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ES3036967T3 - Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same - Google Patents

Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same

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Publication number
ES3036967T3
ES3036967T3 ES18871663T ES18871663T ES3036967T3 ES 3036967 T3 ES3036967 T3 ES 3036967T3 ES 18871663 T ES18871663 T ES 18871663T ES 18871663 T ES18871663 T ES 18871663T ES 3036967 T3 ES3036967 T3 ES 3036967T3
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ES
Spain
Prior art keywords
approximately
tablet
deferiprone
core
day
Prior art date
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Active
Application number
ES18871663T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Spino
Bernard Charles Sherman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiesi Farmaceutici SpA
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici SpA
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Filing date
Publication date
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Abstract

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas, como comprimidos, que presentan propiedades de liberación retardada al administrarse como comprimidos enteros o por la mitad. También se refiere a comprimidos de liberación retardada que contienen deferiprona para administración oral, cuya administración dos veces al día es bioequivalente a la misma dosis diaria de un comprimido de liberación inmediata administrado tres veces al día. La invención también se refiere a métodos para su elaboración y uso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Comprimidos de deferiprona de liberación retardada y métodos de uso de los mismos
La presente solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes provisionales de los Estados Unidos núms.
62/577,055, presentada el 25 de octubre de 2017, y 62/596,043, presentada el 7 de diciembre de 2017.
Antecedentes
La deferiprona es un quelante de hierro, usado en el tratamiento de la sobrecarga de hierro generalizada, particularmente en condiciones en las que las transfusiones de sangre frecuentes conducen a la sobrecarga de hierro, que incluyen, por ejemplo, talasemia (Renzo Galanello, Ther Clin Risk Manag. 2007 Oct;3(5):795-805), enfermedad de células falciformes (Ware y Kwiatkowski, Pediatr Clin North Am. Dic 2013;60(6):1393-406) y mielodisplasia (Sheth, Curr Opin Hematol. May 2014;21(3):179-85). La deferiprona también se usa en condiciones de sobrecarga de hierro tisular o celular localizada, incluso en ausencia de sobrecarga de hierro generalizada, tal como enfermedades neurodegenerativas donde el mal manejo del hierro celular es una característica destacada que incluye, por ejemplo, ataxia de Friedreich, enfermedad de Parkinson, neurodegeneración asociada a la pantotenato cinasa (PKAN) y otras formas de neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NBIA), esclerosis múltiple, degeneración macular relacionada con la edad y siderosis superficial. Ver Kakhlon y otros, Can J Physiol Pharmacol. Mar 2010;88(3):187-96; Cabantchik y otros, Front Pharmacol. Dic 2013;4:167; Cossu y otros, Parkinsonism. Relat Disord., Jun 2014;20(6):651-4; Weigel y otros, ASN Neuro. Ene 2014;6(1); Song y otros, Free Radic Biol Med. Jul 2012;53(1):64-71; y Levy y Llinas, Stroke. 2012 Ene;43(1):120-4. Un ejemplo de un comprimido de deferiprona de liberación prolongada conocido en la técnica es el del documento WO 2008/066862 A2, que describe una invención que "se refiere a métodos novedosos para tratar o reducir la probabilidad de desarrollar toxicidad por gadolinio mediante la administración a un paciente de un quelante metálico antes, simultáneamente con, o después de la exposición al gadolinio. Los métodos novedosos comprenden, entre otros, el uso de quelantes de hierro para ayudar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar una afección inducida por gadolinio, tal como fibrosis sistémica nefrogénica, lesión renal aguda, enfermedad cardiovascular y senescencia acelerada" (Resumen). Los comprimidos con recubrimiento entérico de deferiprona para el uso en el tratamiento de la sobrecarga de hierro como consecuencia de la transfusión crónica de sangre en la talasemia se conocen en la técnica, por ejemplo, Azarkeivan, A. y otros (2016). Evaluation of gastric side effects of new form of deferiprone, (L1; Enteric coated) in thalassemia major patients. Sci J Iran Blood Transfus Organ, 13(3), pp. 163-169. El perfil farmacocinético de los comprimidos de liberación retardada de deferiprona con recubrimiento entérico de 900 mg también se conoce en la técnica, por ejemplo, en el documento WO 2006/017650 A2.
La deferiprona se vende en los Estados Unidos y en otros lugares como un comprimido de liberación inmediata (IR) de 500 mg, por ejemplo, bajo el nombre comercial Ferriprox®, que también está disponible como un comprimido de IR de 1000 mg y una formulación líquida de 100 mg/ml en algunas jurisdicciones.
Breve resumen
Ciertos aspectos de esta descripción se dirigen a un comprimido de liberación retardada que comprende deferiprona para la administración oral a un sujeto humano, en donde la administración dos veces al día del comprimido de liberación retardada es bioequivalente en el estado estable a la misma dosis diaria de un comprimido de liberación inmediata que comprende deferiprona administrado tres veces al día.
En otro aspecto, la descripción se dirige a un comprimido para la administración oral de un ingrediente farmacéutico activo (en particular, deferiprona) a un sujeto humano, en donde el comprimido comprende: (a) un núcleo que comprende el ingrediente farmacéutico activo en una cantidad terapéuticamente eficaz y un polímero entérico, y (b) un recubrimiento entérico, en donde el comprimido se ranura de manera que puede administrarse como un comprimido entero o un comprimido partido a la mitad y en donde si el comprimido se administra como uno o más comprimidos partidos a la mitad, los comprimidos partidos a la mitad son bioequivalentes al entero en, por ejemplo, un estudio de dosis única, en un estado de ayuno, un estado alimentado, o ambos.
En otro aspecto, la descripción se dirige a un comprimido para la administración oral de un ingrediente farmacéutico activo que comprende: (a) un núcleo que comprende el ingrediente farmacéutico activo en una cantidad terapéuticamente eficaz y un polímero entérico, y (b) un recubrimiento entérico, el comprimido se ranura para facilitar la rotura en comprimidos partidos a la mitad, en donde tanto el comprimido entero como los comprimidos partidos a la mitad presentan un perfil de disolución de liberación retardada.
La invención reivindicada se dirige a un comprimido para la administración oral que comprende: (a) un núcleo que comprende deferiprona en una cantidad terapéuticamente eficaz y un polímero entérico; y (b) un recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico, en donde el comprimido es adecuado para una dosificación dos veces al día.
En otro aspecto, la descripción se dirige a un comprimido que comprende deferiprona para la administración oral dos veces al día a un sujeto humano, en donde una dosis única del comprimido proporciona una relación media AUCJCmáx entre 3,5 horas y 6,0 horas en estado de ayuno y alimentado.
En otro aspecto, la descripción se dirige a un comprimido para la administración oral que comprende: (a) un núcleo que comprende 1000 mg o 600 mg de deferiprona, un polímero entérico, un agente regulador del pH, un deslizante y un lubricante; y (b) un recubrimiento entérico que comprende un plastificante, un diluyente, un agente antiadherente y un polímero entérico, el comprimido es un comprimido entero que se ranura para facilitar la ruptura del comprimido en comprimidos partidos a la mitad.
En otro aspecto, la descripción se dirige a un método para tratar a un sujeto con sobrecarga de hierro o una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica), que comprende administrar por vía oral al sujeto que lo necesita un comprimido de deferiprona (por ejemplo, un comprimido de liberación retardada) descrito en la presente descripción.
En ciertos aspectos, la descripción se dirige a un método para tratar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una composición que comprende deferiprona al sujeto.
En ciertos aspectos, la descripción se dirige a un método para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una composición que comprende deferiprona al sujeto. Algunas modalidades se dirigen a métodos para reducir o ralentizar la progresión de una discapacidad asociada con ALS. En algunas modalidades, al sujeto se le administra además riluzol.
En ciertos aspectos, la descripción se dirige a un método para tratar a un sujeto humano con sobrecarga de hierro que comprende administrar por vía oral al sujeto que lo necesita 3000 mg/día de deferiprona, en donde al sujeto se le administra la deferiprona dos veces al día.
En ciertos aspectos, la descripción se dirige a un método para tratar a un sujeto humano con sobrecarga de hierro que comprende administrar por vía oral al sujeto que lo necesita 1200 mg/día de deferiprona, en donde al sujeto se le administra la deferiprona dos veces al día.
Breve descripción de las Figuras
La Figura 1 muestra la disolución de comprimidos de liberación retardada (DR) enteros y partidos a la mitas en HCl 0,1 N, que refleja la disolución en ácido gástrico.
La Figura 2 muestra la disolución de comprimidos de DR enteros y partidos a la mitad a pH 6,8, que refleja la disolución en el yeyuno y el íleon.
La Figura 3 muestra la disolución de comprimidos de DR enteros y partidos a la mitad a pH 4,5, que refleja la disolución en el duodeno.
La Figura 4 muestra los perfiles de concentración sérica media de comprimidos de deferiprona de liberación inmediata (IR) y DR.
Descripción de la invención
I. Definiciones
Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos [0010]-[0014], [0096]-[0098], [0134]-[0139], [0158]-[0161], [0176], [0178]-[179] de esta descripción deben interpretarse como referencias a los comprimidos de la presente invención para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico). Como se usa en la presente descripción, los artículos indefinidos "un" o "una" deben entenderse como que se refieren a "uno o más" de cualquier componente mencionado o enumerado. Por ejemplo, "un comprimido" se refiere a uno o más comprimidos.
Además, como se usa en la presente descripción, "y/o" se refiere y abarca cualquiera y todas las combinaciones posibles de uno o más de los elementos enumerados asociados, así como también la falta de combinaciones cuando se interpreta en la alternativa ("o").
Cuando el término "aproximadamente" se usa junto con un valor o intervalo numérico, modifica ese valor o intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. El término "aproximadamente" se usa en la presente descripción para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado en una variación del 10 por ciento, hacia arriba o hacia abajo (más alto o más bajo), es decir, ± 10 %, a menos que se indique una variación diferente (por ejemplo, ± 30 %, ± 20 %, ± 5 %, ± 1 %).
Siempre que se describan aspectos en la presente descripción con el lenguaje "que comprende", también se proporcionan aspectos análogos descritos de cualquier otra manera en términos de "que consiste en" y/o "que consiste esencialmente en". En la medida en que el término "incluye" o "que incluye" se usa en la descripción o las reivindicaciones, se pretende que sea inclusivo de una manera similar al término "que comprende" tal como se interpreta ese término cuando se emplea como una palabra de transición en una reivindicación.
"Deferiprona" como se usa en la presente descripción se refiere a deferiprona o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas del compuesto dado, y que no son biológica o de cualquier otra manera no convenientes. Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos y sales con un ácido orgánico. Las sales de deferiprona pueden incluir sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sales con bases, tales como sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos apropiados, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio, sales de metales de transición farmacéuticamente aceptables, tales como sales de zinc, o sales con aminas orgánicas, tales como aminas cíclicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas inferiores, tales como hidroxialquilaminas inferiores, por ejemplo, mono-, di- o trihidroxialquilaminas inferiores, hidroxi-alquilo inferior-alquilaminas inferiores o polihidroxialquilaminas inferiores. Las aminas cíclicas son, por ejemplo, morfolina, tiomorfolina, piperidina o pirrolidina. Las monoalquilaminas inferiores adecuadas son, por ejemplo, etil- y terc-butilamina; las dialquilaminas inferiores son, por ejemplo, dietil- y diisopropilamina; y las trialquilaminas inferiores son, por ejemplo, trimetil- y trietilamina. Las hidroxilalquilaminas inferiores apropiadas son, por ejemplo, mono-, di- y trietanolamina; las hidroxi-alquilo inferior-alquilaminas inferiores son, por ejemplo, N,N-dimetilamino-y N,N-dietilaminoetanol; una polihidroxialquilamina inferior adecuada es, por ejemplo, glucosamina.
El "núcleo" o "núcleo del comprimido" como se usa en la presente descripción comprende un ingrediente activo, por ejemplo, deferiprona, y uno o más excipientes comprimidos en forma de un comprimido no recubierto. El núcleo puede recubrirse con varios recubrimientos, que incluyen un recubrimiento entérico.
"Liberación retardada" o "DR" como se usa en la presente descripción se refiere a proteger un ingrediente activo, por ejemplo, deferiprona, de la liberación rápida a pH ácido, por ejemplo, en el estómago al menos en el estado de ayuno, mientras que permite que el ingrediente activo se libere a una velocidad más alta a un pH más alto, por ejemplo, en los intestinos. En algunas modalidades, se entenderá que DR significa que, cuando se prueba en el aparato USP 2 a 75 rpm, el grado de disolución será inferior al 20 % a 1 hora en HCl 0,1 N, y la velocidad de disolución será sustancialmente mayor (por ejemplo, más del 30 %, por ejemplo, más del 40 %, en 1 hora) en tampón de fosfato con pH 6,8 que la velocidad de disolución en HCl 0,1 N.
"Desintegrante" como se usa en la presente descripción se refiere a un excipiente que es insoluble en agua, pero se hincha cuando se humedece para hacer que un comprimido se desintegre.
La "disolución", como se usa en la presente descripción, se refiere al proceso mediante el cual un soluto forma una solución en un solvente.
"Capa entérica" o "recubrimiento entérico" como se usa en la presente descripción se refiere a un recubrimiento que comprende un polímero entérico. Un recubrimiento entérico puede servir para prevenir o retrasar la disolución o desintegración de un comprimido en un entorno gástrico.
"Comprimido con recubrimiento entérico" significa un comprimido que tiene un núcleo que comprende un ingrediente activo, que se recubre con un recubrimiento entérico.
"Polímero entérico" como se usa en la presente descripción se entiende que significa un polímero que es relativamente insoluble en el pH ácido del estómago en ayunas (por ejemplo, aproximadamente pH 1 a aproximadamente pH 4), pero soluble a pH más alto (por ejemplo, de aproximadamente pH 4,5 a aproximadamente pH 8), que corresponde al pH en el intestino delgado o más adelante, particularmente en el duodeno o el íleon.
"Estado de ayuno" como se usa en la presente descripción se refiere a la abstinencia de alimentos durante un período de tiempo definido después de una comida (típicamente, al menos varias horas, por ejemplo, 4 o 6 horas, después de una comida).
"Estado alimentado" como se usa en la presente descripción se refiere a la administración con una comida o poco después de una comida (por ejemplo, dentro de aproximadamente 1 hora).
"Malestar gástrico" como se usa en la presente descripción se refiere a la incomodidad del tubo gastrointestinal (GI), por ejemplo, uno o más de dolor, calambres, hinchazón, náuseas, indigestión, acidez estomacal y gas.
"Comprimido partido a la mitad" como se usa en la presente descripción significa cualquiera de las dos partes de un comprimido obtenida al dividir el comprimido en dos partes de peso igual o aproximadamente igual. En algunas modalidades, un comprimido partido a la mitad es de aproximadamente 40 % a aproximadamente 60%en peso del comprimido entero del que se derivó la mitad. En algunas modalidades, el peso aproximadamente igual de cada comprimido partido a la mitad es de aproximadamente 45-55 % del peso total del comprimido entero.
"Por ciento" o "%" como se usa en la presente descripción se refiere al porcentaje en peso (p/p) a menos que se especifique de cualquier otra manera.
"Comprimido ranurado" como se usa en la presente descripción se refiere a un comprimido que tiene estampadas una o más líneas, también conocidas como "línea de ranurado", para facilitar la división del comprimido, por ejemplo, para permitir la administración de un comprimido partido a la mitad. En algunas modalidades, el comprimido puede estar ranurado con dos, tres, cuatro o más líneas de ranurado.
"Comprimido" como se usa en la presente descripción se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral sólida. En algunas modalidades, el comprimido es un comprimido por compresión.
"Comprimido entero" significa un comprimido completo, es decir, ni roto ni dividido en partes.
Términos tales como "que trata" o "tratamiento" o "tratar" o "que mejora" o "que alivia" o "aliviar" pueden referirse tanto a 1) medidas terapéuticas que curan, ralentizan, disminuyen los síntomas de, invierten y/o detienen la progresión de una afección o trastorno patológico diagnosticado y 2) medidas profilácticas o preventivas que previenen, reducen la incidencia de, reducen el riesgo de, y/o ralentizan el desarrollo de una afección o trastorno patológico específico. Por lo tanto, los que necesitan tratamiento incluyen a los que ya tienen el trastorno; los propensos a desarrollar el trastorno; y aquellos en los que el trastorno debe prevenirse. Los resultados clínicos beneficiosos o convenientes incluyen el alivio de los síntomas, la disminución de la extensión de la enfermedad, el estado estabilizado de la enfermedad (es decir, que no empeora), el retraso o la ralentización de la progresión de la enfermedad, la mejora o paliación del estado patológico, y la remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Los que necesitan tratamiento incluyen a los que ya tienen la afección o trastorno, así como también los propensos a desarrollar la afección o trastorno o aquellos en los que la afección o trastorno debe prevenirse o reducirse la incidencia.
Por "sujeto" o "individuo" o "paciente", se entiende cualquier sujeto humano, para quien se desea diagnóstico, pronóstico, tratamiento o terapia.
Por "dosis o cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se entiende una cantidad de ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo, deferiprona, que cuando se administra provoca una respuesta terapéutica positiva con respecto al tratamiento de o la reducción del riesgo de una enfermedad en un sujeto a tratar.
Se debe entender que los comprimidos de IR de deferiprona usados como la "referencia" o "producto de referencia" en la presente descripción son comprimidos de IR Ferriprox® (500 mg) aprobados por la FDA y vendidos en los Estados Unidos. Por ejemplo, la "referencia" o "producto de referencia" en la presente descripción puede ser un comprimido de IR Ferriprox® con (1) un núcleo que contiene 500 mg de deferiprona, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio; y (2) un recubrimiento que contiene hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol y dióxido de titanio.
II. Comprimidos
En ciertos aspectos, la aplicación se dirige a un comprimido de liberación retardada que comprende deferiprona en su núcleo. La liberación retardada, proporcionada por el recubrimiento entérico, sirve para retrasar la disolución de un ingrediente activo, por ejemplo, deferiprona, del núcleo de un comprimido. En algunas modalidades, la liberación retardada es conveniente ya sea en el caso de un ingrediente medicinal que provoca irritación gástrica si se libera en el estómago en ayunas, y/o en el caso de un ingrediente medicinal que es lábil al ácido y que por lo tanto se degradaría si se libera en el estómago en ayunas.
Los comprimidos farmacéuticos para la administración oral se recubren con un recubrimiento entérico para proporcionar una liberación retardada. Algunos otros comprimidos farmacéuticos para la administración oral se estampan con una línea de ranurado, para facilitar al paciente la ruptura de los comprimidos en dos partes aproximadamente iguales para permitir la administración de comprimidos partidos a la mitad, por ejemplo, para la flexibilidad de la dosificación. Sin embargo, es difícil combinar ambas características en un solo comprimido; es decir, producir un comprimido con recubrimiento entérico pero que pueda romperse en dos partes sin destruir la característica de liberación retardada. Esto se debe a que la superficie en la interfase de un comprimido roto ya no está protegida por el recubrimiento entérico. Esto da como resultado al menos los siguientes problemas: ( i) Si el núcleo no protegido se desintegra y/o se disuelve rápidamente, la disolución del comprimido roto en el ácido del estómago será más rápida que la del comprimido entero, de manera que se perderá la protección contra la irritación gástrica; (2) Alternativamente, si el comprimido con núcleo no protegido se desintegra y/o se disuelve lo suficientemente lento como para prevenir la irritación gástrica incluso sin la protección del recubrimiento entérico, entonces la disolución y absorción en los intestinos también puede ser relativamente lenta, lo que provoca una reducción del grado de absorción y/o los niveles séricos máximos; y (3) El comprimido roto ya no suministra el fármaco a la misma velocidad y posiblemente el mismo grado que el comprimido intacto. Estos problemas pueden contribuir a que los comprimidos partidos a la mitad no sean bioequivalentes a los comprimidos enteros. Por ejemplo, la solicitud de patente iraní 90-07-27-71996 describe una formulación de deferiprona con recubrimiento entérico. Se describe la protección contra el malestar gástrico mediante el uso de un copolímero de ácido metacrílico para el recubrimiento entérico del comprimido de deferiprona, en donde el recubrimiento es de aproximadamente 7,4 % del peso total del comprimido (comprimido de núcleo de 800 mg que contiene 500 mg de deferiprona). La formulación de comprimido con recubrimiento entérico descrita en la solicitud de patente iraní 90-07-27-71996 pierde el beneficio del recubrimiento entérico cuando los comprimidos se bisecan o se dividen a la mitad. El comprimido de EC de la solicitud de patente iraní 90-07-27 71996 (Avicenna Lab) incluyó un comprimido de núcleo de 500 mg de deferiprona, 290 mg de celulosa microcristalina, 1 mg de dióxido de silicio coloidal y 9 mg de estearato de magnesio (800 mg de peso total del núcleo); y un recubrimiento de 34,68 mg de copolímero de ácido metacrílico, 15,56 mg de talco, 3,61 mg de PEG 6000, 4,38 mg de dióxido de titanio, 4,93 mg de hipromelosa, 6 cm Poaz y 0,82 mg de bicarbonato de sodio (63,98 mg de peso total del recubrimiento). El peso del recubrimiento es de aproximadamente 7,4 % del peso total del comprimido de EC. En ciertas modalidades, los comprimidos de la presente solicitud difieren del comprimido de EC de la solicitud de patente iraní 90-07-27-71996. Por ejemplo, en algunas modalidades, los comprimidos de DR descritos en la presente descripción no incluyen 290 mg de celulosa microcristalina, 1 mg de dióxido de silicio coloidal y/o 9 mg de estearato de magnesio (800 mg de peso total del núcleo); y en algunas modalidades, el recubrimiento de los comprimidos de DR descritos en la presente descripción no incluye 34,68 mg de copolímero de ácido metacrílico, 15,56 mg de talco, 3,61 mg de PEG 6000, 4,38 mg de dióxido de titanio, 4,93 mg de hipromelosa, 6 cm Poaz y/o 0,82 mg de bicarbonato de sodio (63,98 mg de peso total del recubrimiento). Además, en ciertas modalidades, el peso del recubrimiento de los comprimidos de DR descritos en la presente descripción no es de aproximadamente 7,4 % del peso total del comprimido de EC.
En ciertos aspectos, la presente descripción se dirige a una composición, por ejemplo, un comprimido, que comprende deferiprona para la administración oral a un sujeto humano. La invención reivindicada proporciona un comprimido para la administración oral que comprende: (a) un núcleo que comprende deferiprona en una cantidad terapéuticamente eficaz y un polímero entérico; y (b) un recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico, en donde el comprimido es adecuado para una dosificación dos veces al día. Preferentemente, el comprimido está diseñado para liberar deferiprona en las porciones posgástricas del tubo gastrointestinal (GI). En algunas modalidades, el comprimido no se desintegra sustancialmente en el estómago o al menos en el estómago en ayunas, es decir, el comprimido no se disuelve sustancialmente hasta que el comprimido llega al intestino. En algunas modalidades, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 95 %, al menos 99 % o 100 % del comprimido se desintegra en el intestino.
En algunas modalidades, el comprimido se administra como un comprimido entero. En algunas modalidades, el comprimido se ranura para la administración de aproximadamente la mitad de la dosis del comprimido entero. En algunas modalidades, el comprimido se administra como un comprimido partido a la mitad. En algunas modalidades, el comprimido se administra como uno o más comprimidos enteros en combinación con uno o más comprimidos partidos a la mitad.
En ciertos aspectos, un comprimido de la presente descripción se formula para tener relativamente poca disolución (por ejemplo, menos del 20 %), si la hay, en el estómago en ayunas, pero se disolverá más rápidamente en los intestinos y, por lo tanto, puede denominarse composición de liberación retardada. En algunas modalidades, un comprimido de la presente descripción confiere una velocidad de disolución similar con comprimidos enteros y partidos a la mitad, independientemente del pH del medio de disolución. En algunos aspectos, un comprimido de la presente descripción abarca los atributos de un comprimido con recubrimiento entérico, sin sus deficiencias, de manera que los comprimidos puedan dividirse a la mitad, para permitir el ajuste fino de la dosificación para administrar comprimidos enteros, comprimidos partidos a la mitad o cualquiera de sus combinaciones. Los comprimidos partidos a la mitad de la descripción resisten la disolución en medio ácido (HCl 0,1 N), que representa el contenido del estómago en ayunas, al igual que los comprimidos enteros; y, a un pH más alto, que representa el contenido del intestino delgado, también exhiben una velocidad de disolución similar a la de los comprimidos enteros.
En algunas modalidades, el recubrimiento entérico es entre aproximadamente 1-20 %, 1-15 %, 1-10 %, aproximadamente 1-9 %, aproximadamente 1-8 %, aproximadamente 1-7 %, aproximadamente 1-6 %, aproximadamente 1-5 %, aproximadamente 1-4 %, aproximadamente 1-3 %, aproximadamente 1-2 %, aproximadamente 0,5-5 % o aproximadamente 0,5-2 % del peso total del comprimido. En algunas modalidades, el recubrimiento es de menos del 7 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2,5 %, menos del 2,4 %, menos del 2,3 %, menos del 2,2 %, menos del 2,1 % o menos del 2 % del peso total del comprimido; y/o el recubrimiento es más del 1 % del peso total del comprimido. En algunas modalidades, el recubrimiento es aproximadamente 1,0 %, aproximadamente 1,1 %, aproximadamente 1,2 %, aproximadamente 1,3 %, aproximadamente 1,4 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 1,6 %, aproximadamente 1,7 %, aproximadamente 1,8 %, aproximadamente 1,9 %, aproximadamente 2,0 %, aproximadamente 2,1 %, aproximadamente 2,2 %, aproximadamente 2,3 %, aproximadamente 2,4 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 2,6 %, aproximadamente 2,7 %, aproximadamente 2,8 %, aproximadamente 2,9 % o aproximadamente 3,0 %, o un intervalo entre dos valores anteriores, por ejemplo, 1,0-1,8 %, 1,0-2,0 %, 1,0-2,4 %, 1,2-1,7 %, 1,5-2,0 %, 2,0-2,5 %, 2,2-2,7 % o 2,5-3,0 % del peso total del comprimido. En algunas modalidades, el recubrimiento es aproximadamente 1,5 % del peso total del comprimido. En otras modalidades, el recubrimiento es aproximadamente 2,5 % del peso total del comprimido.
III. Núcleo
La presente descripción se dirige a una composición, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, que comprende un núcleo que comprende un ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo, deferiprona o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido comprende entre aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg, entre aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1250 mg, o entre aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1100 mg de deferiprona. En algunas modalidades, el comprimido comprende aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg o aproximadamente 1500 mg de deferiprona. En ciertas modalidades, el comprimido comprende aproximadamente 1000 mg de deferiprona.
En algunas modalidades, el ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo, deferiprona, es aproximadamente 75 95 % (por ejemplo, 80-95 % o 85-95 %) del peso total del núcleo. En algunas modalidades, el agente activo, por ejemplo, deferiprona, es aproximadamente 85 %, aproximadamente 86 %, aproximadamente 87 %, aproximadamente 88 %, aproximadamente 89 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 91 %, aproximadamente 92 %, aproximadamente 93 %, aproximadamente 94 % o aproximadamente 95 % del peso total del núcleo.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido de DR para la dosificación una, dos o tres veces al día comprende al menos aproximadamente 200 mg, al menos aproximadamente 300 mg, al menos aproximadamente 400 mg, al menos aproximadamente 500 mg o al menos aproximadamente 600 mg de deferiprona. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido de DR para la dosificación una, dos o tres veces al día comprende al menos aproximadamente 600 mg de deferiprona. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido de DR para la dosificación una, dos o tres veces al día comprende al menos aproximadamente 500 mg de deferiprona. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido comprende entre aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 500 mg a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 500 mg a 1500 mg, aproximadamente 500 mg a 750 mg, aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1250 mg o aproximadamente 1500 mg de deferiprona. En algunas modalidades, se prefieren núcleos de comprimidos que comprenden 600 mg o 1000 mg de deferiprona.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido de DR para la dosificación una, dos o tres veces al día comprende al menos aproximadamente 200 mg, al menos aproximadamente 300 mg o al menos aproximadamente 400 mg de deferiprona. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido de DR para la dosificación una, dos o tres veces al día comprende aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg o aproximadamente 500 mg de deferiprona. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido de DR para la dosificación dos veces al día comprende al menos aproximadamente 500 mg de deferiprona. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido comprende entre aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 500 mg a 1500 mg, aproximadamente 500 mg a 750 mg, aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1250 mg o aproximadamente 1500 mg de deferiprona.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido comprende un polímero entérico como excipiente. Antes de la presente solicitud, cuando se rompía un comprimido con recubrimiento entérico, por ejemplo, a la mitad por la línea de ranurado, la superficie en la interfase de la línea de ranurado rota, por ejemplo, de las dos mitades, ya no estaba protegida por el recubrimiento entérico. En algunas modalidades, la inclusión de un polímero entérico en el núcleo ayuda a mantener una velocidad de disolución relativamente baja en HCl 0,1 N para un comprimido dividido, por ejemplo, un comprimido partido a la mitad, lo que limita por lo tanto la disolución en el estómago en ayunas, mientras que aún permite una disolución más rápida a pH intestinal.
En algunas modalidades, el polímero entérico es entre aproximadamente 1 % a 20 %, 1 % a 15 %, 1 % a 10 % o 1 % a 5 % en peso del núcleo. En algunas modalidades, el polímero entérico es aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 6,5 % o aproximadamente 7 % en peso del núcleo, o un intervalo entre dos cualesquiera de los valores anteriores, por ejemplo, aproximadamente 2-2,5 %, 2,5-3 %, 3-3,5 %, 3,5-4 %, 4-4,5 % o 4,5-5 % en peso del núcleo. En algunas modalidades, el polímero entérico es aproximadamente 2,5 % en peso del núcleo. En algunas modalidades, el polímero entérico es aproximadamente 4,5 % en peso del núcleo.
En algunas modalidades, el polímero entérico en el núcleo se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), acetato succinato (es decir, HPMCAS), ftalato de HPMc , ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico, un derivado de estos, y una de sus combinaciones. En algunas modalidades, el polímero entérico en el núcleo es HPMCAS.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye entre aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1100 mg de deferiprona y entre aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 25 mg a aproximadamente 35 mg de un polímero entérico, por ejemplo, HPMCAS. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye entre aproximadamente 500 mg a aproximadamente 750 mg de deferiprona y entre aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 25 mg a aproximadamente 35 mg de un polímero entérico, por ejemplo, HPMCAS. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye entre aproximadamente 400 mg a aproximadamente 800 mg de deferiprona (por ejemplo, aproximadamente 600 mg) y entre aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg, o entre aproximadamente 25 mg a aproximadamente 35 mg de un polímero entérico, por ejemplo, HPMCAS.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye entre aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg de deferiprona y entre aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 25 mg a aproximadamente 35 mg de un polímero entérico, por ejemplo, HPMCAS.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 1000 mg de deferiprona y aproximadamente 30 mg de un polímero entérico, por ejemplo, HPMCAS. En particular, el núcleo del comprimido del comprimido incluye 1000 mg de deferiprona y 28,5 mg de HPMCAS.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 600 mg de deferiprona y aproximadamente 30 mg de un polímero entérico, por ejemplo, HPMCAS. En particular, el núcleo del comprimido del comprimido incluye 600 mg de deferiprona y 29,5 mg de HPMCAS.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye entre aproximadamente 400 mg de deferiprona y aproximadamente 20 a aproximadamente 30 mg de un polímero entérico, por ejemplo, HPMCAS. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 600 mg de deferiprona y aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg de un polímero entérico, por ejemplo, HPMCAS.
En algunas modalidades, el núcleo comprende uno o más excipientes básicos. En algunas modalidades, el excipiente básico se selecciona del grupo que consiste en meglumina, óxidos metálicos, hidróxidos metálicos, sales básicas de ácidos débiles y una de sus combinaciones. Los óxidos metálicos incluyen óxido de magnesio, óxido de aluminio y óxido de zinc. Los hidróxidos metálicos incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio. Las sales básicas de ácidos débiles incluyen sales de sodio o potasio de carbonato, bicarbonato, acetato y citrato. En ciertas modalidades, el excipiente básico es óxido de magnesio, meglumina o una de sus combinaciones. En algunas modalidades, el excipiente básico es óxido de magnesio.
En algunas modalidades, el excipiente básico es aproximadamente 1-10 %, aproximadamente 1-5 %, aproximadamente 1-4 %, aproximadamente 2-8 %, aproximadamente 2-6 %, aproximadamente 2-5 %, aproximadamente 2-4 %, aproximadamente 3-5 %, aproximadamente 3-4 % o aproximadamente 4-5 % del peso total del núcleo. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye óxido de magnesio en una cantidad de aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 % o aproximadamente 5 % del peso total del núcleo. En algunas modalidades, el excipiente básico es aproximadamente 4,5 % del peso total del núcleo. En algunas modalidades, el excipiente básico es aproximadamente 3,7 % del peso total del núcleo.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción comprende aproximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, o 100 mg de un excipiente básico, o un intervalo entre dos de los valores anteriores, por ejemplo, aproximadamente 5-100 mg, 5-80 mg, 10-60 mg, 40-60 mg, o 20-30 mg de un excipiente básico.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 1000 mg de deferiprona y aproximadamente 50 mg de un excipiente básico, por ejemplo, óxido de magnesio. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 600 mg de deferiprona y aproximadamente 25 mg de un excipiente básico, por ejemplo, óxido de magnesio. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 400 mg de deferiprona y aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg de un excipiente básico, por ejemplo, óxido de magnesio.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido no comprende un desintegrante.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido se recubre con un recubrimiento entérico descrito en la presente descripción. En algunas modalidades, el núcleo comprende el mismo o un polímero entérico diferente al polímero entérico en el recubrimiento.
En algunas modalidades, el núcleo es al menos 90 %, al menos 91 %, al menos 92 %, al menos 93 %, al menos 94 %, al menos 95 %, al menos 96 %, al menos 97 %, al menos 98 % o al menos 99 % del peso total del comprimido.
En algunas modalidades, otros excipientes incluidos en el núcleo del comprimido se seleccionan de rellenos, aglutinantes (por ejemplo, para aumentar la dureza del comprimido), lubricantes tales como estearato de magnesio (por ejemplo, para evitar que se adhiera a las herramientas durante la compresión en comprimidos), deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, para mejorar el flujo en el proceso de formación de comprimidos), y sus combinaciones.
En algunas modalidades, el núcleo comprende un deslizante tal como, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal. En algunas modalidades, el deslizante es aproximadamente 1 %, 0,5 %, 0,45, 0,4 %, 0,35 %, 0,3 %, 0,25 %, 0,2 %, 0,1 % en peso del núcleo, o un intervalo entre dos cualesquiera de los valores anteriores, por ejemplo, aproximadamente 0,2-0,5 %, 0,2-0,4 %, 0,2-0,3 %, 0,3-0,5 %, 0,3-0,4 %, o 0,4-0,5 % en peso del núcleo. En algunas modalidades, el núcleo comprende aproximadamente 0,45 % en peso de un deslizante (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal). En algunas modalidades, el núcleo comprende aproximadamente 0,3 % en peso de un deslizante (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal).
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 1000 mg de deferiprona y aproximadamente 5 mg de un deslizante, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 600 mg de deferiprona y aproximadamente 2 mg de un deslizante, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 400 mg de deferiprona y aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg de un deslizante, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal.
En algunas modalidades, el núcleo comprende un lubricante tal como, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio o talco. En alguna modalidad, el núcleo comprende estearato de magnesio como lubricante.
En algunas modalidades, el lubricante es aproximadamente 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3 %, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 %, 1,9 % o 2 % en peso del núcleo, o un intervalo entre dos cualesquiera de los valores anteriores, por ejemplo, 0,5-1 %, 0,5-2 %, 0,6-2 %, 0,7-2 %, 1-1,5 %, 1,2-1,7 % o 1,5-2 % en peso del núcleo. En algunas modalidades, el núcleo comprende aproximadamente 0,6 % en peso de un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio). En algunas modalidades, el núcleo comprende aproximadamente 1,5 % en peso de un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio).
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción comprende aproximadamente 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, o 25 mg de un lubricante, o un intervalo entre dos de los valores anteriores, por ejemplo, aproximadamente 2-25 mg, 2-10 mg, 2-8 mg, 2-6 mg, 7-20 mg, 10-20 mg, o 15-20 mg de un lubricante.
En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 1000 mg de deferiprona y aproximadamente 17 mg de un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 600 mg de deferiprona y aproximadamente 4 mg de un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 400 mg de deferiprona y aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio.
En algunas modalidades, el núcleo comprende acetato succinato de HPMC, óxido de magnesio, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y aproximadamente 1000 mg de deferiprona.
En algunas modalidades, el núcleo comprende acetato succinato de HPMC, óxido de magnesio, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y aproximadamente 600 mg de deferiprona.
En algunas modalidades, el núcleo comprende acetato succinato de HPMC, óxido de magnesio, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y aproximadamente 400 mg de deferiprona.
IV. Recubrimiento entérico
En ciertos aspectos de la descripción, la composición, por ejemplo, un comprimido, puede comprender un recubrimiento entérico. Tal recubrimiento puede servir para reducir la irritación gástrica. El recubrimiento entérico puede retrasar la disolución del núcleo de los comprimidos hasta que el comprimido llegue al intestino. La presente descripción se dirige a una composición, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, que comprende un núcleo que comprende un ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo, deferiprona o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y un recubrimiento entérico.
Los polímeros entéricos adecuados para el recubrimiento entérico incluyen, por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (también denominado acetato succinato de hipromelosa o HPMCAS), ftalato de HPMC (también denominado ftalato de hipromelosa), ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, goma laca, zeína, copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo, dispersión de copolímero de ácido metacrílico tipo C al 30 %), derivados de estos y sus combinaciones.
En algunas modalidades, los polímeros entéricos preferidos en el recubrimiento entérico son acetato succinato de HPMC y copolímeros de ácido metacrílico, por ejemplo, copolímero de ácido metacrílico tipo C en dispersión acuosa.
En algunas modalidades, el polímero entérico en el recubrimiento es aproximadamente 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3 %, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 %, 1,9 %, 2 %, 2,5 %, 3 %, 3,5 % o 4 %, en peso del comprimido, o un intervalo entre dos cualesquiera de los valores anteriores, por ejemplo, 0,5-1 %, 0,5-2 %, 0,5-3 %, 0,5-4 %, 0,6-1 %, 0,6-2 %, 0,6-3 %, 0,6-4 %, 0,7-1 %, 0,7-2 %, 0,7-3 %, 0,7-4 %, 1-1,5 %, 1,1-1,7 %, 1-2 %, 1,5-2 %, 1-3 %, 1-3,5 % o 1-4 %, en peso del comprimido. En algunas modalidades, el polímero entérico en el recubrimiento (por ejemplo, copolímero de ácido metacrílico) es de aproximadamente 0,8 % en peso de comprimido. En algunas modalidades, el polímero entérico en el recubrimiento (por ejemplo, copolímero de ácido metacrílico) es aproximadamente 1,4 % en peso del comprimido (por ejemplo, copolímero de ácido metacrílico).
En algunas modalidades, el recubrimiento entérico comprende aproximadamente 5 mg, 5,5 mg, 6 mg, 6,5 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 8,5 mg, 9 mg, 9,5 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, o 30 mg de un polímero entérico, o un intervalo entre dos de los valores anteriores, por ejemplo, aproximadamente 5-20 mg, 7-20 mg, 7-30 mg, 8-15 mg, o 8-10 mg de un polímero entérico.
En algunas modalidades, un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada DR, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 1000 mg de deferiprona y aproximadamente 9 mg de un polímero entérico en el recubrimiento, por ejemplo, copolímero de ácido metacrílico (de aproximadamente 31 mg de dispersión). En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 600 mg de deferiprona y aproximadamente 9 mg de un polímero entérico en el recubrimiento, por ejemplo, copolímero de ácido metacrílico (de aproximadamente 31 mg de dispersión). En algunas modalidades, el núcleo del comprimido de un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 400 mg de deferiprona y aproximadamente 9 mg de un polímero entérico en el recubrimiento, por ejemplo, copolímero de ácido metacrílico (de aproximadamente 31 mg de dispersión).
En algunas modalidades, el recubrimiento entérico comprende, además del polímero entérico, otros excipientes, que incluyen, por ejemplo, un plastificante, un lubricante o un agente antiadherente tal como talco, un opacificante, un colorante, un diluyente o cualquiera de sus combinaciones.
En algunas modalidades, el plastificante de recubrimiento entérico es ftalato de dietilo, ésteres de citrato (por ejemplo, citrato de trietilo), polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, ésteres de citrato acetilados, sebecato de dibutilo, aceite de ricino o cualquiera de sus combinaciones.
En algunas modalidades, el recubrimiento entérico comprende aproximadamente 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 3,5 mg, 4 mg, 4,5 mg, o 5 mg de un plastificante, o un intervalo entre dos cualesquiera de los valores anteriores, por ejemplo, aproximadamente 0,5-5 mg, 0,7-2 mg, o 0,8-1,2 mg de un plastificante.
En algunas modalidades, el recubrimiento entérico comprende un diluyente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, fructosa, manitol o sus combinaciones). En algunas modalidades, el recubrimiento entérico comprende talco como lubricante o agente antiadherente.
Ciertos aspectos de la solicitud se dirigen a una composición (por ejemplo, comprimido de liberación retardada) que comprende un núcleo que comprende 1000 mg de deferiprona, un polímero entérico, un agente regulador del pH, un deslizante y un lubricante; y un recubrimiento que comprende un plastificante, un diluyente, un agente antiadherente y un polímero entérico. En algunas modalidades, el núcleo comprende 1000 mg de deferiprona, HPMCAS-LF, óxido de magnesio, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio; y el recubrimiento comprende citrato de trietilo, sacarosa, talco y dispersión de copolímero de ácido metacrílico. En una modalidad adicional, el núcleo de la composición (por ejemplo, comprimido de liberación retardada) comprende 1000 mg de deferiprona, 28 mg de H<p>MCAS-L<f>, 50 mg de óxido de magnesio, 4,8 mg (2,6 mg 2,2 mg) de dióxido de silicio coloidal, 17,2 mg de estearato de magnesio; y el recubrimiento comprende 1,03 mg de citrato de trietilo, 3,09 mg de sacarosa, 3,09 mg de talco y 31 mg de dispersión de copolímero de ácido metacrílico.
Ciertos aspectos de la solicitud se dirigen a una composición (por ejemplo, comprimido de liberación retardada) que comprende un núcleo que comprende 600 mg de deferiprona, un polímero entérico, un agente regulador del pH, un deslizante y un lubricante; y un recubrimiento que comprende un plastificante, un diluyente, un agente antiadherente y un polímero entérico. En algunas modalidades, el núcleo comprende 600 mg de deferiprona, HPMCAS-LF, óxido de magnesio, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio; y el recubrimiento comprende citrato de trietilo, sacarosa, talco y dispersión de copolímero de ácido metacrílico. En una modalidad adicional, el núcleo comprende 600 mg de deferiprona, 29,5 mg de HPMCAS-LF, 24,5 mg de óxido de magnesio, 2 mg (1 mg 1 mg) de dióxido de silicio coloidal y 4 mg de estearato de magnesio; y el recubrimiento comprende 1,03 mg de citrato de trietilo, 3,09 mg de sacarosa, 3,09 mg de talco y 31 mg de dispersión de copolímero de ácido metacrílico.
En algunas modalidades, el núcleo comprende 600 mg de deferiprona, acetato succinato de hipromelosa AS-LF, óxido de magnesio ligero, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio; y el recubrimiento comprende citrato de trietilo, sacarosa, talco, dispersión de copolímero de ácido metacrílico y dióxido de titanio. En una modalidad adicional, el núcleo comprende 600 mg de deferiprona, 29,5 mg de acetato succinato de hipromelosa AS-LF, 24,5 mg de óxido de magnesio ligero, 2 mg (1 mg 1 mg) de dióxido de silicio coloidal y 4 mg de estearato de magnesio; y el recubrimiento comprende 1,032 mg de citrato de trietilo, 3,09 mg de sacarosa, 2,09 mg de talco, 30,96 mg de dispersión de copolímero de ácido metacrílico y 8,5 mg de dióxido de titanio.
En algunas modalidades, el recubrimiento entérico es entre aproximadamente 1-20 %, 1-15 %, 1-10 %, aproximadamente 1-9 %, aproximadamente 1-8 %, aproximadamente 1-7 %, aproximadamente 1-6 %, aproximadamente 1-5 %, aproximadamente 1-4 %, aproximadamente 1-3 %, aproximadamente 1-2 %, aproximadamente 0,5-5 % o aproximadamente 0,5-2 % del peso total del comprimido. En algunas modalidades, el recubrimiento es de menos del 7 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 % o menos del 2 % del peso total del comprimido. En algunas modalidades, el recubrimiento entérico es entre 0,5 % y 5 % del peso total del comprimido. En algunas modalidades, el recubrimiento entérico es entre 0,5 % y 3 % del peso total del comprimido. En algunas modalidades, el recubrimiento entérico es entre 0,5 % y 2 % del peso total del comprimido. En algunas modalidades, el recubrimiento entérico es entre 0,5 % y 1,5 % del peso total del comprimido. En algunas modalidades, el recubrimiento es aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 5,5 % o aproximadamente 6 % del peso total del comprimido.
En algunas modalidades, el recubrimiento es aproximadamente 1,5 % del peso total del comprimido. En algunas modalidades, el recubrimiento es aproximadamente 2,5 % del peso total del comprimido.
En algunas modalidades, un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 1000 mg de deferiprona y aproximadamente 1,5 % de un recubrimiento entérico en peso del comprimido. En algunas modalidades, un comprimido, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, descrito en la presente descripción incluye aproximadamente 600 mg de deferiprona y aproximadamente 2,5 % de un recubrimiento entérico en peso del comprimido.
Otro aspecto de la descripción se dirige a un método para la liberación retardada de deferiprona en un sujeto humano que comprende administrar un comprimido de la descripción al sujeto, en donde el comprimido comprende un núcleo y un recubrimiento entérico como se describe en la presente descripción y se administra como un comprimido entero, un comprimido partido a la mitad, o una de sus combinaciones.
Otro aspecto de la descripción se dirige a un método para reducir el malestar gástrico en un sujeto humano que necesita tratamiento con deferiprona que comprende administrar un comprimido de la descripción al sujeto, en donde el comprimido comprende un núcleo y un recubrimiento entérico como se describe en la presente descripción y el comprimido se administra como un comprimido entero, un comprimido partido a la mitad, o una de sus combinaciones.
V. Dosificación
La presente descripción proporciona regímenes de dosificación útiles para los métodos de uso de las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, comprimidos de liberación retardada, descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, una composición de deferiprona de la descripción se administra a un sujeto que lo necesita una, dos o tres veces al día. En particular, la composición de deferiprona de la descripción se administra a un sujeto que lo necesita dos veces al día.
En algunas modalidades, el sujeto que lo necesita padece de sobrecarga de hierro (por ejemplo, sobrecarga de hierro por transfusión, por ejemplo, en sujetos que padecen de talasemia, mielodisplasia o enfermedad de células falciformes). En algunas modalidades, el sujeto que lo necesita padece de una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, ataxia de Friedreich, neurodegeneración asociada a la pantotenato cinasa (PKAN) o neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NBIA)).
En algunas modalidades, el sujeto que lo necesita padece de sobrecarga de hierro que es sobrecarga de hierro por transfusión. En ciertos aspectos, el sujeto padece de sobrecarga de hierro por transfusión y cuya terapia de quelación previa es inadecuada. En ciertos aspectos, el sujeto padece de sobrecarga de hierro por transfusión y tiene una MRI T2* cardíaca de 20 ms o menos (por ejemplo, 10 ms).
En algunas modalidades, la composición farmacéutica es para el suministro oral, por ejemplo, un comprimido de la descripción.
En algunos aspectos, una composición de DR de deferiprona (en particular, composiciones de comprimidos) de la descripción se administra dos veces al día. Los comprimidos de deferiprona de IR son inconvenientes para los pacientes ya que requieren una dosificación tres veces al día (dosificación TID). Los pacientes generalmente prefieren un régimen de dosificación dos veces al día (BID) o una vez al día. Una razón por la que se ha requerido la dosificación TID es que la semivida de eliminación de la deferiprona es de solo aproximadamente 2 horas. Después de ingerir un comprimido de deferiprona de IR, el contenido de deferiprona se absorbe rápidamente desde la parte superior del tubo gastrointestinal, apareciendo en la sangre dentro de los 5 a 10 minutos de la administración oral. Las concentraciones séricas máximas se producen aproximadamente 1 hora después de una dosis única en sujetos y pacientes sanos en ayunas, y hasta 2 horas después de una dosis única en estado alimentado. Debido a que la semivida de eliminación es corta, la concentración sérica se reduce por debajo de los niveles terapéuticamente eficaces mucho antes de la siguiente dosis, si la dosificación es menos frecuente que TID.
Otro problema asociado con la deferiprona de IR es el malestar gástrico agudo, que puede persistir durante días o más. Este es un evento adverso limitante para un número sustancial de pacientes, por ejemplo, pacientes que dejan de tomar el medicamento en los primeros días como resultado del malestar gástrico y, por lo tanto, renuncian a los beneficios de la deferiprona.
Se han desarrollado formas de dosificación de liberación prolongada (ER) para permitir la dosificación dos veces al día o una vez al día para algunos fármacos. Tales formas de dosificación están diseñadas para liberar el contenido de fármaco activo gradualmente durante un período de tiempo prolongado, normalmente de aproximadamente 5 a 10 horas para una forma de dosificación destinada a la dosificación dos veces al día, y de aproximadamente 8 a 20 horas para una forma de dosificación destinada a la dosificación una vez al día. Esto generalmente solo puede hacerse para los fármacos que se absorben en todo el íleon y el duodeno, de manera que el grado de absorción no se compromete por la liberación gradual a medida que la forma de dosificación pasa a través de los intestinos.
Un problema con las formas de dosificación ER se refiere a la concentración sérica máxima (o pico) (Cmáx). Al prolongar el período de absorción, por ejemplo, con el uso de una formulación de liberación prolongada, la Cmáx terminará mucho más baja que con el comprimido de IR. Esto podría ser un problema para lograr los efectos deseados de ciertos fármacos, tales como los quelantes de hierro, donde tanto la Cmáx como el área bajo el gráfico de concentración sérica vs. tiempo (AUC) puede afectar la eficacia.
Ciertos aspectos de la presente descripción se dirigen a un comprimido de deferiprona para una dosificación dos veces al día (BID) que es bioequivalente en el estado estable a un comprimido de IR para una dosificación TID mediante el uso de la misma dosis diaria total. En ciertas modalidades, el BID es bioequivalente en el estado estable, en donde después de al menos tres días de dosificación, la relación media de AUC (durante 24 horas) y la relación media de Cmáx para los comprimidos para la dosificación BID con relación a los comprimidos de IR para TID está dentro de 80 % a 125 %. Los comprimidos para la dosificación dos veces al día proporcionan entonces el mismo beneficio de quelación a un sujeto que los comprimidos de IR, pero con ciertas ventajas de la dosificación dos veces al día. Además de la conveniencia de la dosificación BID, este régimen mejora el cumplimiento en los pacientes, por ejemplo, aquellos que eligen no llevar su dosis de mediodía a la escuela o al trabajo y, por lo tanto, pierden el beneficio de una dosis diaria completa de deferiprona.
En ciertos aspectos, las formulaciones descritas se utilizan para dirigirse a perfiles de concentración séricatiempo particulares y lograr las propiedades mejoradas descritas en la presente descripción.
Ciertos aspectos de la descripción se dirigen a superar los problemas asociados con la dosificación TID, sin sacrificar los beneficios de lograr la Cmáx, al proporcionar un comprimido para la administración dos veces al día que proporciona ambos de los siguientes en comparación con un comprimido de IR administrado TID que tiene la misma dosis diaria total:
i. Grado de absorción similar al de los comprimidos de IR y, por lo tanto, concentración sérica promedio similar; y
ii. Concentración sérica máxima similar, pero los picos se producen dos veces al día en lugar de tres veces al día.
Ciertos aspectos de la descripción se dirigen a superar los problemas asociados con la dosificación TID, sin sacrificar los beneficios de lograr la Cmáx, al proporcionar un comprimido para la administración dos veces al día que proporciona ambos de los siguientes en comparación con un comprimido de IR administrado TID que tiene la misma dosis diaria total:
i. Grado de absorción equivalente al de los comprimidos de IR, y por lo tanto concentración sérica promedio similar; y
ii. Concentración sérica máxima equivalente, pero los picos se producen dos veces al día en lugar de tres veces al día.
Otro aspecto de la presente descripción es proporcionar una formulación de comprimido que comprende deferiprona para la administración dos veces al día que exhibe un inicio retardado de la liberación, así como también prolongar la duración de la liberación, pero sin afectar la semivida terminal, lo que permite lograr picos y valles en el suero. Esta ventaja se aplica tanto a comprimidos enteros como a partidos a la mitad, ya que la velocidad de disolución de los comprimidos partidos a la mitad es similar a la de los comprimidos enteros a todos los pH relevantes, de manera que los comprimidos partidos a la mitad son bioequivalentes a los comprimidos enteros en estudios de biodisponibilidad de dosis única, tanto en estado de ayuno como en estado alimentado.
Los resultados mostrados en la presente descripción también demuestran que en el estado estable, los comprimidos de liberación retardada de la presente descripción cuando se administraron BID fueron capaces de alcanzar las mismas concentraciones pico máximas (Cmáx) que los comprimidos de IR de Ferriprox®, cuando los comprimidos de IR se administraron tres veces al día, y la cantidad total absorbida (AUC) fue la misma para ambos productos durante un período de 24 horas. Por lo tanto, se obtienen ciertos beneficios de la dosificación dos veces al día, y en algunos casos menos malestar gastrointestinal, sin comprometer la eficacia.
La "bioequivalencia" se refiere a la ausencia de una diferencia significativa entre la biodisponibilidad, es decir, el grado de absorción y la concentración pico, entre dos productos farmacéuticos (por ejemplo, un producto de prueba y un producto de referencia) durante el transcurso de un período de tiempo, a la misma dosis y bajo las mismas condiciones.
La determinación de si un producto de prueba es o no bioequivalente a un producto de referencia se determina mediante la realización de un estudio, denominado estudio de bioequivalencia o biodisponibilidad comparativa, en un grupo de sujetos, generalmente de aproximadamente 18-36 sujetos o más, en condiciones controladas.
El estudio puede realizarse en un diseño de "cruzado", lo que significa que el estudio se realiza en 2 o más fases, normalmente al menos una semana de diferencia, que depende en parte de la semivida del fármaco. En la primera fase, la mitad de los sujetos se asignan aleatoriamente para ingerir primero el producto de prueba y la otra mitad para ingerir primero el producto de referencia. En la segunda fase, cada sujeto ingiere el producto alternativo.
En cada fase, se extraen muestras de sangre de cada sujeto, en un programa predeterminado después de la ingestión del producto de prueba. Las muestras de sangre se analizan después para determinar las concentraciones séricas del fármaco (producto de prueba, por ejemplo, deferiprona) en cada punto de tiempo. Los resultados para cada sujeto, tanto para el producto de prueba como para el de referencia, se compilan después para determinar lo siguiente:
• AUC - definido como el área bajo la curva de concentración sérica frente al tiempo durante un período de tiempo elegido después de la ingestión, por ejemplo, 24 horas.
• AUCT o AUC<t>- definido como el área bajo la curva de concentración sérica frente al tiempo desde el momento de la ingestión hasta el último tiempo de muestreo.
• AUCI o AUC<i>- definido como el área bajo la curva de concentración sérica frente al tiempo desde el momento de la ingestión hasta el tiempo infinito, que se estima mediante el uso de AUC<t>y la velocidad de eliminación terminal.
• Cmáx - definida como la concentración sérica pico.
• Relación de AUC - definida como la relación entre AUC del producto de prueba y AUC del producto de referencia, calculada para cada sujeto.
• Relación de Cmáx - definida como la relación entre Cmáx del producto de prueba y Cmáx del producto de referencia, también calculada para cada sujeto.
• Relación de AUC media - definida como el antilogaritmo del promedio de los logaritmos de las relaciones de AUC para todos los sujetos.
• Relación Cmáx media - definida como el antilogaritmo del promedio de los logaritmos de las relaciones de Cmáx para todos los sujetos.
Un "grado de absorción equivalente" se define como una relación de AUC media entre 80 % y 125 % calculada para un producto de prueba frente a un producto de referencia, en un estudio normalmente realizado en 18 o más sujetos.
Una "concentración pico equivalente" se define como una relación de Cmáx entre 80 % y 125 % calculada para un producto de prueba frente a un producto de referencia, en un estudio normalmente realizado en 18 o más sujetos.
Para considerarse bioequivalente, deben lograrse tanto un grado de absorción equivalente como una concentración pico equivalente.
Para cualquier parámetro de biodisponibilidad, la relación media "real" entre el parámetro medido en el producto de prueba y el medido en el producto de referencia se define como la relación media que se encontraría en un estudio en un número infinito de sujetos. Como no se puede realizar un estudio en un número infinito de sujetos, la relación media determinada en cualquier estudio es solo una estimación de la relación media real. A medida que aumenta el número de sujetos en un estudio, los resultados de la relación media generalmente se convierten en una mejor estimación de la relación media real. A menos que se indique de cualquier otra manera en la presente descripción, se entenderá que la referencia a un producto que tiene una relación particular de un parámetro con respecto a la de un producto de referencia significa la media determinada en un estudio en al menos 18 sujetos.
Los estudios de bioequivalencia pueden realizarse como estudios de dosis única, ya sea en estado de ayuno 0 en estado alimentado. En un estudio realizado en el estado de ayuno, los productos se ingieren sin alimentos y, normalmente, al menos varias horas antes o después de una comida. Si se realiza un estudio en estado alimentado, los productos se ingieren con una comida o poco después de una comida. En algunas modalidades, los estudios de bioequivalencia pueden ser de dosis única o estado estable. En un estudio de dosis única, cada sujeto recibe solo una dosis del producto que se ingiere en cada fase, aunque esa dosis puede incluir más de 1 comprimido, en dependencia del tamaño de la dosis que se estudia. En un estudio de estado estable, los sujetos ingieren dosis en un régimen de programación de dosificación que se prueba (por ejemplo, dos o tres veces al día) durante al menos varias dosis hasta que se alcanza el estado estable, y después se toman muestras de sangre durante un período predeterminado, normalmente durante un día. Para la evaluación de las formulaciones de liberación modificada, ya sea liberación retardada o liberación prolongada, a menudo se realiza un estudio en presencia de alimentos y después de varias dosis para alcanzar el estado estable (para simular los efectos durante la dosificación crónica).
La administración de un comprimido a un paciente que ha ingerido recientemente una comida puede alterar la velocidad y el grado de absorción y, si un medicamento va a tomarse con una comida, puede ser importante caracterizar la velocidad y el grado de absorción del comprimido de liberación retardada con alimentos, en comparación con un comprimido de IR con alimentos.
Los estudios de bioequivalencia también pueden realizarse como estudios de dosis múltiples, realizados durante al menos varios días de dosificación para determinar si dos productos son o no bioequivalentes en el "estado estable", después de varios días de dosificación. El "estado estable" como se usa en la presente descripción se alcanza cuando la velocidad de entrada del fármaco es igual a la velocidad de eliminación del fármaco, según se determina por la ausencia de aumento adicional en las concentraciones del fármaco en el sujeto después de la administración de dosis repetidas. Se entenderá que "bioequivalente en el estado estable" significa que, después de al menos tres días de dosificación de un producto de prueba, la relación media de AUC (durante 24 horas) y la relación media de Cmáx están dentro del 80 % al 125 % de las de un producto de referencia.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, para una dosificación dos veces al día que es bioequivalente en el estado estable a la misma dosis diaria de un comprimido de IR tomado tres veces al día, por ejemplo, como se ilustra en los ejemplos más abajo.
Ciertos aspectos de la descripción se dirigen a un comprimido para la administración oral que comprende deferiprona, para la cual la administración dos veces al día proporciona un grado de absorción equivalente, al menos en un estudio de estado estable, cuando se compara con la misma dosis diaria total administrada tres veces al día como comprimidos de IR.
Ciertos aspectos de la descripción se dirigen a un comprimido para la administración oral que comprende deferiprona, para la cual la administración dos veces al día proporciona una concentración sérica pico equivalente, al menos en un estudio de estado estable, cuando se compara con la misma dosis diaria total administrada tres veces al día como comprimidos de IR.
Ciertos aspectos de la descripción se dirigen a un comprimido para la administración oral BID que comprende deferiprona, para la cual las características de grado de absorción y/o velocidad de absorción equivalentes, como se mencionó anteriormente, se cumplen, no solo para comprimidos enteros, sino también para comprimidos partidos a la mitad, para permitir la dosificación con comprimidos partidos a la mitad. En algunas modalidades, los comprimidos se estampan preferentemente con una línea de ranurado, para facilitar la ruptura en comprimidos partidos a la mitad. Por ejemplo, si un comprimido entero comprende aproximadamente 1000 mg de deferiprona, de manera que un comprimido partido a la mitad comprende aproximadamente 500 mg de deferiprona, entonces una dosis de aproximadamente 1500 mg puede tomarse como un comprimido entero más un comprimido partido a la mitad, y una dosis diaria total de 3000 mg puede alcanzarse con dosificación BID.
En algunas modalidades, para alcanzar las características de absorción deseadas, los comprimidos de la descripción se formulan para exhibir las velocidades de disolución deseadas como se muestra mediante una prueba de disoluciónin vitro.Las referencias a las pruebas de disolución en la presente descripción pueden entenderse como pruebas en el aparato USP 2, a 75 rpm, en 900 ml de medio, es decir, ácido clorhídrico (HCl) 0,1 N, tampón de fosfato 0,5 M a pH 4,5 y tampón de fosfato 0,5 M a pH 6,8, a menos que se indique de cualquier otra manera. Se entiende que un resultado de disolución indicado significa el resultado promedio de 6 o más comprimidos.
Ciertos aspectos de la descripción se dirigen a un comprimido partido a la mitad o comprimido entero para la administración oral a un sujeto humano, que comprende un núcleo que comprende deferiprona, para la cual la disolución a los 60 minutos a pH 4,5 está entre aproximadamente 55 % y aproximadamente 90 %, entre aproximadamente 60 % y aproximadamente 90 %, o entre aproximadamente 65 % y aproximadamente 85 %.
Ciertos aspectos de la descripción se dirigen a un comprimido partido a la mitad o comprimido entero para la administración oral a un sujeto humano que comprende un núcleo que comprende deferiprona, para la cual la disolución a los 60 minutos a pH 6,8 está entre aproximadamente 55 % y aproximadamente 90 %, entre aproximadamente 60 % y aproximadamente 90 %, o entre aproximadamente 65 % y aproximadamente 85 %.
En algunos aspectos, aproximadamente el 100 % de la deferiprona se libera dentro de aproximadamente 90 minutos cuando se mide mediante el método de paleta del aparato USP tipo II a 75 rpm en 900 ml a pH 6,8 o 4,5. En algunos aspectos, aproximadamente el 50 % de la deferiprona se libera dentro de aproximadamente 30 minutos cuando se mide mediante el método de paleta del aparato USP tipo II a 75 rpm en 900 ml a pH 6,8 o 4,5.
Además, ciertos aspectos de la descripción se dirigen a un comprimido partido a la mitad o comprimido entero para la administración oral a un sujeto humano que comprende un núcleo que comprende deferiprona, para la cual la disolución a los 60 minutos en HCl 0,1 N es inferior al 20 %, o inferior al 10 %.
En algunas modalidades, una dosis única de un comprimido de la descripción proporciona una relación de AUCJCmáx media entre 3,5 horas y 6,0 horas en estado de ayuno cuando el comprimido se administra a sujetos humanos.
En algunas modalidades, una dosis única de un comprimido de la descripción proporciona una relación de AUCJCmáx media entre 3,5 horas y 6,0 horas en estado alimentado cuando el comprimido se administra a sujetos humanos. En algunas modalidades, el comprimido comprende 1000 mg de deferiprona. En algunas modalidades, el comprimido comprende 600 mg de deferiprona. En algunas modalidades, la Cmáx media está entre 2,670 y 13,232 pg/ml cuando el comprimido se administra a sujetos humanos. En algunas modalidades, el Tmáx mediano es entre 1,33 y 4,00 horas cuando el comprimido se administra a sujetos humanos. En algunas modalidades, el Tmáx mediano es entre 2,00 y 8,00 horas cuando el comprimido se administra a sujetos humanos. En algunas modalidades, el Tmáx mediano es entre 1,33 y 6,03 horas cuando el comprimido se administra a sujetos humanos. En algunas modalidades, la relación de AUCI/Cmáx es entre 2,858 a 6,596 horas cuando el comprimido se administra a sujetos humanos. En algunas modalidades, la relación de AUCI/Cmáx es entre 3,225 a 8,506 horas cuando el comprimido se administra a sujetos humanos.
En algunas modalidades, la dosificación es para tratar a un sujeto que padece de sobrecarga de hierro (por ejemplo, sobrecarga de hierro por transfusión, por ejemplo, en sujetos que padecen de talasemia, mielodisplasia o enfermedad de células falciformes). Ciertos aspectos de la descripción se dirigen a regímenes de dosificación útiles para los métodos de tratamiento de la sobrecarga de hierro como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades de los métodos para tratar la sobrecarga de hierro, la cantidad total de deferiprona administrada por día es de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día, de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 150 mg/kg/día, de aproximadamente 20 mg/kg/día a aproximadamente 150 mg/kg/día, de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 125 mg/kg/día, o de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día. En algunas modalidades, la administración es una, dos o tres veces al día. En algunas modalidades, la dosificación para el tratamiento de la sobrecarga de hierro es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, de 25 mg/kg a aproximadamente 125 mg/kg, o de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg dos veces al día (BID).
En algunas modalidades, la dosificación es para tratar a un sujeto que padece de una enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, ataxia de Friedreich, neurodegeneración asociada a la pantotenato cinasa (PKAN) o neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NBIA). En algunas modalidades, una composición de deferiprona de la descripción (composición IR o DR) se administra una, dos o tres veces al día a un sujeto que padece de una enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, ALS, enfermedad de Huntington, ataxia de Friedreich, neurodegeneración asociada a la pantotenato cinasa (PKAN) o neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NBIA). En algunas modalidades, el sujeto padece de ALS. En algunas modalidades, el sujeto padece la enfermedad de Huntington. En algunas modalidades, el sujeto padece la enfermedad de Parkinson.
Ciertos aspectos de la descripción se dirigen a regímenes de dosificación útiles para los métodos de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa descritos en la presente descripción. En algunas modalidades de los métodos para tratar una enfermedad neurodegenerativa, la cantidad total de deferiprona administrada por día es de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día, aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 150 mg/kg/día, aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día, aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 40 mg/kg/día, aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día, aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día, aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día, aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día o aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 5 mg/kg/día. En algunas modalidades, la administración es una, dos o tres veces al día. En algunas modalidades, la dosificación para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de 1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg dos veces al día (BID).
En algunas modalidades de los métodos, la cantidad de deferiprona en la composición (por ejemplo, un comprimido) es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600 mg o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg. En algunas modalidades de los métodos, la cantidad de deferiprona en la composición (por ejemplo, un comprimido) es de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg o cualquier intervalo de valores de estos. En particular, la cantidad de deferiprona en la composición (por ejemplo, un comprimido) es de 600 mg o 1000 mg de deferiprona. En algunas modalidades, la cantidad de deferiprona en el comprimido es de 1000 mg de deferiprona. En algunas modalidades, la cantidad de deferiprona en el comprimido es de 600 mg de deferiprona.
En algunas modalidades de los métodos, la dosis diaria total de deferiprona es de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 3000 mg/día, aproximadamente 200 mg/día a aproximadamente 3000 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 2400 mg/día, de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 2400 mg/día, de aproximadamente 800 mg/día a aproximadamente 2400 mg/día, de aproximadamente 1200 mg/día a aproximadamente 2400 mg/día, de aproximadamente 1600 mg/día a aproximadamente 2400 mg/día, de aproximadamente 1800 mg/día a aproximadamente 2400 mg/día, de aproximadamente 2000 mg/día a aproximadamente 2400 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día, de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día, de aproximadamente 800 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día, de aproximadamente 1200 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día, de aproximadamente 1600 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día, de aproximadamente 1800 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 1800 mg/día, de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 1800 mg/día, de aproximadamente 800 mg/día a aproximadamente 1800 mg/día, de aproximadamente 1200 mg/día a aproximadamente 1800 mg/día, de aproximadamente 1600 mg/día a aproximadamente 1800 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 1600 mg/día, de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 1600 mg/día, de aproximadamente 800 mg/día a aproximadamente 1600 mg/día, de aproximadamente 1200 mg/día a aproximadamente 1600 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 800 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 800 mg/día, de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 800 mg/día, o de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 600 mg/día. En algunas modalidades de los métodos, la dosis diaria total de deferiprona es de aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 400 mg/día, aproximadamente 600 mg/día, aproximadamente 800 mg/día, aproximadamente 1000 mg/día, aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 1400 mg/día, aproximadamente 1600 mg/día, aproximadamente 1800 mg/día, aproximadamente 2000 mg/día, aproximadamente 2200 mg/día, aproximadamente 2400 mg/día, aproximadamente 2600 mg/día, aproximadamente 2800 mg/día, aproximadamente 3000 mg/día, o cualquier intervalo de valores de estos.
En algunas modalidades de los métodos, la composición (por ejemplo, un comprimido) se administra una, dos o tres veces al día. En algunas modalidades, la composición (por ejemplo, un comprimido) contiene aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2200 mg o aproximadamente 2400 mg de deferiprona y se administra una, dos o tres veces al día. En algunas modalidades, la composición (por ejemplo, un comprimido) contiene aproximadamente 600 mg de deferiprona y se administra una o dos veces al día.
En algunas modalidades, la composición (por ejemplo, un comprimido) contiene aproximadamente 100, 200, 300 o 400 mg de deferiprona y se administra una, dos o tres veces al día. En algunas modalidades, la composición (por ejemplo, un comprimido) contiene aproximadamente 400 mg de deferiprona y se administra una, dos o tres veces al día. En algunas modalidades, la composición (por ejemplo, un comprimido) contiene aproximadamente 500 mg de deferiprona y se administra una, dos o tres veces al día. En algunas modalidades, la composición (por ejemplo, un comprimido) contiene aproximadamente 1000 mg de deferiprona y se administra una, dos o tres veces al día.
Tales modalidades descritas en la presente descripción pueden usarse para evitar o reducir el riesgo de malestar gástrico y/o para tratar la sobrecarga de hierro en un sujeto (por ejemplo, que padece de talasemia, mielodisplasia o enfermedad de células falciformes) o una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica).
VI. Métodos de fabricación
En algunas modalidades, la composición farmacéutica se prepara para el suministro oral. En algunos aspectos, la descripción se dirige a fabricar un comprimido de deferiprona de liberación retardada descrito en la presente descripción.
La invención reivindicada proporciona un método para fabricar un comprimido de deferiprona de liberación retardada que comprende (a) mezclar deferiprona y uno o más excipientes; (b) comprimir la mezcla de (a) en un núcleo del comprimido; y (c) recubrir el núcleo del comprimido con una suspensión o solución de recubrimiento entérico. El método puede comprender además (d) ranurar el núcleo del comprimido.
En algunas modalidades, el método para recubrir un núcleo con una solución o suspensión de recubrimiento entérico comprende el recubrimiento por pulverización. En el caso de recubrimiento mediante recubrimiento por pulverización, la operación puede realizarse de acuerdo con los métodos de recubrimiento generales, por ejemplo, un núcleo del comprimido se recubre por pulverización con una solución o suspensión de recubrimiento entérico de acuerdo con, por ejemplo, un método de recubrimiento en lecho fluidizado, un método de recubrimiento en bandeja, o similares.
En algunas modalidades, la solución o suspensión de recubrimiento entérico comprende un polímero entérico. En algunas modalidades, el polímero entérico es aproximadamente 1-50 %, aproximadamente 1-40 %, aproximadamente 5-40 % o aproximadamente 5-30 % de la solución o suspensión de recubrimiento entérico. En algunas modalidades, el polímero entérico es aproximadamente 20-80 %, aproximadamente 25-75 % o aproximadamente 30-70 % del recubrimiento entérico cuando el recubrimiento se ha secado. En algunas modalidades, el polímero entérico es aproximadamente 50-60 % en peso del recubrimiento entérico cuando el recubrimiento se ha secado. En algunas modalidades, el polímero entérico es aproximadamente 55 % en peso del recubrimiento entérico cuando el recubrimiento se ha secado.
En algunas modalidades, la suspensión o solución de recubrimiento entérico comprende un plastificante tal como, por ejemplo, ftalato de dietilo, ésteres de citrato (por ejemplo, citrato de trietilo), polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, éster de ácido graso de glicerina, alcohol cetílico, alcohol estearílico, ésteres de citrato acetilados, sebacato de dibutilo, aceite de ricino, o sus combinaciones.
En algunas modalidades, el plastificante es aproximadamente 0,1-10 %, aproximadamente 0,1-5 %, aproximadamente 0,5-5 % o aproximadamente 0,5-2 % de la suspensión o solución de recubrimiento entérico. En algunas modalidades, el plastificante es aproximadamente 1-10 % o aproximadamente 4-8 % en peso del recubrimiento entérico cuando el recubrimiento se ha secado. En algunas modalidades, el plastificante es aproximadamente 6 % en peso del recubrimiento entérico cuando el recubrimiento se ha secado.
En algunas modalidades, la suspensión o solución de recubrimiento entérico comprende un lubricante o agente antiadherente (por ejemplo, talco).
En algunas modalidades, el lubricante o agente antiadherente es aproximadamente 0,5-10 %, aproximadamente 0,5-8 %, aproximadamente 0,5-5 % o aproximadamente 1-5 % de la suspensión o solución de recubrimiento entérico. En algunas modalidades, el lubricante o agente antiadherente es aproximadamente 10-30%o aproximadamente 15-25%en peso del recubrimiento entérico cuando el recubrimiento se ha secado. En algunas modalidades, el lubricante o agente antiadherente es aproximadamente 20 % en peso del recubrimiento entérico cuando el recubrimiento se ha secado.
En algunas modalidades, la suspensión o solución de recubrimiento entérico puede comprender además un diluyente, por ejemplo, un azúcar (por ejemplo, lactosa, sacarosa, fructosa, manitol y mezclas de estos).
En algunas modalidades, el diluyente es aproximadamente 0,5-10 %, aproximadamente 0,5-8 %, aproximadamente 0,5-5 % o aproximadamente 1-5 % de la suspensión o solución de recubrimiento entérico. En algunas modalidades, el diluyente es aproximadamente 10-30 % o aproximadamente 15-25 % en peso del recubrimiento entérico cuando el recubrimiento se ha secado. En algunas modalidades, el diluyente es aproximadamente 20 % en peso del recubrimiento entérico cuando el recubrimiento se ha secado.
En algunas modalidades, el recubrimiento entérico puede aplicarse como una solución o una suspensión de látex en solventes orgánicos o solventes acuosos o mezclas de estos. Pueden usarse solventes tales como agua, alcoholes inferiores, hidrocarburos clorados inferiores, cetonas o mezclas de estos.
En algunas modalidades, el solvente es aproximadamente 20-80 %, aproximadamente 30-80 %, aproximadamente 40-80 % o aproximadamente 50-75 % de la solución o suspensión de recubrimiento entérico.
En algunas modalidades, al menos un surfactante iónico, no iónico o polimérico puede añadirse como un agente estabilizante a la suspensión o solución de recubrimiento entérico. Los ejemplos adecuados de surfactantes incluyen dietanolamina, ácidos grasos, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, monoetanolamina, nonoxinol, octoxinol, ácido oleico, poloxámeros, estearato de polioxietileno 50, ácidos grasos polioxilados, éteres de hidrocarburos polioxilados, polisorbatos (por ejemplo, polisorbato 80), povidona, sales de ácidos grasos, lauril sulfato de sodio, ésteres de sorbitán y trolamina.
En algunas modalidades, la solución o suspensión de recubrimiento entérico comprende un plastificante, un diluyente, lubricante o agente antiadherente, y un polímero entérico.
Después del recubrimiento, en algunas modalidades, también puede usarse un agente antiestático tal como talco.
Al recubrir un núcleo del comprimido descrito en la presente descripción con una capa de recubrimiento mediante el uso de los métodos descritos en la presente descripción, se suprime la disolución inmediata de la sustancia fisiológicamente activa del gránulo entérico a pH ácido (por ejemplo, pH 1 a 4), que corresponde a la disolución en las proximidades del estómago durante la etapa temprana después de la administración oral, y se facilita la disolución posterior de la sustancia fisiológicamente activa a pH débilmente ácido a débilmente alcalino (por ejemplo, pH 4,5 a 8), que corresponde a la disolución en el intestino delgado y, más adelante, especialmente en el duodeno al íleon. En particular, es posible controlar más estrictamente la disolución durante la etapa temprana después de la administración.
VII. Métodos de uso
La presente descripción proporciona métodos para usar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es para el suministro oral. Preferentemente, la composición farmacéutica es un comprimido para el suministro oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es un comprimido (por ejemplo, un comprimido de liberación retardada descrito en la presente descripción).
Por ejemplo, el evento adverso más común con los comprimidos de liberación inmediata de deferiprona (Ferriprox®) es que provoca una malestar gástrico significativo. Tal incomodidad puede hacer que los pacientes se abstengan de tomar el medicamento, lo que conduce a un empeoramiento de su afección. Además, el malestar GI puede afectar la calidad de vida relacionada con la salud y provocar angustia física, mental y social. Spiegel, Am J Gastroenterol. Mar 2011;106(3):380-5. En algunas modalidades, las composiciones, por ejemplo, comprimidos de liberación retardada, de la presente descripción se formulan para reducir el malestar gástrico, un problema que se produce en aproximadamente 15-30 % de los pacientes que comienzan la terapia con deferiprona. En algunas modalidades, las composiciones, por ejemplo, comprimidos de liberación retardada, descritas en la presente descripción tienen una disolución insignificante en el estómago, para minimizar el malestar gástrico y aún así lograr una disolución rápida suficiente en los intestinos para permitir la velocidad de liberación deseada en los intestinos. En algunas modalidades, las composiciones, por ejemplo, comprimidos de liberación retardada, descritas en la presente descripción tienen una disolución insignificante en el estómago, para minimizar el malestar gástrico y aún lograr perfiles de concentración sérica similares, pero no idénticos,in vivo,como comprimidos de liberación inmediata de deferiprona, con la adición de un tiempo de retraso de aproximadamente una hora.
Ciertas modalidades de la descripción se dirigen a un método para reducir el malestar gástrico en un sujeto humano que necesita tratamiento con deferiprona que comprende administrar un comprimido (por ejemplo, un comprimido de deferiprona de liberación retardada ranurado) descrito en la presente descripción (por ejemplo, un comprimido entero, un comprimido partido a la mitad, o una de sus combinaciones).
Ciertas modalidades de la descripción se dirigen a un método para la liberación retardada de deferiprona en un sujeto humano que comprende administrar un comprimido descrito en la presente descripción (por ejemplo, un comprimido entero, un comprimido partido a la mitad, o una de sus combinaciones). Ciertas modalidades de la descripción se dirigen a un método para tratar una afección médica en un sujeto humano, por ejemplo, cuando se desea deferiprona, que comprende administrar un comprimido (por ejemplo, un comprimido de deferiprona de liberación retardada ranurado) descrito en la presente descripción (por ejemplo, un comprimido entero, un comprimido partido a la mitad, o una de sus combinaciones).
Las composiciones, por ejemplo, comprimidos de liberación retardada, de la presente descripción pueden ser particularmente útiles en pacientes que requieren transfusiones de sangre para sobrevivir, tales como hemoglobinopatías, que incluyen talasemia y enfermedad de células falciformes, o pacientes que tienen una destrucción secundaria de su capacidad de formación de glóbulos rojos, tales como aquellos con mielodisplasia.
Los comprimidos de liberación inmediata de deferiprona (Ferriprox®) se usan actualmente para minimizar la toxicidad de altas concentraciones de hierro en el cuerpo, tejidos o células. La talasemia es una forma de trastorno sanguíneo autosómico recesivo hereditario caracterizado por la formación de hemoglobina anómala. La hemoglobina anómala da como resultado un transporte de oxígeno inadecuado y una velocidad de destrucción de los glóbulos rojos acelerada. Las personas con talasemia producen menos hemoglobina y tienen menos glóbulos rojos circulantes que lo normal, lo que da como resultado una anemia de leve a moderada. Los pacientes requieren transfusiones de sangre de por vida para tratar su talasemia, típicamente cada 2-4 semanas, y cada transfusión de sangre da como resultado un aumento de hierro en el cuerpo, equivalente a la cantidad que se absorbe normalmente de los alimentos en el intestino durante 6 meses. Dado que no existe una vía excretora para el hierro, este exceso provocará una sobrecarga de hierro, particularmente en el hígado y otros tejidos más sensibles con trastornos endocrinos resultantes y enfermedades cardiovasculares inducidas por el hierro.
La sobrecarga de hierro se produce en pacientes con enfermedad de células falciformes (SCD) que requieren una terapia de quelación habitual. Voskaridou y otros, Ann Hematol. Jul 2005;84(7):434-40. Aunque la enfermedad de células falciformes es una hemoglobinopatía diferente, los pacientes con enfermedad de células falciformes que requieren transfusiones de sangre para sobrevivir también padecen toxicidad por hierro. Este también es el caso de pacientes con mielodisplasia que requieren transfusiones de sangre repetidas.
En algunas modalidades, la afección médica tratada mediante una composición, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, de la presente descripción es sobrecarga de hierro. En algunos aspectos, la afección médica tratada mediante una composición, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, es sobrecarga de hierro por transfusión en un sujeto cuya terapia de quelación previa es inadecuada. En algunos aspectos, la afección médica tratada mediante una composición, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, es sobrecarga de hierro por transfusión en un sujeto que tiene una MRI T2* cardíaca de 20 ms o menos (por ejemplo, 10 ms). En algunas modalidades, la afección médica tratada mediante una composición, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, de la presente descripción se encuentra en pacientes con talasemia transfundidos. En algunas modalidades, una composición, por ejemplo, un comprimido de liberación retardada, de la presente descripción se usa para tratar la sobrecarga de hierro por transfusión en pacientes con enfermedad de células falciformes. En algunas modalidades, un comprimido (por ejemplo, un comprimido de deferiprona de liberación retardada ranurado) de la presente descripción se usa para tratar la sobrecarga de hierro por transfusión en pacientes con mielodisplasia.
Las composiciones, por ejemplo, comprimidos de liberación retardada, de la presente descripción también pueden ser particularmente útiles en pacientes con enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o enfermedad de Huntington porque los comprimidos no se disuelven en el estómago, lo que en algunos casos minimiza el malestar gástrico, acompañado de náuseas y vómitos, que es destacado en los pacientes que comienzan a tomar deferiprona. Igualmente importante, los comprimidos de DR de la presente descripción se absorben menos rápidamente que los comprimidos de IR y otros comprimidos de deferiprona conocidos, lo que conduce a menos náuseas y vómitos, donde eso puede contribuir al malestar gastrointestinal. Sin embargo, los comprimidos de DR de la presente descripción se absorben suficientemente rápido después de alcanzar el duodeno, para permitir una penetración rápida en el cerebro, de esta manera permite que la deferiprona exhiba sus efectos beneficiosos en la enfermedad de Parkinson, la ALS, la enfermedad de Huntington y otras enfermedades neurodegenerativas donde la acumulación localizada de hierro contribuye a la patología de la enfermedad.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo del sistema nervioso central. Los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson son el resultado de la muerte de las células generadoras de dopamina en la sustancia negra, una región del mesencéfalo. Al principio de la enfermedad, los síntomas más evidentes están relacionados con el movimiento, por ejemplo, temblor, rigidez, lentitud de movimiento y dificultad para caminar y andar. Más adelante en la evolución de la enfermedad, pueden surgir problemas de pensamiento y de comportamiento, con demencia que se produce comúnmente en las etapas avanzadas de la enfermedad, y la depresión es el síntoma psiquiátrico más común. Otros síntomas incluyen problemas sensoriales, de sueño y emocionales. La enfermedad de Parkinson es más común en las personas mayores, y la mayoría de los casos se producen después de los 50 años.
La patología de la enfermedad de Parkinson se caracteriza por la acumulación de una proteína llamada alfasinucleína en inclusiones llamadas cuerpos de Lewy en las neuronas, junto con la formación y actividad insuficientes de dopamina producida en ciertas neuronas dentro de partes del mesencéfalo. La distribución anatómica de los cuerpos de Lewy a menudo se relaciona directamente con la expresión y el grado de los síntomas clínicos de cada individuo. El diagnóstico de casos típicos se basa principalmente en los síntomas, con pruebas como la neuroimagenología que se usan para la confirmación.
Los síntomas motores tempranos de la enfermedad se manejan comúnmente mediante el tratamiento con L-DOPA y agonistas de la dopamina. A medida que la enfermedad avanza y las neuronas dopaminérgicas continúan perdiéndose, estos fármacos eventualmente se vuelven ineficaces para tratar los síntomas y al mismo tiempo producen una complicación llamada discinesia, marcada por movimientos retorcidos involuntarios. La dieta y el ejercicio y algunas formas de rehabilitación han demostrado cierta eficacia para aliviar los síntomas. La cirugía y la estimulación cerebral profunda se han usado para reducir los síntomas motores como último recurso en casos graves donde los fármacos son ineficaces. No existe una cura para la enfermedad de Parkinson.
La enfermedad de Huntington es un trastorno cerebral progresivo provocado por un gen defectuoso (HTT) en el cromosoma 4 que codifica una proteína llamada huntingtina. El defecto provoca la expansión de repeticiones de tripletes de c Ag (citosina-adenina-guanina) en el gen que codifica la huntingtina que daña las células en el cerebro. Está disponible una prueba genética diagnóstica para el gen de huntingtina defectuoso.
Los síntomas de la enfermedad de Huntington generalmente se desarrollan entre las edades de 30 y 50 años e incluyen el movimiento incontrolado de los brazos, las piernas, la cabeza, la cara y la parte superior del cuerpo. La enfermedad de Huntington también provoca un descenso en las habilidades de pensamiento y razonamiento, que incluyen la memoria, la concentración, el juicio y la capacidad de planificar y organizar. Los cambios cerebrales de la enfermedad de Huntington conducen a pensamientos y acciones obsesivocompulsivos y alteraciones del estado de ánimo, tales como depresión, ansiedad, ira e irritabilidad.
No existe una cura para la enfermedad de Huntington, y los tratamientos se centran en el manejo de los síntomas de la enfermedad de Huntington. Por ejemplo, los fármacos antipsicóticos tales como la olanzapina se usan para tratar la corea (movimientos involuntarios), los fármacos antipsicóticos o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se usan para tratar la irritabilidad, y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se usan para tratar los pensamientos o acciones obsesivo-compulsivos.
La esclerosis lateral amiotrófica (ALS) es una enfermedad que provoca la muerte de las neuronas que controlan los músculos voluntarios. La ALS también se conoce como enfermedad de Lou Gehrig o enfermedad de la neurona motora (MND). La ALS se caracteriza por músculos rígidos, espasmos musculares y debilitamiento gradual de los músculos debido a la disminución del tamaño del músculo. Esto da como resultado dificultad para hablar, tragar y, finalmente, respirar. La causa no se conoce en el 90-95 % de los casos de ALS, mientras que aproximadamente el 5-10 % de los casos de ALS se heredan genéticamente. El diagnóstico de ALS se basa en los signos y síntomas de una persona con pruebas realizadas para descartar otras causas potenciales.
No existe una cura para la ALS. La ventilación no invasiva puede mejorar la calidad y la duración de la vida. El riluzol, un fármaco bloqueador del canal de sodio, puede retrasar el inicio de la dependencia del ventilador o la traqueotomía y puede aumentar la supervivencia en aproximadamente 2-3 meses. Sin embargo, la supervivencia promedio desde el inicio hasta la muerte es típicamente de 2-4 años.
En algunas modalidades, la afección médica tratada mediante una composición, por ejemplo, un comprimido (por ejemplo, un comprimido de deferiprona de liberación retardada ranurado), descrita en la presente descripción es una enfermedad neurodegenerativa. En algunas modalidades, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, neurodegeneración asociada a pantotenato cinasa o ataxia de Friedreich.
En consecuencia, ciertas modalidades de la descripción se dirigen a métodos para tratar una enfermedad neurodegenerativa que comprende una composición descrita en la presente descripción. En algunas modalidades, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, ataxia de Friedreich, neurodegeneración asociada a la pantotenato cinasa (PKAN) o neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NBIA). Algunas modalidades se dirigen a métodos para reducir o ralentizar la progresión de una discapacidad asociada con ALS. En algunas modalidades, al sujeto se le administra además riluzol. En algunas modalidades, la deferiprona se administra antes, después o al mismo tiempo que el riluzol se administra al sujeto. En algunas modalidades, la dosis diaria total de riluzol es de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 500 mg/día.
En algunas modalidades, la composición es un comprimido, un comprimido de liberación retardada, un comprimido de liberación retardada ranurado, un comprimido entero, un comprimido partido a la mitad, o una de sus combinaciones. En algunas modalidades, la composición se administra mediante un régimen de dosificación descrito en la presente descripción. En algunas modalidades, la composición se administra en estado de ayuno o en estado alimentado.
Ciertos aspectos de la descripción se dirigen a un método para tratar a un sujeto humano con sobrecarga de hierro, que comprende administrar por vía oral al sujeto que lo necesita 3000 mg/día o 1200 mg/día de deferiprona, en donde al sujeto se le administra la deferiprona dos veces al día. En algunas modalidades, el sujeto padece de talasemia o mielodisplasia. En algunas modalidades, el sujeto padece una enfermedad neurogénica. En algunas modalidades, los 3000 mg/día de deferiprona se administran a una dosis de 1500 mg dos veces al día (por ejemplo, uno y medio de 1000 mg de comprimidos de DR; o tres de 1000 mg de comprimidos de DR). En algunas modalidades, el sujeto exhibe una Cmáx de 48,5-10,5 pg/ml en estado estable. En algunas modalidades, el sujeto exhibe un AUC(0-24) de 75-95 pg ■ h /ml en estado estable. En algunas modalidades, los 1200 mg/día de deferiprona se administran a una dosis de 600 mg dos veces al día. En algunas modalidades, la deferiprona de 1200 mg/día se administra a una dosis de 1200 mg una vez al día. En algunas modalidades, el sujeto presenta una Cmáx de 4,00 a 13,558 pg/ml después de la administración de 600 mg de deferiprona en el estado alimentado. En algunas modalidades, el sujeto presenta una Cmáx de 5,880 a 13,690 pg/ml después de 600 mg de deferiprona en estado de ayuno. En algunas modalidades, el sujeto presenta una Tmáx de 1,333 a 8,000 horas después de la administración de 1200 mg de deferiprona. En algunas modalidades, el sujeto exhibe un AUC|/Cmáx de 3,265 a 6,765 h después de la administración de 1200 mg de deferiprona.
En algunas modalidades de estos métodos, el sujeto padece la enfermedad de Parkinson. En algunas modalidades de estos métodos, el sujeto padece la enfermedad de Huntington. En algunas modalidades de estos métodos, el sujeto padece esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
VIII. Biodisponibilidad
Los parámetros farmacocinéticos (PK) (por ejemplo, Cmáx, Tmáx, AUCT, AUCI, Kel, T1/2) pueden evaluarse para sujetos a los que se administra un comprimido descrito en la presente descripción. En algunas modalidades, los parámetros de PK se determinan mediante un estudio de dosis única. En algunas modalidades, los parámetros de PK se determinan en un estudio de dosis múltiple o estado estable.
En ciertas modalidades, un comprimido descrito en la presente descripción proporciona una relación de AUCJCmáx media entre 3,5 horas y 6,0 horas en estudios de biodisponibilidad de dosis única en estado de ayuno y alimentado cuando el comprimido se administra como un comprimido entero y cuando se administra como comprimido partido a la mitad.
Si bien la presente solicitud se ha ilustrado mediante la descripción de modalidades de esta, y si bien las modalidades se han descrito en detalle, no es la intención de los solicitantes restringir o de cualquier manera limitar el alcance de las reivindicaciones adjuntas a tal detalle. Las ventajas y modificaciones adicionales se harán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, que tienen el beneficio de la presente solicitud.
EJEMPLOS
El funcionamiento de la invención puede entenderse mejor a partir de los siguientes ejemplos, que pretenden ser ilustrativos.
Ejemplo 1: Preparación de comprimidos de liberación retardada con recubrimiento entérico
Tabla 1: Com rimido de liberación retardada de deferi rona 1000 m 600 m
Para preparar el núcleo del comprimido, se mezclaron juntos deferiprona, HPMCAS, óxido de magnesio y dióxido de silicio coloidal (parte 1), y la mezcla se compactó y se molió en gránulos. Se añadieron estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal (parte 2) a los gránulos y se mezclaron, y la mezcla resultante se comprimió en comprimidos de núcleo de aproximadamente 1100 mg o aproximadamente 660 mg de peso en herramientas de forma de cápsula, bisecadas a ambos lados.
La suspensión de recubrimiento entérico se pulverizó sobre los comprimidos de núcleo de deferiprona en una bandeja de recubrimiento con ventilación lateral hasta que los comprimidos tuvieron un aumento de peso objetivo de aproximadamente 1,5 % para los comprimidos de 1000 mg y 2,5 % para los comprimidos de 600 mg. El comprimido de liberación retardada resultante se diseñó para tener una disolución insignificante en el estómago, pero se disuelve rápidamente en el duodeno, para prevenir el malestar gástrico. Estas propiedades se aplican al comprimido entero y al comprimido partido a la mitad.
Ejemplo 2: Características de disolución del comprimido de deferiprona retardado (entero y partido a la mitad)
Las características de disolución del comprimido de deferiprona de liberación retardada de 1000 mg preparado en el Ejemplo 1 se probaronin vitromediante el uso de comprimidos enteros y partidos a la mitad.
La prueba de disolución se realizó en el aparato USP 2, a 75 rpm, en 900 ml de ácido clorhídrico (HCl) 0,1 N, tampón de fosfato 0,5 M a pH 4,5 y tampón de fosfato 0,5 M a pH 6,8. Los comprimidos de 1000 mg del Ejemplo 1 mostraron las siguientes características de disolución tanto para comprimidos enteros como partidos a la mitad:
La disolución estuvo por debajo del 20 % a los 180 minutos en HCl 0,1 N [Figura 1].
La disolución estuvo por encima del 60 % a los 60 minutos a pH 6,8 [Figura 2].
La disolución estuvo por encima del 80 % a los 60 minutos a pH 4,5 [Figura 3].
Ejemplo 3: Comparación de las velocidades de disolución de comprimidos de deferiprona de liberación retardada frente a con recubrimiento entérico
El perfil de disolución para el comprimido de 1000 mg de liberación retardada entero y partido a la mitad preparado en el Ejemplo 1 se comparó con el perfil de disolución para comprimidos con recubrimiento entérico (EC) enteros y partidos a la mitad (Avicenna Lab, solicitud de patente iraní núm. 90-07-27-71996).
El comprimido de EC (Avicenna Lab) usada para la comparación incluyó un comprimido de núcleo de 500 mg de deferiprona, 290 mg de celulosa microcristalina, 1 mg de dióxido de silicio coloidal y 9 mg de estearato de magnesio (800 mg de peso total del núcleo). El comprimido de EC (Avicenna Lab) también incluía un recubrimiento de 34,68 mg de copolímero de ácido metacrílico, 15,56 mg de talco, 3,61 mg de PEG 6000, 4,38 mg de dióxido de titanio, 4,93 mg de hipromelosa, 6 cm Poaz y 0,82 mg de bicarbonato de sodio (63,98 mg de peso total de recubrimiento). El peso del recubrimiento es de aproximadamente 7,4 % del peso total del comprimido de EC.
La prueba de disolución se llevó a cabo en un aparato USP II a 75 rpm mediante el uso de 900 ml de HCl 0,1 N durante 180 minutos. Las muestras se recogieron a intervalos de 5 minutos para caracterizar el perfil de disolución de los comprimidos.
En resumen, los comprimidos de deferiprona de liberación retardada enteros y partidos a la mitad del Ejemplo 1 tenían una disolución por debajo del 20 % a los 60, 90, 120, 150 y 180 minutos en HCl 0,1 N (que representa el pH del estómago). No se observó disolución en HCl 0,1 N para el comprimido de EC entero (Avicenna Lab), pero se observó disolución rápida y completa en soluciones tamponadas: 95 % disuelto a los 30 min en una solución de pH 4,5; 94 % disuelto a los 30 min en una solución de pH 6,0; y 88 % disuelto a los 30 min en una solución de pH 6,8. Sin embargo, los comprimidos de EC partidos a la mitad (Avicenna Lab) se disuelven rápidamente, por lo que pierden sus propiedades de recubrimiento entérico.
Por lo tanto, la formulación de liberación retardada del Ejemplo 1 demostró una ventaja sobre otros comprimidos con recubrimiento entérico de deferiprona. En particular, el comprimido de liberación retardada de 1000 mg del Ejemplo 1 presenta una liberación retardada en un medio, que representa el pH del ácido del estómago, pero tiene atributos más allá de los proporcionados por un recubrimiento entérico. Específicamente, el nuevo comprimido de liberación retardada de la invención confiere una velocidad de disolución similar con comprimidos enteros y partidos a la mitad, independientemente del pH del medio de disolución. Es decir, el comprimido de liberación retardada abarca ciertos atributos de un comprimido con recubrimiento entérico, sin sus deficiencias, de manera que los comprimidos pueden dividirse a la mitad para permitir el ajuste fino de la dosificación para administrar comprimidos partidos a la mitad.
Ejemplos 4-5: Estudios de bioequivalencia de 24 horas
Los Ejemplos 4-5 se refieren a estudios de bioequivalencia en sujetos humanos, mediante el uso del comprimido de liberación retardada de 1000 mg de deferiprona en el Ejemplo 1 y comprimidos de IR Ferriprox®.
El primer estudio (Ejemplo 4) fue un estudio de dosis única, que mostró un retraso en la absorción de los comprimidos de DR, pero no un aumento en la semivida terminal, y también que los comprimidos partidos a la mitad tenía una velocidad y grado de absorción similares a los de los comprimidos enteros, ya fuera que se administraran o no con alimentos.
El segundo estudio (Ejemplo 5) fue un estudio de dosis múltiple de dosis diarias equivalentes de comprimidos de DR e IR. Este estudio mostró que en estado estable, los comprimidos de DR eran bioequivalentes en estado estable a los comprimidos de IR.
Ejemplo 4: Estudio farmacocinético de dosis única de comprimidos de liberación retardada de deferiprona en condiciones de ayuno y de alimentación frente a comprimidos de liberación inmediata Ferriprox® en condiciones de alimentación en voluntarios sanos
Este fue un estudio cruzado aleatorizado, de dosis única, sin enmascaramiento, de 4 períodos, de 4 secuencias en voluntarios sanos hombres y mujeres. Los sujetos se asignaron aleatoriamente para recibir dosis únicas de los siguientes tratamientos en diferentes secuencias, con un período de reposo farmacológico de 7 días entre las administraciones del fármaco:
Un comprimido intacto de 1000 mg de deferiprona de DR en condiciones de ayuno (n=23);
Un comprimido intacto de 1000 mg de deferiprona de DR en condiciones de alimentación (n=21);
Dos comprimidos partidos a la mitad (total 1000 mg) de deferiprona de DR en condiciones de alimentación (n=26); y
Dos comprimidos de 500 mg de formulación de IR Ferriprox® en condiciones de alimentación (n=24).
Los objetivos del estudio fueron evaluar el efecto de los alimentos sobre el perfil PK de una dosis única de deferiprona de DR, comparar el perfil PK de los comprimidos partidos a la mitad con el del comprimido intacto, comparar el perfil PK de deferiprona de DR con el de Ferriprox® IR, y evaluar la seguridad y tolerabilidad de una dosis única de deferiprona de DR.
Los parámetros PK principales de este estudio se muestran en la Tabla 2, y la biodisponibilidad relativa se muestra en la Tabla 3. En condiciones de alimentación, el tiempo (Tmáx) para alcanzar la concentración sérica máxima (Cmáx) de deferiprona fue mayor con la formulación de DR (3,00 horas) en comparación con la formulación de IR (1,33 horas). La Cmáx para la formulación de DR fue aproximadamente 65 % de la formulación de IR. Los niveles séricos del fármaco después de la absorción disminuyeron a velocidades similares, con una semivida de aproximadamente 1,8 horas para ambas formulaciones. Además, no hubo diferencia significativa en el grado de exposición (AUC) al fármaco entre las dos formulaciones.
Cuando el comprimido de DR se administró como comprimido partido a la mitad, ni Cmáx ni AUC difirieron significativamente de los valores de comprimidos enteros. Con respecto al efecto de los alimentos, la biodisponibilidad de la formulación de DR fue la misma ya fuera administrada en ayunas o en condiciones de alimentación. Dado que se administró la misma dosis total para los comprimidos de DR e IR, se esperaba que la Cmáx fuera mayor para los comprimidos de IR. Sin embargo, estos resultados proporcionaron evidencia de que se podría administrar un 50 % más de deferiprona en un comprimido de DR para alcanzar la misma Cmáx que en el comprimido de IR.
Para cada sujeto del estudio farmacocinético, se calculó la relación de AUCü-inf sobre Cmáx (Tabla 4). La relación resultante se transformó mediante la determinación del logaritmo natural de la relación. Se calculó la media de las relaciones transformadas logarítmicamente entre los sujetos del estudio y el valor logarítmico medio se transformó subsecuentemente inversamente a la escala normal mediante la determinación del antilogaritmo del valor medio.
T l 2: R m n r m r f rm in i
Tabla 3: Biodis onibilidad relativa de los com rimidos de liberación retardada de deferi rona
Tabla 4: AUCI/Cmáx
Ejemplo 5: Estudio comparativo de biodisponibilidad en estado estable de comprimidos de liberación retardada (Dr ) de deferiprona frente a comprimidos de liberación inmediata (IR) en estado estable en voluntarios sanos
Se realizó un estudio cruzado de 2 períodos para evaluar la biodisponibilidad comparativa de 1000 mg de comprimidos de DR de deferiprona (como se muestra en el Ejemplo 1) y comprimidos de IR de deferiprona (Ferriprox®) en estado estable en 35 voluntarios sanos. Los sujetos se asignaron aleatoriamente para recibir los siguientes dos tratamientos, separados por 5 días de reposo farmacológico:
Tratamiento A: Deferiprona de DR, 1500 mg (uno y medio comprimidos de 1000 mg) cada 12 horas (BID) (total de 3000 mg/día) durante 3 días, administrado en condiciones de alimentación; y
Tratamiento B: Ferriprox® IR, 1000 mg (dos comprimidos de 500 mg) cada 8 horas (TID) (total de 3000 mg/día) durante 3 días, administrado en condiciones de alimentación.
Después de la selección y la prueba inicial adecuadas, a los sujetos se les administró deferiprona BID o TID, según fuera aplicable, en los días 1-3. Después de un período de lavado, regresaron al sitio en la noche del día 8 y recibieron el otro tratamiento durante los días 9-11 y se dieron de alta en la mañana del día 12.
Para cada período, se tomaron muestras de sangre para la evaluación farmacocinética (PK) antes de la primera dosis del día en los dos primeros días de la administración (Días 1-2 y Días 9-10), y después en puntos de tiempo especificados después de la dosis durante un período de 24 horas el tercer día (Día 3 y Día 11).
Las comparaciones de PK entre deferiprona de DR y Ferriprox® IR se realizaron en estado estable (es decir, mediante el uso de los datos para el intervalo de 0-24 horas el tercer día para cada tratamiento).
El análisis estadístico del AUC0-24 h-ss, Cmáx-ss, Cmín-ss, C24-ss, Tmáx-ss, se basan en un modelo ANOVA. El intervalo de confianza de 90 % bilateral de la diferencia entre tratamientos se calculó para cada parámetro. Los datos de AUC0 -24 h-ss, Cmáx-ss, ^^ mín-ss* y C24-ss se transformaron logarítmicamente antes del ANOVA.
Los criterios para la bioequivalencia en el estado estable se establecieron mediante el intervalo de confianza del 90 % para el AUC0-24 h-ss y Cmáx-ss que necesitaba estar dentro de 80-125 %.
Los resúmenes de los resultados del estudio para los comprimidos de deferiprona de DR BID y los comprimidos de IR TID en sujetos en estado estable se muestran en las Tablas 5 y 6, y la Figura 4.
Tabla 5: Resultados de PK para comprimidos con DR de deferiprona BID y comprimidos de IR TID en sujetos en estado estable
Tabla 6: Comparación de los resultados de la bioequivalencia en estado estable de los comprimidos de DR de deferi rona BID los com rimidos de IR TID
Los resultados demuestran que durante un período de 24 horas, los comprimidos de DR, cuando se administran dos veces al día, fueron capaces de lograr las mismas concentraciones pico máximas (Cmáx) que los comprimidos de IR, cuando se administran tres veces al día, y que la cantidad total absorbida (AUC) fue esencialmente la misma para ambos productos durante un período de 24 horas cuando la dosis diaria total fue la misma.
Ejemplo 6: Biodisponibilidad de comprimidos de deferiprona de liberación retardada (DR) de 600 mg frente a solución oral en voluntarios sanos
En este estudio, los sujetos sanos se asignaron aleatoriamente para recibir los siguientes cuatro tratamientos en diferentes órdenes, con un período de reposo farmacológico de 7 días entre los tratamientos:
Tratamiento A: Deferiprona de DR, 1200 mg (dos comprimidos de 600 mg) dosis única en condiciones de alimentación (n=18);
Tratamiento B: Deferiprona de DR, 1200 mg (dos comprimidos de 600 mg) dosis única en condiciones de ayuno (n=17);
Tratamiento C: Deferiprona de DR, 1200 mg (cuatro comprimidos partidos a la mitad) dosis única en condiciones de alimentación (n=18); y
Tratamiento D: Solución oral (Ferriprox®, 1200 mg (100 mg/ml) en una dosis única en condiciones de ayuno (n=17).
Las muestras de sangre se recogieron antes de la dosis y durante un intervalo de 24 horas después de la dosis. Los parámetros PK (Cmáx y Tmáx) se muestran en la Tabla 7. La relación entre AUCI y Cmáx se muestra en la Tabla 8. Estos resultados muestran que la Cmáx para los comprimidos de DR de 600 mg es aproximadamente la mitad de la Cmáx de la solución oral, y el AUCI/Cmáx para el comprimido de DR de 600 mg es aproximadamente el doble de la relación de la solución oral.
Tabla 7. Cmáx M /ml Tmáx h
Tabla 8. AUCI/Cmax
Ejemplo 7: Preparación de comprimidos de liberación retardada con recubrimiento entérico
Tabla 9: Com rimidos de liberación retardada de deferi rona de 600 m
Para preparar el núcleo del comprimido, se mezclaron deferiprona, acetato succinato de hipromelosa (NF) AS-LF, óxido de magnesio ligero USP/EP y dióxido de silicio coloidal (parte 1), y la mezcla se compactó y se molió en gránulos. Se añadieron estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal (parte 2) a los gránulos y se mezclaron. La mezcla resultante se comprimió en comprimidos de núcleo. Después, los comprimidos se recubrieron.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido para administración oral que comprende: (a) un núcleo que comprende deferiprona en una cantidad terapéuticamente eficaz y un polímero entérico; y (b) un recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico, en donde el comprimido es adecuado para la dosificación dos veces al día.
2. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polímero entérico en el núcleo se selecciona del grupo que consiste en acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico, un derivado de estos, y una de sus combinaciones.
3. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el polímero entérico está presente en una cantidad de 1 % a 20 % en peso del núcleo.
4. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el polímero entérico en el recubrimiento entérico se selecciona del grupo que consiste en acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), ftalato de HPMC, ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico, un derivado de estos, y una de sus combinaciones.
5. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el núcleo comprende además un excipiente básico y un deslizante.
6. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el excipiente básico se selecciona del grupo que consiste en meglumina, óxidos metálicos, hidróxidos metálicos, sales básicas de ácidos débiles y una de sus combinaciones.
7. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde el deslizante es dióxido de silicio coloidal.
8. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que comprende además un lubricante.
9. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, talco y una de sus combinaciones.
10. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en donde el recubrimiento entérico comprende además un plastificante y un agente antiadherente.
11. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el plastificante se selecciona del grupo que consiste en un éster de citrato, ftalato de dietilo, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, ésteres de citrato acetilados, sebecato de dibutilo, aceite de ricino y una de sus combinaciones.
12. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde el agente antiadherente es talco.
13. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicho núcleo comprende 600 mg o 1000 mg de deferiprona.
14. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho núcleo comprende 600 mg o 1000 mg de deferiprona, un polímero entérico, un agente regulador del pH, un deslizante y un lubricante; y dicho recubrimiento comprende un plastificante, un agente antiadherente, un polímero entérico y un diluyente.
15. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicho núcleo comprende 600 o 1000 mg de deferiprona, HPMCAS-LF, óxido de magnesio, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio; y dicho recubrimiento comprende citrato de trietilo, talco, dispersión de copolímero de ácido metacrílico y sacarosa.
16. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la deferiprona está presente en una cantidad comprendida entre el 75 y el 95 % del peso total del núcleo.
17. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para el uso en un método para el tratamiento de la sobrecarga de hierro en un sujeto, en donde dicho comprimido se administra por vía oral.
18. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para el uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el sujeto con sobrecarga de hierro padece de una enfermedad seleccionada de talasemia, mielodisplasia y enfermedad de células falciformes.
19. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para el uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicha sobrecarga de hierro es sobrecarga de hierro por transfusión.
20. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para el uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la terapia de quelación previa de dicho sujeto es inadecuada.
21. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para el uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el sujeto padece de sobrecarga de hierro por transfusión y tiene una MRI T2* cardíaca de 20 ms o menos.
22. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en donde dicho comprimido se administra dos veces al día.
23. Un método para fabricar un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que comprende (a) mezclar deferiprona y uno o más excipientes; (b) comprimir la mezcla de (a) en un núcleo del comprimido; y (c) recubrir el núcleo del comprimido con una suspensión o solución de recubrimiento entérico.
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