[go: up one dir, main page]

FI109201B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pyridonikarboksyylihappojohdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pyridonikarboksyylihappojohdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI109201B
FI109201B FI935243A FI935243A FI109201B FI 109201 B FI109201 B FI 109201B FI 935243 A FI935243 A FI 935243A FI 935243 A FI935243 A FI 935243A FI 109201 B FI109201 B FI 109201B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
group
formula
salt
methyl
Prior art date
Application number
FI935243A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI935243L (fi
FI935243A0 (fi
Inventor
Isao Hayakawa
Youichi Kimura
Hisashi Takahashi
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of FI935243A0 publication Critical patent/FI935243A0/fi
Publication of FI935243L publication Critical patent/FI935243L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109201B publication Critical patent/FI109201B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Stringed Musical Instruments (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)

Description

x 109201
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pyridonikarb-oksyylihappojohdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I
R' O
*tWC00H (i> R2lyAN.J 2 jossa R1 on metyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä tai i s opropyy1i ryhmä, 15 R2 on aminolla mahdollisesti substituoitu pyrroli- dinyyli-, atsaspiroheptyyli- tai diatsabisyklo-oktyyli-ryhmä, X1 ja X2 ovat kumpikin halogeeniatomeja ja | X3 on vetyatomi tai halogeeniatomi, tai ! 20 sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
, t Näin saadut yhdisteet ovat mikrobienvastaisia yhdisteitä ja • ·* ne ovat käyttökelpoisia ihmis- ja eläinlääkkeinä ja kalan- • * · lääkkeinä sekä mikrobienvastaisina säilöntäaineina.
Kinolonijohdannaiset tunnetaan synteettisinä mikro- • * • > j 25 bienvastaisina aineina, joilla on kondensoitunut pyridoni- karboksyylihapporunko. On tunnettua, että ne, joilla on syklopropyyliryhmä 1-asemassa omaavat tehokkaan mikrobien-j vastaisen vaikutuksen. Lisäksi kinolonijohdannaiset, joilla ,·, ; on fluoriatomi syklopropyyliryhmän 2-asemassa cis-asemassa 30 kondensoituneeseen pyridonikarboksyylihapporyhmään nähden, omaavat myös tehokkaan mikrobienvastaisen vaikutuksen. Näi-| den kinolonijohdannaisten katsotaan omaavan ei ainoas- ; taan voimakkaan mikrobienvastaisen vaikutuksen vaan myös hyvän turvallisuuden (kts. JP-A-62-12 760, termi "JP-A" • i · . 35 tarkoittaa "tutkimatonta julkaistua japanilaista patentti-
» · I
' ’· hakemusta") 2 109201
Kinolonijohdannaiset, joilla on cis-halogeeni-syklopropyyliryhmä 1-asemassa omaavat erinomaiset ominaisuudet mikrobienvastaisten ominaisuuksien ja turvallisuuden suhteen. Nämä kinolonijohdannaiset käsittävät 5 enantiomeeriparin johtuen halogeenisyklopropaanirenkaasta myös silloin kun toisessa asemassa olevaan substituenttiin ei liity stereoisomeriaa, joka johtuisi pyridonikarb-oksyylihapporyhmän ja syklopropaanirenkaassa olevan halo-geeniatomin stereokemiallisesta suhteesta. On mahdol-lista 10 käyttää raseemista yhdistettä, enantiomeeriseosta, sellaisenaan lääkkeenä.
Kun stereokemia on olemassa muussa asemassa kuin halogeenisyklopropaanirenkaassa, erityisesti 7-asemassa, tällaisiin kinolonijohdannaisiin kuuluvat diastereomeerit, 15 so. vähintään neljä erilaista stereomeeriä. Diastereo-meeriseos on isomeerien seos, joilla on erilaisia fysikaalisia ominaisuuksia ja sitä on vaikeaa käyttää sellaisenaan lääkkeenä.
Esillä olevat keksijät ovat suorittaneet laajoja 20 tutkimuksia löytääkseen 1-(1,2-cis-2-fluorisyklopropyyli)-substituoidun kinoloniyhdisteen, joka koostuisi yhdestä ai-• ·' noasta isomeeristä, vaikka se käsittäisikin diaste- reomeerejä.
Tämän tuloksena keksijät ovat onnistuneet valmis-: :: 25 tamaan erikseen cis-2-fluorisyklopropyyliamiinin kunkin enantiomeerin puhtaana isomeerinä ja sitten erikseen vai- » · mistamaan kinoloni johdannaisen kunkin enantiomeerin, joka liittyy ainoastaan fluorisyklopropaanirenkaan stereo- f.t . kemialliseen konfiguraatioon lähtemällä cis-fluorisyk- 30 lopropyyliamiinista.
Nyt kun edellä mainitut välituotteina käyttö- : kelpoiset kinoloni johdannaiset on saatu, on mahdollista syntetisoida optisesti aktiivista kinolonijohdannaista, jo-ka koostuu pelkästään yhdestä ainoasta diastereomeeristä, 35 saattamalla kinolonijohdannainen reagoimaan tyydyttyneen '· typpipitoisen heterosyklisen yhdisteen kanssa, joka koostuu 3 109201 ainoastaan yhdestä ainoasta isomeeristä, silloin kun viedään tyydytetty typpipitoinen heterosyklinen yhdiste 7-asemaan.
Lisäksi keksijät ovat varmistuneet siitä, että ku-5 kin syntyneistä diastereomeereistä omaa tehokkaan mikro-bienvastaisen vaikutuksen, ja että ne ovat myös hyvin turvallisia ja niillä on parannettu selektiivinen myrkyllisyys, ja ovat näin päätyneet esillä olevaan keksintöön.
Esillä oleva keksintö koskee sellaisen kaavan I mu-10 kaisen yhdisteen tai sen suolan valmistusta, jossa R2 on substituentti, joka koostuu yhdestä ainoasta stereoiso-meeristä. Tapauksissa, joissa on olemassa useita stereo-kemiallisia isomeerejä, termiä "yksi ainoa stereoisomeeri" käytetään tässä yhteydessä käsittämään ei ainoastaan sitä 15 tapausta, jossa yhdiste koostuu täydellisesti yhdestä ainoasta stereokemiallisesta isomeeristä vaan myös sellaista tapausta, jossa muita stereokemiallisia isomeerejä voi olla olemassa sellainen määrä, että kokonaisuus tunnustetaan kemiallisesti puhtaaksi. Toisin sanoen, on ymmärrettävä että 20 muita stereokemiallisia isomeerejä voi olla olemassa jonkin . , verran niin kauan kuin näiden olemassaolo ei vaikuta oleel- lisesti esim. biologisiin aktiivisuuksiin tai fysikokemial- ·· lisiin vakioihin.
Esillä oleva keksintö koskee sellaisen kaavan I mu-,· | 25 kaisen yhdisteen tai sen suolan valmistusta, jossa 1,2-cis- halogeenisyklopropyyliryhmä on substituentti, joka koostuu yhdestä ainoasta stereoisomeerisestä muodosta.
Esillä oleva keksintö koskee sellaisen kaavan I mu-,·. : kaisen yhdisteen tai sen suolan valmistusta, jossa 1,2-cis- ti..' 30 halogeenisyklopropyyliryhmä on (1R, 2S)-2-halogeenisyklo- propyyliryhmä.
: Esillä oleva keksintö koskee sellaisen kaavan I mu- : kaisen yhdisteen tai sen suolan valmistusta, jossa R2 on 3- ! aminopyrrolidinyyliryhmä.
4 109201
Esillä oleva keksintö koskee sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistusta, jossa R2 on 7-amino-5-atsaspiro[2.4]heptan-5-yyliryhmä.
Esillä oleva keksintö koskee sellaisen kaavan I mu-5 kaisen yhdisteen tai sen suolan valmistusta, jossa X2 on fluoriatomi.
Esillä oleva keksintö koskee kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistusta, joka yhdiste on valittu ryhmästä 10 7-[3-amino-l-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-1-(1,2— cis-2-fluorisyklopropyyli)-5-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-kinoliini-3-karboksyylihappo, 7-[3-amino-l-pyrrolidinyyli]-6-fluori-l-(1,2-cis-2-fluorisyklopropyyli)-5-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-15 3-karboksyylihappo, 7-[7-amino-5-atsaspiro[2.4]heptan-5-yyli]-6,8-difluori-1-(1,2-cis-2-fluorisyklopropyyli)-5-metyyli-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo ja 7-(7-amino-5-atsaspiro[2.4]heptan-5-yyli)-6-fluori-20 1- (1,2-cis-2-fluorisyklopropyyli)-5-metyyli-4-okso-l,4- .. dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo ja ’ ; niiden suolat.
Esillä oleva keksintö koskee sellaisen edellä mai-nitusta ryhmästä valitun yhdisteen valmistusta, joka koos-•.| · 25 tuu yhdestä ainoasta diastereomeeristä.
: ‘ : Esillä oleva keksintö koskee yhdisteen valmistusta, :T: joka on 7-[3-(S)-aminopyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l-,·, : [ (1R, 2S) -2-fluorisyklopropyyli) -5-metyyli-4-okso-l, 4- 30 dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo, ’!* 7- [3- (S) -aminopyrrolidinyyli] -6-fluori-l- [ (1R, 2S) - : 2-f luorisyklopropyyli) -5-metyyli-4-okso-l, 4-dihydrokino- : liini-3-karboksyylihappo, : . 7-[7-(S)-amino-5-atsaspiro[2.4]heptan-5-yyli]-6,8- ‘ . 35 difluori-1-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-5-metyyli-4- okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo tai 5 109201 7-[7-(S)-amino-5-atsaspiro[2.4]heptan-5-yyli]-6-fluori-1-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-5-metyyli-4-okso- 1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavassa 5 yhdisteessä läsnä olevat substituentit kuvataan seuraavaksi. Kun X1, X2 ja X3 kukin on halogeeniatomi, on edullista että X1 ja X2 edustavat fluoriatomia tai klooriatomia, ja on erityisen edullista, että X2 edustaa fluoriatomia.
10 R1 on metyyliryhmä, etyyliryhmä, n-propyyliryhmä tai isopropyyliryhmä, ja edullisesti se on metyyliryhmä.
Keksinnön mukaisesti saataville yhdisteille on ominainen ominaisuus, että substituentti on läsnä 5-asemassa, ja että niillä on tehokas bakteerienvastainen aktiivisuus.
15 Erityisesti keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on todettu olevan tehokkaampi bakteerienvastainen aktiivisuus kuin aikaisemmin tunnetuilla kinoloneilla, joissa on substituentti .
Esimerkkejä ryhmästä R2 ovat 3-aminopyrro-20 lidinyyliryhmä, 7-amino-5-atsaspiro[2.4]heptan-5-yyli- ryhmä, 1,4-diatsabisyklo[3.2.1]oktan-4-yyliryhmä ja 3,8- • diatsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyliryhmä.
7-asemassa olevan tyydytetyn typpipitoisen hetero-syklisen substituentin R2 rakenne vaikuttaa kinolo-,· · 25 nijohdannaisten mikrobienvastaiseen vaikutukseen, myrkylli- : · : syyteen, oraaliseen imeytyvyyteen tai fysikokemiallisiin ominaisuuksiin kuten vesiliukoisuuteen.
Keksijät ovat esimerkiksi todenneet, että viemällä : 3-aminopyrrolidinyyliryhmä molekyyliin substituenttina saa- 30 daan kinoloniyhdiste, jolla on voimakas mikrobienvastainen » T vaikutus laajaa bakteerispekriä vastaan, joka vaihtelee • ! · • Gram-negatiivisista -positiivisiin. Kuitenkin on todettu, : *. että jotkut kinoloniyhdisteet, joissa on 3-aminopyr- y] rolidinyyliryhmä, metabolisoituvat helposti tai niillä on 35 huonompia fysikokemiallisia ominaisuuksia.
6 109201
Kinoloniyhdisteillä, joissa on aminopyrrolidinyy-liryhmä, jossa on spirorengas, jolloin tämä sijaitsee ami-nosubstituoidun hiiliatomin vieressä, on parannettu absor-boitavuus ja parannettu in vivo metabolinen stabiilisuus 5 sekä tehokas mikrobienvastainen vaikutus. Keksijät ovat myös todenneet, että tämä substituentti vaikuttaa erinomaisesti vähentäen kouristuksia aiheuttavia vaiku-tuksia, mikä on tunnettu sivuvaikutus kinoloniyhdisteillä.
Lisäksi kinoloniyhdisteillä, joissa on amino-10 metyylipyrrolidinyyliryhmä, jossa on aminoryhmä sidottuna pyrrolidiiniryhmään hiiliatomin kautta, on erinomaiset vaikutukset kuten parannettu mikrobienvastainen vaikutus Gram-positiivisiin bakteereihin. Lisäksi niillä, joilla hiiliatomi on substituoitu yhdellä tai kahdella aikyyliryhmä1-15 lä on parannettu oraalinen imeytyvyys, turvallisuus, vesi liukoisuus jne. verrattuna niihin, joissa hiiliatomi on substituoimaton.
On erityisen edullista jos tyydytetty typpipitoinen heterosyklinen substituentti R2 on sitoutunut kino-20 loniytimen 7-asemaan siinä olevan typpiatomin kautta. Nämä yhdisteet, joissa tyydytetty typpipitoinen heterosyklinen • ·’ substituentti on sidottuna siinä olevan hiiliatomin kautta, . ’ kuuluvat myös keksinnön piiriin.
7-asemassa olevan tyydytetyn typpipitoisen hetero-\\ · 25 syklisen substituentin stereoisomeria selitetään. Kun : stereoisomeriaa esiintyy tyydytetyssä typpipitoisessa | ; heterosyklisessä substituentissa, joka on välttämätön vietäessä tyydytetty typpipitoinen heterosyklinen sub-,·, ; stituentti molekyyliin, käytettäessä tyydytettyä typpi- i.,’ 30 pitoista heterosyklistä yhdistettä optisten isomeerien seoksena lähtöaineena, joka saatetaan reagoimaan kino- * loniydinyhdisteen kanssa, syntynyt kinolonijohdannainen on : : diastereomeeriseos johtuen 1-asemassa olevasta l,2-cis-2- ’ ·’ halogeenisyklopropyyliryhmän stereoisomeerisestä yhtey- . . 35 destä. Kun siis esiintyy stereoisomeriaa tyydytetyssä typpipitoisessa heterosyklisessä yhdisteessä, on edullista 7 109201 käyttää toista isomeeriä lähtöaineena, joka saatetaan reagoimaan kinoloniydinyhdisteen kanssa.
Kun tyydytetty typpipitoinen heterosyklinen substi-tuentti viedään kinolonin 7-asemaan, amiinirenkaan funktio-5 naalinen ryhmä, esim. aminoryhmä, voidaan suojata tavanomaisella suojaryhmällä. Erityisiä esimerkkejä suoja-ryhmistä ovat alkoksikarbonyyliryhmät, esim. t-butok-sikarbonyyliryhmä ja 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-ryhmä; aralkyylioksikarbonyyliryhmät, esim. bentsyylioksi-10 karbonyyliryhmä, p-metoksibentsyylioksikarbonyyliryh- mä ja p-nitrobentsyylioksikarbonyyliryhmä; asyyliryhmä- ryhmät, esim. asetyyliryhmä, metoksiasetyyliryhmä, trifluo-riasetyyliryhmä, klooriasetyyliryhmä, pivaloyyliryhmä, for-myyliryhmä ja bentsoyyliryhmä; alkyyliryhmät tai aralkyyli-15 ryhmät, esim. t-butyyliryhmä, bentsyyliryhmä, p-nitrobentsyyliryhmä, p-metoksibentsyyliryhmä ja trifenyy-limetyyliryhmä;, eetteriryhmät, esim. metoksimetyyliryhmä, t-butoksimetyyliryhmä, tetrahydropyranyyliryhmä ja 2,2,2-trikloorietoksimetyyliryhmä; sekä silyyliryhmät, esim. tri-20 metyylisilyyliryhmä, isopropyylidimetyylisilyyliryhmä, t-butyylidimetyylisilyyliryhmä, tribentsyylisilyyliryhmä ja : ·' t-butyylidifenyylisilyyliryhmä.
...: 1,2-cis-2-halogeenisyklopropyyliryhmä Ni-asemassa kuvataan jäljempänä.
: : j 25 Keksinnön mukaisisesti saatavissa yhdisteissä syk- lopropyyliryhmä on substituoitu halogeeniatomilla, eri-tyisesti fluoriatomilla, joka aikaansaa koko molekyylin li-pofiilisyyden vähentymistä. Keksijät arvelivat, että lääke-. . aine jakaantuu keskushermostoon helpommin kasvavan lipofii- 30 lisyyden myötä, joten keksinnön mukaisesti saatava Ni-(1,2-·;· cis-2-halogeenisyklopropyyli) substituoitu pyridoni- l ’· karboksyylihappojohdannainen olisi vähemmän myrkyllinen ki- : nolonijohdannainen. Halogeeniatomi substituenttina käsittää ‘ fluoriatomin ja klooriatomin ja on edullisesti fluoriatomi.
, 35 Erityisen edullinen stereokemiallinen tilanne tässä '· ryhmässä on, että halogeeniatomi ja pyridonikarboksyyli- 8 109201 happojohdannainen ovat cis-konfiguraatiossa syklopropaani-renkaaseen nähden. Enantiomeerit ovat olemassa riippuen ainoastaan 1-asemassa olevasta cis-2-halogeenisyklopropyy-liryhmästä riippumatta 7-asemassa olevan tyydytetyn 5 typpipitoisen heterosyklisen substituentin R2 stereo- isomeriasta. Kummankin enantiomeerin todettiin omaavan tehokkaan mikrobienvastaisen vaikutuksen ja korkean turvallisuuden.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat pyridonikarb-10 oksyylihappojohdannaiset voivat esiintyä joko vapaassa muodossa tai happoadditiosuoloina tai karboksyyliryhmien suoloina. Happoadditiosuoloihin kuuluvat epäorgaaniset happo-suolat, kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, hydro-bromidit, hydrojodidit ja fosfaatit; sekä orgaaniset happo-15 suolat, kuten asetaatit, metaanisulfonaatit, bentsee- nisulfonaatit, tolueenisulfonaatit, sitraatit, maleaatit, fumaraatit ja laktaatit.
Karboksyyliryhmäsuoloihin kuuluvat sekä epäorgaaniset että orgaaniset suolat, kuten alkalimetallisuolat, 20 esim. litiumsuolat, natriumsuolat ja kaliumsuolat; maa- alkalimetallisuolat, esim. magnesiumsuolat ja kalsium-• *' suolat; ammmoniumsuolat; trietyyliamiinisuolat, N-metyy- ··.: liglukamiinisuolat ja tris (hydroksimetyyli) aminometaa- ·.'··. nisuolat.
i · ;,· · 25 Vapaat pyridonikarboksyylihappojohdannaiset, niiden i happoadditiosuolat ja niiden karboksyyliryhmäsuolat voivat j esiintyä hydraatteina.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle terapeuttisesti ,·, ; käyttökelpoisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysio- 30 logisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi on tunnus- omaista, että yhdiste, jolla on kaava : ·’: R1 o : * X cooh 35 HalJ^JLNil K» ^ 9 109201 jossa Hal on halogeeni ja R1, X1, X2 ja X3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
5 R22-H
jossa R22 merkitsee mahdollisesti suojattua R2-ryhmää, tai sen suolan kanssa, näin saadusta yhdisteestä poistetaan mahdollisesti 10 läsnäoleva suojaryhmä, ja halutessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolakseen.
Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä selitetään jäljempänä kuvaavan esimerkin avulla 15
r' q happo tai R1 O
p^K^^COOEt alkali C00H
Hl n \\ --—> „1_j„ —-4* 20 1 a, 1 b I-N/h' 2a, 2b ' : r22_h > > · t | 25 £ύότ ... -*k- λ*
lila, lllb HvH
30 I t » ; suojaryhmän R’ o poisto 35 R2 N ^ F ~ ·;
IVa, IVb HVH
10 109201 jossa R22 merkitsee suojattua R2-substituenttia tai samaa tyydytettyä typpipitoista heterosyklistä substituenttia kuin R2.
Optisesti aktiivinen 1-(1,2-cis-2-fluorisyklopro-5 pyyli)-6,7-difluori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karbok-syylihappoesteri la tai Ib hydrolysoidaan happamissa tai emäksisissä olosuhteissa, jolloin saadaan vapaa karbok-syylihappo johdannainen 2a tai 2b. Yhdiste 2a tai 2b saatetaan sitten reagoimaan tyydytetyn typpipitoisen 10 heterosyklisen yhdisteen R22-H kanssa, jolloin saadaan haluttu yhdiste lila tai Illb. Mikäli välttämätöntä, suojaryhmä poistetaan olosuhteissa, jotka on valittu sopiviksi suojaryhmää varten, jolloin saadaan haluttu yhdiste IVa tai IVb. Substituointireaktio tyydytetyllä 15 typpipitoisella heterosyklisellä yhdisteellä suoritetaan liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, pyridiinissä, asetonitriilissä tai 3-metoksibutanolissa lämpötilassa, joka on välillä huoneenlämpötila - 150 °C, ja edullisesti välillä 40 - 120 °C. Reaktioaika vaihtelee 30 minuutista 20 kahteen tuntiin.
Välituote, optisesti aktiivinen tyydytetty typpi-: ·’ pitoinen heterosyklinen yhdiste, esim. cis-2-fluorisyk- lopropyyliamiini, voidaan syntetisoida seuraavasti.
2-fluorisyklopropanikarboksyylihappo saatetaan rea- ; j 25 goimaan (R)-(+)-α-metyylibentsyyliamiinin kanssa, jolloin : saadaan N- [1- (R) -fenyylietyyli] -1,2-cis-2-fluorisyklopropa- .nikarboksiamidi. Tämä reaktio voidaan suorittaa tetra-» · · > hydrofuraanissa N,N'-karbonyylidi-imidatsolin läsnä ollessa t*t : tai seka-anhydridimenetelmän mukaisesti. Seka-anhydridi- 30 menetelmän mukaisesti karboksyylihappo liuotetaan aproot- tiseen liuottimeen ja saatetaan reagoimaan halo-; geenimuurahaishappoesterin kanssa emäksen läsnä ollessa : alhaisessa lämpötilassa. Reaktiotuote saatetaan sitten ‘ reagoimaan edellä mainitun bentsyyliamiinin kanssa ja 35 reaktioseosta käsitellään tunnetulla tavalla, jolloin saadaan karboksiamidi. Syntynyt karboksiamidi erotetaan 11 109201 kromatografisesti N-[1-(R)-fenyylietyyli]-1,2-cis-2-fluori-syklopropanikarboksiamidin kuksikin enantiomeeriksi.
Seka-anhydridimenetelmässä käytetty liuotin käsittää edullisesti aproottisia liuottimia, kuten eettereitä, 5 esim. dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri,. tetrahyd-rofuraani, 1,4-dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani; halo-genoituja hiilivetyjä esim. dikloorimetaani, kloroformi, 1,2-dikloorietaani ja 1,1,2,2-tetrakloorietaani; aromaattisia hiilivetyjä esim. bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; ja 10 alifaattisia hiilivetyjä esim. pentaani, heksaani, heptaani ja sykloheksaani. Näistä liuottimista käytetään yleensä tetrahydrofuraania, kloroformia jne. Suoritettaessa reaktiota poistetaan yleensä liuottimessa oleva vesi etukäteeen. Halogeenimuurahaishappoesterissä oleva halogee-15 niatomi on yleensä klooriatomi. Esterit käsittävät metyyli-, etyyli-, 2,2,2-trikloorietyyli-, fenyyli-, p-nitrofenyyli-, bentsyyli- jne. esterit.
Käytettävät emäkset voivat olla joko epäorgaanisia tai orgaanisia. Esimerkkejä epäorgaanisista emäksistä ovat 20 alkalimetallien hydroksidit, karbonaatit tai vetykarbo-naatit, kuten litiumhydroksidi, natriumhydroksidi, kalium-hydroksidi, litiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kalium- • * » : karbonaatti, natriumvetykarbonaatti ja kaliumvety- > karbonaatti.
• » ; j 25 Esimerkkejä orgaanisista emäksistä ovat trialkyy- liamiinit, esim. trietyyliamiini, tripropyyliamiini, tri-butyyliamiini ja N,N-di-isopropyylietyyliamiini; dialkyyli-aniliinit, esim. dietyylianiliini ja dimetyylianiliini; ja t*( ; tyydytetyt tai aromaattiset heterosykliset yhdisteet, esim.
• t t 30 N-metyylimorfoliini, pyridiini ja N, N-dimetyyliamino- ;* pyridiini.
> i » ; Syntyneen karboksiamidin erotus optiseksi isomee- riksi voidaan suorittaa tavanomaiseen tapaan silika-geelipylväskromatografiällä, silikageelipylväskromatografia 35 11a paineen alla, preparatiivisella TLC:llä, korkean ’ erotuskyvyn nestekromatografiällä jne. On myös mahdollista 12 109201 suorittaa erotus optisiksi isomeereiksi muilla yleisesti käytetyillä erotusmenetelmillä kuin kromtografiällä, kuten uudelleenkiteytyksellä, uudelleensaostuksella jne.
Näin erotettu optisesti aktiivinen karboksiamidi-5 yhdiste johdetaan optisesti aktiiviseksi cis-2-fluo- risyklopropanikarboksyylihapoksi kuumentamalla happa-massa liuottimessa. Kuumentaminen suoritetaan esim. liuottamalla karboksiamidi väkevään kloorivetyhappoon ja kuumentamalla. Rikkihappoa, typpihappoa jne. voidaan myös käyttää happona.
10 Reaktio voidaan myös suorittaa liuottimen, kuten etikkaha-pon, alemman alkoholin jne. läsnä ollessa.
Karboksyylihapolle suoritetaan Curtius-reaktio t-butanolin läsnä ollessa, jolloin se muuttuu suoraan suojatuksi cis-1-(t-butoksikarbonyyliamino)-2-fluorisyklo-15 propaaniksi. Kun tämä reaktio kätevästi suoritetaan käyt täen difenyylifosforyyliatsidia, välituoteatsidi-yhdisteen synteesi ei rajoitu siihen, ja tavanomaisia synteettisiä menetelmiä voidaan käyttää.
Lähtemällä näin saadusta optisesti aktiivisesta | 20 cis-2-fluorisyklopropyyliamiinijohdannaisesta voidaan saada kinolonijohdannainen, jolla on cis-fluorisyklopropyyliryhmä t * ·' 1-asemassa yhtenä ainoana isomeerinä, joka sitten saatetaan ,,,!* reagoimaan tyydytetyn typpipitoisen heterosyklisen yhdis- • · ·,’*· teen kanssa kuten edellä on kuvattu, jolloin saadaan kaavan { 25 I mukainen kinolonijohdannainen.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on tehokas mikrobienvastainen aktiivisuus, ja siten niitä voidaan käyttää lääkkeinä ihmisillä, eläimillä ja kaloilla, >·> _ maatalouskemikaaleina ja ruuan säilöntäaineina.
30 Tämän keksinnön mukaisesti saatavan yhdisteen annos • i ;* ihmisen käyttöön tulevassa lääkkeessä on välillä 50 mg - ‘ i * j !(! 1 g, edullisesti 100 - 300 mg, aikuista kohti päivässä.
:' ’‘: Annos eläimille käytettävässä lääkkeessä on yleensä välillä 1 - 200 mg, ja edullisesti 5 - 100 mg painokiloa f » , 35 kohti päivässä riippuen antotarkoituksesta (kuten is 109201 terapeuttinen tai ennaltaehkäisevä), eläimen laadun ja koon, patogeenisen eliön laadun ja oireiden mukaan.
Yllä kuvattu päivittäinen annos annetaan kerran vuorokaudessa tai jaettuna kahteen - neljään annokseen. Mi-5 käli välttämätöntä, vuorokausiannos voi ylittää edellä esitetyn välin.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat aktiivisia hyvin laajaa mikro-organismien spektriä vastaan, jotka aiheuttavat erilaisia infektiosairauksia ja ne 10 pystyvät estämään, lievittämään tai parantamaan tällaisten patogeenien aiheuttamia sairauksia. Esimerkkejä bakteereista ja bakteerinkaltaisista mikro-organismeista, joihin esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat tehokkaita ovat Streptococcus pyogenes. Streptococcus 15 haemolyticus, Streptococcus fecalis, Streptococcus pneu moniae, pepto-stereptokokki, Neisseria qonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acine-. : 20 tobacter sp., Campylobacter sp. ja Chlamydoozon tracho- ··· matis.
* * * * ·. : Esimerkkejä sairauksista, jotka nämä patogeenit ; aiheuttavat ovat karvan juuritupentulehdus, paiseet, • * *. * ajospahkatauti, ruusutauti, limatauti, imusuonentulehdus/- ' · 25 imusolmuketulehdus, sormimärkimä, ihonalainen märkäpesäke, ’ ’ hikirauhastulehdus, näppysi kerinä, infektoitunut talipussi- kasvain, syntymähetkinen märkäpesäke, nisätulehdus, • · *. ·: trauman, palovamman tai leikkaustrauman jälkeiset pin- nalliset sekundääri-infektiot, nielu-kurkunpäätulehdus, .*·.·, 30 akuutti keukoputkentulehdus, kitarisantulehdus, krooninen .···, keukoputkentulehdus, keuhkoputkenlaajentuma, laaja ilma- * · tiehyttulehdus, kroonisten hengitystiehyeiden sekundääri-! : ’·· infektiot, keuhkokuume, munuaisaltaan ja munuaisen •'/•I tulehdus, rakkotulehdus, eturauhastulehdus, lisäkives, 35 gonokokkinen virtsaputkentulehdus, ei-gonokokkinen virtsa putkentulehdus, sappirakontulehdus, sappitiehyttulehdus, 14 109201 basillipunatauti, suolitulehdus, kohdun sivuelintulehdus, kohdunsisäiset infektiot, eteisrauhastulehdus, luomituleh-dus, luomirauhastulehdus, kyynelpussin tulehdus, luomi-tukirauhasen tulehdus, sarveiskalvon haavauma, välikorvan 5 tulehdus, sivuontelon tulehdus, hampaanvierustulehdus, hampaanterän ympärystulehdus, leukatulehdus, vatsakalvontulehdus, sydämen sisäkalvontulehdus, verenmyrkytys, aivokalvontulehdus ja ihoinfektiot.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat 10 yhdisteet ovat myös tehokkaita erilaisia mikro-organismeja vastaan, jotka aiheuttavat eläinten tauteja, jotka kuuluvat sukuihin Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus ja Mycoplasma. Kuvaavia esimerkkejä eläinten taudeista ovat lintujen taudit, kuten 15 kolibasillitauti, valkovatsuri, lintupikkulavantauti, lintukolera, kananuha, stafylokokki-infektiot ja myko-plasmataudit; sikojen taudit, kuten kolibasillitauti, salmonelloosi, pasteurelloosi, Haemophilus-infektio, aivas-tustauti, eksudatiivinen epidermiitti ja mykoplasmataudit; • « . · : 20 karjan taudit, kuten kolibasillitauti, salmonelloosi, ··· hemorraaginen verenmyrkytys, mykoplasmataudit, naudan ’. : tarttuva pleuropneumonia ja utaretulehdus; koirien taudit, ; .·, kuten koliformisepsis, salmoneelloosi, hemorraaginen veren- · < ·* myrkytys, märkäkohtu ja rakkotulehdus; kissojen taudit,
• I
25 kuten hemorraaginen pleuriitti, rakkotulehdus, pitkä- ‘ ’ aikainen nuha, ja Haemophilus-infektio; ja kissanpoikasten taudit, kuten bakteerienteriitti ja mykoplasmataudit.
• · ” Farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät yhden tai useamman tämän keksinnön mukaisesti valmistetun yhdis-:\\ 30 teen, voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Esi- ,·>·_ merkkeihin suun kautta annettavista farmaseuttisista val- misteista kuuluvat tabletit, jauheet, rakeet, kapselit, i ·* liuokset, siirapit, eliksiirit ja öljy- tai vesisuspensiot.
Injektoitavat valmisteet voivat sisältää apuaineita 35 kuten stabilointiaineita, antiseptisiä aineita ja liuo- koisuutta parantavia aineita. Injektoitava liuos, joka is 109201 sisältää näitä apuaineita, voidaan sijoittaa säiliöön ja muuttaa kiinteään muotoon, esim. lyofilisoimalla, kiinteän valmisteen valmistamiseksi, joka liuotetaan ennen käyttöä. Säiliö voi sisältää joko yksittäisen annoksen tai 5 moninkertaiset annokset.
Ulkonaiseen käyttöön tulevat valmisteet käsittävät liuokset, suspensiot, emulsiot, voiteet, geelit, kreemit, lotionit ja suihkeet.
Kiinteät valmisteet voivat sisältää vaikuttavan 10 yhdisteen lisäksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita. Esim. sekoitetaan vaikuttava aine lisäaineiden kanssa, jotka valitaan tarpeen mukaan täyteaineista, jatkoaineista, sideaineista, disintegraattoreista, imeytymisen kiihdytysaineista, kostutusaineista ja 15 liukastusaineista.
Nestemäisiin valmisteisiin voi kuulua liuoksia, suspensioita tai emulsioita. Nämä voivat sisältää apuaineita kuten suspendoimisaineita, emulgointiaineita jne.
Yhdistettä voidaan antaa eläimille suun kautta joko t · . 1 : 20 suoraan tai seosmuodossa rehun kanssa, tai sitä voidaan ··· liuotetussa muodossa antaa suoraan eläimille tai seos- '. : muodossa veden tai rehun kanssa, tai ei-suun kautta injek- : .·. toimalla.
• ^ Eläinlääketieteellistä käyttöä varten yhdiste I 25 voidaan formuloida jauheiksi, hienoiksi rakeiksi, liukoisiksi jauheiksi, siirapeiksi, liuoksiksi ja ruiskeiksi alalla tunnetuin menetelmin.
• · ·: Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä sisältäviä formulaatioita kuvataan seuraavissa formulaatioesimer-:v. 30 keissä: · · ♦ · 16 109201
Formulaatioesimerkki 1
Kapselit
Esimerkin 9 mukaista yhdistettä 100,0 mg
Maissitärkkelystä 23,0 mg 5 Kalsiumkarboksimetyyliselluloosaa 22,5 mg
Hydroksimetyyliselluloosaa 3,0 mg
Magnesiumstearaattia 1,5 mg
Yhteensä: 150,0 mg
Formulaatioesimerkki 2 10 Liuos
Esimerkin 9 mukaista yhdistettä 1 - 10 g
Etikkahappoa tai natriumhydroksidia 0,5 - 2 g Etyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,1 g
Puhdistettua vettä 88,9 - 98,4 g 15 Yhteensä: 100,0 g
Formulaatioesimerkki 3
Rehuun sekoitettavaksi tarkoitettu jauhe
Esimerkin 10 mukaista yhdistettä 1 - 10 g 20 Maissitärkkelystä 98,5 - 89,5 g : Kevyttä vedetöntä piihappoa 0,5 g
Yhteensä: 100,0 g . ·.· Edullisimmat suoritusmuodot keksinnön suorittami- seksi 25 Esillä olevaa keksintöä havainnollistetaan esimerk- » · kien ja viite-esimerkkien avulla, mutta keksintöä ei pitäisi millään tavalla pitää niihin rajoitettuna.
Optisesti aktiivisten yhdisteiden bakteerienvas-'· täisen aktiivisuuden määritykset suoritettiin Japan Chemot- ..." 30 herapyn Instituten spesifioimalla menetelmällä, ja saadut V· tulokset esitetään alla taulukossa 1 muodossa MIC (pg/ml).
17 s 109201 Ή χ ai m m m νο in min <UrH--icNmomrsi m m oi ε o o o o o o o ot o o o,.<h .-i jy o οσοσοοσο. oooo σι
-H
ω ,¾ -¾ vo vo m mm 5 o o oi mmm οι ,-ι m XS g 000-H0a0CN000i-H--l ^ σσοσσοσοαοοοο «
(LI
Eh co
X
md ro in
Jrj o * m m cj> m tn en
g ooot—lO^HrHmrHoorncN
^ *- »- »- ^ *- ^ ^ tn οοσοοσοοοσσοο w
i—I
O
0
Ai -H
-¾ -* 3 x vd vo m m m 3 ^oorHmmmcM mmm a g ooooooocoooor\it-i
Es »-'-•'•-n·— '"»-»•«•••••.''N
'.·. m οσοοοοοσοοσοο ; . · w ; ’ : o , ‘ m o • . mm . · en o m vo m ^ o r»· r-t <x m o oo o m o Q Pu m^imOrH^i-^Mcn tn vo , ·, · -h moOr-icvc^coy-io-rjm • g idvotu m m <-< οι τ) i
' ’ w (NooMtn QitJ ·Μ O
‘5 σ d <α tfl h --t tn g ig inQiwtnM^Hddtntn σ H} ·χ tn u o o —I <α Φ Φ —i
· m Xd-'-i'-iindCrtJ-CaJOC-H
1 : 9 M Φ M -X Φ ·-1 -M -H Q M -M Φ (VJ
λ scdjauööaoDacjo .···, ö XtJ (0V)33(0-Ut0 0)|Oa) ·,· Λί-ίΦ^πΜιαί-ΐΜαΓ-ι >ia ·Η^^^.ΗΕθ)(ΐ) ωιο··α|νΜ § o m > g löfouexx: M u · o o • w · · · M · · ·, · ta to υ υ
• . <v · Xl Ml Ml Φ toi tnl tn tn -U -P -P -U
' e< ω| cn| 0j| cm) en λ| λ| α·| (¾] en tn (Λ tn ' # ie 109201
Esimerkkien 7-10 mukaisten yhdisteiden kaavat esiteään alla.
Esimerkki 7
Me O
r^XXT
H2N^~y/ F /\^F
10 Esimerkki 8
Me O
(jil, h2n* /\>f
Esimerkki 9
Me O
;i 10"VY
: h2^” /\^F
: V 25 ,·' ·* Esimerkki 10
Me O
FvAA/Cooh
i: - A3.XXJ
··; H2N /\>F
19 109201
Viite-esimerkki 1 N-[1-(R)-fenyylietyyli]-l,2-cis-2-fluorisyklopro-paanikarboksiamidi 4a, 4b 1-1. Karbonyylidi-imidatsolimenetelmä: 5 30 ml:aan tetrahydrofuraania (lyhennetään tämän jälkeen THF) liuotettiin 1,0 g cis-2-fluorisyklopropaa-nikarboksyylihappoa, ja 1,78 g N,N'-karbonyylidi-imidat-solia lisättiin siihen, minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin 1,45 g 10 (R) -( + )-α-metyylibentsyyliamiinia, ja sekoittamista jatket tiin vielä kaksi tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös uutettiin kloroformilla. Uute pestiin peräkkäin 10-%:isella sitruunahapon vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin, ja liuotin poistettiin alennetussa 15 paineessa. Jäljelle jäänyt jäykkäjuoksuinen öljymäinen aine käsiteltiin korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä kunkin stereoisomeerin erottamiseksi. Kukin stereoisomeeri kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin yhdisteet 4a ja 4b.
. ’ · ’: 20 Erotusolosuhteet:
Kolonni: Nuceosil 50 - 5 (20 mm (ID) x 250 mm (L) ) , valmis-·. : taja Senshu Kagaku; Senshu Pack SSC silikageeli, 782-IN) ,·, Liuotin: etyyliasetaatti/THF (9:1) !V Valuma: 9,0 ml /min 25 Retentioaika: 11 min yhdisteelle 4a, 13 min yhdisteelle 4b
Yhdiste 4a:
Sulamispiste: 108 °C ·."·· Alkuaineanalyysi C12H14FNO: laskettu: C 69,55; H 6,81; N 6,76 ;V. 30 saatu: C 69,31; H 7,01; N 6,65 [a]D: +61,96° (c = 0, 965; kloroformi) 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0, 92 - 1,34 (2H, m), 1,50 (3H, d, J=7 Hz), 1, 50 - 1, 96 (1H, m), 4,68 (1H, dm, J=64 Hz), 5,14 :/.: (1H, m), 7,4 (5H, s) 35 20 109201
Yhdiste 4b:
Sulamispiste: 102 °C Alkuaineanalyysi C12H14FNO: laskettu: C 69,55; H 6,81; N 6,76 5 saatu: C 69,45; H 6,87; N 6,70 [a]D: +143,61° (c = 0,830; kloroformi) 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0, 98 - 1, 34 (2H, m), 1,52 (3H, d, J=7 Hz), 1,64 - 1,96 (1H, m), 4,58 (1H, dm, J=66 Hz), 5,24 (1H, m), 7,40 (5H, m) 10 1-2. Sekahappoanhydridimenetelmä: 50 ml:aan THF:ää liuotettiin 4,19 g 2-fluorisyklo-propaanikarboksyylihappoa (cis-trans seosta) ja 4,07 g tri-etyyliamiinia, ja liuos jäähdytettiin -10 °C:seen. Liuokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 4,73 g etyyli-15 klooriformiaattia 20 ml:ssa THF:ää, ja kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia, liuos, jossa oli 4,88 g (R)-(+)-a-metyylibentsyyliamiinia 30 ml:ssa THF:ää, lisättiin vielä siihen tipoittain siinä lämpötilassa, minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Liuotin pois-. ·*: 20 tettiin alennetussa paineessa, ja jäännös uutettiin bents- • I* eenillä. Uute pestiin peräkkäin 10-%:isella sitruunahapon : vesiliuoksella, 1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja : .·. vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liu- otin poistettiin alennetussa paineessa, ja jäljelle jäänyt 25 vaaleankeltainen öljymäinen aine puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä käyttämällä eluenttina bentseenin ja etyyliasetaatin sekaliuotinta, jolloin saatiin yhdisteet 4a ·: ja 4b.
Viite-esimerkki 2 30 (-)-cis-2-fluorisyklopropaanikarboksyylihappo 5a .···, 15 ml: aan väkevää kloorivetyhappoa liuotettiin 530 mg amidiyhdistettä 4a, ja liuosta kuumennettiin 100 -. '·* 110 °C:ssa viisi tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseokseen ! lisättiin 20 ml vettä, ja seosta uutettiin etyyli- 35 asetaatilla. Uute uutettiin natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros 21 109201 säädettiin pH-arvoon 5 väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste 5 vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
[o]d: -23,13° (c = 1,020, kloroformi) ^-NMR (CDC13) δ ppm: 1,0 - 1,42 (1H, m), 1,60 - 2,10 (2H, m), 4,82 (1H, dm, J=65 Hz), 12,0 (1H, s)
Viite-esimerkki 3 10 (+)-cis-2-fluorisyklopropaanikarboksyylihappo 5b 30 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa liuotettiin 1,65 g amidiyhdistettä 4b, ja liuosta kuumennettiin 100 -110 °C:ssa viisi tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos säädettiin pH-arvoon 8-9 natriumvetykarbonaatilla ja pes-15 tiin kloroformilla. Vesikerros säädettiin pH-arvoon 4 väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
. **: 20 [a]D: +21,56° (c = 1,113, kloroformi) :· XH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,0 - 1,42 (1H, m), 1,56 - 1,98 (2H, ·. : m), 4,76 (1H, dm, J=66Hz) , 11,32 (1H, s)
Viite-esimerkki 4 (+)-cis-1-(t-butoksikarbonyyliamino)-2-fluorisyklo-.,! 25 propaani 6a 5 ml:aan t-butanolia liuotettiin 200 mg karboksyy-lihappoa 5a, joka saatiin vertailuesimerkistä 2, 603 mg ' : difenyylifosforyyliatsidia, ja 203 mg trietyyliamiinia, ja liuosta kuumennettiin refluksoimalla 4,5 tuntia. Liuotin 30 poistettiin alennetussa paineessa, ja jäännös uutettiin ..i kloroformilla. Uute pestiin 10-%:isella sitruunahapon vesi- liuoksella, 2-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä, ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.
'·· Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, ja jäännös 35 käsiteltiin silikageelillä pylväskromatografisesti, käyttä- 22 1 0 9 2 01 mällä kloroformia eluenttina, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste värittömänä kiteenä.
Sulamispiste: 73 °C
[o(]d: +65,57° (c = 0,610, kloroformi) 5 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,6 - 1,3 (2H, m), 1,46 (9H, s), 2,50 - 2,76 (1H, m), 4,62 (1H, dm, J=65 Hz), 4,5 - 5,0 (1H, br.)
Viite-esimerkki 5 (-)-cis-1- (t-butoksikarbonyyliamino)-2-fluorisyklo-10 propaani 6b 6 ml:aan t-butanolia liuotettiin 265 mg karboksyy-lihappoa 5b, joka saatiin vertailuesimerkistä 3, 800 mg di-fenyylifosforyyliatsidia, ja 270 mg trietyyliamiinia. Liuos käsiteltiin samalla tavalla kuten vertailuesimerkissä 4, 15 jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste värittömänä kiteenä .
Sulamispiste: 63 °C
[ex] d: -60,27° (c = 0,740, kloroformi) 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0,66 - 1,3 (2H, m), 1,46 (9H, s), 20 2,48 - 2,74 (1H, m), 4,58 (1H, dm, J=65 Hz), 4,6 - 5,1 (1H, br.) j Tuote identifioitiin (1R, 2S)-1-(t-butoksikarbonyy- ; ‘ ,·. liamino)-2-fluorisyklopropaaniksi sen kinolonijohdannaisen ·,·, röntgenanalyysin perusteella.
...’ 25 Viite-esimerkki 6
Optisesti aktiivisen 7-amino-5-atsaspiro[2.41hep-taanin synteesi 1) 5-[(1R)-fenyylietyyli]-4,7-diokso-5-atsaspiro-,.· [2.4]heptaani 10: ; 30 Seosta, jossa oli 10,4 g etyyliasetoasetaattia, ,···, 15 g 1,2-dibromietaania, 23 g kaliumkarbonaattia ja 150 ml N,N-dimetyyliformamidia (DMF) sekoitettiin huoneenlämpöti-: ·* lassa kaksi vuorokautta. Liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuivaksi alennetussa 35 paineessa. Vettä lisättiin jäännökseen, ja seosta uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin vedettömällä natrium- 23 109201 sulfaatilla, ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Syntynyt vaaleankeltainen öljymäinen aine tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 7,5 g etyyli-l-asetyyli-1-syklopropaanikarboksylaattia fraktiona, jonka kiehu-5 mispiste oli 70 - 71 °C/2 - 3 mmHg.
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 1,48 (4H, s), 2,49 (3H, s), 4,24 (2H, g, J=7 Hz) 200 ml:aan etanolia liuotettiin 35,7 g syntynyttä yhdistettä ja 40 g bromia lisättiin siihen tipoittain 10 huoneenlämpötilassa samalla sekoittaen. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, bromiylimäärä ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin etyyli-l-bromiasetyyli-l-syklopropaanikarbok- sylaattia. Tuote liuotettiin sellaisenaan 200 ml:aan 15 etanolia, ja 33 g R(+)-1-fenyylietyyliamiinia ja 27 g trietyyliamiinia lisättiin samanaikaisesti liuokseen tunnissa, samalla jäähdyttäen jäällä ja sekoittaen. Lämpötila nostettiin huoneenlämpötilaan, ja sekoittamista jatkettiin kaksi vuorokautta. Liukenematon aine poistettiin 20 suodattamalla ja etanoli poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin peräkkäin 1 N kloorivetyhapolla, kyllästetyllä nat-; ' riumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä * natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros • ·' 25 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin ·.** · poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti 200 g:11a silikageeliä käyttämällä :eluenttina kloroformia - 2-%:ista metanoli/kloroformi- * $ seosta, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste 10 i j » » 30 värittömänä kiteenä.
Sulamispiste: 98 - 103 °C
1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,62 (3H, d, J=7,2 Hz), 3,5 (1H, d, J=18 Hz), 3,9 (1H, d, J=18 Hz), 5,82 (1H, q, J=7,2 Hz), 7,36 (5H, s) 24 1 0 9 2 01 2) 5-[ (1R)-fenyylietyyli]-7-hydroksi-imino-4-okso-5-atsaspiro[2.4]heptaani 11: 3,35 g:aan 5-[(1R)-fenyylietyyli]-4,7-diokso-5-at-saspiro[2.4]heptaania lisättiin 1,6 g hydroksyyliamiini-5 hydrokloridia, 2,3 g trietyyliamiinia ja 80 ml etanolia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Kloroformi lisättiin jäännökseen, ja seosta pestiin 10-%:isella sitruunahapon vesiliuoksella ja kyllästetyllä natrium- 10 kloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,5 g otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteenä.
Sulamispiste: 188 - 194 °C
15 XH-NMR (CDC13) δ ppm: 1,2 - 1,4 (2H, m), 1,53 (3H, d, J=7,2
Hz), 7,32 & 2H, m), 3,8 (1H, d, J=18 Hz), 4,16 (1H, d, J=18 Hz), 5,63 (1H, q, J=7,2 Hz), 7,32 (5H, s) 3) 7-amino-4-okso-5-[(1R)-fenyylietyyli]-5-atsa-spiro[2.4]heptaani 12a, 12b: 20 150 ml: aan metanolia lisättiin 3,5 g 5-[ (1R)-fenyy- lietyyli]-7-hydroksi-imino-4-okso-5-atsaspiro[2.4]heptaania ja 7,5 ml Raney-nikkeliä katalyyttisen pelkistyksen ‘ aikaansaamiseksi. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja ;·’ liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös t · 25 pylväskromatografoitiin 100 g:11a silikageeliä käyttämällä v * eluenttina 5-%:ista metanoli/kloroformi-seosta, jolloin saatiin 1,0 g otsikon mukaista yhdistettä 12b (ensin ; eluoitunut fraktio) ja 0,8 g otsikon mukaista yhdistettä 12a, molemmat värittöminä öljymäisinä aineina.
30 Yhdiste 12b: 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0,8 - 1,4 (4H, m), 1,52 (3H, d, J=7
Hz), 2,87 (1H, dd, J=10,3 Hz), 3,3 - 3,9 (2H, m), 4,27 (2H, : ·.. br. s), 5,42 (1H, q, J=7 Hz), 7,29 (5H, s) 25 1 0 9 2 01
Yhdiste 12a: 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,6 - 1,3 (4H, m), 1,40 (2H, s), 1,53 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,99 (1H, dd, J=12,8, 7,2 Hz), 3,15 - 3,45 (2H, m), 5,52 (1H, q, J=7,2 Hz), 7,30 (5H, s) 5 4) 7-amino-5-[(1R)-fenyylietyyli]-5-atsaspiro[2.4]- heptaani 13a, 13b: 50 ml:aan vedetöntä THF:ää lisättiin 1,0 g yhdistettä 12b ja 500 mg litiumalumiinihydridiä, ja seosta refluksoitiin 17 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reak-10 tioseokseen lisättiin peräkkäin 0,5 ml vettä, 0,5 ml 15-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta ja 1,5 ml vettä, minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja pestiin perusteellisesti THF:llä. Suodos ja pesuneste 15 yhdistettiin ja kuivattiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 940 mg otsikon mukaista yhdistettä 13b vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
Samalla tavalla saatiin 755 mg otsikon mukaista yhdistettä 13a 800 mg:sta yhdistettä 12a.
20 Yhdiste 13b: ··· 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0,2 - 0,8 (4H, m), 1,35 (3H, d, J=6,6
Hz), 1,6 - 2,0 (2H, br. m), 2,2 - 3,1 (4H, m), 3,24 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,5 - 3,9 (1H, m), 7,28 (5H, br. s) « * •V Yhdiste 13a: 25 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0,3 - 0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J=6,7
Hz), 1,8 - 2,2 (2H, m), 2,2 - 3,2 (4H, m), 3,24 (1H, q, J=6,7 Hz), 3,6 - 3,9 (1H, m), 7,28 (5H, br. s) * · • · · “> 5) 7- (t-butoksikarbonyyliamino) -5- [ (1R) -fenyyli- * · · etyyli]-5-atsaspiro[2.4]heptaani 14a, 14b: 30 20 ml:aan vedetöntä THF:ää lisättiin 764 mg .···. yhdistettä 13b ja 1,3 g Boc-ON, ja seosta sekoitettiin *” huoneenlämpötilassa neljä tuntia. Etyyliasetaattia lisät-
. “* tiin reaktioseokseen, ja seos pestiin kahdesti 1 N
’·* natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten kerran vedellä, 35 ja uutettiin 10-%:isella sitruunahapon vesiliuoksella. Vesikerros pestiin kerran etyyliasetaatilla ja siihen 26 1 0 9 2 01 lisättiin 15-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta samalla jäähdyttäen, jotta liuos tulisi emäksiseksi. Liuos uutettiin kolmesti kloroformilla, ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin.
5 Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (silika-geeliä: 20 g; eluentti: kloroformi:metanoli = 20:1, 10:1), jolloin saatiin 690 mg otsikon mukaista yhdistettä 14b. Tuote kiteytyi seistessään. Kiteet pestiin n-10 heksaanilla. Otsikon mukainen yhdiste 14a saatiin samanlaisella tavalla.
Yhdiste 14b: Väritön kide
Sulamispiste: 103 - 105 °C 15 [a]D: -15,2° (c = 1,475, kloroformi) XH-NMR (CDCla) δ ppm: 0,4 - 0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,44 (9H, s), 2,42 (2H, AB q, J=10,2 Hz), 2,79 (2H, d, J=5,6 Hz), 3,24 (1H, q, J=7,2 Hz), 3,6 - 4,0 (1H, m), 4,6 -5,1 (1H, br. d), 7,28 (5H, s) 20 Alkuaineanalyysi C19H28N2O2: ! laskettu: C 72,12; H 8,92; N 8,85 saatu: C 71,63; H 9,07; N 8,64 ’· Yhdiste 14a: : ’· Väritön kide
; 25 Sulamispiste: 94 - 97 °C
v ·* [oi] d: +47,6° (c = 0,89; kloroformi) 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0,4 - 0,9 (4H, m), 1,33 (3H, d, J=6, 6 \j Hz), 1,40 (9H, s), 2,29 (1H, d, J=9 Hz), 2,44 (1H, dd, .“! J=10,8, 3,6 Hz), 2,77 (1H, d, J=9 Hz), 2,88 (1H, dd, J=10,8, 'h 30 5,3 Hz), 3,22 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,6 -3,9 (1H, m), 4,7 - V 5,2 (1H, br. d), 7,27 (5H, s) ' Alkuaineanalyysi C19H28N2O2: laskettu: C 72,12; H 8,92; N 8,85 ! , : saatu: C 71,86; H 9,36; N 8,68 35 109201 27 6) 7-t-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2.4]hep-taani 15a, 15b: 30 ml: aan etanolia lisättiin 650 mg yhdistettä 14b ja 500 mg 50-%:ista palladiumhiiltä, ja katalyyttinen hyd-5 rogenointi suoritettiin paineessa 4,2 atm (426 kPa) kuumentaen. Kuuden tunnin kuluttua katalyytti poistettiin suodattamalla, ja emäliuoksen liuotin poistettiin alenne-tussa paineessa. Öljyiseen jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, ja seosta uutettiin kahdesti 10-%:isella sit-10 ruunahapon vesiliuoksella. Vesikerros tehtiin emäk-siseksi 15-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja se uutettiin kolmesti kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin 440 mg otsikon mukaista yhdistettä 15b raakatuotteena. Sa-15 maila tavalla saatiin otsikon mukainen yhdiste 15a. Molempien 1H-NMR-spektrit olivat täysin identtiset.
Yhdiste 15b: 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,4 - 1,0 (4H, m), 1,42 (9H, s), 2,71 (1H, d, J=10,2 Hz), 2,92 (1H, dd, J=10,8, 3,6 Hz), 3,01 *·': 20 (1H, d, J=10,2 Hz), 3,33 (1H, dd, J=10,8, 5,4 Hz), 3,5 - *·· 3,9 (1H, m), 5,0 - 5,4 (1H, br. d)
Yhdiste 15b todettiin 7-(S)-aminoyhdisteeksi sen py-,·. ridonikarboksyylihappojohdannaisen röntgenanalyysin perus- ,·’ teella.
25 Esimerkki 1 * ·
Etyyli-3-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyliamino]-2-(2,3,4,5-tetrafluori-6-metyylibentsoyyli)akrylaatti • Seosta, jossa oli 1,11 g etyyli-(2,3,4,5-tetrafluo- ,.· ri-6-metyylibentsoyyli) asetaattia, 1,19 g etyyliortofor- 30 miaattia ja 5 ml etikkahappoanhydridiä, kuumennettiin ,··, 120 °C:ssa 3,5 tuntia samalla sekoittaen. Kun seos oli < » saanut jäähtyä, reaktioseos väkevöitiin ja kuivattiin , '· alennetussa paineessa. 3 ml:aan trifluorietikkahappoaa liuotettiin 841 mg (1R, 2S)-1-(t-butoksikarbonyyliamino)-2-35 fluorisyklopropaania -5 °C:ssa ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin 28 109201 ϊ alennetussa paineessa ja kuivattiin alennetussa paineessa yön yli. Syntynyt öljymäinen aine liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania ja jäähdytettiin -5 °C:seen. 3 ml trietyyliamiinia lisättiin hitaasti siihen tipoittain. Kun 5 tipoittain tapahtunut lisääminen oli tapahtunut, seosta sekoitettiin edelleen -5 °C:ssa viisi minuuttia, jolloin saatiin vaaleankeltainen (1R,2S)-2-fluorisyklopropyy-liamiinin dikloorimetaaniliuos. Syntyneeseen liuokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli edellä mainittu 10 akryylihappo 10 ml:ssa dikloorimetaania jäähdyttäen sitä samalla jäällä, minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos pestiin 10-%:isella sitruunahapon vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, 15 jolloin saatiin 1,26 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisena amorfisena yhdisteenä.
Esimerkki 2
Etyyli-1- [ (1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-6,7,8-tri-fluori-5-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksy- * : 20 laatti '· 10 ml: aan vedetöntä dioksaania liuotettiin 1,15 g
III
etyyli-3- [ (1R, 2S) -2-fluorisyklopropyyliamino] -2- (2,3,4,5- • · tetrafluori-6-metyylibentsoyyli)akrylaattia, ja 190 mg i » ,», 60-%:ista natriumhydridiä öljyssä lisättiin siihen, minkä 25 jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuut- * · ' tia. Dioksaani väkevöitiin puoleen tilavuuteen ja konsent- raatti lisättiin 25 ml:aan 1 N kloorivetyhappoa jäähdyttäen * · ' I l . '! samalla jäällä. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodat- tamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin 30 saatiin 1,05 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisena ki- . ·, teenä.
" »
Sulamispiste: 178 - 180 °C (hajoaa) 1
i I I
29 109201
Esimerkki 3 1-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-6,7,8-trifluori-5-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo
Seosta, jossa oli 1,00 g etyyli-1-[(1R,2S)-2-fluo-5 risyklopropyyli]-6,7,8-trifluori-5-metyyli-4-okso-l,4-di-hydrokinoliini-3-karboksylaattia, 10 ml väkevää kloorive-tyhappoa, ja 20 ml etikkahappoa kuumennettiin refluksoi-malla tunnin ajan, kun seos oli saanut jäähtyä, vettä lisättiin siihen. Saostuneet kiteet otettiin talteen 10 suodattamalla, pestiin vedellä ja etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 960 mg otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena jauhemaisena kiteenä, joka kiteytettiin uudelleen etanolin ja kloroformin sekaliuottimesta. Sulamispiste: 237 - 240 °C (hajoaa) 15 Esimerkki 4
Etyyli-3-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyliamino]-2-(2,4,5-trif ruori-6-metyylibentsoyyli)akrylaatti
Seosta, jossa oli 1,88 g etyyli-(2,4,5-trifluori-6-metyylibentsoyyli) asetaattia, 2,4 ml etyyliortoformiaattia • · 2 0 ja 8 ml etikkahappoanhydridiä, kuumennettiin 120 °C:ssa 1,5 *;*. tuntia samalla sekoittaen. Kun seos oli saanut jäähtyä, .· / reaktioseos väkevöitiin ja kuivattiin alennetussa painees- : sa, jolloin saatiin keltainen öljymäinen yhdiste.
: 5 ml:aan trifluorietikkahappoaa liuotettiin 1,5 g V · 25 (1R,2S)-2-(t-butoksikarbonyyliamino)-2-fluorisyklopropaania -5 °C:ssa ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa ja i · sitä kuivattiin vakuumissa paineessa yön yli. Syntynyt öljymäinen aine liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania ja \ ;* 30 kun se oli jäähdytetty -5 °C:seen, 5 ml trietyyliamiinia lisättiin hitaasti siihen tipoittain. Kun lisääminen oli !\. tapahtunut, seosta sekoitettiin edelleen -5 °C:ssa viisi minuuttia, jolloin saatiin vaaleankeltainen (lR,2S)-2-fluorisyklopropyyliamiinin dikloorimetaaniliuos. Syntynee-35 seen liuokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli edellä mainittu akryylihappo 20 ml:ssa dikloorimetaania jääh- so 109201 dyttäen samalla jäällä, minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos pestiin 10-%:isella sitruunahapon vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, 5 jolloin saatiin 2,47 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisenoranssina öljymäisenä yhdisteenä.
Esimerkki 5
Etyyli-6,7-difluori-l-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyy-li]-5-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksylaatti 10 25 ml:aan vedetöntä dioksaania liuotettiin 2,40 g etyyli-3-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyliamino]-2-(2,4,5-trifluori-6-metyylibentsoyyli)akrylaattia, ja 338 mg 60-%:ista natriumhydridiä öljyssä lisättiin siihen jäähdyttäen jäällä, minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneenläm-15 pötilassa tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiiin seokseen, jossa oli 50 ml 1 N kloorivetyhappoa ja 50 ml dikloorime-taania, minkä jälkeen sitä sekoitettiin. Orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin 100 ml:11a dikloorimetaa-. * : nia ja uute yhdistettiin orgaanisen kerroksen kanssa. Yh- ··· 20 distetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä nat- riumsulfaatilla, dikloorimetaani poistettiin tislaamalla ja ; ,·. jäännös kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin keltaisia ’V raakakiteitä. Raakakiteet pestiin dietyylieetterillä, suo- datettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,76 g otsikon mu-*’ ’ 25 kaista yhdistettä vaalean-keltaisena jauheena. Tuote kitey tettiin uudelleen aseto-nitriilistä.
• · *: Sulamispiste: 243 - 244 °C (hajoaa) . ..· Esimerkki 6 6,7-difluori-l-[ (1R,2S) -2-fluorisyklopropyyli] -5- * i ,··, 30 metyyli-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo *!’ Seosta, jossa oli 1,70 g etyyli-6,7-difluori-l- • » ; [ (1R, 2S) -2-fluorisyklopropyyli] -5-metyyli-4-okso-l, 4-di- hydrokinoliini-3-karboksylaattia, 30 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 60 ml etikkahappoa, kuumennettiin refluksoi-35 maila 1,5 tuntia. Kun seos oli saanut jäähtyä, vettä lisättiin reaktioseokseen. Saostuneet kiteet otettiin tai- si 109201 teen suodattamalla, pestiin vedellä ja etanolilla ja kuivattiin. Kiteyttämällä uudelleen etanolin ja kloroformin sekaliuottimesta saatiin 990 mg otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena jauheena.
5 Sulamispiste: 249 - 250 °C (hajoaa)
Esimerkki 7 7-[3-(S)-aminopyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-5-metyyli-4-okso-l,4-di-hydrokino1iini-3-karboksyy1ihappo 10 Seosta, jossa oli 100 mg 6,7,8-trifluori-1- [(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-5-metyyli-4-okso-l,4-di-hydrokinoliini-3-karboksyylihappoa, 120 mg (S)-3-t-butok-sikarbonyyliaminopyrrolidiinia ja 3 ml vedetöntä dimetyy-lisulfoksidia, kuumennettiin 100 - 120 °C:ssa tunnin ajan 15 samalla sekoittaen, ja dimetyylisulfoksidi poistettiin alennetussa paineessa. Vettä lisättiin jäännökseen, ja saostuneet keltaiset kiteet otettiin talteen suodattamalla.
3 ml trifluorietikkahappoa sekoitettiin jäähdyttäen samalla . ·": jäällä, ja edellä mainitut keltaiset kiteet lisättiin j· 20 hitaasti siihen, minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneen- ·. : lämpötilassa 30 minuuttia. Trifluorietikkahappo poistettiin : .·. alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 1 N natrium-
.(V hydroksidin vesiliuokseen (pH 12) . Liuos neutraloitiin 1 N
kloorivetyhapolla ja uutettiin kloroformilla. Uute '* * 25 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin ♦ · ·.’·· uudelleen etanolin ja ammoniakin vesiliuoksen sekaliuottimesta. Syntyneet kiteet otettiin talteen suodat-tamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin , ..’t 30 83 mg otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena kiteenä.
; Sulamispiste: 120 - 123 °C (hajoaa) ·,'·] Alkuaineanalyysi Ci8Hi8F3N3C>3^ H2O: laskettu: C 55,38; H 4,91; N 10,76 35 saatu: C 55,44; H 4,83; N 10,54 [a] D: +17,99° (c = 0, 675, 1 N NaOH) 32 109201
Esimerkki 8 7- [3-(R) -aminopyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-5-metyyli-4-okso-l,4-di-hydrokinoliini-3-karboksyylihappo 5 100 mg 6,1, 8-trifluori-1-[(1R,2S)-2-fluorisyklopro pyyli] -5-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy-lihappoa ja 120 mg (R)-3-t-butoksikarbonyyliaminopyrroli-diinia saatettiin reagoimaan samalla tavalla kuin esimerkissä 7, ja reaktioseos käsiteltiin samalla tavalla, 10 jolloin saatiin 80 mg otsikon mukaista yhdistettä har-mahtavanvalkoisena tai keltaisenvalkoisena aineena.
Sulamispiste: 151 - 153 °C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi C18H18F3N3O3.1/4 H2O: laskettu: C 54,75; H 5,19; N 10,64 15 saatu: C 54,93; H 5,40; N 10,64 [oi] D: -262,35° (c = 0,875, 1 N NaOH)
Esimerkki 9 7-[7-(S)-amino-5-atsaspiro[2.4]heptan-5-yyli]-6,8-; * : difluori-l-[ (1R,2S) -2-fluorisyklopropyyli-5-metyyli-4-okso- ··· 20 1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo ·. : Seosta, jossa oli 400 mg 6,7,8-trifluori-1- .* .·. [(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-5-metyyli-4-okso-l,4-di- ;1V hydrokinoliini-3-karboksyylihappoa, 405 mg 7-(S)-t-butok- sikarbonyyliamino-5-atsaspiro [2.4 ] heptaania ja 10 ml ·’ ’ 25 vedetöntä dimetyylisulfoksidia kuumennettiin 120 °C:ssa tunnin ajan samalla sekoittaen. Kun seos oli saanut jäähtyä • · se väkevöitiin alennetussa paineessa ja vettä lisättiin * · · jäännökseen. Saostuneet keltaiset kiteet otettiin talteen ·*,·. suodattamalla ja kuivattiin. 5 ml trif luorietikkahappoa , ··_ 30 sekoitettiin jäähdyttäen samalla jäällä, ja edellä mainitut keltaiset kiteet lisättiin siihen, minkä jälkeen seosta ; ’· sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos u’·;’ käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 7. Syntyneet raakakiteet kiteytettiin uudelleen etanolin ja 28-%:isen 35 ammoniakin vesiliuoksen sekaliuottimesta, jolloin saatiin 33 109201 263 mg otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena jauheena .
Sulamispiste: 151 - 153 °C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi C20H20F3N3O3.1/4 H2O: 5 laskettu: C 58,32; H 5,02; N 10,20 saatu: C 58,54; H 5,04; N 10,04 [a] D: -20,80° (c = 1, 040; 1 N NaOH)
Esimerkki 10 7-[7-(S)-amino-5-atsaspiro[2.4]heptan-5-yyli]-6-10 fluori-1-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-5-metyyli-4-okso- 1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo
Seosta, jossa oli 200 mg 6,7-difluori-1-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-5-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoa, 287 mg 7-(S)-t-butoksikarbonyyliamino-15 5-atsaspiro[2.4]heptaania ja 5 ml vedetöntä dimetyyli-sulfoksidia kuumennettiin 100 °C:ssa 30 minuuttia samalla sekoittaen. Kun seos oli saanut jäähtyä se väkevöitiin alennetussa paineessa ja vettä lisättiin jäännökseen, i Saostuneet keltaiset kiteet otettiin talteen suodattamalla ·· 20 ja lisättiin 5 ml:aan trif luorietikkahappoa samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäällä, minkä jälkeen seosta : sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseos käsiteltiin samalla ··,·. tavalla kuin esimerkissä 7. Kiteyttämällä raakakiteet uudelleen etanolista saatiin 122 mg otsikon mukaista 25 yhdistettä vaaleankeltaisena jauheena.
Sulamispiste: 143 - 145 °C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi C20H21F2N3O3.1/4 H2O: ...· laskettu: C 60,98; H 5,50; N 10,67 ‘V. saatu: C 61,22; H 5,50; N 10,54 ,···'. 30 [Of] d: -18,18° (c = 0, 427, 1 N NaOH) ( * » t 34 109201
Esimerkki 11 7-(1,4-diatsabisyklo[3.2.1]oktan-4-yyli)-6-fluori-l-[2-(S)-fluori-1-(R)-syklopropyyli]-5-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo 5 6 ml:aan kuivattua N,N-dimetyyliformamidia lisät tiin 200 mg 6,7-difluori-1-[2-(S)-fluori-1-(R)-syklopropyyli] -5-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy-lihappoa, 372 mg 1,4-diatsabisyklo[3.2.1]oktaanidihydro-kloridia ja 2 ml trietyyliamiinia ja seosta sekoitettiin 10 100 °C:ssa tunnin ajan. Kun seos oli saanut jäähtyä, reak- tioseos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 1 N natriumhydroksidin vesiliuokseen jäähdyttäen samalla jäällä. Liuos neutraloitiin 1 N kloorivetyhapolla ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin vedettömällä 15 natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Syntyneet raakakiteet kiteytettiin uudelleen etanolin ja 28-%:isen ammoniakin vesiliuoksen sekaliuottimesta, ja kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin dietyy-lieetterillä ja kuivattiin 60 °C:ssa alennetussa paineessa 20 yön yli, jolloin saatiin 131 mg otsikon mukaista yhdistettä ♦ t * · ·. : keltaisena jauheena.
: Sulamispiste: 233 - 235 °C (hajoaa) 7V Alkuaineanalyysi C20H21F2N3O3.1/4 H2O: \ ; laskettu: C 60,98; H 5,50; N 10,66 ’·’ 25 saatu: C 61,11; H 5,44; N 10,46
Esimerkki 12 ,’·· 7- (1,4-diatsabisyklo [3.2.1] oktan-4-yyli) -6,8-di- fluori-1- [2- (S) -fluori-1- (R) -syklopropyyli] -5-metyyli-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo 30 5 ml:aan kuivattua N,N-dimetyyliformamidia lisät- ; tiin 211 mg 6,7,8-trifluori-1-[2-(S)-fluori-1-(R)-syklo propyyli] -5-metyyli-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-3-karbok-. ·.: syylihappoa, 372 mg 1,4-diatsabisyklo [3.2.1] oktaanidi- hydrokloridia ja 2 ml trietyyliamiinia ja seosta sekoi-35 tettiin 100 °C:ssa tunnin ajan. Kun seos oli saanut jäähtyä, reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa ja i i ί ί 35 109201 jäännös liuotettiin 1 N natriumhydroksidin vesiliuokseen jäähdyttäen samalla jäällä. Kun liuos oli neutraloitu 1 N kloorivetyhapolla, seos uutettiin kloroformilla ja uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin pois-5 tettiin alennetussa paineessa ja syntyneet raakakiteet kiteytettiin uudelleen etanolin ja 28-%:isen ammoniakin vesiliuoksen sekaliuottimesta. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin 60 °C:ssa vakuumissa yön yli, jolloin saatiin 10 170 mg otsikon mukaista yhdistettä keltaisena jauheena.
Sulamispiste: 257 - 259,5 °C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi C20H20F3N3O3 .½ H2O: laskettu: C 57,69; H 5,08; N 10,09 saatu: C 57,64; H 5,15; N 9,89 15

Claims (12)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 R1 O X'-^S-AyCOOh I 1 J (’
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jolloin R2 on aminolla mahdollisesti substituoitu pyrrolidinyyli- tai atsaspiroheptyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jolloin R2 on aminolla mahdollisesti substituoitu pyrrolidinyyliryhmä tai diatsabisyklo-oktyyli-ryhmä.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen mene- 15 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jolloin R2 on substituent-ti, joka koostuu yhdestä ainoasta stereoiso-meeristä.
5. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3 tai 4 mukainen mene-telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I ··· 20 mukainen yhdiste tai sen suola, jolloin kaavassa I 1,2- *. : cis-2-halogeenisyklopropyyliryhmä on substituentti, joka : koostuu yhdestä ainoasta stereoisomeerisestä muodosta.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen ·’ * 25 yhdiste tai sen suola, jolloin 1,2-cis-2-halogeenisyklo- propyyliryhmä on (1R,2S)-2-halogeenisyklopropyyliryhmä.
,·· 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, • tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen > » · ’ yhdiste tai sen suola, jolloin R2 on 3-amino-pyrrolidi- 30 nyyliryhmä. 38 109201 j
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jolloin R2 on 7-amino-5-atsaspiro-i [2.4]heptan-5-yyliryhmä.
9. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jolloin X2 on fluoriatomi.
10. Yhden tai useamman patenttivaatimuksista 1-9 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jolloin se on valittu ryhmästä 7-[3-amino-l-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-1-(1,2-cis-2-fluorisyklopropyyli)-5-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-15 kinoliini-3-karboksyylihappo, 7-[3-amino-l-pyrrolidinyyli]-6-fluori-l-(1,2-cis-2-fluorisyklopropyyli)-5-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo, ; ' : 7-[7-amino-5-atsaspiro[2.4]heptan-5-yyli]-6,8- '!* 20 difluori-1-(1,2-cis-2-fluorisyklopropyyli)-5-metyyli-4- j ,'.j okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo, | 7-(7-amino-5-atsaspiro [2.4] heptan-5-yyli)-6-fluori- ! ·,·. 1-(1,2-cis-2-fluorisyklopropyyli) -5-metyyli-4-okso-l, 4- dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo ja 25 niiden suolat.
10 Xä ^ jossa R1 on metyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä tai isopropyyliryhmä, 2 R on aminolla mahdollisesti substituoitu pyrroli-15 dinyyli-, atsaspiroheptyyli- tai diatsabisyklo-oktyyli-ryhmä, X1 ja X2 ovat kumpikin halogeeniatomeja ja X3 on vetyatomi tai halogeeniatomi, tai I . · : sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, ··· 20 tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava R> O χ!‘A/.COOH :V
25 X3 -7! ·: jossa Hai on halogeeni ja R1, X1, X2 ja X3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 30 r22-h jossa R22 merkitsee mahdollisesti suojattua R2-ryhmää, tai sen suolan kanssa, 37 109201 näin saadusta yhdisteestä poistetaan mahdollisesti läsnäoleva suojaryhmä, ja halutessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolakseen.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, ·': tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jolloin valittu yhdiste on yhdiste, V. joka koostuu yhdestä ainoasta diastereomeeristä.
12. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen mene- telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I : ·· mukainen yhdiste, joka on 7-[3-(S)-aminopyrrolidinyyli]- 6, 8-difluori-l- [ (1R,2S) -2-fluorisyklopropyyli) -5-metyyli-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo, 109201 39 7-[3-(S)-aminopyrrolidinyyli]-6-fluori-l-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli)-5-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokino-liini-3-karboksyylihappo, 7-[7-(S)-amino-5-atsaspiro[2.4]heptan-5-yyli]-6,8-5 difluori-1-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-5-metyyli-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo tai 7-[7-(S)-amino-5-atsaspiro[2.4]heptan-5-yyli]-6-fluori-1-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-5-metyyli-4-okso- 1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo. * · lit » · 40 1 0 9 2 01
FI935243A 1991-05-28 1993-11-25 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pyridonikarboksyylihappojohdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi FI109201B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22542591 1991-05-28
JP22542591 1991-05-28
PCT/JP1992/000687 WO1992021659A1 (fr) 1991-05-28 1992-05-27 Derive d'acide pyridonecarboxylique
JP9200687 1992-05-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI935243A0 FI935243A0 (fi) 1993-11-25
FI935243L FI935243L (fi) 1994-01-11
FI109201B true FI109201B (fi) 2002-06-14

Family

ID=16829173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI935243A FI109201B (fi) 1991-05-28 1993-11-25 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pyridonikarboksyylihappojohdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5696132A (fi)
EP (1) EP0593766B1 (fi)
JP (1) JP3215500B2 (fi)
KR (1) KR100232937B1 (fi)
AT (1) ATE196135T1 (fi)
AU (1) AU661999B2 (fi)
CA (1) CA2110260C (fi)
DE (1) DE69231422T2 (fi)
DK (1) DK0593766T3 (fi)
ES (1) ES2151488T3 (fi)
FI (1) FI109201B (fi)
GR (1) GR3034966T3 (fi)
NO (1) NO180780C (fi)
RU (1) RU2100351C1 (fi)
TW (1) TW212179B (fi)
WO (1) WO1992021659A1 (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3165742B2 (ja) * 1991-07-16 2001-05-14 中外製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体の製造方法
NO304832B1 (no) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
NO301165B1 (no) * 1992-12-25 1997-09-22 Daiichi Seiyaku Co Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse
DE4339134A1 (de) * 1993-11-16 1995-05-18 Bayer Ag 1-(2-Fluorcyclopropyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE4408212A1 (de) * 1994-03-11 1995-09-14 Bayer Ag 5-Vinyl- und 5-Ethinyl-chinolon- und -naphthyridon-carbonsäuren
PT807630E (pt) * 1995-02-02 2003-08-29 Daiichi Seiyaku Co Compostos heterociclicos
ES2199278T3 (es) 1995-02-07 2004-02-16 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de espiro heterociclicos.
US6121285A (en) * 1995-11-22 2000-09-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
DK0911328T3 (da) * 1995-11-22 2006-06-06 Daiichi Seiyaku Co Substituerede aminocycloalkylpyrrolidinderivater
AU1040597A (en) * 1996-12-04 1998-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
JPH1149698A (ja) 1997-07-31 1999-02-23 Santen Pharmaceut Co Ltd 安定性を向上させたラクトフェリンの水性製剤
US7977327B2 (en) 2004-05-13 2011-07-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Substituted pyrrolidine derivative
CN101061109B (zh) * 2004-11-17 2011-05-25 湧永制药株式会社 吡啶酮羧酸衍生物或其盐
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
US7977346B2 (en) 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
CN105330590B (zh) * 2015-10-15 2018-09-25 广州市朗启医药科技有限责任公司 西他沙星五元环侧链中间体的制备方法
CN109942488A (zh) * 2019-04-04 2019-06-28 山东省联合农药工业有限公司 一种喹啉羧酸酯类化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6028978A (ja) * 1983-07-27 1985-02-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
JPS6212760A (ja) * 1984-12-14 1987-01-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
US5591744A (en) * 1987-04-16 1997-01-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IL90062A (en) * 1988-04-27 1994-10-07 Daiichi Seiyaku Co Pyridonecarboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5057520A (en) * 1989-03-24 1991-10-15 Abbott Laboratories 7-(peptidylpyrolidinyl)naphthyridine antibacterial compounds
US5153203A (en) * 1989-03-30 1992-10-06 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and salts thereof, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5252734A (en) * 1989-04-03 1993-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
DE3918544A1 (de) * 1989-06-07 1990-12-13 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren
MY109714A (en) * 1990-10-18 1997-04-30 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives
US5072001A (en) * 1990-11-30 1991-12-10 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted 3-pyrraidine acetic acid derivatives useful as intermediates
US5137892A (en) * 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU1887292A (en) 1993-01-08
EP0593766A4 (en) 1994-12-07
FI935243L (fi) 1994-01-11
NO180780B (no) 1997-03-10
ES2151488T3 (es) 2001-01-01
KR100232937B1 (ko) 1999-12-01
JP3215500B2 (ja) 2001-10-09
EP0593766A1 (en) 1994-04-27
CA2110260A1 (en) 1992-12-10
US5696132A (en) 1997-12-09
NO934279L (no) 1994-01-28
CA2110260C (en) 2001-12-04
RU2100351C1 (ru) 1997-12-27
DE69231422D1 (de) 2000-10-12
ATE196135T1 (de) 2000-09-15
WO1992021659A1 (fr) 1992-12-10
FI935243A0 (fi) 1993-11-25
JPH05163244A (ja) 1993-06-29
DK0593766T3 (da) 2000-10-09
NO934279D0 (no) 1993-11-26
AU661999B2 (en) 1995-08-17
TW212179B (fi) 1993-09-01
NO180780C (no) 1997-06-18
DE69231422T2 (de) 2001-03-29
GR3034966T3 (en) 2001-02-28
EP0593766B1 (en) 2000-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109201B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pyridonikarboksyylihappojohdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi
FI83312B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyror och deras salter.
FI96947B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N1-(1,2-cis-2-halogeenisyklopropyyli)substituoitujen pyridonikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
EP0324298B1 (fr) Dérivés des acides 7-(1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques, leur préparation et leur application en tant que médicaments
US4753953A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions thereof
FI88618B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-7-/4-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-metyl-1-piperazinyl/-4-oxo-4h-/1,3/tiazeto/3,2-a/kinolin-3-karboxylsyraderivat
US4559342A (en) Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds
JPH0637490B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体
EP0134165B1 (fr) Dérivés 7-(pyrrol-1-yl) des acides 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques et 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments
EP0388298B1 (fr) Dérivés d&#39;acides pyridone carboxyliques azétidinyl substitues, leur préparation et leur application en tant que médicaments
JPH02290870A (ja) 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸
US5990106A (en) Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
US5463053A (en) Optically active pyridobenzoxazine derivatives
KR930003611B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
JPWO1995021163A1 (ja) ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン
JPH0564955B2 (fi)
RU1792416C (ru) Способ получени N @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты
FR2625200A1 (en) 7-(1-Azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as medicaments
FR2644455A1 (fr) Derives d&#39;acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
JPWO1992021659A1 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired