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ES3037017T3 - Agonists of free fatty acid receptor 1 and their use in diseases associated with said receptor - Google Patents

Agonists of free fatty acid receptor 1 and their use in diseases associated with said receptor

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ES3037017T3
ES3037017T3 ES20800803T ES20800803T ES3037017T3 ES 3037017 T3 ES3037017 T3 ES 3037017T3 ES 20800803 T ES20800803 T ES 20800803T ES 20800803 T ES20800803 T ES 20800803T ES 3037017 T3 ES3037017 T3 ES 3037017T3
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Spain
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stirred
chloro
amino
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ES20800803T
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Mikhail Shafeev
Daniel Josef Fitzgerald
Dominik Wolfgang Schelshorn
Igor I Pervak
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Halo Therapeutics Ltd
Original Assignee
Halo Therapeutics Ltd
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos agonistas del receptor de ácidos grasos libres (FFAR) (I), en particular agonistas de FFAR1, y al uso de dichos agonistas de FFAR como medicamentos, en particular para el tratamiento o la prevención de afecciones o enfermedades susceptibles de una mayor actividad de FFAR1, como afecciones o enfermedades que cursan con un control deficiente de la glucemia, síndrome metabólico, obesidad, dislipidemia, enfermedades renales, enfermedades fibróticas y escleróticas, así como enfermedades hepáticas y biliares. R1-S-CH2-OXA-R2 (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agonistas del receptor de ácidos grasos libres 1 y su uso en enfermedades asociadas a dicho receptor
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1 y a un compuesto de fórmula general (I) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad y/o o afección seleccionada del grupo que consiste en síndrome metabólico, dislipidemia, enfermedades renales, afecciones y enfermedades fibróticas o escleróticas, enfermedades hepáticas y enfermedades biliares como se define en la reivindicación 23. Las realizaciones preferentes de la invención se caracterizan en las reivindicaciones dependientes 2 a 22 y 24 a 34, respectivamente.
Los receptores de ácidos grasos libres son receptores acoplados a proteínas G que se unen a ácidos grasos libres [1]. Los receptores de ácidos grasos libres tienen una amplia distribución tisular, por ejemplo, se expresan en la boca (posiblemente para percibir el sabor graso), el sistema digestivo (como sensores de energía y sensores de alimentación), células Beta pancreáticas (para percibir la alimentación), e incluso en el SNC (de función aún desconocida). Existen al menos cuatro FFAR diferentes, cada uno codificado por un gen distinto (FFAR1, FFAR2, FFAR3, FFAR4). Los resultados preliminares sugieren que el FFAR2 y el FFAR3 pueden interactuar para formar un heterómero receptor FFAR2-FFAR3. [2] Los receptores de ácidos grasos libres (FFA, nomenclatura acordada por el Subcomité NC-IUPHAR para receptores de ácidos grasos libres [3,4]) son activados por ácidos grasos libres. Los ácidos grasos saturados e insaturados de cadena larga (C14:0 (ácido mirístico), C16:0 (ácido palmítico), C18:1 (ácido oleico), C18:2 (ácido linoleico), C18:3, (ácido a-linolénico), C20:4 (ácido araquidónico), c 20:5, n-3 (EPA) y C22:6, n-3 (ácido docosahexaenoico)) activan los receptores FFAR1 [5, 6, 7] y FFAR4 [8, 9, 10], mientras que los ácidos grasos de cadena corta (C2 (ácido acético), C3 (ácido propanoico), C4 (ácido butírico) y C5 (ácido pentanoico)) activan los receptores FFAR2 [11, 12, 13] y FFAR3 [11, 12]. La estructura cristalina del FFAR1 unido a un agonista se ha descrito en [14].
El FFAR1 también se conoce como GPR40, el FFAR4 es conocido como GPR120.
Se están desarrollando varios agonistas de FFAR1 (GPR40) conocidos como fármacos para la diabetes de tipo 2. Un ejemplo es el fasiglifam (TAK-875), un agonista muy potente del GPR40 (CE50 nanomolar baja en el GpR40 humano) con una marcada selectividad sobre otros receptores de la familia de los FFA (es decir, el GPR120). Estimula la secreción de insulina independientemente de los niveles de glucosa en sangre, lo que llevó a la expectativa de que el TAK-875, en contraste con otros medicamentos antidiabéticos, no induciría hipoglucemia, al tiempo que provocaría también un menor aumento de peso [15]. A pesar de que era muy prometedor, el desarrollo del TAK-875 se interrumpió en 2013 debido a problemas de toxicidad (hepática) en los ensayos clínicos de fase III. También se detuvo el desarrollo clínico de otros agonistas del FFAR1 (GpR40), tales como LY2881835 [16] y AMG 837 [17], debido a problemas de toxicidad.
Varios agonistas del FFAR4 (GPR120) están en fase de desarrollo preliminar. En la búsqueda de compuestos que se unieran al FFAR4 (GPR120) y lo activaran: por ejemplo, GW9508, identificado inicialmente como un agonista del GPR40, se demostró que también activa moderadamente el GPR120 [17]. Sin embargo, la doble especificidad del GW9508 para el GPR40 y el GPR120 representa una variable de confusión en la interpretación de los resultados de los estudios en los que se utiliza el GW9508 como consecuencia de los efectos inespecíficos en el GPR40. Investigaciones posteriores identificaron otros posibles agonistas del GPR120, incluido el compuesto de origen vegetal ácido grifólico, que actúa como agonista parcialmente selectivo del GPR120 [18], y el NCG21 [19] así como el GSK-137647A [20], que se consideran selectivos para el GPR120. Recientemente, el TUG891 se ha comercializado como agonista del GPR120. Se ha informado de que el TUG891 es potente y selectivo para el GPR120, demostrando una mayor selectividad y potencia para el GPR120 que para el GPR40 [21].
La amplia distribución tisular de los FFAR y sus funciones fisiológicas aparentemente diversas en el organismo han dado lugar a que se investigue esta clase de diana para varios tipos de enfermedades. La amplia distribución tisular de la familia FFAR y su implicación en múltiples procesos fisiológicos también significa que la selectividad de dianas dentro de la familia FFAR es una cuestión importante que se ha de tener en cuenta en el contexto del desarrollo de moléculas terapéuticas. El FFAR1/GPR40 ha surgido como diana para el tratamiento de la (DMT2). La DMT2 es una enfermedad en la que la homeostasis del azúcar en sangre está regulada de forma inadecuada por la insulina. La insulina es secretada por las células B del páncreas en respuesta a un aumento de la glucosa plasmática, con varios tipos adicionales de señales que se combinan para modificar su tasa de secreción de insulina a partir de las células B del páncreas. Una de esas señales procede de los ácidos grasos libres que circulan por el torrente sanguíneo, que normalmente acompañan a la elevación de la glucemia tras la alimentación. En 2003, se demostró [6] que el FFAR1/GPR40 se expresa abundantemente en la superficie de las células beta pancreáticas y funciona como receptor de los FFA de cadena larga, y que estos FFA amplifican la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Se demostró que el agonismo del FFAR1/GPR40 en las células beta pancreáticas amplificaba la secreción de insulina durante un periodo que abarcaba horas, e incluso el agonismo completo del receptor no parecía dar lugar a la secreción de niveles de insulina suficientes para provocar una hipoglucemia. La hipoglucemia significa un bajo nivel de glucosa en sangre, y la hipoglucemia grave se produce cuando el nivel de glucosa en sangre es tan bajo que el paciente es incapaz de mantener una actividad normal, y puede provocarle la pérdida de conciencia y poner en peligro su vida (debido a la falta de oxígeno en el cerebro, cuya función depende crucialmente de un suministro adecuado de glucosa). De forma crítica, los fármacos estimulantes de la insulina disponibles para tratar la DMT2 por lo general tienen el potencial de provocar una secreción de insulina inadecuadamente elevada y desencadenar una hipoglucemia grave. Dado que la hipoglucemia grave no puede desencadenarse por el agonismo del PR40, los agonistas del GPR40, por consiguiente, tienen un gran potencial para el tratamiento de la DMT2.
Los compuestos que tienen un núcleo de oxazol/oxadiazol son conocidos en la técnica tal como se muestra en los siguientes documentos:
Xuet al.(2016)Bioorganic & Medicinial Chemistry24 (16, 3540-3547
US 2004/006011 A1
Kawanoet al.(2017)Current Bioactive Compounds13 (3), 236-243
Duffyet al.(2013)Journal of Controlled Release170 (1), 132-140
Wanget al.(2012)Journal of Medicinal Chemistry55 (18),7978-7987
Huanget al.(2019)Journal of Medicinal Chemistry62 (7), 3707-3721
Bostromet al.(2012)Journal of Medicinal Chemistry55 (5(, 1817-1830
Chemcats, Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, EE.UU., 12 de noviembre de 2012, XP002795547 Zahanichet al.(2015)Biorganic § Medicinal Chemistry Letters25 (16), 3105-3111.
El documento WO 2020/211956 A1 divulga los compuestos de fórmula general (I) como se describe en el presente documento.
El problema técnico subyacente de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden agonistas de los FFAR, en particular agonistas del FFAR1, y nuevos usos médicos de dichos agonistas.
El problema técnico anterior se proporciona mediante las realizaciones de la presente invención como se caracteriza en las reivindicaciones.
Como se define en la reivindicación 1, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I)
RI-S-CH2-OXA-R2 (I)
incluidos los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos, cocristales o sales farmacéuticamente aceptables, y complejos del mismo; donde
OXA se selecciona del grupo que consiste en 1,3-oxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo, siendo preferente el 1,3-oxazolilo;
cuando OXA es 1,3-oxazolilo, el grupo R1-S-CH2 está unido al C2 del 1,3-oxazolilo y el grupo R2 está unido al C4 del 1,3-oxazolilo;
cuando OXA es 1,2,4-oxadiazolilo, el grupo R1-S-CH2 está unido al C5 del 1,2,4-oxadiazolilo y el grupo R2 está unido al C3 del 1,2,4-oxadiazolilo;
cuando OXA es 1,3,4-oxadiazolilo, el grupo R1-S-CH2 está unido al C5 del 1,3,4-oxadiazolilo y el grupo R2 está unido al C2 del 1,3,4-oxadiazolilo;
R1 es un grupo heteroarilo de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en 1,3,5-triazinilo y pirimidinilo que está sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, N-mono-o N,N-di-alquil C-i-C3-amino, heterociclilo no aromático de 5 a 6 miembros, arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros cuyos sustituyentes pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en haluro, ciano y alquilo C1-C6, donde el grupo arilo de 6 miembros y el grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, respectivamente, pueden estar condensados con dicho grupo 1,3,5-triazinilo o pirimidilo, respectivamente, y
R2 es fenilo que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en haluro, ciano, amino, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más haluros, alcoxi C1-C4 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más haluros, hidroxi-alquilo C1-C6, sulfonil-alquilo-(C1-C6), sulfamidil-N-alquilo C1-C6 y carboxamidil-N-mono- o - N,N-di-alquil C1-C6;
con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:
Los sustituyentes de haluro preferentes para su uso en la invención se seleccionan entre CI, Br y F.
En el contexto de la presente invención, el "(grupo) alquilo C1-C6" se refiere a, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1 ,1 dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, o similares. Los grupos alquilo C1-C5, más preferentemente los mencionados anteriormente, son preferentes. También ha de entenderse que los ejemplos anteriores y las realizaciones preferentes de "alquilo C1-C6" también se refieren a sustituyentes en los que está presente dicho "alquilo C1-C6". Cualquier grupo alquilo de los mencionados en el presente documento que tenga más de 2 carbonos puede ser de cadena lineal o ramificada.
En el contexto de la presente invención, el grupo alcoxi C1-C4 se refiere a, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi o similares. Los grupos alcoxi C1-C3, más preferentemente los mencionados anteriormente, son preferentes. Cualquier grupo alcoxi de los mencionados en el presente documento que tenga más de 2 carbonos puede ser de cadena lineal o ramificada.
En el contexto de la presente invención, un "(grupo) N-mono-alquil C1-C3-amino" significa, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino o similares.
En el contexto de la presente invención, un "(grupo) N,N-di-alquil C1-C3-amino" significa, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, o similares. Debe entenderse que los grupos alquilo C1-C3 del (grupo) N,N-di-alquil C1-C3-amino también pueden ser diferentes entre sí.
En el contexto de la presente invención, un "(grupo) cicloalquilo C3-C6" significa, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o similares. Los grupos cicloalquilo C3-C5, más preferentemente los mencionados anteriormente, son preferentes.
En el contexto de la presente invención, el sustituyente arilo de 6 miembros de 1,2,4-triazina o pirimidina en la definición de R2 de la fórmula general (I) significa fenilo.
En el contexto de la presente invención, ejemplos del "(grupo) heterarilo de 5 o 6 miembros" significa un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene, como un átomo que constituye el anillo además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre (opcionalmente oxidado) y un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado). Ejemplos de los mismos incluyen furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4 piridilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), pirrolilo (por ejemplo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo), y similares.
En el contexto de la presente invención, un "(grupo) heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros" significa un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene, como un átomo que constituye el anillo además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre (opcionalmente oxidado) y un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado). Ejemplos de los mismos incluyen azetidinilo (por ejemplo, 1 -azetidinilo, 2-azetidinilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo), piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolino), tiomorfolinilo (por ejemplo, tiomorfolino), piperazinilo (por ejemplo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, 3-piperazinilo), oxazolidinilo (por ejemplo, oxazolidin-2-ilo), tiazolidinilo (por ejemplo, tiazolidin-2-ilo), dihidrotiopiranilo (por ejemplo, dihidrotiopiran-3-ilo, dihidrotiopiran-4-ilo), imidazolidinilo (por ejemplo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-3-ilo), oxazolinilo (por ejemplo, oxazolin-2-ilo), tiazolinilo (por ejemplo, tiazolin-2-ilo), imidazolinilo (por ejemplo, imidazolin-2-ilo, imidazolin-3-ilo, dioxolilo (por ejemplo, 1,3-dioxol-4-ilo), dioxolanilo (por ejemplo, 1,3-dioxolan-4-ilo), dihidrooxadiazolilo (por ejemplo, 4,5-dihidro-1,2,4-oxazin-3-ilo), piranilo (por ejemplo, 2-piranilo, 4-piranilo), tetrahidropiranilo (por ejemplo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo), tiopiranilo (por ejemplo, 4-tiopiranilo), tetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 3-tetrahidrotiopiranilo, 4-tetrahidrotiopiranilo), 1-oxidotetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 1-oxidotetrahidrotiopiran-4-ilo), 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 1,1-dioxidotetrahidrotiopiran-4-ilo), tetrahidrofurilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo), oxetanilo (por ejemplo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo), pirazolidinilo (por ejemplo, pirazolidin-1-ilo, pirazolidin-3-ilo), pirazolinilo (por ejemplo, pirazolin-1-ilo), tetrahidropirimidinilo (por ejemplo, tetrahidropirimidin-1-ilo), dihidrotriazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-1,2,3-triazol-1-ilo), tetrahidrotriazolilo (por ejemplo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,2,3-triazol-1-ilo, dihidropiridilo (por ejemplo, dihidropiridin-1-ilo, dihidropiridin-2-ilo, dihidropiridin-3-ilo, dihidropiridin-4-ilo), tetrahidropiridilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo y similares.
En realizaciones preferentes de la invención R1 es 1,3,5-triazinilo sustituido como se ha definido anteriormente en la fórmula general (I). Es preferente además que, si el grupo 1,3,5-triazinilo está sustituido con más de un sustituyente, los sustituyentes sean diferentes. De acuerdo con una realización preferente adicional, el grupo 1,3,5 triazinilo está sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, metilo, etilo, isopropilo y ferc-butilo, que a su vez puede estar sustituido con uno o más haluros, preferentemente Cl, F y/o Br.
De acuerdo con compuestos particularmente preferentes de las invenciones R1 se selecciona del grupo que consiste en
En otras realizaciones preferentes de la invención, R1 es pirimidinilo sustituido como se ha definido anteriormente en la fórmula general (I). Es preferente además que, si el grupo pirimidinilo está sustituido con más de un sustituyente, los sustituyentes sean diferentes. De acuerdo con realizaciones preferentes adicionales, el grupo pirimidinilo está sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino (preferentemente mono- o di-sustituido con metilo, más preferentemente metilamino), metilo y etilo, donde estos dos últimos grupos están sustituidos con uno o más haluros como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con realizaciones particularmente preferentes del compuesto para su uso en la invención R1 se selecciona del grupo que consiste en
De acuerdo con otras realizaciones preferentes de la invención, se usan los compuestos de fórmula general (I) donde R2 está sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en Cl, Br, F, metilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi. Además, es preferente que R2 esté sustituido en al menos una posiciónmetay/o al menos una posiciónorto.
De acuerdo con realizaciones particularmente preferentes de la invención R2 se selecciona del grupo que consiste en
Los agonistas altamente activos del GPR40 de acuerdo con la invención son compuestos donde R2 no está sustituido en la posiciónpara.
Los grupos particularmente preferentes para R2 se seleccionan del grupo que consiste en
Los compuestos muy preferentes para su uso en la invención son los que se muestran en la Figura 1. La Figura 2 muestra compuestos adicionales específicamente preferentes para su uso como medicamentos, en particular para los usos de acuerdo con la invención, como se describe más adelante.
Los compuestos particularmente preferentes para su uso en la invención se muestran en la siguiente Tabla 1.
T l 1:
continuación
continuación
continuación
continuación
Otros compuestos particularmente preferentes para su uso en la invención se muestran en la siguiente Tabla 2:
Otros compuestos particularmente preferentes para su uso en la invención se muestran en la siguiente Tabla 3:
Otros compuestos particularmente preferentes para su uso en la invención se muestran en la siguiente Tabla 4:
Otros compuestos particularmente preferentes para su uso en la invención se muestran en la siguiente Tabla 5:
T l :
continuación
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Otros compuestos particularmente preferentes para su uso en la invención se muestran en la siguiente Tabla 6:
T l :
De acuerdo con la invención, debe entenderse que los compuestos divulgados en el presente documento incluyen también los respectivos enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos, cocristales o sales farmacéuticamente aceptables y complejos del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son normalmente sales de ácidos orgánicos o inorgánicos generalmente conocidos en la técnica como farmacéuticamente aceptables, preferentemente los divulgados en P. H. Stahl y C. G. Wermuth, editores,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Una sal preferente de la invención es la sal clorhidrato de un compuesto divulgado en el presente documento.
Los compuestos de fórmula general (I) para su uso en la presente invención como se definen en el presente documento son particularmente útiles como agonistas del GPR40, donde, de acuerdo con realizaciones preferentes, el compuesto muestra una mayor selectividad para el GPR40 que para el GPR120.
Más preferentemente, el compuesto de fórmula general (I) para su uso en la presente invención como se define en el presente documento muestra un % de activación del GPR40 que es al menos 3 veces superior al % de activación del GPR120, siendo el % de activación la relación de cien veces la activación del GPR40 o el GPR120, respectivamente, por dicho compuesto con respecto a la activación del GPR40 o el GPR120, respectivamente, por el AMG 837. El a Mg 837 es un potente agonista conocido del GPR40 [22].
Los compuestos de fórmula general (I) para su uso en la presente invención son agonistas potentes y selectivos y se proporcionan preferentemente como tales agonistas, del FFAR1 (GPR40). En particular, los compuestos divulgados en el presente documento son agonistas más selectivos y potentes del FFAR1 que del FFAR4. En realizaciones preferentes de la invención, un compuesto divulgado en el presente documento muestra un % de al menos 3 veces, más preferentemente de 3 a 5 veces, el % de activación del FFAR1 en comparación con su % de activación del FFAR4 (GPR120), siendo siempre el % de activación la relación de 100 veces la activación del receptor respectivo por el compuesto divulgado en el presente documento y la activación del receptor respectivo por el AMG 837. De acuerdo con realizaciones alternativas de la invención, el % de activación como se utiliza en el presente documento también puede expresarse haciendo referencia a la activación por el TAK-875.
Los compuestos divulgados en el presente documento son útiles como medicamentos, preferentemente para la prevención, la mejora de los síntomas, la supresión de la progresión o el tratamiento de afecciones o enfermedades en un mamífero (tal como, por ejemplo, un ser humano, un ratón, una rata, un conejo, un perro, un gato, un animal bovino, un caballo, un animal porcino, un mono, como se define en la reivindicación 23.
Se divulga además que, para uso médico, los compuestos de esta divulgación se pueden usar como tales o como un principio activo de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Los portadores farmacéuticamente aceptables útiles son diversas sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas que se utilizan convencionalmente como materiales de preparación en la técnica farmacéutica. Estos se pueden incorporar como excipientes, lubricantes, aglutinantes y disgregantes para preparados sólidos, o disolventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotónicos, tampones y agentes calmantes para preparados líquidos, y similares, en la presente composición farmacéutica. Otros ingredientes se seleccionan preferentemente entre aditivos de preparación tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, agentes edulcorantes y similares, que se pueden añadir según sea necesario.
Ejemplos preferentes de excipientes incluyen, pero sin limitación, lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón gelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, pululano, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético y aluminometasilicato de magnesio.
Ejemplos preferentes de lubricantes incluyen, pero sin limitación, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal.
Aglutinantes preferentes incluyen, pero sin limitación, almidón gelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Disgregantes preferentes incluyen, pero sin limitación, lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetil almidón de sodio, ácido silícico anhidro ligero e hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución.
Ejemplos preferentes de disolventes útiles incluyen, pero sin limitación, agua para inyectables, salmuera fisiológica, solución de Ringer, lactato de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y aceite de semilla de algodón.
Agentes solubilizantes preferentes incluyen, pero sin limitación, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio.
Agentes de suspensión preferentes para su uso en la presente invención incluyen, pero sin limitación, tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sodio, aminopropionato de laurilo, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerol y similares; polímeros hidrófilos, tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares; polisorbatos; y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno.
Ejemplos preferentes de agentes de isotonicidad son el cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol y glucosa.
Sustancias tampón preferentes incluyen tampones tales como el fosfato, acetato, carbonato, citrato y similares.
Un agente calmante preferente en el contexto de la invención es el alcohol bencílico.
Ejemplos preferentes de conservantes para su uso en la composición farmacéutica incluyen, pero sin limitación, poxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético y ácido sórbico.
Antioxidantes preferentes para su uso en la invención incluyen, pero sin limitación, sulfito y ascorbato.
Colorantes preferentes incluyen, por ejemplo, colorantes alimentarios acuosos de alquitrán solubles en agua (por ejemplo, colorantes alimentarios tales como colorante alimentario rojo n.° 2 y 3, colorante alimentario amarillo n.° 4 y 5, colorante alimentario azul n.° 1 y 2, y colorantes alimentarios similares), colorantes laca insolubles en agua (por ejemplo, sal de aluminio del mencionado colorante alimentario de alquitrán soluble en agua) y colorantes naturales (por ejemplo, p-caroteno, clorofila, rojo de óxido férrico).
Edulcorantes preferentes son, por ejemplo, sacarina de sodio, glicirricinato de dipotasio, aspartamo y estevia.
Formas de dosificación preferentes de la composición farmacéutica incluyen preparados orales tales como comprimidos (incluidos el comprimido recubierto de azúcar, comprimido con cubierta pelicular, comprimido sublingual, comprimido de disgregación oral), cápsulas (incluyendo cápsula blanda, microcápsula), gránulo, polvo, trocisco, jarabe, emulsión, suspensión, películas (por ejemplo, películas desintegrables por vía oral) y similares; y agentes parenterales tales como inyección (por ejemplo, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, infusión por goteo), preparados externos (por ejemplo, preparado dérmico, pomada), supositorio (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal), microgránulo, preparación nasal, preparación pulmonar (inhalante), colirio.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de preparados de liberación controlada (es decir, microcápsulas de liberación sostenida) tal como un preparado de liberación inmediata, un preparado de liberación sostenida y similares.
La composición farmacéutica se puede producir de acuerdo con un método utilizado convencionalmente en el campo de la formulación farmacéutica.
Aunque el contenido del compuesto de fórmula general (I) en la composición farmacéutica de la invención varía dependiendo de la forma farmacéutica, la dosis del compuesto de la presente invención o divulgado en el presente documento, y otros parámetros tales como los adyuvantes específicos destacados anteriormente, este está contenido normalmente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 100 % en peso.
Las composiciones farmacéuticas orales de la invención pueden comprender uno o más recubrimientos que se pueden aplicar según sea necesario en función de diversos parámetros tales como el enmascaramiento del sabor, la propiedad entérica o la durabilidad.
Más información específica sobre los ingredientes, aunque también sobre las vías de administración, las dosis, etc., de la composición farmacéutica se puede consultar en la última edición deRemington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Eastern, PA, EE. UU.).
Los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en la prevención, la mejora de los síntomas, la supresión de la progresión o el tratamiento de afecciones o enfermedades susceptibles de una mayor actividad del GPR40 (FFAR1), en concreto síndrome metabólico, dislipidemia, enfermedades renales, afecciones y enfermedades fibróticas o escleróticas, enfermedades hepáticas y enfermedades biliares.
Debe entenderse que a lo largo de la presente divulgación, el término “tratamiento” significa el tratamiento de las respectivas afecciones o enfermedades como tales así como la prevención y/o la mejora de los síntomas y/o la supresión de la progresión de tales afecciones o enfermedades. Lo mismo se aplica a la expresión “uso en el tratamiento” que se refiere al uso en el tratamiento de las respectivas afecciones o enfermedades como tales así como al uso en la prevención y/o la mejora de los síntomas y/o la supresión de la progresión de tales afecciones o enfermedades.
Como se define en la reivindicación 23, las enfermedades relacionadas con el funcionamiento energético y/o el metabolismo a las que se pueden aplicar los compuestos de la invención son el síndrome metabólico y la dislipidemia.
Enfermedades y/o afecciones preferentes adicionales que implican al GPR40 (FFAR1) a las que se pueden aplicar los compuestos de la invención incluyen enfermedades renales tales como preferentemente enfermedad renal crónica (CKD) y nefropatía diabética (enfermedad renal diabética), enfermedades o afecciones fibróticas y escleróticas tales como preferentemente fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis pulmonar, fibrosis cardíaca, fibrosis hepática, fibrosis renal y esclerosis sistémica, y enfermedades hepáticas y biliares tales como preferentemente esteatosis hepática, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), hígado graso no alcohólico (NAFL), y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), colangitis biliar primaria (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC).
La administración del compuesto para su uso en la invención es preferentemente sistémica, siendo particularmente preferente la administración oral.
La "cantidad eficaz" del compuesto para su uso en la invención varía en función del sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad diana, los síntomas, el sexo del sujeto, etc. Por ejemplo, cuando se administra por vía oral a un paciente adulto (peso corporal de 60 kg), su dosis es normalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100mg/kg de peso corporal por dosis, preferentemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por dosis, más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dosis, administrando preferentemente tales cantidades eficaces ilustrativas o preferentes en de 1 a 3 dosis al día.
Cuando el compuesto de fórmula (I) divulgado en el presente documento se aplica a una afección o enfermedad como se define en la reivindicación 23, se puede utilizar en combinación adecuada con un medicamento o un método de tratamiento empleado generalmente para la afección o enfermedad, respectivamente, de modo que el compuesto de la invención (o compuesto útil en la invención) se pueda administrar con el segundo, tercero o más medicamentos de forma simultánea o no simultánea.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y al menos un componente activo adicional seleccionado entre una o más biduanidas tales como preferentemente metformina, uno o más inhibidores de la DPP-4 tales como preferentemente uno o más seleccionados entre sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina, uno o más inhibidores de la a-glucosidasa tales como preferentemente uno o más seleccionados entre acarbosa, miglitol y voglibosa, uno o más compuestos de sulfonilurea tales como preferentemente uno o más seleccionados entre acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida, metahexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gliclopiramida y glimipirida, una o más glinidas tales como preferentemente una o más seleccionadas entre repaglinida, nateglinida y mitiglinida, uno o más agonistas del GPR40 y/o el GPR120 tales como preferentemente uno o más de TAK-875, LY2881835, AMG6837, GW9608, ácido grifólico, NCG21, GSK-137677A y TUG391, uno o más agonistas del receptor del GLP-1 tales como preferentemente uno o más seleccionados entre albiglutida, dulaglutida, exenatida, exenatida de liberación prolongada, liraglutida, lixisenatida y semaglutida, uno o más moduladores de la glucocinasa tales como preferentemente dorzagliatina, una o más tiazolidinedionas tales como preferentemente una o más seleccionadas entre rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona, uno o más miméticos de la incretina, tales como preferentemente uno o más seleccionados entre liraglutida, exenatida, semaglutida, dulaglutida, albiglutida y lixisenatida, insulina, uno o más derivados de la insulina tales como preferentemente uno o más seleccionados entre insulina glulisina, insulina asparta, insulina lispro, Novolin R, Humulin R, insulina NPH, insulina determir, insulina U-100 e insulina glargina U-300, y pramlintida.
Terapias de combinación preferentes para el tratamiento del síndrome metabólico y/o la dislipidemia de acuerdo con la invención emplean al menos un compuesto de fórmula (I) y uno o más principios activos diferentes útiles en el tratamiento del síndrome metabólico y/o y/o la dislipidemia, tales como preferentemente uno o más seleccionados entre estatinas tales como preferentemente una o más seleccionadas entre atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina calcio y simvastatina; secuestrantes de ácidos biliares tales como preferentemente uno o más seleccionados entre colestiramina, colesevelam, colestipol, fibratos; otros agonistas de PPAR alfa tales como preferentemente uno o más seleccionados entre bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil y ronifibrato; inhibidores de la PCSK9 tales como preferentemente uno o más seleccionados entre alirocumab, bococizumab y evolocumab; inhibidores de la lipasa tales como preferentemente orlistat; agonistas del receptor 5-HT2C tales como preferentemente lorcaserina; anfetaminas y/o fenetilaminas tales como preferentemente una o más seleccionadas entre anfepramona, benzfetamina, dextroanfetamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, fenmetrazina y MDMA; anticonvulsionantes tales como preferentemente topiramato; antagonistas del receptor de opioides tales como preferentemente naltrexona; inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina tales como preferentemente bupropión; y otros compuestos para el tratamiento del síndrome metabólico y/o la obesidad y/o y/o la dislipidemia, tales como preferentemente ezetimiba y niacina.
Debe entenderse que la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y uno o más componentes activos diferentes útiles en el tratamiento del síndrome metabólico y/o la obesidad y/o y/o la dislipidemia, tales como preferentemente uno o más de los principios activos destacados previamente.
Terapias de combinación preferentes para el tratamiento de enfermedades renales tales como preferentemente enfermedad renal crónica (CKD) y nefropatía diabética (enfermedad renal diabética), de acuerdo con la invención emplean al menos un compuesto de fórmula (1 ) y uno o más principios activos diferentes útiles en el tratamiento de enfermedades renales, tales como preferentemente uno o más seleccionados entre inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores ACE) tales como preferentemente uno o más seleccionados entre benazepril, captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, trandolapril, y zofenopril; bloqueadores del receptor de la angiotensina II (ARB) tales como preferentemente uno o más seleccionados entre losartán, irbesartán, olmesartán, candesartán, valsartán, fimasartán y azilsartán; diuréticos de tiazida tales como preferentemente uno o más seleccionados entre hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, meticlotiazida, triclormetiazida e indapamida; bloqueadores de los canales de calcio tales como preferentemente uno o más seleccionados entre amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, fendilina, verapamil y diltiazem; antioxidantes tales como preferentemente N-acetilcisteína; inhibidores de proteína cinasa C tales como preferentemente ruboxistaurina; bloqueadores de TNF alfa tales como preferentemente pentoxifilina; tiazolidinedionas tales como preferentemente pioglitazona; inhibidores de la DPP-4 tales como preferentemente vildagliptina; inhibidores de SGTL2 (gliflozinas) tales como preferentemente uno o más seleccionados entre dapagliflozina, licogliflozina, luseogliflozina, etabonato de remogliflozina, sotagliflozina y tofogliflozina; miméticos de la incretina tales como preferentemente uno o más seleccionados entre liraglutida, exenatida, semaglutida, dulaglutida, albiglutida y lixisenatida; antagonistas del receptor de mineralocorticoides tales como preferentemente esaxerenona (CS-3150); y otros compuestos útiles en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades renales, preferentemente enfermedad renal (CKD) y nefropatía diabética (enfermedad renal diabética), tales como preferentemente sulodexida.
Debe entenderse que la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y uno o más componentes activos diferentes útiles en el tratamiento de enfermedades renales, tales como preferentemente enfermedad renal crónica (CKD) y nefropatía diabética (enfermedad renal diabética), tales como preferentemente uno o más de los principios activos anteriores destacados previamente.
Terapias de combinación preferentes para el tratamiento de enfermedades o afecciones fibróticas y escleróticas tales como preferentemente fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis pulmonar, fibrosis cardíaca, fibrosis hepática, fibrosis renal y esclerosis sistémica, de acuerdo con la invención emplean al menos un compuesto de fórmula (1 ) y uno o más principios activos diferentes útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones fibróticas y escleróticas tales como preferentemente fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis pulmonar, fibrosis cardíaca, fibrosis hepática, fibrosis renal y esclerosis sistémica, tales como preferentemente uno o más seleccionados entre; inhibidores del factor de crecimiento tisular (TGF) tales como preferentemente uno o más seleccionados entre F-351, P-144, GC-1008 y pamrevlumab; inhibidores de tirosina cinasa tales como preferentemente uno o más seleccionados entre nintedanib, o TAS-115, sorafenib; imatinib, BOT-191, nilotinib, dasatinib y sorafenib, inhibidores de la integrina tales como preferentemente uno o más seleccionados entre IDL-2965, CWHM-12, BG00011, STX-100 y dioscina; inhibidores de ALK5 tales como preferentemente SB-431542; agonistas de la proteína morfogenética ósea 7 tales como preferentemente THR-184; inhibidores de CTGF tales como preferentemente uno o más seleccionados entre PF-06473871, RXI-109 y FG-3019; inhibidores de TNF tales como preferentemente uno o más seleccionados entre talidomida, pomalidomida, etanercept y belimumab; miméticos de HGF tales como preferentemente refanalin; inhibidores de interleucina tales como preferentemente uno o más seleccionados entre dectrekumab, tralokinumab, anakinra, rilonacept, lebrikizumab y SAR156597; inhibidores de quimiocina CC tales como preferentemente uno o más seleccionados entre carlumab, bindarit, maraviroc y RS-504393; interferones tales como preferentemente Actimmune y/o interferón alfa, inhibidores de MMP/TIMP tales como preferentemente batimastat y/o marimastat; antagonistas de endotelina tales como preferentemente uno o más seleccionados entre macitentán, bosentán, ambrisentán, esparsentán y atrasentán; bloqueadores del receptor de la angiotensina II (ARB) tales como preferentemente uno o más seleccionados entre losartán, irbesartán, olmesartán, candesartán, valsartán, fimasartán y azilsartán; antagonistas de LPAR tales como preferentemente BMS-986020; antagonistas del receptor CB1 tales como preferentemente curcumina y/o silimarina; antagonistas del receptor CB2 tales como preferentemente betacariofileno; agonistas del receptor de prostaciclina tales como preferentemente uno o más seleccionados entre beraprost, iloprost y treprostinil; agonistas del receptor VIP tales como preferentemente aviptadil; inhibidores de elastasa leucocitaria tales como preferentemente sivelestat; inhibidores de TAFI tales como preferentemente UK-396082; estimulantes del receptor de relaxina tales como preferentemente serelaxina, pentraxinas recombinantes y/o miméticos de las mismas tales como preferentemente p RM-151; inhibidores de TGM tales como preferentemente NTU281; inhibidores de autotaxina tales como preferentemente BBT-877 y/o GLPG1690, inhibidores de GPR84 tales como preferentemente GLPG1205; agonistas de GPR40 tales como preferentemente PBI-4050; inhibidores de galectinas del tejido conjuntivo tales como preferentemente TD139; inhibidores de Rho-cinasa tales como preferentemente KD025; inhibidores de cinasas C-jun tales como preferentemente CC-90001; análogos de somastatina tales como preferentemente octreotida; inhibidores de ciclofilina tales como preferentemente CRV431; y otros compuestos para su uso en el tratamiento de afecciones o enfermedades fibróticas y escleróticas, preferentemente los mencionados anteriormente, tales como preferentemente uno o más seleccionadas entre pirfenidona, tripelukast, y bardoxolona metilo.
Debe entenderse que la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y uno o más componentes activos diferentes útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones fibróticas y escleróticas tales como preferentemente fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis pulmonar, fibrosis cardíaca, fibrosis hepática, fibrosis renal y esclerosis sistémica, tales como uno o más de los principios activos anteriores destacados previamente.
Terapias de combinación preferentes para el tratamiento de enfermedades hepáticas y biliares, preferentemente esteatosis hepática, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), hígado graso no alcohólico (NAFL), y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), colangitis biliar primaria (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC), de acuerdo con la invención emplean al menos un compuesto de fórmula (1 ) y uno o más principios activos diferentes útiles en el tratamiento de enfermedades hepáticas y biliares, preferentemente esteatosis hepática, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), hígado graso no alcohólico (NAFL), y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), colangitis biliar primaria (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC), tales como preferentemente uno o más seleccionados entre agonistas del receptor de andrógenos tales como preferentemente LPCN 1144; conjugados ácidos grasos/ácidos biliares (FABAC) tales como preferentemente Aramchol; ácidos biliares tales como preferentemente ácido ursodesoxicólico (UDCA) y/o ácido norursodesoxicólico; ligandos de FXR tales como preferentemente uno o más seleccionados entre ácido obeticólico, GS9674, tropifexor, AKN-083, EYP001 y TERN-101; miméticos de FGF-19 tales como preferentemente NGM282; agonistas de TGR5 tales como preferentemente INT-767 y/o INT-777; agonistas de PPAR tales como preferentemente uno o más seleccionados entre bezafibrato, MBX-8025, elafibranor, lanifibranor, saroglitazar y seladelpar; inhibidores de ASBT tales como preferentemente uno o más seleccionados entre A4250, maralixibat y GSK2330672; inmunomoduladores tales como FFP-104 y/o foralumab; inhibidores del receptor CCR2/CCR5 tales como cenicriviroc; inhibidores de la caspasa tales como preferentemente uno o más seleccionados entre emricasán, GS-9450 y VX-166; agonistas del receptor del GLP-1 tales como preferentemente uno o más seleccionados entre albiglutida, dulaglutida, exenatida, exenatida de liberación prolongada, liraglutida, lixisenatida y semaglutida; tiazolidinedionas tales como preferentemente una o más seleccionadas entre rosiglitazona, troglitazona, MSDC-0602K y pioglitazona; agonistas p del receptor de la hormona tiroidea tales como preferentemente resmetirom y/o MGL-3196; inhibidores de ASK1 tales como preferentemente selonsertib; inhibidores de SSAO/VAP-1 tales como preferentemente BI 1467335; miméticos del factor de crecimiento de fibroblastos humanos tales como preferentemente BMS-986036; agonistas de la proteína P2RY13 tales como preferentemente CER-209; análogos de la ciclosporina A tales como preferentemente CRV-431; inhibidores de galectina tales como preferentemente GR-MD-02; inhibidores de acetil-coA carboxilasa (ACC) tales como preferentemente GS-0976 y/o PF-05221304; moduladores de lípidos tales como preferentemente HTD1801; anticuerpos anti-CD3 tales como preferentemente foralumab; activadores de FGFRIc/KLB tales como preferentemente NGM313; inhibidores de diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (DGAT2) tales como preferentemente PF-06865571; inhibidores de la cetohexocinasa (KHK) tales como preferentemente PF-06835919; inhibidores de la integrina tales como preferentemente PLN-1474; inhibidores del transportador de piruvato mitocondrial tales como preferentemente PXL-065; y otros compuestos para su uso en enfermedades o afecciones fibróticas y/o escleróticas tales como preferentemente las mencionadas anteriormente, tales como preferentemente la vitamina E.
Debe entenderse que la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (1 ) como se define en la reivindicación 1 y uno o más componentes activos diferentes útiles en el tratamiento enfermedades hepáticas y biliares, preferentemente esteatosis hepática, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), hígado graso no alcohólico (NAFL), y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), colangitis biliar primaria (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC), tales como uno o más de los principios activos anteriores destacados previamente.
Debe entenderse que con respecto a todos los usos y métodos de tratamiento de acuerdo con la invención, un "compuesto divulgado en el presente documento" se refiere al compuesto de fórmula general (I) como se define anteriormente también expresamente, incluidos los siguientes compuestos.
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Realizaciones preferentes de los compuestos de la presente divulgación donde OXA en la fórmula general (I) es 1,3-oxazolilo se preparan preferentemente de acuerdo con uno de los siguientes esquemas de síntesis general:
Esquema 1
donde R se define como los sustituyentes del grupo fenilo definidos en R2 de acuerdo con la fórmula general (I), R' es H o alquilo C1-C3, y R" es un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, amino, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C5, alcoxi C1-C3, , N-mono- o N,N-di-alquil C1-C3-amino, heterociclilo no aromático de 5 a 6 miembros, arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre haluro, ciano y alquilo C1a C6.
donde R se define como los sustituyentes del grupo fenilo definidos en R2 de acuerdo con la fórmula general (I), R' es un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, amino, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C5, alcoxi C1-C3, N-mono- o N,N-di-alquil C1-C3-amino, heterociclilo no aromático de 5 a 6 miembros, arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre haluro, ciano y alquilo C1 a C6.
Esquema 3
donde R se define como los sustituyentes del grupo fenilo definidos en R2 de acuerdo con la fórmula general (I), R' es un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, amino, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C5, alcoxi C1-C3, N-mono- o N,N-di-alquil C1-C3-amino, heterociclilo no aromático de 5 a 6 miembros, arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre haluro, ciano y alquilo C1 a C6. Las Figuras muestran:
Figura 1: muestra los compuestos preferentes de la invención. Se indican la CE50 nM, el p(CE50,M) y el % de activación en comparación con el AMG 837.
Figura 2 muestra otros compuestos para su uso como agonistas del GRP40 y para su uso como medicamentos, preferentemente para el tratamiento y/o prevención de la DMT2. Se indican los valores de la CE50 nM, el p(EC50,M) y el % de activación en comparación con el TAK-875.
Figura 3 muestra una representación gráfica de los niveles de glucosa durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTGO) según el experimento del Ejemplo 87. Los valores se expresan como medias de 5 animales analizados. Para la prueba de tolerancia a la glucosa (PTG), los ratones se trataron por vía oral con glucosa en dosis de 2 g/kg en el volumen de dosis de 10 ml/kg después de un ayuno de 6 horas. Las mediciones de glucosa se realizaron inmediatamente antes del tratamiento con los compuestos (-60 min), a los -30 min, 0 min (antes de la administración de glucosa), y a continuación 15, 30, 60, 90 y 120 min después de la administración de glucosa.
La presente invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos no limitantes:
A. Síntesis de compuestos intermedios:
Ejemplo 1: clorhidrato de 2-amino-1-(3-cloro-4-metoxifenil)etanona
A una solución agitada de 2-bromo-1-(3-cloro-4-metoxifenil)etanona (10,76 g, 40,832 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se añadió diformilamida de sodio (5,432 g, 57,165 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Se filtraron los inorgánicos y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió ácido clorhídrico 5 N (100 ml) al residuo aceitoso oscuro, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. La solución caliente se separó del aceite viscoso oscuro, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 5 N y éter dietílico, obteniéndose clorhidrato de 2-amino-1-(3-cloro-4-metoxifenil)etanona (5,193 g, pureza del 100 %, rendimiento del 54 %) en forma de cristales amarillos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,45 (s a, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,98 (s, 3H). EM (CI): m/z = 200 [M+H]+.
Ejemplo 2: W-(2-oxo-2-(3-cloro-4-metoxifeml)etil)cloroacetamida
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-(3-cloro-4-metoxifenil)etanona (5,193 g, 21,995 mmol) e hidrocarbonato de sodio (4,065 g, 48,389 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml), se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (1,92 ml, 24,194 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 5 °C durante 1 h 30 min. Una vez finalizada la reacción, la capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el sulfato de sodio y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose N-(2-oxo-2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil)cloroacetamida (2,65 g, pureza del 100 %, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido rosa. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,03 (td, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (s a, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,99 (s, 3H). EM (CI): m/z = 276 [M+H]+.
Ejemplo 3: 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de N-(2-oxo-2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil)cloroacetamida (2,568 g, 9,3 mmol) en cloruro de fosforilo (11,7 ml, 125,55 mmol) se calentó a reflujo durante 2 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta TA, y se vertió en hielo picado (200 g). El precipitado se filtró y se lavó con agua, obteniéndose 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol (1,984 g, pureza del 100%, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,65 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). EM (CI): m/z = 258 [M+H]+.
Ejemplo 4: W-(2-oxo-2-(3-tr¡fluoromet¡lfeml)et¡l)cloroacetam¡da
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-(3-trifluorometilfenil)etanona (2,55 g, 10,641 mmol) e hidrocarbonato de sodio (1,967 g, 23,41 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (75 ml)/agua (25 ml), se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,93 ml, 11,705 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 5 °C durante 1 h 30 min. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el sulfato de sodio, y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose N-(2-oxo-2-(3-trifluorometilfenil)etil)cloroacetamida (2,691 g, 95 % de pureza, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,26 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,61 (s a, 1H), 4,84 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H). EM (CI): m/z = 280 [M+H]+.
Ejemplo 5: 2-(cloromet¡l)-5-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de N-(2-oxo-2-(3-(trifluorometilfenil)etil)cloroacetamida (2,654 g, 9,49 mmol) en cloruro de fosforilo (11,94 ml, 128,115 mmol) se calentó a reflujo durante 2 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (200 g). El precipitado se filtró y se lavó con agua, obteniéndose 2-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol (2,308 g, pureza del 100 %, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido marrón.<r>M<n>de 1H (400 MHz, CDCh) 87,88 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66-7,51 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 4,67 (d, J = 2,6 Hz, 2H). EM (CI): m/z = 262 [M+H]+.
Ejemplo 6: N-(2-oxo-2-(2,3-d¡clorofen¡l)et¡l)cloroacetam¡da
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-(2,3-diclorofenil)etanona (4,68 g, 19,458 mmol) e hidrocarbonato de sodio (3,596 g, 42,808 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (225 ml)/agua (75 ml), se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (1,70 ml, 21,404 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 5 °C durante 1 h 30 min. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el sulfato de sodio, y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose W-(2-oxo-2-(2,3-diclorofenil)etil)cloroacetamida (5,0 g, 98 % de pureza, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 87,65 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (s a, 1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H). EM (CI): m/z = 280 [M+H]+.
Ejemplo 7: 2-(clorometil)-5-(2,3-diclorofenil)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de W-(2-oxo-2-(2,3-diclorofenil)etil)cloroacetamida (4,943 g, 17,62 mmol) en cloruro de fosforilo (25 ml, 268,176 mmol) se calentó a reflujo durante 2 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (250 g). El precipitado se filtró y se lavó con agua, obteniéndose 2-(clorometil)-5-(2,3-diclorofenil)-1,3-oxazol (4,052 g, 99% de pureza, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido marrón. R<m>N de 1H (400 MHz, CDCh) 87,77 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 1,3 Hz, 2H). EM (CI): m/z = 262 [M+H]+.
Ejemplo 8: clorhidrato de 2-amino-1-(2,5-diclorofenil)etanona
A una solución agitada de 2-bromo-1-(2,5-diclorofenil)etanona (9,045 g, 33,758 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se añadió diformilamida de sodio (8,02 g, 84,395 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. Se filtraron los inorgánicos y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió ácido clorhídrico 5 N (100 ml) al residuo aceitoso oscuro, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. La solución caliente se separó del aceite viscoso oscuro, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 5 N y éter dietílico, obteniéndose clorhidrato de 2-amino-1-(2,5-diclorofenil)etanona (2,973 g, pureza del 100 %, rendimiento del 37 %) en forma de cristales incoloros. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 88,55 (s a, 3H), 8,05 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H). EM (CI): m/z = 204 [M]+.
Ejemplo 9: W-(2-oxo-2-(2,5-d¡clorofeml)etil)cloroacetam¡da
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-(2,5-diclorofenil)etanona (2,976 g, 12,373 mmol) e hidrocarbonato de sodio (2,287 g, 27,221 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (150 ml)/agua (50 ml), se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (1,08 ml, 13,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h 30 min. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el sulfato de sodio y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose A/-(2-oxo-2-(2,5-d¡clorofen¡l)etil)cloroacetam¡da (2,9 g, pureza del 100 %, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 87,67 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 4,74 (d, J = 4,8, 2H), 4,14 (s, 2H). EM (CI): m/z = 280 [M+H]+.
Ejemplo 10: 2-(clorometil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de W-(2-oxo-2-(2,5-diclorofenil)etil)cloroacetamida (2,675 g, 9,535 mmol) en cloruro de fosforilo (20 ml, 214,537 mmol) se calentó a reflujo durante 2 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (200 g). El precipitado se filtró y se lavó con agua, obteniéndose 2-(clorometil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol (2,288 g, 100 % de pureza, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido marrón. RMN de 1H (400 MHz CDCla) 87,83 - 7,76 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 4,67 (s, 2H). EM (CI): m/z = 262 [M+H]+.
Ejemplo 11: clorhidrato de 2-amino-1-(4-etilfenil)etanona
A una solución agitada de 2-bromo-1-(4-etilfenil)etanona (7,95 g, 35,07 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se añadió diformilamida de sodio (8,317 g, 87,517 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se filtraron los inorgánicos y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió ácido clorhídrico 5 N (70 ml) al residuo aceitoso oscuro, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2,5 h. La solución caliente se separó del aceite viscoso oscuro, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se cristalizó en ácido clorhídrico 5N obteniéndose clorhidrato de 2-amino-1-(4-etilfenil)etanona (2,848 g, pureza del 100 %, rendimiento del 41 %) en forma de cristales amarillos. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,44 (s a, 3H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,54 (m, 2H), 2,70 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EM (CI): m/z = 164 [M]+.
Ejemplo 12: W-(2-oxo-2-(4-etilfeml)et¡l)cloroacetam¡da
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-(4-etilfenil)etanona (2,848 g, 14,262 mmol) e hidrocarbonato de sodio (2,636 g, 31,376 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (150 ml)/agua (50 ml), se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (1,25 ml, 15,688 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 5 °C durante 2 h. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose N-(2-oxo-2-(4-etilfenil)etil)cloroacetamida (3,091 g, pureza del 100 %, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido beige. RMN de 1H (500<m>H<z>, CDCh) 87,92 (d, J = 8,2, 2H), 7,67 (s a, 1H), 7,34 (d, J = 8,2, 2H), 4,77 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,74 (c, J = 7,7, 2H), 1,28 (t, J = 7,6, 3H). EM (CI): m/z = 240 [M+H]+.
Ejemplo 13: 5-(4-etilfenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de W-(2-oxo-2-(4-etilfenil)etil)cloroacetamida (3,062 g, 12,774 mmol) en cloruro de fosforilo (22 ml, 236,064 mmol) se calentó a reflujo durante 2 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (300 g). El precipitado se filtró y se lavó con agua, obteniéndose 5-(4-etilfenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol (2,513 g, pureza del 100 %, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,55 (td, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36-7,07 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 2,66 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EM (CI): m/z = 222 [M+H]+.
Ejemplo 14: W-(2-oxo-2-(3-etoxifeml)etM)cloroacetamida
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-(3-etoxifenil)etanona (2,563 g, 11,883 mmol) e hidrocarbonato de sodio (2,196 g, 26,143 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (150 ml)/agua (50 ml), se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (1,04 ml, 13,071 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 5 °C durante 2 h. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el sulfato de sodio y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose W-(2-oxo-2-(3-etoxifenil)etil)cloroacetamida (2,79 g, pureza del 100 %, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,61 (s a, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,07 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (CI): m/z = 256 [M+H]+.
Ejemplo 15: 5-(3-etoxifenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de A/-(2-oxo-2-(3-etoxifen¡l)et¡l)cloroacetamida (2,737 g, 10,704 mmol) en cloruro de fosforilo (15 ml, 160,56 mmol) se calentó a reflujo durante 2 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (200 g). Se añadió cloroformo (150 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 0,25 h. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío, obteniéndose 5-(3-etoxifenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol (2,418 g, pureza del 100 %, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,15 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,07 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (CI): m/z = 238 [M+H]+.
Ejemplo 16: clorhidrato de 2-amino-1-bifenil-3-il-etanona
A una solución agitada de 1-bifenil-3-il-2-bromoetanona (15,287 g, 38,89 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se añadió diformilamida de sodio (10,163 g, 106,948 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 72 h. Se filtraron los inorgánicos y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió ácido clorhídrico 5 N (100 ml) al residuo aceitoso oscuro, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 h. La solución caliente se separó del aceite viscoso oscuro, y se dejó enfriar hasta TA. El precipitado formado se filtró y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 5 N y éter dietílico, obteniéndose clorhidrato de 2-amino-1-bifenil-3-iletanona (6,35 g, pureza del 100 %, rendimiento del 66 %) en forma de cristales marrones. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 88,44 (s a, 3H), 8,25 (s, 1H), 8,07-7,96 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,74-4,65 (m, 2H). EM (CI): m/z = 212 [M]+.
Ejemplo 17: W-(2-oxo-2-bifeml-3-il-etil)cloroacetamida
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-bifenil-3-il-etanona (6,349 g, 25,63 mmol) e hidrocarbonato de sodio (4,737 g, 56,386 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (150 ml)/agua (50 ml), se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (2,31 ml, 28,193 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 2 h 15 min. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose N-(2-oxo-2-bifenil-3-iletil)cloroacetamida (6,858 g, pureza del 100 %, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (500 MHz, CDCfe) 88,21 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (s a, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H). EM (CI): m/z = 288 [M+H]+.
Ejemplo 18: 5-bifenil-3-il-2-(clorometil)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de W-(2-oxo-2-bifenil-3-iletil)cloroacetamida (6,858 g, 23,833 mmol) en cloruro de fosforilo (30 ml, 321,746 mmol) se calentó a reflujo durante 2 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (300 g). El precipitado se filtró y se lavó con agua obteniéndose 5-bifenil-3-il-2-(clorometil)-1,3-oxazol (6,092 g, 100 % pureza, 95 % rendimiento) en forma de un sólido marrón. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 87,88 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,45-7,35 (m, 2H), 4,71 (s, 2H). EM (CI): m/z = 270 [M+H]+.
Ejemplo 19: clorhidrato de 2-amino-1-(3-dicloro-4-fluorofenil)etanona
A una solución agitada de 2-bromo-1-(3-cloro-4-fluorofenil)etanona (15,215 g, 27,83 mmol) en acetomtnlo anhidro (100 ml) se añadió diformilamida de sodio (8,701 g, 91,561 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se filtraron los inorgánicos y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió ácido clorhídrico 5 N (100 ml) al residuo aceitoso oscuro, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 h. La solución caliente se separó del aceite viscoso oscuro, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se cristalizó en ácido clorhídrico 5 N obteniéndose clorhidrato de 2-amino-1-(3-dicloro-4-fluorofenil)etanona (1,683 g, pureza del 100 %, rendimiento del 27 %) en forma de cristales incoloros. r Mn de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 8,41 (s a, 3H), 8,31-8,20 (m, 1H), 8,06 (ddt, J = 8,8, 4,8, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H). EM (CI): m/z = 188 [M]+.
Ejemplo 20: W-(2-oxo-2-(3-cloro-4-fluorofeml)etil)cloroacetamida
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-(3-cloro-4-fluorofenil)etanona (1,71 g, 7,632 mmol) e hidrocarbonato de sodio (1,411 g, 16,79 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (150 ml)/agua (50 ml), se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,67 ml, 8,395 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h 30 min. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el sulfato de sodio y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose A/-(2-oxo-2-(3-cloro-4-fluorofenil)et¡l)cloroacetam¡da (1,95 g, 100 % de pureza, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,12-8,06 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,58 (s a, 1H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H). EM (CI): m/z = 264 [M+H]+.
Ejemplo 21: 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de A/-(2-oxo-2-(3-cloro-4-fluorofenil)etil)cloroacetamida (1,946 g, 7,369 mmol) en cloruro de fosforilo (16 ml, 171,698 mmol) se calentó a reflujo durante 1,5 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (200 g). El precipitado se filtró y se lavó con agua, obteniéndose 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol (1,449 g, pureza del 100 %, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,69 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 8,7, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H). EM (CI): m/z = 246 [M+H]+.
Ejemplo 22: W-(2-oxo-2-(1-naftil)etM)cloroacetam¡da
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-(1-naftil)etanona (7,4 g, 33,38 mmol) e hidrocarbonato de sodio (6,169 g, 73,436 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (300 ml)/agua (100 ml), se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (2,92 ml, 36,718 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h 30 min. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el sulfato de sodio y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose W-(2-oxo-2-(1-naftil)etil)cloroacetamida (7,17 g, pureza del 100 %, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido marrón. m = 7,17 g (rendimiento del 82 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,85 (td, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,63-7,53 (m, 2H), 4,87 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H). EM (CI): m/z = 262 [M+H]+.
Ejemplo 23: 2-(cloromet¡l)-5-(1-naft¡l)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de W-(2-oxo-2-(1-naft¡l)etil)doroacetam¡da (6,744 g, 25,769 mmol) en cloruro de fosforilo (35 ml, 375,454 mmol) se calentó a reflujo durante 2 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (300 g). Se añadió cloroformo (300 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 h. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose 2-(clorometil)-5-(1-naftil)-1,3-oxazol (6,045 g, pureza del 100 %, rendimiento del 96 %) en forma de un aceite negro. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,23 (td, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,61-7,49 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 4,73 (s, 2H). EM (CI): m/z = 244 [M+H]+.
Ejemplo 24: W-(2-oxo-2-(2-naftil)etM)cloroacetam¡da
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-(2-naftil)etanona (2,57 g, 11,593 mmol) e hidrocarbonato de sodio (2,143 g, 25,505 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (150 ml)/agua (50 ml), se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (1,02 ml, 12,752 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h 30 min. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el sulfato de sodio y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose W-(2-oxo-2-(2-naftil)etil)cloroacetamida bruta (2,131 g, 96 % de pureza, 67 % de rendimiento) en forma de un sólido marrón. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,53 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (s a, 1H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H). EM (CI): m/z = 262 [M+H]+.
Ejemplo 25: 2-(cloromet¡l)-5-(2-naft¡l)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de W-(2-oxo-2-(2-naftil)etil)cloroacetamida (2,082 g, 7,955 mmol) en cloruro de fosforilo (15 ml, 160,93 mmol) se calentó a reflujo durante 3 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (200 g). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío, obteniéndose 2-(clorometil)-5-(2-naftil)-1,3-oxazol bruto en forma de un aceite marrón. Se sometió a cromatografía en columna sobre Silicagel (0,040-0,060) (acetato de etilo / hexano) obteniéndose 2-(clorometil)-5-(2-naftil)-1,3-oxazol (1,281 g, 97 % de pureza, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,13 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50 (tt, J = 7,3, 3,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 1,3 Hz, 2H). EM (CI): m/z = 244 [M+H]+.
Ejemplo 26: clorhidrato de 2-ammo-1-(3-trífluorometoxifeml)etanona
A una solución agitada de 2-bromo-1-(3-trifluorometoxifenil)etanona (11,45 g, 34,384 mmol) en acetato de etilo anhidro (100 ml) se añadió diformilamida de sodio (8,169 g, 85,96 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 96 h. Se filtraron los inorgánicos y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió ácido clorhídrico 5 N (100 ml) al residuo aceitoso oscuro, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. La solución caliente se separó del aceite viscoso oscuro, y se dejó enfriar hasta 0 °C. El precipitado formado se filtró y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 10 N y éter dietílico, obteniéndose clorhidrato de 2-amino-1-(3-trifluorometoxifenil)etanona (2,785 g, 100 % de pureza, 32 % de rendimiento) en forma de cristales incoloros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 88,49 (s, 3H), 8,06 (m, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,75 (m, 2H), 4,62 (s, 2H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-da) 8 -57,34. EM (CI): m/z = 220 [M]+.
Ejemplo 27: W-(2-oxo-2-(3-tnfluorometoxifeml)etN)cloroacetamida
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-(3-trifluorometoxifenil)etanona (2,785 g, 10,895 mmol) e hidrocarbonato de sodio (2,014 g, 23,969 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (150 ml)/agua (50 ml), se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,95 ml, 11,985 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 5 °C durante 1,5 h. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el sulfato de sodio, y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose A/-(2-oxo-2-(3-tr¡fluorometoxifen¡l)et¡l)cloroacetam¡da (3,139 g, 94 % de pureza, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 87,96 - 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H). RMN de 19F (470 MHz, CDCh) 857,94. EM (CI): m/z = 296 [M+H]+.
Ejemplo 28: 2-(clorometil)-5-(3-trifluorometoxifenil)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de W-(2-oxo-2-(3-trifluorometoxifenil)etil)cloroacetamida (3,139 g, 9,998 mmol) en cloruro de fosforilo (22 ml, 236,027 mmol) se calentó a reflujo durante 2 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (300 g). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo (2 x 75 ml). La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío, obteniéndose un aceite marrón. m = 2,68 g. Se sometió a cromatografía en columna sobre Silicagel (0,040-0,060) (acetato de etilo/hexano) obteniéndose 2-(clorometil)-5-(3-trifluorometoxifenil)-1,3-oxazol (1,973 g, pureza del 100 %, rendimiento del 71 %) en forma de un aceite marrón. RMN de 1RMN (400 MHz, CDCla) 87,57 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H). RMN de19F (376 MHz, CDCh) 8 -58,27. EM (CI): m/z = 278 [M+H]+.
Ejemplo 29: clorhidrato de 2-amino-1-(2-cloro-5-metoxifenil)etan-1-ona
A una solución agitada de 2-bromo-1-(2-cloro-5-metoxifenil)etan-1-ona (3,31 g, 12,57 mmol) en acetonitrilo anhidro (70 ml) se añadió diformilamida de sodio (2,99 g, 31,42 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío. A continuación, se añadió ácido clorhídrico 5 N (50 ml) al residuo aceitoso oscuro, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3,5 h. La solución caliente se separó del aceite viscoso oscuro y se dejó enfriar hasta 0 °C. El precipitado formado se filtró y se lavó con éter dietílico, obteniéndose clorhidrato de 2-amino-1-(2-cloro-5-metoxifenil)etan-1-ona (1,25 g, pureza del 100 %, rendimiento del 42 %) en forma de cristales incoloros. R<m>N de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,37(s a, 3H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). EM (CI): m/z = 200 [M+H]+.
Ejemplo 30: 2-cloro-W-[2-(2-cloro-5-metoxifeml)-2-oxoetN]acetamida
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-(2-cloro-5-metoxifenil)etan-1-ona (1,21 g, 5,11 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio en forma de un aceite (945,1 mg, 11,25 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (75 ml)/agua (25 ml), se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo (635,32 mg, 5,63 mmol, 450,0 |jl). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1,5 h. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío, obteniéndose 2-cloro-N-[2-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxoetil]acetamida (1,2 g, pureza del 100 %, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido beige. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 87,52 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). EM (CI): m/z = 276 [M+H]+.
Ejemplo 31: 5-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de 2-cloro-N-[2-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxoetil]acetamida (1,17 g, 4,24 mmol) en tricloruro de fosforilo (24,63 g, 160,6 mmol, 14,97 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (250 g). El precipitado se filtró y se lavó con agua, obteniéndose 5-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol (980,0 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido beige. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 87,78 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). EM (CI): m/z = 258 [M+H]+.
Ejemplo 32: clorhidrato de 2-amino-1-(3-cloro-5-metoxifenil)etan-1-ona
A una solución agitada de 2-bromo-1-(3-cloro-5-metoxifenil)etan-1-ona (2,89 g, 10,96 mmol) en acetonitrilo anhidro (56 ml) se añadió diformilamida de sodio (4,01 g, 42,18 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 66 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió ácido clorhídrico 5 N (45 ml) al residuo aceitoso oscuro y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2,5 h. La solución caliente se separó del aceite viscoso oscuro, y se dejó enfriar hasta 0 °C. El precipitado formado se filtró y se lavó con éter dietílico obteniéndose clorhidrato de 2-amino-1-(3-cloro-5-metoxifenil)etan-1-ona (1,01 g, pureza del 100%, rendimiento del 39%) en forma de cristales incoloros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,43-(s a, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). EM (CI): m/z = 200 [M+H]+.
Ejemplo 33: 2-cloro-W-[2-(3-cloro-5-metoxifeml)-2-oxoetN]acetamida
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-(3-cloro-5-metoxifenil)etan-1-ona (998,71 mg, 4,23 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (781,79 mg, 9,31 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (60 ml)/agua (20 ml), se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo (525,47 mg, 4,65 mmol, 370,0 jl). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1,5 h. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío, obteniéndose 2-cloro-N-[2-(3-cloro-5-metoxifenil)-2-oxoetil]acetamida (1,05 g, pureza del 100%, rendimiento del 90% ) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 87,58 (s a, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,76 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). EM (CI): m/z = 276 [M+H]+.
Ejemplo 34: 5-(3-cloro-5-metoxifenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de 2-cloro-W-[2-(3-cloro-5-metoxifenil)-2-oxoetil]acetamida (986,36 mg, 3,57 mmol) en tricloruro de fosforilo (19,74 g, 128,74 mmol, 12,0 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (250 g). El precipitado se filtró y se lavó con agua, obteniéndose 5-(3-cloro-5-metoxifenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol (890,0 mg, 99 % de pureza, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,31 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). EM (CI): m/z = 258 [M+H]+.
Ejemplo 35: clorhidrato de 2-amino-1-(2-cloro-3-metoxifenil)etan-1-ona
A una solución agitada de 2-bromo-1-(2-cloro-3-metoxifenil)etan-1-ona (6,39 g, 24,25 mmol) en acetonitrilo anhidro (70 ml) se añadió diformilamida de sodio (5,18 g, 54,56 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió ácido clorhídrico 5 N (50 ml) al residuo aceitoso oscuro y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. La solución caliente se separó del aceite viscoso oscuro, y se dejó enfriar hasta 0 °C. El precipitado formado se filtró y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 10 N y éter dietílico, obteniéndose clorhidrato de 2-amino-1-(2-cloro-3-metoxifenil)etan-1-ona (1,82 g, pureza del 100 %, rendimiento del 32 %) en forma de cristales amarillos. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,50 (s, 3H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 4,45 (c, J = 5,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). EM (CI): m/z = 200 [M+H]+.
Ejemplo 36: 2-cloro-W-[2-(2-cloro-3-metoxifeml)-2-oxoetil]acetamida
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-(2-cloro-3-metoxifenil)etan-1-ona (1,82 g, 7,7 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (1,42 g, 16,95 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (100 ml)/agua (30 ml), se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo (957,03 mg, 8,47 mmol, 670,0 jl). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1,5 h. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose 2-cloro-N-[2-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-oxoetil]acetamida (1,77 g, 98 % de pureza, 81 % de rendimiento) en forma de un sólido beige. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 67,51 (s a, 1H), 7,35 (td, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,10 (dt, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). EM (CI): m/z = 276 [M+H]+.
Ejemplo 37: 5-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de 2-cloro-A/-[2-(2-cloro-3-metox¡fenil)-2-oxoet¡l]acetam¡da (1,77 g, 6,39 mmol) en tricloruro de fosforilo (26,34 g, 171,76 mmol, 16,01 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (300 g). El precipitado se filtró y se lavó con agua, obteniéndose 5-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol (1,36 g, pureza del 100 %, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido marrón. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 67,79 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). EM (CI): m/z = 258 [M+H]+.
Ejemplo 38: 1-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]etan-1-ona
A una solución agitada de 3'-cloro-4'-hidroxiacetofenona (5,5 g, 32,24 mmol) en DMF anhidra (75 ml) se añadieron sucesivamente 1-bromo-3-metanosulfonilpropano (7,78 g, 38,69 mmol) y carbonato de potasio anhidro (8,91 g, 64,48 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 48 h. Se filtraron los inorgánicos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (200 ml) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 200 ml), NaOH al 1 % acuoso (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose 1-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]etan-1-ona (9,31 g, 98 % de pureza, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 67,98 (td, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (p, J =6,2 Hz, 2H). EM (CI): m/z = 291 [M+H]+.
Ejemplo 39: 2-bromo-1-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]etan-1-ona
A una solución enfriada con hielo de 1-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]etan-1-ona (9,3 g, 31,98 mmol) en THF anhidro (200 ml) se añadió en porciones bromuro de N,N,N-trimetilanilinio dibromano (12,62 g, 33,58 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose la bromocetona deseada bruta en forma de un sólido oscuro. m = 16,3 g. Se sometió a cromatografía en columna sobre Silicagel (0,040-0,060) obteniéndose 2-bromo-1-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]etan-1-ona (4,33 g, 85 % de pureza, 31 % de rendimiento) en forma de un sólido incoloro. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,06-7,98 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01-6,92 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,28 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H). EM (CI): m/z = 369 [M]+.
Ejemplo 40: clorhidrato de 2-amino-1-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]etan-1-ona
A una solución agitada de 2-bromo-1-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]etan-1-ona (4,33 g, 11,71 mmol) en acetonitrilo anhidro (110 ml) se añadió diformilamida de sodio (2,84 g, 29,86 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió ácido clorhídrico 5 N (70 ml) al residuo aceitoso oscuro, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 h. La solución caliente se separó del aceite viscoso oscuro y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró y se lavó con éter dietílico, obteniéndose clorhidrato de 2-amino-1-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]etan-1-ona (2,92 g, 90 % de pureza, 77 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,40 (s a, 3H), 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,00 (dc, J = 7,3; 5,2; 3,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,33 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,32-3,27 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,22 (dc, J = 12,9, 6,5 Hz, 2H). EM (CI): m/z = 306 [M+H]+.
Ejemplo 41: 2-cloro-W-2-[3-cloro-4-(3-metanosulfomlpropoxi)feml]-2-oxoetNacetamida
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-1-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]etan-1-ona (2,9 g, 8,47 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (1,57 g, 18,64 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (120 ml)/agua (40 ml), se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo (1,05 g, 9,32 mmol, 740,0 |jl). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1,5 h. El precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico, obteniéndose 2-cloro-A/-2-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]-2-oxoetilacetamida bruta (2,28 g, 83 % de pureza, 58 % de rendimiento) en forma de un sólido beige. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,53 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,12-7,93 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H). EM (CI): m/z = 382 [M+H]+.
Ejemplo 42: 5-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]-2-(clorometil)-1,3-oxazol
Una suspensión agitada de 2-cloro-A/-2-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]-2-oxoetilacetamida (2,28 g, 5,96 mmol) en tricloruro de fosforilo (23,03 g, 150,2 mmol, 14,0 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. Se observó desprendimiento de gas. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo picado (250 g). A continuación, se añadió cloroformo (200 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose 5-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]-2-(clorometil)-1,3-oxazol (1,64 g, 96% de pureza, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido marrón. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 87,69 (td, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6 , 2,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 8,6 , 1,7 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,44 (ddd, J = 13,1, 9,5, 5,7 Hz, 2H). EM (CI): m/z = 364 [M+H]+.
Ejemplo 43: 4-metil-6-(metilamino)pirimidina-2-tiol
Se calentó a reflujo durante 15 h una mezcla agitada de 2-cloro-A/,6-dimetilpirimidin-4-amina (5,17 g, 32,804 mmol) y tiourea (2,747 g, 36,084 mol) en etanol anhidro (70 ml). La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener 4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-tiol (0,45 g, 92 % de pureza, 9 % de rendimiento) en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 811,88 (s, 1H), 7,83-7,76 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 2,80 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H). EM (CI): m/z = 156 [M+H]+.
Ejemplo 44: clorhidrato de (E)-W-[ammo([5-(3-metox¡feml)-1,3-oxazol-2-¡l]met¡lsulfaml)metM¡deno]guamdma
A una solución agitada de 2-(clorometil)-5-(3-metoxifenil)-1,3-oxazol (420,0 mg, 1,88 mmol) en acetonitrilo anhidro (4 ml) se añadió 1-(diaminometilen)tiourea (221,73 mg, 1,88 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 h. El precipitado se filtró y se lavó sucesivamente con acetonitrilo (2 x 5 ml) y acetona (3 x 5 ml), obteniéndose clorhidrato de (E)-W-[amino([5-(3-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)metilideno]guanidina (309,0 mg, pureza del 75 %, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido marrón. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,17 (s, 2H), 8,10-7,71 (m, 4H), 7,66 (s, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,00-6,91 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). EM (CI): m/z = 306 [M+H]+.
Ejemplo 45: clorhidrato de W-[ammo([5-(3-clorofeml)-1,3-oxazol-2-¡l]met¡lsulfaml)metM¡deno]-guamdma
A una solución agitada de 2-(clorometil)-5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol (3,29 g, 14,43 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se añadió 1-(diaminometilen)tiourea (1,7 g, 14,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío y se trató con acetona (100 ml). El precipitado obtenido se filtró y se lavó con acetona (3 x 50 ml) obteniéndose clorhidrato de W-[amino([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)metilideno]guanidina (1,93 g, pureza del 95%, rendimiento del 37%) en forma de un sólido marrón. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,20 (s, 2H), 8,12-7,86 (m, 4H), 7,77 (s, 2H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H). EM (CI): m/z = 310 [M+H]+.
Ejemplo 46: 1-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]met¡lsulfan¡l)etan-1-ona
A una solución agitada de 2-(clorometil)-5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol (2,11 g, 9,26 mmol) en DMF anhidra (55 ml) se añadió acetilsulfanuro de potasio (1,16 g, 10,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se filtraron los inorgánicos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo aceitoso oscuro se disolvió en diclorometano (150 ml) y se lavó con agua (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose 1-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (2,29 g, pureza del 100 %, rendimiento del 92 %) en forma de un aceite oscuro. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 8 7,63-7,58 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,35 (td, J = 7,9, 2,3 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). EM (CI): m/z = 268 [M+H]+.
Ejemplo 47: 1-([5-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona
A una solución agitada de 5-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-(clorometil)-1,3-oxazol (0,668 g, 2,588 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se añadió acetilsulfanuro de potasio (0,325 g, 2,847 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. Se filtraron los inorgánicos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo aceitoso oscuro se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío, obteniéndose 1-([5-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (0,617 g, 97 % de pureza, 80 % de rendimiento) en forma de un aceite oscuro. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,68 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,89, 3,0 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). EM (CI): m/z = 298 [M+H]+.
Ejemplo 48: 1-([5-(2,5-d¡clorofeml)-1,3-oxazol-2-¡l]metMsulfaml)etan-1-ona
A una solución agitada de 2-(clorometil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol (1,21 g, 4,609 mmol) en DMF anhidra (40 ml) se añadió acetilsulfanuro de potasio (0,579 g, 5,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. Se filtraron los inorgánicos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo aceitoso oscuro se disolvió en diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose 1-([5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (1,234 g, pureza del 100 %, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,74 (td, J = 2,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). EM (CI): m/z = 302 [M+H]+.
Ejemplo 49: 2-(yodomet¡l)-6-metMp¡r¡m¡dm-4(VW)-¡mma
Se añadieron I2 (19,0 g, 0,15 mmol, 1,5 eq) y CCl4 (2,0 ml) a la solución de 2,6-dimetilpirimidin-4-amina (24.6 g, 0,2 mol, 2,0 eq) en solución acuosa al 20 % de H2SO4 (75,0 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se añadieron gota a gota 20 ml de la solución acuosa al 20 % de H2O2 (11,3 g, 0,1 mol, 1,0 eq) controlando que la fase orgánica fuera de color rojo oscuro. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h (hasta que la fase orgánica se volvió amarilla). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la capa acuosa se separó y se diluyó con solución acuosa de NaOH hasta pH 11. El precipitado formado se filtró, se lavó con H2O (5,0 ml) y se secó al vacío a 70 °C para obtener producto puro (10,9 g, 44,0 %): m/z = 249,99 [M+H]+.
Ejemplo 50: 4-((4-amino-6-metilpirimidin-2-il)tio)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se mezclaron 4-amino-6-metilpirimidina-2-tiol (1,15 g, 8,16 mmol, 1,15 eq), NaOH (340,4 mg, 8,51 mmol, 1,2 eq) y EtOH (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente seguida de la adición gota a gota de la solución de 4-yodopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,20 g, 7,09 mmol, 1,0 eq) en EtOH caliente (10 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 70 °C. Después de que se consumió todo el material de partida, como se demostró por LCMS, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a HPLC (columna Waters Sunfire 19*100 C18 5 mkm y mezcla de H2O-CH3OH como fase móvil) para proporcionar el producto puro (1,05 g, 43,6 %): m/z = 325,16 [M+H]+.
Ejemplo 51: 6-metil-2-(piperidin-4-iltio)pirimidin-4-amina
Se disolvió 4-((4-amino-6-metilpirimidin-2-il)tio)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 3,08 mmol, 1,0 eq) en una solución 4,0 M de HCl en dioxano (20,0 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, controlada por LCMS, el precipitado formado se filtró, se lavó con E2O (10,0 ml) y se secó al aire para obtener producto puro (822,97 mg, 90 %, 2 HCl): m/z = 225,11 [M+H]+.
B. Síntesis de los compuestos finales:
Ejemplo 52: 4-([5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-etil-1,3,5-triazin-2-amina (Z3397119001)
A una disolución agitada de 2-(clorometil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol (201,22 mg, 766,48 pmol) en DMF anhidra (5 ml) se añadieron sucesivamente 6-amino-4-etil-1,2-dihidro-1,3,5-triazin-2-tiona (119,73 mg, 766,48 pmol) yN,N-diisopropiletilamina (118,72 mg, 918,58 pmol, 160,0 pl). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 11 h. los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo aceitoso se trató con agua (5 x 25 ml) y el precipitado formado se filtró obteniéndose 4-([5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-etil-1,3,5-triazin-2-amina (260,0 mg, 97 % de pureza, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido beige. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 8 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6 , 2,6 Hz, 1H), 7,57-7,40 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 3,29 3,14 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EM (CI): m/z = 382 [M+H]+.
Ejemplo 53: 2-([5-(3-metoxifeml)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfaml)-N,6-dimetilpmmidm-4-amma (Z3375851526)
A una solución agitada de 4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-tiol (83,28 mg, 536,54 |jmol) en DMF anhidra (2 ml) se añadieron sucesivamente 2-(clorometil)-5-(3-metoxifenil)-1,3-oxazol (100,0 mg, 447,12 jm ol) yN,N-diisopropiletilamina (86,68 mg, 670,68 jmol, 120,0 jl). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo aceitoso oscuro se purificó por HPLC (eluyente MeCN/H2O 30% => 40% ) obteniéndose 2-([5-(3-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (66,0 mg, 96 % de pureza y 41 % de rendimiento) en forma de un sólido beige. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 87,60 (s, 1H), 7,40-7,29 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95-6,89 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,76 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H). EM (CI): m/z = 343 [M+H]+.
Ejemplo 54: 6-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-2-metilpirimidin-4-amina (Z3402157929)
A una solución agitada de 6-amino-2-metilpirimidin-4-tiol (81,87 mg, 579,82 jm ol) en DMF anhidra (3 ml) se añadieron sucesivamente 2-(clorometil)-5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol (115,0 mg, 504,22 jm ol) yN,N-diisopropiletilamina (97,75 mg, 756,29 jmol, 130,0 jl). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo aceitoso oscuro se purificó por HPLC (eluyente MeCN/H2O 45% => 55%) obteniéndose 6-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-2-metilpirimidin-4-amina (12,0 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 7 %) en forma de un sólido gris. Rm N de 1H (400 MHz, DMSO-de) 87,77-7,73 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (s a, 2H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). EM (CI): m/z = 333 [M+H]+.
Ejemplo 55: 4-([5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-metil-1,3,5-triazin-2-amina (Z3485538332)
A una solución agitada de 5-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]-2-(clorometil)-1,3-oxazol (100 mg, 275 jmol) en DMF anhidra (1 ml) se añadieron sucesivamente 6-amino-4-metil-1,2-dihidro-1,3,5-triazina-2-tiona (39 mg, 275 jm ol) y N,N-diisopropiletilamina (43 mg, 330 jmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo aceitoso se trató con agua (5 x 10 ml), y el precipitado formado se filtró obteniéndose 4-([5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-metil-1,3,5-triazin-2-amina (104 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido beige. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 7,76 (s, 1H), 7,63-7,47 (m, 4H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,30-2,09 (m, 5H). EM (CI): m/z = 470 [M+H]+.
Ejemplo 56: 4-([5-(2,5-didorofeml)-1,3-oxazol-2-M]metMsulfaml)-6-etiM,3,5-triazm-2-amma (Z3485538333)
A una solución agitada de 5-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]-2-(clorometil)-1,3-oxazol (100 mg, 275 |jmol) en DMF anhidro (1 ml) se añadieron sucesivamente 6-amino-4-etil-1,2-dihidro-1,3,5-triazin-2-tiona (43 mg, 275 jm ol) y N,N-diisopropiletilamina (43 mg, 330 jmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo aceitoso se trató con agua (5 x 10 ml) y el precipitado formado se filtró obteniéndose 4-([5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-etil-1,3,5-triazin-2-amina (80 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido beige. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 87,75 (s, 1H), 7,69-7,43 (m, 4H), 7,32-7,20 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,36-3,17 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,30-2,07 (m, 2H), 1,27-0,98 (m, 3H). EM (CI): m/z = 484 [M+H]+.
Ejemplo 57: 2-[({5-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]-1,3-oxazol-2-il}metil)sulfanil]-6-metilpirimidin-4-amina (Z3485538331)
A una solución agitada de 5-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]-2-(clorometil)-1,3-oxazol (100 mg, 275 jmol) en DMF anhidra (1 ml) se añadieron sucesivamente 4-amino-6-metilpirimidin-2-tiol (39 mg, 275 jm ol) yN,N-diisopropiletilamina (43 mg, 330 jmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo aceitoso se trató con agua (5 x 10 ml) y el precipitado formado se filtró obteniéndose 2-[({5-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]-1,3-oxazol-2-il}metil)sulfanil]-6-metilpirimidin-4-amina (102 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido beige.<r>M<n>de 1H (400 M<h z>, DMSO-cfó) 8 7,74 (s, 1H), 7,65-7,45 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,00-6,76 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,34-1,89 (m, 5H). EM (CI): m/z = 469 [M+H]+.
Ejemplo 58: 2-[({5-[3-doro-4-(3-metanosulfonMpropoxi)fenM]-1,3-oxazol-2-N}metM)sulfanM]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (Z3485538334)
A una solución agitada de 5-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]-2-(clorometil)-1,3-oxazol (60 mg, 165 jmol) en DMF anhidra (1 ml) se añadieron sucesivamente 4-amino-6-(trifluorometil)pirimidin-2-tiol (32 mg, 165 jm ol) yN,N-diisopropiletilamina (26 mg, 198 jmol, 4 jl). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo aceitoso se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O) para obtener 2-[({5-[3-cloro-4-(3-metanosulfonilpropoxi)fenil]-1,3-oxazol-2-il}metil)sulfanil]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (21 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 24 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (400<m>H<z>, DMSO-d6) 7,70-7,78 (s a, 2H), 87,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,7 Hz, 2H). EM (CI): m/z = 523 [M+H]+.
Ejemplo 59: 4-ciclopropil-6-([5-(3-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-1,3,5-triazin-2-amina (Z3399992230)
A una suspensión agitada de clorhidrato de (E)-A/-[amino([5-(3-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)metilideno]guanidina (70,0 mg, 204,79 jm ol) en THF anhidro (1 ml) se añadieron sucesivamente cloruro de ciclopropanocarbonilo (29,98 mg, 286,76 jmol, 30,0 jl), trietilamina (51,82 mg, 512,08 jmol, 70,0 j l ) y sulfato de sodio (87,28 mg, 614,49 jmol). La mezcla de reacción se agitó 45 min a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 55 °C durante 5,5 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo aceitoso oscuro se purificó por HPLC (eluyente MeCN/H2o 30 % => 45 %) obteniéndose 4-ciclopropil-6-([5-(3-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-1,3,5-triazin-2-amina (11,0 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 15 %) en forma de un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,84 (tt, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 1,13 (dt, J = 6 ,6, 3,4 Hz, 2H), 0,97 (dc, J = 7,3, 3,8 Hz, 2H). EM (CI): m/z = 356 [M+H]+.
Ejemplo 60: 4-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-(trifluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (Z3400108327)
A una suspensión agitada de clorhidrato de A/-[amino([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)metilideno]guanidina (83,0 mg, 239,72 jm ol) en THF anhidro (1 ml) se añadieron sucesivamente 2,2,2-trifluoroacetato de trifluoroacetilo (51,38 mg, 244,63 jmol, 30,0 jl), trietilamina (92,22 mg, 911,37 jmol, 130,0 j l ) y sulfato de sodio (102,2 mg, 719,5 jmol). La mezcla de reacción se agitó 10 min a temperatura ambiente y, a continuación, se calentó a 50 °C durante 6,5 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo aceitoso oscuro se purificó por HPLC (eluyente MeCN/H2O 30% => 40% ) obteniéndose 4-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-(trifluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (2,38 mg, pureza del 95%, rendimiento del 2% ) en forma de un sólido gris. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,44 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,63 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 4,63 (s, 2H). EM (CI): m/z = 388 [M+H]+.
Ejemplo 61: 4-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-(fluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (Z3481547512)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(3-dorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (364 mg, 1360 |jmol) en DMSO (3 ml) se añadieron sucesivamente 4-doro-6-(fluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (221 mg, 1360 jm ol) y una solución de hidróxido de potasio (114 mg, 2040 jm ol) en agua (0,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O 40 % => 50%) obteniéndose 4-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-(fluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (21 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 4 %) en forma de un sólido marrón. r Mn de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 87,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 46,5 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H). EM (CI): m/z = 352 [M+H]+.
Ejemplo 62: 4-([5-(3-dorofeml)-1,3-oxazol-2-M]metMsulfanM)-6-(difluorometM)-1,3,5-triazm-2-amma (Z3400108328)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (142,35 mg, 531,67 jm ol) en DMSO (1 ml) se añadieron sucesivamente 4-cloro-6-(difluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (96,0 mg, 531,73 jm ol) y una solución de hidróxido de potasio (44,74 mg, 797,51 jm ol) en agua (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O 40% => 50% ) obteniéndose 4-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-(difluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (21,7 mg, 100% de pureza, 11 % de rendimiento) en forma de un sólido marrón. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,19 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 53,7 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H). EM (CI): m/z = 370 [M+H]+.
Ejemplo 63: 4-([5-(3-dorofenM)-1,3-oxazol-2-M]metMsulfanM)-6-(4-metMpiperazm-1-M)-1,3,5-triazm-2-amma (Z3400108321)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(3-dorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (107,0 mg, 399,65 |jmol) en DMSO (1 ml) se añadieron sucesivamente 4-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-amina (91,38 mg, 399,6 jm ol) y una solución de hidróxido de potasio (33,63 mg, 599,4 jm ol) en agua (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O 30% => 50%) obteniéndose 4-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-amina (34,9 mg, 100 % de pureza, 21 % de rendimiento) en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 87,72 (s, 2H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (s a, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,75-3,58 (m, 4H), 2,32-2,14 (m, 4H), 2,12 (s, 3H). EM (CI): m/z = 418 [M+H]+.
Ejemplo 64: 2-[4-amino-6-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-1,3,5-triazin-2-il]aminoetan-1-ol (Z3446839933)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (100,0 mg, 373,51 jm ol) en DMSO (1 ml) se añadieron sucesivamente 2-[(4-amino-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]etan-1-ol (70,57 mg, 372,19 jm ol) y una solución de hidróxido de potasio (31,32 mg, 558,29 jm ol) en agua (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O 30 % => 45 %) obteniéndose 2-[4-amino-6-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-1,3,5-triazin-2-il]aminoetan-1-ol (18,4 mg, 100 % de pureza, 13 % de rendimiento) en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 87,75 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24-7,04 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,67-4,57 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,51 3,39 (m, 2H), 3,30-3,21 (m, 2H). EM (CI): m/z = 379 [M+H]+.
Ejemplo 65: 4-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (Z3400108313)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(3-dorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (100,0 mg, 373,51 |jmol) en DMSO (1 ml) se añadieron sucesivamente 4-doro-6-(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (80,53 mg, 373,45 jmol) y una solución de hidróxido de potasio (31,43 mg, 560,17 jmol) en agua (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O 30% => 50%) obteniéndose 4-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (25,2 mg, 100% de pureza, 17% de rendimiento) en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 87,73 (s, 2H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 (s a, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,63 (s, 4H), 3,57-3,39 (m, 4H). EM (CI): m/z = 405 [M+H]+.
Ejemplo 66<:>4-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-metoxi-1,3,5-triazin-2-amina (Z3400108307)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (278,6 mg, 1,04 mmol) en metanol (2 ml) se añadió una solución de hidróxido de potasio (80,0 mg, 1,43 mmol) en agua (1 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1,5 h. A continuación, se añadió mediante una jeringa una solución de 4-cloro-6-metoxi-1,3,5-triazin-2-amina (173,0 mg, 1,08 mmol) en DMSO (4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h más. El precipitado se filtró, se lavó con metanol y el filtrado se concentró al vacío. El residuo aceitoso oscuro se sometió a HpLC (eluyente MeCN/H2O 30 % => 45 %) obteniéndose 4-([5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-metoxi-1,3,5-triazin-2-amina (103,0 mg, 100% de pureza, 28% de rendimiento) en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 87,78-7,69 (m, 2H), 7,62 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). EM (CI): m/z = 350 [M+H]+.
Ejemplo 67: 6-({[5-(2,5-diclorofeml)-1,3-oxazol-2-N]metN}tio)-W,W-dimetiM,3,5-triazm-2,4-diamma (Z3485538342)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(2,5-didorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (100,0 mg, 331 |jmol) en DMSO (1 ml) se añadieron sucesivamente 6-cloro-W2,W2-dimetil-1,3,5-triazin-2,4-diamina (57 mg, 331 jm ol) y una solución de hidróxido de potasio (28 mg, 496 jm ol) en agua (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O) para obtener 6-({[5-(2,5-didorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metil}tio)-N,N-dimetil-1,3,5-triazin-2,4-diamina (24 mg, 97% de pureza, 18 % de rendimiento) en forma de un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,72 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 4,90 (s a, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,07 (s, 3H). EM (CI): m/z = 397 [M+H]+.
Ejemplo 68: 4-([5-(2,5-didorofeml)-1,3-oxazol-2-M]metMsulfanM)-6-(morfoMn-4-M)-1,3,5-triazm-2-amma (Z3485538340)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(2,5-didorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (100,0 mg, 331 jm ol) en DMSO (1 ml) se añadieron sucesivamente 4-cloro-6-(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (71 mg, 331 jm ol) y una solución de hidróxido de potasio (28 mg, 496 jm ol) en agua (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O) obteniéndose 4-([5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (11 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 8 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (400 m Hz , CDCh) 87,71 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,76 (s, 4H), 3,64 (s, 4H). EM (CI): m/z = 439 [M+H]+.
Ejemplo 69: 4-([5-(2,5-didorofenM)-1,3-oxazol-2-M]metMsulfanM)-6-(4-metMpiperazm-1-M)-1,3,5-triazm-2-amma (Z3485538341)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(2,5-didorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (100,0 mg, 331 |jmol) en DMSO (1 ml) se añadieron sucesivamente 4-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-amina (76 mg, 331 jm ol) y una solución de hidróxido de potasio (28 mg, 496 jm ol) en agua (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O) obteniéndose 4-([5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-amina (5 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 3 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,73 7,68 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,97-3,76 (m, 4H), 2,56-2,43 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). EM (CI): m/z = 452 [M+H]+.
Ejemplo 70: 4-([5-(2,5-didorofenM)-1,3-oxazol-2-M]metMsulfanM)-6-(difluorometM)-1,3,5-triazm-2-amma (Z3485538343)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (100,0 mg, 331 jm ol) en DMSO (1 ml) se añadieron sucesivamente 4-cloro-6-(difluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (57 mg, 331 jm ol) y una solución de hidróxido de potasio (28 mg, 496 jm ol) en agua (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O) obteniéndose 4-([5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-(difluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (17 mg, pureza del 95 %, rendimiento del 13 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,72 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,24 (t, J = 54,3 Hz, 1H), 5,67 (s a, 2H), 4,54 (s, 2H). EM (CI): m/z = 404 [M+H]+.
Ejemplo 71: 4-([5-(2,5-didorofeml)-1,3-oxazol-2-M]metMsulfanM)-6-(fluorometM)-1,3,5-triazm-2-amma (Z3485538344)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(2,5-didorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (100,0 mg, 331 |jmol) en DMSO (1 ml) se añadieron sucesivamente 4-doro-6-(fluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (54 mg, 331 jm ol) y una solución de hidróxido de potasio (28 mg, 496 jm ol) en agua (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O) obteniéndose 4-([5-(2,5-diclorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)-6-(fluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (21 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 16 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,72 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,00 (s a, 1H), 5,61 (s a, 1H), 5,20 (d, J = 46,7 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H). EM (CI): m/z = 386 [M+H]+.
Ejemplo 72: 4-(([5-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metil)sulfanil)-6-(fluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (Z3485538337)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (121,0 mg, 406 jm ol) en DMSO (1,2 ml) se añadieron sucesivamente 4-cloro-6-(fluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (66 mg, 406 jm ol) y una solución de hidróxido de potasio (34 mg, 609 jm ol) en agua (0,12 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O) obteniéndose 4-({[5-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metil}sulfanil)-6-(fluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (27 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 17 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,69 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H), 5,52 (s a, 2H), 5,19 (d, J = 46,6 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). EM (CI): m/z = 382 [M+H]+.
Ejemplo 73: 4-(([5-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metil)sulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-amina (Z3485538338)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(2-doro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (242,0 mg, 812 |jmol) en DMSO (2,4 ml) se añadieron sucesivamente 4-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-amina (186 mg, 812 jm ol) y una solución de hidróxido de potasio (68 mg, 1218 jm ol) en agua (0,25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O) obteniéndose 4-({[5-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metil}sulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-amina (24 mg, pureza del 95 %, rendimiento del 7 %) en forma de un sólido.<r>M<n>de 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,68 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,46-3,59 (m, 4H), 2,35-2,31 (m, 4H), 2,27 (s, 3H). EM (CI): m/z = 248 [M+H]+.
Ejemplo 74: 4-(([5-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metil)sulfanil)-6-(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (Z3485538336)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (121,0 mg, 406 jm ol) en DMSO (1,2 ml) se añadieron sucesivamente 4-cloro-6-(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (88 mg, 406 jm ol) y una solución de hidróxido de potasio (34 mg, 609 jm ol) en agua (0,12 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O) obteniéndose 4-({[5-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metil}sulfanil)-6-(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (30 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 17 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,67 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79 3,68 (m, 4H), 3,68-3,52 (m, 4H). EM (CI): m/z = 435 [M+H]+.
Ejemplo 75: 4-({[5-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metil}sulfanil)-6-(difluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (Z3485538339)
A una solución agitada en atmósfera de argón de 1-([5-(2-doro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metilsulfanil)etan-1-ona (121,0 mg, 406 |jmol) en DMSO (1,2 ml) se añadieron sucesivamente 4-doro-6-(difluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (73 mg, 406 jm ol) y una solución de hidróxido de potasio (34 mg, 609 jm ol) en agua (0,12 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (eluyente MeCN/H2O) obteniéndose 4-({[5-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]metil}sulfanil)-6-(difluorometil)-1,3,5-triazin-2-amina (24 mg, pureza del 100 %, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido. r Mn de 1H (400 MHz, CDCh) 87,69 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,23 (t, J = 54,1 Hz, 1H), 5,61 (s a, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). EM (CI): m/z = 400 [M+H]+.
Ejemplo 76<:>6-metil-2-((2-(3-(p-tolil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)tio)pirimidin-4(1H)-imina (Z3214047394)
Se mezclaron 4-imino-6-metil-1,4-dihidropirimidina-2-tiol (28,59 mg, 0,203 mmol, 1,15 eq), NaOH (8,48 mg, 0,212 mmol, 1,2 eq) y EtOH (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y a continuación se añadió gota a gota la solución de 5-(2-cloroetil)-3-(p-tolil)-1,2,4-oxadiazol (39,3 mg, 0,176 mmol, 1,0 eq) en EtOH caliente (3 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 70 °C. Después de que se consumió todo el material de partida, como se demostró por LCMS, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a HPLC (columna Waters Sunfire 19*100 C18 5 mkm y mezcla de H2O-CH3OH como fase móvil) para obtener el producto puro (36,2 mg, 24,0%): m/z = 290 [M+H]+.
Siguiendo el procedimiento anterior se obtuvieron todos los compuestos de la serie. La proporción molar de los reactivos y las condiciones de reacción se mantuvieron iguales en cada reacción de la serie. Las cantidades exactas de los reactivos y los rendimientos de los productos figuran en el archivo Excel adjunto.
Ejemplo 77: 6-metil-2-((3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi)pirimidin-4-amina (Z3214047395)
Se mezclaron DMF (3,0 ml), NaH (88,8 mg, 3,7 mmol, 1,05 eq) y (3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metanol (650,0 mg, 3,7 mmol, 1,05 eq) en un matraz de fondo redondo. Una vez finalizado el desprendimiento de gas, se añadió 2-cloro-6-metilpirimidin-4-amina (500,0 mg, 3,5 mmol, 1,0 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de EtOAc (30,0 ml) y H2O (50,0 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando HPLC (columna Waters Sunfire 19*100 C185 mkm y mezcla de H2O-CH3OH como fase móvil) para obtener el producto puro (180,6 mg, 18,23 %): m/z = 284,20 [M+H]+.
Ejemplo 78: 2-(((3-(4-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)tio)metil)-6-metilpirimidin-4-amina (Z3214047396)
Se mezclaron 3-(4-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-tiol (466,7 mg, 2,26 mmol, 1,15 eq), NaOH (94 mg, 2,36 mmol, 1,2 eq) y EtOH (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente seguida de la adición gota a gota de la solución 2-(yodometil)-6-metilpinmidin-4(1H)-imina (492,3 mg, 1,97 mmol, 1,0 eq) en EtOH caliente (10 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 70 °C. Después de que se consumió todo el material de partida, como se demostró por LCMS, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a HPLC (columna Waters Sunfire 19*100 C18 5 mkm y mezcla de H2O-CH3OH como fase móvil) para obtener el producto puro (174,5 mg, 23,6 %): m/z = 328,20 [M+H]+.
Ejemplo 79: 2-((1-((3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)tio)-6-metilpirimidin-4-amina (Z3214047397)
Se añadieron TEA (1,56 g, 15,4 mmol, 5,5 eq) y 3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (667,4 mg, 2,8 mmol, 1,0 eq) a una solución de 26-metil-2-(piperidin-4-il-tio)pirimidin-4-amina (831,9 g, 2,8 mmol, 1,0 eq, 2HCl) en DMF (10,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 16 h. Después de que la LCMS mostrara la conversión completa del material de partida, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla de EtOAc (80,0 ml) y H2O (100,0 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El sólido obtenido se sometió a HPLC (columna Waters Sunfire 19*100 C185 mkm y mezcla de H2O-CH3OH como fase móvil) para proporcionar el producto puro (174,5 mg, 14,62 %). : m/z = 427,20 [M+H]+.
Síntesis paralelas:
Ejemplo 80: 2-(((5-(3-cloro-4-metoxifenil)oxazol-2-il)metil)tio)-6-metilpirimidin-4(3H)-ona (Z3325085942):
Se mezclaron 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(clorometil)oxazol (72,61 mg, 0,282 mmol, 1,0 eq) y 2-mercapto-6-metilpirimidin-4(3H)-ona (40,0 mg, 0,282 mmol, 1,0 eq) en DMF anhidra (1,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 5 min seguido de la adición de DIPEA (43,63 mg, 0,337 mmol, 2,0 eq.). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 90 °C en un vial sellado durante 12 h. Una vez completada la reacción, controlada por LCMS, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se sometió a HPL<c>(columna Waters Sunfire 19*100 C185 mkm y mezcla de H2O-CH3OH como fase móvil) para proporcionar el producto puro (57,7 mg, 56,37 % de rendimiento): m/z = 364,00 [M+H]+.
Ejemplo 81: 4-(((5-(3-clorofenil)oxazol-2-il)metil)tio)-6-(tiofen-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (Z3400108331):
Se añadió DIPEA (51,70 mg, 04 mmol, 2,0 eq) a una suspensión agitada de A/-[amino({[5-(3-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metil}sulfanil)metilideno]guanidina (69,25 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq, HCl) y cloruro de tiofeno-3-carbonilo (29,3 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq) en THF anhidro (1,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C en un vial sellado durante 12 h. Una vez consumido todo el material de partida, como se demostró por LCMS, el disolvente se eliminó al vacío. El sólido obtenido se disolvió en DMSO (1,0 ml) y se filtró. El filtrado se sometió a HPLC (columna Waters Sunfire 19*100 C18 de 5 mkm y mezcla de H2O-CH3OH como fase móvil) para obtener el producto puro (6,4 mg, 7,18 % de rendimiento): m/z = 402,00 [M+H]+.
Ejemplo 82: 2-((5-(p-tolM)-1,3,4-oxadiazol-2-N)tio)benzo[d]oxazol (Z642432840)
Se mezclaron 5-(p-tolil)-1,3,4-oxadiazol-2-tiol (372,0 mg, 1,93 mmol, 1,0 eq), DMSO (0,5 ml) y TEA (235,0 mg, 2,32 mmol, 1,2 eq) en un recipiente de 8 ml. La mezcla resultante se agitó durante 20 min y a continuación se añadió 2-clorobenzo[d]oxazol (297,0 mg, 1,93 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 9 h. Una vez finalizada la reacción, controlada por LCMS, la suspensión resultante se filtró y el filtrado obtenido se sometió a HPLC (columna Waters Sunfire 19*100 C18 de 5 mkm y mezcla de H2O-CH3OH como fase móvil) para obtener el producto puro (34,0 mg, 6,80 %): m/z = 310,00 [M+H]+.
Ejemplo 83: 6-(((5-(4-metoxifenil)oxazol-2-il)metil)tio)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (Z855788832)
Se mezclaron 4,6-diamino-1,3,5-triazina-2-tiol (45,0 mg, 0,314 mmol, 1,0 eq), DMSO (0,5 ml) y 2-(clorometil)-5-(4-metoxifenil)oxazol (70,3 mg, 0,314 mmol, 1,0 eq) y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadió la solución 4,0 M de KOH (91,7 mg, 1,63 mmol, 5,2 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 8 h. La mezcla obtenida se colocó en autoclave y se insufló en ella CO2. La mezcla resultante se agitó durante 6 h en el autoclave. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado obtenido se sometió a HPLC (columna Waters Sunfire 19*100 C18 5 mkm y mezcla de H2O-CH3OH como fase móvil) para obtener el producto puro (17,1 mg, 17,1 %):m/z = 331,00 [M+H]+.
Ejemplo 84: 3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-5-(((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio)metil)-1,2,4-oxadiazol (Z1029491270)
Se añadió DIPEA (61,7 mg, 0,477 mmol, 3,5 eq) a la solución de 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-tiol (22,4 mg, 0,136 mmol, 1,0 eq) y 3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (39,1 mg, 0,163 mmol, 1,2 eq) en DMF (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante una noche. Una vez finalizada la reacción, controlada por LCMS, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO (1,0 ml) y se filtró. El filtrado se sometió a HPLC (columna Waters Sunfire 19*100 C185 mkm y mezcla de H2O-CH3OH como fase móvil) para obtener el producto puro (24,6 mg, 49,2 %): m/z = 367,00 [M+H]+.
Ejemplo 85: 4-(((5-(3-clorofenil)oxazol-2-il)metil)tio)-6-etil-1,3,5-triazin-2-amina (Z1558775684)
Se añadió DIPEA (44,7 mg, 345,8 mmol) a la solución de 6-amino-4-etil-1,3,5-triazina-2(1H)-tiona (45,0 mg, 288,1 mmol) en DMSO (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 min y a continuación se añadió 2-(clorometil)-5-(3-clorofenil)oxazol (69,5 mg, 304,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y, a continuación, durante 5h a 100 °C. Una vez consumido todo el material de partida, como se demostró por LCMS, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se sometió a HPLC (columna Waters SunFire C18 19 100 5 mkm y H2O-MeCN como fase móvil, tiempo de desarrollo= 5 min) para obtener el producto puro (22,3 mg, 22,3%); LCMS: 348 (M+1)
Ejemplo 86: Medición de la actividad agonista de compuestos de la invención sobre el GPR40
Los ensayos de actividad agonista de los compuestos descritos en el presente documento sobre el GPR40 se llevan a cabo en células de mamífero que proporcionan una lectura de la activación del GPR40. Principalmente líneas celulares estables de células HEK, que miden el reclutamiento de la B-arrestina al GPR40 expresado heterológamente mediante la lectura BRET. Esto implica la coexpresión en una célula de dos componentes, en concreto una B-arrestina marcada con un elemento del ensayo BRET (proteína fluorescente o luciferasa) y el GPR40 marcado con el otro elemento del ensayo (proteína fluorescente o luciferasa). Se fusionó una proteína fluorescente (FP) al C-terminal del receptor y se coexpresó en células HEK293T con luciferasa (Luc) fusionada al N-terminal de la subunidad gamma 2 (Gy) de la proteína G. Además, se fusionó una proteína fluorescente (FP) al C-terminal del receptor y se coexpresó en células HEK293T con luciferasa (Luc) fusionada al N-terminal de la beta-Arrestina-2. Después de 48 h tras las transfecciones, las células se incubaron con dosis crecientes del ligando de referencia del GPR40, el AMG 837, o de un compuesto divulgado en el presente documento y se midieron los cambios en la BRET. Los datos de pCE50 y % de activación (% de activación = (activación del GPR40 por el compuesto de la invención/activación del GPR40 por el AMG-837)*100) de compuestos preferentes de la invención se muestran en la Figura 1 y los de compuestos preferentes para su uso en la invención se muestran en la Figura 2.
Ejemplo 87: Prueba PTGO en ratones machos C57BI/6N
1. Materiales
1.1. Sustancias de prueba.
El compuesto Z1558775684 se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 85. La metformina se adquirió en Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Petach Tikwa, Israel, lote 78133817032020.
1.2. Reactivos utilizados para la formulación de las sustancias de ensayo
METHOCEL F4M Hidroxipropilmetilcelulosa (Dow Chemical Company, Midland, EE.UU.).
1.4. Otros reactivos y materiales
Jeringas para inyección, 1 ml sin aguja, Medicare S-3SI1, (Dopomoga-1 Ltd, Ucrania). Tubo de alimentación animal de acero inoxidable calibre 20 x 38 mm (Intech Solomon, EE. UU.) D-(+)-Glucosa monohidrato (Sigma, 16301-250G). Glucómetro On Call Plus (Acon Laboratories, Inc., EE. UU.) y tiras reactivas específicas (REF G133-111). Tubos de plástico estériles de diferentes volúmenes (Falcon, Eppendorf). Etanol, 96 % (Ukrorgsynthesis Ltd, Ucrania) Tijeras de acero inoxidable para microcirugía.
1.5. Equipo
Balanza Sartorius LE225D, d = 0,01 mg. Sistema de purificación de agua NANOpure Diamond D11911 (Thermo Scientific Barnstead, EE. UU.). Baño ultrasónico (Daihan, Corea; WUC-A03H). Micropipetas 0,5-5 pl, 2-20 pl, 20 200, 100-1000 pl (Eppendorf, Hamburgo, Alemania)
2. Sistema de ensayo
2.1. Animales
Especie/cepa ratones/C57BL/6N: Todos machos
Edad a la llegada: 5 meses
Número de animales en el estudio: 25
Cuidado animal: El diseño del estudio, la selección de los animales, la manipulación y el tratamiento se realizaron de acuerdo con las directrices para el cuidado de animales y los protocolos del estudio de toxicidad de Bienta. Criadores: los animales se obtuvieron del animalario del Instituto de Farmacología y Toxicología, Academia Nacional de Ciencias Médicas de Ucrania.
Clase higiénica. Convencional a la llegada. Los animales se mantuvieron en buenas condiciones convencionales durante el estudio.
2.2. Motivo de la selección de especies animales y cepas
La C57BL/6N es una cepa de ratón utilizada habitualmente en estudios sobre el metabolismo de la glucosa.
2.3. Identificación de los animales
Los animales se identificaron individualmente mediante marcas auriculares. Las jaulas se etiquetaron con etiquetas que indicaban los números de identificación y las marcas auriculares de los ratones, el código del estudio, el sexo y la vía de administración, la fecha de inicio y fin del periodo experimental.
2.4. Condiciones de alojamiento
Nivel higiénico: Bueno convencional
Tipo de jaulas para los animales: Fondos de policarbonato con tapas de rejilla de acero inoxidable Tamaño de la jaula: AL x AN x P: 12,0 x 17,5 x 28,0 cm
Limpieza: Cambio del lecho dos veces por semana
Número de animales por jaula: 3-5
Condiciones ambientales:
Intercambio de aire: 15-20 veces/hora
Temperatura: 22 ± 3 °C
Humedad relativa: 40-60 %
Iluminación: Ciclos de luz/oscuridad de 12 h.
Alimentación. Los ratones tuvieron libre acceso a una dieta estandarizada para roedores.
Bebida. Los ratones tenían libre acceso a agua del grifo hervida acidificada.
2.5. Periodo de aclimatación
Durante el periodo de aclimatación (7 días) se mantuvieron de 3 a 5 animales en cada jaula. Todos los animales fueron controlados diariamente. En el estudio se utilizaron animales sin ningún síntoma clínico de enfermedad. 2.6. Aleatorización
Los animales fueron asignados a los grupos de forma aleatoria según el procedimiento estándar 7 días antes del día de inicio del estudio. Cada jaula contenía animales de un grupo experimental uniforme.
3. Diseño del estudio
3.1. Nivel de dosis, división en grupos y muestreo
Cada grupo experimental consistía en cinco ratones machos C57BI/6N. Los animales recibieron una dosis por vía oral de 20 mg/kg del compuesto ensayado Z1558775684. Un grupo de control recibió una dosis de vehículo con la misma pauta. Se utilizó metformina a una dosis de 300 mg/kg como compuesto de referencia. Se observaron todos los ratones en busca de signos clínicos de toxicidad evidente antes de la administración.
3.2. Características de los grupos
Los ratones tenían 5 meses de edad, el peso corporal variaba entre 24,0 g y 32,2 g a la llegada. El peso corporal promedio en todos los grupos experimentales fue de 28,0 g (DT = 2,12 g, CV = 7,6 %).
4. Administración de los compuestos
4.1. Formulación del fármaco, vía y volumen de administración
El compuesto Z1558775684 se disolvió/suspendió en DMSO - PEG400 - solución salina fisiológica (20 %:50 %:30 %) a una concentración de 4 mg/ml. La metformina se disolvió en el mismo vehículo a una concentración de 60 mg/ml. Las muestras de ensayo se administraron por vía oral en el volumen correspondiente a 5 ml/kg de peso corporal.
4.2. Frecuencia y duración de la aplicación
Se administraron dosis únicas de muestras de ensayo 60 min antes del tratamiento con glucosa a las 3 de la tarde.
4.3. Duración del periodo experimental
Siete días de aclimatación, 1 día de tratamiento, 1 día para el análisis de datos.
5. Observaciones, exámenes
5.1. Determinación del nivel de glucosa en sangre
El nivel de glucosa en sangre se midió tras 6 horas de ayuno utilizando el glucómetro Call Plus y tiras reactivas específicas. La sangre se extrajo de la vena de la cola por incisión de la punta de la cola, se usaron 5-6 pl de sangre para cada ensayo.
6. Análisis estadístico
Para calcular la significancia se utilizó un análisis estadístico no paramétrico (criterio de la U de Wilcoxon-Mann-Whitney) para muestras independientes. Los experimentos se realizaron de acuerdo con los procedimientos/manuales operativos estándar de Bienta.
7. Resultados
Los resultados se presentan en la Figura 3. Se observó una disminución estadísticamente significativa del nivel de glucosa en los grupos tratados con metformina y Z1558775684 en comparación con el grupo tratado con vehículo. Referencias
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Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I)
R1-S-CH2-OXA-R2 (I)
incluidos los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos, cocristales o sales farmacéuticamente aceptables, y complejos del mismo; y
al menos un componente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en uno o más agonistas del GPR40 y/o el GPR120, una o más biduanidas, uno o más inhibidores de la DPP-4, uno o más inhibidores de la a-glucosidasa, uno o más compuestos de sulfonilurea, una o más glinidas, uno o más agonistas del receptor del GLP-1, uno o más moduladores de la glucocinasa, una o más tiozolidinedionas, uno o más miméticos de la incretina, insulina, uno o más derivados de insulina y pramlintida;
y al menos un portador farmacéutico;
donde el al menos un compuesto de formula general (I) ademásse caracteriza por que
OXA se selecciona entre el grupo que consiste en 1,3-oxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo; cuando OXA es 1,3-oxazolilo, el grupo R1-S-CH2 está unido al C2 del 1,3-oxazolilo y el grupo R2 está unido al C4 del 1,3-oxazolilo;
cuando OXA es 1,2,4-oxadiazolilo el grupo R1-S-CH2 está unido al C5 del 1,2,4-oxadiazolilo y el grupo R2 está unido al C3 del 1,2,4-oxadiazolilo;
cuando OXA es 1,3,4-oxadiazolilo el grupo R1-S-CH2 está unido al C5 del 1,3,4-oxadiazolilo y el grupo R2 está unido al C2 del 1,3,4-oxadiazolilo;
R1 es un grupo heteroarilo de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en 1,3,5-triazinilo y pirimidinilo que está sustituido independientemente con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, N-mono- o N,N-di-alquil C1-C3-amino, heterociclilo no aromático de 5 a 6 miembros, arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros cuyos sustituyentes pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en haluro, ciano y alquilo C1-C6, donde el grupo arilo de 6 miembros y el grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, respectivamente, pueden estar condensados con dicho grupo 1,3,5-triazinilo o pirimidilo, respectivamente, y
R2 es fenilo que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en haluro, ciano, amino, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más haluros, alcoxi C1-C4 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más haluros, hidroxi-alquilo C1-C6, sulfonil-alquilo-(C1-C6), sulfamidil-N-alquilo C1-C6 y carboxamidil-N-mono- o - N,N-di-alquil C1-C6;
con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:
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