.
(II) Herstellung von α-(1-substituierten Methylenyl-3-indenyl)-Säuren
R4 CH
R4 CH
S-CH3
Die Salze werden durch Neutralisation der Indenyi- &> säuren mit Basen oder durch doppelte Umsetzung anderer Salze ia üblicher Weise erhalten. Besonders geeignet sind die Metallsalze, z. B. die Alkali- oder Erdalfcalisalze aod die Aram- and quaternären Ammoniumsalze, welche in Wasser löslich sind, jedoch sind 6s die Schwermetaflsalze, z.B. die Eisen- oder auch Alummiomsalze, ebenfalls fiir bestimmte Zwecke geeignet.
O«- S-CH3 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindi
Beispiel 1 Ausgangsmaterial
(A) .(-Mcthyl-zHp-methylthiophenyli-propions
Zu einer Lösung aus 2,3 g (0,1 Mol) Natri KM ml absolutem Alcohol werden 17,4 g (0, Diäthylmethylmalonat und 17,3 g (0,1 Mo!) p-U
thiobenzylchlorid gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß in einem Wasserbad 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, und die wäßrige Lösung 6mal mit Äther extrahiert und getrocknet. Sie wird dann eingedampft, und man erhält Diäthylmethyl-p-methylthiobenzylmalonat. Das Rohprodukt wird dann durch Erhitzen mit überschüssigem 4%igem Natriumhydroxid in wäßriger äthanolischer Lösung verseift. Die so hergestellte Lösung wird eingeengt, mit Äther extrahiert, um ir- ίο gendein neutrales Material zu entfernen, und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Das saure Gemisch wird auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt, gekühlt und dann mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen der Ätherlösung wird <i-Methyl-/i-(p-melhylthiophenyl)-propionsäure erhalten.
(B) o-Methoxy^-methylindanon
15 g fi-Methyl-(<-(p-methoxyphenyl)-propionsäure werden zu 170 g Polyphosphorsäure bei 50c C gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden auf 83 bis 90 C erhitzt. Der Sirup wird auf Eiswasser gegossen, eine halbe Stunde gerührt und dann dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser und fünfmal mit 5%igem NaHCO3 gewaschen, bis das gesamte saure Material enifernt worden ist. Die verbleibende neutrale Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen der Lösung erhält man das Indanon als ein blaßgelbes öl; Sdp. 138 bis 140Γ C; Ausbeute 90%.
In ähnlicher Weise werden andere /i-Arylpropionsäureverbindungen in das entsprechende Indanon durch das Verfahren dieses Beispiels übergeführt.
(C) Methyl-5-methoxy-2-methyl-3-indenylacetat
35
Eine Lösung aus 13,4 g 6-Methoxy-2-methylindanon und 19,3 g Methylbromacetat in 45 ml Benzol wird innerhalb von 5 Minuten zu 21 g Zinkamalgam (hergestellt gemäß Org. Syn. Coll., Bd. 3, 1955, S. 444, Nr. 2) in 110 ml Benzol und 40 ml trockenem Äther gegeben. Einige Jodkristalle werden zugefügt, um die Reaktion in Gang zu bringen, und das Reaktionsgemisch wird bei Rückflußtemperatur (etwa 65° C) unter äußerem Frwärmen gehalten. In 3stündigen Intervallen werden zwei Ansätze von 10 g Zinkamalgam und 10 g Bromester zugegeben, und das Gemisch wird dann 8 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Zugabe von 30 ml Äthanol und 150 ml Essigsäure wird das Gemisch in 700 ml wäßrige Essigsäure (Verhältnis 1:1) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Äther extrahiert Die vereinigten organischen Schichten werden gründlich mit Wasser, Ammoniumhydroxid und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum und anschließend bei Pumpenvakuum (1 bis 2 mm Hg) bei 80 C (Badtemperatur) wird rohes Methyl-(l-hydroxy-2-mcthyl-6-methoxy-indenyl)-acetat erhalten; Ausbeute 78%.
Ein Gemisch aus dem obiges rohen Hydroxyester, 20 g p-Toluolsutfonsäure-monohydrat und 20 g wasserfreiem Calciumchlorid ia 250 ml Toluol wird über Nacht unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird filtriert und der feste Rückstand mit Benzol gewaschen. Die vereinigte BenzoUösung wird mit Wasser, Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen uod daran über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wird das rohe Methyl-5-methoxy-2-methyl-3-indenylacetat über mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid chromatographiert, und das Produkt wird mit Petroläther—Äther (V/V 50 bis 100%) eluiert; Ausbeute 90%.
(D) 5-Methoxy-2-methyl-1 -(p-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-essigsäure
Zu einer Lösung aus 8,7 g (0,037 Mol) Methyl-5 - methoxy - 2 - methyl - 3 - indenylacetat und 6,3 g (1,1 Äquivalente) p-Methylthiobenzaldehyd werden 16 ml(2,0Äquivalente;etwa 10% Überschuß) 25%iges methanolisches Natriummethoxid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückflußkühler unter Stickstoff gerührt. Ein gleiches Volumen Wasser wird tropfenweise zugegeben und die Rückflußbehandlung 30 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wir<1 gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther dreimal extrahiert. Restlicher Äther wird mit Stickstoff abgeblasen und dann die wäßrige Lösung mit 50%igem Eisessig angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Methanol kristallisiert, und man erhalt reines 5-Methoxy-2-methyl-1 -(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure, Fp. = 195 bis 196 C. Ausbeute 73%.
Unter Verwendung von Methyl-5-hydroxy-2-methyl-3-indenylacetat und p-Methylthioben/aldehyd als Ausgangsstoffe wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen 5-Hydroxy-2-methyl-1 -(p-methylthiobenzy liden)-3-indenylessigsäure erhalten. F. = 192 bis 193 C.
Erfindungsgemäß
(E) 5-Methoxy-2-methyl-l-(p-methylsulnnylbenzyliden)-3-indenylessigsäure
Eine Lösung aus 0,214 g (0,001 Mol) Natriumperjodat in 3 ml Wasser wird tropfenweise zu 0,352 g (0,001 Mol) 5 - Methoxy - 2 - methyl -1 - (ρ - methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure in 25 ml Methanol und genügend Aceton zur Herbeiführung der Lösung gegeben. Diese Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wird bei 300C auf ein kleines Volumen eingedampft, wodurch das Produkt ausfällt. Die Suspension wird mit mehreren Volumina Wasser verdünnt, gekühll und gesammelt. Das Produkt wird im Vakuum üb?! Kaliumhydroxidkügelchen und dann im Vakuumofen bei 700C getrocknet, wobei 5-Methoxy-2-methyl-1 - (p - methylsulfinylbenzyliden) - 3 - indenylessigsäurc erhalten wird, F. = 200,5 bis 2O3,5°C. Ausbeute 45%
Beispiel 2
(A) Methyl-rt-(5-methoxy-2-methyl-3-indenyl)-propionat
Das Verfahren des Beispiels 1(Q wird unter Ver wendung von Metfayl-o-broiBpropioiiat ia äquiva ienten Mengen an SteHe des dam verwendet« Methylbromacetats angewandt. Es wäd Methyl α - (1 - hydroxy - 6 - methoxy - 2 - methyl - 1 - indrnyl) propkraat erhalten, das dann zu MetByi-fHß-methoxy 2-methyl-3-iiKleay!)-propionat in der gleichen Weis dehydratisrert wird. ÖL Ausbeute 64%. UV-Absorp tion: *„„ = 304, 293 und 261 rap; EJ* = 119, 12 aod 243.
(B') «-[ 1 -(p-Methylthiob ;nzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl]-propionsäure
Zu einer Lösung aus 0,5 g (0,00192 Mol) Methyl- <t-(5-methoxy-2-methyl-3-indenyl)-propionat und 0,595 g (0,0039 Mol) p-Methylthiobenzaldehyd in 3 ml wasserfreiem Pyridin werden 1,63 g efeer 40%igen Lösung aus Benzyltrimethylammomumhydraxid (»Triton-B«) in Methanol gegeben. Die erhaltese rotpuφUΓfaΓbene Lösung läßt man bei Raumtemperatur über Nacht unter Rühren stehen.
Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und Wasser, das mit 2,Sn-HCl angesäuert ist, gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dann mit 2,5 n-HCl gewaschen, bis die Waschlösung auf einmal angesäuert ist, dann mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Die Ätherschicht wird dann mit 5%iger Na2CO3-Lösung extrahiert. Die Na2CO3-Lösung wird mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Ol eingeengt, das im Pumpen vakuum von 0,5 bis 1 mm Hg zu einem klaren gelben Feststoff aufschäumt Dünnschichtchromatographie des Produktes ergibt nur einen Fleck bei Eluierung mit einem Gemisch aus Isopropanol zu 10%igem NH4OH zu Äthylacetat (V/V 4:3:5), UV-Absorption: A^ = 352,5, 291,0, 254,0, 245,0 πΐμ; EJ* = 399. 260, 510 und 498. Ausbeute 70%.
Erfindungsgemäß
Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,4-Difluorbenzaldehvd, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Ausbeute 76%. Kp. 70 bis 74° C bei 20 mm Hg.
(B") 3,4-Difluor-a-müthylzimtsäure
Ein Gemisch aus 2,88 g (0,02MoI) 3,4-Difluorbenzaldehyd,3,24g<0,025 Mol) Propionsäureanhydrid
(E) <i-[Mp-Methylsulnnylbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl]-propionsäure
35
Das Verfahren des Beispiels 1 (E) wird unter Verwendung von η - [1 -(ρ- Methylthiobenzyliden)-2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indenyl] - propionsäure an Stelle von 5 - Methoxy - 2 - methyl -1 - (ρ - methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure durchgeführt, wobei «- [ I -(p - Methylsulfinylbenzyliden)- 2-methyl-5-methoxy-3-indenyl]-propionsäure hergestellt wird. F. = 115 bis 1200C.
Beispiel 3 Ausgangsstoffe
(A") 3,4-Difluorbenzaldehyd
In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit magnetischem Rührer, Thermometer, Kühler und Tropf- trichter ausgestattet ist, werden 25,6 g (0,2 Mol) 3,4-Difluortoluol eingebracht. Die Flüssigkeit wird auf 105° C erhitzt und belichtet, wenn 67 g (0,42MoI) Brom langsam zugegeben werden. Die Temperatur wird zwischen 105 und 110° C gehalten, während die erste Hälfte des Broms innerhalb von einer Stunde zugegeben wird. Das restliche Brom wird innerhalb von etwa 2 Stunden zugegeben, und die Temperatur wird auf 150° C erhöht und dort 5 Minuten gehalten. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in einen 1-1-Dreihalskolben mit durch Motor angetriebenem Rührer und Kühler übergeführt. 120 ml H2O und 90 g Calciumcarbonat werden zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden unter gutem Rühren unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasserdampf destilliert, bis kein weiteres öl gesammelt wird. Das öl wird in Methylenchlorid aufgenommen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem und 0,92 g (0jD2Mol) Natriumpropionat wird unter Stickstoff bei 135° C und 20stündigem Rühren mit dem Magnetrübrer erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 ml Wasser gegossen. Ein Feststoff Mit aus, der sich auflöst, wenn 50 ml gesättigtes K2CO3 unter Rühren zugegeben werden. Die basische Lösung wird mit zweimal 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird dann in einen Überschuß an konzentrierter HCl und Eis gegossen. Der ausgefällte weiße Feststoff wird nitriert und getrocknet, und man erhält 3,4-Difluor-a-methylzirot3äure, F= 122 bis 125° C.
(C") 3,4-Difluor-a-methyldihydrozimtsäure
28 g (0,141 Mol) 3,4-Difluor-a-methylzimtsäure werden mit Ig PtO2 in 250 ml MeOH bei 3,2 kg/cm2 hydriert, bis die theoretische Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Material auf ein Drittel seines Volumens eingedampft. Eine 15%ige Kaliumhydroxidlösung (10 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, wonach es in Wasser gegossen und mit zweimal 100 ml Äther extrahiert wird. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter HCl und Eis angesäuert. Das dabei gebildete Ol wird in Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei ein klares Ol zurückbleibt, das kristallisiert. Man erhält 3,4-Difluor-a-methyldihydrozimtsäure, F. = 55 bis 56° C; Ausbeute 72%.
(D") 5,6-Difluor-2-methyl-l-indanon
20 g (0,1 Mol) 3,4-Difluor-a-methyldihydrozimtsäure werden zu 25Og Polyphosphorsäure gegeben. Das Gemisch wird in wirksamer Weise gerührt und auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird auf Eiswasser (400 ml) gegossen. Der Niederschlag wird mit dreimal 100 ml Äther extrahiert. Der Jtxtrakt wird mit gesättigtem Kaliumcarbonat, Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die Atherlösung hinterläßt nach dem Eindampfen einen Feststoff 5,6-Difluor-2-methyl-l-indanon, F. = 66 bis 680C, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Ausbeute 60%.
(C)5,6-Difluor-2-methylinden-3-essigsäuremethylester
Entsprechend Beispiel 1 (C) wird ein Gemisch aus 9,1 g (0,05 Mol) 5,6-Difluor-2-methyI-l-indanon, 4,0 g aktiviertem Zinkstaub, 7,6 g (0,05 Mol) Methylbromacetat und einem Jodkristail in 250 ml trockenem Benzol 4 bis 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dünnschichtchromatographie (20% Äthyläther — 80% Petroläther über Kieselsäuregel) ergibt zu dieser Zeit eine Umwandlung von mehr als 95%. Das Reaktionsgemisch wird auf 250 ml 5%ige H2SO4 gegossen, getrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels hinterbleibt ein öligf- Hydroxyester. Der rohe Ester wird in 100 ml Benzol wieder gelöst und mit 20 g Phosphorpentoxid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten (kein Rührer erforderlich) unter Rückfluß gehalten und dekantiert. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen, die orga-
IP
rüschen Schichten werden vereinigt zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nachdem das Benzol abgedampft ist hinterbleibt 5,6 - Difluormethylinden - 3 - essigsäuremethylester, F. s= 86 bis 900C; Ausbeute 59,6%.
(D) 5,6-Difluor-2-methyll-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäure
Entsprechend Beispiel l(D) werden 1,19 g (5,OmMoI) 5,6-Difluor-2-methylinden-3-essigsäuremethylester in 10 ml trockenem Pyridin und anschließend 0,76 g (5,OmMoI) p-Methylthiobenzaldehyd gelöst Der Kolben wird unter Stickstoff gebracht und 5,0 g (5,1 mMol) »Triton B« werden zugegeben. Man läßt die tiefgefärbte Lösung über Nacht stehen, und dann werden 2 ml Wasser zugegeben. Nach 15minütigem Stehen wird die Lösung in einen Überschuß an Wasser gegossen. Die organischen Stoffe werden mit zweimal 50 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird zu 10%igem HCl-Eis zugegeben. Die orangefarbene gummiartige Lösung, die ausfällt wird mit Methylenchlorid extrahiert und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei ein orangefarbener Feststoff zurückbleibt. Der Feststoff wird abfiltriert und man erhält ein rohes Produkt das aus Benzol umkristallisiert wird und 5,6-Difluor-2-methyl-1 - (p - methylthiobenzyliden) - inden - 3 - essigsäure ergibt, F. = 181 bis 182,5' C; Ausbeute 45%.
Erfindungsgemäß
(E) 5,6-Difluor-2-methyl- l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure
Entsprechend Beispiel 1 (E) werden zu einer Lösung aus 0,358 g (1,0 mMol) 5,6 Difluor-2-methyl-1 -(p-methylthiobenzylidenHnden-3-essigsäure in 10 m» Aceton 10 bis 15 ml MeOH zugesetzt. Unter magnetischem Rühren werden 0,32 g (1,5 mMol) Natriumperjodat in 5 ml Wasser zugegeben. Die Verhältnisse von Aceton, Methanol und Wasser werden gegebenenfalls eingestellt, um Homogenität herbeizuführen. Nach einigen Minuten tritt ein Niederschlag von Natriumjodat auf. Die Suspension wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in etwa 50 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid gegossen. Die beiden Phasen werden getrennt und zweimal mit Methylenchlorid extraHiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in der Mindestmenge von siedendem Äthylacetat gelöst, und man läßt die Lösung 12 Stunden im Gefrierfach stehen. Die tief orangefarbenen Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf das halbe Volumen eingeengt, und man läßt es mehrere Stunden in der Kälte stehen, wobei eine zweite Ausbeute erhalten wird. Auf diese Weise wird 5,6-Difluor-2-methyl-1 - (p - methylsulfinylbenzyliden) - 3 - indenylessigsäure isoliert, F. = 209 bis 2100C; Ausbeute 30%.
55 l-(p-methylsulfonylbenzyüden)-indenyl-3-essigsäure erhalten wird, F. = 228 bis 2300C Ausbeute 84%.
Beispiel 4 Ausgangsstoffe
(A"') 3,4-DifluorbenzaIde··· I
57 g (0,5 Mol) o-Difluorbenzol in 2i' dil Methylenchlorid werden zu 100 g (0,75 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird gerührt (Motor) und in einem Eisbad gekühlt, während 85,5 g (0,75 Mol) Dichlonnethyl-methyläther tropfen weise zugegeben werden. Es findet heftige HCl-Entwicklungstatt, und das Reaktionsgemisch wird orangerot Nach der Zugabe wird das Gemisch 15 Minuter bei Raumtemperatur gerührt, und die flüssige Phase wird in 500 ml Eis und Wasser gegossen und anschließend dekantiert Der nicht umgesetzte Rückstand an Aluminiumchlorid wird mit Methylenchlorid bis zui Farbiosigkeit gewaschen, und die Waschwässer werden zu dem Wasser gegeben. Das Gemisch wird in einem Scheidetrichter gut geschüttelt bis die Methylenchloridschicht grün ist. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung neutral gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und destilliert wobei 3.4-Difluorbenzaldeh>d erhalten wird, Kp. 7C bis 74°C/20mmHg. Der dunkle Rückstand in dei Destillationsgase verfestigt sich nach dem Abkühlen und ergibt Tris-(3,4-difluorphenyl)-methan. F. = 95 bis 96"C. Ausbeute 30%.
Die weitere Umsetzung erfolgt analog Beispiel ? (B" bis D") und Beispiel 1 ,(" bis L>.
Beispiel 5 Ausgangsstoffe
(A'") 3-Fluor-4-methoxybenzaldehyd Entsprechend Beispiel 4(A") wird zu einer Lösung aus 101 g (0,80MoI) o-FluoranisoI in 500 ml trockenem Methylenchlorid innerhalb von 30 Minuten eine Lösung aus 182 g (0,96 Mol, 1.2 Äquivalente) Titantetrachlorid und HOg (0,96MoI) «.«-Dichlormethyl methyläther in einem gleichen Volume/i Methylen chlorid tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wire mit einem Eisbad bei 10 bis 20 C gehalten. Da; Gemisch wird 1 Stunde länger bei Raumtemperatui gerührt und dann über zerkleinertes Eis unter Rührer gegossen. 1 1 Äther wird zugegeben, und das Gemiscr wird unter Stickstoff gerührt, bis Lösung eintritt Die organische Schicht wird dreimal mit Wasser dreimal mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen unc mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird be 30"C abgedampft, und man erhält das Rohproduk' als öl. Das öl wird im Vakuum durch eine umman telte Vigreux-Kolonne destilliert, und man erhäl 3-Fluor-4-methoxybenzaldehyd, Kp. 120 bis 321C bei 10 mm Hg, Rr 0,6 auf einer Kieselsäure-G-Platt« mit Methylenchlorid. Ausbeute 58%.
(F) 5,6-Difluor-2-methyl-1 -(p-methylsu!fony 1-benzyliden)-indenyl-3-essigsäure
Zu (0,005 Mol) 5,6-Difluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure in 15 ml Aceton werden langsam unter Rühren 0,005 Mol m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Das Gemisch wird erhitzt und bei 4O0C etwa zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wird mit 4 χ 50 ml siedendem Wasser ausgelaugt und getrocknet, wobei 5,6-Difluor-2-methyl- (B") 3-Fluor-4-methoxy-<i-methylzimtsäure
Entsprechend Beispiel 3(B") wird ein Gemisch aui 34,2 g (0,22 Mol) 3-Fluor-4-msthoxybenzaldehyd, 50 ί (0,38 Mol) Propionsäureanhydrid und 21 g (0,22 Mol Natriumpropionat unter Stickstoff 15 Stunden be 1500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann au 1,31 Wasser unter Rühren gegossen, und das Produk fällt aus. 2,0 n-Kaliumhydroxidlösung (500 ml) wire
zugegeben und das Gemisch mehrere Stunden gerührt, bis sich die Säure gelöst hat
Die wäßrige Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert und dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren angesäuert Das ausgefällte Pro- s dukt wird gewonnen, gründlich mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50° C Ober Kaliumhydroxidkügelchen getrocknet, wobei 3-Fluor-a-methyl-4-methoxyzimtsäure erhalten wird, F. = 167 bis 169" C, Rf 0,5 auf Kieselsäuregel-G mit Methylenehlorid—Methanol (Verhältnis 1:1). Ausbeute 71%.
(C") 3-Fluor-4-methoxy-a-4nethyl-dihydrozimtsäure
Entsprechend Beispiel 3(C") werden 49,5 g (0,236 Mol) 3-Fluor-4-methoxy-iHmethylzimtsä«re in SOO ml Methanol bei 3 kg/cnr und Raumtemperatur hydriert, bis die theoretische Wasserstoffaufhahme eingetreten ist (24 Minuten bei 20° C unter Verwendung von 1,5 g Platinoxid-Katalysator). Die Lösung wird nitriert und dann unter Erwärmen auf 60° C eingedampft, wobei S-FluoM-methoxy-n-mcthyldihydrozimtsäure erhalten wird, R, 0,5 auf Kieselsäuregel-G mit Methylenchlorid - Methanol (Verhältnis 9:1 ). Ausbeute 100%.
(D") 5-Fluor-6-methoxy-2-methylindanon 2S
Entsprechend Beispiel 3(D") wird ein Gemisch aus 49.3 g (0,23 Mol) S-Fluor-M-methyl-^-methoxydihydrozimtsäure in 500 g Polyphosphorsäure bei 95C auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Jo Schütteln 75 Minuten erwärmt. Diedunkelrotc Lösung wird in 3,01 Wasser gegossen und das Gemisch über Nacht gerührt. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und dann in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit wäßrigem Kaliumbicarbonat viermal extrahiert, mit Methylenchlorid verdünnt und mit MgSO4 getrocknet. Die organische Lösung wird eingedampft und aus Methylenchlorid Petroläther umkristallisiert, und man erhält 5 - Fluor - 6 - methoxy - 2 - methylindanon, F. = 76 bis 78° C; Ausbeute 60%.
(C) Methyl-6-fluor-5-methoxy-2-methyl-3-indenylacetat
Entsprechend Beispiel 1 (C) werden in einen 500-ml-Dreihalskolben, der mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler, Trockenrohr, Tropftrichter und Stickstoffeinlaß ausgestattet ist, 8,0 g Zinkblatt und 100 ml trockenes Benzol eingebracht. Wenige Milliliter einer Lösung aus 21,3g (0,11MoI) 5-Fluor-6-melhoxy-2-methylindanon und 18,36 g (0,121 Mol) Methylbromacetat in 100 ml trockenem Benzol werden gleichzeitig zugegeben. Ein Jodkristall wird zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren leicht erhitzt. Nachdem die Jodfarbe verschwunden ist, wird das verbleibende Gemisch nach und nach zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird auf 600 ml 5%ige H2SO4 und etwa 500 g Eis gegossen. Etwas Äther wird zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit drei Portionen 5%iger H2SO4, Wasser, KHCO3-Lösung und schließlich wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 27,6 g rötliches öl, das nach dem Stehen kristallisiert. Nach Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel-G mit Methylenchlorid—Methanol (Verhältnis 99:1) ergibt das Produkt einen Rr-Wert von 0,5.
Ohne weitere Reinigung wird der Hydroxyester zu dem Indenylacetat denydratisiert In 200 ml trockenem Benzol werden 14,2 g (53 mMol) roher Ester und 36 g Phosphorpentoxid unter Ruhren ejce äalbe Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und der feste Rückstand gut mit Benzol gewaschen. Das Benzolfiltrat wird mit zwei Anteilen Salzwasser gewaschen und mit MgSO4 getrocknet Die organische Lösung wird eingeengt und ergibt ein leicht gefärbtes ÖL das rasch kristallisiert Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid— Petroläther umkristallisiert in Methyl-6-fluor-5-metfaoxy-2-methyl-3-indenylacetat, F. = 61 bis 62° C. Ausbeute 55,8%.
(D) o-Fluor-S-methoxy^-methyl-
1 -(p-methyltiiiobenzyliden)-3-indenylesstgsäure
Entsprechend Beispiel 1 (D) werden zu einer Lösung von 9,3 g (0,037 Mol) Methyl-6-fluor-5-metboxy-2-methyl-3-indenylacetat und 6,3 g (1,1 Äquivalente) p-Methylthiobenzaldehyd 16 ml (2,0 Äquivalente) eines 25%igen Methanolnatriummethoxids gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß in Gegenwart von Stickstoff 2 Stunden lang gerührt, tin gleiches Volumen Wasser wird tropfenweise zugefügt und 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Aiher extrahiert. Der restliche Äther wird mit Stickstoff ausgeblasen, und dann wird die wäßrige Lösung mit 50°oiger Eisessigsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält 6-Fluor-5-methoxy-2 - methyl - 1 - (ρ - methylthiobenzyliden) - 3 - indenylessigsäure. F = 172 bis 174 C. Ausbeute 50%.
Krfindungsgemä ti
(E) ö-Fluor-S-methoxy-Z-methyll-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure
Entsprechend Beispiel l(E) wird eine Lösung aus 4,28 g (2OmMoI) Natriumperjodat in 40 ml Wasser tropfenweise zu 3.70 g (10 mMol) 6-FIuor-5-methoxy-2 - methyl - 1 - (ρ - methylthiobenzyliden) - 3 - indenylessigsaure in 300 ml Methanol und genügend Aceton, um die Lösung herbeizuführen, gegeben. Diese Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und nitriert. Das Filtrat wird bei 30" C auf ein kleines Volumen eingeengt, wodurch das Produkt ausfällt. Die Suspension wird mit einigen Volumen Wasser verdünnt, gekühlt und gesammelt. Nach Spülen mit Wasser und kaltem Methanol Wasser (Verhältnis 1:1) wird das Produkt im Vakuum über Kaliumhydroxidkügelchen und dann in einem Vakuumofen bei 70° C getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid Petroläther umkristallisiert, und man erhält 6-Fluor-5-methoxy-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, F. = 190 bis 193° C; Ausbeute 74%.
Beispiel 6 Ausgangsstoffe
(B") p-Fluor-ii-methylzimtsäure
Entsprechend Beispiel 3(B") werden200g(l,61 Mol)
p-Fluorbenzaldehyd, 3,5 g (2,42 Mol) Propionsäure anhydrid und 155 g (1,61 Mol) Natriumpropionat in einem 1-1-Dreihalskolben, der mit Stickstoff durch-
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gespült worden ist, vermischt. Der Kolben wird langsam in einem Ölbad auf 140° C erhitzt. Nach 20 Stunden wird der Koibea auf lOO" C gekühlt und der Inhalt jn 81 Wasser gegossen. Οςτ Niederschlag wird durch Zugabe von 302 g Kaliumhydroxid in 21 Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Äther exlrahiert, und die Ätherextrakte werden mit Kaliumhydroxidlösung gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden filtriert, mit konzentrierter HCl angesäuert, !filtriert und der gesammelte Feststoff mit Wasser unter Bildung von p-Fluor-u-methybriffitsäure gewaschen, die so, wie sie erhalten wurde, verwendet wird.
(C") p-Fluor-rt-methyldihydrozimtsäure
Entsprechend Beispiel 3(C") werden zu 177,9 g (0,987 Mol)p-Fluor-.»-methylziTitsäurein3,61 Äthanol 11,0g 5%iges Pd/C zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck voo 2,8 kg/cm2 hydriert. Die Aufnahme beträgt 14 bis 14,5 kg, 97% der Theorie. Nachdem der Katalysator abfiltriert ist, wird das Filtrat im Vakuum eingeengt, und man erhält als Produkt p-Fluor-<i-methylhydrozimtsäure, das ohne Wiegen in der nächsten Stufe verwendet wird.
(D") 6-Fluor-2-methylindanon
Entsprechend Beispiel 3(D") werden zu 932 g PoIyphosphorsäure bei 70 C auf dem Dampfbad 93,2 g (0,5 Mol) p-Fluor-ij-methylhydrozimtsäurc langsam unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wird langsam auf 95 C erhöht, und das Gemisch wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Man läßt das Gemisch abküh'en und gibt 21 Wasser hinzu. Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung. 5%iger Na2CO3-Lösung, Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Athernltrat wird mit 200 g Kieselsäuregel konzentriert und zu einer mit 5% Äther Petroläther gefüllten 2,3-kg-Kieselsäuregel-Kolonne gegeben. Die Kolonne wird mit 5 bis 10% Äther Petroläther eluiert und anschließend einer Dünnschichtchromatographie unterzogen, wobei 6-Fluo/-2-methylindanon erhalten wird; öl; Ausbeute 65%.
(B'") 5-Fluor-2-methylinden-3-essigsäure
Ein Gemisch aus 18,4 g (0,112ItIoI) 6-Fluor-2-methylindanon, 10,5 g (0,123MoI) Cyanessigsaure, 6,6 g Essigsäure und 1,7 g Ammoniumacetat in 15,5 ml trockenem Toluol wird 21 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten, wobei das freigesetzte Waster in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wird. Die Toluollösung wird eingeengt und der Rückstand in 60 ml heißem Äthanol und 14 ml 2.2 n-wäßriger Kaliumhydroxidlösung gelöst. 22 g 85%iges KOH in 150 ml Wasser wird zugegeben, und das Gemisrh wird 13 Stunden unter N2 am Rückfluß gehalten. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, 500 ml Wasser werden zugegeben, die wäßrige Lösung wird gut mit Äther gewaschen und dann mit Kohle am Sieden gehalten. Das wäßrige Filtrat wird auf einen pH-Wert von 2 mit 50%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, gekühlt und der Niederschlag gesammelt. Auf diese Weise wird trockene 5-Fluor-2-methylindenyl-3-essigsäure erhalten. F. = 164 bis 166°C: Ausbeute 84%.
(D) 5-Fluor-2-raethyl-Hp-methylthiobenzyl>den)-3-indenylessigsäure
Entsprechend Beispiel 1 (D) werden 15 g (0,072 Mol) 5 - Fluor - 2 - methyl - 3 - indenylessigsäure, 14,0 g (0,091 Mol) p-Methylthiobenzaldehyd und 13,0 g (0,24 Mol) Natriummethcxid in 20UmI Methanol bei 6O0C unter Stickstoff und Rühren 6 Stunden erhitzt Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in 750 ml Eiswasser gegossen, mit 2,5 n-Chlorwasserstoflsäure angesäuert und der gesammelte Feststoif mit etwas Äther angerieben, wodurch 5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten wird. F. = 187 bis 188,20C. UV-Absorptionsspektrum in Methanol: An^ 348πΐμ (EJ^1 500), 258 (557), 258 (495), 353 (513), 262,5 (577), 242,5 (511). Ausbeute 80%.
Erfindungsgemäß
(E) 5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methylsulnnylbenzyliden)-
3-indenylessigsäjre
Entsprechend Beispiel l(E) wird zu einer Lösung aus 3,4 g (0,01 Mol) 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure in einem Gemisch aus 250 ml Methanol und 100 ml Aceton eine Lösung aus 3,8 g (0,018 Mol) Natriumperjodat in 50 ml Wasser unter Rühren zugegeben.
450 ml Wasser werden nach 18 Stunden zugegeben, und die organischen Lösungsmittel werden im Vakuum unterhalb 30°C entfernt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 5 - Fluor - 2 - methyl -1 - (ρ - methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten wird. Nach wiederholter Umkristallisation aus Äthylacetat wird eis - 5 - Fluor - 2 - methyl -1 - (ρ - methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten, F. = 184 bis 186°C, UV-Absorptionsspektrum in Methanol: An^ = 328 (EU 377), 286 (432), 257,5 Schulter (413), 227 (548). Ausbeute 84%.
Weitere Versuche zeigten das Vorliegen einer zweiten polymorphen Verbindung von cis-5-Fluor-2-mcthyl -1 - (p - methylsulfinylbenzyliden) - 3 - indenylessigsäure, F. = 179 bis 181C.
In analoger Weise wird 5-Chlor-2-methyl-Hp-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure hergestellt, F. 213 bis 214°C; Ausbeute 85%.
(F) 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfonylbenzyliden)-
3 -indenylessigsäure
5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure wird nach dem Verfahren des Beispiels 3(C) dutch Zugabe von 1,0 Mol m-Chlorperbenzoesäure je Mol 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzylideni-3-indenylessigsäure in einer Acetonlösung hergestellt, F. 194 bis 196° C; Ausbeute 76%.
η - [I - (P - Methylsulfinylbenzyliden) - 2 - methyl-5-fluor-3-indenyl]-propionsäure wird nach den Verfahren der Beispiele 2(A'), 2(B') und 2(E) hergestellt
Beispiel 7 Ausgangsstoffe (A") 2,4-Difluorbenzaldehyd Entsprechend Beispiel 3(A") wird ein 250-ml-Dreihalskolben mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter mit langem Ansatz bis zum Boden des Kolbens und einem Rückflußkühler mit einem Rohr, das zum
hinteren Teil des Abzugs führt, ausgestattet. 50 g (0,38MoI) 2,4-Difluortoluol werden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und mit einer Hanovia-Ultraviolettlampe bestrahlt. 41,5 ml Brom werden langsam zugegeben. Die Reaktion ist in 2,5 Stunden beendet. Während dieser Zeit steigt die Rückflußtemperatur von 112 auf 155° C an.
Ein 2-1-Dreihalskolben wird mit einem Rührer und Rückflußkühler ausgestattet. In den Kolben werden 200 ml Wasser und 140 g Calciumcarbonat eingebracht. Das gekühlte oben beschriebene Reaktionsgemisch wird unter Verwendung von etwas Äther zum Spülen übergeführt. Die Hydrolyse wird durch 18stündige Behandlung unter Rückfluß und Rühren herbeigeführt. Der Aldehyd wird durch Wasserdampfdestillation aus dem Reaktionskolben isoliert. Das öl wird abgetrennt und die wäßrige Phase einmal mit Äther extrahiert. Die vereinigten öl- und Ätherextrakte werden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei m> 2,4-Difluorbenzaldehyd, der noch etwas Äther enthält, zurückbleibt, der durch eine kurze Vigreux-Kolonne unter vermindertem Druck destilliert und in verschiedene Fraktionen getrennt wird. Diese werden vereinigt. Man erhält 2,4-Difluorbenzaldehyd, Kp.u 56 bis 58 C. Ausbeute 70%.
(B") 2,4-Difluor-«-methylzimtsäure
Entsprechend Beispiel 3(B") wird ein 500-ml-Dreihalskolben mit einem Rückflußkühler. Trockenrohr. Rührer und N2-Einlaß ausgestattet. Zu einem Gemisch aus 55,4 g(0,39 Mol) 2,4-Difluorbenzaldehyd und 56 ml Propionsäureanhydrid werden 38 g (0,39MoI) Natriumpropionat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 19 Stunden auf 135 bis 140'C (Ölbadtemperatur) unter Rühren und unter Stickstoff erwärmt. Die noch warme Lösung wird in 11 Wasser unter Rühren gegossen. Ein Feststoff trennt sich ab. der nach Zugabe von 56 g Kahumhydroxid gelöst wird. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und dann auf dem Dampfbad zur Entfernung des Äthers erhitzt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wird konzentrierte Chlorwasserstoffsäure unter Rühren zugegeben. Das Produkt, das sich abtrennt, wird gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60 C über KOH erhält man 2.4-Difluor-n-methylzimtsäure. F. = 126 bis 128°C; Ausbeute 78%.
(C") 2.4-Difluor-n-methyldihydrozimtsäure S"
Entsprechend Beispiel 3(C") werden in 800 ml Methanol 60 g (0,3MoI) 2,4-Dimior-e-methytzirat- säare mit 1.5 g Platinoxid-Katalysator enter einem Anfangsdruck von 2,9 kg/cm2 Wasserstoff geschüttelt, bis em Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten. Der Katalysator wkd abnltnert and mit Methanol gewaschen. Das Methanol hinterläßt nach Abdarapfaeg praktisch farblose 2.4-Difluor-a-methyWihydroznatsäure als ein fe ÖL das m der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.
(D") 4,6-Dinuor-2-methyundanon
Entsprechend Beispiel 3(D") wird eine Lösung aus 54,8g (0,274MoI) 2,4-Difluor.i-inethyldihydrozmitsäure in 125 ml Thionylchlorid 90 Minuten and dann weitere 90 Minuten am Rückflußküöler gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Säurechloridprodukt als öl zurückbleibt.
Zu einer Suspension von 60 g (0,45 Mol) durch Eisbad gekühltem wasserfreiem pulverförmigem Aluminiumchlorid in 250 ml trockenem Schwefelkohlenstoff wird über 10 Minuten eine Lösung aus 60 g des Säurechlorids in 100 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wird das Eisbad entfernt, und die Temperatur wird langsam auf Raumtemperatur gesteigert. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 21 eines Gemisches aus 10%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure und zerkleinertem Eis unter Rühren gegossen. Äther wird zugegeben, und das Rühren wird fortgesetzt, bis alles gelöst ist. Die Ätherschicht wird zweimal mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit Wasser und zweimal mit N atriumbicarbonatlösung extrahiert, wonach sie mit Methylenchlorid verdünnt und mit MgSO4 getrocknet wird. Die nitrierte Lösung wird unter Erwärmen auf 70 C eingedampft, und man erhält das rohe 4,6-Difluor-u-methylindanon als ein öl, das beim Stehen kristallisiert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuregel-Kolonne von 7,0 χ 35cm, 400g J.T.Baker 3405, gepackt in Petroläther- Methylenchlorid (Verhältnis 2:1) gereinigt. Die Kolonne wird entwickelt und mit dem gleichen Lösungsmittelsystem eluiert, und nach Umkristallisation aus Methylenchlorid— Petroläther erhält man 4,6-Difluor-2-methylindanon, F. = 68 bis 69° C. Ausbeute 60%.
(C) Methyl-5,7-difluor-2-methylindenyl-3-acetat
Entsprechend Beispiel 1 (C) werden etwa 20% einer 15,0 g (83tnMol) 4.6-Difluor-2-methylindanon und 14,0 g (1,1 Äquivalente) Methylbromacetat in 100 ml trockenem Benzol enthaltenden Lösung zu einer gerührten Suspension aus 6,5 g (1,2 Äquivalente) pulverförmigem Zinkstaub (Merck, getrocknet bei 1200C/ 20 mm Hg) in 74 ml trockenem Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Mehrere Jodkristalle werden zugefügt, und das Gemisch wird langsam zum Rückfluß gebracht. Die restliche Lösung wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben, und das Gemisch wird am Rückflußkühler Ober Nacht gerührt, d.h. 17Stunden. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, in 2,01 eines Gemisches aus 20%iger wäßriger Schwefelsäure und zerkleinertem Eis unter Rühren gegossen, und Äther wird zugefügt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Ätherschicht wird dreimal mit 5%iger wäßriger Schwefelsäure, dreimal mit Wasser extrahiert, mit Methylenchlorid verdünnt and mit MgSO4 getrocknet. Die filtrierte ätherische Lösimg wird emgedampft, und man erhält des rohen Hydroxyester.
60,0 g pulverförmiges Phosphorpeatoxid wird zu 20,0 g des Hydroxyesters in 400 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wird 30 Miauten am Rückflußkahler geröhrt aod die klare BeazoBösuog dekantiert. Der Rückstand wird mit Benzol and daan mit Äther gespüh. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Äther verdünnt, sechsmal mit wäßriger NatrramsuHatlösung, zweimal mit wäßriger Kaäumbicarbonatlösung extrahiert, mit Methylenchlorid verdünnt und mit MgSO4 getrocknet Das rohe Indenylacetatprodukt wird durch Eindampfen der fÜüvrten Elutkra erhalten, wobei sich em CR ergibt. Das Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert, und man erhäh
Methyl - 5,7 - difluor - 2 - methylindenyl - 3 - acetat, F. = 69 bis 700C; Ausbeute 61%.
(D) 5,7-Difluor-2-methyl-1 -(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure, ein Gemisch aus geometrischen
Isomeren
Entsprechend Beispiel l(D) werden 2,2 g (40 mMol) pulverförmiges Natriummethoxid zu einer Suspension aus 4,78 g (2OmMoI) Methyl-5,7-difluor-2-methylindenyl-3-acetat und 3,35 g (22 mMol) p-Methylthiobenzaldehyd in 40 ml trockenem Methanol unter Stickstoff gegeben. Es ergibt sich eine klare Lösung, die 60 Minuten am RückfluBkühler behandelt wird. Ein gleiches Volumen Wasser wird zugegeben, und die Rückflußbehandlung wird 30 Minuten unter Stickstoff fortgesetzt, um die Verseifung zu beenden. Die Lösung wird mit einigen Volumen Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Stickstoff wird durch die wäßrige Lösung hindurchgeblasen, um das restliche Ätherlösungsmittel zu entfernen. 40 ml 50%ige wäßrige Essigsäure wird verwendet, um das Produkt auszufällen. Das Produkt wird gesammelt und gut mit Wasser gewaschen, dann in einem Trockenapparat über Kaliumhydroxidkügelchen getrocknet und schließlich im Ofen bei 100° C getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid Petroläther umkristallisiert, und man erhält das eis- und trans-Gemisch der Säuren, F. = 164 bis 173° C in einem Verhältnis von 1 :3, das durch Integrierung des 2-CHj-Signals im NMR-Spektrum bei 7,82 γ für eis und 8,20 γ für trans identifizierbar ist. Ausbeute 71%.
Vier Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden zu einer Losung aus 1,0 g (2,8 mMol) 5,7-Difiuor-2 - methyl - 1 - (ρ - methylthiobenzyliden) - 3 - indenylessigsaure in M) ml trockenes Methanol gegeben, und die Lösung wird über Nacht am Rückflußkühler gerührt. Die Lösung wird gekühlt, und die Kristalle werden abgetrennt, die gesammelt, mit kaltem Methanol-Wasser (Verhältnis 1:1) gespült und über Kaliumhydroxidkügelchen getrocknet werden. Es wurde festgestellt, da J diese Kristalle zu etwa 95% das trans-Isomere sind und weiter durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt werden können, wobei das trans-Isomere erhalten wird, F. = 106 bis 106,5°C. Pulverförmiges Kaliumbicarbonat wird zu dem Filtrat aus der ersten Ausbeute an Kristallen zugegeben und anschließend Wasser. Eine zweite Ausbeute an gemischtem Ester wird auf diese Weise erhalten, der hinsichtlich der eis Verbindung angereichert ist und zur Chromatographie verwendet wird.
1,7 g der gemischten eis- und trans-Ester werden auf ei.ier 250 g enthaltenden Kieselsäuregel-Kolonne von 3.0 χ 90 cm J. T. Baker 3405, gepackt in Methylenchlorid Petroläther (Verhältnis 1:9) chromatographiert. Die Kolonne wird entwickelt und mit einem Verhältnis der gleichen Lösungsmittel von 1 :4 eluiert. 03- bus 0,4-1-Schnitte werden genommen, wenn die gelben Bänder eluiert werden. Auf diese Weise werden das trans-Isomere und das cis-lsomere (F. = 94 bis 95°C) erhalten. UV-Absorptionsspektrum des transisomeren in MeOH: kmax 2Πταμ, 256 und 362 m^ des cts-Isomeren in MeOH: A1001 218 ταμ, 216 und 357 ΐημ. Ausbeute 22,4%.
3,0 ml (3,OmMo]) wäßriges 1,0 η-Natriumhydroxid wird ze 250 mg (0,64 mMol) as-Methyt-5,7-difluor-2 - methyl - 1 - (ρ - methylthiobenzyliden) - 3 - indenylacetat in 20 ml Methanol unter Stickstoff gegeben.
Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gehalten, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit einigen Millilitern 50%iger Essigsäure angesäuert. Es bilden sich Kristalle, die nach weiterem Abkühlen im Eisbad gesammelt, gründlich mit Wasser bearbeitet und praktisch trockengesaugt werden. Das Produkt wird aus Methanol—Wasser umkristallisiert, über Kaliumhydroxidkügelchen im Vakuumexsikkator und schließlich in einem Vakuumofen bei 1000C getrocknet.
ίο Auf diese Weise wird cis-5,7-Difluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden) - 3 - indenylessigsäure erhalten, F. = 182 bis 184° C.
Erfindungsgemäß
(E) cis-5,7-Difluor-2-methyll-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure
Entsprechend Beispiel 1 (E) werden 214 mg (1,OmMoI) Natriumperjodat in 200 ml Wasser zu 170 mg (0.475 mMol) eis - 5,7 - Difluor - 2 - methyl-1 - (p - methylthiobenzyliden) - 3 - indenylessigsäure in 12 ml Methanol und etwa 0,5 ml Aceton bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, wenn die Beobachtung der Dünnschicht-
Chromatographie am Kieselsäuregel G unter Verwendung von Methylenchlorid—Methanol-Elution (Verhältnis 1:1) zeigt, daß kein Ausgangsmaterial, sondern eine Spur Sulfon bei einem Rf-Wert von 0,55 vorliegt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und auf ein kleines Volumen ohne Erwärmen eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird gesammelt, mit Wasser gespült und über Kaliumhydroxidkügelchen in einem Vakuumexsikkator und schließlich in dem Ofenexsikkator bei 80° C getrocknet. Das Produkt wird aus
Äthylacetat -Petroläther umkristallisiert, und man erhält reines cis-5,7-Difluor-2-methyl-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure. F. = 188 bis 189° C; Ausbeute 62%.
B e i s ρ i e 1 8
(D) cis-Methyl-5.6-difluor-2-methyl-Hp-methylthiobenzyliden)-3-indenylacetat
Entsprechend Beispiel 7(D) werden vier Tropfen
konzentrierte Schwefelsäure zu einer Lösung aus 1,0 g (2,8 mMol) 5,6 - Difluor - 2 - methyl - (ρ - methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure in 60 ml trockenem Methanol gegeben, und die Lösung wird über Nacht am Rückflußkühler gerührt. Die Lösung wird gekühlt.
und die Kristalle werden abgetrennt. Pulverförmiges Kaliumbicarbonat und Wasser werden zu dem Filtrat zugegeben. Die gemischten eis- und trans-Ester werden auf einer 25Og-JT. Baker 3405-Kieselsäuregel-Kolonne von 3,0 χ 90 cm gepackt mit Methylenchlorid
SS Petroläther (1,9) Chromatographien. Die Kolonne wird entwickelt und mit einem Verhältnis der gleichen Lösungsmittel von 1:4 eluiert. 0,3- bis 0.4-l-Schnitte werden genommen, wenn die gelben Bänder eluiert sind. Auf diese Weise werden das trans-Isomere und
das cis-lsomere erhalten.
Erfindungsgemäß
(E) cis-5,6-Difluor-2-methyl 6j 1 -<p-methylsuJfinylbenzyliden)-3-inden ylessiusaure
cis-Methyl-S.Ö-difluor^-methyl-1 -(ρ-methylthiobenzyliden)· 3-indenylacetat wird mit Natriumhydroxid nach dem Verfahren des Beiswels 7(Dl
/f
zunächst in die freie cis-5,6-Difluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)- 3 - indenylessigsäure übergeführt, die erfindungsgemäß mit Natriumperjodat entsprechend Beispiel 1 (E) zu eis - 5,6 - Difluor - 2 - methyl-1 - (p - methylsulfinylbenzyliden) - 3 - indenylessigsäure oxidiert wird, F. 209 bis 210°C; Ausbeute 30%.
eis - 5,6 - Difluor - 2 - methyl -1 - (ρ - methylsulfonylbenzyliden) - 3 - indenylessigsäure wird durch Umsetzung von eis - 5,6 - Difluor - 2 - methyl -1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure mit m-Chlor- to perbenzoesäure nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt, F. 228 bis 2300C; Ausbeute 17,4%.
Beispiel 9
a) Natrium-5-fluor-2-methyl- "5
l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetat
1,79 g der nach Beispiel 6(E) erhaltenen 5-Fluor-2-methyl-1 -(ρ-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyK essigsäure werden in 10 ml Methanol zu einer Lösung aus 0,27 g Natriummethoxid in 5 ml Methanol gelöst und gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt und zur Trockne eingedampft, wobei Natrium-5 - fluor - 2 - methyl -1 - (ρ - methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetat erhalten wird.
b) Calcium-5-fluor-2-methyll-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetat
Die obige Reaktion wird unter Verwendung von 2 Mol Säure je Mol Calciummethoxid wiederholt. Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Maßnahmen wird Calcium-5-fluor-2-methyl-1 - (p - methylsulfinylbenzyliden) - 3 - indenylacetat erhalten.
Beispiel 10
• Ein Gemisch aus 250 Teilen 5-Fluor-2-methyl-1 - (p - methylsulfinylbenzyliden) - 3 - indenylessigsäure und 25 Teilen Lactose wird mit einer geeigneten Menge Wasser granuliert. Dazu werden 100 Teile Maisstärke zugegeben. Die Masse wird durch ein Sieb mit 1,2 mm lichter Maschenweite gegeben. Die Granulate werden bei einer Temperatur unterhalb von 6O0C getrocknet. Die trockenen Granulate werden durch ein Sieb mil einer lichten Maschen weite von 1,2 mm gegeben und mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Sie werden dann zu Tabletten gepreßt, die zur oralen Ver abreichung geeignet sind.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.1- Benzyliden - indenyl - (3) - essigsauren in racemischer und enantiomerer Form der allgemeinen Formel
COOH
10 11-oxygeeierten Pnsgnanreihe. Obgleich diese als entzündungshemmende Mittel sehr «irksam sind, besitzen sie viele Nebenwirkungen. In jüngster Zeh wurden nicht steroide entzündungshemmende Verbindungen, z. B. die Indenyl-, Indolyl- and Salicylsäuren, mit viel einfacherer Struktur als die steroiden en'; "odungshemmenden Verbindungen entwickelt.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Entwicklung neuer wirksamer entzündungshemmender Verbindungen mit gesteigertem therapeutischem Index, die weitgehend frei von Nebenwirkungen sind.
Die Erfindung betrifft daher neue substituierte l-Benzylidenindenyl-(3)-essigsäuren, deren nicht toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel:
DE2039426A 1969-08-08 1970-08-07 1-Benzyliden-indenyl-(3)-essigsäuren, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2039426C3 (de)

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