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ES3038833T3 - Triazine derivatives having virus replication inhibitory activity and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

Triazine derivatives having virus replication inhibitory activity and pharmaceutical composition comprising the same

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Publication number
ES3038833T3
ES3038833T3 ES22733282T ES22733282T ES3038833T3 ES 3038833 T3 ES3038833 T3 ES 3038833T3 ES 22733282 T ES22733282 T ES 22733282T ES 22733282 T ES22733282 T ES 22733282T ES 3038833 T3 ES3038833 T3 ES 3038833T3
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ES
Spain
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substituted
aromatic
substituent group
formula
compound
Prior art date
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Active
Application number
ES22733282T
Other languages
English (en)
Inventor
Yuki Tachibana
Shota Uehara
Yuto UNOH
Kenji Nakahara
Yoshiyuki Taoda
Koji Kasamatsu
Yukiko Yamatsu
Shigeru Ando
Atsuhiro Iimuro
Takahiro SUTO
Michihito Sasaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hokkaido University NUC
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Hokkaido University NUC
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hokkaido University NUC, Shionogi and Co Ltd filed Critical Hokkaido University NUC
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Active legal-status Critical Current
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto que exhibe un efecto inhibidor de la proteasa del coronavirus 3CL y sus sales farmacéuticamente aceptables, así como una composición farmacéutica que lo contiene. Además, se proporcionan cristales útiles como fármaco y una composición farmacéutica que los contiene. Compuestos representados por la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables (en la fórmula, Y representa N o similar, R1 representa un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido o similar, R2 representa un grupo carbocíclico aromático sustituido o no sustituido o similar, R3 representa un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido o similar, -X- representa -NH- o similar, m representa 1 o similar, cada R5a representa independientemente un átomo de hidrógeno o similar, cada R5b representa independientemente un átomo de hidrógeno o similar, n representa 1 o similar, cada R4a representa independientemente un átomo de hidrógeno o similar, y cada R4b representa independientemente un átomo de hidrógeno o similar). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de triazina que tienen actividad inhibidora de la replicación viral y composición farmacéutica que comprende los mismos
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un compuesto que presenta actividad inhibidora de la proteasa 3CL del coronavirus y a una composición farmacéutica que comprende un compuesto que presenta actividad inhibidora de la proteasa 3CL del coronavirus. Es más, la presente invención se refiere a un cristal y a un cocristal de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta actividad inhibidora de la proteasa 3CL o a una composición farmacéutica que comprende el mismo.
[Antecedentes de la técnica]
Los coronavirus, que pertenecen al ordenNidovirales,la familiaCoronaviridaey la subfamiliaCoronavirinae,son virus de ARN monocatenario de sentido positivo que tienen un tamaño de genoma de aproximadamente 30 kilobases y son los más grandes entre los virus de ARN conocidos. Los coronavirus se clasifican en cuatro géneros, especialmente, el géneroAlphacoronavirus, Betacoronavirus, GammacoronavirusyDeltacoronavirus,y un total de siete tipos de coronavirus, incluidos dos clases en el géneroAlphacoronavirus(HCoV-229E y HCoV-NL63) y cinco clases en el géneroBetacoronavirus(HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2), se conocen como coronavirus que infectan a los seres humanos. Entre estos, cuatro clases (HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 y HCoV-OC43) son patógenos del resfriado común, mientras que las otras tres clases son coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS, por sus siglas en inglés) (SARS-CoV, por sus siglas en inglés), coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS, por sus siglas en inglés) (MERS-CoV, por sus siglas en inglés), y un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés), todos los cuales provocan neumonía severa.
Las nuevas infecciones por coronavirus (COVID-19) que se produjeron en Wuhan, China, en diciembre de 2019, se propagaron rápidamente a la comunidad internacional, y la OMS anunció la pandemia el 11 de marzo de 2020. El número de personas infectadas confirmadas a 28 de enero del 2022, fue de más de 360 millones, y el número de muertes llegó a más de 5,63 millones (Documento 1 no de patente). Se ha informado que la infección por gotitas, la infección por contacto y la infección por aerosoles son las principales vías de infección del SARS-CoV-2, y se ha confirmado que el SARS-CoV-2 continúa flotando en el aire junto con los aerosoles y mantiene la contagiosidad durante aproximadamente 3 horas (Documento 2 no de patente). El período de incubación es de aproximadamente 2 a 14 días, y los síntomas similares a los del resfriado, tales como fiebre (87,9 %), tos seca (67,7 %), malestar general (38,1 %), y flema (33,4%) son típicos (Documento 3 no de patente). En casos severos, se produce insuficiencia respiratoria debida al síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión pulmonar aguda, neumonía intersticial y similares. Es más, también se ha notificado insuficiencia orgánica múltiple, tal como insuficiencia renal e insuficiencia hepática.
En Japón, como resultado del reposicionamiento de fármacos existentes, el remdesivir, que es un fármaco antiviral, la dexametasona, que es un fármaco antiinflamatorio, y el baricitinib, que es un fármaco antirreumático, ha sido aprobados como agentes terapéuticos contra la COVID-19, y en enero de 2022, el tocilizumab, que es un anticuerpo anti-receptor de IL-6, recibió una aprobación adicional. Es más, en julio de 2021, el ronapreve (casirivimab/imdevimab), que es un tratamiento combinado con anticuerpos, fue aprobado como autorización para un caso especial, en septiembre de 2021, el sotrovimab fue aprobado como autorización para un caso especial y en diciembre de 2021, el molnupiravir fue aprobado como una autorización para un caso especial. No se ha obtenido evidencia suficiente sobre la eficacia y seguridad de estos fármacos. En consecuencia, es imperativo crear agentes terapéuticos contra la COVID-19.
Tras la infección de las células, los coronavirus sintetizan dos poliproteínas. En estas dos poliproteínas se incluyen proteínas estructurales para producir nuevas partículas virales, complejos de replicación que producen genomas virales y dos proteasas. Las proteasas desempeñan un papel indispensable para escindir las poliproteínas sintetizadas por los virus y hacer que cada una de las proteínas funcione. Entre estas dos proteasas, la proteasa 3CL (proteasa principal) soporta la mayor parte de la escisión de las poliproteínas (Documento 4 no de patente).
Con respecto a los agentes terapéuticos de COVID-19 dirigidos a las proteasas 3CL, se publicó en ClinicalTrials.gov que Pfizer Inc (NCT04535167) completó los ensayos de fase 1b para Lufotrelvir (PF-07304814), que es un profármaco de PF-00835231. Es más, en marzo de 2021, Pfizer Inc. anunció que se iniciarían los ensayos de fase 1 para PF-07321332, un agente terapéutico contra las nuevas infecciones por coronavirus. Las fórmulas estructurales de PF-00835231, Lufotrelvir y p F-07321332 son las que se muestran a continuación, y estos agentes son diferentes del compuesto de la presente invención en su estructura química (Documentos 5, 12 y 13 no de patente y Documentos 6 y 7 de patente).
PF-00835231:
Lufotrelvir(PF-07304814):
PF-07321332:
Es más, en julio del 2021, se publicó en ClinicalTrials.gov que se iniciarían ensayos de fase 2/3 para una combinación de PF-07321332 y ritonavir dirigidos a pacientes con COVID-19 con factores de alto riesgo (NCT04960202). Por otra parte, en noviembre de 2021, se informó en el sitio web de Pfizer que PAXLOVID (TM) (PF-07321332; ritonavir) redujo el riesgo de hospitalización o muerte en un 89 % en pacientes adultos de alto riesgo en comparación con el placebo (Documento 14 no de patente). Es más, en diciembre de 2021, PAXLOVID (TM) fue aprobado para uso de emergencia en los Estados Unidos, y el 10 de febrero de 2022, el ENVASE de Paxlovid®fue aprobado como una autorización para un caso especial en Japón.
Los compuestos que tienen actividad inhibidora de la proteasa 3CL se describen en los Documentos 5 a 8 no de patente; sin embargo, los compuestos relacionados con la presente invención no se describen ni se sugieren en ninguno de los documentos.
Los derivados de triazina y los derivados de uracilo que tienen actividad antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3 se han descrito en los Documentos 1 a 4 y 8 a 12 de patente; sin embargo, la actividad inhibidora de la proteasa 3CL y el efecto antiviral no se describen ni sugieren en ninguno de los documentos.
Los derivados de triazina que tienen efectos antitumorales se han descrito en los Documentos 9 a 11 no de patente; sin embargo, la actividad inhibidora de la proteasa 3CL del coronavirus y los efectos antivirales no se describen en ninguno de los documentos, y los compuestos relacionados con la presente invención no se describen ni sugieren en ninguno de los documentos.
Los derivados de triazina que tienen efectos reguladores del receptor de galanina se han descrito en el Documento 5 de patente; sin embargo, la actividad inhibidora de la proteasa 3CL del coronavirus y los efectos antivirales no se describen en el documento, y los compuestos relacionados con la presente invención no se describen ni se sugieren en los documentos.
El Documento 13 de patente se refiere a una dosificación y a una administración de cristales de un compuesto de Fórmula (I-B) como ingrediente activo; El Documento 14 de patente se refiere a una formulación que contiene cristales de un compuesto de Fórmula (I-B) como ingrediente activo; El Documento 15 de patente se refiere a una composición farmacéutica que contiene el Compuesto 1-0112, el Compuesto 1-0115, etc. Sin embargo, estos compuestos se describieron en primer lugar en las solicitudes de prioridad de la presente solicitud. Mientras tanto, los Documentos 15 y 16 no de patente son referencias que proporcionan antecedentes tecnológicos con respecto a la proteasa 3CL, que es un agente terapéutico para la COVID-19, que no describen ni sugieren la invención como se reivindica.
[Referencias de la técnica anterior]
[Documentos de patente]
[Documento 1 de patente] Publicación internacional WO 2012/020749A
[Documento 2 de patente] Publicación internacional WO 2013/089212A
[Documento 3 de patente] Publicación internacional WO 2010/092966A
[Documento 4 de patente] Publicación internacional WO 2014/200078A
[Documento 5 de patente] Publicación internacional WO 2012/009258A
[Documento 6 de patente] Publicación internacional WO 2021/206298A
[Documento 7 de patente] Publicación internacional WO 2021/250648A
[Documento 8 de patente] Publicación de solicitud de patente de China CN 113620888A
[Documento 9 de patente] Publicación de solicitud de patente de China CN 113666914A
[Documento 10 de patente] Publicación de solicitud de patente de China CN 113735838A
[Documento 11 de patente] Publicación de solicitud de patente china CN 113773300A
[Documento 12 de patente] Publicación de solicitud de patente china CN 113801097A [Documento no de patente] [Documento 13 de patente] WO 2023/054732
[Documento 14 de patente] WO 2023/027198
[Documento 15 de patente] WO 2023/054292
[Documentos NO de patente]
[Documento 1 no de patente] “ COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University” , [en línea], Johns Hopkins University, [obtenido el 28 de enero de 2022], Internet <URL: https://coronavirus.jhu.edu/map.html>.
[Documento 2 no de patente] The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE (2020), Vol. 382, págs. 1564-1567. [Documento 3 no de patente] “ Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)” , [en línea], 28 de febrero de 2020, WHO, [obtenido el 8 de febrero de 2021], Internet <<u>R<l>: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf>.
[Documento 4 no de patente] Science (2003), Vol. 300, págs. 1763-1767.
[Documento 5 no de patente] “A comparative analysis of SARS-CoV-2 antivirals characterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231 as a potential new treatment for COVID-19” , Journal of Virology, 26 de abril de 2021, [obtenido el 15 de febrero de 2022], Internet <URL: https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01819-20xdoi: 10.1128/JVI.01819-20>.
[Documento 6 no de patente] Cell Research (2020), Vol. 30, págs. 678-692.
[Documento 7 no de patente] Science (2020), Vol. 368, págs. 409-412.
[Documento 8 no de patente] ACS Central Science (2021), Vol. 7, N.° 3, págs. 467-475.
[Documento 9 no de patente] Cancer Treatment Reviews (1984), Vol. 11, Suplemento 1, págs. 99-110.
[Documento 10 no de patente] Contributions to Oncology (1984), Vol. 18, págs. 221-234.
[Documento 11 no de patente] Arzneimittel-Forschung (1984), Vol. 11, N.° 6, págs. 663-668.
[Documento 12 no de patente] 261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet • 05-04-2021/16-04-2021 • Virtual, N/A • Abst 243 [Documento 13 no de patente] Science (2021), Vol. 374, págs. 1586-1593.
[Documento 14 no de patente] “ Pfizer's Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization Or Death By 89 % In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study” , [en línea], 5 de noviembre de 2021, Pfizer Press Release, [obtenido el 15 de febrero de 2022], Internet <URL: https://www.pfizer.com/news/pressrelease/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate>
[Documento 15 no de patente] Molecules, vol. 25, n.° 17, 27 de agosto de 2020, página 3920.
[Documento 16 no de patente] European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 206, 6 de agosto de 2020, páginas 1-18.
[Resumen de la invención]
[Problemas que va a resolver la invención]
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga actividad inhibidora de la proteasa 3CL del coronavirus. Preferiblemente, la presente invención proporciona un compuesto que tiene actividad antiviral, particularmente una actividad inhibidora de la replicación del coronavirus, y un medicamento que comprende el compuesto. Es más, otro objetivo de la presente invención es proporcionar una forma cristalina y un cocristal de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presente actividad inhibidora de la proteasa 3CL y un medicamento que contenga el mismo.
[Medios para resolver el problema]
La presente invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.
(15") Un compuesto, en donde la Fórmula (I) es la Fórmula (I'):
[Fórmula química 8]
en donde
R1' es un grupo representado por la Fórmula:
[Fórmula química 9]
R2' es un grupo representado por la Fórmula:
R3' es un grupo representado por la Fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(16") Un compuesto, en donde
La Fórmula (I) es la Fórmula (I'):
En donde
R1' es un grupo representado por la Fórmula:
R2' es un grupo representado por la
R3' es un grupo representado por la Fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(17") Un compuesto, en donde
el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(18") Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según uno cualquiera de los puntos (15") a (17") anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(19") Un inhibidor de la proteasa 3CL del coronavirus que comprende el compuesto según uno cualquiera de los puntos (15") a (17") anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(20") Un inhibidor de la replicación del coronavirus que comprende el compuesto según uno cualquiera de los puntos (15") a (17") anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(21") El inhibidor de la replicación del coronavirus según el punto (20") anterior, en donde el coronavirus es un coronavirus alfa y/o un coronavirus beta.
(22") El inhibidor de la replicación del coronavirus según el punto (20") anterior, en donde el coronavirus es SARS-CoV-2.
(24") El compuesto según uno cualquiera de los puntos (15") s (17") anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad asociada con las proteasas 3C<l>del coronavirus.
(15') Un compuesto, en donde
La Fórmula (I) es la Fórmula (I'):
en donde
R1' es un grupo representado por la Fórmula:
y
R3' es un grupo representado por la Fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(16') Un compuesto, en donde
La Fórmula (I) es la Fórmula (I'):
en donde
R1' es un grupo representado por la Fórmula:
R2' es un grupo representado por la
y
R3' es un grupo representado por la Fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(17') Un compuesto, en donde
el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(15) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según uno cualquiera de los puntos (15') a (17') anteriores,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(16) Un inhibidor de la proteasa 3CL del coronavirus que comprende el compuesto según uno cualquiera de los puntos (15') a (17') anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(17) Un inhibidor de la replicación del coronavirus que comprende el compuesto según uno cualquiera de los puntos (15') a (17') anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(18) El inhibidor de la replicación del coronavirus según el punto (17) anterior, en donde el coronavirus es un alfacoronavirus y/o un betacoronavirus.
(19) El inhibidor de la replicación del coronavirus según el punto (17) anterior, en donde el coronavirus es SARS-CoV-2. (20) Una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar infecciones por coronavirus, comprendiendo la composición farmacéutica el compuesto según uno cualquiera de los puntos (15') a (17') anteriores,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(21) La composición farmacéutica según el punto (20) anterior, para prevenir y/o tratar nuevas infecciones por coronavirus (COVID-19).
(22) La composición farmacéutica según el punto (20) anterior, para prevenir y/o tratar las infecciones provocadas por SARS-CoV-2.
(29) Uso del compuesto según uno cualquiera de los puntos (15') a (17') anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un agente terapéutico y/o profiláctico para una enfermedad asociada con las proteasas 3CL del coronavirus.
(30) Uso del compuesto según uno cualquiera de los puntos (15') a (17') anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un inhibidor de la replicación del coronavirus.
(31) El uso según el punto (30) anterior, en donde el coronavirus es un alfacoronavirus y/o un betacoronavirus. (32) El uso según el punto (30) anterior, en donde el coronavirus es SARS-CoV-2.
(33) Uso del compuesto según uno cualquiera de los puntos (15') a (17') anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un agente terapéutico y/o profiláctico para las infecciones por coronavirus.
(34) El uso según el punto (33) anterior, en donde las infecciones por coronavirus son nuevas infecciones por coronavirus (COVID-19).
(35) El uso según el punto (33) anterior, en donde las infecciones por coronavirus son infecciones provocadas por SARS-CoV-2.
(36) El compuesto según uno cualquiera de los puntos (15') a (17') anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad asociada con las proteasas 3C<l>del coronavirus.
(37) El compuesto según uno cualquiera de los puntos (15') a (17') anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la replicación del coronavirus.
(37-1) El compuesto según el punto (37) anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el coronavirus es un alfacoronavirus y/o un betacoronavirus.
(37-2) El compuesto según el punto (37) anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el coronavirus es SARS-CoV-2.
(38) El compuesto según uno cualquiera de los puntos (15') a (17') anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones por coronavirus.
(39) El compuesto según el punto (38) anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las infecciones por coronavirus son nuevas infecciones por coronavirus (COVID-19).
(40) El compuesto según el punto (38) anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las infecciones por coronavirus son infecciones provocadas por SARS-CoV-2.
(AA1) Un compuesto representado por la Fórmula:
, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(AA1') Un compuesto representado por la Fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(AA2) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según los puntos (AA1) o (AA1') anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(AA3) Un inhibidor de la proteasa 3CL del coronavirus que comprende el compuesto según los puntos (AA1) o (AA1') anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(AA4) Un inhibidor de la replicación del coronavirus que comprende el compuesto según los puntos (AA1) o (AA1') anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(AA5) El inhibidor de la replicación del coronavirus según el punto (AA4) anterior, en donde el coronavirus es un coronavirus alfa y/o un coronavirus beta.
(AA6) El inhibidor de la replicación del coronavirus según el punto (AA4) anterior, en donde el coronavirus es SARS-CoV-2.
(AA8) El compuesto según los puntos (AA1) o (AA1') anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad asociada con las proteasas 3CL del coronavirus. (1A) Una sal de p-toluenosulfonato de un compuesto representado por la Fórmula (I-A):
o solvato de la misma.
(2A) Una forma cristalina de la sal de p-toluenosulfonato de un compuesto representado por la Fórmula (I-A):
(3A) La forma cristalina de la Forma I de p-toluenosulfonato según el punto (2A) anterior, que presenta un patrón de difracción de rayos X del polvo que tiene picos en los ángulos de difracción (20): 9,1 ± 0,2°, 15,2 ± 0,2°, 18,8 ± 0,2°, 23,6 ± 0,2° y 24,9 ± 0,2°.
(4A) La forma cristalina de la Forma I de p-toluenosulfonato según el punto (2A) anterior, que presenta un patrón de difracción de rayos X del polvo que tiene picos en los ángulos de difracción (20): 9,1 ± 0,2°, 11,5 ± 0,2°, 14,6 ± 0,2°, 15,2 ± 0,2°, 18,8 ± 0,2°, 20,2 ± 0,2°, 23,6 ± 0,2°, 24,2 ± 0,2°, 24,9 ± 0,2° y 26,9 ± 0,2°.
(5A) Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina según uno cualquiera de los puntos (2A) a (4A) anteriores.
(6A) La forma cristalina de la Forma I de p-toluenosulfonato según el punto (2A) anterior, cuyos datos cristalográficos cuando se miden a 298 K se caracterizan por los siguientes datos cristalográficos:
Grupo espacial: P-1
o O
a = 8 ,8 A ± 0 ,5 A
b = 10 ,3 Á ± 0 ,5 Á
c = 18 ,0 A ± 0 ,5 Á
a = 103,7°±0,5°
B = 97,4°±0,5°
Y = 100,4°±0,5°
(7A) La forma cristalina de la Forma I de p-toluenosulfonato según el punto (2A) anterior, cuyos datos cristalográficos cuando se miden a 298 K concuerdan sustancialmente con los siguientes datos cristalográficos:
Grupo espacial: P-1
a = 8,7844 A
b = 10,2991 A
c = 18,0182 A
a = 103,727°
P = 97,411°
Y = 100,358°
(8A) La forma cristalina de la Forma I de p-toluenosulfonato según el punto (2A) anterior, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X del polvo sustancialmente idéntico al mostrado en la figura 1.
(9A) Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina según uno cualquiera de los puntos (6A) a (8A) anteriores.
(1B) Un complejo que comprende un compuesto representado por la Fórmula (I-B):
y ácido fumárico.
(2B) El complejo según el punto (1B) anterior, en donde el compuesto representado por la Fórmula (I-B):
y ácido fumárico están presentes en una relación molar de 1: 1.
(3B) Un cocristal de ácido fumárico según el punto (1B) o (2B) anterior.
(4B) La Forma I del cocristal de ácido fumárico según el punto (3B) anterior, que presenta un patrón de difracción de rayos X del polvo que tiene picos en los ángulos de difracción (20): 9,5 ± 0,2°, 10,9 ± 0,2°, 18,6 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2° y 24,6 ± 0,2°.
(5B) La Forma I del cocristal de ácido fumárico según el punto (3B) anterior, que presenta un patrón de difracción de rayos X del polvo que tiene picos en los ángulos de difracción (20): 7,8 ± 0,2°, 9,5 ± 0,2°, 10,1 ± 0,2°, 10,9 ± 0,2°, 13,8 ± 0.2°, 14,7 ± 0,2°, 18,6 ± 0,2°, 22,6 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2° y 24,6 ± 0,2°.
(6B') La Forma I del cocristal de ácido fumárico según el punto (3B) anterior, que presenta un espectro de Raman que tiene picos espectrales de Raman en 676,3 cm-1 ± 2 cm-1, 748,0 cm-1 ± 2 cm-1, 1029,3 cm-1 ± 2 cm-1, 1374,4 cm-1 ± 2 cm-1, 1515,5 cm-1 ± 2 cm-1, 1665,7 cm-1 ± 2 cm-1, 1715,7 cm-1 ± 2 cm-1 y 1739,1 cm-1 ± 2 cm-1.
(6B) Una composición farmacéutica que comprende el cocristal según uno cualquiera de los puntos (3B) a (5B) y (6B') anteriores.
(7B) La Forma I del cocristal de ácido fumárico según el punto (3B) anterior, cuyos datos cristalográficos cuando se miden a 298 K se caracterizan por los siguientes datos cristalográficos:
Grupo espacial: P-1
a = 8,4 A ± 0,5 A
b = 11,7 A ± 0,5 A
c = 15,2 A ± 0,5 A
a = 83,8° ± 0,5°
P = 78,9° ± 0,5°
Y = 77,1° ± 0,5°
(8B) La Forma I del cocristal de ácido fumárico según el punto (3B) anterior, cuyos datos cristalográficos cuando se miden a 298 K concuerdan sustancialmente con los siguientes datos cristalográficos:
Grupo espacial: P-1
a = 8,4374 A
b = 11,6780 A
c = 15,1612 A
a = 83,827°
P = 78,868°
Y = 77,147°
(9B) La Forma I del cocristal de ácido fumárico según el punto (3B) anterior, caracterizada por un espectro (espectros) y/o una curva seleccionados de los siguientes (a) a (c):
(a) un espectro de difracción de rayos X en polvo que corresponde sustancialmente a la figura 3;
(b) un espectro de Raman que corresponde sustancialmente a la figura 5;
(c) una curva de calorimetría diferencial de barrido que corresponde sustancialmente a la figura 6.
(10B) Una composición farmacéutica que comprende el cocristal según uno cualquiera de los puntos (7B) a (9B) anteriores.
[Efecto de la invención]
El compuesto de la presente invención tiene actividad inhibidora contra las proteasas 3CL del coronavirus y es útil como agente terapéutico (tratamiento) y/o como agente profiláctico (prevención) para infecciones por coronavirus. Es más, entre los compuestos según la presente invención, el Compuesto (I-0113) o el Compuesto (I-0115) son útiles como ingredientes farmacéuticos activos.
Además, una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de p-toluenosulfonato del Compuesto (I-0113) o un cocristal de ácido fumárico del Compuesto (I-0115) es muy útil como agente terapéutico para las nuevas infecciones por coronavirus (COVID-19).
[Breve descripción de los dibujos]
La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X del polvo de una forma cristalina de la Forma I de ptoluenosulfonato (Forma I) de un compuesto representado por la Fórmula (1-A). El eje de las abscisas representa 20 (°) y el eje de las ordenadas representa la intensidad (Recuento).
La figura 2 muestra una estructura molecular en una unidad asimétrica de la forma cristalina de la Forma I de ptoluenosulfonato del compuesto representado por la Fórmula (I-A).
La figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X del polvo de una forma del cocristal de ácido fumárico I (Forma I) del compuesto representado por la Fórmula (I-B). El eje de las abscisas representa 20 (°) y el eje de las ordenadas representa la intensidad (Recuento).
La figura 4 muestra una estructura molecular en una unidad asimétrica de la Forma I del cocristal de ácido fumárico (Forma I) del compuesto representado por la Fórmula (I-B).
La figura 5 muestra el espectro de Raman de la Forma I del cocristal de ácido fumárico I (Forma I) del compuesto representado por la Fórmula (I-B). El eje de las abscisas representa el desplazamiento de Raman (cm-1) y el eje de las ordenadas representa la intensidad máxima.
La figura 6 muestra los resultados de un análisis por DSC de la Forma I del cocristal de ácido fumárico (Forma I) del compuesto representado por la Fórmula (I-B). El eje de las abscisas representa la temperatura (°C) y el eje de las ordenadas representa el flujo térmico normalizado (W/g).
La figura 7 muestra un patrón de difracción de rayos X del polvo de una forma cristalina de la Forma I de la sal de potasio (Forma I) del compuesto representado por la Fórmula (I-B). El eje de las abscisas representa 20 (°) y el eje de las ordenadas representa la intensidad (Recuento).
La figura 8 muestra el espectro de Raman de la forma cristalina de la Forma I de la sal de potasio (Forma I) del compuesto representado por la Fórmula (I-B). El eje de las abscisas representa el desplazamiento de Raman (cm-1) y el eje de las ordenadas representa la intensidad máxima.
La figura 9 muestra un patrón de difracción de rayos X del polvo de una Forma I del cocristal de ácido succínico (Forma I) del compuesto representado por la Fórmula (I-B). El eje de las abscisas representa 20 (°) y el eje de las ordenadas representa la intensidad (Recuento).
La figura 10 muestra el espectro de Raman de la Forma I del cocristal de ácido succínico (Forma I) del compuesto representado por la Fórmula (I-B). El eje de las abscisas representa el desplazamiento de Raman (cm-1) y el eje de las ordenadas representa la intensidad máxima.
La figura 11 muestra un patrón de difracción de rayos X del polvo de una forma cristalina de la Forma I del anhídrido (Forma I) del compuesto representado por la Fórmula (I-B). El eje de las abscisas representa 20 (°) y el eje de las ordenadas representa la intensidad (Recuento).
La figura 12 muestra el espectro de Raman de la forma cristalina de la Forma I del anhidro (Forma I) del compuesto representado por la Fórmula (I-B). El eje de las abscisas representa el desplazamiento de Raman (cm-1) y el eje de las ordenadas representa la intensidad máxima.
La figura 13 muestra un patrón de difracción de rayos X del polvo de una forma cristalina de la Forma I de la sal de sodio (Forma I) del compuesto representado por la Fórmula (I-B). El eje de las abscisas representa 20 (°) y el eje de las ordenadas representa la intensidad (Recuento).
La figura 14 muestra el espectro de Raman de la forma cristalina de la Forma I de la sal de sodio (Forma I) del compuesto representado por la Fórmula (I-B). El eje de las abscisas representa el desplazamiento de Raman (cm-1) y el eje de las ordenadas representa la intensidad máxima.
La figura 15 muestra los resultados de un análisis de TG/DTA de una forma cristalina de la Forma I de la sal de sodio (Forma I) del compuesto representado por la Fórmula (I-B). El eje de las ordenadas representa el flujo térmico (|jV) o el cambio de peso (%), y el eje de las abscisas representa la temperatura (°C). Cel en el diagrama significa grado Celsius (°C).
[Modo para llevar a cabo la invención]
A continuación en la memoria, se describirá el significado de cada término usado en la presente memoria descriptiva. A menos que se indique lo contrario, cada término se usa en el mismo sentido, ya sea solo o en combinación con otros términos.
La expresión “ consiste en” significa que tiene solo elementos constituyentes.
El término “ comprender” significa que los elementos no se limitan a los elementos constitutivos, y los elementos que no se describen no están excluidos.
A continuación en la memoria, la presente invención se describirá mientras se muestra las realizaciones ilustrativas. A lo largo de la presente memoria descriptiva, debe entenderse que, a menos que se indique particularmente de otro modo, una expresión de una forma singular también incluye el concepto de una forma plural de la misma. Por lo tanto, debe entenderse que, a menos que se indique particularmente de otro modo, un artículo para una forma singular (por ejemplo, en el caso del inglés, “ el/la” , o similares) también incluye el concepto de una forma plural de la misma.
Además, debe entenderse que, a menos que se indique particularmente de otro modo, los términos usados en la presente memoria descriptiva se usan en los significados normalmente usados en la técnica descrita anteriormente. En consecuencia, a menos que se defina de otro modo, todas las terminologías y los términos científicos y técnicos usados en la presente memoria descriptiva tienen los mismos significados que entienden comúnmente los expertos en la técnica a la que pertenece la presente invención. En caso de contradicción, se da prioridad a la presente memoria descriptiva (incluidas las definiciones).
“ Halógeno” incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Particularmente, son preferibles un átomo de flúor y un átomo de cloro.
“Alquilo” incluye grupos hidrocarbonados lineales o ramificados que tienen cada uno de 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, e incluso más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, nnonilo y n-decilo.
Las realizaciones preferidas de “ alquilo” incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo y n-pentilo. Las realizaciones más preferidas incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
“Alquenilo” incluye grupos hidrocarbonados lineales o ramificados, cada uno teniendo uno o más dobles enlaces en cualquier posición y teniendo de 2 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, e incluso más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo y pentadecenilo.
Las realizaciones preferidas de “ alquenilo” incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo y butenilo. Las realizaciones más preferidas incluyen etenilo y n-propenilo.
“Alquinilo” incluye grupos hidrocarbonados lineales o ramificados, cada uno teniendo uno o más triples enlaces en cualquier posición y teniendo de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, e incluso más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. El alquinilo puede tener además un doble enlace en cualquier posición. Los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo.
Las realizaciones preferidas de “ alquinilo” incluyen etinilo, propinilo, butinilo y pentinilo. Las realizaciones más preferidas incluyen etinilo y propinilo.
“ Carbociclilo aromático” significa un grupo hidrocarbonado aromático cíclico que tiene un solo anillo o dos o más anillos. Los ejemplos incluyen fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. Los ejemplos de carbociclilo aromático de 6 miembros incluyen fenilo. Los ejemplos de carbociclilo aromático de 10 miembros incluyen naftilo. Los ejemplos de carbociclilo aromático de 14 miembros incluyen antrilo y fenantrilo.
Las realizaciones preferidas del “ carbociclilo aromático” incluyen fenilo.
“ Carbociclo aromático” significa un anillo derivado del “ carbociclilo aromático” descrito anteriormente.
“ Carbociclilo no aromático” significa un grupo hidrocarbonado saturado cíclico o un grupo hidrocarbonado insaturado no aromático cíclico, teniendo ambos un solo anillo o dos o más anillos. El “ carbociclilo no aromático” que tiene dos o más anillos también incluye un carbociclilo no aromático que tiene un solo anillo o dos o más anillos, al que se fusiona el anillo en el “ carbociclilo aromático” .
Es más, el “ carbociclilo no aromático” también incluye un grupo puenteado o un grupo que forma un anillo espiro, tal como se indica a continuación.
Un carbociclilo no aromático que tiene un solo anillo tiene preferiblemente de 3 a 16 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 12 átomos de carbono, e incluso más preferiblemente de 4 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclohexadienilo. Los ejemplos de carbociclilo no aromático de 5 miembros incluyen ciclopentilo y ciclopentenilo. Los ejemplos de carbociclilo no aromático de 6 miembros incluyen ciclohexilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo.
Un carbociclilo no aromático que tiene dos o más anillos tiene preferiblemente de 4 a 20 átomos de carbono, y más preferiblemente de 8 a 16 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen indanilo, indenilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo. Los ejemplos de carbociclilo no aromático de 4 miembros incluyen biciclo[1.1.1]pentilo. Los ejemplos de carbociclilo no aromático de 9 miembros incluyen indanilo e indenilo. Los ejemplos de carbociclilo no aromático de 10 miembros incluyen dihidronaftilo y tetrahidronaftilo.
“ Carbociclo no aromático” significa un anillo derivado del “ carbociclilo no aromático” descrito anteriormente.
“ Heterociclilo aromático” significa un ciclilo aromático que tiene un solo anillo o dos o más anillos, que tiene uno o más heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados opcionalmente de O, S y N en el(los) anillo(s).
Un heterociclilo aromático que tiene dos o más anillos también incluye un heterociclilo aromático que tiene un solo anillo o dos o más anillos, al que se fusiona un anillo en el “ carbociclilo aromático” , y el enlace de unión puede ser llevado por cualquiera de los anillos.
El heterociclilo aromático que tiene un solo anillo es preferiblemente un anillo de 5 a 8 miembros, y más preferiblemente un anillo de 5 miembros o 6 miembros. Los ejemplos de heterociclilo aromático de 5 miembros incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo. Los ejemplos de heterociclilo aromático de 6 miembros incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo.
El heterociclilo aromático que tiene dos anillos es preferiblemente un anillo de 8 a 10 miembros y más preferiblemente un anillo de 9 miembros o 10 miembros. Los ejemplos incluyen indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, fteridinilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, oxazolopiridilo y tiazolopiridilo. Los ejemplos de heterociclilo aromático de 9 miembros incluyen indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, imidazopiridilo, triazolopiridilo, oxazolopiridilo y tiazolopiridilo. Los ejemplos de heterociclilo aromático de 10 miembros incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, pteridinilo y pirazinopiridazinilo.
Un heterociclilo aromático que tiene tres o más anillos es preferiblemente un grupo de 13 a 15 miembros. Los ejemplos incluyen carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo y dibenzofurilo.
“ Heterociclo aromático” significa un anillo derivado del “ heterociclilo aromático” descrito anteriormente.
“ Heterociclilo no aromático” significa un ciclilo no aromático que tiene un solo anillo o dos o más anillos, que tiene uno o más heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados opcionalmente de O, S y N en el(los) anillo(s). Un heterociclilo no aromático que tiene dos o más anillos también incluye un heterociclilo no aromático que tiene un solo anillo o dos o más anillos, al que se fusiona un anillo en cada uno de “ carbociclilo aromático” , “ carbociclilo no aromático” y/o “ heterociclilo aromático” , así como un carbociclilo no aromático que tiene un solo anillo o dos o más anillos, al que se fusiona un anillo en el “ heterociclilo aromático” , y el enlace de unión puede ser llevado por cualquiera de los anillos.
Es más, el “ heterociclilo no aromático” también incluye un grupo puenteado o un grupo que forma un anillo espiro, tal como se indica a continuación.
El heterociclilo no aromático que tiene un solo anillo es preferiblemente un anillo de 3 a 8 miembros y más preferiblemente un anillo de 5 miembros o 6 miembros.
Los ejemplos de heterociclilo no aromático de 3 miembros incluyen tiiranilo, oxiranilo y aziridinilo. Los ejemplos de heterociclilo no aromático de 4 miembros incluyen oxetanilo y azetidinilo. Los ejemplos de heterociclilo no aromático de 5 miembros incluyen oxatiolanilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tetrahidrofurilo, dihidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, dioxolanilo, dioxolilo y tiolanilo. Los ejemplos de heterociclilo no aromático de 6 miembros incluyen dioxanilo, tianilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, tetrahidropiranilo, dihidroxazinilo, tetrahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, dioxazinilo, tiinilo y tiazinilo. Los ejemplos de heterociclilo no aromático de 7 miembros incluyen hexahidroazepinilo, tetrahidrodiazepinilo y oxepanilo.
El heterociclilo no aromático que tiene dos o más anillos es preferiblemente un anillo de 8 a 20 miembros, más preferiblemente un anillo de 8 a 13 miembros, e incluso más preferiblemente un anillo de 8 a 10 miembros. Los ejemplos incluyen indolinilo, isoindolinilo, cromanilo e isocromanilo. Los ejemplos de heterociclilo no aromático de 9 miembros incluyen indolinilo e isoindolinilo. Los ejemplos de heterociclilo no aromático de 10 miembros incluyen cromanilo e isocromanilo.
“ Heterociclo no aromático” significa un anillo derivado del “ heterociclilo no aromático” descrito anteriormente.
“ Trialquilsililo” significa un grupo en donde tres restos del “ alquilo” descrito anteriormente están unidos a un átomo de silicio. Los tres grupos alquilo pueden ser idénticos o diferentes. Los ejemplos incluyen trimetilsililo, trietilsililo y tercbutildimetilsililo.
“ Ciclilsulfoxiiminilo” significa un grupo en donde dos átomos de carbono que se unen al átomo de azufre del grupo sulfoxiiminilo, junto con el átomo de azufre al que se unen dos átomos de carbono, forman un heterociclo no aromático. Los ejemplos incluyen el siguiente grupo.
En la presente memoria descriptiva, la expresión “ puede sustituirse con el grupo sustituyente a” significa que “ puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a” . Lo mismo ocurre también con los grupos sustituyentes p, y y Y'.
Los sustituyentes para “ alquilo sustituido” , “ alquenilo sustituido” , “ alquinilo sustituido” , “ alquiloxi sustituido” , “ alqueniloxi sustituido” , “ alquiniloxi sustituido” , “ alquilcarboniloxi sustituido” , “ alquenilcarboniloxi sustituido” , “ alquinilcarboniloxi sustituido” , “ alquilcarbonilo sustituido” , “ alquenilcarbonilo sustituido” , “ alquinilcarbonilo sustituido” , “ alquiloxicarbonilo sustituido” , “ alqueniloxicarbonilo sustituido” , “ alquiniloxicarbonilo sustituido” , “ alquilsulfanilo sustituido” , “ alquenilsulfanilo sustituido” , “ alquinilsulfanilo sustituido” , “ alquilsulfinilo sustituido” , “ alquenilsulfinilo sustituido” , “ alquinilsulfinilo sustituido” , “ alquilsulfonilo sustituido” , “ alquenilsulfonilo sustituido” , “ alquinilsulfonilo sustituido” , “ dialquilsulfoxiimino sustituido” , y similares incluyen el siguiente grupo sustituyente A. Un átomo de carbono en cualquier posición puede estar unido a uno o más grupos seleccionados del siguiente grupo sustituyente A.
Grupo sustituyente A: halógeno, hidroxi, carboxi, formilo, formiloxi, sulfanilo, sulfino, sulfo, tioformilo, tiocarboxi, ditiocarboxi, tiocarbamoilo, ciano, nitro, nitroso, azido, hidrazino, ureido, amidino, guanidino, pentafluorotio, trialquilsililo,
alquiloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alqueniloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquiniloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilcarboniloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilcarboniloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilcarboniloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquiloxicarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alqueniloxicarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquiniloxicarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilsulfinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilsulfinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilsulfinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilsulfonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilsulfonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilsulfonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a,
amino que puede sustituirse con el grupo sustituyente p, imino que puede sustituirse con el grupo sustituyente p, carbamoilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente p, sulfamoilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente p,
carbociclilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbocicliloxi aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, carbocicliloxi no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ', heterocicliloxi aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterocicliloxi no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ', carbociclilcarboniloxi aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, carbociclilcarboniloxi no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilcarboniloxi aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilcarboniloxi no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilcarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilcarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilcarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilcarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbocicliloxicarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbocicliloxicarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterocicliloxicarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterocicliloxicarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilalquiloxi aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilalquiloxi no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilalquiloxi aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilalquiloxi no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilalquiloxicarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, carbociclilalquiloxicarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilalquiloxicarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilalquiloxicarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilsulfanilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilsulfanilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilsulfanilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilsulfanilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilsulfinilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilsulfinilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilsulfinilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilsulfinilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilsulfonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, carbociclilsulfonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilsulfonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, y heterociclilsulfonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y'.
Grupo sustituyente a: halógeno, hidroxi, carboxi, alquiloxi, haloalquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, sulfanilo y ciano.
Grupo sustituyente p: halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, alquilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilsulfinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilsulfinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilsulfinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente grupo a, alquilsulfonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilsulfonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilsulfonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, carbociclilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, carbociclilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, heterociclilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ', carbociclilalquilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, carbociclilalquilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilalquilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, heterociclilalquilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilcarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilcarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilcarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilcarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbocicliloxicarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbocicliloxicarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterocicliloxicarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterocicliloxicarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilsulfanilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilsulfanilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilsulfanilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilsulfinilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilsulfinilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilsulfinilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilsulfinilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, heterociclilsulfinilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ', carbociclilsulfonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilsulfonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ', heterociclilsulfonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, y heterociclilsulfonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ'.
Grupo sustituyente y: grupo sustituyente a, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo y alquinilcarbonilo.
Grupo sustituyente y': grupo sustituyente γ y oxo.
Los sustituyentes en los anillos de “ carbociclo aromático” y “ heterociclo aromático” , tales como “ carbociclilo aromático sustituido” , “ heterociclilo aromático sustituido” , “ carbocicliloxi aromático sustituido” , “ heterocicliloxi aromático sustituido” , “ carbociclilcarboniloxi aromático sustituido” , “ heterociclilcarboniloxi aromático sustituido” , “ carbociclilcarbonilo aromático sustituido” , “ heterociclilcarbonilo aromático sustituido” , “ carbocicliloxicarbonilo aromático sustituido” , “ heterocicliloxicarbonilo aromático sustituido” , “ carbociclilsulfanilo aromático sustituido” , “ heterociclilsulfanilo aromático sustituido” , “ carbociclilsulfinilo aromático sustituido” , “ heterociclilsulfinilo aromático sustituido” , “ carbociclilsulfonilo aromático sustituido” y “ heterociclilsulfonilo aromático sustituido” incluyen el siguiente grupo sustituyente B. Un átomo en cualquier posición en el anillo puede estar unido a uno o más grupos seleccionados del siguiente grupo sustituyente B.
Grupo sustituyente B: halógeno, hidroxi, carboxi, formilo, formiloxi, sulfanilo, sulfino, sulfo, tioformilo, tiocarboxi, ditiocarboxi, tiocarbamoilo, ciano, nitro, nitroso, azido, hidrazino, ureido, amidino, guanidino, pentafluorotio, trialquilsililo,
alquilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquiloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alqueniloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquiniloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilcarboniloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilcarboniloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilcarboniloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquiloxicarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alqueniloxicarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquiniloxicarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilsulfinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilsulfinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilsulfinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilsulfonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilsulfonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilsulfonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a,
amino que puede sustituirse con el grupo sustituyente p, imino que puede sustituirse con el grupo sustituyente p, carbamoilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente p, sulfamoilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente p,
carbociclilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ', heterociclilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, heterociclilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbocicliloxi aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbocicliloxi no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterocicliloxi aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, heterocicliloxi no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilcarboniloxi aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente Y, carbociclilcarboniloxi no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ', heterociclilcarboniloxi aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, y heterociclilcarboniloxi no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilcarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente Y, carbociclilcarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilcarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente Y, heterociclilcarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbocicliloxicarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente Y, carbocicliloxicarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterocicliloxicarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterocicliloxicarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilalquilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilalquilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilalquilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, heterociclilalquilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilalquiloxi aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilalquiloxi no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilalquiloxi aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilalquiloxi no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilalquiloxicarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilalquiloxicarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilalquiloxicarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilalquiloxicarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilalquiloxialquilo aromático que puede sustituirse con grupo sustituyente y, carbociclilalquiloxialquilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilalquiloxialquilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilalquiloxialquilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilsulfanilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente Y, carbociclilsulfanilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilsulfanilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente Y, heterociclilsulfanilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilsulfinilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente Y, carbociclilsulfinilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilsulfinilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente Y, heterociclilsulfinilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilsulfonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilsulfonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilsulfonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente Y, y heterociclilsulfonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y'.
Los sustituyentes en el anillo de “ carbociclo no aromático” y “ heterociclo no aromático” de “ carbociclilo no aromático sustituido” , “ heterociclilo no aromático sustituido” , “ carbocicliloxi no aromático sustituido” , “ heterocicliloxi no aromático sustituido” , “ carbociclilcarboniloxi no aromático sustituido” , “ heterociclilcarboniloxi no aromático sustituido” , “ carbociclilcarbonilo no aromático sustituido” , “ heterociclilcarbonilo no aromático sustituido” , “ carbocicliloxicarbonilo no aromático sustituido” , “ heterocicliloxicarbonilo no aromático sustituido” , “ carbociclilsulfanilo no aromático sustituido” , “ heterociclilsulfanilo no aromático sustituido” , “ carbociclilsulfinilo no aromático sustituido” , “ heterociclilsulfinilo no aromático sustituido” , “ carbociclilsulfonilo no aromático sustituido” , “ heterociclilsulfonilo no aromático sustituido” , “ carbociclo no aromático sustituido o no sustituido formado por R4a y R4b juntos” y “ heterociclo no aromático sustituido o no sustituido formado por R4a y R4b juntos” incluyen el siguiente grupo sustituyente C. Un átomo en cualquier posición en el anillo puede estar unido a uno o más grupos seleccionados del siguiente grupo sustituyente C.
Grupo sustituyente C: grupo sustituyente B y oxo.
Cuando el “ carbociclo no aromático” y el “ heterociclo no aromático” se sustituyen con “ oxo” , esto significa un anillo en donde dos átomos de hidrógeno de un átomo de carbono están sustituidos de la siguiente manera.
[Fórmula química 52]
Los sustituyentes para “ amino sustituido” , “ imino sustituido” , “ carbamoilo sustituido” y “ sulfamoilo sustituido” incluyen el siguiente grupo sustituyente D. Estos restos pueden sustituirse con uno o dos grupos seleccionados del grupo sustituyente D.
Grupo sustituyente D: halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, alquilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilsulfinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilsulfinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilsulfinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquilsulfonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquenilsulfonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a, alquinilsulfonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente a,
amino que puede sustituirse con el grupo sustituyente p, imino que puede sustituirse con el grupo sustituyente p, carbamoilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente p, sulfamoilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente p,
carbociclilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ', heterociclilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, heterociclilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilalquilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilalquilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilalquilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, heterociclilalquilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilcarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, carbociclilcarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ', heterociclilcarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilcarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ', carbocicliloxicarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, carbocicliloxicarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterocicliloxicarbonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterocicliloxicarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ', carbociclilsulfanilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, carbociclilsulfanilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilsulfanilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilsulfanilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilsulfinilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilsulfinilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', heterociclilsulfinilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, heterociclilsulfinilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y', carbociclilsulfonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente y, carbociclilsulfonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ', heterociclilsulfonilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ, y heterociclilsulfonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente γ'.
Los ejemplos de los sustituyentes del “ heterociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R1 incluyen: halógeno; ciano; hidroxi;
alquilo sustituido o no sustituido;
alquiloxi sustituido o no sustituido;
alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido;
carbociclilo aromático sustituido o no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos. Los ejemplos de los sustituyentes del “ heterociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R1 incluyen: halógeno; ciano; hidroxi;
alquilo sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi, carbamoilo,
carbociclilo aromático, carbociclilo no aromático); alquilo no sustituido;
alquiloxi no sustituido;
alquiloxicarbonilo no sustituido;
carbociclilo aromático no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos.
Los ejemplos de los sustituyentes del “ carbociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R2 incluyen: halógeno; ciano;
alquilo sustituido o no sustituido; alquiloxi sustituido o no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos.
Los ejemplos de los sustituyentes del “ carbociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R2 incluyen: halógeno; ciano;
alquilo sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno); alquilo no sustituido;
alquiloxi sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, carbociclilo aromático); alquiloxi no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos.
Los ejemplos de los sustituyentes del “ heterociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R3 incluyen: halógeno; hidroxi;
alquilo sustituido o no sustituido;
alquiloxi sustituido o no sustituido;
amino sustituido o no sustituido;
carbociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos. Los ejemplos de los sustituyentes del “ heterociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R3 incluyen: halógeno; hidroxi;
alquilo sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi, alquiloxi, haloalquiloxi, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilcarbamoilo, alquilsulfonilo, carbociclilo no aromático, heterociclilo no aromático); alquilo no sustituido;
alquiloxi no sustituido;
amino sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo); amino no sustituido;
carbociclilo no aromático sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi); carbociclilo no aromático no sustituido;
heterociclilo no aromático sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen alquilcarbonilo); heterociclilo no aromático no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos.
Los ejemplos de los sustituyentes del “ heterociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R1 incluyen: halógeno;
ciano;
hidroxi;
alquilo sustituido o no sustituido;
alquinilo sustituido o no sustituido;
alquiloxi sustituido o no sustituido;
amino sustituido o no sustituido;
alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido;
carbociclilo aromático sustituido o no sustituido;
carbociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
heterociclilo aromático sustituido o no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos. Los ejemplos de los sustituyentes del “ heterociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R1 incluyen: halógeno;
ciano;
hidroxi;
alquilo sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi, alquiloxicarbonilo, carbamoilo; opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); alquilo no sustituido;
alquinilo no sustituido;
alquiloxi no sustituido;
amino sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen alquilo); amino no sustituido; alquiloxicarbonilo no sustituido;
carbociclilo aromático no sustituido;
carbociclilo no aromático no sustituido;
heterociclilo aromático sustituyente (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen alquilo); Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos.
En una realización, los ejemplos de los sustituyentes del “ heterociclo aromático sustituido o no sustituido” en R1 incluyen:
halógeno;
alquilo sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi, alquiloxicarbonilo, carbamoilo; opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); alquilo no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos.
En una realización, los ejemplos de los sustituyentes del “ heterociclo aromático sustituido o no sustituido” en R1 incluyen:
halógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, haloalquilo y alquiloxi no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos.
Los ejemplos de los sustituyentes del “ carbociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R2 incluyen: halógeno;
ciano;
nitro;
hidroxi;
alquilo sustituido o no sustituido;
alquenilo sustituido o no sustituido;
alquinilo sustituido o no sustituido;
alquiloxi sustituido o no sustituido;
alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido;
amino sustituido o no sustituido;
carbociclilo no aromático sustituido o no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos. Los ejemplos de los sustituyentes del “ carbociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R2 incluyen: halógeno;
ciano;
nitro;
hidroxi;
alquilo sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi, carbociclilo aromático, carbociclilo aromático halogenado, carbociclilo hidroxialquil aromático, heterociclilo alquil aromático, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); alquilo no sustituido;
alquenilo no sustituido;
alquinilo no sustituido;
alquiloxi sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi, carbociclilo aromático halogenado, carbociclilo no aromático; opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); alquiloxi no sustituido; alquiloxicarbonilo no sustituido;
amino sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen alquilcarbonilo); amino no sustituido;
carbociclilo no aromático no sustituido; Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos.
En una realización, los ejemplos de los sustituyentes del “ carbociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R2 incluyen:
halógeno;
ciano;
alquilo sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi, carbociclilo aromático, carbociclilo aromático halogenado, carbociclilo hidroxialquil aromático, heterociclilo alquil aromático; opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); alquilo no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos.
En una realización, los ejemplos de los sustituyentes del “ carbociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R2 incluyen:
halógeno;
ciano;
alquilo sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno); alquilo no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos.
Los ejemplos de los sustituyentes del “ heterociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R3 incluyen: halógeno;
ciano;
alquilo sustituido o no sustituido;
alquiloxi sustituido o no sustituido;
amino sustituido o no sustituido;
carbociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
heterociclilo aromático sustituido o no sustituido;
heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos. Los ejemplos de los sustituyentes del “ heterociclilo aromático sustituido o no sustituido” en R3 incluyen: halógeno;
ciano;
alquilo sustituido (los Ejemplos de sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, alquiloxi, haloalquiloxi, alquiloxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbamoilo, carbamoilo sustituido (sustituyentes: alquiloxialquilo y alquilo), carbamoilo sustituido (sustituyentes: carbociclilo no aromático y alquilo), alquilsulfonilo, carbociclilo no aromático, ciano-carbociclilo no aromático, hidroxi-carbociclilo no aromático, amino-carbociclilo no aromático, alquiloxicarbamoilcarbociclilo no aromático, alquil-heterociclilo aromático, heterociclilo aromático, heterociclico no aromático, alquilheterociclilo no aromático, hidroxialquil-heterociclilo no aromático, carbociclilcarbamoilo no aromático, heterociclilcarbonilo no aromático, heterociclilcarbonilo no aromático halogenado; opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); alquilo no sustituido;
alquiloxi sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno); alquiloxi no sustituido;
amino sustituyente (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen alquilo, haloalquilo, carbociclilalquilo no aromático, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo no aromático; opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); amino no sustituido;
carbociclilo no aromático sustituible (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi, amino; opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); carbociclilo no aromático no sustituido; heterociclilo aromático no sustituido;
heterociclilo no aromático sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen oxo, alquilo, alquilcarbonilo); opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); heterociclilo no aromático no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos.
En una realización, los ejemplos de los sustituyentes del “ heterociclo aromático sustituido o no sustituido” en R3 incluyen:
halógeno;
alquilo sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, alquiloxi, haloalquiloxi, alquiloxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbamoilo, carbamoilo sustituido (sustituyentes: alquiloxialquilo y alquilo), carbamoilo sustituido (sustituyentes: carbociclilo no aromático y alquilo, alquilsulfonilo, carbociclilo no aromático, hidroxi-carbociclilo no aromático, alquil-heterociclilo no aromático, carbociclilcarbamoilo no aromático; opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); alquilo no sustituido;
amino sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen alquilo, haloalquilo, carbociclilalquilo no aromático, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo no aromático; opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); amino no sustituido;
carbociclilo no aromático sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi, amino; opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); carbociclilo no aromático no sustituido; heterociclilo aromático no sustituido;
heterociclilo no aromático sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen oxo, alquilo, alquilcarbonilo); opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); heterociclilo no aromático no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos.
En una realización, los ejemplos de los sustituyentes del “ heterociclo aromático sustituido o no sustituido” en R3 incluyen:
halógeno;
alquilo sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, carbociclilo no aromático; opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de estos); alquilo no sustituido;
amino sustituido (los Ejemplos de los sustituyentes incluyen alquilo); amino no sustituido. Puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados de estos.
Con respecto a un compuesto representado por la Fórmula (I):
[Fórmula química;
, las realizaciones preferidas de Y, R7, R1, R2, R3, -X-, R6, R6', m, R5a, R5b, n, R4a, R4b, Z, R1a, R1b, y R1 se mostrarán a continuación. Respecto al compuesto representado por la Fórmula (I), se mencionan como ejemplos las realizaciones de todas las combinaciones de ejemplos específicos que se muestran a continuación.
En la presente memoria descriptiva, la expresión “ puede sustituirse con el grupo sustituyente w” significa que “ puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente w” . Lo ocurre también con los grupos sustituyentes w1, w2, w3, w4, w5 y w').
Y puede ser N (a continuación en la memoria, denominado AA-2).
R1 puede ser heterociclilo aromático sustituido o no sustituido (a continuación en la memoria, denominado A-5). Grupo sustituyente w1: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, carbamoilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alquilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alquenilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alquinilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alquiloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alqueniloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alquiniloxi que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alquilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alquenilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alquinilcarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alquiloxicarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alqueniloxicarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alquiniloxicarbonilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alquilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alquenilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', alquinilsulfanilo que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', amino que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', carbociclilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', heterociclilo aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', carbociclilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', heterociclilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente w', y heterociclilcarbonilo no aromático que puede sustituirse con el grupo sustituyente w';
grupo sustituyente w2: grupo sustituyente w1, oxo y tioxo;
grupo sustituyente w': halógeno, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilcarbonilo, carbamoilo, carbociclilo aromático y carbociclilo no aromático.
R1 puede ser un heterociclilo aromático de 5 miembros que puede estar sustituido con el grupo sustituyente B, un heterociclilo aromático de 6 miembros que puede estar sustituido con el grupo sustituyente B (a continuación en la memoria, denominado A-13).
R1 puede ser un heterociclilo aromático de 5 miembros que puede estar sustituido con el grupo sustituyente w1, un heterociclilo aromático de 6 miembros que puede estar sustituido con el grupo sustituyente w1 (a continuación en la memoria, denominado A-14).
R1 puede ser triazolilo sustituido o no sustituido (a continuación en la memoria, denominado A-21).
R1 puede ser triazolilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente w1 (a continuación en la memoria, denominado A-22).
R1 puede ser triazolilo sustituido con alquilo (a continuación en la memoria, denominado A-23).
R1 puede ser triazolilo no sustituido (a continuación en la memoria, denominado A-24).
R1 puede ser piridinilo sustituido o no sustituido (a continuación en la memoria, denominado A-25).
R1 puede ser piridinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente w1 (a continuación en la memoria, denominado A-26).
R1 puede ser piridinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente w4 (a continuación en la memoria, denominado A-27).
Grupo sustituyente w4: halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo y alquiloxi.
R1 puede ser piridinilo no sustituido (a continuación en la memoria, denominado A-28).
R1 puede ser un grupo representado por la Fórmula:
en donde
R1d es alquilo sustituido o no sustituido (a continuación en la memoria, denominado A-36).
R1 puede ser un grupo representado por la Fórmula:
[Fórmula química 59]
en donde
R1d es alquilo no sustituido (a continuación en la memoria, denominado A-37).
R1 puede ser un grupo representado por la Fórmula:
en donde
R1e es halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquiloxi, amino o alquilamino (a continuación en la memoria, denominado A-38).
R1 puede ser un grupo representado por la Fórmula:
en donde R1e es halógeno o alquilo no sustituido (a continuación en la memoria, denominado A-39).
R2 puede ser un carbociclilo aromático de 6 miembros que está sustituido con un halógeno o un ciano y además está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente G (a continuación en la memoria, denominado B-6).
R2 puede ser un carbociclilo aromático de 6 miembros que está sustituido con un halógeno o un ciano y además está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente G' (a continuación en la memoria, denominado B-7).
Grupo sustituyente G': halógeno y ciano.
R2 puede ser un carbociclilo aromático de 6 miembros que está sustituido con un halógeno o un ciano y además está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente G (a continuación en la memoria, denominado B-8).
R2 puede ser un carbociclilo aromático de 6 miembros que está sustituido con un halógeno o un ciano y además está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente G' (a continuación en la memoria, denominado B-9).
R2 puede ser fenilo que está sustituido con un halógeno o un ciano y además está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente G (a continuación en la memoria, denominado B-10).
R2 puede ser fenilo que está sustituido con un halógeno o un ciano y además está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente G' (a continuación en la memoria, denominado B-11).
R2 puede ser fenilo que está sustituido con un halógeno o un ciano y además está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente G (a continuación en la memoria, denominado B-12).
R2 puede ser fenilo que está sustituido con un halógeno o un ciano y además está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente G' (a continuación en la memoria, denominado B-13).
R2 puede ser fenilo sustituido con 3 halógenos (a continuación en la memoria, denominado B-14).
R3 puede ser un heterociclilo aromático de 9 miembros o 10 miembros que puede estar sustituido con el grupo sustituyente B (a continuación en la memoria, denominado C-9).
Grupo sustituyente w3: halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, alquilo sustituido (como sustituyente, halógeno), alquilo no sustituido, alquiloxi sustituido (como sustituyente, halógeno, hidroxi, carboxi, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, alquilamino y carbociclilo aromático), alquiloxi no sustituido, alquilcarbonilo sustituido (como sustituyente, amino), alquiloxicarbonilo no sustituido, alquilsulfanilo no sustituido, alquilsulfinilo no sustituido, alquilsulfonilo no sustituido, amino sustituido (como sustituyente, alquilcarbonilo, alquilcarbamoilo y alquilsulfonilo), carbamoilo sustituido (como sustituyente, alquilo), carbamoilo no sustituido, dialquilsulfoxiimino no sustituido, carbociclilo no aromático no sustituido, heterociclilo aromático sustituido (como sustituyente, alquilo), heterociclilo aromático no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido (como sustituyente, oxo) y carbocicliloxi no aromático no sustituido.
R3 puede ser indazolilo que puede estar sustituido con el grupo sustituyente C (a continuación en la memoria, denominado C-16).
R3 puede ser indazolilo sustituido con halógeno y alquilo (a continuación en la memoria, denominado C-17).
Grupo sustituyente u>5: halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilamino y alquiloxicarbonilamino.
R3 puede ser un heterociclilo aromático sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente d (grupo sustituyente d: alquilo sustituido o no sustituido); amino sustituido o no sustituido; y halógeno), o heterociclilo aromático no sustituido (a continuación en la memoria, denominado C-21).
R3 puede ser heterociclilo aromático sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente d' (grupo sustituyente d'): alquilo sustituido (sustituyente: halógeno, carbociclilo no aromático) o alquilo no sustituido; amino sustituido (sustituyente: alquilo) o amino no sustituido; y halógeno), o heterociclilo aromático no sustituido (a continuación en la memoria, denominado C-22).
R3 puede ser un heterociclilo aromático sustituido con alquilo y halógeno, o un heterociclilo aromático no sustituido (a continuación en la memoria, denominado C-23).
R3 puede ser un heterociclilo aromático sustituido con alquilo y halógeno (a continuación en la memoria, denominado C-24).
R3 puede ser heterociclilo aromático sustituido con alquilo sustituido y halógeno, o heterociclilo aromático no sustituido (a continuación en la memoria, denominado C-25).
R3 puede ser heterociclilo aromático sustituido con alquilo no sustituido y halógeno (a continuación en la memoria, denominado C-26).
R3 puede ser un heterociclilo aromático de 9 miembros sustituido con alquilo no sustituido y halógeno, o un heterociclilo aromático de 9 miembros no sustituido (a continuación en la memoria, denominado C-27).
R3 puede ser un heterociclilo aromático de 9 miembros sustituido con alquilo no sustituido y halógeno (a continuación en la memoria, denominado C-28).
R3 puede ser indazolilo sustituido con alquilo no sustituido y halógeno (a continuación en la memoria, denominado C-29). R3 puede ser un grupo representado por la Fórmula:
en donde
R3a es un átomo de hidrógeno o halógeno; y
R3b es alquilo sustituido o no sustituido (a continuación en la memoria, denominado C-30).
R3 puede ser un grupo representado por la Fórmula:
En donde
R3a es halógeno; y
R3b es alquilo sustituido (sustituyente: halógeno o carbociclilo no aromático) o alquilo no sustituido (a continuación en la memoria, denominado C-31).
R3 puede ser un grupo representado por la Fórmula:
en donde
R3a es halógeno; y
R3b es alquilo sustituido con halógeno, o alquilo no sustituido (a continuación en la memoria, denominado C-32). -X- puede ser -NH- (a continuación en la memoria, denominado D-3).
m puede ser 0 o 1 (a continuación en la memoria, denominado F-2).
m puede ser 0 (a continuación en la memoria, denominado F-3).
m puede ser 1 (a continuación en la memoria, denominado F-4).
Cada R5a puede ser independientemente un átomo de hidrógeno (a continuación en la memoria, denominado G-2). Cada R5b puede ser independientemente un átomo de hidrógeno (a continuación en la memoria denominado G'-2). n puede ser 0 o 1 (a continuación en la memoria, denominado H-2).
n puede ser 1 (a continuación en la memoria, denominado H-4).
Cada R4a puede ser independientemente un átomo de hidrógeno (a continuación en la memoria denominado J-3). Cada R4b puede ser independientemente un átomo de hidrógeno (a continuación en la memoria denominado J'-2). Ejemplos del compuesto representado por la Fórmula (I):
[Fórmula química 65]
incluyen las siguientes realizaciones. Respecto al compuesto representado por la Fórmula (I), se mencionan como ejemplos las realizaciones de todas las combinaciones de ejemplos específicos que se muestran a continuación. Y es preferiblemente AA-2.
R1 es preferiblemente A-5, A-6 , A-7, A-9, A-10, A-13, A-14, A-15, A-16, A-21, A-22, A-23, A-25, A-26, A-27, A-28, A-36, A-37, A-38 o A-39.
R2 es preferiblemente B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13 o B-14.
R3 es preferiblemente C-6, C-9, C-16, C-17, C-19, C-20, C-21, C-22, C-23, C-24, C-25, C-26, C-27, C-28, C-29, C-30, C-31 o C-32.
X es preferiblemente D-3.
m es preferiblemente F-2, F-3 o F-4.
R5a es preferiblemente G-2.
R5b es preferiblemente G'-2.
n es preferiblemente H-4.
R4a es preferiblemente J-3.
R4b es preferiblemente J'-2.
Realizaciones ilustrativas de un compuesto representado por la Fórmula (I"):
[Fórmula química 66]
en donde
Y es AA-2; X es D-3; R5a es G-2; R5b es G'-2; n es H-4; R4a es J-3; y R4b es J'-2, incluyen las siguientes combinaciones. (a1)
R1 es A-36, A-37, A-38 o A-39;
R2 es B-12, B-13 o B-14;
R3 es C-30, C-31 o C-32; y
m es F-2, F-3 o F-4.
(a2)
R1 es A-37;
R2 es B-14;
R3 es C-32; y
m es F-4.
(a3)
R1 es A-39;
R2 es B-12;
R3 es C-30 o C-32; y
m es F-3.
Los compuestos representados por las Fórmulas (I), Fórmula (I') y Fórmula (I") no se limitan a isómeros específicos, sino que incluyen todos los isómeros posibles (p. ej., el isómero de ceto-enol, isómeros de imina-enamina, diastereoisómeros, isómeros ópticos, isómeros rotacionales, etc.), racematos o mezclas de los mismos. Por ejemplo, el compuesto en la Fórmula (I), en donde Y es N y X es NH incluye los siguientes tautómeros.
[Fórmula química 67]
Por ejemplo, el Compuesto (I-0113) incluye los siguientes tautómeros.
Por ejemplo, el Compuesto (I-0115) incluye los siguientes tautómeros.
Uno o más de hidrógeno, carbono y/u otro(s) átomo(s) de los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I'), y Fórmula (I") pueden estar sustituidos por isótopo(s) de hidrógeno, carbono y/u otro(s) átomo(s), respectivamente. Los ejemplos de tales isótopos incluyen hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, como en los casos de 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 13O, 170 , 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, y 36Cl respectivamente. Los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I') y Fórmula (I") también incluyen compuestos sustituidos con tales isótopos. Los compuestos sustituidos con los isótopos también son útiles como productos farmacéuticos e incluyen todas las formas radiomarcadas de los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I') y Fórmula (I"). Es más, también se incluye en la presente invención un “ método de radiomarcado” para producir las “ formas radiomarcadas” , y las “ formas radiomarcadas” son útiles como herramientas para estudios de farmacocinética metabólica, estudios sobre ensayos de unión y/o diagnósticos.
Es más, la forma cristalina de la presente invención también puede ser una forma deuterada. La forma cristalina de la presente invención también se puede marcar con radioisótopos (por ejemplo, 3H, 14C, 35S y 125I).
Las formas radiomarcadas de los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I') y Fórmula (I") pueden prepararse mediante los métodos bien conocidos en la técnica pertinente. Por ejemplo, se puede preparar un compuesto marcado con tritio representado por la Fórmula (I), Fórmula (I'), y Fórmula (I") introduciendo tritio en un compuesto específico representado por la Fórmula (I), Fórmula (I'), y Fórmula (I") mediante una reacción de deshalogenación catalítica usando tritio. Este método incluye hacer que los precursores obtenidos mediante la sustitución apropiada de los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I'), y Fórmula (I") con halógeno, reaccionen con el gas de tritio en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo, Pd/C y en presencia o ausencia de una base. Respecto a otros métodos apropiados para preparar compuestos marcados con tritio, se puede consultar “ Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Parte A), Capítulo 6 (1987)” . Un compuesto marcado con 14C puede prepararse usando una materia prima que tenga carbono 14C.
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I'), y Fórmula (I") incluyen las sales de los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I'), y Fórmula (I") con metales alcalinos (por ejemplo, litio, sodio y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y bario), magnesio, metales de transición (por ejemplo, zinc y hierro), amoniaco, bases orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, piridina, picolina y quinolina) y aminoácidos, o sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, y ácido yodhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido Itálico, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido trifluoroacético). Estas sales se pueden formar según los métodos que se llevan a cabo convencionalmente.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto representado por la Fórmula (I-A) está compuesta, por ejemplo, por un compuesto representado por la Fórmula (I-A) y una contramolécula o un contraión y puede incluir cualquier número de contramoléculas o contraiones. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto representado por la Fórmula (I-A) implica la participación de enlaces iónicos mediante la transferencia de protones entre el compuesto y una contramolécula o un contraátomo.
Los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I'), y Fórmula (I") o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formar solvatos (por ejemplo, hidratos), cocristales y/o polimorfos cristalinos, y la presente invención también incluye diversos solvatos, cocristales y polimorfos cristalinos. Los “ solvatos” pueden tener los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I'), y Fórmula (I") coordinados con cualquier número de moléculas de disolvente (por ejemplo, moléculas de agua). Es más, se pueden formar polimorfos cristalinos recristalizando los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I'), y Fórmula (I") o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
“ Cristal” , como se usa en la presente memoria descriptiva, significa un sólido en donde los átomos, iones, moléculas constituyentes y similares están dispuestos tridimensionalmente con regularidad, y se distingue de un sólido amorfo que no tiene tal estructura interna regular. El cristal de la presente invención puede ser un cristal único, un cristal doble, un policristal o similares.
Es más, el “ cristal” puede incluir “ polimorfos cristalinos” que tienen la misma composición, pero diferentes disposiciones en el cristal, y los cristales que incluyen estos polimorfos cristalinos se denominan “ formas cristalinas” .
Además, los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I') y Fórmula (I") se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o en solvatos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sales. El cristal de la presente invención puede ser cualquiera de estas sales, hidratos, solvatos y polimorfos cristalinos, e incluso se pretende incluir mezclas de dos o más en el alcance de la invención.
La forma cristalina y la cristalinidad se pueden medir mediante numerosas tecnologías que incluyen, por ejemplo, medición de difracción de rayos X en polvo, espectroscopia de Raman, espectrometría de absorción infrarroja, medición de absorción y desorción de agua, calorimetría diferencial de barrido y características de disolución.
“ Cocristal” como se usa en la presente memoria descriptiva significa que, por ejemplo, un compuesto representado por la Fórmula (I-B) y una contramolécula están dispuestos regularmente en la misma red cristalina y pueden incluir cualquier número de contramoléculas. Es más, el cocristal implica que una interacción intermolecular entre un compuesto y una contramolécula implica una interacción química no covalente y no iónica, tal como el enlace de hidrógeno y las fuerzas de van der Waals. Un cocristal se distingue de una sal desde el punto de vista de que el compuesto está esencialmente sin carga o es neutro. El cocristal se distingue del hidrato o solvato desde el punto de vista de que la contramolécula no es ni agua ni un disolvente.
Un complejo que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I-B) de la presente invención incluye, en un sentido amplio, una sal, un cocristal y un compuesto de clatrato, o un solvato del mismo.
El “ solvato” como se usa en la presente memoria descriptiva significa que, por ejemplo, con respecto a los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (I-A), y Fórmula (I-B), los compuestos y cualquier número de moléculas de disolvente están dispuestos con regularidad.
Los ejemplos de moléculas de disolvente incluyen acetonitrilo, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, 1,2-dicloroeteno, diclorometano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, 2-etoxietanol, etilenglicol, formamida, hexano, metanol, 2-metoxietanol, metil butil cetona, metilciclohexano, N-metilpirrolidona, nitrometano, piridina, sulfolano, tetralina, tolueno, 1,1,2-tricloroeteno, xileno, ácido acético, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de n-butilo, éter metílico de t-butilo, cumeno, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, éter dietílico, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo, tetrahidrofurano, agua (es decir, hidrato), etanol, acetona, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, isooctano, éter isopropílico, metil isopropil cetona, metiltetrahidrofurano, éter de petróleo, ácido tricloroacético, y ácido trifluoroacético; preferiblemente ácido acético, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de n-butilo, éter metílico de t-butilo, cumeno, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, éter dietílico, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo, tetrahidrofurano, agua (es decir, hidrato), etanol, acetona, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, isooctano, éter isopropílico, metil isopropil cetona, metiltetrahidrofurano, éter de petróleo, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y más preferiblemente agua (es decir, hidrato), etanol, acetona, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, isooctano, éter isopropílico, metil isopropil cetona, metiltetrahidrofurano, éter de petróleo, ácido tricloroacético, y ácido trifluoroacético.
Es más, los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I'), y Fórmula (I"), o las sales, cocristales y complejos farmacéuticamente aceptables de los compuestos absorben humedad dejándolos reposar en la atmósfera y pueden tener agua de adsorción unida a los mismos o pueden formar hidratos.
Los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I'), y Fórmula (I") o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formar profármacos, y la presente invención también incluye estos diversos profármacos. Un profármaco es un derivado de un compuesto de la presente invención que tiene un grupo que puede degradarse química o metabólicamente, y es un compuesto que se convierte en un compuesto farmacéuticamente activo de la presente invenciónin vivocomo resultado de la solvólisis o en condiciones fisiológicas. Los profármacos incluyen compuestos que se someten a oxidación enzimática, reducción, hidrólisis y similares en condiciones fisiológicas en el organismo vivo y se convierten en los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I'), y Fórmula (I"); compuestos que se hidrolizan con el ácido gástrico o similares y se convierten en los compuestos representados por la Fórmula (I); Fórmula (I'), y Formula (I"); y similares. Los métodos para seleccionar y producir un derivado de profármaco apropiado se describen, por ejemplo, en “ Design of Prodrugs, Elsevier, Ámsterdam, 1985” . Un profármaco puede tener actividadper se.
Cuando los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I') y Fórmula (I") o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen un grupo hidroxilo, por ejemplo, se pueden mencionar profármacos tales como un derivado de aciloxi y un derivado de sulfoniloxi producidos mediante la reacción de un compuesto que tiene un grupo hidroxilo con un haluro de acilo apropiado, un anhídrido de ácido apropiado, un cloruro de sulfonilo apropiado, un anhídrido de sulfonilo apropiado y anhídridos mixtos, o haciendo reaccionar los compuestos usando un agente de condensación. Los ejemplos incluyen CH3COO-, C2H5COO-, terc-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3O-PhSO3-, PhSO3- y p-CH3PhSO3-.
(Difracción de rayos X en polvo (XRPD, por sus siglas en inglés))
La difracción de rayos X en polvo (XRPD) es uno de los métodos de análisis más sensibles para medir la forma cristalina y la cristalinidad de un sólido. Cuando se irradian rayos X sobre un cristal, los rayos se reflejan en los planos de la red cristalina, interfieren entre sí y muestran líneas de difracción bien ordenadas correspondientes al período de la estructura. Por otra parte, en un sólido amorfo, no se produce un fenómeno de difracción porque un sólido amorfo usualmente no tiene un período repetitivo bien ordenado en la estructura, y se presenta un patrón amplio de XRPD no caracterizado (también llamado patrón de halo).
Las formas cristalinas de los compuestos representados por la Fórmula (I-A) y la Fórmula (I-B) son discernibles por los patrones de difracción de rayos X en polvo y los picos de difracción característicos. Las formas cristalinas de los compuestos representados por la Fórmula (I-A) y la Fórmula (I-B) se pueden distinguir de otras formas cristalinas por la presencia de picos de difracción característicos.
Los picos de difracción característicos usados en la presente memoria descriptiva son picos seleccionados de un patrón de difracción observado. Los picos de difracción característicos se seleccionan preferiblemente de aproximadamente 10 picos, más preferiblemente aproximadamente 5 picos, e incluso más preferiblemente aproximadamente 3 picos, en un patrón de difracción.
Cuando se distingue una pluralidad de cristales, un pico que se identifica en el cristal relevante y no se identifica en otros cristales se convierte en un pico característico preferible para caracterizar el cristal, en lugar de la intensidad de un pico. Con picos tan característicos, incluso uno o dos picos pueden caracterizar el cristal. Cuando se comparan los gráficos obtenidos por medición y se descubre que estos picos característicos coinciden, se puede decir que los patrones de difracción de rayos X en polvo coinciden sustancialmente.
Generalmente, dado que el ángulo de difracción (20) en la difracción de rayos X en polvo puede provocar un error dentro del intervalo de ±0,2°, debe entenderse que un valor del ángulo de difracción de la difracción de rayos X en polvo también incluye valores numéricos dentro del intervalo de aproximadamente ±0,2°. Por lo tanto, no sólo se incluyen en la presente invención los cristales en donde los ángulos de difracción de los picos en la difracción de rayos X en polvo coinciden perfectamente, sino también los cristales en donde los ángulos de difracción de los picos coinciden con un error de aproximadamente ±0,2°.
Se sabe que, generalmente, la intensidad de un pico indicado en las siguientes tablas y dibujos puede fluctuar debido a muchos factores, por ejemplo, el efecto de la orientación selectiva de los cristales con respecto a un haz de rayos X, la influencia de partículas gruesas, la pureza de la sustancia a analizar, o la cristalinidad de una muestra. Es más, la posición del pico también se puede cambiar basándose en la fluctuación de la altura de la muestra. Además, cuando la posición del pico se mide usando diferentes longitudes de onda, se pueden obtener diferentes desplazamientos según la ecuación de Bragg (nA=2dseno9); sin embargo, también se incluyen en el alcance de la presente invención otros patrones de XRPD que se pueden obtener usando tales otras longitudes de onda.
(Análisis de una estructura monocristalina)
En uno de los métodos para caracterizar un cristal, se pueden obtener parámetros cristalográficos para el cristal relevante, así como las coordenadas atómicas (valores que indican la relación de la posición espacial de cada átomo) y un modelo estructural tridimensional. Véase “ Guidance on X-ray Structural Analysis” , escrito por Toshio Sakurai, publicado por Shokabo Co., Ltd. (1983); X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, escrito por Stout & Jensen, Macmillan Co, Nueva York (1968); y similares. Cuando se identifican las estructuras cristalinas de un complejo, una sal, un isómero óptico, un tautómero y un isómero geométrico como los de la presente invención, resulta útil el análisis de la estructura monocristalina.
(Espectroscopía de Raman)
La espectroscopía de Raman muestra las características de la oscilación de un sistema molecular o compuesto. Su origen radica en la colisión inelástica entre moléculas y fotones, que son partículas de luz, incluidos los rayos de luz. La colisión entre moléculas y fotones da como resultado el intercambio de energía, lo que da como resultado un cambio en la energía y, de este modo, cambia la longitud de onda de los fotones. Es decir, dado que el espectro de Raman es una línea espectral de longitudes de onda muy estrechas, que se emite cuando los fotones inciden sobre una molécula de interés, los láseres y similares se usan como fuentes de luz. La longitud de onda de cada línea de Raman está indicada por el cambio del número de onda de la luz incidente, y ésta es la diferencia entre la línea de Raman y el recíproco de la longitud de onda de la luz incidente. La espectroscopía de Raman consiste en medir el estado de oscilación de las moléculas, y está determinado por la estructura molecular de las mismas.
Generalmente, dado que los picos espectrales de Raman (cm-1) pueden provocar errores dentro del intervalo de ±2 cirr 1, debe entenderse que los valores de los picos espectrales de Raman descritos anteriormente también incluyen valores numéricos dentro del intervalo de aproximadamente ±2 cirr1. Por lo tanto, no sólo se incluyen en la presente invención los cristales cuyos picos espectrales de Raman en los espectros Raman coinciden perfectamente, sino también los cristales cuyos picos espectrales de Raman coinciden con errores de aproximadamente ±2 cirr1.
(Calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés))
La DSC es uno de los métodos de medición importantes para el análisis térmico y es un método para medir las propiedades térmicas de una sustancia como un agregado de átomos y moléculas.
Se obtiene una curva calorimétrica de barrido diferencial midiendo el cambio relacionado con la temperatura o relacionado con el tiempo en el poder calorífico de un ingrediente farmacéuticamente activo mediante DSC y representando gráficamente los datos obtenidos con respecto a la temperatura o al tiempo. A partir de la curva calorimétrica de barrido diferencial, se puede obtener información sobre la temperatura de inicio en el momento de la fusión del ingrediente farmacéuticamente activo, el valor máximo de la curva del pico endotérmico asociado con la fusión, y la entalpía.
Con respecto a la DSC, se sabe que la temperatura a observar puede depender de la velocidad de cambio de temperatura, así como de la técnica de preparación de la muestra y del aparato particular usado. Por lo tanto, el “ punto de fusión” en DSC se refiere a la temperatura de inicio que probablemente no se verá afectada por la técnica de preparación de la muestra. El intervalo de error para la temperatura de inicio que se puede obtener de la curva de calorimetría diferencial de barrido es de aproximadamente ±2 °C. Para el reconocimiento de la identidad de los cristales, no sólo es importante el punto de fusión, sino también el patrón general, y puede haber alguna variación dependiendo de las condiciones de medición y del equipo de medición.
(Análisis térmico diferencial y análisis termogravimétrico (TG/DTA, por sus siglas en inglés) simultáneos)
El TG/DTA es uno de los métodos de medición importantes para el análisis térmico y es un método para medir el peso y las propiedades térmicas de una sustancia como un agregado de átomos y moléculas.
El TG/DTA es un método para medir los cambios relacionados con la temperatura o relacionados con el tiempo en el peso y el poder calorífico de un ingrediente farmacéuticamente activo, y se obtiene una curva de TG (termogravimétrica) y de DTA (térmica diferencial) representando gráficamente los datos obtenidos con respecto a la temperatura o al tiempo. A partir de la curva de TG/DTA, se puede obtener información sobre los cambios de peso y el poder calorífico en relación con la degradación, deshidratación, oxidación, reducción, sublimación y evaporación de un ingrediente farmacéuticamente activo.
Con respecto al TG/DTA, se sabe que la temperatura a observar y el cambio de peso pueden depender de la velocidad de cambio de temperatura, así como de la técnica de preparación de la muestra y del aparato particular usado. Por lo tanto, el “ punto de fusión” en TG/DTA se refiere a la temperatura de inicio que probablemente no se verá afectada por la técnica de preparación de la muestra. Para el reconocimiento de la identidad de los cristales, no sólo es importante el punto de fusión, sino también el patrón general, y puede haber alguna variación dependiendo de las condiciones de medición y del equipo de medición.
Dado que el compuesto según la presente invención tiene actividad inhibidora de la proteasa 3CL del coronavirus, el compuesto es útil como agente terapéutico y/o profiláctico para una enfermedad asociada con las proteasas 3CL del coronavirus. Cuando se usa la expresión “ agente terapéutico y/o agente profiláctico” en la presente invención, también incluye un agente que mejora los síntomas. La enfermedad asociada con las proteasas 3CL del coronavirus pueden ser infecciones virales, y preferiblemente infecciones por coronavirus.
Según un aspecto, el coronavirus puede ser un coronavirus que infecta a los seres humanos. Los coronavirus que infectan a los seres humanos pueden ser HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, y/o SARS-CoV-2.
Según un aspecto, el coronavirus puede ser un alfacoronavirus y/o un betacoronavirus, y más preferiblemente un betacoronavirus.
Según un aspecto, el alfacoronavirus puede ser HCoV-229E y HCoV-NL63. El alfacoronavirus puede ser particularmente preferiblemente HCoV-229E.
Según un aspecto, el betacoronavirus puede ser HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV y/o SARS-CoV-2. El betacoronavirus puede ser HCoV-OC43 o SARS-CoV-2 y, particularmente preferiblemente SARS-CoV-2. Según un aspecto, el betacoronavirus puede ser de linaje A de betacoronavirus (linaje A de p-coronavirus), linaje B de betacoronavirus (linaje B de p-coronavirus) y linaje C de betacoronavirus (linaje C de p-coronavirus). El betacoronavirus puede ser más preferiblemente el linaje A de betacoronavirus (linaje A de p-coronavirus) y el linaje B de betacoronavirus (linaje B de p-coronavirus) y particularmente preferiblemente el linaje B de betacoronavirus (linaje B de p-coronavirus).
Según un aspecto, el betacoronavirus puede ser un betacoronavirus del subgéneroSarbecovirus.
Los ejemplos del linaje A de betacoronavirus (linaje A de p-coronavirus) incluyen HCoV-HKU1 y HCoV-OC43, y preferiblemente HCoV-OC43. Los ejemplos del linaje B de betacoronavirus (linaje B de p-coronavirus) incluyen SARS-CoV y SARS-CoV-2, y preferiblemente SARS-CoV-2. El linaje C de betacoronavirus (linaje C de p-coronavirus) puede ser MERS-CoV.
Según un aspecto, el coronavirus puede ser HCoV-229E, HCoV-OC43 y/o SARS-CoV-2 y particularmente preferiblemente SARS-CoV-2.
Las infecciones por coronavirus pueden ser infecciones provocadas por HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV y/o SARS-CoV-2. Preferiblemente, las infecciones por coronavirus pueden ser infecciones provocadas por HCoV-229E, HCoV-OC43 y/o SARS-CoV-2 particularmente preferiblemente infecciones provocadas por SARS-CoV-2.
Las infecciones por coronavirus pueden ser particularmente preferiblemente nuevas infecciones por coronavirus (COVID-19).
(Método para producir el compuesto de la presente invención)
Los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I') y Fórmula (I") se pueden producir, por ejemplo, mediante el método de síntesis general descrito a continuación. Respecto a la extracción, purificación y similares, se pueden llevar a cabo los tratamientos realizados en experimentos ordinarios de química orgánica.
Los compuestos de la presente invención se pueden producir con referencia a técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se pueden producir con referencia a los documentos WO2010092966, WO2012020749, WO2013089212, WO2014200078, WO2012020742 y WO2013118855.
(Método A) Cuando Y es N y X es NR6 u O
[Fórmula química 71]
(en donde Alq es alquilo C1-C3); Lg1 es un grupo saliente; y los símbolos de referencia diferentes de estos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente).
(Primera etapa)
El Compuesto (a-1), o el clorhidrato o bromato del mismo se hace reaccionar con isocianato (a-2) o 1-carbamoilimidazol (a-2') en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N'-dimetilimidazolidinona, dimetilsulfóxido o THF, en la presencia de una base tal como DBU, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina (preferiblemente, DBU), de -20 °C a 50 °C, y preferiblemente -10 °C a una condición bajo enfriamiento con hielo. Posteriormente, el Compuesto (a-3) se puede producir haciendo reaccionar la mezcla de reacción con un agente carbonilante tal como 1,1'-carbonildiimidazol, fosgeno o trifosgeno, y una base tal como DBU, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, o piridina (preferiblemente, DBU), de -20 °C a 50 °C, y preferiblemente -10 °C a una condición bajo enfriamiento con hielo.
(Segunda etapa)
El Compuesto (a-5) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (a-3) con el Compuesto (a-4) en un solvente tal como acetonitrilo, acetona, DMF o DMSO, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, o N,N-diisopropiletilamina, a 50 °C a una condición de calentamiento a reflujo, y preferiblemente bajo una condición de calentamiento a reflujo.
Los ejemplos del grupo saliente incluyen halógeno y -OSO2(CtF2t+1) (en donde t es un número entero de 1 a 4). El halógeno es preferiblemente cloro, yodo y bromo, y el grupo -OSO2(CtF2t+1) es preferiblemente un grupo -OTf (éster del ácido trifluorometanosulfónico).
(Tercera etapa)
Un compuesto representado por el Compuesto (I-a) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (a-5) con el Compuesto (a-6) o el Compuesto (a-6') en un disolvente tal como NMP, DMF, DMA, DMSO, terc-butanol, o 2-metil-2-butanol, en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido acético, de 60 °C a 150 °C, y preferiblemente de 80 °C a 120 °C.
Un compuesto representado por el Compuesto (I-a) ópticamente activo se puede producir usando isocianato (a-2) ópticamente activo.
(Método D) Cuando Y es N y m es 0
(en donde Pro es alquilo C1-C4 o terc-butoxicarbonilo; Lg2 es un grupo saliente; y otros símbolos de referencia tienen los mismos significados que los descritos anteriormente).
(Primera etapa)
El Compuesto (d-2) se puede producir a partir del Compuesto (d-1) de la misma manera que en la segunda etapa del método A descrito anteriormente.
(Segunda etapa)
El Compuesto (d-3) se puede producir tratando el Compuesto (d-2) con un ácido fuerte tal como TFA, en presencia o ausencia de un disolvente orgánico, de -20 °C hasta temperatura ambiente, y preferiblemente a temperatura ambiente. (Tercera etapa)
El Compuesto (d-4) se puede producir a partir del Compuesto (d-3) de la misma manera que en la tercera etapa del método A descrito anteriormente.
(Cuarta etapa)
El Compuesto (I-D) se puede producir mediante una reacción de aminación de Goldberg usando el Compuesto (d-4) y el Compuesto (d-5).
El grupo saliente puede ser el grupo saliente descrito en la Etapa 1 del método A descrito anteriormente.
Respecto al catalizador, por ejemplo, se pueden usar catalizadores de cobre disponibles en el mercado, tales como yoduro de cobre, cianuro de cobre y bromuro de cobre.
Respecto al ligando, se pueden usar 1,2-dimetiletilendiamina, trans-N, N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina y similares.
Respecto a la base, se pueden usar carbonato de potasio, fosfato de potasio y similares.
Respecto al disolvente, se pueden usar NMP, dioxano, DMSO y similares.
Respecto a la temperatura de reacción, la reacción se puede llevar a cabo de la temperatura ambiente hasta una temperatura a la que el disolvente se encuentra en reflujo y, preferiblemente, la reacción se puede llevar a cabo por calentamiento a reflujo.
(Método E) Cuando Y es N y m es 1 o 2
(en donde Alq es alquilo C1 a C3); Lg3 es un grupo saliente; y otros símbolos de referencia tienen los mismos significados que los descritos anteriormente).
(Primera etapa)
El Compuesto (e-2) se puede producir de la misma manera que en la segunda etapa del método A descrito anteriormente.
El grupo saliente puede ser el grupo saliente descrito en la Etapa 1 del método A descrito anteriormente.
(Segunda etapa)
Un compuesto representado por el Compuesto (I-E) se puede producir de la misma manera que en la tercera etapa del método A descrito anteriormente.
Dado que el compuesto de la presente invención tiene actividad inhibidora de la proteasa 3CL del coronavirus, el compuesto es útil como agente terapéutico y/o profiláctico para las infecciones por coronavirus.
Es más, el compuesto de la presente invención tiene utilidad como medicamento, y preferiblemente, el compuesto de la presente invención tiene una cualquiera o una pluralidad de las siguientes características excelentes.
a) La actividad inhibidora contra las enzimas CYP (por ejemplo, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) es débil.
b) Se presenta una farmacocinética satisfactoria tal como una alta biodisponibilidad y una depuración adecuada. c) La estabilidad metabólica es alta.
d) No se presenta actividad inhibitoria irreversible contra las enzimas CYP (por ejemplo, CYP3A4) dentro del intervalo de concentración de las condiciones de medición descritas en la presente memoria descriptiva.
e) No se presenta mutagenicidad.
f) El riesgo cardiovascular es bajo.
g) Se presenta una alta solubilidad.
h) La velocidad de desunión de proteínas (valor fu) es alta.
i) Se presenta una alta selectividad a la proteasa 3CL del coronavirus.
j) Se presenta una alta actividad inhibidora de la replicación del coronavirus. Por ejemplo, se presenta una alta actividad inhibidora de la replicación del coronavirus cuando se añade suero sanguíneo humano (HS, por sus siglas en inglés) o albúmina sérica humana (HSA, por sus siglas en inglés).
Respecto al inhibidor de la replicación del coronavirus, por ejemplo, se puede mencionar un aspecto en donde, en el efecto CPE (SARS-CoV-2) que se describirá a continuación, por ejemplo, la CE50 es de 10 μM o menos, preferiblemente de 1 pM o menos, y más preferiblemente de 100 nM o menos.
Es más, una sal, una forma cristalina, un material compuesto y un cocristal del compuesto según la presente invención tienen utilidad como medicamentos y, preferiblemente, tienen una cualquiera o una pluralidad de las siguientes características excelentes.
bb) Se presenta una farmacocinética satisfactoria, tal como una alta biodisponibilidad, depuración adecuada, AUC alta y una concentración sanguínea máxima alta.
gg) Se presentan alta solubilidad, alta estabilidad química y bajas propiedades higroscópicas.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar mediante un método oral o un método parenteral. Los ejemplos de un método de administración parenteral incluyen la administración percutánea, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosa, por inhalación, transnasal, instilación ocular, instilación en el oído e intravaginal.
En el caso de la administración oral, la composición farmacéutica se puede preparar en cualquier forma de dosificación que se use comúnmente, tal como una preparación sólida para uso interno (por ejemplo, un comprimido, una preparación en polvo, una preparación granular, una cápsula, una píldora o una preparación en película), o una preparación líquida para uso interno (por ejemplo, una suspensión, una emulsión, un elixir, un jarabe, una limonada, una preparación de alcohol, una preparación de agua aromática, una extracción, una decocción o una tintura) y se administra. El comprimido puede ser una gragea, un comprimido revestido con película, un comprimido con recubrimiento entérico, un comprimido de liberación sostenida, un trocisco, un comprimido sublingual, un comprimido bucal, un comprimido masticable o un comprimido que se desintegra por vía oral; la preparación en polvo y la preparación granular pueden ser jarabes secos; y la cápsula puede ser una cápsula blanda, una microcápsula o una cápsula de liberación sostenida.
En el caso de la administración parenteral, la composición farmacéutica se puede administrar adecuadamente en cualquier forma de dosificación que se use comúnmente, tal como una preparación inyectable, una infusión o una preparación para uso externo (por ejemplo, un colirio, una gota nasal, una gota para los oídos, un aerosol, un inhalante, una loción, un agente de impregnación, un linimento, un agente para hacer gárgaras, un enema, un ungüento, un emplasto, una jalea, una crema, un parche, una cataplasma, una preparación en polvo para uso externo uso, o un supositorio). La preparación inyectable puede ser una emulsión de tipo Ac/Ag, Ag/Ac, Ac/Ag/Ac o Ag/Ac/Ag o similares.
Se puede obtener una composición farmacéutica mezclando una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención con varios aditivos farmacéuticos apropiados para la forma de dosificación, tales como un excipiente, un aglutinante, un agente disgregante y un agente lubricante, según sea necesario. Es más, la composición farmacéutica se puede preparar en una composición farmacéutica para su uso en un niño, una persona mayor, un paciente con un caso grave o una operación quirúrgica, cambiando apropiadamente la cantidad eficaz del compuesto de la presente invención, la forma de dosificación y/o diversos aditivos farmacéuticos. Por ejemplo, una composición farmacéutica para su uso en un niño puede administrarse a un neonato (menos de 4 semanas después del nacimiento), un bebé (desde 4 semanas después del nacimiento hasta menos de 1 año), un niño en edad preescolar (desde 1 año hasta menos de 7 años), un niño (desde 7 años hasta menos de 15 años) o un paciente de 15 a 18 años. Por ejemplo, una composición farmacéutica para una persona mayor puede administrarse a un paciente de 65 años o más.
Es deseable establecer la cantidad de administración de la composición farmacéutica de la presente invención (por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de la Forma I de p-toluenosulfonato de un compuesto representado por la Fórmula (I-A) o una composición farmacéutica que comprende una Forma I de un cocristal de ácido fumárico de un compuesto representado por la Fórmula (I-B)), después de considerar la edad y el peso corporal del paciente, el tipo y grado de la enfermedad, la vía de administración y similares; sin embargo, en el caso de administración oral, la cantidad de administración es usualmente de 0,05 a 200 mg/kg/día y está preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/día. En el caso de administración parenteral, la cantidad de administración puede variar mucho dependiendo de la vía de administración; sin embargo, la cantidad de administración es usualmente de 0,005 a 200 mg/kg/día y está preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg/día. Esto se puede administrar una vez al día o varias veces al día.
El compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con, por ejemplo, otro agente terapéutico para nuevas infecciones por coronavirus (COVID-19) (el agente terapéutico incluye un fármaco aprobado y un fármaco que está en desarrollo o que se desarrollará en el futuro) (a continuación en la memoria, denominado fármaco concomitante), con el fin de potenciar la acción del compuesto, reducir la cantidad de administración del compuesto, o similares. En este momento, el momento de la administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no está limitado, y estos pueden administrarse simultáneamente a la diana de administración o pueden administrarse con una diferencia de tiempo. Es más, el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante pueden administrarse como dos o más tipos de preparaciones, incluyendo cada una ingredientes activos, o pueden administrarse como una única preparación que incluye estos ingredientes activos.
La cantidad de administración del fármaco concomitante se puede seleccionar adecuadamente en función de la dosis usada clínicamente. Es más, la relación de mezcla del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente según la diana de administración, la vía de administración, la enfermedad diana, los síntomas, la combinación y similares. Por ejemplo, cuando la diana de administración es un ser humano, se pueden usar de 0,01 a 100 partes en peso del fármaco concomitante con respecto a 1 parte en peso del compuesto de la presente invención.
[Ejemplos]
A continuación en la memoria, la presente invención se describirá con más detalle por medio de Ejemplos, Ejemplos de referencia y Ejemplos de prueba; sin embargo, la presente invención no pretende estar limitada por estos.
Es más, las abreviaturas usadas en la presente memoria descriptiva indican los siguientes significados.
Boc: terc-butoxicarbonilo
CDI: Carbonildiimidazol
DBU: 1,8-diazabiciclo [5.4.0]-7-undeceno
DIEA: N,N-diisopropiletilamina
DMA: N,N-dimetilacetamida
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
DTT: Ditiotreitol
EDC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EDT: 1,2-etanoditiol
EDTA: Ácido etilendiaminotetraacético
FBS: Suero fetal bovino
HOBT: 1-hidroxibenzotriazol
LHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio
MEM: Medio Esencial Mínimo de Eagle
NMP: N-metilpirrolidona
Pd(OAc)2: Acetato de paladio
TFA: Ácido trifluoroacético
THF: Tetrahidrofurano
TMSCI: Clorotrimetilsilano
Xantphos: 4,5'-bis(difenilfosfina)-9,9'-dimetilxanteno
mM: mmol/l
μM: pmol/l
nM: nmol/l
(Método para identificar el compuesto)
El análisis de RMN obtenido en cada Ejemplo se realizó a 400 MHz y la medición se realizó usando DMSO-ds, CDCh y MeOH-d4. Es más, cuando se muestran datos de RMN, hay ocasiones en donde no se describen todos los picos medidos.
El término RT en la memoria descriptiva indica el tiempo de retención en LC/MS: cromatografía líquida/análisis de masas, y el tiempo de retención se midió en las siguientes condiciones.
(Condiciones 1 de medición)
Columna: ACQUITY UPLC (marca registrada) BEH C18 (1,7 pm, d.i. 2,1 * 50 mm) (Waters)
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Longitud de onda de detección UV: 254 nm
Fase móvil: [A] fue una solución acuosa que contuvo ácido fórmico al 0,1 %, y [B] fue una solución de acetonitrilo que contuvo ácido fórmico al 0,1 %.
Gradiente: Se llevó a cabo un gradiente lineal del 5 % al 100 % de disolvente [B] durante 3,5 minutos y a continuación se mantuvo el 100 % de disolvente [B] durante 0,5 minutos.
(Condiciones 2 de medición)
Columna: ACQUITY UPLC (marca registrada) BEH C18 (1,7 pm, d.i. 2,1 * 50 mm) (Waters)
Velocidad de flujo: 0,55 ml/min
Longitud de onda de detección UV: 254 nm
Fase móvil: [A] fue una solución acuosa que contuvo ácido fórmico al 0,1 %, y [B] fue una solución de acetonitrilo que contuvo ácido fórmico al 0,1 %.
Gradiente: Se llevó a cabo un gradiente lineal del 5 % al 100 % de disolvente [B] durante 3 minutos y a continuación el 100 % de disolvente [B] se mantuvo durante 0,5 minutos.
(Condiciones 3 de medición)
Columna: Shim-pack XR-ODS (2,2 pm, d.i. 3,0 * 50 mm) (Shimadzu)
Velocidad de flujo: 1,6 ml/min
Longitud de onda de detección UV: 254 nm
Fase móvil: [A] fue una solución acuosa que contuvo ácido fórmico al 0,1 %, y [B] fue una solución de acetonitrilo que contuvo ácido fórmico al 0,1 %.
Gradiente: Se llevó a cabo un gradiente lineal del 10 % al 100 % de disolvente [B] durante 3 minutos y a continuación se mantuvo el 100 % de disolvente [B] durante 0,5 minutos.
(Condiciones 4 de medición)
Columna: ACQUITY UPLC (marca registrada) BEH C18 (1,7 pm, d.i. 2,1 * 50 mm) (Waters)
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Longitud de onda de detección UV: 254 nm
Fase móvil: [A] era una solución acuosa que contuvo carbonato de amonio de 10 mmol/l, y [B] era acetonitrilo. Gradiente: Se llevó a cabo un gradiente lineal del 5 % al 100 % de disolvente [B] durante 3,5 minutos y a continuación se mantuvo el 100 % de disolvente [B] durante 0,5 minutos.
(Condiciones 5 de medición)
Columna: Shim-pack XR-ODS (2,2 pm, d.i. 3,0 * 50 mm) (Shimadzu)
Velocidad de flujo: 1,6 ml/min
Longitud de onda de detección UV: 254 nm
Fase móvil: [A] fue una solución acuosa que contuvo ácido fórmico al 0,1 %, y [B] fue una solución de acetonitrilo que contuvo ácido fórmico al 0,1 %.
Gradiente: Se llevó a cabo un gradiente lineal del 10 % al 100 % de disolvente [B] durante 8 minutos y a continuación se mantuvo el 100 % de disolvente [B] durante 0,5 minutos.
Por cierto, en la memoria descriptiva, la descripción de MS(m/z) indica un valor observado por análisis de masas. (Medición del patrón de difracción de rayos X del polvo)
La medición por difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en cada Ejemplo se realizó según el método de medición por difracción de rayos X en polvo descrito en los Métodos de prueba generales de la Farmacopea japonesa. Las condiciones de medición se muestran a continuación.
(Aparato)
SmartLab fabricado por Rigaku Corporation
(Método de operación)
Método de medición: Método de reflexión
Longitud de onda utilizada: Radiación de CuKa
Corriente del tubo: 200 mA
Tensión del tubo: 45 kV
Placa de muestra: Aluminio
Ángulo de incidencia de los rayos X: 2,5°
Ancho de muestreo: 0,02°
Detector: HyPix-3000 (modo de detección bidimensional)
(Método de medición y análisis para el análisis de estructuras monocristalinas)
Las condiciones de medición y el método de análisis para el análisis de la estructura monocristalina se describirán a continuación.
(Aparato)
XtaLab P200 MM007 fabricado por Rigaku Corporation
(Condiciones de medición)
Temperatura de medición: 25 °C
Longitud de onda utilizada: Radiación de CuKa (A = 1,5418 A)
Software: CrysalisPro 1.171.39.46e (difracción de Rigaku Oxford, 2018)
(Procesamiento de datos)
Software: CrysalisPro 1.171.39.46e (difracción de Rigaku Oxford, 2018)
Los datos se sometieron a la corrección de Lorentz y polarización y a la corrección de absorción.
(Análisis de la estructura cristalina)
La determinación de la fase se realizó mediante un programa de método directo, ShelXT (Sheldrick, G.M., 2015), y en cuanto al refinamiento, se realizó un método de mínimos cuadrados de matriz completa usando ShelXL (Sheldrick, G.M., 2015). Todos los factores de temperatura de los átomos que no son de hidrógeno se sometieron a refinamiento con anisotropía. Los átomos de hidrógeno se introdujeron computacionalmente usando los parámetros predeterminados de ShelXL y se trataron como átomos de conducción. Todos los átomos de hidrógeno se sometieron a refinamiento con parámetros isotrópicos.
Para la construcción de la figura 2 y la figura 4, se usó PLUTON (Spek, 1991)/ORTEP (Johnson, 1976).
(Medición del espectro de Raman)
Se realizó la medición del espectro de Raman de los cristales obtenidos en cada Ejemplo. Las condiciones de medición se muestran a continuación.
Instrumento de medición: RAMANTouch Vis2-NIR-SNU (fabricado por Nanophoton Corporation)
Método de medición: Espectrometría de Raman con láser microscópico
Longitud de onda del láser: 671 nm
Rejilla de difracción: 600 ranuras/mm
Detector: Detector CCD
Lente del objetivo: 50 * (NA 0,80)
Número acumulativo: 3 a 10 veces
Tiempo de exposición: De 1 a 10 segundos
(Medición de calorimetría diferencial de barrido (DSC))
Aproximadamente 3 mg de una muestra obtenida en cada Ejemplo se pesaron en una cubeta de aluminio ondulada y se realizó la medición de DSC. Las condiciones de medición se muestran a continuación. Por cierto, en la medición realizada por calorimetría diferencial de barrido (DSC), se puede producir un error en el intervalo de ±2 °C.
Aparato: Instrumento de TA Instruments Q1000/TA
Intervalo de temperatura de medición: de 0 ° C a 295 °C
Velocidad de aumento de temperatura: 10 °C/min
Atmósfera: N250 ml/min
(Medición de datos de TG/DTA)
Aproximadamente 3 mg de los cristales obtenidos en cada Ejemplo se pesaron y empaquetaron en una cubeta de aluminio y la medición se realizó en un sistema abierto. Las condiciones de medición son las siguientes.
(Condiciones 1 de medición)
Aparato: Hitachi High-Technologies TG/DTA STA7200RV
Intervalo de temperatura de medición: Temperatura ambiente a 400 °C
Velocidad de aumento de temperatura: 10 °C/min
[Ejemplo 1]
Síntesis del compuesto (I-0113)
Etapa 1 Síntesis del Compuesto 14
3,4,5-trifluorobencilamina (3,34 g, 20,7 mmol) se disolvió en diclorometano (33,4 ml) y la solución se enfrió en un baño de agua. Se añadió isotiocianato de benzoilo (2,93 ml, 21,8 mmol) a la solución de reacción y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente.
El disolvente se separó por destilación, el residuo se diluyó con metanol y se añadió al mismo una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/l (7,45 ml, 7,45 mmol). La solución de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se añadió a la misma una solución acuosa de ácido clorhídrico de 2 mol/l. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se separó por destilación a presión reducida y, a continuación, se obtuvo un producto bruto del Compuesto 14 (8,3 g). Este producto bruto se usó en la siguiente etapa con un rendimiento del 100 % sin purificación adicional.
LC/MS (ESI): m/z = 221, T.A. = 1,45 min, condiciones 3 de medición de LC/MS
Etapa 2 Síntesis del Compuesto 15
Se mezcló un producto bruto del Compuesto 14 (8,3 g), DMF (85 ml) y yoduro de metilo (4,84 ml, 77 mmol) y la solución de reacción se agitó durante 40 minutos a 50 °C. Se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio de 2 mol/l a la capa acuosa y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y se obtuvo un producto bruto del Compuesto 15 (3,86 g, 16,5 mmol, rendimiento del 80 %).
LC/MS (ESI): m/z = 235, T.A. = 0,84 min, condiciones 3 de medición de LC/MS
Etapa 3 Síntesis del Compuesto 16
Se mezcló trifosgeno (0,507 g, 1,71 mmol) y THF (6 ml) y la solución de reacción se enfrió en un baño de hielo. 3-amino-5-metilpiridina (0,462 g, 4,27 mmol) y trietilamina (1,48 ml, 10,7 mmol) se mezclaron en THF (6 ml) y la solución obtenida de este modo se añadió gota a gota a la solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente y a continuación se enfrió en un baño de hielo. Se añadió el Compuesto 15 (1 g, 4,27 mmol) a la solución de reacción y la mezcla se agitó durante 55 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua a la misma, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separó por destilación a presión reducida y se obtuvo un producto bruto del Compuesto 16 (1,57 g, 4,26 mmol, rendimiento: cuantitativo).
LC/MS (ESI): m/z = 369, T.A. = 1,52 min, condiciones 1 de medición de LC/MS
Etapa 4 Síntesis del Compuesto 17
Se mezcló CDI (2,78 g, 17,2 mmol), Compuesto 16 (1,58 g, 4,29 mmol) y DMF (12,6 ml). Se añadió diisopropiletilamina (3,00 ml, 17,2 mmol) a la solución de reacción y la mezcla se irradió con microondas durante 30 minutos mientras se agitaba a 110 °C. La solución de reacción se vertió en hielo y el precipitado producido de este modo se separó por filtración y se lavó con agua. El residuo obtenido de este modo se secó a presión reducida y se obtuvo un producto bruto del Compuesto 17 (649 mg, 1,51 mmol, rendimiento del 35 %).
LC/MS (ESI): m/z = 395, T.A. = 1,74 min, condiciones 1 de medición de LC/MS
Etapa 5 Síntesis del Compuesto (I-0113)
Se mezcló 6-cloro-2-metil-2H-indazol-5-amina (55,3 mg, 0,304 mmol), Compuesto 17 (100 mg, 0,254 mmol) y THF (1 ml). La solución de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió LHMDS (0,761 ml, 0,761 mmol) a la misma. La solución de reacción se agitó en un baño de hielo durante 40 minutos y se añadió a la misma una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) y se obtuvo el Compuesto (I-0113) (80 mg, 0,145 mmol, rendimiento del 57,4 %).
RMN-1H (Metanol-d4) 8: 8,43 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,48-7,35 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
LC/MS (ESI): m/z = 528, T.A. = 1,93 min, condiciones 1 de medición de LC/MS
[Ejemplo 2]
Síntesis del Compuesto (I-0115)
[Fórmula química 83]
Etapa 1 Síntesis del Compuesto 18
Se mezcló el Compuesto 4 (926 mg, 4,04 mmol), acetonitrilo (7,41 ml), carbonato de potasio (726 mg, 5,25 mmol) y bromuro de 2,4,5-trifluorobencilo (1000 mg, 4,44 mmol). La solución de reacción se agitó a 80 °C durante 40 minutos, se dejó enfriar y a continuación se diluyó con acetato de etilo. Tras la filtración del material insoluble, el filtrado se concentró para dar el producto bruto del Compuesto 18 (1,51 g, 4,04 mmol, rendimiento: cuantitativo)
LC/MS (ESI): m/z = 374, T.A. = 2,54 min, condición 1 medida de LC/MS
Etapa 2 Síntesis del Compuesto 19
Se mezcló el Compuesto 18 (1,51 g, 4,04 mmol) y TFA (3,02 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se dejó reposar durante la noche. El TFA se separó por destilación a presión reducida y a continuación se añadió tolueno al residuo y se formó un azeótropo. Se añadió éter isopropílico al residuo, se suspendió y se recogió por filtración para dar el Compuesto 19 (1,22 g, 3,84 mmol, rendimiento: 95 %)
LC/MS (ESI): m/z = 318, T.A. = 1,68 min, condición 1 medida de LC/MS
Etapa 3 Síntesis del Compuesto 20
Se mezcló el Compuesto 19 (200 mg, 0,63 mmol), DMF (1,8 ml), carbonato de potasio (261 mg, 1,89 mmol) y clorhidrato de 3-(clorometil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol (159 mg, 0,946 mmol). La solución de reacción se agitó durante 2 horas a 60 °C y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en un disolvente mixto de éter isopropílico, hexano, acetato de etilo y cloroformo y se recogió por filtración. Se mezcló el residuo, DMF (1,8 ml), carbonato de potasio (261 mg, 1,89 mmol) y clorhidrato de 3-(clorometil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol (159 mg, 0,946 mmol). La solución de reacción se agitó a 60 °C durante 6 horas y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en un disolvente mixto de éter isopropílico, hexano, acetato de etilo y cloroformo y se recogió por filtración para dar el Compuesto 20 (116 mg, 0,281 mmol, rendimiento del 45 %)
LC/MS (ESI): m/z = 413, T.A. = 1,84 min, condición medida de LC/MS: 1
Etapa 4 Síntesis del Compuesto (I-0115)
Se mezcló el Compuesto 20 (115 mg, 0,279 mmol), THF (2,30 ml) y 6-doro-2-metil-2H-indazol-5-amina (60,8 mg, 0,335 mmol). A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota LHMDS (558<j>M, 0,558 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2,5 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, a continuación se añadió una solución saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para dar el Compuesto (I-0115) (61,8 mg, 0,116 mmol, rendimiento del 42 %).
RMN-1H (CDCla) 8: 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,48 (br s, 1H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,97-6,88 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,21 (s, 3 H), 3,89 (s, 3H).
LC/MS (ESI): m/z = 532, T.A. = 1,70 min, método 1 de medición de LC/MS
Los siguientes compuestos se sintetizaron según el método de síntesis general anterior y el método descrito en los Ejemplos. La estructura y las propiedades físicas (datos de LC/MS y RMN) se muestran en la siguiente tabla.
El compuesto descrito por la estructura amino:
[Fórmula química 84]
en la tabla, en donde Y es N y X es NH en la Fórmula (I), puede tener una estructura imino:
[Fórmula química 85]
y el compuesto representado por la estructura imino también puede tener la estructura amino.
Es decir, incluso con el mismo compuesto, hay casos donde tiene una estructura imino o una estructura amino, dependiendo de las condiciones de cristalización y similares. Incluso con la formación de su sal o complejo, la sal o el complejo puede tener una estructura amino o una estructura imino. Incluso con la misma contramolécula de la sal o el complejo, puede tener una estructura amino o una estructura imino dependiendo de las condiciones de cristalización y similares. También puede ser la mezcla de un compuesto que tiene una estructura imino, su sal o un complejo del mismo, y un compuesto que tiene una estructura amino, su sal o un complejo del mismo.
Por cierto, en la fórmula estructural, “ forma de cuña” y “ línea discontinua” indican la configuración. Particularmente, con respecto a los compuestos cuyas configuraciones se describen, un compuesto descrito como “ a” en el elemento de “ Configuración” indica que la configuración se determina como se muestra en la estructura química.
Es más, con respecto a los compuestos en donde un enlace que forma un carbono asimétrico se describe como una línea continua, un compuesto descrito como “ b” en el punto de “ Configuración” es un compuesto racémico.
[T a b la 12]
[Tabla 31]
[Tabla 32]
[T a b la 36]
[Tabla 40]
[Tabla 43]
[Tabla 52]
[Tabla 54]
[Tabla 55]
[Tabla 58]
[Tabla 59]
[Tabla 60]
[Tabla 62]
[T a b la 69 ]
[Tabla 73]
[Tabla 74]
[Tabla 75]
[Tabla 76]
[Tabla 77]
[Tabla 85]
[Tabla 87]
[Tabla 99]
[T a b la 108]
[Tabla 109]
[Tabla 110]
[Tabla 112]
[Tabla 113]
[Tabla 119]
[Tabla 122]
[Tabla 128]
[Tabla 134]
[T a b la 135]
[Tabla 137]
[Tabla 151]
[Tabla 156]
[T a b la 157]
[Tabla 161]
[Tabla 162]
[Tabla 164]
[T a b la 165]
[Tabla 166]
[Tabla 167]
[T a b la 168]
[Tabla 169]
[Tabla 171]
[Tabla 175]
[Tabla 183]
[Tabla 184]
[Tabla 185]
[Tabla 186]
[Ejemplo 3] A 1400 mg del Compuesto (I-0113), se añadieron 7 ml de acetato de etilo y 557 |jl (1,05 eq) de una solución acuosa de 5 mol/l de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla se agitó a 60 °C durante 15 minutos y a continuación se agitó a 25 °C durante 2 horas. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron para dar una forma cristalina de la Forma I de p-toluenosulfonato de un compuesto representado por la Fórmula (I-A) (1289,6 mg, 69 %).
Los resultados del análisis de la estructura monocristalina de la forma cristalina de la Forma I de p-toluenosulfonato del compuesto representado por la Fórmula (I-A) se muestran a continuación.
R1 (I > 2,00 s (I)) fue de 0,0444 y se confirmó a partir de la diferencia final de Fourier que no había falta de densidad de electrones ni mala colocación.
Los datos cristalográficos se muestran en la Tabla 187.
[Tabla 187]
En este caso, Volumen significa el volumen de red cristalina unitaria y Z significa el número de moléculas en una red cristalina unitaria.
Es más, las coordenadas atómicas de los átomos que no son de hidrógeno se indican en la Tabla 188 a la Tabla 189. En este caso, U(eq) significa el factor de temperatura isotrópica equivalente.
[Tabla 188]
[Tabla 189]
Seguidamente, las coordenadas atómicas de los átomos de hidrógeno se muestran en la Tabla 190. En este caso, U(iso) significa el factor de temperatura isotrópica. Es más, los números de átomos de hidrógeno en la Tabla 190 se asignan en relación con los números de átomos que no son de hidrógeno que están unidos.
[Tabla 190]
Además, la longitud del enlace interatómico (unidad: ángstrom) se muestra en la Tabla 191.
[Tabla 191]
En la forma cristalina de la Forma I de p-toluenosulfonato de un compuesto representado por la Fórmula (I-A), una molécula del compuesto representado por la Fórmula (I-A) existe en una unidad asimétrica. La estructura del compuesto representado por la Fórmula (I-A) en la unidad asimétrica se muestra en la figura 2.
Los números de átomos distintos de hidrógeno en la Tabla 188 a la Tabla 189 y la Tabla 191 corresponden a los números mostrados en la figura 2, respectivamente.
Como se muestra en la Tabla 191, la longitud del enlace de N3-C9 fue de aproximadamente 1,27 A y la longitud del enlace de N4-C9 fue de aproximadamente 1,37 A.
Dado que la longitud del enlace de N3-C9 (aproximadamente 1,27 A) era más corta que la longitud del enlace de N4-C9 (aproximadamente 1,37 A), se identificó que el compuesto representado por la Fórmula (I-A) en la forma cristalina de la Forma I de p-toluenosulfonato tenía una estructura imino:
Es más, se muestran los resultados de la difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de la Forma I de ptoluenosulfonato del compuesto representado por la Fórmula (I-A).
En el patrón de difracción de rayos X del polvo, se observaron picos en los ángulos de difracción (20): 9,1 ± 0,2°, 11,5 ± 0,2°, 14,6 ± 0,2°, 15,2 ± 0,2°, 18,8 ± 0,2°, 20,2 ± 0,2°, 23,6 ± 0,2°, 24,2 ± 0,2°, 24,9 ± 0,2° y 26,9 ± 0,2°.
Con respecto a los picos de difracción de rayos X en polvo, los picos en los ángulos de difracción (20): 9,1 ± 0,2°, 15,2 ± 0,2°, 18,8 ± 0,2°, 23,6 ± 0,2° y 24,9 ± 0,2° son particularmente característicos como la forma cristalina de la Forma I de p-toluenosulfonato del compuesto representado por la Fórmula (I-A).
[Ejemplo 4]
Al Compuesto (1-0115, 1170 mg) se añadió ácido fumárico (278 mg, 1,1 eq) y acetato de etilo (5,85 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron para dar la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) (1369,4 mg, 94,6 %).
Los resultados del análisis de la estructura monocristalina de la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) se muestran a continuación.
R1 (I> 2,00s (I)) fue de 0,0470, y se confirmó a partir de la diferencia final de Fourier que no había falta de densidad de electrones ni mala colocación.
Los datos cristalográficos se muestran en la Tabla 192.
[Tabla 192]
En donde Volumen indica el volumen de red cristalina unitaria, Z indica el número de unidades químicas por celda unidad.
Además, las coordenadas atómicas de los átomos que no son de hidrógeno se indican en la Tabla 193 a 194. En este caso, U(eq) significa un factor de temperatura isotrópica equivalente.
[Tabla 193]
[Tabla 194]
Seguidamente, las coordenadas atómicas del átomo de hidrógeno se muestran en la Tabla 195. En este caso, U(iso) significa un factor de temperatura isotrópica. Además, los números de átomos de hidrógeno en la Tabla 195 se asignan en relación con los números de átomos que no son de hidrógeno que están unidos.
[Tabla 195]
Es más, la longitud del enlace interatómico (unidad: ángstrom) se muestra en la Tabla 196.
[Tabla 196]
En la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B), una molécula del compuesto representado por la Fórmula (I-B) estaba presente en la unidad asimétrica. La estructura de la Forma I de cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) en la unidad asimétrica se muestra en la figura 4.
Los números de átomos distintos de hidrógeno en las Tablas 193 a 194 y 196 corresponden a los números mostrados en la figura 4, respectivamente.
Como se muestra en la Tabla 196, la longitud del enlace de N10-C9 fue de aproximadamente 1,26 A, y la longitud del enlace de N16-C9 fue de aproximadamente 1,37 A.
Dado que la longitud del enlace de N10-C9 (aproximadamente 1,26 A) es más corta que la de N16-C9 (aproximadamente 1,37 A), la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I B) se identificó como estructura imino:
Además, se muestra el resultado de la difracción de rayos X en polvo de la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B).
En el patrón de difracción de rayos X del polvo, se observaron picos en el ángulo de difracción (20): 7,8 ± 0,2°, 9,5 ± 0,2°, 10,1 ± 0,2°, 10,9 ± 0,2°, 13,8 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 18,6 ± 0,2°, 22,6 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2° y 24,6 ± 0,2°.
En el patrón de difracción de rayos X del polvo, los picos del ángulo de difracción (20): 9,5 ± 0,2°, 10,9 ± 0,2°, 18,6 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2° y 24,6 ± 0,2 son particularmente característicos como la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B).
El resultado del espectro de Raman de la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) se muestra en la figura 5.
Se observaron picos importantes del espectro de Raman en 637,3 c irr1 ± 2 cm-1, 676,3 cirr1 ± 2 c irr1, 688,8 cirr1 ± 2 cm-1, 748,0 cm-1 ± 2 cm-1, 758,1 cm-1 ± 2 cm-1, 1029,3 cm-1 ± 2 cm-1, 1114,4 cm-1 ± 2 cm-1, 1281,3 cm-1 ± 2 cm-1, 1332.1 cm-1 ± 2 cm'1, 1374,4 cm'1 ± 2cm -1, 1456,0 cm'1 ± 2 cm'1, 1515,5 cm'1 ± 2cm -1, 1636,0 cm'1 ± 2cm -1, 1665,7 cm'1 ± 2 cm'1, 1715,7 cm'1 ± 2 cm'1, 1739,1 cm'1 ± 2 cm'1, 2951,2 cm'1 ± 2cm -1, 3068,3 cm'1 ± 2 cm'1 y 3126.2 cm'1 ± 2 cm'1.
En una realización, la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) tiene picos de espectro de Raman en 676,3 cm'1 ± 2 cm-1, 748,0 cm-1 ± 2 cm-1, 1029,3 cm-1 ± 2 cm-1, 1374,4 cm-1 ± 2 cm-1, 1515,5 cm-1 ± 2 cm-1, 1665,7 cm-1 ± 2 cm-1, 1715,7 cm-1 ± 2 cm-1 y 1739,1 cm-1 ± 2 cm-1.
En una realización, la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) tiene un pico del espectro de Raman en 676,3 cm-1 ± 2 cm-1.
En una realización, la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) tiene un pico del espectro de Raman en 748,0 cm-1 ± 2 cm-1.
En una realización, la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) tiene un pico del espectro de Raman en 1029,3 cm-1 ± 2 cm-1.
En una realización, la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) tiene un pico del espectro de Raman en 1374,4 cm-1 ± 2 cm-1.
En una realización, la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) tiene un pico del espectro de Raman en 1515,5 cm-1 ± 2 cm-1.
En una realización, la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) tiene un pico del espectro de Raman en 1665,7 cm'1 ± 2 cm-1.
En una realización, la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) tiene un pico del espectro de Raman en 1715,7 cm'1 ± 2 cm'1.
En una realización, la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) tiene un pico del espectro de Raman en 1739,1 cm'1 ± 2 cm'1.
En una realización, la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) tiene uno o más picos del espectro de Raman seleccionados del grupo que consiste en: pico espectral de Raman de 676,3 cm-1 ± 2 cm-1, pico espectral de Raman de 748,0 cm-1 ± 2 cm-1, pico espectral de Raman de 1029,3 cm-1 ± 2 cm-1, pico espectral de Raman de 1374,4 cm-1 ± 2 cm-1, pico espectral de Raman de 1515,5 cm-1 ± 2 cm-1, pico espectral de Raman de 1665,7 cm-1 ± 2 cm-1, pico espectral de Raman de 1715,7 cm-1 ± 2 cm-1 y pico espectral de Raman de 1739.1 cm-1 ± 2 cm-1.
El resultado del análisis por DSC de la Forma I del cocristal de ácido fumárico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) se muestra en la figura 6. La temperatura de inicio (pico endotérmico) fue de aproximadamente 272 °C.
[Ejemplo 5]
A 200 mg del compuesto (1-0115), se añadieron 395 pl (1,05 eq) de una solución acuosa de hidróxido de potasio de 1 mol/l y 2 ml de acetonitrilo, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. Se añadió 1 ml de acetato de etilo a la misma, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 10 minutos y a continuación se agitó durante una noche a 25 °C. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron para obtener una forma cristalina de la Forma I de la sal de potasio del compuesto representado por la Fórmula (I-B). Con respecto a la forma cristalina de la Forma I de la sal de potasio del compuesto representado por la Fórmula (I-B), no se identificó la estructura molecular (forma amino/forma imino).
Los resultados de la difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de la Forma I de la sal de potasio del compuesto representado por la Fórmula (I-B) se muestran en la figura 7.
En el patrón de difracción de rayos X del polvo, se observaron picos en los ángulos de difracción (20): 7,7 ± 0,2°, 8,1 ± 0,2°, 12,6 ± 0,2°, 16,7 ± 0,2°, 18,5 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,7 ± 0,2°, 22,0 ± 0,2°, 23,7 ± 0,2° y 25,3 ± 0,2°.
Con respecto a los picos de difracción de rayos X en polvo, los picos en los ángulos de difracción (20): 8,1 ± 0,2°, 16,7± 0,2°, 20,7 ± 0,2°, 22,0 ± 0,2°, 25,3 ± 0,2° son particularmente característicos como la forma cristalina de la Forma 1 de la sal de potasio del compuesto representado por la Fórmula (I-B).
Los resultados de la espectroscopia de Raman del cristal de la Forma I de la sal de potasio del compuesto representado por la Fórmula (I-B) se muestran en la figura 8.
Se observaron picos importantes del espectro de Raman en 638,4 cm'1 ± 2 cm'1, 676,3 cm'1 ± 2 cm'1, 724,1 cm'1 ± 2 cm-1, 749,1 cm-1 ± 2 cm-1, 876,9 cm'1 ± 2 cm'1, 1008,7 cm'1 ± 2 cm-1, 1105,9 cm'1 ± 2 cm'1, 1294,8 cm'1 ± 2 cm'1, 1363.1 cm-1 ± 2 cm-1, 1409,2 cm'1 ± 2cm '1, 1457,0 cm'1 ± 2 cm'1, 1506,4 cm'1 ± 2cm '1, 1526,5 cm'1 ± 2cm '1, 1577,4 cm-1 ± 2cm -1, 1624,1 cm-1 ± 2cm -1, 1688,3 cm-1 ± 2 cm-1, 2952,0 cm-1 ± 2cm -1, 2980,5 cm-1 ± 2cm -1, 3073.7 cm-1 ± 2 cm-1, y 3121,6 cm-1 ± 2 cm-1.
Según una realización, la forma cristalina de la Forma I de la sal de potasio del compuesto representado por Fórmula (I-B) tiene picos de espectro de Raman en 749,1 cm-1 ± 2 cm-1, 1008,7 cm-1 ± 2 cm-1, 1863,1 cm-1 ± 2 cm-1, 1506,4 cm-1 ± 2 cm-1, 1577,4 cm-1 ± 2 cm-1, y 1624,1 cm-1 ± 2 cm-1.
[Ejemplo 6]
A 190 mg del Compuesto (I-0115), se añadió 46,4 mg (1,1 eq) de ácido succínico y 3,8 ml de acetonitrilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron para obtener la Forma I del cocristal de ácido succínico del compuesto representado por la Fórmula (I-B). Con respecto a la Forma I del cocristal de ácido succínico del compuesto representado por la Fórmula (I-B), no se identificó la estructura molecular (forma amino/forma imino).
Los resultados de la difracción de rayos X en polvo de la Forma I del cocristal de ácido succínico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) se muestran en la figura 9.
En el patrón de difracción de rayos X del polvo, se observaron picos en los ángulos de difracción (20): 9,5 ± 0,2°, 10,9 ± 0,2°, 11,3 ± 0,2°, 13,4 ± 0,2°, 14,4 ± 0,2°, 18,7 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 22,6 ± 0,2°, 23,4 ± 0,2° y 24,4 ± 0,2°.
Con respecto a los picos de difracción de rayos X en polvo, los picos en los ángulos de difracción (20): 10,9 ± 0,2°, 18.7 ± 0,2°, 22,6 ± 0,2°, 23,4 ± 0,2° y 24,4 ± 0,2° son particularmente característicos como la Forma I del cocristal de ácido succínico del compuesto representado por la Fórmula (I-B).
Los resultados de espectroscopía de Raman de la Forma I del cocristal de ácido succínico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) se muestran en la figura 10.
Se observaron picos importantes del espectro de Raman en 631,6 cm-1 ± 2 cm-1, 676,4 cm-1 ± 2 cm-1, 748,1 cm-1 ± 2 cm-1, 812,3 cm-1 ± 2 cm-1, 1025,2 cm-1 ± 2 cm-1, 1114,6 cm-1 ± 2 cm-1, 1229,2 cm-1 ± 2 cm-1, 1331,3 cm-1 ± 2 cm-1, 1374,6 cm-1 ± 2cm -1, 1515,7 cm-1 ± 2cm -1, 1636,3 cm-1 ± 2cm -1, 1665,0 cm-1 ± 2cm -1, 1712,1 cm-1 ± 2cm -1, 1737.5 cm-1 ± 2 cm-1, 2953,3 cm-1 ± 2 cm-1, 2982,6 cm-1 ± 2 cm-1, 3069,5 cm-1 ± 2 cm-1, y 3127,5 cm-1 ± 2 cm-1.
Según una realización ilustrativa, la Forma I del cocristal de ácido succínico del compuesto representado por la Fórmula (I-B) tiene picos de espectro de Raman en 676,4 cm-1 ± 2 cm-1, 748,1 cm-1 ± 2 cm-1, 1025,2 cm-1 ±2 cm-1, 1374.6 cm-1 ± 2 cm-1, 1515,7 cm-1 ± 2 cm-1, y 1665,0 cm-1± 2 cm-1.
[Ejemplo 7]
Se añadieron 750 j l de acetato de etilo a 150 mg del Compuesto (1-0115) y la mezcla se agitó durante la noche a 60 °C. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron para obtener una forma cristalina de la Forma I de anhídrido del compuesto representado por la Fórmula (I-B). Con respecto a la forma cristalina de la Forma I de anhídrido del compuesto representado por la Fórmula (I-B), no se identificó la estructura molecular (forma amino/forma imino). Los resultados de la difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de la Forma I de anhídrido del compuesto representado por la Fórmula (I-B) se muestran en la figura 11.
En el patrón de difracción de rayos X del polvo, se observaron picos en los ángulos de difracción (20): 6,6 ± 0,2°, 9,6 ± 0,2°, 12,2 ± 0,2°, 13,2 ± 0,2°, 16,2 ± 0,2°, 17,5 ± 0,2°, 19,8 ± 0,2°, 23,3 ± 0,2°, 24,5 ± 0,2° y 26,1 ± 0,2°.
Con respecto a los picos de difracción de rayos X en polvo, los picos en los ángulos de difracción (20): 6,6 ± 0,2°, 9,6 ± 0,2°, 13,2 ± 0,2°, 17,5 ± 0,2° y 19,8 ± 0,2° son particularmente característicos como la Forma I de anhídrido del compuesto representado por la Fórmula (I-B).
Los resultados de la espectroscopía de Raman del cristal de la Forma I de anhídrido del compuesto representado por la Fórmula (I-B) se muestran en la figura 12.
Se observaron picos importantes del espectro de Raman en 630,4 cm-1 ± 2 cm-1, 672,8 cm-1 ± 2 cm-1, 744,6 cm-1 ± 2 cm-1, 805,4 cm-1 ± 2 cm-1, 997,8 cm-1 ± 2 cm-1, 1020,7 cm-1 ± 2 cm-1, 1297,9 cm-1 ± 2 cm-1, 1335,2 cm-1 ± 2 cm-1, 1362.0 cm-1 ± 2 cm-1, 1461,0 cm-1 ± 2cm -1, 1505,4 cm-1 ± 2 cm-1, 1527,5 cm-1 ± 2cm -1, 1629,1 cm-1 ± 2cm -1, 1645,9 cm-1 ± 2cm -1, 1755,7 cm-1 ± 2cm -1, 2943,3 cm-1 ± 2 cm-1, 2982,1 cm-1 ± 2cm -1, 3060,5 cm-1 ± 2cm -1, 3104.7 cm-1 ± 2 cm-1, y 3123,2 cm-1 ± 2 cm-1.
Según una realización ilustrativa, el cristal de la Forma I de anhídrido del compuesto representado por la Fórmula (I B) tiene picos de espectro de Raman en 630,4 cm-1 ± 2 cm-1, 744,6 cm-1 ± 2 cm-1, 997,8 cm-1 ± 2 cm-1, 1362,0 cm-1 ± 2 cm-1, 1461,0 cm-1 ± 2 cm-1, 1505,4 cm-1 ± 2 cm-1, y 1755,7 cm-1 ± 2 cm-1.
[Ejemplo 8]
A 95 mg del Compuesto (I-0115), se añadieron 187 j l (1,05 eq) de una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/l y 1 ml de acetonitrilo, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. Se añadieron 100 j l de acetonitrilo a 5 mg de los sólidos obtenidos y la mezcla se agitó durante la noche a 25 °C. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron para obtener un cristal de la Forma I de la sal de sodio del compuesto representado por la Fórmula (I-B). Con respecto al cristal de la Forma I de la sal de sodio del compuesto representado por la Fórmula (I-B), no se identificó la estructura molecular (forma amino/forma imino).
Los resultados de la difracción de rayos X en polvo del cristal de la Forma I de la sal de sodio del compuesto representado por la Fórmula (I-B) se muestran en la figura 13.
En el patrón de difracción de rayos X del polvo, se observaron picos en los ángulos de difracción (20): 6,6 ± 0,2°, 8,1 ± 0,2°, 10,9 ± 0,2°, 11,6 ± 0,2°, 13,2 ± 0,2°, 16,0 ± 0,2°, 22,1 ± 0,2°, 23,4 ± 0,2°, 26,6 ± 0,2° y 28,9 ± 0,2°.
Con respecto a los picos de difracción de rayos X en polvo, los picos en los ángulos de difracción (20): 8,1 ± 0,2°, 10,9 ± 0,2°, 13,2 ± 0,2°, 23,4 ± 0,2° y 26,6 ± 0,2° son particularmente característicos como el cristal de la Forma I de la sal de sodio del compuesto representado por la Fórmula (I-B).
Los resultados de la espectroscopía de Raman del cristal de la Forma I de la sal de sodio del compuesto representado por la Fórmula (I-B) se muestran en la figura 14.
Se observaron picos importantes del espectro de Raman en 638,4 cm-1 ± 2 cm-1, 675,1 cm-1 ± 2 cm-1, 746,8 cm-1 ± 2 cm-1, 1013,0 cm-1 ± 2 cm-1, 1106,9 cm-1 ± 2 cm-1, 1126,2 cm-1 ± 2 cm-1, 1299,0 cm-1 ± 2 cm-1, 1367,2 cm-1 ± 2 cm-1, 1407.1 cm-1 ± 2 cm-1, 1457,0 cm-1 ± 2cm -1, 1504,4 cm-1 ± 2 cm-1, 1526,5 cm-1 ± 2cm -1, 1581,3 cm-1 ± 2cm -1, 1629.1 cm-1 ± 2 cm-1, 1711,8 cm-1 ± 2 cm-1, 2959,1 cm-1 ± 2 cm-1, 3062,0 cm-1 ± 2 cm-1, y 3125,5 cm-1 ± 2 cm-1.
Según una realización ilustrativa, el cristal de la Forma I de la sal de sodio del compuesto representado por la Fórmula (I-B) tiene picos del espectro de Raman en 746,8 cm-1 ± 2 cm'1, 1013,0 cm-1 ± 2 cm'1, 1367,2 cm-1 ± 2 cm'1, 1504,4 cm' 1 ± 2 cm-1, 1526,5 cm-1 ± 2 cm-1, y 1581,3 cm-1 ± 2 cm-1.
Los resultados del análisis térmico diferencial y del análisis termogravimétrico (TG/DTA) simultáneos del cristal de la Forma I de la sal de sodio del compuesto representado por la Fórmula (I-B) se muestran en la figura 15. Como resultado, se confirmó una pérdida de peso del 8,1 % acompañada de un pico endotérmico de aproximadamente 72 °C a aproximadamente 105 °C.
A partir de los resultados de medición descritos anteriormente, se espera que el cristal de la Forma I de la sal de sodio del compuesto representado por la Fórmula (I-B) sea un cristal que incluya de 2,5 a 3 equivalentes de agua.
A continuación, se describirán Ejemplos de pruebas biológicas para los compuestos de la presente invención.
Es deseable que los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (I'), y Fórmula (I") sean compuestos que tengan actividad inhibidora de la proteasa 3CL del coronavirus y que inhiban las proteasas 3CL del coronavirus. Específicamente, en el método de evaluación que se describe a continuación, la CI50 es preferiblemente de 50 μM o menos, más preferiblemente de 1 μM o menos, e incluso más preferiblemente de 100 nM o menos.
Ejemplo 1 de prueba: Actividad inhibidora del efecto citopático (CPE, por sus siglas en inglés) en células Vero E6 que expresan TMpRSS2 humano (células Vero E6/TMPRSS2)
<Procedimiento de operación>
■ Dilución y dispensación de la muestra a analizar
La muestra que se analizará se diluye previamente a una concentración adecuada con DMSO y se prepara una serie de diluciones seriadas de 2 a 5 veces y a continuación se dispensa en una placa de 384 pocillos.
■ Dilución y dispensación de células y SARS-CoV-2
Se mezclan células VeroE6/TMPRSS2 (JCRB1819, 5*103 células/pocillo) y SARS-CoV-2 (100-300 TCID50/pocillo) en un medio (MEM, 2 % de FBS, penicilina-estreptomicina), la mezcla se dispensa en los pocillos en donde se ha introducido la muestra a analizar y a continuación se cultivan las células durante 3 días en un incubador de CO2. ■ Dispensación de CellTiter-Glo (marca registrada) 2.0 y medición de señales de luminiscencia
La placa que ha sido cultivada durante 3 días se vuelve a poner a temperatura ambiente, posteriormente se dispensa CellTiter-Glo (marca registrada) 2.0 en cada pocillo y la placa se mezcla usando un mezclador de placas. Se deja reposar la placa durante un cierto tiempo y a continuación se miden las señales de luminiscencia (Lum, por sus siglas en inglés) con un lector de placas.
<Cálculo del valor de cada elemento de medición>
■ Cálculo de la concentración inhibidora de la muerte de células infectadas por SARS-CoV-2 al 50 % (CE50) Cuando x indica el valor logarítmico de la concentración del compuesto e y indica el % de eficacia, la curva de inhibición se aproxima mediante la siguiente ecuación de regresión logística, y el valor de x cuando se introduce y = 50 (%) se calcula como la CE50.
y = mín (máx - mín)/{l (X50/x) AHill}
% de eficacia = {(Muestra - control de virus)/(control de células - control de virus)} * 100 %control celular: el promedio de Lum de los pocillos de control celular
control del virus: el promedio de Lum de pocillos de control del virus
mín: valor límite inferior del eje y, máx: valor límite superior del eje y, X50: coordenadas x del punto de inflexión, Hill: pendiente de la curva en el punto medio entre mín y máx
Los compuestos de la presente invención se analizaron esencialmente como se ha descrito anteriormente. Los resultados se muestran en las siguientes tablas.
Mientras tanto, con respecto al valor de CE50, un valor inferior a 1 μM se indica con “A” , y un valor de 1 μM o más y menos de 10 μM se indica con “ B” .
[Tabla 197]
[Tabla 200]
Ejemplo 1 de referencia
Los Compuestos I-0679, 1-0683, I-0685 y 1-1603 del documento WO2012/020749A (Documento 1 de patente) y los Compuestos 1-575 e I-580 del documento WO2013/089212A (Documento 2 de patente) y el Compuesto I-066 del documento WO2010/099266A (Documento 3 de patente) se analizaron esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 de prueba. Los resultados se muestran en las tablas siguientes.
[Tabla 203]
[Tabla 204]
Los Compuestos I-0679, 1-0683, 1-0685 e I-1603 del documento WO2012/020749A (Documento 1 de patente) y los Compuestos I-575 y 1-580 del documento WO2013/089212A (Documento 2 de patente) y el Compuesto 1-066 del documento WO2010/099266A (Documento 3 de patente) no mostró actividad inhibidora de la replicación del coronavirus en concentraciones de hasta 50 μM.
Ejemplo 2 de prueba: Prueba de actividad inhibidora contra las proteasas 3CL del SARS-CoV-2
<Materiales>
■ Proteasa recombinante 3CL de SARS-CoV-2 disponible comercialmente
■ Péptido de sustrato disponible comercialmente
Dabceyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu(Edans)-NH2 (Id. de sec. n.° 1)
■ Péptido estándar interno
Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala -Val-Leu (13C6, 15N) -Gln (Id. de sec. n.° 2)
Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln puede sintetizarse con referencia a documentos (Atherton, E.; Sheppard, R. C., “ In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach” , IRL Press en Oxford University Pres, 1989.; Bioorg. Med. Chem., Vol. 5, N.° 9, 1997, págs. 1888-1891; y similares). A continuación se mostrará un ejemplo.
H-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Glu(resina)-OaOtBu (la cadena lateral Lys está protegida con Boc, la cadena lateral Thr está protegida con un grupo terc-butilo, la cadena lateral Ser está protegida con un grupo terc-butilo, el OH C-terminal de Glu está protegido con un grupo terc-butilo y el ácido carboxílico de la cadena lateral Glu se condensa en la resina) se sintetiza por síntesis en fase sólida de Fmoc usando una resina de amida de Rink. Respecto a la modificación del grupo Dabcyl N-terminal, el ácido 4-dimetilaminoazobenceno-4'-carboxílico (Dabcyl-OH) se condensa en la resina usando EDC/HOBT. La desprotección final y la escisión de la resina se llevan a cabo mediante tratamiento con TFA/EDT = 95: 5. Posteriormente, la purificación se realiza mediante HPLC de fase inversa.
■ Cartucho RapidFire C4 tipo A
<Procedimiento de operación>
■ Preparación del tampón de ensayo
En la presente prueba, se usa una solución de tampón de ensayo compuesta por Tris-HCl 20 mM, cloruro de sodio 100 mM, EDTA 1 mM, DTT 10 mM y BSA al 0,01 %. Para un compuesto con una CI50 de 10 nM o menos, se usa una solución de tampón de ensayo compuesta por Tris-HCl 20 mM,<e>D<t>A 1 mM, DTT 10 mM y BSA al 0,01 %.
■ Dilución y dispensación de la muestra a analizar
La muestra que se analizará se diluye previamente a una concentración adecuada con DMSO y se prepara una serie de diluciones seriadas de 2 a 5 veces y a continuación se dispensa en una placa de 384 pocillos.
■ Adición de la enzima y el sustrato, y reacción enzimática
A una placa del compuesto preparada, se añaden 8 μM del sustrato y una solución de enzima 6 o 0,6 nM y se lleva a cabo la incubación durante 3 a 5 horas a temperatura ambiente. Después de eso, se añade una solución para detener la reacción (0,067 μM de Patrón interno, ácido fórmico al 0,1 % y acetonitrilo al 10 % o al 25 %) para detener la reacción enzimática.
■ Medición del producto de reacción
La placa en donde se ha completado la reacción se mide usando RapidFire System 360 y un analizador de masas (Agilent, 6550 iFunnel Q-TOF), o RapidFire System 365 y un analizador de masas (Agilent, 6495C Triple Cuadrupolo). La solución A (75 % de isopropanol, 15 % de acetonitrilo, formiato de amonio 5 mM) y la solución B (0,01 % de ácido trifluoroacético, 0,09 % de ácido fórmico) se usan como la fase móvil en la medición.
El producto de reacción detectado por el analizador de masas se calcula usando RapidFire Integrator o un programa equivalente capaz de realizar análisis y se toma como valor del área del producto. Además, el Patrón interno que se ha detectado al mismo tiempo también se calcula y se designa como valor del área del patrón interno.
<Cálculo del valor de cada elemento de medición>
■ Cálculo del P/IS
Los valores del área obtenidos en los puntos anteriores se calculan mediante la siguiente fórmula y se calcula P/IS.
P/IS = Valor del área del producto/Valor del área del patrón interno
■ Cálculo de la concentración inhibidora de la proteasa 3CL de SARS-CoV-2 al 50 % (CI50)
Cuando x indica el valor logarítmico de la concentración del compuesto e y indica el % de inhibición, la curva de inhibición se aproxima mediante la siguiente ecuación de regresión logística, y el valor de x que se obtiene cuando se introduce y = 50 (%) se calcula como la CI50.
y = mín (máx - mín)/ {1 (X50/x) AHill}
% de inhibición = {1-(Muestra - Control(-))/Control(+)-Control(-))} * 100Control (-): el promedio de P/IS de los pocillos de la condición inhibida por la enzima
Control (+): el promedio de P/IS de los pocillos de control de DMSO
mín: valor límite inferior del eje y, máx: valor límite superior del eje y, X50: coordenadas x del punto de inflexión, Hill: pendiente de la curva en el punto medio entre mín y máx
Los compuestos de la presente invención se analizaron esencialmente como se ha descrito anteriormente. Los resultados se muestran en las siguientes tablas.
Por cierto, con respecto al valor de CI50, un valor inferior a 0,1 μM se indica con “A” , un valor de 0,1 μM o más y menos de 1 μM se indica con “ B” , y un valor de 1 μM o más y menos de 10 μM se indica con “ C” .
[Tabla 205]
[Tabla 210]
Los ejemplos de preparación que se muestran a continuación son sólo para fines ilustrativos y de ninguna manera pretenden limitar el alcance de la invención.
El compuesto de la presente invención se puede administrar como una composición farmacéutica por cualquier vía convencional, particularmente por vía enteral, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo, en forma de un comprimido o cápsula; por vía parenteral, por ejemplo, en forma de una preparación inyectable o una suspensión; y tópicamente, por ejemplo, en forma de una loción, gel, ungüento o crema, o como composición farmacéutica en una forma transnasal o en forma de supositorio. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable se puede producir mediante un método de mezclado, granulación, o recubrimiento de manera convencional. Por ejemplo, la composición oral puede ser un comprimido, una preparación granular o una cápsula, conteniendo cada una un excipiente, un agente disgregante, un aglutinante, un agente lubricante y similares, así como un ingrediente activo y similares. Es más, la composición para inyección se puede preparar como una solución o suspensión, se puede esterilizar y puede contener un conservante, un estabilizador, un agente tamponador y similares.
[Aplicabilidad industrial]
El compuesto según la presente invención tiene actividad inhibidora de la proteasa 3CL del coronavirus, y se considera que el compuesto es útil como agente terapéutico y/o agente profiláctico para una enfermedad o afección asociada con las proteasas 3CL del coronavirus.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (3):
    en donde R1' es un grupo representado por la Fórmula:
    R2' es un grupo representado por la Fórmula:
    R3' es un grupo representado por la Fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de Fórmula (7):
    en donde R1' es un grupo representado por la Fórmula:
    R2' es un grupo representado por la Fórmula:
    R3' es un grupo representado por la Fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto según la reivindicación 1, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto según la reivindicación 1, siendo dicho compuesto
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto según la reivindicación 2, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: [Fórmula química xx]
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto:
    0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Una sal de p-toluenosulfonato de un compuesto según la reivindicación 2 de fórmula:
    o solvato de la misma. 9. Una forma cristalina de la sal de p-toluenosulfonato de un compuesto según la reivindicación 8 de fórmula:
    10. La forma cristalina de la Forma I de p-toluenosulfonato según la reivindicación 9, que presenta un patrón de difracción de rayos X del polvo que tiene picos en los ángulos de difracción (20): 9,1 ± 0,2°, 15,2 ± 0,2°, 18,8 ± 0,2°, 23,6 ± 0,2° y 24,9 ± 0,2°. 11. La forma cristalina de la Forma I de p-toluenosulfonato según la reivindicación 9, que presenta un patrón de difracción de rayos X del polvo que tiene picos en los ángulos de difracción (20): 9,1 ± 0,2°, 11,5 ± 0,2°, 14,6 ± 0,2°, 15,2 ± 0,2°, 18,8 ± 0,2°, 20,2 ± 0,2°, 23,6 ± 0,2°, 24,2 ± 0,2°, 24,9 ± 0,2° y 26,9 ± 0,2°. 12. Una composición farmacéutica que comprende el cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11. 13. Un complejo que comprende un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula: [Fórmula química 14]
    y ácido fumárico. 14. El complejo según la reivindicación 13, en donde el compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
    y el ácido fumárico están presentes en una relación molar de 1:1. 15. Un cocristal de ácido fumárico según la reivindicación 13 o 14. 16. La Forma I del cocristal de ácido fumárico según la reivindicación 15, que presenta un patrón de difracción de rayos X del polvo que tiene picos en los ángulos de difracción (20): 9,5 ± 0,2°, 10,9 ± 0,2°, 18,6 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2° y 24,6 ± 0,2°. 17. La Forma I del cocristal de ácido fumárico según la reivindicación 15, que presenta un patrón de difracción de rayos X del polvo que tiene picos en los ángulos de difracción (20): 7,8 ± 0,2°, 9,5 ± 0,2°, 10,1 ± 0,2°, 10,9 ± 0,2°, 13,8 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 18,6 ± 0,2°, 22,6 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2° y 24,6 ± 0,2°. 18. La Forma I del cocristal de ácido fumárico según la reivindicación 15, que presenta un espectro de Raman que tiene picos espectrales de Raman: 676,3 cm-1 ± 2 cm-1, 748,0 cm-1 ± 2 cm-1, 1029,3 cm-1 ± 2 cm-1, 1374,4 cm-1 ± 2 cm-1, 1515,5 cm-1 ± 2 cm-1, 1665,7 cm-1 ± 2 cm-1, 1715,7 cm-1 ± 2 cm-1 y 1739,1 cm-1 ± 2 cm-1. 19. Una composición farmacéutica que comprende el cocristal según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18.
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