ES3039287T3 - Crystal of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine - Google Patents

Abstract

El propósito de la presente invención es proporcionar un cristal altamente estable de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, siendo el cristal preferible desde los puntos de vista de producción y formulación. La presente invención proporciona un cristal que proporciona un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos en ángulos de difracción (2θ±0,2°) de 6,0°, 7,7°, 8,9°, 10,6°, 12,1°, 13,1°, 14,0°, 14,7°, 15,5°, 15,8°, 16,8°, 17,7°, 18,1°, 18,4°, 19,4°, 23,4°, 24,1°, 24,7°, 25,1° y 25,7°. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Cristal de pirazolo[3,4-d]pirimidina

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un cristal de un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina excelente en cuanto a estabilidad en almacenamiento y útil como agente antitumoral, y a una composición farmacéutica que comprende el cristal.

Antecedentes de la invención

En general, cuando se usa un compuesto como principio activo eficaz de un producto farmacéutico, se requiere la estabilidad química y física del compuesto para mantener la calidad estable y/o facilitar la gestión del almacenamiento. Por tanto, el compuesto obtenido está preferiblemente en una forma cristalina estable y, en general, la forma cristalina más estable se selecciona a menudo como sustancia farmacéutica para un producto farmacéutico.

Hasta ahora, se han notificado una pluralidad de inhibidores de Her2 como agente antitumoral, y el documento de patente 1 describe un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina (nombre químico: (R)-1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (a continuación en el presente documento, también denominado “compuesto (I)”) de fórmula (I):

como compuesto que tiene una excelente actividad inhibidora de Her2 y presenta actividad antitumoral.

Sin embargo, el documento de patente 1 no describe la forma cristalina del compuesto, y hasta ahora, se desconocen la forma cristalina estable del compuesto (I) y el método para fabricar la forma cristalina.

Lista de referencias

Bibliografía de patentes

[Documento de patente 1] Publicación internacional n.° WO2017/038838

Sumario de la invención

Problema que va a resolver la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una forma cristalina estable del compuesto (I) útil como agente antitumoral.

Medios para resolver el problema

Para lograr el objeto, los presentes inventores han realizado extensos estudios, y han descubierto como resultado que el compuesto (I) tiene tres formas cristalinas (cristal I, cristal II y cristal III), y de estas formas cristalinas, el cristal I no es higroscópico y tiene una excelente estabilidad de sólido, completando de ese modo la presente invención.

Es decir, la presente invención proporciona los siguientes puntos [1] a [4], así como realizaciones adicionales tal como se proporcionan en las reivindicaciones 5-14.

[1] Un cristal de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida que tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene al menos seis picos a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 6,0°, 7,7°, 8,9°, 10,6°, 12,1°, 13,1°, 14,0°, 14,7°, 15,5°, 15,8°, 16,8°, 17,7°, 18,1°, 18,4°, 19,4°, 23,4°, 24,1°, 24,7°, 25,1° y 25,7°.

[2] El cristal según el punto [1], en donde el cristal tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 6,0°, 7,7°, 8,9°, 10,6°, 12,1°, 13,1°, 14,0°, 14,7°, 15,5°, 15,8°, 16,8°, 17,7°, 18,1°, 18,4°, 19,4°, 23,4°, 24,1°, 24,7°, 25,1° y 25,7°.

[3] El cristal según el punto [1] o [2], en donde un pico endotérmico está presente a una temperatura de pico de aproximadamente 200 °C en la medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA).

[4] El cristal según uno cualquiera de los puntos [1] a [3], en donde el cristal tiene los siguientes datos de cristal en el análisis de monocristal:

sistema cristalino: sistema monocristalino

grupo espacial: P21

constante de red cristalina:

a = 11,5696(2) A

b = 7,47792(14) A

c = 14,6722(3) A

P = 100,674(7)°

volumen de red cristalina unitaria: V = 1247,43(5) A3.

Efecto de la invención

El cristal (cristal I) de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida según la presente invención es superior a otras formas cristalinas, por ejemplo, en las propiedades de manipulación (inferior en la absorción de humedad) y/o capacidad de control de calidad y, por tanto, es útil cuando el compuesto se usa como sustancia farmacéutica para un producto farmacéutico.

El cristal I de la presente invención es seguro como producto farmacéutico porque la cantidad de disolventes residuales es igual o inferior al valor de criterio especificado en la guía para disolventes residuales en productos farmacéuticos en la Guía ICH.

Breve descripción de los dibujos

[Figura 1] La figura 1 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvo del cristal I del compuesto (I) obtenido en el ejemplo 1 (el eje longitudinal muestra la intensidad (cuentas) y el eje horizontal muestra el ángulo de difracción (20)).

[Figura 2] La figura 2 muestra una curva de medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA) del cristal I del compuesto (I) obtenido en el ejemplo 1.

[Figura 3] La figura 3 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvo del cristal II del compuesto (I) obtenido en el ejemplo comparativo 1 (el eje longitudinal muestra la intensidad (cuentas) y el eje horizontal muestra el ángulo de difracción (20)).

[Figura 4] La figura 4 muestra una curva de medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA) del cristal II del compuesto (I) obtenido en el ejemplo comparativo 1.

[Figura 5] La figura 5 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvo del cristal III del compuesto (I) obtenido en el ejemplo comparativo 2 (el eje longitudinal muestra la intensidad (cuentas) y el eje horizontal muestra el ángulo de difracción (20)).

[Figura 6] La figura 6 muestra una curva de medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA) del cristal III del compuesto (I) obtenido en el ejemplo comparativo 2.

[Figura 7] La figura 7 muestra una línea isotérmica de absorción/desorción de humedad del cristal I del compuesto (I) obtenido en el ejemplo 1.

[Figura 8] La figura 8 muestra un diagrama de estructura molecular del compuesto (I) obtenido en el ejemplo 3.

[Figura 9] La figura 9 muestra un diagrama de empaquetamiento (proyección del eje b) del compuesto (I) obtenido en el ejemplo 3.

Descripción detallada de la invención

El término descrito simplemente como “compuesto (I)” en el presente documento significa (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida, y se usa para incluir en cierto sentido tanto un “material amorfo” como un “cristal”.

El compuesto (I) puede sintetizarse según el método descrito en la publicación internacional n.° WO2017/038838, entre otros.

En la presente descripción, los términos “cristal” y “material amorfo” se usan en el sentido habitual.

Para el patrón de difracción de rayos X de polvo, el ángulo de difracción y el patrón general son importantes para confirmar la identidad de los cristales, debido a la naturaleza de los datos. La intensidad relativa del patrón de difracción de rayos X de polvo puede variar ligeramente dependiendo de la dirección de crecimiento del cristal, el tamaño de partícula y las condiciones de medición y, por tanto, no debe tomarse en sentido estricto.

En los valores obtenidos a partir de una variedad de patrones, puede haber algunos márgenes de error dependiendo de la dirección de crecimiento del cristal, el tamaño de las partículas, las condiciones de medición, etc. Por tanto, en la presente descripción, el valor del ángulo de difracción (20) en el patrón de difracción de rayos X de polvo puede tener un error de medición dentro del intervalo de aproximadamente ±0,2°.

El pico endotérmico en una curva de medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA) puede variar en la temperatura medida dependiendo de la temperatura elevada por minuto, la pureza de una muestra, etc. En la presente descripción, el término “aproximadamente” significa ±5,0 °C.

El cristal I del compuesto (I) tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 1, y una curva de medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA) tal como se muestra en la figura 2.

En este caso, el espectro de difracción de rayos X de polvo del cristal I del compuesto (I) tiene picos característicos a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 6,0°, 7,7°, 8,9°, 10,6°, 12,1°, 13,1°, 14,0°, 14,7°, 15,5°, 15,8°, 16,8°, 17,7°, 18,1°, 18,4°, 19,4°, 23,4°, 24,1°, 24,7°, 25,1° y 25,7°.

El cristal I del compuesto (I) según la presente invención es un cristal que tiene seis o más picos seleccionados de los picos descritos anteriormente, preferiblemente un cristal que tiene ocho o más picos seleccionados de los picos descritos anteriormente, más preferiblemente un cristal que tiene diez o más picos seleccionados de los picos descritos anteriormente, de manera especialmente preferible un cristal que tiene todos los picos descritos anteriormente.

El pico endotérmico en la curva de medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA) del cristal I del compuesto (I) está presente a aproximadamente de 198 °C a 202 °C, preferiblemente a aproximadamente 200 °C.

El cristal I del compuesto (I) según la presente invención puede fabricarse, por ejemplo, mediante un método que comprende la etapa (1) de disolver el compuesto (I) en un disolvente, y la etapa (2) de preparar el compuesto (I) sólido enfriando la disolución obtenida en la etapa (1).

Como disolvente de cristalización en la etapa (1), puede usarse 1-propanol, etc.

Es preferible que la disolución obtenida en la etapa (1) se enfríe hasta temperatura ambiente o inferior en la etapa (2).

Puede añadirse una cantidad apropiada del cristal I del compuesto (I) o un cristal mixto que contenga el cristal I como cristal simiente para promover la cristalización del cristal I. La cantidad del cristal simiente añadida es del 0,01 al 5 % (p/v), preferiblemente del 0,03 al 1 % (p/v), de la cantidad del disolvente. La cristalización puede realizarse con agitación para reducir el tiempo de cristalización y controlar el tamaño de partícula.

El cristal I del compuesto (I) según la presente invención también puede fabricarse mediante un método que comprende la etapa (3) de disolver el compuesto (I) en un buen disolvente, y la etapa (4) de preparar el compuesto (I) sólido añadiendo un mal disolvente en una cantidad de tres veces la cantidad del buen disolvente (v/v) a la disolución obtenida en la etapa (3).

Como buen disolvente y mal disolvente, pueden usarse metanol (buen disolvente) y agua (mal disolvente), metanol (buen disolvente) e isopropil éter (IPE) (mal disolvente), metanol (buen disolvente) y heptano (mal disolvente), etanol (buen disolvente) e IPE (mal disolvente), etanol (buen disolvente) y heptano (mal disolvente), 1-propanol (buen disolvente) e IPE (mal disolvente), 1-propanol (buen disolvente) y heptano (mal disolvente), 2-propanol (buen disolvente) y heptano (mal disolvente), acetona (buen disolvente) e IPE (mal disolvente), acetona (buen disolvente) y heptano (mal disolvente), dimetilsulfóxido (DMSO) (buen disolvente) y agua (mal disolvente), dimetilacetamida (DMA) (buen disolvente) y agua (mal disolvente), tetrahidrofurano (THF) (buen disolvente) e IPE (mal disolvente), THF (buen disolvente) y heptano (mal disolvente), etc. La cantidad del mal disolvente es preferiblemente tres veces la cantidad del buen disolvente (v/v).

La temperatura a la que se disuelve el compuesto (I) en el buen disolvente puede ajustarse de manera apropiada. La temperatura es preferiblemente de 65 °C cuando el compuesto (I) se disuelve en metanol o THF. La temperatura es preferiblemente de 65 °C u 80 °C cuando el compuesto (I) se disuelve en etanol o 1-propanol. La temperatura es preferiblemente de 80 °C cuando el compuesto (I) se disuelve en 2-propanol. La temperatura es preferiblemente de 50 °C cuando el compuesto (I) se disuelve en acetona. La temperatura es preferiblemente de 40 °C cuando el compuesto (I) se disuelve en DMSO o DMA.

En la etapa (4), el compuesto (I) puede precipitarse a la temperatura de disolución descrita anteriormente, y si el compuesto (I) no precipita a la temperatura de disolución, el cristal I puede obtenerse enfriando el compuesto (I) hasta 25 °C.

El cristal precipitado puede aislarse y purificarse a partir de una disolución disolvente, una disolución mixta, etc., del cristal, por ejemplo, mediante medios de separación y purificación conocidos tales como filtración, lavado con agua o secado a presión reducida.

Tal como se muestra en los ejemplos a continuación, el cristal I del compuesto (I) según la presente invención no es higroscópico y tiene una excelente estabilidad de sólido (estabilidad en almacenamiento, etc.). Es importante que los candidatos a producto farmacéutico en desarrollo tengan estabilidad de sólido en las operaciones industriales y para mantener la calidad.

Los disolventes que van a usarse para la fabricación de productos farmacéuticos pueden tener toxicidad, y la cantidad de disolventes que quedan después de un procedimiento de fabricación es preferiblemente lo más pequeña posible desde el punto de vista de la seguridad. En este sentido, el cristal I del compuesto (I) no contiene disolventes residuales en una cantidad igual o superior al valor reglamentario establecido en la Guía ICH (Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Medicamentos de Uso Humano).

Por tanto, el cristal I del compuesto (I) según la presente invención tiene excelentes naturalezas requeridas como producto farmacéutico o sustancia farmacéutica para un producto farmacéutico.

El cristal I del compuesto (I) según la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de Her2, y es útil como agente preventivo y/o agente terapéutico para enfermedades que involucran a Her2, por ejemplo, cánceres y tumores. Además, el cristal I tiene la ventaja de tener una selectividad muy excelente en Her2, por lo que se producen pocos efectos secundarios debido a la inhibición de otras cinasas.

En la presente descripción, “Her2” incluye Her2 de mamíferos humanos o no humanos, y es preferiblemente Her2 humano. El término “Her2” incluye isoformas.

La “enfermedad que involucra a HER2” es una enfermedad en la que la deleción, supresión y/o inhibición de las funciones de HER2 reduce la tasa de incidencia y alivia, mitiga y/o cura el síntoma. Los ejemplos de la enfermedad incluyen, pero no se limitan a, tumores malignos. La enfermedad es preferiblemente un tumor maligno con expresión excesiva de HER2, amplificación del gen HER2 o mutación de HER2. Los ejemplos del “tumor maligno” en cuestión incluyen, sin limitación, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de recto, hepatocarcinoma, cáncer de vesícula biliar-conducto biliar, cáncer biliar, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, tumor de testículo, sarcoma de huesos y tejidos blandos, cáncer hemático, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral, y mesotelioma. El tumor maligno es preferiblemente cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de vesícula biliar-conducto biliar, cáncer biliar, cáncer de vejiga o cáncer de colon, más preferiblemente cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer biliar, cáncer de ovario o cáncer de pulmón, todavía más preferiblemente cáncer de mama o cáncer gástrico.

Cuando el cristal I del compuesto (I) se usa como medicamento, el cristal I se muele o no se muele, y pueden emplearse una variedad de formas de administración dependiendo de los fines preventivos o terapéuticos. La forma puede ser, por ejemplo, cualquiera de agentes orales tales como un comprimido, una cápsula, un gránulo, un gránulo sutil, un fármaco en polvo y un jarabe seco; y agentes parenterales tales como una base de supositorio, un inhalatorio, una preparación nasal, una pomada, un parche y una inyección, y es preferiblemente un agente oral. Cada una de estas composiciones farmacéuticas puede fabricarse mediante un método de formulación habitual conocido por los expertos en la técnica, con el uso de un portador farmacéuticamente aceptable.

Como portadores farmacéuticos, se usan una variedad de sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas habituales como materiales de preparación, y se añaden como un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante y un agente de recubrimiento en preparaciones sólidas; un disolvente, un agente solubilizante, un agente de suspensión, un agente de tonicidad, un tampón y un agente calmante en preparaciones líquidas, etc. También pueden usarse, según sea necesario, aditivos de preparación tales como un conservante, un antioxidante, un colorante, un edulcorante y un estabilizador.

Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, azúcar blanco, D-manitol, almidón, celulosa cristalina y silicato de calcio.

Los ejemplos del aglutinante incluyen hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, polvo de jarabe de maltosa e hipromelosa.

Los ejemplos del disgregante incluyen carboximetilalmidón de sodio, carmelosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y almidón parcialmente pregelatinizado.

Los ejemplos del lubricante incluyen talco, estearato de magnesio, éster de ácido graso de sacarosa, ácido esteárico y estearilfumarato de sodio.

Los ejemplos del agente de recubrimiento incluyen etilcelulosa, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo RS, hipromelosa y azúcar blanco.

Los ejemplos del disolvente incluyen agua, propilenglicol y solución salina fisiológica.

Los ejemplos del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, etanol, a-ciclodextrina, macrogol 400 y polisorbato 80.

Los ejemplos del agente de suspensión incluyen carragenano, celulosa cristalina, carmelosa de sodio y aceite de ricino endurecido con polioxietileno.

Los ejemplos del agente de tonicidad incluyen cloruro de sodio, glicerina y cloruro de potasio.

Los ejemplos del agente de ajuste de pH/tampón incluyen citrato de sodio, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido fosfórico y dihidrogenofosfato de sodio.

Los ejemplos del agente calmante incluyen clorhidrato de procaína y lidocaína.

Los ejemplos del conservante incluyen parahidroxibenzoato de etilo, cresol y cloruro de benzalconio.

Los ejemplos del antioxidante incluyen sulfito de sodio, ácido ascórbico y vitamina E natural.

Los ejemplos del colorante incluyen óxido de titanio, sesquióxido de hierro, azul alimentario n.° 1 y clorofila de cobre.

Los ejemplos del corrector incluyen aspartamo, sacarina, sacarosa, 1-mentol y aromas a menta.

Los ejemplos del estabilizador incluyen pirosulfito de sodio, edetato de sodio, ácido eritórbico, óxido de magnesio y dibutilhidroxitolueno.

Cuando se prepara una preparación sólida oral, pueden añadirse un excipiente, y un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, un corrector, etc., según sea necesario, al cristal I del compuesto (I), seguido de la fabricación de un comprimido, un comprimido recubierto, un gránulo, un fármaco en polvo, una cápsula, etc., mediante un método habitual.

La cantidad de cristal I del compuesto (I) que va a añadirse a cada forma unitaria de administración varía dependiendo del síntoma del paciente al que se le va a administrar el cristal I, la forma de dosificación del mismo, etc., y es, en general, preferiblemente de desde aproximadamente 0,05 hasta 1.000 mg para un agente oral, desde aproximadamente 0,1 hasta 500 mg para una inyección, o desde aproximadamente 1 hasta 1.000 mg para una base de supositorio o preparación externa, por forma unitaria de administración.

La cantidad de dosificación diaria del cristal I del compuesto (I) en un fármaco que tiene una determinada forma de administración varía dependiendo del síntoma, el peso corporal, la edad, el sexo, etc., del paciente, y no puede determinarse de manera categórica. Normalmente, la cantidad diaria por adulto (peso corporal: 50 kg) puede ser de aproximadamente 0,05 a 5.000 mg, preferiblemente de 0,1 a 1.000 mg. Es preferible administrar esta cantidad de cristal (I) una sola vez o en aproximadamente dos o tres dosis al día.

Ejemplos

La presente invención se describirá más específicamente a continuación con referencia a los ejemplos. Los cambios o modificaciones están abarcados por la presente invención, siempre que no se aparten del alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones.

Estaban disponibles comercialmente una variedad de reactivos usados en los ejemplos, a menos que se especifique lo contrario. Se midió un espectro de RMN usando tetrametilsilano como patrón interno cuando se incluye tetrametilsilano en un disolvente deuterado y usando un pico para los protones no deuterados que permanecen en el disolvente de RMN como patrón interno en caso contrario, con el uso de un dispositivo AL400 (400 MHz; JEOL Ltd.). Todos los valores de 5 se indican en ppm.

A continuación se muestran los significados de las abreviaturas.

s: singlete

d: doblete

t: triplete

dd: doble doblete

m: multiplete

s a: singlete ancho

DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado

CDCb: cloroformo deuterado

Medición de difracción de rayos X de polvo

Se midió la difracción de rayos X de polvo según cualquiera de las siguientes condiciones de prueba después de moler ligeramente una cantidad adecuada de material de prueba con un mortero de ágata según fuera necesario. Instrumento: PANalytical Empyrean

Objetivo: Cu

Ajuste de salida de rayos X: 40 mA, 45 kV

Intervalo de barrido: 2,0-40,0°

Tamaño de paso: 0,026°

Instrumento: Rigaku MiniFlex II

Objetivo: Cu

Ajuste de salida de rayos X: 15 mA, 30 kV

Intervalo de barrido: 2,0-40,0°

Tamaño de paso: 0,010°

Velocidad de barrido: 5,00°/min

Ranura divergente: 1,25°

Ranura de dispersión: abierta

El manejo de los instrumentos incluyendo el procesamiento de datos se realizó según el método y el procedimiento indicados por cada instrumento.

Los valores obtenidos a partir de una variedad de espectros pueden variar ligeramente dependiendo de la dirección de crecimiento del cristal, el tamaño de partícula y las condiciones de medición. Por tanto, esos valores no deberían interpretarse en sentido estricto.

Medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA)

La medición TG-DTA se realizó según las siguientes condiciones de prueba.

Instrumento: Hitachi High-Tech Science TG/DTA7200

Muestra: aproximadamente 5 mg

Recipiente para muestras: fabricado de aluminio

Velocidad de calentamiento: calentamiento a 10 °C/min hasta 300 °C

Gas de la atmósfera: aire

Velocidad de flujo de gas de nitrógeno: 100 ml/min

El manejo de los instrumentos incluyendo el procesamiento de datos se realizó según el método y el procedimiento indicados por cada instrumento.

Ejemplo 1: Fabricación del cristal I del compuesto (I) mediante el método de enfriamiento

Se suspendió el compuesto (I) (200 mg) obtenido mediante el método descrito en la publicación internacional n.° WO2017/038838 en 1-propanol (4 ml), y se calentó la suspensión hasta una temperatura externa de 100 °C para disolver el compuesto. Se dejó enfriar la disolución hasta temperatura ambiente, y luego se agitó durante la noche. Se recogió el sólido así obtenido mediante filtración, y se secó a 70 °C a presión reducida para obtener el cristal I (133 mg).

El compuesto obtenido proporcionó el siguiente espectro de 1H-RMN. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,52 1,69 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 1H), 2,06-2,41 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,99-3,24 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,29-3,85 (m, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,99-4,58 (m, 2H), 4,67-4,81 (m, 1H), 5,58-5,73 (m, 1H), 6,05-6,15 (m, 1H), 6,71-6,96 (m, 1H), 6,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 8,09 (s a, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,60 (s a, 1H), 10,11-10,24 (m, 1H).

Ejemplo 2: Fabricación del cristal I del compuesto (I) mediante el método del mal disolvente

Se usaron los buenos disolventes y los malos disolventes mostrados en la tabla 1 a continuación. Se disolvió el compuesto (I) en el buen disolvente. Después de observar la disolución del compuesto a una temperatura establecida, se añadió el mal disolvente en una cantidad de tres veces la cantidad del buen disolvente (v/v). Se mantuvo la temperatura de disolución cuando se observó precipitación, y se enfrió la disolución hasta 25 °C cuando no se observó precipitación. De esta manera, se obtuvo el cristal I.

[Tabla 1]

El espectro de difracción de rayos X de polvo del cristal I precipitado se muestra en la figura 1, y los ángulos de difracción característicos son tal como sigue.

Ángulos de difracción característicos (20 ± 0,2°): 6,0°, 7,7°, 8,9°, 10,6°, 12,1°, 13,1°, 14,0°, 14,7°, 15,5°, 15,8°, 16,8°, 17,7°, 18,1°, 18,4°, 19,4°, 23,4°, 24,1°, 24,7°, 25,1° y 25,7°

Los resultados de la medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA) del cristal I fueron tal como sigue.

Curva de medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA): mostrada en la figura 2 Pico endotérmico en la curva de medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA): aproximadamente 200 °C.

Ejemplo 3: Análisis de monocristal del cristal I

Se añadieron 100 |jl de metanol al compuesto (I) para disolver el compuesto, y luego se mezcló gradualmente IPE a temperatura ambiente mediante difusión en fase de vapor. Se observó difracción del cristal I después de una semana.

Color del cristal: incoloro

Forma del cristal: forma de placa

Se conformó el cristal I obtenido a 0,30 * 0,26 * 0,20 mm, se realizó la medición en las siguientes condiciones, y se realizó el procesamiento de datos tal como se describe a continuación.

Instrumento: VariMax DW con RAPID (Rigaku Corporation)

Software de medición/procesamiento de datos: RAPID AUTO

Paquete de programa de análisis de estructura: CrystalStructure

Software de análisis de rayos X de polvo integrado: PDXL

Fuente de rayos X: Cu Ka (A = 1,54187 A)

Tensión del tubo-corriente del tubo: 40 kV-30 mA

Temperatura de medición: -180 °C (usando un aparato de pulverización a baja temperatura)

Diámetro del colimador: 00,5 mm

Longitud de la cámara: 127,4 mm

Ángulo de oscilación: 15°

Tiempo de exposición: 60 segundos/pieza

Número total de piezas medidas: 156 (12 * 13 series)

Tiempo total de medición: 6 horas y 57 minutos (incluyendo el tiempo de lectura)

A continuación se muestran los datos de cristal.

Sistema cristalino: sistema monoclínico

Tipo de red cristalina: P

Grupo de Laue: 2/m

Grupo espacial: P2i

Constante de red cristalina:

a = 11,5696(2) A

b = 7,47792(14) A

c = 14,6722(3) A

P = 100,674(7)°

Volumen de red cristalina unitaria: V = 1247,43(5) A3

20 máx.: 136,4°

Número de reflexiones observadas: 38021

Integridad: 100,0 %

Fusión R: 2,25 %

I/sig (I) (última capa): 24,2 (34,1)

El resultado de realizar la simulación del patrón de difracción de rayos X basándose en el resultado obtenido del análisis de estructura reveló que se obtuvo el mismo patrón de difracción de rayos X que el del cristal I.

Ejemplo comparativo 1: Fabricación del cristal II del compuesto (I)

Se disolvió el compuesto (I) (100 mg) obtenido mediante el método descrito en la publicación internacional n.° WO2017/038838 en una disolución mixta de etanol (9 ml) y agua (1 ml). Después de eso, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida a 40 °C. Se secó el sólido obtenido a presión reducida para obtener el cristal II. El espectro de difracción de rayos X de polvo y la curva de medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA) del cristal II obtenido son tal como sigue.

Espectro de difracción de rayos X de polvo: mostrado en la figura 3.

Ángulos de difracción característicos (20 ± 0,2°): 5,0°, 6,6°, 9,0°, 11,4°, 14,2°, 15,4°, 20,2°, 23,4°, 25,1° y 27,3°. Curva de medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA): mostrada en la figura 4. Ejemplo comparativo 2: Fabricación del cristal III del compuesto (I)

Se disolvió el compuesto (I) (100 mg) obtenido mediante el método descrito en la publicación internacional n.° WO2017/038838 en metanol (10 ml). Después de eso, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida a 40 °C. Se secó el sólido obtenido a presión reducida para obtener el cristal III.

El espectro de difracción de rayos X de polvo y la curva de medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA) del cristal III obtenido son tal como sigue.

Espectro de difracción de rayos X de polvo: mostrado en la figura 5.

Ángulos de difracción característicos (20 ± 0,2°): 5,0°, 10,3°, 10,5°, 12,9°, 13,3°, 15,7°, 16,4°, 21,5°, 25,7° y 26,5°. Curva de medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTA): mostrada en la figura 6. Ejemplo de prueba 1: Prueba de estabilidad térmica

Se llevó a cabo una prueba de estabilidad térmica en el cristal I y el cristal III obtenidos en el ejemplo y ejemplo comparativo descritos anteriormente. No se reprodujo el cristal II, y no fue posible realizar una prueba de estabilidad térmica.

La medición de difracción de rayos X de polvo se realizó a 25 °C, y se elevó la temperatura hasta 50 °C durante 30 minutos, seguido de la medición de difracción de rayos X de polvo. Se elevó adicionalmente la temperatura se elevó hasta 200 °C a 10 °C/10 min, seguido de la realización de una medición de difracción de rayos X de polvo, luego se redujo la temperatura hasta 25 °C a lo largo de 30 minutos, seguido de la realización de una medición de difracción de rayos X de polvo.

Los resultados revelaron que no hubo ningún cambio en la forma cristalina del cristal I al calentarlo hasta 200 °C, y el cristal era estable. Por otro lado, la forma cristalina del cristal III cambió por el calentamiento, y no se convirtió en la forma cristalina del cristal III ni siquiera cuando se enfrió el cristal hasta 25 °C.

Ejemplo de prueba 2: Prueba de estabilidad de sólido

Se examinó la estabilidad en almacenamiento del cristal I obtenido en el ejemplo anterior en las siguientes condiciones.

Condiciones de almacenamiento: 40 °C/75 % de HR (sistema abierto y sistema cerrado), 60 °C (sistema cerrado), protección frente a la luz

Punto de medición: 1 mes

Cantidad de almacenamiento: aproximadamente 50 mg

Recipiente de almacenamiento: botella de vidrio de color marrón

Se realizó la medición de difracción de rayos X de polvo de la muestra después del almacenamiento mediante el método descrito anteriormente. Para determinar un cambio en la masa de sustancias relacionadas (cantidad de sustancias detectadas distintas del compuesto (I)), se pesó aproximadamente 1 mg de la muestra y se disolvió en aproximadamente 5 ml de un líquido mixto de agua/acetonitrilo (1:1), y se midieron y tomaron con precisión 5 |jl del líquido y se analizaron mediante HPLC según el siguiente método.

Columna: InertSustain C18 HP, 4,6 * 150 mm, 3 jm

Temperatura de la columna: 40 °C

Velocidad de flujo de la columna: 0,8 ml/min

Fase móvil: A: tampón fosfato 10 mM (pH 6,8)/acetonitrilo (17:3) y B: acetonitrilo/metanol (17:3)

Detección UV: 220 nm

Gradiente:

Tiempo (min) A B

0-30 95 % ^40 % 5 % ^60 %

30-40 40 % 60 %

40-41 40 % ^95 % 60 % ^5 %

41-45 95 % 5 %

Los resultados revelaron que, para el cristal I, no hubo ningún cambio en el patrón de difracción de rayos X de polvo, y el cristal era muy estable. Tal como se muestra en la tabla 2 a continuación, el cristal I tenía pocas sustancias relacionadas, y no cambió su apariencia.

[Tabla 2]

Ejemplo de prueba 3: Prueba de absorción/desorción de humedad dinámica

En la prueba, se usó un dispositivo VTI-SA+ (TA Instruments). Se pesaron aproximadamente 10 mg de cristal I, y se colocaron en una bandeja. Se elevó la temperatura a una velocidad de 1 grado por minuto hasta 60 °C mientras se observaba una variación de peso cada 5 minutos del 0,0100 % o menos. Cuando el peso varió, se mantuvo esta temperatura durante un máximo de 5 horas, seguido del inicio de la siguiente etapa. Después de eso, se enfrió la temperatura hasta 25 °C, y se aumentó la humedad de desde el 5 % de HR hasta el 95 % de HR, y luego se redujo hasta el 5 % de HR. En este caso, se aumentó la humedad en incrementos del 5 % de HR, mientras se observaba una variación de peso cada 5 minutos del 0,00100 % o menos. Cuando el peso varió, se mantuvo esta humedad durante un máximo de 2 horas, seguido del inicio de la siguiente etapa.

Tal como se muestra en la figura 7, se observó que el cristal I no era higroscópico.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Cristal de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida que tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene al menos diez picos a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 6,0°, 7,7°, 8,9°, 10,6°, 12,1°, 13,1°, 14,0°, 14,7°, 15,5°, 15,8°, 16,8°, 17,7°, 18,1°, 18,4°, 19,4°, 23,4°, 24,1°, 24,7°, 25,1° y 25,7°.

2. Cristal según la reivindicación 1, en donde el cristal tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 6,0°, 7,7°, 8,9°, 10,6°, 12,1°, 13,1°, 14,0°, 14,7°, 15,5°, 15,8°, 16,8°, 17,7°, 18,1°, 18,4°, 19,4°, 23,4°, 24,1°, 24,7°, 25,1° y 25,7°.

3. Cristal según la reivindicación 1 ó 2, en donde un pico endotérmico está presente a una temperatura de pico de 200 ± 5,0 °C en la medición simultánea termogravimétrica-térmica diferencial (medición TG-DTa ).

4. Cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el cristal tiene los siguientes datos de cristal en el análisis de monocristal:

sistema cristalino: sistema monocristalino

grupo espacial: P21

constante de red cristalina:

a = 11,5696(2) A

b = 7,47792(14) A

c = 14,6722(3) A

P = 100,674(7)°

volumen de red cristalina unitaria: V = 1247,43(5) A3.

5. Cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde no hay cambio en la forma cristalina del cristal bajo calentamiento hasta 200 °C o menos tal como sigue: la temperatura se eleva hasta 50 °C a lo largo de 30 minutos, y se eleva adicionalmente hasta 200 °C a 10 °C/10 min.

6. Composición farmacéutica que comprende el cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que es una preparación sólida que comprende un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante y/o un agente de recubrimiento.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 ó 7, que es para administración oral.

9. Agente antitumoral que comprende el cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

10. Uso del cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para fabricar una composición farmacéutica.

11. Uso del cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para fabricar una composición farmacéutica para administración oral.

12. Uso del cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para fabricar un agente antitumoral.

13. Cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso como medicamento.

14. Cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de un tumor.