FI116511B - BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa sidekudoskiinnityksen regenerointiin tarkoitettua farmaseuttista koostumusta - Google Patents
BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa sidekudoskiinnityksen regenerointiin tarkoitettua farmaseuttista koostumusta Download PDFInfo
- Publication number
- FI116511B FI116511B FI974395A FI974395A FI116511B FI 116511 B FI116511 B FI 116511B FI 974395 A FI974395 A FI 974395A FI 974395 A FI974395 A FI 974395A FI 116511 B FI116511 B FI 116511B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- bone
- bmp
- tendon
- connective tissue
- protein
- Prior art date
Links
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 title abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 claims description 10
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 69
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 24
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 abstract description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 15
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 abstract description 12
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 43
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 42
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 42
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 15
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 13
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 11
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 10
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 6
- 210000001264 anterior cruciate ligament Anatomy 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101100472152 Trypanosoma brucei brucei (strain 927/4 GUTat10.1) REL1 gene Proteins 0.000 description 3
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 102000045896 human BMP2 Human genes 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- 108010049974 Bone Morphogenetic Protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035368 Growth/differentiation factor 6 Human genes 0.000 description 2
- 101710204281 Growth/differentiation factor 6 Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N (13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound CC12CCC(C3CCC(=O)C=C3CC3)C3C1CCC2OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010049976 Bone Morphogenetic Protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101710118482 Bone morphogenetic protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 102100028726 Bone morphogenetic protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022526 Bone morphogenetic protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100022545 Bone morphogenetic protein 8B Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010090290 Growth Differentiation Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710194452 Growth/differentiation factor 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100040898 Growth/differentiation factor 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101000899368 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 8B Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061599 Lower limb fracture Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000010256 bone deposition Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 210000004439 collateral ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 210000000513 rotator cuff Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004154 testing of material Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/51—Bone morphogenetic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
- A61L2300/414—Growth factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/10—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of tendons or ligaments
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
116511 BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa sidekudoskiinnityksen regenerointiin tarkoitettua farmaseuttista koostumusta
Användning av BMP-2-polypeptid vid framställning av en farmaceutisk samman-sättning för regenerering av bindvävnads fastsättning 5
Keksinnön alue 10 Esillä oleva keksintö liittyy kudoksen korjaamiseen, erityisesti toisaalta sidekudoksen kuten jänteen, ruston tai nivelsiteen ja toisaalta luun välisen toiminnallisen liitoksen palauttamiseen. Tämä toiminnallinen liitos voi tuhoutua vamman tai rasituksen seurauksena tai rappeuttavasta tai synnynnäisestä sairaudesta johtuen. Näin ollen esillä oleva keksintö voi olla käyttökelpoinen korjaavissa kirurgisissa toi-15 menpiteissä tai muissa menetelmissä sidekudoksen ja luun välisen toiminnallisen liitoksen palauttamiseksi.
Keksinnön tausta • · » · • · · • t · · v : 20 Tarpeen laajuus ja syyt:
Vaikka useat korjaavat kirurgiset toimenpiteet perustuvatkin sidekudoksen, erityi- : ** sesti jänteen tai nivelsiteen, ja luun väliseen lujaan eheyttämiseen tai kiinnityk- * « · ‘ seen, niin alalla tiedetään kuitenkin vain vähän jänteen ja luun rajapinnalla tapah- 25 tuvasta paranemisprosessista. Koska siirrännäisen ja luun välinen kiinnityskohta : on heikoin alue heti siirtotoimenpiteen jälkeen, niin menetelmillä siirrännäisen varhaisen kiinnittymislujuuden parantamiseksi on merkittäviä kliinisiä sovellus-; mahdollisuuksia. Tämä on erityisen tärkeätä polveen, olkapäähän, lantioon, kä- *.., * teen, nilkkaan ja kyynärpäähän kohdistetuissa leikkauksissa.
30 2 116511
Alalla tunnetaan huonosti tapa, jolla jänteen tai nivelsiteen tunkeutuminen luun sisään kehittyy. Tätä tunkeutumiskohtaa välittävät kollageenikuidut, jotka tunnetaan "Sharpeyrn kuituina", ja jotka ovat jatkuvia jänteestä luun sisään. Näiden Sharpey:n kuitujen oletetaan muodostuvan, kun kehittyvässä rungossa edistyvä 5 luu mineralisoi vähitellen nivelsiteen tai luukalvon kollageenikuituja kasvun aikana. Tutkimukset ovat osoittaneet, että luu kiinnittyy jänteeseen, kun luu kasvaa jänteen ja luun väliin alun perin muodostuvan kuitumaisen ja verisuonimaisen rajapintakudoksen sisään. Tässä rajapintakudoksessa tapahtuu etenevää mineralisoitumista ja myöhemmin luun kasvua ulomman jänteen sisään. Huolimatta siitä 10 näytöstä, että luu kasvaa kollageenimaisen kudoksen sisään, tämän luun si-säänkasvun mekanismi sekä kiinnittymisen tehokkuus ja lujuus pysyvät epäselvinä. Aikaisempi, jänteen ja luun väliseen kiinnittymiseen kohdistettu tutkimus osoitti kuitumaista kudosta olevan rajapinnan muodostumisen jänteen ja luun väliin. Rodeo et ai., J. Bone and Joint Surgery, 75-A; 1795—1803 (1993).
15 Näin ollen, tällä alueella tehdyistä olennaisista ponnisteluista huolimatta, olemassa on edelleen tarve saada aikaan tehokas menetelmä toisaalta sidekudoksen kuten jänteen tai nivelsiteen ja toisaalta luun välisen toiminnallisen liitoksen korjaami-: seksi.
Mt · :T: 20 • *, · Keksinnön yhteenveto » * · : *·· Esillä olevan keksinnön kohteena on BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa *.: · jänteen ja luun tai nivelsiteen ja luun välisen toiminnallisen liitoksen regeneroin- 25 tiin tarkoitettua farmaseuttista koostumusta. Erityisesti, esillä olevan keksinnön ··> : kohteena on BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa farmaseuttista koostu- ’ · * ‘ musta sellaisten potilaiden hoitamiseksi, joissa potilaissa jänteen tai nivelsiteen ja v : luun väliset liitokset ovat irronneet tai rappeutuneet. Esimerkkeinä voidaan maini- •,..: ta polveen, olkapäähän, käteen, nilkkaan ja kyynärpäähän kohdistuva kirurginen : ; ’: 30 korjausleikkaus. Erityisistä alueista, joilla esillä oleva keksintö saattaa osoittautua käyttökelpoiseksi, mainittakoon etummaisen ristisiteen (anterior cruciate liga- 3 116511 ment; ACL) tai olkapään kiertäjälihasnauhan (rotator cuff) korjaus. Esillä olevaa keksintöä soveltavat menetelmät ja koostumukset ovat edullisia siinä suhteessa, että niissä käytetään hyväksi osteogeenisia proteiineja, joita voidaan valmistaa yhdistelmä-DNA-tekniikalla, ja joita on näin ollen saatavana rajattomasti. Kek-5 sintöä soveltavat menetelmät ja koostumukset ovat edelleen edullisia siinä suhteessa, että kiinnitysmekanismin korjautumista voidaan nopeuttaa tai sen lopullinen lujuus saadaan suuremmaksi ja sidekudoksen ja luun väliin muodostunut kiinnitys voi saavuttaa toiminnallisen lujuuden nopeammin kirurgisen tai korjaavan toimenpiteen jälkeen. Esillä olevaa keksintöä soveltavat menetelmät ja koos-10 tumukset ovat edelleen edullisia siinä suhteessa, että ne indusoivat sidekudoksen ja luun välisen toiminnallisen kiinnittymisen palautumista samalla kun niillä minimoidaan tai vältetään kuitumaisen tai raemaisen kudoksen muodostuminen kudostyyppien rajapinnalla.
15 Esillä olevaa keksintöä soveltavia menetelmiä voidaan käyttää erityisen hyvin pyöreän jänteen kiinnittämiseksi luutunneliin tai laakean jänteen kiinnittämiseksi luun pinnalle. Olemassa on lukuisia, asiaan liittyviä kliinisiä esimerkkejä. Yleinen kliininen esimerkki on etummaisen ristisiteen (ACL) muodostaminen uudestaan.
: Tämä uudelleenmuodostus voidaan toteuttaa käyttämällä polvilumpiojänteen kes- * · » · : : 20 kimmäistä kolmasosaa sekä kiinnittynyttä luulohkoa sekä sääriluusta että polvi- | lumpiosta, tai käyttämällä puolijänteisiä ja hoikkia jänteitä. Polvilumpiojänteen käytön eduista voidaan mainita välitön luukiinnitys, joka tekee mahdolliseksi S ’·· leikkauksen jälkeisen voimaperäisen kuntoutuksen ja suuremman lujuuden. Kes- v · kimmäisen kolmannen polvilumpiojänteen käyttöön on yhdistetty kuitenkin hai- 25 tallisia jälkitiloja, joista voidaan mainita polvilumpion murtuminen, polvilumpion ·* : : nivelsiteen repeäminen sekä polvilumpion ja reiden välisen nivelen rappeutumi- ' - · ’ nen. Puolijänteisten ja hoikkien jänteiden käytön eduista voidaan mainita siirrettä- : vän kudoksen helpompi saanti, polven ojentajamekanismin säilyminen ehjänä, •,..: nelipäälihaksen (quadriceps) suurempi lujuus yhden vuoden jälkeen leikkauksesta : 30 sekä polvitaipeen jännekimpun mahdollisimman pieni heikkeneminen. Pääasialli- ; ’: nen huolenaihe on luutunneleiden sisään kiinnittyneen jänteen kiinnittymislujuus 4 116511 sekä se vaara, että siirretty kudos pettää kiinnityskohdassa. Pääasiallinen ero näiden kahden, nivelsiteen uudelleenmuodostamiseksi käytetyn menetelmän välillä on siirrettävän kudoksen kiinnitys.
5 Luun morfologisen proteiinin BMP käyttö jänteen ja luun välisen kiinnittymisen parantamiseksi saattaa johtaa parempiin menetelmiin puolijännemäisten ja hoikkien jänteiden käyttämiseksi ACL:n uudelleenmuodostuksessa, jolloin polvilumpion nivelsiteen talteenottoon luontaisesti liittyvä polvilumpion vaurioituminen ja samanaikainen ojentajamekanismin rikkoutuminen vältetään. Esikliiniset arvioinnit 10 osoittavat, että yhdistelmä-DNA-tekninen ihmis-BMP-2-proteiini parantaa luun ja siirretyn jänteen välistä kiinnittymistä, joka on voitu osoittaa histologisilla ja biomekaanisilla arvioinneilla. Jänteen ja luun välisen kiinnityksen suurempi lujuus tekee aikaisemman ja voimaperäisemmän kuntoutuksen mahdolliseksi, minkä ansiosta potilas voi palata aikaisemmin normaaleihin tehtäviin, työhön tai urhei-15 luun.
Muista tavallisista kliinisistä esimerkeistä, joissa tätä keksintöä voidaan käyttää suoraan, voidaan mainita seuraavat: kiertäjälihaksen nauhajänteen kiinnitys olka- • ,': luun (humerus) luukyhmyyn, nivelkuopan reunan (labrum glenoidale) uudelleen- 20 kiinnitys lapaluun (scapula) kaulaan, nilkan sivuttaisten nivelsiteiden uudelleen-j*‘\· muodostus käyttäen luutunneleiden läpi sijoitettua jännesiirrännäistä, kyynärpään : ’ tai polven keskimmäisen sivuttaisen nivelsiteen (medial collateral ligament) uu- • '·· delleenmuodostus käyttäen luun pinnalle tai luutunneleiden läpi kiinnitettyä jän- V · nesiirrännäistä, peukalon sivuttaisen, kyynärluun puoleisen nivelsiteen uudel- 25 leenmuodostus käyttäen luutunneliin sijoitettua jännesiirrännäistä sekä sormia :,! : taivuttavien tai ojentavien jänteiden kiinnitys sormijäsenten (phalanx) luutun-
• I
neleihin tai luun pintaan. Tätä keksintöä voidaan soveltaa laajasti missä tahansa : . : sellaisessa tilanteessa, jossa sidekudos [jänne, nivelside, reuna (labrum), peitin- :, t i kalvo (fascia) tai nivelkapseli] kiinnitetään uudestaan luuhun, joko luun pintaan : . 30 tai luussa olevaan tunneliin.
5 116511
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Esillä olevan keksinnön mukaisesti BMP-2-polypeptidiä käyttämällä aikaan on saatu koostumukset sellaisten potilaiden hoitamiseksi, joissa potilaissa halutaan 5 toteuttaa uudelleenmuodostava kirurginen toimenpide sidekudoksen ja luun välisen toiminnallisen liitoksen koijaamiseksi. Keksintöä soveltavat menetelmät ja koostumukset ovat edullisia siinä suhteessa, että niillä voidaan vaikuttaa koko kiinnitysmekanismin eli jänteen tai nivelsiteen, viereisen luun sekä toiminnallisen liitoksen korjautumiseen tai paranemiseen. Näissä menetelmissä siihen kohtaan, 10 jossa tarvitaan korjaavaa kirurgista toimenpidettä, tai sidekudoksen ja luun väliseen, vahingoittuneeseen, repeytyneeseen tai irronneeseen kohtaan laitetaan eräs määrä koostumusta, jonka käsittämä yksi tai useampi puhdistettu osteogeeninen proteiini kykenee palauttamaan sidekudoksen ja luun välisen toiminnallisen liitoksen. Edelleen tässä menetelmässä puhdistettua tai yhdistelmä-DNA-teknistä os-15 teogeenistä proteiinia käsittävää koostumusta voidaan antaa kohtaan, jossa sidekudoksen ja luun välinen liitos halutaan palauttaa, käyttäen sopivaa kantajaa siten, että sidekudos, luu ja toiminnallinen liitosmekanismi saadaan muodostetuiksi uudestaan, ja että tässä kiinnityskohdassa esiintyy vähemmän kuitumaista tai rae-; : maista kudosta. Tätä koostumusta annetaan edullisesti yhdessä tehokkaan kanta- : : : 20 jän kanssa. Eräs esillä olevaa keksintöä soveltavan menetelmän ratkaisevista : ‘ : eduista on se, että se tekee mahdolliseksi sidekudoksen, luun ja toiminnallisen liitosmekanismin hallitun ja nopeutetun palautumisen siten, että liitos voi saavut-• ’ · · taa suuremman toiminnallisen lujuuden aikaisemmalla ajanhetkellä kuin muuten v · samankaltaisessa menetelmässä, joka on toteutettu kuitenkin ilman osteogeenisten 25 proteiinien lisäystä.
' · ·«‘ Osteogeeninen proteiini r : t '·,,.: Tämä osteogeeninen proteiini on edullisesti peräisin yleisesti luun morfogeneetti- ; 30 sinä proteiineina (bone morphogenetic proteins; BMP) tunnettujen proteiinien ; ; alaluokasta, joilla proteiineilla on esitetty olevan osteogeenista vaikutusta sekä 6 116511 muita, kasvun ja erilaistumisen tyyppisiä vaikutuksia. Näistä BMP-proteiineista voidaan mainita BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12 sekä BMP-13, ja niihin voi kuulua myös muita proteiinien TGF-O-pääryhmän jäseniä, kuten kasvu- ja erilaistumistekijöitä (GDF) sekä 5 MP52. Monien BMP-proteiinien rakenteet on esitetty US-patenttijulkaisuissa 4 877 864; 5 108 922; 5 013 649; 5 116 738; 5 106 748; 5 187 076; 5 141 905; sekä PCT-hakemuksissa WO 91/18098; WO 93/00432; WO 94/26893; sekä WO 94/26892; ja samanaikaisesti vireillä olevassa, 22. joulukuuta 1994 jätetyssä patenttihakemuksessa, jonka sarjanumero on 08/362 670. Monien GDF-proteiinien 10 rakenne on esitetty patenttijulkaisuissa W094/15965, W094/15949; W095/01801; W095/01802; W094/21681; W094/15966. MP52:n rakenne on esitetty patenttijulkaisussa WO93/16099. Edellä mainittujen hakemusten sisältö liitetään oheen tällä viittauksella. BMP on edullisesti BMP-2, jonka sekvenssi on esitetty patenttijulkaisussa US 5 013 649, joka esitys liitetään oheen tällä viittauk-15 sella. Samoin voidaan käyttää muita alalla tunnettuja BMP-proteiineja. Tällä hetkellä kaikkein edullisin BMP on BMP-2.
BMP on voitu tuottaa yhdistelmä-DNA-tekniikalla tai se on voitu puhdistaa prote- ; ; iinikoostumuksesta. BP voi olla homodimeeri tai se voi olla heterodimeeri muiden * · : : ; 20 BMP-proteiinien kanssa (esimerkkinä heterodimeeri, joka koostuu kulloinkin yh- » » > j ' : destä BMP-2- ja BMP-6-monomeeriyksiköstä) tai muiden TGF-B-pääryhmän ,,,·' muiden jäsenten kuten aktiviinien, inhibiinien ja TGF-Bl:n kanssa (esimerkkinä I · • ’·· heterodimeeri, joka koostuu kulloinkin yhdestä BMP-monomeeriyksiköstä ja * » * V · TGF-B-pääryhmään jäsenenä kuuluvasta samankaltaisesta monomeeriyksiköstä).
25 Esimerkkejä tällaisista heterodimeerisistä proteiineista on kuvattu esimerkiksi jul- « « I » ·
Mi kaistussa PCT-patenttihakemuksessa WO 93/09229, jonka kuvaus sisällytetään I I k ' · > ‘ oheen tällä viittauksella.
:: Ohessa käyttökelpoinen osteogeenisen proteiinin määrä on sellainen määrä, joka : 30 kykenee stimuloimaan sisääntihkuvien emosolujen suurentunutta osteogeenista ; ; vaikutusta, ja joka määrä riippuu hoidettavan vian koosta ja luonteesta sekä käyte- 7 116511 tystä kantajasta. Yleensä annettava proteiinimäärä on noin alueella 0,05 - 1,5 mg.
Edullisesti osteogeenista proteiinia annetaan yhdessä sellaisen proteiinin, joka 5 kykenee indusoimaan jänteen tai nivelsiteen kaltaisen kudoksen muodostumista, tehokkaan määrän kanssa. Näitä proteiineja ovat BMP-12, BMP-13 sekä BMP-12-alaryhmän muut jäsenet sekä MP52. Nämä proteiinit sekä niiden käyttö jänteen ja nivelsiteen kaltaisen kudoksen palauttamiseksi on kuvattu 22. joulukuuta 1994 jätetyssä US-patenttihakemuksessa, jonka sarjanumero on 08/362 670, ja 10 jonka sisältö liitetään oheen tällä viittauksella. Eräässä toisessa edullisessa tavassa heterodimeeriä, jossa yksi monomeeriyksikkö on osteogeeninen proteiini kuten BMP-2, ja toinen monomeerialayksikkö on jännettä indusoiva proteiini kuten BMP-12, annetaan jäljempänä kuvattavien menetelmien mukaisesti sidekudoksen ja luun välisen toiminnallisen liitoksen muodostumisen indusoimiseksi.
15
Kantaja
Materiaaleista, joita voidaan käyttää, kun esillä oleva keksintö toteutetaan käytän- * : nössä, voidaan mainita farmaseuttisesti hyväksyttävät materiaalit, joiden viskosi- I · : , : 20 teetti ja polaarisuus ovat sellaiset, että kun niitä lisätään luun morfogeneettiseen : : proteiiniin, niin niiden muodostamalla koostumuksella on käsittelyä ajatellen so- .' pivat tunnusomaiset piirteet (eli koostumus ei ole liian juoksevaa pysyäkseen vial- l ’·· lisessa kohdassa) siten, että koostumusta voidaan laittaa sidekudoksen ja luun vä- I I · v ·* liseen korjattavaan liitoskohtaan. Kantajan lisääminen luun morfogeneettiseen 25 proteiiniin tekee mahdolliseksi proteiinin pysymisen sairaassa tai vahingoittunees-i sa kohdassa sellaisen ajanjakson ajan, että se ehtii suurentaa muussa tapauksessa * i * '* sisääntihkuvilla nisäkäsemosoluilla olevan palauttavan osteogeenisen vaikutuksen : : : luonnollista nopeutta sekä muodostaa tilan, johon uusi kudos voi kasvaa ja tehdä mahdolliseksi solujen sisäänkasvun. Tämä kantaja voi myös tehdä mahdolliseksi . 30 sen, että luun morfogeneettistä proteiinia vapautuu vioittuneesta tai vahin- ; ; goittuneesta kohdasta sellaisen ajanjakson ajan, joka ajanjakson on sopiva 8 116511 emosoluilla olevan palauttavan osteogeenisen vaikutuksen nopeuden optimaaliseksi suurentamiseksi.
Edullisin kantajaryhmä käsittää kollageenimaisia materiaaleja. Edullisia kolla-5 geenimateriaaleja ovat Collastat®- ja Helisat® -kollageenisienet (Integra LifeS-ciences Corp., Plainsboro, N J.). Muita sellaisia kollageenimateriaaleja, jotka saattavat olla käyttökelpoisia esillä olevassa keksinnössä, on kuvattu patenttijulkaisuissa US 5 206 028; US 5 024 841; US 5 256 418. Kollageenikantaja on edullisesti sienimäistä. Ennen käyttöä tämä kollageenisieni voidaan täyttää proteiinilla 10 upottamalla se toivottuun proteiinitilavuuteen ja -pitoisuuteen sopivan ajanjakson ajaksi. Tämä kollageenisieni uppotäytetään proteiinilla edullisesti siten, että proteiinin pitoisuudeksi saadaan noin 10 - 150 % til/til [ml proteiinia/cm3 kuivaa sientä], edullisemmin noin 10 - 60 % til/til. Vaihtoehtoisesti proteiini voidaan adsorboida kollageenisieneen valmistuksen aikana. Tässä tapauksessa luun morfoge-15 neettistä proteiinia lisätään edullisesti kollageenisieneen valmistuksen aikana ja lyofilisoidaan yhtenäisen tuotteen saamiseksi. Proteiinia lisätään edullisesti noin suhteessa 10 - 150 % til/til, edullisemmin noin alueella 60 - 80 % til/til olevassa suhteessa. Muita esillä olevassa keksinnössä käyttökelpoisia kollageenimuotoja j ovat kollageenigeeli sekä ristiinsilloittunut polymeerinen kollageeni.
20 * * ·
Toinen edullinen kantajaryhmä luun morfogeneettisten proteiinien antamiseksi : · käsittää huokoisia hiukkasmaisia polymeerejä, jotka on kuvattu yksityiskohtaisesti j patenttijulkaisussa US 5 171 579, jonka koko sisältö sisällytetään oheen tällä viit- tl» : : : tauksella. Nämä huokoiset hiukkasmaiset polymeerit ovat edullisesti polymaito- 25 hapon ja polyglykolihapon sekapolymeerejä. Proteiini ja polymeeri erotetaan pi- •, · ; dättävällä aineella kuten autologisella verellä. Esillä olevassa keksinnössä käyttö- ·...· kelpoinen vaihtoehtoinen kantaja on osteogeenisesta proteiinista, huokoisista * ;' · ‘; hiukkasmaisista polymeereistä sekä toisesta pidättävästä aineesta kuten selluloo- : ” *: samateriaalista muodostettu valmiste. Muita edullisia, pidättäviä aineita ovat hy- , ·. 30 aluronihappo, natriumalginaatti, poly(etyleeniglykoli), polyoksietyleenioksidi, • · . karboksivinyylipolymeeri ja poly(vinyylialkoholi). Tässä suoritusmuodossa kaik- 9 116511 kein edullisin pidättävä aine on karboksimetyyliselluloosa. Nämä koostumukset on kuvattu julkaistussa PCT-hakemuksessa WO 93/00050, jonka koko sisältö sisällytetään oheen tällä viittauksella. Selluloosamaista, proteiineja pidättävää ainetta on läsnä edullisesti noin alueella 1 - 10 % (paino/tilavuus istutetta) olevana 5 pitoisuutena. Tämä huokoinen hiukkasmainen polymeeri/selluloosamainen, pidättävä aine voidaan valinnaisesti yhdistää edelleen laimentimena toimivaan glyserolin vesiliuokseen, edullisesti noin alueella 10 - 80 % (til/til) olevina pitoisuuksina; ja toisaalta pidättävän aineen/nesteliuoksen sekä toisaalta huokoisten hiukkas-maisten polymeerien väliset suhteet ovat edullisesti noin 0,1 - 0,9 (til/til). Vaih-10 toehtoisesti näistä huokoisista hiukkasmaisista polymeereistä voidaan muodostaa yhteensulautunut sieni, kuten on kuvattu samanaikaisesti vireillä olevassa, 19. syyskuuta 1994 jätetyssä patenttihakemuksessa, jonka sarjanumero on 08/308 787, ja jossa esitetty kuvaus sisällytetään oheen tällä viittauksella. Huokoisten hiukkasmaisten polymeerien kanssa käytetty osteogeenisen proteiinin 15 määrä on yleensä alueella 0,01-1 mg proteiinia, edullisesti 0,05 - 0,6 mg proteiinia käytetyn koostumuksen jokaista kuutiosenttimetriä kohden.
Toisen edullisen kantajaryhmän muodostavat selluloosamateriaalit kuten alkyyli-: . selluloosa (mukaan lukien hydroksialkyyliselluloosa), esimerkkeinä metyylisellu- . .'. 20 loosa, etyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, hyd- j roksipropyylimetyyliselluloosa sekä karboksimetyyliselluloosa, karboksimetyyli- ; · selluloosan (CMC) kationisten suolojen ollessa kaikkein edullisimpia.
t ·
• I
• » I
:T: Selluloosakantajien ja kollageenigeelien tapauksessa on edullista, että kantaja on 25 hydratoituneena viskoosina selluloosageelinä. Viskositeettia voidaan parantaa ;,· | mekaanisin keinoin kuten voimakkaalla sekoituksella sopivan ajanjakson ajan, : : mitä seuraa autoklavointi, tai kemiallisesti. BMP ja selluloosakantaja ovat edulli- sesti liuoksessa, sopivassa puskurissa. Eräs edullinen puskuriliuos on koostumus, ; ’: joka käsittää osteogeenisen proteiinin lisäksi noin 1,0 - 10,0 % glysiiniä, noin 0,1 , , 30-5,0 % (p/t) sokeria, edullisesti sakkaroosia, noin 1 - 20 mM glutamiinihappo- . , hydrokloridia sekä valinnaisesti noin 0,01 - 0,1 % ei-ionista pinta-aktiivista ai- 116511 ίο netta kuten polysorbaatti 80:aa. Edulliset liuokset sisältävät noin 1 - 20 % p/t sel-luloosakantajaa/puskuria. Toivottaessa voidaan lisätä suolaa. Edullinen viskoosi geelikantaja on kuvattu alla olevassa esimerkissä 2. Tämän viskoosin geelikanta-jan kanssa käytetty osteogeenisen proteiinin määrä on yleensä noin alueella 0,05 -5 1,5 mg, edullisesti noin 0,1 - 1,0 mg tarvittavan istutemateriaalin jokaista kuutio- senttimetriä kohden.
Muita sellaisia materiaaleja, jotka saattavat soveltua BMP:n kantajiksi esillä olevan keksinnön mukaisissa menetelmissä ja koostumuksissa, ovat hyaluronihappo, 10 kirurginen kangas tai ommellangat, polyglykonaatti, lämpötilalle herkät polymeerit, luu, josta on poistettu mineraalit, mineraalit ja keraamit kuten kalsiumfosfaatti, hydroksiapatiitti, jne., sekä edellä kuvattujen materiaalien yhdistelmät.
Esillä olevan keksinnön eräässä edullisessa suoritusmuodossa ei käytetä kuiten-15 kaan lainkaan kantajaa. Sen sijaan proteiinia, edellä kuvatun kaltaisessa sopivassa puskurissa, levitetään suoraan kohtaan, jossa tarvitaan kudoksen korjausta. Tätä proteiinia voidaan levittää esimerkiksi käyttäen sivellintä tai muuta sopivaa levi-tysvälinettä kuten injektioruiskua. Vaihtoehtoisesti, proteiinia voidaan laittaa suoraan siihen kohtaan, jossa tarvitaan kudoksen koqausta, : : 20 : Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen keksinnön suoritusmuotojen toteuttamista, > ,, ‘ ’ joissa suoritusmuodoissa BMP-2:ta käytetään kantajana toimivassa kollageenisie- ; ' · · nessä. Nämä esimerkit eivät ole rajoittavia, ja kuten alan asiantuntijalle on selvää, « » » *. · * niitä voidaan muunnella edellä esitetyn kuvauksen puitteissa.
25
i.i : ESIMERKIT
• *
Esimerkki 1: BMP-2 ja kantajana toimiva kollageenisienikantaja kirurgises- 1. , ’ ti aikaansaaduissa, jänteen ja luun irtoamiseen johtavissa vioissa : 30 11 116511 Tässä käytettiin 20 täysikasvuista sekarotuista koiraa. Kummankin polvinivelen pitkät ojentavat sormijänteet irrotettiin kulloinkin reiden kiinnittymispisteestä ja ne siirrettiin lähimmän sääriluun (tibia) luuvarren liitoskohdassa (metaphysis) olevan porausreiän läpi. Kummankin takaraajan polvinivelen pitkä ojentava sor-5 mijänne irrotettiin reiden kiinnittymispisteestä ja siirrettiin luutunnelin läpi lähimmän sääriluun luuvarren liitoskohdan sisään. Yhdessä raajassa jänteen ja luun väliselle rajapinnalle levitettiin yhdistelmä-DNA-teknistä ihmis-BMP-2-proteiinia (rhBMP-2), käyttäen kantajana tyyppiä I olevaa sienikantajaa [kuvio 1]. Viereiseen raajaan laitettiin kollageenisientä ilman rhBMP-2-proteiinia [vertailu].
10
Eläimet nukutettiin kirurgisen toimenpiteen ajaksi. Polvinivel paljastettiin sivut-taisella parapatellaarisella viillolla; pitkä ojentava sormijänne tunnistettiin ja sitten se irrotettiin reiden lateraalisessa nivelnastassa (condyle) sijaitsevasta kiinnitty-mispisteestään terävällä leikkauksella. Sitten sääriluun etulihaksen päällä olevaan 15 peitinkalvoon (fascia) tehtiin viiltoja lihas vedettiin sivuun. Lähimmän sääriluun (tibia) luuvarren liitoskohtaan (metaphysis) tehtiin porausreikä, jonka halkaisija oli 4,8 mm, 45 asteen kulmaan luun pitkän akselin suhteen. Helistat®-kollageenisieni täytettiin yhdistelmä-DNA-teknisellä ihmis-BMP-2-proteiinilla : *: (rhBMP-2) ja sieni kiedottiin irrotetun jänteen ympärille. Jänteen vapaa pää vedet- : : 20 tiin käsin porausreiän läpi ja se kiinnitettiin jännittyneenä lähimmän sääriluun ; \· luuvarren liitoskohdan (proximal tibial metaphysis) sisäpintaan (medial aspect) ruostumatonta terästä olevilla yksinkertaisilla yksittäisillä 4-0-ompeleilla. Jänne : ’· sopi tiiviisti luutunneliin ja se kosketti luuta koko tunnelin pituudelta. Nivelkapse- V ' li, peitinkalvo sekä ihon alaiset kudokset suljettiin kromattua luonnonlankaa (gut) 25 olevilla yksittäisillä 3-0-ompeleilla ja iho suljettiin ruostumatonta terästä olevilla t i ’ · · : yksittäisillä 3-0-ompeleilla. Viereinen polvi käsiteltiin sitten samalla tavalla. Raa- joja ei tehty liikkumattomiksi ja koirien annettiin liikkua mielin määrin yksittäi-: sissä sisäkopeissaan.
• I
; '; 30 Kahdeksan koiraa tapettiin kahden ja neljän viikon kuluttua; neljä koiraa tapettiin ; : kahdeksan viikon kuluttua. Suuren erotuskyvyn radiogrammit tehtiin ja jänteen ja 12 116511 ί luun välisestä rajapinnasta tehtyjä mikroskooppileikkeitä tarkasteltiin valomikros-koopilla ja polaroituun valoon perustuvalla mikroskoopilla. Tetrasykliinillä leimattuja leikkeitä tarkasteltiin fluoresenssimikroskoopilla. Pettämiseen johtavan lopullisen kuorman biomekaaninen testaaminen toteutettiin kahden ja neljän vii-5 kon näytteillä, käyttäen MTS-aineenkoetuskonetta, jossa jännitysnopeus oli 50,8 mm/sekunti. Pettämiseen johtaneista kuormista laskettiin keskiarvo ja rhBMP-2:11a käsiteltyä puolta verrattiin vertailupuoleen käyttäen Studentrin parillista t-testiä.
10 Tulokset: Histologiset analyysisarjat paljastivat fibroblastien, pulleiden, osteo-blastin kaltaisten solujen sekä uusien luuansasten (trabeculae) voimakkaan lisääntymisen jänteen ja luun rajapinnalla rhBMP-2:lla käsitellyissä raajoissa verrattuna raajoihin, joissa käytettiin pelkästään kollageenikantajaa. Paranemisen edistyessä nämä rhBMP-2:lla käsitellyissä raajoissa rajapinnoilla esiintyvät uudet luuansak- 15 set kypsyivät ja olivat lähempänä jännettä, kun taas ilman rhBMP-2-proteiinia käsitellyssä raajassa esiintyi kuitumaisen tai rakeisen kudoksen vyöhyke, joka erotti jänteen ja luutunnelin. Von Kossa-värjätyt leikkeet ja fluorokromilla leimattujen näytteiden tarkastelu fluoresenssimikroskoopilla osoittivat, että jänteen ja • ; luun rajapinnalla juuri muodostunut luu mineralisoituu asteittain. Voimakkaasti ·’ ; 20 erottavista radiogrammeista nähtiin, että luun indusoitumisprosessin aikana jo ; · olemassa oleva levymäinen luu resorboitui ja uuden luun havaittiin mineralisoitu- van vähitellen neljän ja kahdeksan viikon ikäisissä rhBMP-2-näytteissä. Mitään I * ‘ ‘' näyttöä ei todettu siitä, että isännässä muodostuisi immunologinen vaste kollagee- • · · * · ’ * ni-istutteelle.
25 ·;* ’ Lopullisen pettämislujuuden (N) vertailu pareittain osoitti, että rhBMP-2:lla käsi- *;· tellyt raajat olivat merkittävästi lujemmat sekä kahden viikon ikäisissä näytteissä v · (p=0,035) että neljän viikon ikäisissä näytteissä (p=0,05). Lujuus kasvoi tilas- • » * ·.. ’ tollisesti merkittävällä tavalla siirryttäessä kahden viikon ikäisistä näytteistä nel- : : : 30 jän viikon ikäisiin näytteisiin rhBMP:lla käsitellyissä raajoissa (p=0,02) sekä ver- ;,,,: tailuraajoissa (p=0,005). [Kuvio 2], 13 116511
Tulosten tarkastelu: Luun morfogeneettinen proteiini edistää jännesiirrännäisen kiinnittymistä luutunneliin. Aikaisempi tutkimus, jonka kohteena oli jänteen kiinnittyminen luuhun, osoitti, että jänteen ja luun välissä oli kuitumaisesta kudokses-5 ta muodostuva rajapinta. Esillä olevassa tutkimuksessa rhBMP-2 indusoi uuden luun voimakasta kerääntymistä tähän rajapintakudokseen, mikä johti siihen, että luu kerrostui lähemmäksi jännettä aikaisemmalla ajanhetkellä ja Sharpeym kuituja muodostui säännönmukaisemmin jänteen ja luun väliin rhBMP-2:lla käsitellyissä raajoissa. Kiinnittymisen suurentunut lujuus korreloi luun sisäänkasvun histologi-10 sen asteen kanssa rbBMP-2:lla käsitellyissä raajoissa.
t f · » >
Claims (6)
1. BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa jänteen ja luun tai nivelsiteen ja luun välisen toiminnallisen liitoksen regenerointiin tarkoitettua farmaseuttista 5 koostumusta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että BMP-2-polypeptidi käsittää rekombinoidun ihmisen BMP-2:n.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että farmaseuttinen koostumus käsittää lisäksi sopivaa kantajaa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että kantaja käsittää kollageenisientä.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että kantaja on valittu ryhmästä, joka koostuu a) kollageenisienestä; : ‘: b) viskoosista selluloosageelistä; ja 20 c) huokoisista hiukkasmaisista polymeereistä ja pidättävästä aineesta.
;’ 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että kantaja käsit- ' · tää huokoisia hiukkasmaisia polymeerejä ja että pidättävä aine on valittu ryhmäs- . · * tä, joka koostuu selluloosamateriaalista ja autologisesta verestä. 25 [ 15 116511
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46249795A | 1995-06-05 | 1995-06-05 | |
| US46249795 | 1995-06-05 | ||
| US9607282 | 1996-05-21 | ||
| PCT/US1996/007282 WO1996039169A1 (en) | 1995-06-05 | 1996-05-21 | Methods and compositions for healing and repair of connective tissue attachment |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI974395A0 FI974395A0 (fi) | 1997-12-02 |
| FI974395L FI974395L (fi) | 1997-12-02 |
| FI116511B true FI116511B (fi) | 2005-12-15 |
Family
ID=23836637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI974395A FI116511B (fi) | 1995-06-05 | 1997-12-02 | BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa sidekudoskiinnityksen regenerointiin tarkoitettua farmaseuttista koostumusta |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187742B1 (fi) |
| EP (3) | EP0831884B1 (fi) |
| JP (1) | JPH11507032A (fi) |
| KR (1) | KR100440645B1 (fi) |
| CN (1) | CN1133462C (fi) |
| AT (1) | ATE245996T1 (fi) |
| AU (1) | AU699918B2 (fi) |
| CA (1) | CA2220555C (fi) |
| DE (1) | DE69629294T2 (fi) |
| DK (2) | DK1364656T3 (fi) |
| ES (2) | ES2203701T3 (fi) |
| FI (1) | FI116511B (fi) |
| HU (1) | HU222664B1 (fi) |
| OA (1) | OA10547A (fi) |
| PT (1) | PT831884E (fi) |
| TW (1) | TW449478B (fi) |
| WO (1) | WO1996039169A1 (fi) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6150328A (en) | 1986-07-01 | 2000-11-21 | Genetics Institute, Inc. | BMP products |
| DE69233022T2 (de) * | 1991-11-04 | 2004-02-12 | Genetics Institute, LLC, Cambridge | Rekombinante knochenmorphogenetische protein heterodimere, zusammensetzungen und verfahren zur verwendung |
| US20080139474A1 (en) * | 1991-11-04 | 2008-06-12 | David Israel | Recombinant bone morphogenetic protein heterodimers, compositions and methods of use |
| US6291206B1 (en) | 1993-09-17 | 2001-09-18 | Genetics Institute, Inc. | BMP receptor proteins |
| JP3717930B2 (ja) | 1993-12-07 | 2005-11-16 | ジェネティックス・インスチチュート・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｂｍｐ−１２、ｂｍｐ−１３およびそれらの腱誘導組成物 |
| US5906827A (en) * | 1994-06-03 | 1999-05-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Matrix for the manufacture of autogenous replacement body parts |
| WO1998030252A1 (en) | 1997-01-09 | 1998-07-16 | Cohesion Technologies, Inc. | Methods and apparatuses for making swellable uniformly shaped devices from polymeric materials |
| EP2332564A1 (en) * | 1997-02-07 | 2011-06-15 | Stryker Corporation | Matrix-free osteogenic devices, implants and methods thereof |
| US7041641B2 (en) | 1997-03-20 | 2006-05-09 | Stryker Corporation | Osteogenic devices and methods of use thereof for repair of endochondral bone and osteochondral defects |
| US20010016646A1 (en) | 1998-03-20 | 2001-08-23 | David C. Rueger | Osteogenic devices and methods of use thereof for repair of endochondral bone, osteochondral and chondral defects |
| CN1068793C (zh) * | 1997-04-17 | 2001-07-25 | 中国人民解放军第四军医大学全军创伤骨科研究所 | 骨生长刺激素注射剂及其制备方法 |
| DE69714035T2 (de) | 1997-08-14 | 2003-03-06 | Sulzer Innotec Ag, Winterthur | Zusammensetzung und Vorrichtung zur Reparatur von Knorpelgewebe in vivo bestehend aus Nanokapseln mit osteoinduktiven und/oder chondroinduktiven Faktoren |
| US6727224B1 (en) | 1999-02-01 | 2004-04-27 | Genetics Institute, Llc. | Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage |
| ATE271886T1 (de) | 1999-10-15 | 2004-08-15 | Inst Genetics Llc | Hyaluronsäure enthaltende zusammensetzungen zur abgabe osteogener proteine |
| US6626945B2 (en) | 2000-03-14 | 2003-09-30 | Chondrosite, Llc | Cartilage repair plug |
| US6632246B1 (en) | 2000-03-14 | 2003-10-14 | Chondrosite, Llc | Cartilage repair plug |
| US20020015734A1 (en) * | 2000-03-23 | 2002-02-07 | Genetics Institute, Inc. | Thermoreversible polymers for delivery and retention of osteoinductive proteins |
| US6878166B2 (en) * | 2000-08-28 | 2005-04-12 | Ron Clark | Method and implant for securing ligament replacement into the knee |
| US20030082233A1 (en) * | 2000-12-01 | 2003-05-01 | Lyons Karen M. | Method and composition for modulating bone growth |
| US20020114795A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-08-22 | Thorne Kevin J. | Composition and process for bone growth and repair |
| EP1399023B1 (en) | 2001-06-01 | 2008-04-30 | Wyeth | COMPOSITIONS FOR SYSTEMIC ADMINISTRATION OF SEQUENCES ENCODING BONE MORPHOGENETIC PROTEINS& x9; |
| TWI267378B (en) | 2001-06-08 | 2006-12-01 | Wyeth Corp | Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins |
| JP4473576B2 (ja) | 2001-11-19 | 2010-06-02 | スキール テヒノロギー ゲーエムベーハー | 骨誘導性および骨伝導特性を有するデバイス |
| JP4614661B2 (ja) * | 2002-02-08 | 2011-01-19 | ワイス | 生体活性因子を含有する処方物およびそれを使用する方法 |
| MXPA04011337A (es) * | 2002-05-17 | 2005-07-01 | Wyeth Corp | Portadores de acido hialuronico solidos y susceptibles de ser inyectados para la liberacion de proteinas osteogenicas. |
| US7622562B2 (en) * | 2002-06-26 | 2009-11-24 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Rapid isolation of osteoinductive protein mixtures from mammalian bone tissue |
| JP4358741B2 (ja) * | 2002-09-10 | 2009-11-04 | スキール テヒノロギー ゲーエムベーハー | 低酸素濃度下において骨誘導性タンパク質で被覆された金属インプラント |
| RU2363478C2 (ru) | 2003-09-12 | 2009-08-10 | Вайет | Инъецируемые стержни из фосфата кальция для доставки остеогенных белков |
| US7896917B2 (en) * | 2003-10-15 | 2011-03-01 | Biomet Sports Medicine, Llc | Method and apparatus for graft fixation |
| WO2005086706A2 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Multi-phased, biodegradable and osteointegrative composite scaffold for biological fixation of musculoskeletal soft tissue to bone |
| US8002778B1 (en) | 2004-06-28 | 2011-08-23 | Biomet Sports Medicine, Llc | Crosspin and method for inserting the same during soft ligament repair |
| WO2006081379A1 (en) * | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Wyeth | Use of sfrps as markers of bmp activity |
| CA2601436A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Wyeth | Methods for stimulating hair growth by administering bmps |
| US20060287675A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Prajapati Rita T | Method of intra-operative coating therapeutic agents onto sutures composite sutures and methods of use |
| US20060286289A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Rita Prajapati | Method of intraoperative coating therapeutic agents onto sutures |
| US20060287676A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Rita Prajapati | Method of intra-operative coating therapeutic agents onto sutures, composite sutures and methods of use |
| US20100047309A1 (en) * | 2006-12-06 | 2010-02-25 | Lu Helen H | Graft collar and scaffold apparatuses for musculoskeletal tissue engineering and related methods |
| AU2007234612B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
| US7718616B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-05-18 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Bone growth particles and osteoinductive composition thereof |
| US8753391B2 (en) * | 2007-02-12 | 2014-06-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fully synthetic implantable multi-phased scaffold |
| US8147546B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-04-03 | Biomet Sports Medicine, Llc | Method and apparatus for graft fixation |
| US8075562B2 (en) * | 2007-06-25 | 2011-12-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Controlled release of biopharmaceutical growth factors from hydroxyapatite coating on bioresorbable interference screws used in cruciate ligament reconstruction surgery |
| US7678764B2 (en) | 2007-06-29 | 2010-03-16 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein formulations for use at elevated temperatures |
| CN101801405A (zh) | 2007-08-07 | 2010-08-11 | 先进科技及再生医学有限责任公司 | 包含于酸性水溶液中的gdf-5的蛋白质配方 |
| US7947649B2 (en) * | 2008-04-14 | 2011-05-24 | Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc | Liquid buffered GDF-5 formulations |
| JP5837930B2 (ja) | 2010-07-30 | 2015-12-24 | ビオファーム・ゲゼルシャフト・ツァ・ビオテヒノロジッシェン・エントヴィックルング・フォン・ファルマカ・エムベーハー | 創傷の治癒を加速する医薬送達装置及び増殖因子製剤 |
| CA2817584C (en) | 2010-11-15 | 2018-01-02 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Bone void fillers |
| EP2537538A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-26 | Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologischen Entwicklung Von Pharmaka mbH | Bioresorbable Wound Dressing |
| WO2014169249A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for host cell homing and dental pulp regeneration |
| US10610570B2 (en) * | 2014-07-09 | 2020-04-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating rotator cuff conditions |
| EP3322481A4 (en) | 2015-07-16 | 2019-03-06 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | TREATMENT OF ROTATOR COIL DRESSES |
| CN110893250B (zh) * | 2019-10-11 | 2022-03-15 | 许和平 | 瘢痕/粘连阻挡膜及其制备方法和用途 |
| US12310928B2 (en) | 2020-11-16 | 2025-05-27 | University Of Utah Research Foundation | Enthesis healing |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5106748A (en) | 1986-07-01 | 1992-04-21 | Genetics Institute, Inc. | Dna sequences encoding 5 proteins |
| US5108922A (en) | 1986-07-01 | 1992-04-28 | Genetics Institute, Inc. | DNA sequences encoding BMP-1 products |
| US4877864A (en) | 1987-03-26 | 1989-10-31 | Genetics Institute, Inc. | Osteoinductive factors |
| US5013649A (en) | 1986-07-01 | 1991-05-07 | Genetics Institute, Inc. | DNA sequences encoding osteoinductive products |
| US5187076A (en) | 1986-07-01 | 1993-02-16 | Genetics Institute, Inc. | DNA sequences encoding BMP-6 proteins |
| IL83003A (en) * | 1986-07-01 | 1995-07-31 | Genetics Inst | Osteoinductive factors |
| ZA874681B (en) | 1986-07-01 | 1988-04-27 | Genetics Inst | Novel osteoinductive factors |
| US5024841A (en) | 1988-06-30 | 1991-06-18 | Collagen Corporation | Collagen wound healing matrices and process for their production |
| US5256418A (en) | 1990-04-06 | 1993-10-26 | Organogenesis, Inc. | Collagen constructs |
| ATE209251T1 (de) | 1990-05-16 | 2001-12-15 | Genetics Inst | Knochen- und knorpel-bildung hervorrufende proteine |
| JP3356775B2 (ja) * | 1990-11-30 | 2002-12-16 | セルトリックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ＴＧＦ―βとの共同的組合せによる骨修復のための骨形成タンパク質の使用 |
| US5206028A (en) | 1991-02-11 | 1993-04-27 | Li Shu Tung | Dense collagen membrane matrices for medical uses |
| US5597897A (en) | 1991-06-21 | 1997-01-28 | Genetics Institute, Inc. | Pharmaceutical formulations of osteogenic proteins |
| CA2108770C (en) | 1991-06-25 | 2007-04-03 | John M. Wozney | Bmp-9 compositions |
| US5171579A (en) | 1991-10-11 | 1992-12-15 | Genetics Institute, Inc. | Formulations of blood clot-polymer matrix for delivery of osteogenic proteins |
| DE69233022T2 (de) | 1991-11-04 | 2004-02-12 | Genetics Institute, LLC, Cambridge | Rekombinante knochenmorphogenetische protein heterodimere, zusammensetzungen und verfahren zur verwendung |
| DK0625989T3 (da) | 1992-02-12 | 2000-06-26 | Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh | DNA-sekvenser kodende for hidtil ukendte vækst-/differentieringsfaktorer |
| CA2144513C (en) * | 1992-09-15 | 1998-12-15 | Thangavel Kuberasampath | Morphogen-induced periodontal tissue regeneration |
| JPH08505771A (ja) | 1993-01-12 | 1996-06-25 | ジョーンズ ホプキンス ユニバーシティー スクール オブ メディシン | 増殖分化因子−３ |
| WO1994015966A1 (en) | 1993-01-12 | 1994-07-21 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Growth differentiation factor-9 |
| EP1439190A1 (en) | 1993-01-12 | 2004-07-21 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Growth differentiation factor-5 |
| EP0690873B1 (en) | 1993-03-19 | 2003-06-11 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Growth differentiation factor-8 |
| EP0698094B1 (en) | 1993-05-12 | 2004-02-04 | Genetics Institute, LLC | Bmp-11 compositions |
| JPH09501305A (ja) | 1993-05-12 | 1997-02-10 | ジェネティックス・インスティテュート・インコーポレイテッド | Ｂｍｐ−１０組成物 |
| FR2706749B1 (fr) | 1993-06-23 | 1995-08-25 | Oreal | Brosse pour appliquer un produit de maquillage, en particulier du mascara |
| AU697625B2 (en) | 1993-07-09 | 1998-10-15 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Growth differentiation factor-6 |
| CA2165778A1 (en) | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Se-Jin Lee | Growth differentiation factor-7 |
| JP3717930B2 (ja) * | 1993-12-07 | 2005-11-16 | ジェネティックス・インスチチュート・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｂｍｐ−１２、ｂｍｐ−１３およびそれらの腱誘導組成物 |
| US5906827A (en) * | 1994-06-03 | 1999-05-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Matrix for the manufacture of autogenous replacement body parts |
| US5635372A (en) * | 1995-05-18 | 1997-06-03 | Genetics Institute, Inc. | BMP-15 compositions |
-
1996
- 1996-05-21 KR KR1019970708278A patent/KR100440645B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 AU AU59234/96A patent/AU699918B2/en not_active Expired
- 1996-05-21 DK DK03015894.3T patent/DK1364656T3/da active
- 1996-05-21 HU HU9802556A patent/HU222664B1/hu active IP Right Grant
- 1996-05-21 JP JP9500616A patent/JPH11507032A/ja not_active Withdrawn
- 1996-05-21 EP EP96916513A patent/EP0831884B1/en not_active Revoked
- 1996-05-21 WO PCT/US1996/007282 patent/WO1996039169A1/en not_active Ceased
- 1996-05-21 EP EP03015894.3A patent/EP1364656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 CA CA2220555A patent/CA2220555C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 DE DE69629294T patent/DE69629294T2/de not_active Revoked
- 1996-05-21 ES ES96916513T patent/ES2203701T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 ES ES03015894.3T patent/ES2440441T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 AT AT96916513T patent/ATE245996T1/de active
- 1996-05-21 PT PT96916513T patent/PT831884E/pt unknown
- 1996-05-21 EP EP10179024A patent/EP2289536A1/en not_active Withdrawn
- 1996-05-21 DK DK96916513T patent/DK0831884T3/da active
- 1996-05-21 CN CNB961944358A patent/CN1133462C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 TW TW085106195A patent/TW449478B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-02 FI FI974395A patent/FI116511B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 OA OA70152A patent/OA10547A/en unknown
-
1999
- 1999-03-23 US US09/274,575 patent/US6187742B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2203701T3 (es) | 2004-04-16 |
| EP1364656A2 (en) | 2003-11-26 |
| ES2440441T3 (es) | 2014-01-29 |
| WO1996039169A1 (en) | 1996-12-12 |
| DE69629294D1 (de) | 2003-09-04 |
| CA2220555A1 (en) | 1996-12-12 |
| JPH11507032A (ja) | 1999-06-22 |
| DK0831884T3 (da) | 2003-11-03 |
| KR100440645B1 (ko) | 2004-09-18 |
| EP0831884B1 (en) | 2003-07-30 |
| CN1186438A (zh) | 1998-07-01 |
| CA2220555C (en) | 2011-07-19 |
| FI974395A0 (fi) | 1997-12-02 |
| HU222664B1 (hu) | 2003-09-29 |
| EP2289536A1 (en) | 2011-03-02 |
| FI974395L (fi) | 1997-12-02 |
| ATE245996T1 (de) | 2003-08-15 |
| HUP9802556A1 (hu) | 1999-03-29 |
| AU699918B2 (en) | 1998-12-17 |
| HK1017841A1 (en) | 1999-12-03 |
| KR19990014932A (ko) | 1999-02-25 |
| TW449478B (en) | 2001-08-11 |
| DE69629294T2 (de) | 2004-04-29 |
| PT831884E (pt) | 2003-11-28 |
| CN1133462C (zh) | 2004-01-07 |
| EP1364656B1 (en) | 2013-11-20 |
| US6187742B1 (en) | 2001-02-13 |
| EP0831884A1 (en) | 1998-04-01 |
| DK1364656T3 (da) | 2013-12-16 |
| HUP9802556A3 (en) | 1999-04-28 |
| OA10547A (en) | 2002-05-31 |
| AU5923496A (en) | 1996-12-24 |
| EP1364656A3 (en) | 2003-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI116511B (fi) | BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa sidekudoskiinnityksen regenerointiin tarkoitettua farmaseuttista koostumusta | |
| CA2361635C (en) | Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage | |
| AU669133B2 (en) | Formulations of blood clot-polymer matrix for delivery of osteogenic proteins | |
| DE60123218T2 (de) | Produkt zur biologischen bindegewebsverankerung an knochen | |
| WO2018009637A1 (en) | Indirect method of articular tissue repair | |
| EP0535091A1 (en) | OSTEOINDUCTIVE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS. | |
| ZA200409096B (en) | Injectable solid hyaluronic acid carriers for delivery of osteogenic proteins | |
| WO1998031788A1 (en) | Injectable formulations for treatment of osteoporotic bone | |
| EP1148897A1 (en) | Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage | |
| KR20010101897A (ko) | 관절 연골의 치유 및 회복을 위한 방법 및 조성물 | |
| HK1017841B (en) | Methods and compositions for healing and repair of connective tissue attachment | |
| MXPA01007731A (en) | Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage | |
| KR20050019075A (ko) | 골형성 단백질의 전달을 위한 주사가능한 고체 히알루론산담체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 116511 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |