[go: up one dir, main page]

ES3037447T3 - The compound of formula (i) and ponatinib for use in the treatment of chronic myeloid leukemia with bcr-abl mutations - Google Patents

The compound of formula (i) and ponatinib for use in the treatment of chronic myeloid leukemia with bcr-abl mutations

Info

Publication number
ES3037447T3
ES3037447T3 ES19894018T ES19894018T ES3037447T3 ES 3037447 T3 ES3037447 T3 ES 3037447T3 ES 19894018 T ES19894018 T ES 19894018T ES 19894018 T ES19894018 T ES 19894018T ES 3037447 T3 ES3037447 T3 ES 3037447T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
approximately
bcr
formula
abl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19894018T
Other languages
English (en)
Inventor
Yifan Zhai
Zi Chen
Qian Jiang
Xiaojun Huang
Wei Liu
Dajun Yang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Healthquest Pharma Co Ltd
Ascentage Pharma Suzhou Co Ltd
Ascentage Pharma Group Co Ltd
Original Assignee
Guangzhou Healthquest Pharma Co Ltd
Ascentage Pharma Suzhou Co Ltd
Ascentage Pharma Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Healthquest Pharma Co Ltd, Ascentage Pharma Suzhou Co Ltd, Ascentage Pharma Group Co Ltd filed Critical Guangzhou Healthquest Pharma Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES3037447T3 publication Critical patent/ES3037447T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para tratar a pacientes con cáncer, incluidos pacientes con neoplasia maligna hematológica, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 1 y R 2 son como se definen en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de fórmula (I) y Ponatinib para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica con mutaciones de BCR-ABL
Sector de la técnica
La presente invención se refiere a métodos para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer, incluyendo pacientes con neoplasia hematológica.
Antecedentes de la invención
El cáncer tiene un gran impacto en la sociedad de todo el mundo. El cáncer es la segunda causa más común responsable de la muerte de seres humanos, después de las enfermedades cardiovasculares. El Instituto Nacional del Cáncer estima que, en 2015, se diagnosticarán aproximadamente 1.658.370 nuevos casos de cáncer en Estados Unidos y 589.430 personas morirán a causa de esta enfermedad.
La leucemia mieloide crónica (CML) es un tipo de cáncer que se origina en determinadas células hematopoyéticas de la médula ósea. Las células de la CML contienen un gen anómalo, BCR-ABL, que no se encuentra en las células normales. Este gen produce una proteína, BCR-ABL, que hace que las células de la CML crezcan y se reproduzcan sin control. BCR-ABL es un tipo de proteína conocida como tirosina quinasa. Los fármacos conocidos como inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) dirigidos contra BCR-ABL son el tratamiento convencional de la CML.
Imatinib (Gleevec®) es el primer fármaco dirigido específicamente contra la proteína tirosina quinasa BCR-ABL para el tratamiento de la CML. Sin embargo, la resistencia adquirida emergente a imatinib se ha convertido en un reto importante para el tratamiento clínico de la CML. Se han identificado en la práctica clínica más de 100 mutantes de BCR-ABL relacionados con la resistencia, entre las que la mutación "gatekeeper" T315I es la más común, ya que representa aproximadamente el 15-20 % de todas las mutaciones clínicamente adquiridas. Ren y col., J. Med Chem.
2013, 56, 879-894.
Se han dedicado grandes esfuerzos a identificar inhibidores de BCR-ABL de segunda generación para superar la resistencia al imatinib. No obstante, los inhibidores de segunda generación no son capaces de inhibir el mutante de BCR-ABLT31SI más refractario. La resistencia a fármacos inducida por BCR-ABLT31SI sigue siendo un reto clínico no resuelto para el tratamiento de la CML. En consecuencia, existe una necesidad continua de tratamientos nuevos y más eficaces. Los métodos de la presente invención ofrecen nuevas opciones a los pacientes con cáncer.
Explicación de la invención
La presente invención se define por las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes describen otras realizaciones de la invención. Cualquier realización que no caiga dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alquiloxi C<1-4>o fenilo; y R<2>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>o halógeno;
para su uso en un método para tratar un cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I),
en donde el cáncer es leucemia mieloide crónica resistente a las terapias con inhibidores de la tirosina quinasa actuales provocada por mutaciones de BCR-ABL, y
en donde el inhibidor de la tirosina quinasa es Ponatinib.
En determinadas realizaciones, el cáncer es una neoplasia hematológica.
En determinadas realizaciones, la neoplasia hematológica es leucemia, incluyendo leucemia mielógena crónica.
En determinadas realizaciones, el método es el uso en el tratamiento del paciente con leucemia mieloide crónica resistente a las terapias con inhibidores de la tirosina quinasa actuales.
En determinadas realizaciones, que el paciente tenga leucemia mieloide crónica resistente a las terapias con inhibidores de la tirosina quinasa actuales es provocado por mutaciones de BCR-ABL.
En determinadas realizaciones, La mutación de BCR-ABL es una mutación T315I, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H o BCR-ABLWT.
En determinadas realizaciones, La mutación de BCR-ABL es una mutación T315I.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral a los pacientes que necesitan tal tratamiento.
En determinadas realizaciones, el compuesto de la fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez cada dos días (QOD) durante el ciclo de tratamiento de 28 días.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-A):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I-A) se administra una vez cada dos días en una cantidad de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg o aproximadamente 8 mg. En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I-A) se administra una vez cada dos días en una cantidad de aproximadamente 12 mg o aproximadamente 20 mg.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I-A) se administra una vez cada dos días en una cantidad de aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg o aproximadamente 45 mg.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I-A) se administra una vez cada dos días en una cantidad de aproximadamente 50 mg o aproximadamente 60 mg.
La presente invención también se refiere a un método para inhibir mutantes de BCR-ABL como se define en las reivindicaciones.
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para inhibir mutantes de BCR-ABL, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo con mutantes de BCR-ABL, en donde el mutante de BCR-ABL es T315I, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H o BCR-ABLWT.
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para inhibir mutantes de BCR-ABL, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo con mutantes de BCR-ABL seleccionados entre T315I.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una neoplasia hematológica como se define en las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1A y 1B ilustran la eficacia (la CHR, n %) del compuesto de fórmula (I-A) en un estudio de fase 1. Las figuras 2A y 2B ilustran la eficacia (la MCyR, n %) del compuesto de fórmula (I-A) en un estudio de fase 1. Las figuras 3A, 3B, y 3C ilustran la eficacia (la MCyR, n %) por dosis (CP) del compuesto de fórmula (I-A) en un estudio de fase 1.
Las figuras 4A y 4B ilustran la MMR (la MCyR, n %) del compuesto de fórmula (I-A) en un estudio de fase 1. Las figuras 5A y 5B ilustran perfiles de concentración en plasma-tiempo del compuesto de fórmula (I-A) en un estudio de fase 1.
Las figuras 6A y 6B ilustran la eficacia del compuesto de fórmula (I-A) en un estudio de fase 1.
La figura 7A ilustra la tasa de respuesta y la profundidad de la respuesta del compuesto de fórmula (I-A) en pacientes con CML-CP, Ejemplo 2. La figura 7B ilustra la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) del compuesto de fórmula (I-A) en pacientes con CML.
La figura 8 ilustra el efecto del compuesto de la fórmula (I-A) sobre la supervivencia de ratones portadores de tumores Ba/F3 que expresan el BCR-ABLT31SI.
Realización preferente de la invención
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece esta divulgación.
La expresión "en torno a" se usa en el presente documento con el significado de aproximadamente, en el entorno de,grosso modoo alrededor de. Cuando el término "aproximadamente" se usa junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo al extender los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término "aproximadamente" se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor expuesto a razón de una variación del 10 %.
El término "comprende" se refiere a "incluye", pero sin limitación".
Como se usa en el presente documento, los términos y expresiones "tratamiento", "tratar", "que trata" se refieren a revertir, aliviar, retardar el inicio o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno o de uno o más síntomas del mismo, incluyendo, pero sin limitación, el beneficio terapéutico. En algunas realizaciones, el tratamiento se administra después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En algunas realizaciones, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un sujeto antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la vista de antecedentes de síntomas y/o a la vista de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retardar la reaparición.
El beneficio terapéutico incluye la erradicación y/o mejoría del trastorno subyacente que se está tratando, tal como un cáncer; también incluye la erradicación y/o mejoría de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno subyacente, de tal modo que se observa una mejoría en el sujeto, independientemente de que el sujeto pueda seguir afectado por el trastorno subyacente. En algunas realizaciones, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o más de lo siguiente: (a) inhibir el trastorno (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes del trastorno, y/o aminorar la extensión del trastorno); (b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con el trastorno (por ejemplo, estabilizar el trastorno y/o retardar el empeoramiento o la progresión del trastorno); y/o (c) aliviar el trastorno (por ejemplo, provocar la regresión de los síntomas clínicos, mejorar el trastorno, retardar la progresión del trastorno y/o aumentar la calidad de vida).
Como se usa en el presente documento, "administrar" o "administración" del compuesto de fórmula (I) o fórmula (I-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo abarca la entrega a un paciente de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, usando cualquier formulación o vía de administración adecuada, por ejemplo, como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluyendo la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un trastorno, es suficiente para efectuar tal tratamiento del trastorno. La cantidad eficaz variará en función del trastorno, de su gravedad y de la edad, el peso, etc., del sujeto que va a tratarse. La cantidad eficaz puede estar en una o más dosis (por ejemplo, puede ser necesaria una única dosis o múltiples dosis para lograr el criterio de valoración del tratamiento deseado). Puede considerarse que una cantidad eficaz se da en una cantidad eficaz si, junto con uno o más agentes diferentes, puede darse o se consigue un resultado deseable o beneficioso. Unas dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado pueden reducirse opcionalmente debido a la acción combinada, aditiva o sinérgica, del compuesto.
Como se usa en el presente documento, "retardar" el desarrollo de un trastorno significa aplazar, obstaculizar, ralentizar, estabilizar y/o posponer el desarrollo del trastorno. El retardo puede ser de duraciones de tiempo variables, dependiendo de los antecedentes de la enfermedad y/o del individuo que se esté tratando.
Como se usa en el presente documento, "paciente" al que se contempla la administración incluye, pero sin limitación, seres humanos (es decir, un varón o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, un lactante, un niño, un adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, un adulto joven, un adulto de mediana edad o un adulto de edad avanzada)) y/u otros primates (por ejemplo, macacos cangrejeros, monos rhesus).
Como se usa en el presente documento, "farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas farmacéuticas y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para su uso farmacéutico veterinario o humano.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del ámbito del buen criterio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y que son proporcionales a una relación de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y col., describen detalladamente sales farmacéuticamente aceptables enJ. Pharmaceutical Sciences,1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1 incluyen las obtenidas a partir de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Son ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas farmacéuticamente aceptables las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos usados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Aunque se preferirán los contraiones farmacéuticamente aceptables para preparar formulaciones farmacéuticas, otros aniones son bastante aceptables como intermedios sintéticos. Por lo tanto, pueden ser aniones farmacéuticamente poco deseables, tales como yoduro, oxalato, trifluorometanosulfonato y similares, cuando tales sales son intermedios químicos.
Como se usa en el presente documento, alquilo se refiere a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o terc-butilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se usa en el presente documento, cicloalquilo se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se usa en el presente documento, alcoxi se refiere a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, secbutoxi o terc-butoxi. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se usa en el presente documento, halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en el presente documento, un compuesto de fórmula (I) tiene la siguiente estructura:
en donde R<1>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alquiloxi C<1-4>o fenilo; y R<2>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>o halógeno.
Como se usa en el presente documento, el compuesto de fórmula (I-A) tiene la siguiente estructura:
El nombre químico del compuesto de (I-A) es 3-(2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etil)-4-metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-benzamida.
Como se usa en el presente documento, los compuestos de fórmula (I) o (I-A) incluyen cualquier forma tautómera. Como un ejemplo no limitante, puede tener lugar tautomerización en los grupos pirazol y pirimidina.
Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I-A) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden obtenerse de acuerdo con los métodos de producción descritos en la patente de EE. UU. n.° 8.846.671 B2, presentada el 30 de septiembre de 2014.
Los compuestos de fórmula (I) o (I-A) son inhibidores selectivos potentes y novedosos frente a un amplio espectro de mutaciones de BCR-ABL, incluyendo T315I, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H o BCR-ABLWT. Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I-A) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos son también inhibidores potentes frente a otras quinasas, incluyendo KIT, BRAF, DDR1, PDGFR, FGFR, FLT3, RET, SRC, TIE1 y TIE2.
En el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas, que comprenden compuestos de fórmula (I) o fórmula (I-A) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones y formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden comprender además uno o más principios activos adicionales. Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I-A) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden administrarse como parte de una composición farmacéutica como se describe.
En alguna realización, se proporciona un método para una neoplasia hematológica en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alquiloxi C<1-4>o fenilo; y R<2>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>o halógeno.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-A):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, la neoplasia hematológica es leucemia, incluyendo leucemia mielógena crónica. En determinadas realizaciones, el método está en el uso en el tratamiento del paciente con leucemia mieloide crónica resistente a las terapias con inhibidores de la tirosina quinasa actuales, en donde la resistencia a las terapias con inhibidores de la tirosina quinasa actuales es provocada por mutaciones de BCR-ABL.
Los ejemplos de los inhibidores de la tirosina quinasa actuales incluyen, pero sin limitación, imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib o bafetinib,
En determinadas realizaciones, La mutación de BCR-ABL es una mutación T315I, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H o BCR-ABLWT.
En determinadas realizaciones, La mutación de BCR-ABL es una mutación T315I.
En una realización más preferida de la invención, el método de la invención se refiere a un método para su uso en el tratamiento de una neoplasia hematológica resistente a Ponatinib.
Ponatinib es un inhibidor de tercera generación de BCR-ABL para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (CML) que porta la mutación T315I, Ph ALL (ALL con cromosoma Filadelfia positivo), y CML y Ph ALL que no responden a otros inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). Aunque Ponatinib es clínicamente activo frente a la mayoría de las mutaciones simples de BCR-ABL, una parte de los pacientes sigue sin responder de forma consistente a Ponatinib (véase: Cortes J. E. y col.,A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias.N Engl J Med. 2013; 369 (19): 1783-96). Los estudios han demostrado que la mutación compuesta de BCR-ABL puede estar implicada en la resistencia a los fármacos clínica de la CML y Ph ALL a Ponatinib. Por ejemplo, en Ph ALL, la mutación doble E255V/T3151 puede producir una resistencia 20 veces mayor en comparación con la mutación simple T315I, y otras mutaciones compuestas tales como Q252H/T315I, T315I/M351I y T3151/F359V también son menos sensibles a Ponatinib (véase: Zabriskie M. S., y col.,BCR-ABL1 compound mutations combining key kinase domain positions confer clinical resistance to ponatinib in Ph chromosome-positive leukemia. Cancer Cell.2014; 26 (3): 428-42). En la CML, los pacientes que presentan tanto la mutación T315I como otras mutaciones son más resistentes que los pacientes con una mutación simple T315I (véase: Parker W. T. y col.,The impact of multiple lowlevel BCR-ABL1 mutations on response to ponatinib.Blood. 2016; 127 (15): 1870-80).
En una realización preferida de la invención, se confirma el efecto inhibidor del compuesto de fórmula (I) y Ponatinib sobre la proliferación de células mutantes complejas de BCR-ABL mediante la construcción de una línea celular transfectada de forma estable con mutación compleja de BCR-ABL, y se proporciona un enfoque terapéutico potencial para superar la resistencia a Ponatinib.
La invención demuestra que el compuesto de la fórmula (I-A) tiene un mejor efecto antiproliferativo que Ponatinib sobre células Ba/F3 con mutaciones complejas de BCR-ABLE255V/T31SI, BCR-ABLY253H/E255V, BCR-ABLT315M, BCR-ABLY253H/T31SI, BCR-ABLY253H/F359V y B<c>R-ABLT315I/F317L. Los resultados sugieren que el compuesto de fórmula (I-A) es un fármaco candidato potencial para superar la resistencia del Ponatinib provocada por la mutación compleja de BCR-ABL.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral a los pacientes que necesitan tal tratamiento.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra una vez cada uno, dos o tres días durante el ciclo de tratamiento. Dicho ciclo de tratamiento puede ser de 20-40 días, preferiblemente de 25-35 días, más preferiblemente un ciclo de tratamiento de 28 días.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I-A) se administra todos los días, o una vez cada dos días (QOD), o una vez cada tres días, en particular, una vez cada dos días. La cantidad de administración es de 0,5 mg a 100 mg, preferiblemente de 1 mg a 80 mg, más preferiblemente de 1 mg a 60 mg. En las realizaciones más preferibles, en una cantidad de aproximadamente 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 22 mg, 24 mg, 26 mg, 28 mg, 30 mg, 32 mg, 34 mg, 36 mg, 38 mg, 40 mg, 42 mg, 44 mg, 46 mg, 48 mg, 50 mg, 52 mg, 54 mg, 56 mg, 58 mg o 60 mg.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I-A) se administra una vez cada dos días en una cantidad de aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg o aproximadamente 45 mg.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I-A) se administra una vez cada dos días en una cantidad de aproximadamente 50 mg o aproximadamente 60 mg.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I-A) se formula en una unidad de dosificación para ser administrada cada día, o una vez cada dos días (QOD), o una vez cada tres días, en particular, una vez cada dos días. La cantidad de la unidad de dosificación es de 0,5 mg a 100 mg, preferiblemente de 1 mg a 80 mg, más preferiblemente de 1 mg a 60 mg.
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para inhibir mutantes de BCR-ABL, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo con mutantes de BCR-ABL, en donde el mutante de BCR-ABL es T315I, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H o BCR-ABLWT.
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para inhibir mutantes de BCR-ABL, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo con mutantes de BCR-ABL seleccionados entre T315I.
En determinadas realizaciones, la inhibición esin vitrooin vivo.
En determinadas realizaciones, la inhibición es en un paciente con leucemia mieloide crónica resistente a las terapias con inhibidores de la tirosina quinasa actuales.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un medicamento o composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de una neoplasia hematológica, incluyendo leucemia mielógena crónica.
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o (I-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una neoplasia hematológica, incluyendo leucemia mielógena crónica.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o (I-A) está en una forma farmacéutica sólida.
En determinadas realizaciones, el cáncer se acaba de diagnosticar.
En determinadas realizaciones, el cáncer recidiva.
En determinadas realizaciones, el cáncer es refractario.
La presente divulgación describe diversas realizaciones. Una persona con conocimientos ordinarios en la materia que revise la divulgación reconocerá fácilmente que las diversas realizaciones pueden combinarse en cualquier variación. Por ejemplo, las realizaciones de la divulgación incluyen el tratamiento de diversos trastornos, poblaciones de pacientes, administraciones de formas farmacéuticas, a diversas dosificaciones, minimización de diversos acontecimientos adversos, y mejoras en diversas medidas de eficacia, etc. Cualquier combinación de diversas realizaciones está dentro del alcance de la divulgación.
Como se usa en el presente documento, el término "supervivencia" se refiere a la permanencia con vida del paciente, e incluye la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG). La supervivencia puede estimarse por el método de Kaplan-Meier, y cualquiera diferencia en la supervivencia se calcula usando la prueba de rango logarítmico estratificado.
Como se usa en el presente documento, la expresión "supervivencia libre de progresión (SLP)" se refiere al tiempo transcurrido desde el tratamiento (o aleatorización) hasta la primera progresión de la enfermedad o la muerte. Por ejemplo, es el tiempo que el paciente permanece con vida, sin reaparición del cáncer (por ejemplo, durante un período de tiempo definido tal como aproximadamente un mes, dos meses, tres meses, tres meses y medio, cuatro meses, cinco meses, seis meses, siete meses, ocho meses, nueve meses, aproximadamente un año, aproximadamente dos años, aproximadamente tres años, aproximadamente cinco años, aproximadamente 10 años, aproximadamente 15 años, aproximadamente 20 años, aproximadamente 25 años, etc.) desde el inicio del tratamiento o desde el diagnóstico inicial. La supervivencia sin progresión puede evaluarse mediante los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST).
La expresión "supervivencia global" se refiere a la permanencia del paciente con vida durante un período de tiempo definido (tal como un año, dos años, etc.), aproximadamente tres años, aproximadamente cuatro años, aproximadamente cinco años, aproximadamente 10 años, aproximadamente 15 años, aproximadamente 20 años, aproximadamente 25 años, etc.) desde el inicio del tratamiento o desde el diagnóstico inicial.
Entre los ejemplos no limitantes de neoplasias hematológicas también se incluye la amiloidosis, leucemia mieloide aguda (LMA); leucemia mielógena crónica (CML), incluyendo la CML acelerada y la CML en fase blástica (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crónica (CLL); Enfermedad de Hodgkin (EH); linfoma no hodgkiniano (NHL), incluyendo linfoma folicular y linfoma de células del manto; linfoma de linfocitos B; linfoma de linfocitos T; mieloma múltiple (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicos (SMD), anemia refractaria (AR), anemia refractaria con sideroblastos anillados (RARS), anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB), y RAEB en transformación (RAEB-T); y síndrome mieloproliferativo.
Para la terapia contra el cáncer, la eficacia puede medirse evaluando la duración de la supervivencia, duración de la supervivencia libre de progresión (SLP), las tasas de respuesta (RR) a los tratamientos, la duración de la respuesta y/o la calidad de vida.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se usa en el presente documento para referirse a un material que es compatible con un sujeto receptor, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, y es adecuado para administrar un agente activo al lugar diana sin terminar la actividad del agente. La toxicidad o los efectos adversos, de haber alguno, asociados con el vehículo son, preferiblemente, proporcionales a una relación riesgo/beneficio razonable para el uso previsto del agente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden fabricarse mediante métodos bien conocidos en la técnica tales como procesos de granulación, mezcla, disolución, encapsulación, liofilización o emulsión convencionales, entre otros. Las composiciones pueden producirse en diversas formas, incluyendo gránulos, precipitados, material particulado o polvos.
La expresión "por vía oral" se refiere a la administración de una composición destinada a ser ingerida. Los ejemplos de formas orales incluyen, pero sin limitación, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones, y gotas. Tales formas pueden tragarse enteras o estar en forma masticable.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el principio activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte y farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la solución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonítica e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede contener agentes tamponantes tales como fosfatos o carbonatos.
También pueden emplearse composiciones sólidas como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar lácteo, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el/los principio(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
En las formas farmacéuticas sólidas, los principios activos pueden mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros adyuvantes para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes.
Los principios activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha hecho notar anteriormente.
Ejemplos
Ejemplo 1
Estudio de fase I, abierto, de agente único, de aumento y expansión de dosis, para evaluar la seguridad, eficacia preliminar, propiedades farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD) de la administración oral del compuesto de fórmula (I- A) en pacientes resistentes a los TKI con CML en fase crónica (CP) o en fase acelerada (AP).
Métodos: el compuesto de fórmula (I-A) se administró por vía oral una vez cada dos días (QOD) en ciclos de 28 días en 11 cohortes de dosis que oscilaban entre 1 mg y 60 mg. Los pacientes elegibles recibieron tratamientos hasta la progresión de la enfermedad o toxicidades intolerables. El criterio principal de valoración de la eficacia en los pacientes con CML-AP y CP, fue la respuesta hematológica completa (CHR) y la respuesta citogenética mayor (MCyR), respectivamente, la MCyR incluye la respuesta citogenética parcial (PCyR) y la respuesta citogenética completa (CCyR). Se recogieron muestras de sangre en distintos momentos del día 1-2 y del día 27-28 durante el ciclo 1 para realizar análisis de PK. La inhibición de BCR-ABL se evaluó mediante la fosforilación en tirosina de CRKL y STAT5 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) recogidas de los pacientes antes y 4, 8, 24 y 48 horas después de los tratamientos con el compuesto de fórmula (I-A) los días 1, 15 y 27 durante el ciclo 1.
Aumento de la dosis:
De 3 a 6 sujetos en cada grupo de dosis (método tradicional de aumento de dosis 3+3)
Hasta 15 sujetos en el grupo de dosis MTD (características de seguridad y PK)
Estudios de extensión de dosis:
Hasta 60 sujetos (CP/ CML-AP)
La selección de la dosis ampliada se basa en la seguridad y eficacia iniciales
Criterios de valoración del estudio
Criterio de valoración principal
Determinar la seguridad y RP2D (dosis recomendada de fase 2) del compuesto de fórmula (I-A) en pacientes con CML resistente /refractaria.
Criterios de valoración secundarios
Examinar la seguridad del compuesto de fórmula (I-A) en pacientes con CML resistente/refractaria.
Evaluar las características farmacocinéticas del compuesto de fórmula (I-A).
Evaluar la eficacia del compuesto de fórmula (I-A) en pacientes con CML resistente/refractaria.
En determinadas realizaciones, los pacientes que cumplan los siguientes criterios podrán recibir los tratamientos:
Pacientes > 18 años en CP o AP.
Resistencia a los TKI.
ECOG > 2.
Esperanza de vida mínima de > 3 meses.
Pacientes con una función orgánica adecuada.
Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50 %.
Intervalo QTc del electrocardiograma: varón < 450 ms, mujer < 470 ms.
Aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces (si procede).
Capacidad para cumplir los procedimientos del estudio, en opinión del Investigador.
En determinadas realizaciones, los pacientes que presentan los siguientes criterios pueden quedar excluidos de los tratamientos:
Los pacientes que recibieron quimioterapia citotóxica, o cualquier otra radioterapia en un plazo de 28 días; o interferón, citarabina en un plazo de 14 días; u otros TKI en un plazo de 14 días; o cualquier acontecimiento adverso (AA) no recuperado a CTCAE grado 0-1 debido a cualquier otro tratamiento (excepto alopecia).
Pacientes que actualmente reciben tratamiento con un medicamento que tiene el potencial de interactuar con el compuesto de fórmula (I-A).
Pacientes que habían sido tratados con ponatinib, o el compuesto de fórmula (I-A) como fármacos.
Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad G<i>que pueda alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio.
Pacientes con enfermedades cardiovasculares, incluyendo HBP (> 140/90 mmHg); o que están recibiendo fármacos que pueden provocar un intervalo QT prolongado.
Presión arterial pulmonar media > 25 mmHg.
Haber experimentado EA cardiovasculares graves durante un tratamiento previo con TKI. Pacientes con antecedentes de TCMH.
Pacientes con una función de coagulación anormal o con un trastorno hemorrágico significativo no relacionado con la CML.
Pacientes sometidos a una intervención quirúrgica mayor en las 4 semanas previas al inicio del estudio.
Pacientes con antecedentes de enfermedad hemorrágica no relacionada con la CML.
Pacientes que requieran tratamiento inmunosupresor distinto de un tratamiento breve con corticoides. Afectación del sistema nervioso central (SNC) confirmada citológicamente (si es asintomática, el examen del líquido cefalorraquídeo no es necesario antes del primer tratamiento).
Pacientes con antecedentes médicos de neoplasia maligna primaria clínicamente significativa concurrente con neoplasia maligna primaria clínicamente significativa.
Tener una infección en curso o activa, incluyendo VIH+, hepatitis A, B, o C.
Alergia conocida a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio.
Embarazada o en período de lactancia.
Características de los pacientes
Edad, mediana (intervalo) 40 (20-64) 39(20-64) 40 (20-64) Varón, n (%) 70 (70%) 58 (67%) 12 (86%) ; ECOG, n (%)
0 84 (84%) 71 (83%) 13 (93%)
1 ; 16(16%) 15(17%) 1 (7%)
Intervalo Dx con respecto
al compuesto de fórmula (I-A), 6(0,3-15,2) 5 (0,6-15,2) 8 (0,3-14,7) mediana (intervalo)
Terapia de TKI previa, n (%)
1 ; 17(17%) 12 (14%) 5 (36%)
2 51 (51%) 47 (55%) 4 (29%)
>3; 32 (32%) 27 (31%) 5 (36%)
Tipo de TKI
Imatinib o Nilotinib 12 (12%) 12(14%) 1 (36%) Imatinib Dasatinib 32 (32%) 30 (35%) 2 (14%) Imatinib Nilotinib 17 (17%) 15 (17%) 2 (14%) Imatinib Dasatinib ÉP
5 (5%) 27(31%) 5 (36%) Nilotinib
Estado de la mutación de BCR-ABL al inicio
Sin mutación n (%) 23(23%) 22 (26%) 1 (7%) Mutación(es) n (%)
I 17(17%) 12 (14%) 5 (36%)
2 51 (51%) 47 (55%) 4 (29%)
>3 14(14%) 10(12%) 4 (29%) Tipo
T3151 13 (63%) 52 (60%) 11 (19%)
F317L 11 (11%) 9(10%) 2(14%)
E255K 7 (7%) 5 (6%) 2 (14%)
359IA- 3 (3%) 2 (2%) 1 (7%)
244V 4 (4%) 3 (3%) 1 (7%)
G250E 3 (3%) 3 (3%) 0 (%)
E459K 2 (2%) ....... 2(2%)................... 0 (%)....................
Y253E/H 2 (2%) 2 (2%) 0 (%) Otros: 10 (10%) 10 (38) 0 (%)
Disposición del paciente
Acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento
En período de tratamiento
lmg 3 12.6 12.3-16,5
2mg 3 9,6 2,0-15,3
4mg 3 8.5 8,4-9,3
8mg 3 10,4 7,3-13,3
12tng 3 11,4 11,4-12,9
20mg 4 10,9 8,4-14,0
3 Omg 37 7,4 : 0,0-11,4...........
40mg 37 3,7 : 1,2-7,0
45mg 3 11,3 : 11,1-11,3
5 Omg 24 5,2 : 0,7-7,2
6 Omg 3 9,4 j 9,4-9,7
EA relacionados con el tratamiento que provocan la interrupción/reducción de la dosis por dosis
Trombocitoponia 1(25%) 12(32%) 11(30%) 2(67%) 8(33%) 2(67%) Hipocalcemia 0 2(5.4%) 0 0 1(4,2%) 0 ÁST elevado 0 0 1(2,7%) 0 1(4,2%) 0 ALT elevado ° t a s 0 1(2,7%) 0 i 1(4,2%) 0 Aumento de lipasa 0 0 1(2,7%) 0 1(4,2%) 0
Aumento de amílasa 1 (25%) 0 0 0 0 ü Anemia 0 1(2,7%) 0 0 : 0 0 Fibrilación auricular 0 1(2,7%) 0 0 0 0
Miocardiopatía 0 0 0 0 ; 0 1(33%)
GGT elevado 0 0 1(2,7%) 0 0 0 Hiperpotasiemia 0 1(2.7%) 0 0 : 0 0 Hipertriglic endemia 0 1(2.7%) 0o: 0 0
Infarto lacunar 0 0 0 0 1(4,2%) 0
Perfil de seguridad y tasas de respuesta
Tabla 1. Perfil de seguridad (tasa de incidencia > 5 %)
Tabla. 2. Tasas de respuesta
Todos M utación Sin m utación
T315I T315I
R espuesta hem atológica - n (% )
65/7040/45 25/25
R espuesta hem atológica com pleta -n (%)
(93% ) (89% ) (100% )
R espuesta citogenética - n {%)
24/47 17/297/18
R espuesta citogenética m ayor - n(%)(51% ) (59% ) (39% )
R espuesta citogenética com pleta - n(%)<14/47>13/29118
(30%)(45% ) (6% )
R espuesta m olecular
6300/I&
R esp u esta m o lecu la r m ay o r - n(%)<6/48>
Análisis de resultados
70 pacientes (CP n = 58 y AP n = 12) inscritos recibieron > 1 ciclos del tratamiento con el compuesto de fórmula (I-A), sólo 1 paciente se retiró del estudio debido a la progresión de la enfermedad. La mediana de edad era de 39 años (intervalo: 23-59). La mediana del intervalo entre el diagnóstico de CML y el inicio del tratamiento con el compuesto de fórmula (I-A) fue de 6,1 (1,1-14,7) años. Sesenta y un (87 %) pacientes recibieron > 2 líneas previas de terapia con TKI. Cincuenta y tres (el 76 %) pacientes presentaban mutaciones de BCR-ABL y 45 (el 64 %) presentaban la mutación T315I al inicio.
Con una mediana de seguimiento de 4,1 (1,0-21,2) ciclos, el tratamiento con el compuesto de fórmula (I-A) fue bien tolerado en todas las cohortes de dosis excepto en la cohorte de 60 mg. En todos los pacientes, 67 (96 %) pacientes experimentaron > 1 acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) y 44 (63 %) experimentaron ATRT de grado 3-4 (Tabla 1). Ningún paciente abandonó el estudio debido a TRAE. Dos de cada 3 pacientes de la cohorte de 60 mg experimentaron toxicidad limitante de la dosis (DLT) y el tratamiento con el compuesto de fórmula (I-A) a 50 mg QOD se consideró la dosis tóxica máxima (MTD).
En este estudio se observaron las actividades antileucémicas del tratamiento con el compuesto de fórmula (I-A). Sesenta y cinco (el 93 %) pacientes, incluyendo 58 (el 100 %) pacientes con CP y 7 (el 58 %) pacientes con AP, lograron la CHR a la dosis de 2 mg a 60 mg dentro de 3 ciclos. En 47 pacientes evaluables que recibieron el compuesto de fórmula (I-A) -tratamiento > 3 ciclos, 24 (el 51 %) pacientes lograron la MCyR, incluyendo 21 (el 54 %) pacientes con CP y 3 (el 38 %) pacientes con AP a la dosis de 12 mg a 50 mg, y 14 (el 30 %) pacientes lograron la CCyR, incluyendo 12 (el 31 %) pacientes con CP y 2 (el 25 %) pacientes con AP. Un total de 6 (15 %) pacientes con PC lograron la MMR. Más del 65 % de los pacientes logró la MCyR o MMR al final del ciclo El compuesto de fórmula (I-A) fue altamente activo en pacientes con o sin mutación T315I al inicio (Tabla 2).
A continuación de la administración oral del tratamiento con compuesto de fórmula (I-A) a dosis que varían entre 1 mg y 60 mg, la concentración pico se alcanzó a las 2-8 h. La eliminación pareció ser lineal con un T<1/2>terminal medio de 15,3-36,5 horas el Día 1, 18,8-42,5 horas el Día 27, respectivamente (el período de ventana del tiempo de observación es de 48 horas). Las relaciones de AUC0-t y Cmáx del tratamiento con el compuesto de fórmula (I-A) el Día 27 frente al Día 1 oscilaron entre 1,03 y 2,12 y entre 0,78 y 1,93, respectivamente. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I-A) exhibió un aumento aproximadamente proporcional a la dosis en Cmáx y AUC0-t tras dosis de administración oral única o múltiple que oscilaron entre 1 y 60 mg. Los resultados del estudio de PD demostraron que la reducción de la fosforilación de CRKL fue programada y dependiente de la dosis, Se observó una reducción del > 50 % con dosis comprendidas entre 12 mg y 60 mg.
Las figuras 1A y 1B ilustran la eficacia (la CHR, n %) del compuesto de fórmula (I-A) en un estudio de fase 1.
En donde la figura 1A muestra que el 98 % del total de 82 pacientes con CML-CP logró la CHR, incluyendo 50 pacientes de T315I+ (el 96 % logró la CHR) y 32 pacientes de T315I- (el 100 % logró la CHR).
La figura 1B muestra que el 86 % del total de 14 pacientes con CML-AP logró la CHR, incluyendo 11 pacientes de T315I+ (el 82 % logró la CHR) y 3 pacientes de T315I- (el 100 % logró la CHR).
Las figuras 2A y 2B ilustran la eficacia (la MCyR, n %) del compuesto de fórmula (I-A) en un estudio de fase 1.
En donde la figura 2A muestra que el 67 % del total de 66 pacientes con CML-CP logró la MCyR, en donde el 14 % de los mismos logró la PCyR, y el 53 % logró la CCyR. El 78 % de los 42 pacientes de T315I<+>lograron MCyR (de los cuales el 4 % lograron PCyR, y el 74 % lograron la CCyR); El 46 % de los 24 pacientes de T315I- lograron MCyRa (en donde el 29 % lograron PCyR, y el 17 % lograron la CCyR).
La figura 2B muestra que el 25 % del total de 12 pacientes con CML-AP logró la MCyR. En donde el 33 % de los 9 pacientes de T315I<+>lograron la CCyR; 3 pacientes de T315I<->tuvieron una tasa de respuesta de 0.
Las figuras 3A, 3B y 3C ilustran la eficacia (la MCyR, n %) del compuesto de fórmula (I-A) con dosis específicas (CP) en un estudio de fase 1.
En donde la figura 3A muestra que, cuando se administra una dosis de 30 mg, el 50 % del total de 14 pacientes con CML-CP logró la MCyR (en donde el 14 % logró la PCyR y el 36 % logró la CCyR). en donde el 71 % de los 7 pacientes de T315I<+>logró la MCyR (en donde el 14 % logró la PCyR y el 57 % logró la CCyR); El 28 % de los 7 pacientes de T315I- logró la MCyR (en donde el 14 % logró la PCyR y el 14 % logró la CCyR).
La figura 3B muestra que, cuando se administra una dosis de 40 mg, el 54 % del total de 18 pacientes con CML-CP logró la MCyR (en donde el 16 % logró la PCyR y el 38 % logró la CCyR). en donde el 60 % de los 10 pacientes de T315I+ logró la MCyR (todos los del 60 % lograron la CCyR); el 50 % de los 8 pacientes de T315I- logró la MCyR (en donde el 38 % logró la PCyR y el 13 % logró la CCyR).
La figura 3C muestra que, cuando se administra una dosis de 50 mg, El 83 % del total de 12 pacientes con CML-PC logró la MCyR (en donde el 25 % logró la PCyR y el 58 % la CCyR). en donde el 100 % de los 8 pacientes de T315I+ lograron MCyR (de los cuales el 75 % lograron la CCyR, y el 25 % lograron PCyR); el 50 % de 4 los pacientes de T315I- logró la MCyR (en donde el 25 % logró la PCyR y el 25 % logró la CCyR).
Las figuras 4A y 4B ilustran la MMR (la MCyR, n %) del compuesto de fórmula (I-A) en un estudio de fase 1.
En donde la figura 4A muestra que el 31 % del total de 67 pacientes con CML-CP logró la MMR, en donde el 47 % de los 43 pacientes de T315I+ logró la MMR; el 4 % de los 24 pacientes de T315I- logró la MMR.
La figura 4B muestra que el 8 % del total de 12 pacientes con CML-AP logró la MMR. En donde el 11 % de los 9 pacientes de T315I+ logró la MMR; el 0 % de los 3 pacientes de T315I- logró la MMR.
Las figuras 5A y 5B ilustran los perfiles de concentración en plasma-tiempo del compuesto de fórmula (I-A) en un estudio de fase 1.
Conclusiones
Como muestran las figuras 1-5 y las Tablas 1-2, los resultados preliminares del estudio clínico de fase 1 mostraron que el compuesto de fórmula (I-A), un nuevo TKI de 3a generación, es seguro y muy activo en el tratamiento de pacientes con CML-CP y CML-AP resistentes a los TKI, con o sin mutación T315I.
Ejemplo 2
Resultados adicionales de eficacia y seguridad del estudio de fase 1 del compuesto de fórmula (I-A) en pacientes con leucemia mieloide crónica resistente
El compuesto de fórmula (I-A) está diseñado para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (CML) resistentes a las actuales terapias TKI, incluyendo aquellos con mutación T315I. Este experimento se centra en la evaluación de la eficacia y la seguridad del compuesto de fórmula (I-A) a un plazo relativamente largo.
Métodos:
Se está llevando a cabo un ensayo de fase 1 abierto de aumento de dosis 3+3 del compuesto con diseño de fórmula (I-A) para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) e identificar las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en pacientes con CML en fase crónica (CP/CML-CP) o en fase acelerada (AP/CML-AP) resistentes o intolerantes a > 2 TKI previos o pacientes con BCR-ABL T315I M tras > 1 TKI previo. El compuesto de la fórmula (I-A) se administró una vez cada dos días (QOD) en ciclos de 28 días en 11 cohortes de dosis que oscilaban entre 1 mg y 60 mg. Los pacientes elegibles recibieron tratamiento continuo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento o fallecimiento. Los criterios de valoración primarios de la eficacia fueron la respuesta citogenética mayor (MCyR) para CP y la respuesta hematológica completa (CHR) para PA, la MCyR incluye la respuesta citogenética parcial (PCyR) y la respuesta citogenética completa (CCyR). Se recogieron muestras de sangre en distintos momentos de los días 1-2 y 27-28 durante el ciclo 1 para realizar análisis PK.
Resultados:
En total, 101 pacientes, 87 de ellos con CML-CP y 14 con CML-AP, en donde 71 (70,3 %) son pacientes varones, habían recibido el compuesto de fórmula (I-A) como dosis QOD de agente único. Se incluyeron 62 (61,4 %) pacientes con la mutación T315I. La mediana de la duración del seguimiento fue de 11,2 m (intervalo, 1,2-30,6 m). La mediana de edad era de 40 años (rango 20-64 años). La mediana del intervalo desde el diagnóstico de CML hasta el inicio del tratamiento con la fórmula compuesta (I-A) fue de 5,83 años (intervalo 0,3-15,2 años). La mayoría de los pacientes (el 98 %) tenían un estado de ECO<g>inicial de 0-1. Los pacientes recibieron un tratamiento previo intensivo, 83 (83,8 %) pacientes recibieron > 2 líneas previas de tratamiento con TKI. Dos de cada 3 pacientes en la cohorte de 60 mg experimentaron DLT, y 50 mg QOD se consideró como MTD. Una vez determinada la MTD, La ampliación de dosis se implementó en los niveles de dosis de 30 mg, 40 mg y 50 mg QOD. Se incluyó a un total de 56 pacientes en la parte de expansión.
El compuesto de la fórmula (I-A) fue bien tolerado en todas las cohortes de dosis, con excepción de la cohorte de 60 mg. En todos los pacientes, 101 (100 %) pacientes experimentaron > 1 acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento, los TRAE más frecuentes se notificaron como de grado 1 o grado 2. Los TRAE de grado 3/4 más comunes fueron AA hematológicos, incluyendo la trombocitopenia (49,5 %). La incidencia de los EA tendió a depender de la dosis. No ha tenido lugar ninguna muerte ni ningún acontecimiento CTCAE de grado 5 durante el estudio. La incidencia de TRAE comunes (> 10 %) se muestra en la Tabla 3.
TABLA 3: Tabulación recapitulativa: Acontecimientos adversos relacionados con el tratamientoEl compuesto de fórmula (I-A)
Cualquier grado Grado 3,4 AAG
Población tratada 101 101 101
Término preferido, n (%)
EA no hematológicos
Pigmentación de la piel 79 (78,2 %) 0 0 Hipertrigliceridemia 55 (54,5 %) 8 (7,9 %) 0
Elevación de AST 37 (36,6 %) 3 (3,0 %) 0
Proteinuria 35 (34,7 %) 5 (5,0 %) 0
Elevación de ALT 34 (33,7 %) 2 (2,0 %) 0
Elevación de bilirrubina 34 (33,7 %) 1 (1,0 %) 0
Hipocalcemia 34 (33,7 %) 0 0
Elevación de GGT 24 (23,8 %) 0 0
Hiponatremia 23 (22,8 %) 0 0
Hiperglucemia 21 (20,8 %) 0 0
Mialgia 21 (20,8 %) 0 0
Elevación de CPK 20 (19,8 %) 2 (2,0 %) 0
Hipopotasemia 20 (19,8 %) 0 0
Fiebre 18 (17,8 %) 7 (6,9 %) 1 (1,0 %) Erupción 15 (14,9 %) 2 (2,0 %) 0
Masa cutánea 10 (9,9 %) 1 (1,0 %) 0
EA hematológicos
Trombocitopenia 76 (75,2 %) 50 (49,5 %) 6 (5,9 %)
Anemia 25 (24,8 %) 12 (11,9 %) 2 (2,0 %) leucocitopenia 21 (20,8 %) 20 (19,8 %) 0
El compuesto de fórmula (I-A) mostró las actividades antileucémicas potentes en dosis > 12 mg QOD. En sesenta y ocho (67 %) pacientes evaluables, el compuesto de fórmula (I-A) mostró potentes actividades antileucémicas en pacientes con CML. En los 68 pacientes evaluables con no CHR al inicio, 63 (el 92,6 %) lograron la CHR, incluyendo 52 de 55 (el 94,5 %) pacientes con CP y 11 de entre 13 (el 84,6 %) pacientes con AP, respectivamente. En los 95 pacientes evaluables con no-CCyR al inicio, 56 de 81 (el 69,1 %) pacientes con PC lograron la MCyR, incluyendo 49 (el 60,5 %) con CCyR; y 6 de 14 (42,9 %) pacientes con a P, lograron MCyR, incluyendo 5 (35,7 %) CCyR, respectivamente. En los 100 pacientes evaluables, 32 de 86 (el 37,2 %) pacientes con CP y 5 de 14 (el 35,7 %) pacientes con PA lograron la MMR, respectivamente. El compuesto de fórmula (I-A) se mostró altamente eficaz en los pacientes con mutación T315I (Tabla 4, figura 6A, 6B). La tasa de respuesta y la profundidad de la respuesta tendieron a depender del tiempo (la figura 7A).
TABLA 4: Ensayo de fase I en CML: Sumario de eficacia
Pacientes con CP-CML Pacientes con AP CML
Todos Con mut. Sin mut. Todos Con mut. Sin mut.
V ariab le los pacientes T315I T315I los pacientes T315I T315I Población ............. .............ffi51<3 6 14 LI 3>Respuesta hem atológica1-n (%)
N.° de sujetos evaluables - n . ■<S S>33 22 13 iú 3 Respuesta hematológica
completa - n ( % ) ....................... 52 <94,5%) 3 (100,0%)
Respuesta citogenética3 - n (%) , .
N.° de sujetos evaluables -<e l .>. ,M m3Í<14 II>3 Respuesta citogenética
m ayor - n ( % ) ............................. 56 (69,1%) 39 (81,3%) 17 (51,5=91) 6 (42,9%* 6 (54,5%)<Q>Respuesta citogenética;completa - n (%)........................... 5.(45 ,ítt)0Respuesta molecular3 ...................;N.° de sujetos evaluables - n . , .MS í 3 514 1 i 3 Respuesta molecular mayor/;completa - n {%)% i 0 ? , m ) 27(53,9%* 5 (14,3%) 5 (35,7%) 5 (45,5%)<0>Respuesta molecular
completa - n (% )................. , . 2( Í 8 , » j<o>
1Solo se incluyen los sujetos que tienen al m enos una evaluación hem atológica posterior al tratamiento del estudio.
2Solo se incluyen los sujetos que tienen al m enos una evaluación citogenética posterior al tratamiento del estudio.
3Solo se incluyen los sujetos que tienen al m enos una evaluación m olecular posterior al tratamiento del estudio.
9 pacientes (6 CP, 3 AP) se retiraron del estudio, incluyendo la enfermedad progresiva (n = 5, 2 CP y 3 AP),
EA intolerantes (n = 2), retirada del consentimiento (n=1) y cáncer de mama secundario (n = 1). La tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a los 18 meses fue del 94 % en los pacientes con CP y del 61 % en los pacientes con AP (la figura 7B).
Tras una administración oral única del compuesto de fórmula (I-A) a dosis de 1-60 mg, la concentración pico del compuesto de fórmula (I-A) se alcanzó entre las 1-12 h del Día 1, con una mediana de Tmáx que oscila entre 4 y 8 h. La eliminación pareció ser lineal con una T1/2 terminal media de 17,5 a 36,5 h el Día 1. La concentración pico del compuesto de fórmula (I-A) se observó a las 1~12 h del día 27, Con una mediana de Tmáx que oscila entre 4 y 6 horas.
La media de T1/2 terminal osciló entre 19,8 y 42,5 h el día 27 (ambas ventanas temporales de observación son de 48 h). Las relaciones medias AUC 0-48 h y Cmáx del compuesto de fórmula (I-A) en el Día 27 con respecto al Día 1 oscilaron entre 1,15 y 1,98 y entre 0,91 y 1,66, respectivamente, lo que sugiere una acumulación moderada con un régimen de dosificación cada dos días. Reducción de la fosforilación de CRKL en PBMC, un biomarcador de la inhibición de BCR-ABL, ha demostrado ser dependiente de la dosis y del tiempo en 53 pacientes evaluables tratados con el compuesto de fórmula (I-A).
Conclusiones: el compuesto de fórmula (I-A) presenta una actividad antitumoral significativa y duradera, es bien tolerado en los pacientes con CML resistente a los TKI, incluyendo los pacientes con la mutación T315I. La tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a los 18 meses fue del 94 % en los pacientes con CP y del 61 % en los pacientes con AP.
En estudios preclínicosin vivo,el compuesto de la fórmula (I-A) indujo la regresión completa de tumores subcutáneos en un modelo de xenoinjerto de CML humana y en un modelo isogénico derivado de células Ba/F3 murinas que expresaban mutantes de BCR-ABL<WT>o BCR-A<b>LT3151, y mejoró significativamente la tasa de supervivencia de ratones con leucemia isogénica portadores de células Ba/F3 con BCR-ABL<WT>o BCR-ABL<T3151>. Para un modelo de ratón de tumor Ba/F3 portador de BCR-ABL<T3151>, el compuesto (I-A) se administró por vía oral una vez cada dos días (q2d), o una vez cada tres días (q3d), y el imatinib se administró una vez al día (qd) como control, los resultados se muestran en la figura 8: el compuesto de la fórmula (I-A) prolongó significativamente la supervivencia de ratones portadores de tumores BCR-ABL<T3151>que expresaban Ba/F3 de una manera dependiente de la dosis
Ejemplo 3
En este experimento, se usaron células con mutación compleja de BCR-ABL para determinar el efecto inhibidor del compuesto de la fórmula (I-A) y Ponatinib sobre la proliferación de células con mutación compleja de BCR-ABL. El experimento demostró que el compuesto de la fórmula (I-A) era un medicamento potencialmente eficaz capaz de superar la resistencia a los fármacos del Ponatinib. Células Ba/F3 que expresan de forma estable BCR-ABL (F359V, H396R, E255K, Y253H, T315I, F317L) fueron facilitadas por el Instituto de Vida y Salud, Academia de Ciencias de Guangzhou.
1. La línea celular Ba/F3 mutada que expresa de forma estable BCR-ABL (E255V, T315M, Y253H/E255V, Y253H/T315I, Y253H/F359V, T315I/F317L, F317L/F359V) mediante el método de electrotransformación, la línea celular Ba/F3 que expresa de forma estable el BCR-A<b>L (E255V/T315I, T315I/F359V) mediante el método de infección lentivirus. Los resultados de la secuenciación genética celular confirmaron que el gen mutante de BCR-ABL estaba integrado en el genoma de las células Ba/F3. Los resultados de la inmunotransferencia de tipo Western muestran que la expresión de la proteína BCR-ABL en estas líneas celulares confirmó la validez de la línea celular Ba/F3 construida transfectada de forma estable. Las células se cultivaron en medio RPMI 1640 (Base media, n.° de cat. L210KJ) que contenía un 10 % de FBS (GIBCO, n.° de cat. 10099-41) y un 1 % de anticuerpos dobles Penicilina-Estreptomicina (Basal Media, n.° de cat. S110JV).
2. Efecto de fármacos sobre la proliferación de células BaF3 transfectadas de forma estable con la mutación simple o la mutación compleja de BCR-ABL mediante el ensayo WST.
La solución de la muestra (el compuesto de la fórmula (I-A) o Ponatinib) a ensayar con una concentración de 9 dosis obtenida por dilución seriada se añadió proporcionalmente a 100 pl/pocillo en una placa de cultivo de 96 pocillos. La dilución se usó como control en blanco de las células (excluyendo la muestra a analizar, que se añadió a las células). Además, se preparó un control negativo (excluyendo la muestra a analizar y las células). Además de los pocillos de control negativo, Se añadieron 100 pl de suspensión celular en medio completo a cada pocillo. La dilución se añadió a los pocillos de control negativo a 100 pl/pocillo. En el experimento se repitieron 3 pocillos. Las células se incubaron durante 72 horas a 37 °C en un incubador de CO<2>.20 pl de solución de detección CCK-8 (Shanghai Life iLab Biotech Co., LTD, n.° de cat. D3100L4057), incubando a 37 °C durante 2 horas en un incubador de CO<2>. El valor de DO se midió a A450nm mediante un lector de microplacas.
El porcentaje de viabilidad celular se calculó mediante la siguiente fórmula:
(D.O. pocillo de ensayo - D.O. pocillo de control negativo)/(D.O. pocillo de control de células - D.O. pocillo de control negativo) X 100
La CI<50>se calculó mediante un método de análisis de datos de regresión no lineal del software Graphpad Prism 6.0 (Golden software, Golden, Colorado, EE.UU.).
3. Resultados
El compuesto de la fórmula (I-A) tiene mejor efecto antiproliferativo en células Ba/F3 con mutaciones complejas de BCR-ABL<E255WT31SI>, b c R-ABLY253H/E255V, BCR-ABL<T315M>, BCR-ABL<Y253H/T3151>, BCR-ABL<Y253H/F359V>, BCR-ABL<T315I/F317L>que Ponatinib, el valor de CI<50>del compuesto de la fórmula (I-A) fue 2-9 veces inferior al valor de CI<50>de Ponatinib (Tabla 5). Los resultados sugieren que el compuesto de la fórmula (I-A) es un fármaco candidato potencial para superar la resistencia a los fármacos del Ponatinib provocada por la mutación compleja de BCR-ABL.
Tabla 5. Efecto antiproliferativo del compuesto de la fórmula (I-A) sobre células Ba/F3 con una mutación simple o ______________________________________ compleja de BCR-Ab L______________________________________
Ba/F3 que Efecto antiproliferación (CI<50>, nM)
Región de contiene
mutación mutación de imatinib Nilotinib Dasatinib Ponatinib<el compuesto de>la fórmula (I-A)BCR-ABL
Tipo silvestre Tipo silvestre 565 ± 656 31 ± 4 10 3 11 6 3 Región de
unión a F359V 9626 ± 481 4643 ± 2260 2161 ± 1090 2173 ± 1481 281 ± 187 sustrato
(continuación)
Ba/F3 que Efecto antiproliferación (CI<50>, nM)
Región de contiene
mutación mutación de imatinib Nilotinib Dasatinib Ponatinib<el compuesto de>la fórmula (I-A)BCR-ABL
Anillo A H396R 9179 ± 1303 4665 ± 799 1641 ± 1180 2035 ± 1024 274 ± 82
E255K 8222 ± 484 648 ± 395 14 ± 1 49 ± 4 22 ± 13 Anillo P Y253H 8936 ± 1,774 497 ± 122 11 ± 2 37 ± 1 7 ± 1
E255V 4030 ± 980 493 ± 163 18 ± 7 42,5 ± 17 13,5 ± 1 Gen
constitutivoT315I 12620 ± 28 3425 ± 650 2525 ± 322 33 ± 11 24 ± 10 Región
bisagraF317L 526 ± 56 89 ± 8 11 ± 1 7 ± 1 8 ± 3
E255V/T315I >10000 6467 ± 4431 3571 ± 1385 244 ± 125 26 ± 11 T315M >10000 >10000 14937± 10597 1987 ± 1414 217± 131
Y253H/E255V >10000 7026± 2183 231 ± 92 772 ± 220 122
Mutación
complejaT3151/F359V >10000 1944 ± 149 3472 ± 711 17 ± 2 7 ± 1
F317L/F359V 3455 354 25 14 12
T315I/F317L 6576 ± 4453 6060 ± 4382 3646 ± 2768 670 ± 405 114 ± 9 Y253H/F359V >10000 9642 ± 591 89 ± 40 317 ± 25 100 ± 81 Y253H/T315I >10000 >10000 4767 ± 935 978 ± 57 111 ± 1

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alquiloxi C<1-4>o fenilo; y R<2>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>o halógeno; para su uso en un método para tratar un cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), en donde el cáncer es leucemia mieloide crónica resistente a las terapias con inhibidores de la tirosina quinasa actuales provocada por mutaciones de BCR-ABL, y en donde el inhibidor de la tirosina quinasa es Ponatinib.
  2. 2. El compuesto para su uso de la reivindicación 1, en donde la mutación de BCR-ABL es una mutación T315I, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H o BCR-ABL<WT>, preferiblemente la mutación de BCR-ABL es la mutación T315I.
  3. 3. El compuesto para su uso de la reivindicación 1, en donde la leucemia mieloide crónica resistente a las terapias con inhibidores de la tirosina quinasa actuales es provocada por una mutación compleja de BCR-ABL, en particular, la mutación compleja de BCR-ABL es BCR-ABL<E255WT31SI>, BCR-ABL<Y253H/E255V>, BCR-ABL<T315M>, BCR-ABL<Y253H/T31SI>, BCR-ABL<Y253H/F359V>o Bc R-ABLT315I/F317L, o uno o más de los tipos de mutaciones mencionados anteriormente.
  4. 4. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral.
  5. 5. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra cada uno, dos o tres días durante el ciclo de tratamiento, dicho ciclo de tratamiento es de 20-40 días, preferiblemente de 25-35 días, más preferiblemente un ciclo de tratamiento de 28 días.
  6. 6. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de 0,5 mg a 100 mg, preferiblemente de 1 mg a 80 mg, más preferiblemente de 1 mg a 60 mg, en particular la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg o aproximadamente 60 mg.
  7. 7. El compuesto para su uso de la reivindicación 1, en donde R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, ciclopropilo, fenilo y metoxi; y R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, flúor, cloro o bromo.
  8. 8. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-A):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto para su uso de las reivindicaciones 1-8, en donde el compuesto está en una forma farmacéutica sólida.
  10. 10. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una neoplasia hematológica, que comprende el compuesto de fórmula (I):
    en donde R<1>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alquiloxi C<1-4>o fenilo; y R<2>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>o halógeno, o fórmula (I-A):
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la neoplasia hematológica es leucemia mieloide crónica resistente a terapias con inhibidores de la tirosina quinasa actuales provocada por mutaciones de BCR-ABL, y en donde el inhibidor de la tirosina quinasa es Ponatinib.
  11. 11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, se formula para dar una forma farmacéutica unitaria, la cantidad del compuesto en la composición es de 0,5 mg a 100 mg, preferiblemente de 1 mg a 80 mg, más preferiblemente de 1 mg a 60 mg, lo más preferiblemente aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg o aproximadamente 8 mg.
  12. 12. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el compuesto de fórmula (I-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra una vez cada dos días (QOD) durante el ciclo de tratamiento de 28 días en una cantidad a aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 12 mg o aproximadamente 20 mg, en particular, la concentración pico del compuesto de fórmula (I-A) tras la administración se da a aproximadamente 2-8 horas, o 4-8 horas.
ES19894018T 2018-12-03 2019-12-02 The compound of formula (i) and ponatinib for use in the treatment of chronic myeloid leukemia with bcr-abl mutations Active ES3037447T3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018119018 2018-12-03
CN201911105704 2019-11-13
PCT/CN2019/122384 WO2020114348A1 (en) 2018-12-03 2019-12-02 Methods for cancer therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3037447T3 true ES3037447T3 (en) 2025-10-02

Family

ID=70923655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19894018T Active ES3037447T3 (en) 2018-12-03 2019-12-02 The compound of formula (i) and ponatinib for use in the treatment of chronic myeloid leukemia with bcr-abl mutations

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20220193071A1 (es)
EP (2) EP4585269A3 (es)
JP (1) JP2022511173A (es)
KR (1) KR20210070234A (es)
CN (1) CN111249282B (es)
AU (1) AU2019394218B2 (es)
BR (1) BR112021010702A2 (es)
CA (1) CA3096156C (es)
DK (1) DK3713576T3 (es)
ES (1) ES3037447T3 (es)
FI (1) FI3713576T3 (es)
PL (1) PL3713576T3 (es)
TW (1) TWI751456B (es)
WO (1) WO2020114348A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3861990A4 (en) * 2019-12-09 2022-02-23 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF AN ALKYNYL-CONTAINING COMPOUND, ITS PREPARATION METHOD AND ITS APPLICATION
EP4107155A4 (en) * 2020-02-21 2024-04-03 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. PROCESS FOR PREPARING ALKYNYL-CONTAINING COMPOUNDS AND INTERMEDIATE PRODUCT THEREOF
CN111499632B (zh) * 2020-07-02 2020-11-10 上海亚盛医药科技有限公司 含炔基化合物的晶型i、其制备方法及应用
CN114533879B (zh) * 2020-11-19 2023-09-29 广州顺健生物医药科技有限公司 治疗癌症的联合疗法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101885722B (zh) * 2010-07-01 2013-07-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用
US8846671B2 (en) 2010-07-01 2014-09-30 Guangzhou Institute Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences Heterocyclic alkynyl benzene compounds and medical compositions and uses thereof
CN103539784B (zh) * 2012-07-09 2016-08-17 中国科学院广州生物医药与健康研究院 杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用
CN106580993B (zh) * 2016-07-25 2018-11-30 广州顺健生物医药科技有限公司 耐克替尼及其药学上可接受的盐在治疗疾病中的新的应用
US12233047B2 (en) * 2019-07-19 2025-02-25 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Pharmaceutical combination and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019394218B2 (en) 2022-03-10
CN111249282B (zh) 2023-08-29
BR112021010702A2 (pt) 2021-08-24
EP4585269A2 (en) 2025-07-16
US20220193071A1 (en) 2022-06-23
TWI751456B (zh) 2022-01-01
PL3713576T3 (pl) 2025-12-01
AU2019394218A1 (en) 2020-10-15
DK3713576T3 (da) 2025-08-18
CA3096156C (en) 2023-12-05
CN111249282A (zh) 2020-06-09
EP4585269A3 (en) 2025-09-17
WO2020114348A1 (en) 2020-06-11
TW202034921A (zh) 2020-10-01
US20240122921A1 (en) 2024-04-18
JP2022511173A (ja) 2022-01-31
EP3713576A1 (en) 2020-09-30
CA3096156A1 (en) 2020-06-11
KR20210070234A (ko) 2021-06-14
EP3713576B1 (en) 2025-07-02
EP3713576A4 (en) 2021-01-13
FI3713576T3 (fi) 2025-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3037447T3 (en) The compound of formula (i) and ponatinib for use in the treatment of chronic myeloid leukemia with bcr-abl mutations
JP7546549B2 (ja) 組み合わせ療法
AU2013336491B2 (en) Pharmaceutical antiretroviral composition
CN103764144B (zh) Pi3k抑制剂与mek抑制剂的协同组合
JP2012515184A (ja) 大腸がんの治療方法
JP2023109899A (ja) 少なくとも１つのスプライソソームモジュレーターと、ｂｃｌ２阻害剤、ｂｃｌ２／ｂｃｌｘｌ阻害剤及びｂｃｌｘｌ阻害剤から選択される少なくとも１つの阻害剤とを含む組合せ、並びに使用の方法
KR102308387B1 (ko) 고시폴, 펜포르민 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2024521788A (ja) 併用療法
US20230372346A1 (en) Treatment regimens for exon-20 insertion mutant egfr cancers
CN103561734A (zh) 用于治疗头颈部鳞状细胞癌的协同的药物组合
BR112021010169A2 (pt) elacestrant em combinação com abemaciclib em mulheres com câncer da mama
AU2016308704B2 (en) MDM2 inhibitors for treating uveal melanoma
CN113329749A (zh) 用于治疗葡萄膜黑色素瘤的联合疗法
JP2025509278A (ja) 小細胞肺癌を治療する方法
ES3040063T3 (en) Combination of a protein kinase inhibitor and an additional chemotherapeutic agent
JP2013523716A (ja) Ｃｃｒ５拮抗剤、ｈｉｖ−１プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーを含む併用療法
US12048711B2 (en) Composition and use thereof in the manufacture of medicament for treating cancer
US20080234285A1 (en) Combination of Organic Compounds
HK40030002B (zh) 癌症疗法
US20080096864A1 (en) Treatment Of Gastrointestinal Stromal Tumors With Imatinib And Midostaurin
TR2021008987T (tr) Kanser terapi̇si̇ne yöneli̇k yöntemler
HK40030002A (zh) 癌症疗法
CA3082839A1 (en) Methods of inhibiting tumor metastasis
US20120059009A1 (en) Anti-tumor agent containing tegafur-gimeracil-oteracil potassium combination drug and oxaliplatin
RS62660B1 (sr) Rad1901 za upotrebu u lečenju karcinoma jajnika