ES2895044T3 - Suplemento de hierro - Google Patents

Abstract

Un suplemento oral en una forma farmacéutica discreta individual que comprende (a) una composición que contiene hierro que comprende hierro en la forma de uno o más compuestos y/o complejos fisiológicamente aceptables, en una cantidad de hierro elemental total de 0,6 a 3 mmol, en donde la composición que contiene hierro no está en forma de liberación controlada; y (b) una composición complementaria que comprende un compuesto quelante de iones en una forma de liberación lenta o desencadenada por el pH para liberar el compuesto quelante de iones distal al duodeno, en donde el compuesto quelante de iones no forma complejo con el hierro y se selecciona del grupo que consiste en DFO (deferoxamina), ácido etilendiamina tetraacético (EDTA), deferiprona y deferasirox; en donde el suplemento oral opcionalmente comprende un componente de zinc que comprende uno o más compuestos y/o complejos fisiológicamente aceptables, en una cantidad de zinc elemental total de 0,1 a 1,2 mmol por mmol de hierro.

Description

DESCRIPCIÓN

Suplemento de hierro

CAMPO

La presente invención se refiere a un suplemento oral en una forma farmacéutica discreta especificada en la reivindicación 1 útil para proporcionar hierro suplementario a un sujeto que lo necesita, más particularmente a un sujeto humano que presenta una gran demanda de hierro, como por ejemplo en el embarazo, o una afección con deficiencia de hierro como anemia con deficiencia de hierro; o un sujeto humano con riesgo elevado de dicha afección. La presente invención también da a conocer el suplemento oral para uso en un método para suplementar la nutrición con hierro en un sujeto humano que lo necesita. Además, se describen métodos de suplementación nutricional a dicho sujeto, que comprenden administrar por vía oral un sistema de administración. Se describen también composiciones y métodos para mitigar los efectos adversos gastrointestinales del hierro no absorbido. ANTECEDENTES

El hierro es un nutriente esencial para los animales, incluidos seres humanos, para la vida, debido a su función crítica en las rutas de energía celular, y también como componente de los citocromos en las mitocondrias de todas las células vivas, y más concretamente de la hemoglobina en los glóbulos rojos. Presenta dos estados de oxidación estables, Fe++ y Fe+++. A través del intercambio de electrones con moléculas donantes y aceptoras, la interconversión de estos estados de oxidación del hierro es un proceso fundamental en el núcleo de la economía energética del cuerpo.

Se conoce la función esencial del hierro en la nutrición humana. No obstante, no se reconoce tanto que la misma capacidad del hierro para transferencia de electrones oxidativos puede conducir a toxicidad donde sea que esté el hierro "libre", es decir, no "empaquetado" de modo seguro dentro de proteínas vehículo tales como transferrina o proteínas de almacenamiento tales como ferritina. Dicho hierro "libre" puede catalizar la conversión de superóxido al radical hidroxilo incluso más reactivo, y por lo tanto puede estar implicado no solamente en toxicidad aguda sino también en daño al ADN en carcinogénesis.

La absorción de hierro del tubo digestivo hacia el torrente circulatorio ocurre principalmente en el duodeno. El tubo digestivo bajo, es decir, aquellas partes distales al duodeno, incluidos el yeyuno, el íleon y el colon, están expuestas al exceso de hierro que escapa de la absorción duodenal, y pueden transportar el hierro localmente a las células que bordean el lumen intestinal. Este hierro queda "atrapado" en los enterocitos luminales, que no tienen ningún mecanismo para volver a liberarlo y solamente poseen capacidad limitada de transferencia hacia el sistema circulatorio. Este hierro atrapado en el tubo digestivo bajo puede causar toxicidad oxidativa y puede ser un factor de riesgo de cáncer colorrectal (Seril (2005) Dig. Dis. Sci. 50, 696-707; Chua et al. (2010) World J. Gastroenterol. 16, 663-672).

El atrapamiento colónico perjudicial de hierro parece aumentar en condiciones de deficiencia de hierro (Srigirdhar & Nair (1998) Free Radical Biol. Med. 25, 660-665) -aquellas condiciones en las que se pueden indicar dosis elevadas de hierro.

Con las dosis diarias típicas de hierro provistas por los suplementos nutricionales de venta libre, a saber, aproximadamente 15 a 30 mg, el riesgo de efectos adversos gastrointestinales debido a hierro no absorbido es relativamente bajo. No obstante, a medida que la dosis diaria aumenta más allá de aproximadamente 30 mg, una porción progresivamente mayor que esa dosis escapa de la absorción duodenal (Casanueva & Viteri (2003) J. Nutr.

133, 1700S-1708S) y se torna disponible para causar efectos adversos en el tubo digestivo bajo, más particularmente en el colon. Las dosis recomendadas de hierro para el tratamiento de anemia con deficiencia de hierro, por ejemplo, en el embarazo, oscilan entre 60 y 120 mg por día (International Nutritional Anemia Consultative Group; http://www.who. int/nutrition/publications/micronutrients/guidelines_for_iron_supplementation.pdf).

Las patentes de EE. UU. núm. 5.516.925 y 8.007.846 describen quelatos de aminoácidos de hierro que incluyen asparto glicinato ferroso adecuado para uso en suplementos nutricionales.

Algunos suplementos nutricionales que suministran hasta 30 mg de hierro suministran también zinc, por ejemplo, en cantidades hasta 32 mg. Véase, por ejemplo, Dietary Supplements Labels Database de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (http://dietarysupplements.nlm.nih.gov).

El zinc es un inhibidor competitivo de la absorción del hierro (Bodiga & Krishnapillai (2007) World J. Gastroenterol.

13, 5707-5717); no obstante, se desconoce en qué medida, si es el caso, esto resulta en un incremento del hierro no absorbido con dosis de hierro suplementarias superiores a 30 mg por día, por ejemplo, en las dosis elevadas de 60 a 120 mg por día recomendadas en anemia con deficiencia de hierro. Se ha descrito que el zinc puede cumplir una función protectora en reducir el daño oxidativo intestinal mediado por el hierro (Sreedhar et al. (2004) Biochem. Biophys. Res. Comm. 318, 992-997; Bodiga & Krishnapillai (2007) supra),

Se conocen los piensos animales que contienen hierro y zinc añadidos; véase, por ejemplo, la publicación de patente china núm. CN 102318764 A. En la publicación de patente china núm. CN 101744120 B se menciona una premezcla de minerales que contiene, por kg, 100-250 g de glicinato ferroso y 100-200 g glicinato de zinc B.

La publicación de patente china núm. CN 1965697 A parece referirse a un producto bebible que contiene materiales auxiliares seleccionados, entre otros, de EDTA, glicinato ferroso, gluconato de zinc y glicinato de zinc.

Sin perjuicio de la publicación china antes mencionada, el uso de quelantes tales como EDTA, que se absorben de manera deficiente o no se absorben en absoluto después de la administración oral, es en general agonista a la nutrición con hierro, ya que estos quelantes pueden ligarse al hierro libre, tornándolo indisponible para la absorción. En casos de toxicidad de hierro, los agentes quelantes de mala absorción tales como EDTA o DFO (también conocido como deferoxamina o desferrioxamina) se administran parenteralmente. No obstante, se han realizado estudios, con resultados mixtos, para ensayar la factibilidad de reducir la sobrecarga de hierro por administración oral de agentes quelantes (véase la revisión de Algren (sin fecha), http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/18/applications/iron/en/index html).

En la patente de EE. UU. núm. 5.075.469 se propone que el hierro puede desplazar al zinc de un complejo de zinc-DFO. El ejemplo 10 de ese documento se refiere a una disolución estéril para administración oral que contiene 500 mg de Desferal™ (DFO) y 10,4 mg de cloruro de zinc.

Hutcheson (2003) ACS Northwest Regional Meeting 58, resumen 131 propone que el zinc puede desplazar al hierro en los estados ferroso y férrico de EDTA.

Gomez et al, "Prevention of Gastrointestinal Iron Absorption by Chelation From an Orally Administered Premixed Deferoxamine/Charcoal Slurry", ANNALS OF EMERGENCY MEDICINE, LANSING, MI, EE. UU., (19971101), vol.

30, núm. 5, describe un estudio que investiga el efecto de una suspensión premezclada administrada por vía oral de mesilato de deferoxamina (DFO) y carbón activado sobre la absorción gastrointestinal de sulfato ferroso bajo condiciones fisiológicas. El documento WO 2010/136839 describe el uso de deferoxamina o su sal o análogo en una forma farmacéutica dirigida que es adecuada para el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal.

Los fabricantes de suplementos nutricionales y las recomendaciones dietarias oficiales hasta el momento han abordado de manera inadecuada el riesgo de efectos adversos gastrointestinales de la suplementación de hierro, especialmente en dosis diarias de aproximadamente 0,6 mmol (33,5 mg) y más. Esta deficiencia de la técnica se corrige con la invención descrita a continuación.

COMPENDIO

La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier asunto fuera del alcance de las reivindicaciones se expone para fines informativos solamente. Toda referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal con terapia. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se da a conocer un suplemento oral en una forma farmacéutica discreta individual que comprende (a) una composición que contiene hierro que comprende hierro en la forma de uno o más compuestos y/o complejos fisiológicamente aceptables, en una cantidad de hierro elemental total de 0,6 a 3 mmol, en donde la composición que contiene hierro no está en una forma de liberación controlada; y (b) una composición complementaria que comprende un compuesto quelante de iones en forma de liberación controlada lenta o desencadenada por el pH para liberar el compuesto quelante de iones distal al duodeno, en donde el compuesto quelante de iones no forma complejo con el hierro y se selecciona del grupo que consiste en DFO (deferoxamina), ácido etilendiamina tetraacético (EDTA), deferiprona y deferasirox; en donde el suplemento oral opcionalmente comprende un componente de zinc que comprende uno o más compuestos y/o complejos de zinc fisiológicamente aceptables, en una cantidad de zinc elemental total de 0,1 a 1,2 mmol por mmol de hierro. Se describe también en este documento un sistema de administración no alimentario oral que comprende

(a) hierro en la forma de uno o más compuestos y/o complejos de grados de hierro fisiológicamente aceptables, en una cantidad de hierro elemental total de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 3 mmol; y

(b) un agente para mitigar uno o más efectos adversos gastrointestinales del hierro no absorbido, en donde este agente comprende uno o ambos de un componente de zinc y un componente quelante, en donde dicho componente de zinc, si está presente, comprende uno o más compuestos y/o complejos de zinc fisiológicamente aceptables, en una cantidad de zinc elemental total de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,2 mmol por mmol de hierro, y dicho componente quelante, si está presente, comprende un compuesto quelante de iones formulado para liberación distal al sitio primario de absorción de hierro en el duodeno;

en la forma de una composición individual que contiene dicho hierro y dicho agente, o en la forma de una composición que contiene hierro y una composición complementaria que contiene por lo menos un componente de dicho agente.

En un aspecto relacionado de la invención, se describe en este documento un sistema de administración oral que comprende

(a) hierro en la forma de uno o más grados de hierro fisiológicamente aceptables, compuestos y/o complejos que incluyen asparto glicinato ferroso, en una cantidad de hierro elemental total de aproximadamente 0,06 a aproximadamente 3 mmol; y

(b) un agente para mitigar uno o más efectos adversos gastrointestinales del hierro no absorbido, en donde este agente comprende uno o ambos de un componente de zinc y un componente quelante, en donde dicho componente de zinc, si está presente, comprende uno o más compuestos y/o complejos fisiológicamente aceptables, en una cantidad de zinc elemental total de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,2 mmol por mmol de hierro, y dicho componente quelante, si está presente, comprende un compuesto quelante de iones formulado para liberación distal al sitio primerio de absorción de hierro en el duodeno;

en la forma de una composición individual que contiene dicho hierro y dicho agente, o en la forma de una composición que contiene hierro y una composición complementaria que contiene por lo menos un componente de dicho agente.

En otro aspecto relacionado de la invención, se describe en este documento un sistema de administración oral que comprende

(a) hierro en la forma de uno o más compuestos y/o complejos de grados de hierro fisiológicamente aceptables, en una cantidad de hierro elemental total de aproximadamente 0,06 a aproximadamente 3 mmol; y

(b) un agente para mitigar uno o más efectos adversos gastrointestinales del hierro no absorbido, en donde este agente se formula para liberación distal al sitio primario de absorción de hierro en el duodeno y comprende uno o ambos de un componente de zinc y un componente quelante, de manera tal que el componente de zinc, si está presente, comprende uno o más compuestos y/o complejos de zinc fisiológicamente aceptables, y dicho componente quelante, si está presente, comprende uno o más compuestos quelantes;

en la forma de una composición individual que contiene dicho hierro y dicho agente, o en la forma de una composición que contiene hierro y una composición complementaria que contiene dicho agente.

La presente invención también da a conocer el suplemento oral para uso en un método para suplementar nutrición con hierro en un sujeto humano que lo necesita. Se describen también métodos para suplementar nutrición de hierro en un sujeto humano que lo necesita, que comprenden administrar oralmente el sistema de administración de cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas.

Se describe además un método para mitigar uno o más efectos adversos gastrointestinales del hierro no absorbido en un sujeto humano que recibe suplemento de hierro en una cantidad de hierro elemental de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 3 mmol, en donde el método comprende administrar oralmente al sujeto uno o más compuestos y/o complejos de zinc fisiológicamente aceptables, en una cantidad de zinc elemental total de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.2:1 mmol por mmol de hierro.

Incluso en otro aspecto de la invención, se da a conocer una composición complementaria administrable por vía oral, que comprende un agente para mitigar uno o más efectos adversos gastrointestinales del hierro no absorbido, en donde este agente se formula para liberación distal al sitio primario de absorción de hierro en el duodeno y comprende uno o más de un componente de zinc y un componente quelante, en donde dicho componente de zinc, si está presente, comprende uno o más compuestos y/o complejos de zinc fisiológicamente aceptables, y dicho componente quelante, si está presente, comprende uno o más compuestos quelantes de iones; en donde dicha composición está sustancialmente libre de cualquier otro ingrediente activo farmacéutico.

Se describe también en este documento un método para mitigar uno o más efectos adversos gastrointestinales del hierro no absorbido en un sujeto humano que recibe hierro suplementario en una cantidad de hierro elemental total de aproximadamente 0,06 a aproximadamente 3 mmol, en donde el método comprende administrar oralmente al sujeto una composición complementaria como se describió inmediatamente en lo precedente.

Otras realizaciones, sus variantes y modos de poner en práctica la invención serán obvios a partir de la descripción más detallada que sigue.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

El término "aproximadamente", para calificar cualquier cantidad del presente documento, se entenderá que significa ± 10%, preferiblemente ± 5%, de la cantidad calificada, a menos que se indique algo distinto.

Sistema de administración

Un "sistema de administración" en el presente contexto significa una composición individual o una pluralidad pequeña de composiciones (p. ej., una primera y una segunda composiciones) que contienen una dosis especificada, típicamente una dosis diaria, de hierro, junto con un agente o agentes para mitigar uno o más efectos adversos gastrointestinales de hierro no absorbido. Un sistema de administración es oralmente administrable, se puede administrar por boca y se puede denominar sistema de administración oral. Por lo tanto, un sistema de administración a de la presente invención se formula para administración oral en un animal, lo más particularmente un sujeto humano.

El sistema de administración de la presente invención adopta la forma de uno o a una pequeña pluralidad de formas farmacéuticas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, pastillas, disoluciones o suspensiones, formuladas usando excipientes farmacéuticos convencionales y adaptadas para administración oral. El sistema de administración de la presente invención también se puede denominar suplemento oral. Se reivindica un suplemento oral en una forma farmacéutica discreta individual.

Los sistemas de administración se describen en este documento co particular referencia a composiciones individuales que comprenden tanto el componente de hierro como el componente del agente mitigador. Si resulta conveniente o deseable, no obstante, el componente de hierro se puede administrar mediante una primera composición, y el agente o agentes mitigadores mediante una segunda composición (o composición "complementaria"). En tal caso, la primera y segunda composiciones pueden adoptar la misma forma, o formas similares o diferentes, por ejemplo, dos comprimidos; o un comprimido y una cápsula; o una cápsula y una disolución, etc.

De acuerdo con algunas realizaciones, el sistema de administración se describe en este documento como "sistema de administración no alimentario". En otros términos, dicho sistema de administración es autónomo y no es un componente de, ni un aditivo para para mezclar con, alimento, pienso o bebida, aunque se puede administrar, si resulta conveniente o deseable, concurrentemente con alimento, pienso o bebida, por ejemplo, en una comida. Los excipientes farmacéuticos convencionales presentes en el sistema de administración, por ejemplo, dextrosa, almidón, etc., que contribuyen en un modo menor a la ingesta calórica del sujeto, se consideran "alimento" para los propósitos de la presente invención, por lo tanto, un sistema de administración que comprende dichos excipientes puede ser incluso un "sistema de administración no alimentario" como se expone en este documento.

De acuerdo con otras realizaciones, el sistema de administración no se limita a un sistema de administración no alimentario. Si no se especifica "no alimentario", se entenderá que el sistema de administración puede adoptar la forma de un alimento, pienso, bebida o aditivo de alimento, o puede ser un sistema de administración no alimentario como se definió anteriormente. Los sistemas de administración no alimentarios en general se prefieren en este documento, ya que proporcionan una dosis más precisamente dosificada del hierro y el agente mitigador.

La cantidad de cualquier ingrediente contenido en un sistema de administración descrito en este documento se entenderá que es la cantidad en una forma farmacéutica discreta individual tal como un comprimido, cápsula o pastilla. Típicamente, dicha forma farmacéutica discreta proporciona una dosis diaria completa, pero si se indica una dosis alta, se puede administrar más de una forma farmacéutica discreta por día. Por ejemplo, para un sujeto humano que requiere 100 mg de hierro por día, se pueden administrar dos comprimidos o cápsulas que contengan cada una 50 mg de hierro. Si el sistema de administración está en una forma no discreta tal como gránulos o en una disolución o suspensión, se entenderá que la cantidad de cualquier ingrediente contenido allí será la cantidad en un volumen específico, p. ej., 5 ml o 10 ml, que proporcione una dosis diaria individual.

A menos que se indique algo distinto, la expresión "liberación controlada" o "liberación demorada" se refiere concretamente a liberar un ingrediente activo de una composición administrada oralmente o sistema de administración en una o más zonas del tubo digestivo distal al duodeno, por ejemplo, en el yeyuno íleon y/o colon, sin liberación sustancial en el duodeno o proximal a éste.

Componente de hierro

Se reivindica actualmente un suplemento oral en una forma farmacéutica discreta que comprende una composición que contiene hierro que comprende hiero en la forma de uno o más compuestos y/o complejos fisiológicamente aceptables, en una cantidad de hierro elemental total de 0,6 a 3 mmol, en donde la composición que contiene hierro no está en una forma de liberación controlada. Si un sistema de administración no comprende un componente de liberación controlada descrito en este documento, el hierro está presente, en la forma de uno o más compuestos y/o complejos de grados de hierro fisiológicamente aceptables, en una cantidad de hierro elemental total de aproximadamente 0,6 mmol (33,5 mg) a aproximadamente 3 mmol (168 mg), excepto si el hierro está parcial o totalmente en la forma de asparto glicinato ferroso, en cuyo caso está presente una cantidad de hierro elemental total de aproximadamente 0,06 mmol (3,35 mg) a aproximadamente 3 mmol (168 mg), por ejemplo aproximadamente 0,3 mmol (16,8 mg) a aproximadamente 3 mmol (168 mg), en el sistema de administración. Si un sistema de administración comprende un componente de liberación controlada descrito en este documento, el hierro está presente (aunque no en forma de liberación controlada) en una cantidad de hierro elemental total de aproximadamente 0,06 a aproximadamente 3 mmol, por ejemplo, aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 mmol, nuevamente en forma de uno o más compuestos y/o complejos de grado de hierro fisiológicamente aceptables. En todos los casos, no obstante, un sistema de administración particularmente útil es un sistema de administración no alimentario que comprende hierro en una cantidad de hierro elemental total de 0,6 a 3 mmol. En ciertas realizaciones, el contenido de hierro elemental del sistema de administración es por lo menos aproximadamente 20 mg (0,36 mmol), por lo menos aproximadamente 30 mg (0,54 mmol), por lo menos aproximadamente 40 mg (0,72 mmol), por lo menos aproximadamente 50 mg (0,90 mmol) o por lo menos aproximadamente 60 mg (1,07 mmol). En determinadas realizaciones, el contenido de hierro elemental total del sistema de administración no es mayor que aproximadamente 150 mg (2,69 mmol), no mayor que aproximadamente 135 mg (2,42 mmol) o no mayor que aproximadamente 120 mg (2,15 mmol).

Los grados fisiológicamente aceptables de hierro elemental que se pueden usar en un sistema de administración incluyen, sin limitación, hierro de carbonilo y hierro electrolítico. Los compuestos y complejos de hierro fisiológicamente aceptables que se pueden utilizar en un sistema de administración incluyen, sin limitación, óxido de hierro, por ejemplo óxido de hierro (ll) (óxido ferroso), sulfato ferroso, ascorbato ferroso, quelatos de aminoácido de hierro (p. ej., aspartato ferroso, asparto glicinato ferroso, bisglicinato ferroso e histidinato ferroso), citrato ferroso, fumarato ferroso, gluconato ferroso, cetoglutarato ferroso, malato ferroso, succinato ferroso, complejo de hierropolisacárido y polipéptido hierro-hemo. Los compuestos y complejos en el estado de oxidación del hierro (11) o ferroso (Fe++) en general se prefieren, pero en algunos casos, podrían preferirse los compuestos y complejos en la forma de hierro (I11) o férrica (Fe+++). Los ejemplos de formas férricas de hierro que se pueden utilizar incluyen, óxido de hierro (I11) (óxido férrico), óxido-hidróxido férrico, acetato férrico, bromuro férrico, cloruro férrico, cromato férrico, citrato férrico, citrato de amonio férrico, fluoruro férrico, hidróxido férrico, nitrato férrico, polimaltosa férrica, fosfato férrico, pirofosfato férrico, oxalato férrico, oxalato de amonio férrico, sulfato férrico, sulfato de ferroglicina, sulfuro férrico, glicinato férrico (Iron Taste-Free® de Albion Laboratories, Inc. o un producto técnicamente equivalente) y sal de sodio férrico EDTA.

En una realización particular, el hierro está presente en la forma de asparto glicinato ferroso, por ejemplo, como el producto Sumalate® de Albion Laboratories, Inc. o un producto técnicamente equivalente. En otra realización particular, el hierro está presente en la forma de bisglicinato ferroso, por ejemplo, como el producto Ferrochel® de Albion Laboratories, Inc. o un producto técnicamente equivalente. Incluso en otra realización, el hierro está presente en la forma de glicinato férrico, por ejemplo, como el producto Iron Taste-Free® de Albion Laboratories, Inc. o un producto técnicamente equivalente.

Se pueden utilizar mezclas de dos o más de los compuestos y complejos de grados de hierro anteriores, si se desea. En un aspecto particular de la invención, cualquiera de los sistemas de administración provistos en este documento puede tener asparto glicinato ferroso (Sumalate®) y bisglicinato ferroso (Ferrochel®) presentes en una cantidad de hierro elemental total de aproximadamente 0,06 mmol (3,35 mg) a aproximadamente 3 mmol (168 mg), por ejemplo, aproximadamente 0,3 mmol (16,8 mg) a aproximadamente 3 mmol (168 mg). En otra realización particular, cualquiera de los sistemas de administración provistos en este documento puede tener glicinato férrico (Iron Taste-Free®) combinado con asparto glicinato ferroso (Sumalate®) o bisglicinato ferroso (Ferrochel®) o ambos, presentes en una cantidad de hierro elemental total de aproximadamente 0,06 mmol (3,35 mg) a aproximadamente 3 mmol (168 mg), por ejemplo, aproximadamente 0,3 mmol (16,8 mg) a aproximadamente 3 mmol (168 mg).

Componente de zinc

Como se define en las reivindicaciones, el suplemento oral opcionalmente comprende un componente de zinc que comprende uno o más compuestos y/o complejos fisiológicamente aceptables, en una cantidad de zinc elemental total de 0,1 a 1,2 mmol por mmol de hierro. En esos sistemas de administración que no comprenden un componente de liberación controlada como se describe en este documento, el zinc está presente en una cantidad elemental total de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,2 mmol por mmol de hierro. Una relación molar zinc: hierro inferior a aproximadamente 0,1: 1 es poco probable que produzca un beneficio importante frente a la ausencia total de zinc; en una relación molar mayor que aproximadamente 1,2: 1, los beneficios del zinc contemplados en este documento, particularmente la mitigación de efectos adversos intestinales del hierro no absorbido, pueden ser compensados por la tendencia del zinc a inhibir la absorción de hierro en el duodeno. En diversas realizaciones, la relación molar de zinc: hierro es por lo menos aproximadamente 0,2: 1, por lo menos aproximadamente 0,4: 1 o por lo menos aproximadamente 0,6: 1, o por lo menos 0,8: 1. Se prefiere una relación molar zinc: hierro no mayor que aproximadamente 1: 1 de acuerdo con algunas realizaciones.

Incluso en otros aspecto de la invención, la cantidad de zinc a la cantidad de hierro presente en los sistemas de administración puede ser entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,5 mg de zinc por 1 mg de hierro, particularmente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 0,8 mg de zinc por 1 mg de hierro, más particularmente entre aproximadamente 0,6 mg y aproximadamente 1 mg de zinc por 1 mg de hierro, e incluso más particularmente entre aproximadamente 0,9 y aproximadamente 1,42 mg de zinc por 1 mg de hierro.

En esos sistemas de administración que comprenden un componente de zinc de liberación controlada, la cantidad de dicho zinc no es estrechamente crítica siempre que no esté disponible para interferir con la absorción de hierro en el duodeno. Ilustrativamente, el zinc de liberación controlada puede estar presente en el sistema de administración en una cantidad de zinc elemental total de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3 mmol. En determinadas realizaciones, particularmente si está presente el hierro en una cantidad de hierro elemental total de por lo menos 0,6 mmol, el contenido de zinc elemental total del sistema de administración, o bien en forma de liberación controlada u otra, es por lo menos 10 mg (0,15 mmol), por lo menos 20 mg (0,31 mmol), por lo menos 30 mg (0,46 mmol) o aproximadamente 40 mg (0,61 mmol). En determinadas realizaciones, el contenido de zinc elemental total del sistema de administración, o bien en la forma de liberación controlada u otra, no es mayor que aproximadamente 160 mg (2,45 mmol), no es mayor que aproximadamente 120 mg (1,83 mmol) ni mayor que aproximadamente 80 mg (1,22 mmol).

Los compuestos y complejos de zinc fisiológicamente aceptables que se pueden usar en un sistema de administración incluyen, entre otros, óxido de zinc, sulfato de zinc, quelatos de aminoácido de zinc (p. ej., arginato de zinc, aspartato de zinc, bisglicinato de zinc, bisglicinato de zinc citrado e histidinato de zinc), acetato de zinc, acetato dihidrato de zinc, ascorbato de zinc, citrato de zinc, gluconato de zinc, cetoglutarato de zinc, malato de zinc, picolinato de zinc, estearato de zinc y succinato de zinc. Se pueden emplear mezclas de dos o más de los compuestos y complejos de zinc anteriores, si se desea. En una realización particular, están presentes Zinc Bisglycinate Chelate Taste Free™, quelato de zinc bisglicinato y/o quelato de arginato de zinc en cualquiera de los sistemas de administración de la presente invención para proporcionar una cantidad total de zinc elemental anteriormente mencionada (o bien para una formulación de liberación controlada o una formulación de liberación no controlada).

Como se observó anteriormente, el componente de zinc, si está presente, se puede formular junto o separado del componente de hierro. Si el componente de zinc se provee en la forma de liberación controlada, se puede emplear cualquier mecanismo de liberación controlada adecuado, por ejemplo, liberación lenta o liberación desencadenada por el pH, como es el caso de los recubrimientos entéricos conocidos por los expertos en la técnica.

En un aspecto particular de la invención, el sistema de administración comprende (además del componente de hierro) un componente de zinc, pero ningún componente de liberación controlada descrito en este documento. En esta realización, el sistema de administración es un sistema de administración no alimentario con un contenido de hierro elemental total de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 3 mmol y un contenido de zinc elemental total de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,2 mmol por mmol de hierro.

Componente quelante

Como se define en las reivindicaciones, el suplemento oral en una forma farmacéutica discreta individual comprende una composición complementaria que comprende un compuesto quelante de iones en una forma de liberación controlada lenta o desencadenada por el pH del compuesto quelante de iones distal al duodeno, en donde el compuesto quelante de iones no forma complejo con el hierro y se selecciona del grupo que consiste en DFO (deferoxamina), ácido etilendiamina tetraacético (EDTA), deferiprona y deferasirox. El componente quelante, en esos sistemas de administración que comprenden uno, se ha de distinguir de otras formas queladas de hierro y zinc como se mencionó anteriormente. Comprende uno o más compuestos quelantes de iones formulados para administración demorada o controlada, más particularmente para liberación distal al sitio primerio de absorción de hierro en el duodeno. Típicamente, el compuesto(s) seleccionado se absorbe en forma deficiente en el tubo digestivo, en donde su función es depurar el hierro no absorbido para la eliminación segura en la materia fecal, reduciendo así la exposición de la mucosa y los enterocitos del tubo digestivo bajo al hierro libre. Se puede emplear cualquier mecanismo de liberación controlada adecuado, por ejemplo, liberación lenta o liberación desencadenada por el pH, como por ejemplo con los recubrimientos entéricos conocidos por los expertos en la técnica.

Los agentes quelantes de iones adecuados incluyen, sin limitación, ácido etilendiamina tetraacético (EDTA), deferoxamina (DFO), deferiprona y deferasirox. Los compuestos quelantes de iones que forman ligandos hexadentados, de los cuales son ejemplos EDTA y DFO, en general se prefieren, ya que estos forman complejos con el hierro en una relación molar 1: 1 (los compuestos quelantes de iones bidentados forman complejos en una relación molar 3: 1 con hierro, y en consecuencia deben estar presentes en cantidades significativamente superiores para eficacia equivalente en quelación de hierro.) Se pueden usar mezclas de dos o más compuestos quelantes de iones, si se desea. Preferiblemente, el compuesto quelante se usa en la forma de un apoquelante, es decir, sin formar complejo con ningún ion de metal. Si el compuesto quelante ya forma complejo, deberá ser con un metal que sea fácilmente reemplazable por hierro.

Un sistema de administración que tiene un componente quelante típicamente comprende dicho compuesto(s) quelante de hierro en una cantidad total de aproximadamente 30 a aproximadamente 1000 mg, particularmente de aproximadamente 60 a aproximadamente 1000 mg, y más particularmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg. En determinadas realizaciones, el sistema de administración comprende por lo menos aproximadamente 200 mg o por lo menos aproximadamente 300 mg de dicho compuesto(s) quelante de hierro. En determinadas realizaciones, el sistema de administración no comprende más de aproximadamente 900 mg ni más de aproximadamente 800 mg de dicho compuesto(s) quelante de iones.

Como se observó anteriormente, el componente quelante, si está presente, se puede formular junto o separado del componente de hierro. En una realización particular, el sistema de administración comprende (además del componente de hierro) tanto un componente de zinc como un componente quelante, cada uno como se describió anteriormente.

Otros ingredientes

Un sistema de administración y el suplemento oral de la invención pueden opcionalmente contener ingredientes adicionales. Por ejemplo, pueden estar presentes nutrientes minerales adicionales tales como calcio, magnesio, cromo, cobre, manganeso, molibdeno y vanadio en la forma de sales y/o complejos de estos elementos, como ácido ascórbico, sus sales y ésteres, y vitamina D.

Las sales y complejos de minerales ilustrativos distintos de hierro y zinc que pueden estar opcionalmente presentes incluyen carbonato de calcio, fosfato de monocalcio, fosfato de dicalcio, hidroxiapatita (incluida hidroxiapatita microcristalina), citrato tetrahidrato de calcio, citrato maleato de calcio, formiato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, bisglicinato de calcio, lactato de calcio, levulinato de calcio, malato de dicalcio (por ejemplo DimaCal® de Albion Laboratories, Inc. y productos técnicamente equivalentes), succinato de calcio, tartrato de calcio, asparatato de magnesio, creatina quelato de magnesio, glicinato de magnesio, glicil glutamina quelato de magnesio, lisil glicinato de magnesio, malato de dimagnesio, nicotinato glicinato de cromo, glicinato de cobre, glicinato de manganeso, glicinato de molibdeno, nicotinato glicinato de vanadio y sus combinaciones.

La expresión "vitamina D" incluye en el presente documento no solamente colecalciferol (vitamina D³) sino también sus análogos, precursores, provitaminas y metabolitos que tienen actividad de vitamina D, entre otros, ergocalciferol (vitamina D²), 25-hidroxiergocalciferol, 25-hidroxicolecalciferol (25-OH vitamina D) y 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-diOH vitamina D).

El sistema de administración opcionalmente también comprende uno o más excipientes, seleccionados por ejemplo entre aquellos convencionalmente utilizados para preparar formulaciones farmacéuticas, tales como diluyentes, aglutinantes, dispersantes, humectantes, lubricantes, deslizantes, etc. Muchos excipientes tienen dos o más funciones en una composición farmacéutica. La caracterización en este documento de un excipiente particular por tener una función determinada, p. ej., diluyente, aglutinante, desintegrante, etc., no se debe interpretar como limitante de esa función.

Los diluyentes adecuados ilustrativos incluyen, o bien individualmente o combinados, lactosa, incluida lactosa anhidra y monohidrato de lactosa, lactitol; maltitol; manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa y monohidrato de dextrosa; fructosa; sacarosa y diluyentes basados en sacarosa tales como azúcar compresible, azúcar de repostería y esferas de azúcar; maltosa; inositol; sólidos de cereales hidrolizados; almidones (p. ej., almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, almidón de tapioca, etc.), componentes de almidón tales como amilosa y dextratos, y almidones modificados o procesados tales como almidón pregelatinizado; dextrinas; celulosas que incluyen celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, fuentes de grado alimentario de celulosa a y amorfa, y celulosa en polvo, y acetato de celulosa, carbonato de magnesio; óxido de magnesio; bentonita; caolina; cloruro de sodio; y similares.

Los aglutinantes o adhesivos son excipientes útiles, particularmente si la composición está en la forma de un comprimido. Dichos aglutinantes y adhesivos deben impartir suficiente cohesión a la mezcla que se esté formando en comprimidos para permitir operaciones de procesamiento normal tales como tamaño, lubricación compresión y embalaje, pero incluso permitir que el comprimido se desintegre tras la ingesta. Los aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, o bien individualmente o combinados, goma arábiga; tragacanto; glucosa; polidextrosa; almidón incluido almidón pregelatinizado; gelatina; celulosas modificadas incluidas metilcelulosa, carmelosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC o hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y etilcelulosa; dextrinas incluida maltodextrina; zeína; ácido algínico y sales de ácido algínico, por ejemplo alginato sódico; silicato de aluminio y magnesio; bentonita; polietilenglicol (PEG); óxido de polietileno; goma guar; ácidos de polisacárido; polivinilpirrolidona (povidona), por ejemplo povidona K-15, K-30 y K-29/32; ácidos poliacrílicos (carbómeros); polimetacrilatos; y similares.

Los desintegrantes adecuados incluyen, o bien individualmente o combinados, almidones incluidos almidón pregelatinizado y glicolato de almidón sódico; arcillas; silicato de magnesio y aluminio; desintegrantes a base de celulosa tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica y croscarmelosa sódica; alginatos; povidona; crospovidona; polacrilina potásica; gomas tales como agar, guar, goma garrofín, karaya, pectina y tragacanto; dióxido de silicio coloidal; y similares.

Los humectantes adecuados incluyen, o bien individualmente o combinados, compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio; dioctil sulfosuccinato sódico; éteres de polioexietileno alquifenilo, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9; poloxámeros (copolímeros en bloque de polioxietileno y polioxipropileno); glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites, por ejemplo mono y diglicéridos de polioxietileno (8) caprílicos/cápricos, aceite de ricino de polioxietileno (35) y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40); polioxietileno alquil éteres, por ejemplo ceteth-10, laureth-4, laureth-23, oleth-2,oleth-10, oleth-20, esteareth-2, esteareth-10, esteareth-20, esteareth-100 y polioxietileno (20) cetoestearil éster; ésteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo polioxietileno (20) estearato, polioxietileno (40) estearato y polioxietileno (100) estearato; ésteres de sorbitán; éstres de polioxietilen sorbitán, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80; ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo propilenglicol laurato; laurilsulfato sódico; ácidos grasos y sus sales, por ejemplo ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina; ésteres de ácido graso de glicerilo, por ejemplo gliceril monooleato, gliceril monoestearato y gliceril palmitoestearato; ésteres de sorbitán, por ejemplo sorbitán monolaurato, sorbitán monooleato, sorbitán monopalmitato y sorbitán monoestearato; tiloxapol; y similares.

Los lubricantes reducen la fricción entre una mezcla de formación de comprimidos y los equipos de formación de comprimidos durante la compresión de las formulaciones de comprimidos. Los lubricantes adecuados incluyen, o bien individualmente o combinados, gliceril behenato; ácido esteárico y sus sales, incluidos estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados; gliceril palmitoestearato; talco; ceras; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; estearil fumarato de sodio; PEG (p. ej., PEG 4000 y PEG 6000); poloxámeros; alcohol polivinílico; oleato de sodio; laurilsulfato sódico; lauril sulfato de magnesio; y similares.

Los deslizantes mejoran las propiedades de flujo y reducen la estática en una mezcla para formación de comprimidos. Dichos deslizantes incluyen, o bien individualmente o combinados, dióxido de silicio coloidal, almidón, celulosa en polvo, laurilsulfato sódico, trisilicato de magnesio y esteratos metálicos.

Otros excipientes tales como agentes tampón, estabilizantes, antioxidantes, antimicrobianos, colorantes, saporíferos y edulcorantes se conocen en la técnica farmacéutica y se puede utilizar. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden comprender un núcleo recubierto, por ejemplo, con una película no funcional o un recubrimiento entérico o modificador de la liberación. Las cápsulas pueden tener envolturas duras o blandas que comprenden, por ejemplo, gelatina y/o HPMC, opcionalmente junto con uno o más plastificantes.

Un sistema de administración, en particular el suplemento oral reivindicado de la invención, se puede preparar mediante cualquier procedimiento convencional de farmacia conocido por los expertos en la técnica.

Composición complementaria

Como se define en las reivindicaciones, el suplemento oral en una forma farmacéutica discreta individual comprende una composición complementaria que comprende un compuesto quelante de iones en una forma de liberación como liberación controlada lenta o desencadenada por el pH del compuesto quelante de iones distal al duodeno, en donde el compuesto quelante de iones no forma complejo con el hierro. En otro aspecto de la invención, una composición administrable en forma oral comprende un agente para mitigar uno o más efectos adversos gastrointestinales del hierro no absorbido, en donde este agente se formula para liberación distal al sitio primario de absorción del hierro en el duodeno. El agente mitigante comprende uno o ambos de un componente de zinc y un componente quelante, en donde dicho componente de zinc, si está presente, comprende uno o más compuestos y/o complejos de zinc fisiológicamente aceptables, y dicho componente quelante, si está presente, comprende uno o más compuestos quelantes de iones. La composición está sustancialmente libre de cualquier otro ingrediente activo farmacéutico. Se puede emplear cualquier mecanismo de liberación controlada, por ejemplo, liberación lenta o liberación desencadenada por el pH, como en el caso de recubrimientos entéricos conocidos por los expertos en la técnica. Opcionalmente, el zinc puede estar presente de modo adicional en una forma de liberación inmediata. Dicha composición es útil como composición complementaria para administración junto con un suplemento de hierro. Una composición complementaria de la presente invención comprende una o más dosis unidades de dosis. En una realización particular, la composición complementaria comprende uno o más compuestos y/o complejos de zinc fisiológicamente aceptables, o bien en la forma de liberación controlada u otra, en una cantidad de zinc elemental total de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3 mmol por unidad de dosis. En determinadas realizaciones, el contenido de zinc elemental total de dicha composición complementaria es por lo menos aproximadamente 10 mg (0,15 mmol), por lo menos aproximadamente 20 mg (0,31 mmol), por lo menos aproximadamente 30 mg (0,46 mmol) o por lo menos aproximadamente 40 mg (0,61 mmol) por unidad de dosis. En determinadas realizaciones, el contenido de zinc elemental total de dicha composición complementaria no es mayor que aproximadamente 160 mg (2,45 mmol), ni mayor que aproximadamente 120 mg (1,83 mmol) ni mayor que aproximadamente 80 mg (1,22 mmol) por unidad de dosis.

Los compuestos y complejos de zinc fisiológicamente aceptables que se pueden utilizar en dicha composición complementaria incluyen, sin limitación, óxido de zinc, sulfato de zinc, quelatos de aminoácidos de zinc (p. ej., arginato de zinc, aspartato de zinc, bisglicinato de zinc, bisglicinato de zinc citrado e histidinato de zinc), acetato de zinc, acetato hidrato de zinc, ascorbato de zinc, citrato de zinc, gluconato de zinc, cetoglutarato de zinc, maleato de zinc, picolinato de zinc, estearato de zinc y succinato de zinc. Se pueden usar mezclas de dos o más de los compuestos y complejos de zinc anteriormente mencionados, si se desea. En una realización particular, están presentes Zinc Bisglycinate Chelate Taste Free™, quelato de zinc bisglicinato y/o quelato de zinc arginato en cualquier composición complementaria de la presente invención para proporcionar una cantidad de zinc elemental total anteriormente analizada (o bien para una formulación de liberación controlada o para una formulación de liberación no controlada).

En otra realización particular, la composición complementaria comprende en forma de liberación controlada uno o más compuestos quelantes de iones, preferiblemente aquellos compuestos que exhiben mala biodisponibilidad oral. Los compuestos quelantes de iones adecuados incluyen, sin limitación, aquellos mencionados anteriormente, como EDTA, DFO, deferiprona y deferasirox. Se pueden emplear mezclas de dos o más compuestos quelantes de iones, si se desea. Preferiblemente, el compuesto quelante es hexadentado y se usa en la forma de un apoquelante, es decir, sin formar complejo con ningún ion metálico. Si el compuesto quelante ya forma complejo, debe hacerlo con un metal fácilmente reemplazable por hierro.

Una composición complementaria de la presente invención típicamente comprende dicho compuesto(s) quelante de iones en una cantidad total de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por unidad de dosis. En determinadas realizaciones, cada unidad de dosis (p. ej., comprimido, cápsula, pastilla, gránulos, disolución o suspensión), formulada usando excipientes convencionales y adaptada para administración oral comprende por lo menos aproximadamente 200 mg o por lo menos aproximadamente 300 mg de dicho compuesto(s) quelante de iones. En determinadas realizaciones, cada unidad de dosis no comprende más de aproximadamente 900 mg ni más de aproximadamente 800 mg de dicho compuesto(s) quelante de iones.

La composición complementaria opcionalmente también comprende uno o más excipientes, seleccionados por ejemplo entre aquellos convencionalmente utilizados para preparar formulaciones farmacéuticas tales como diluyentes, aglutinantes, dispersantes, humectantes, lubricantes, deslizantes, etc., como se ejemplificó más completamente anteriormente.

Método para suplementar la nutrición de hierro

La presente invención también da a conocer el suplemento oral para uso en un método para suplementar la nutrición de hierro en un sujeto humano que lo necesita. Se describe también un método para suplementar la nutrición de hierro en un sujeto humano que lo necesita, que comprende administrar oralmente al sujeto un sistema de administración descrito anteriormente. En la mayoría de los casos, bastará dicho sistema de administración diario, pero en situaciones particulares, podrá ser necesario aumentar la dosis, en cuyo caso se podrán administrar más de uno, pero en casos pocos frecuentes más de dos de dichos sistemas de administración por día.

El método anteriormente mencionado se puede usar para tratar diversas afecciones por deficiencia de hierro, estados de enfermedad u otras patologías asociadas con la deficiencia de hierro, en un sujeto humano que presenta dicha afección. También se puede utilizar profilácticamente en un sujeto humano que aún no experimenta síntomas de una afección por deficiencia de hierro o patología asociada, pero que conlleva riesgo de desarrollar dicha afección, por ejemplo, durante el embarazo.

El hierro está implicado en el metabolismo de la energía como un portador de oxígeno en la hemoglobina, y como componente estructural de citocromos en el transporte de electrones. Adicionalmente, el hierro es un componente estructural en el sitio catalítico de un gran número de enzimas que cubren una amplia gama de diversas funciones metabólicas. Éstas incluyen la síntesis y el funcionamiento de neurotransmisores, la actividad antimicrobiana de los fagocitos, los sistemas de desintoxicación hepática y la síntesis de ADN, colágeno y ácidos biliares. La deficiencia de hierro limita la administración de oxígeno a las células, provocando fatiga, mal desempeño en el trabajo y disminución de la inmunidad. Por lo tanto, el presente método se puede utilizar para suministrar hierro con los fines descritos en este documento y otros conocidos en la técnica.

En una realización, un sistema de administración se puede administrar oralmente a un sujeto que lo necesita como hematínico, es decir, un agente que aumenta el nivel de hemoglobina en la sangre del sujeto, por ejemplo, en la profilaxis o la terapia para condiciones de anemia por deficiencia de hierro. En otras realizaciones, un sistema de administración se puede administrar oralmente a un sujeto que lo necesita como profilaxis o terapia para deficiencias de hierro y complicaciones asociadas que surgen de cualquiera de los siguientes: patologías que provocarían consecuencias hematológicas; enfermedades crónicas como insuficiencia renal crónica; VIH; enfermedad del tejido conjuntivo; enfermedades autoinmunes y relacionadas con autoinmunidad; cáncer; artritis reumatoide; afecciones que provocan o contribuyen a la pérdida de sangre tales como hemorragia gastrointestinal; enfermedades gastrointestinales; enfermedad por úlcera péptica; gastritis; cáncer de colon; pólipos del colon; enfermedad inflamatoria intestinal; esprué tropical; celiaquía; enfermedades infecciosas; parásitos incluidos anquilostomas; paludismo; complicaciones iatrogénicas que surgen de la administración de fármacos tales como eritropoyetina, AINE, esteroides, agentes que causan una disminución de la función plaquetaria, inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2; complicaciones postquirúrgicas de procedimientos tales como gastrectomía, bypass gástrico, vagotomía, donación de sangre o bancos de sangre, o en la preparación de cirugía electiva tal como cirugía ortopédica, reemplazo de articulaciones o cirugía ginecológica que incluye fibroma uterino.

En una realización, el presente método se puede usar en la profilaxis o la terapia de una afección asociada con los años de maternidad, por ejemplo, en donde se reconocen los efectos del neurodesarrollo y gestacionales sobre la descendencia. Los años de maternidad en el presente contexto incluyen prenatal, embarazo, menstruación, lactancia y post-embarazo. Por lo tanto, un sistema de administración descrito en este documento puede ser una vitamina pre-natal, que se puede administrar a un sujeto/paciente, por ejemplo, antes, durante o después del embarazo.

En una realización, el presente método se puede utilizar en la profilaxis o la terapia de una afección neurológica tal como el síndrome de las piernas inquietas, complicaciones cognitivas, complicaciones del neurodesarollo o fatiga crónica; o para optimización del ejercicio y el rendimiento fisiológico máximo.

En una realización, el presente método se puede utilizar para promover la absorción competitiva que resulta de reducir la absorción de niveles tóxicos de metales pesados tales como plomo, mercurio, arsénico o cadmio a través del consumo o la inhalación del humo del cigarrillo.

La eficacia del presente método se puede medir con marcadores bioquímicos convencionales y relativamente simples que actualmente son muy reconocidos por los expertos en la técnica para demostrar la administración eficaz tal como, por ejemplo, hierro en el suero, ferritina del suero, capacidad de unión al hierro, transferrina y saturación de transferrina. Estas mediciones clásicas pueden ser útiles para demostrar una dosis eficaz para muchas indicaciones reconocidas, por ejemplo, una elevación en los niveles de hemoglobina, hierro o ferritina en la anemia por deficiencia de hierro, pero pueden reflejar inadecuadamente estados más sutiles de deficiencia del hierro tales como, aunque sin limitarse a ello, síndrome de las piernas inquietas, en donde solamente una respuesta clínica a la administración de dicho compuesto puede ser mensurable. Los ejemplos de dichas respuestas clínicas incluyen reducción de la agitación muscular observada, además de disminución de la actividad muscular involuntaria medidas por pruebas de estimulación neuromuscular, estudios del sueño y similares. Una comprensión mayor de los procesos metabólicos complejos implicados en la absorción y el metabolismo del hierro ha llevado a marcadores biomédicos más nuevos que son y podrían ser más útiles para detectar cambios en la absorción, el transporte y el metabolismo del hierro, y sus implicancias clínicas tales como índices de glóbulos rojos y reticulocitos, citocinas plasmáticas y reguladores del metabolismo del hierro tales como hepcidina, proteínas reguladoras del hierro, proteínas de transporte del hierro tales como el receptor de transferrina, ferroportina además de transportadores de metales divalentes (DMT), citocromos duodenales y hefaestina, por nombrar algunos de los tipos de biomarcadores que podrían ser útiles en ensayos bioquímicos. La relación del receptor de transferrina en el suero (sTFR) a la ferritina en el suero (relación R/F) ha demostrado ser un excelente marcador bioquímico para los niveles de almacenamiento de hierro. Estos y otros biomarcadores, tales como los biomarcadores de estrés oxidativo o daño celular, también se pueden utilizar para determinar si es probable que estén presentes u ocurran efectos tóxicos o dañinos debido a la abundancia del hierro en el organismo.

Método para mitigar efectos adversos del hierro suplementario

Se da a conocer también un método para mitigar uno o más efectos adversos gastrointestinales del hierro no absorbido en un sujeto humano que recibe hierro suplementario en una cantidad de hierro elemental total de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 3 mmol, por ejemplo, aproximadamente 40 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 135 mg, o aproximadamente 60 a aproximadamente 120 mg. El método comprende administrar por vía oral uno o ambos de un componente de zinc y un componente quelante, en donde el componente de zinc, si está presente, comprende uno o más compuestos y/o complejos de zinc fisiológicamente aceptables, en una cantidad de zinc total de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,2: 1 mmol por mmol de hierro suplementario, y el componente quelante, si está presente, comprende uno o más compuestos quelantes de iones formulados para liberación distal al sitio primario de absorción de hierro en el duodeno.

El componente de zinc y/o quelante preferiblemente se administra junto con el hierro suplementario, pero la administración separada del componente de zinc y/o quelante, hasta aproximadamente 4 horas, por ejemplo, hasta aproximadamente 2 horas o hasta aproximadamente 1 hora antes o después del hierro suplementario, está dentro del alcance del presente método.

Los compuestos y complejos de zinc y sus cantidades ilustrativas, si se administra un componente de zinc, se expusieron anteriormente en este documento. Asimismo, los compuestos quelantes de iones ilustrativos, sus cantidades ilustrativas y los mecanismos de liberación controlada ilustrativos se expusieron previamente en este documento. En un aspecto del presente método, el componente de zinc y/o quelante adopta la forma de una composición complementaria como se describió en lo precedente.

El presente método es un aporte importante a la técnica, ya que el hierro no absorbido en cantidades excesivas puede tener efectos adversos, incluidos tóxicos, en el tubo digestivo. Dado que la eficiencia de la absorción del hierro no hemo disminuye con el aumento de la dosis, es con altas dosis de hierro suplementario, encima de aproximadamente 0,6 mmol (aproximadamente 33,5 mg) diarios, que el hierro no absorbido tiene el mayor potencial de causar dichos efectos adversos.

Sin influencias de la teoría, el hierro no absorbido en el lumen gastrointestinal no está restringido por proteínas de almacenamiento o vehículo, y por lo tanto es el hierro "libre" el que puede catalizar la formación de compuestos perjudiciales. Los radicales de superóxido (Ü ²'), producidos por ejemplo durante la reperfusión que sigue a un período de isquemia, y el peróxido de hidrógeno (H²O²) formado por la dismutación de estos radicales, pueden por sí mismos tener actividad oxidativa de las células relativamente baja. No obstante, en una reacción de dos etapas mediada por hierro (reacción de Fenton promovida por superóxido), se pueden generar radicales hidroxilo (OH):

O²' Fe+++ ^ Fe + O²

Fe++ H²O² ^ Fe+++ OH' -OH

Estos radicales OH son altamente reactivos, atacan los lípidos, las proteínas y los ácidos nucleicos. Los lípidos y las proteínas peroxidados pueden formar reticulaciones que interfieren con, o incluso destruyen, las funciones normales de estos compuestos y pueden desencadenar una respuesta inflamatoria. La peroxidación de ácido nucleico (incluido ADN) puede formar de modo similar reticulaciones; éstas pueden obstaculizar la replicación y, particularmente si se prolonga el estrés oxidativo, resultan en la mutación de proto-oncogenes y genes supresores de tumores, inestabilidad microsatelital, redisposición cromosómica, desrregulación de la transcripción y transducción y replicación de señales, todas ellas asociadas con carcinogénesis.

Se ha demostrado una correlación positiva entre el hierro dietario y el riesgo de cáncer colorrectal (CRC). Sin desear influencias de la teoría, se cree que el aumento del riesgo de CRC se asocia al menos en parte con el hierro que permanece sin absorberse durante el pasaje por el duodeno y sigue disponible para absorción por las células epiteliales en el colon. Se ha observado una mayor tinción del hierro en tumores colorrectales humanos, y se cree que la retención del hierro por dichos tumores puede facilitar la proliferación celular, provocando CRC.

Por lo tanto, en una realización particular, el presente método es útil para reducir el estrés oxidativo, y sus efectos, incluido el riesgo elevado de CRC, asociado con dosis de hierro suplementario de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 3 mmol por día. Los componentes de zinc y/o quelantes que se dan a conocer en la presente invención pueden mitigar dichos efectos, como se explica a continuación.

Se sabe que el zinc interfiere con la absorción de hierro, y que el hierro interfiere con la absorción de zinc. La proteína de transporte DMT1 (transportador de metales divalentes 1) se une y transporta tanto Fe++ como Zn++; en consecuencia, se puede explicar un antagonismo competitivo en base a que estos iones comparten un transportador común. En función de la necesidad reconocida de mejorar o promover la absorción de hierro oral, es por lo tanto contradictorio administrar zinc con dosis suplementarias o terapéuticas de hierro, como propone la presente invención. Esto es especialmente cierto en dosis de hierro complementario de 0,6 mmol (aproximadamente 33,5 mg) por día o más, incluso más a medida que aumenta la dosis diaria a aproximadamente 40 mg o más, 50 mg o más o 60 mg o más, por ejemplo, aproximadamente 60 a aproximadamente 120 mg, ya que es en estas dosis superiores que ya se reduce la eficiencia de la absorción. Además, inhibir la absorción de hierro añadiendo un antagonista competitivo tal como zinc va en contra del pensamiento convencional de la técnica, considerando que se esperaría que dicha inhibición resultara en niveles incluso mayores de hierro en el lumen del tubo digestivo distal, con el potencial añadido de efectos adversos.

Sin influencias de la teoría, se cree que los sistemas de administración que contienen zinc, las composiciones complementarias y los métodos de a presente invención ofrecen modulación por zinc con absorción de hierro en una o más de las siguientes maneras:

1. a través de la modulación de aconitasa citosólica bifuncional (IRP1), una proteína clave de la vía de señalización intracelular, para aumentar la expresión del receptor de transferrina (proteína de transporte del hierro) en una superficie celular para potenciar la absorción de hierro en la célula y simultáneamente disminuir la síntesis de ferritina (proteína de almacenamiento de hierro);

2. a través de un incremento muy significativo en la expresión de metalotioneína en el sitio de mayor absorción de hierro, un mecanismo principal mediante el cual el zinc ejerce su efecto antioxidante; y

3. a través de la reducción en las sustancias reactivas de ácido tiobarbitúrico (TBARS) y en los niveles de proteína de carbonilo, que son indicadores de estrés oxidativo.

Estos beneficios del zinc aplican en el sitio de absorción de hierro sistémico en el duodeno (en donde los beneficios se obtienen solamente con zinc de liberación inmediata) y en sitios de absorción de hierro local potencial o "captura" en el tubo digestivo distal (obtenible con zinc de liberación controlada o liberación inmediata).

Por consiguiente, en un aspecto particular de la invención, se da a conocer un método para mitigar uno o más efectos adversos gastrointestinales del hierro no absorbido en un sujeto humano, en donde el método comprende administrar oralmente uno o más compuestos y/o complejos de zinc en una cantidad de zinc elemental total (i) para inhibir la actividad de la aconitasa citosólica y/o mitocondrial y (ii) para aumentar la expresión de metalotioneína en enterocitos del sujeto en uno o más sitios de absorción de hierro. Sin influencias de la teoría, se propone que inhibir la actividad de la aconitasa resulta en un aumento de la actividad del receptor de transferrina en la membrana de los enterocitos y se potencia así la absorción de hierro del lumen, reduciendo de esta forma la cantidad de hierro no absorbido distal al sitio de absorción. Mientras tanto, nuevamente sin influencias de la teoría, se propone que el aumento de la expresión de metalotioneína proporciona protección antioxidante contra la sobrecarga de hierro local. Véase Bodiga & Klishnapillai (2007) supra.

Los compuestos quelantes de iones tales como DFO se usan terapéuticamente para tratar la sobrecarga de hierro sistémico, es decir, en situaciones en las que el exceso de hierro ha sido absorbido en oposición a aquellas situaciones abordadas por la presente invención, en donde los niveles excesivos de hierro no absorbido están presentes en el lumen del tubo digestivo bajo. Ya que DFO (como EDTA) exhibe muy mala (típicamente <5%) absorción oral, se administra por inyección intravenosa o subcutánea para terapia de sobrecarga de hierro sistémica. De acuerdo con las realizaciones de la presente invención, en contraste, el compuesto quelante de iones tal como DFO o EDTA se administra oralmente; al ser mal absorbido permanece disponible en el lumen gastrointestinal para depurar hierro no absorbido.

No obstante, si un compuesto quelante de iones está presente en cantidad significativa en el lumen duodenal, puede esperarse que se una al hierro allí y que se torne indisponible para la absorción deseada en ese sitio. Para la práctica de la presente invención, por consiguiente, es importante proporcionar el compuesto(s) quelante de iones en una formulación de liberación demorada o controlada, más particularmente una que proporcione liberación mínima en el duodeno o proximal a éste, pero liberación distal al duodeno adecuada, por ejemplo, en el yeyuno, el íleon y el colon. Como se indicó anteriormente, esto se puede lograr por mecanismos conocidos tales como recubrimiento entérico u otros mecanismos de liberación sensibles al pH.

Por lo tanto, la presente invención da a conocer, en parte, una combinación de componentes, a saber hierro y un compuesto quelante de iones, que hasta el momento ha sido contraria al pensamiento establecido en la técnica, pero que, cuando se administra en un modo que segrega su locus de liberación en el tubo digestivo, más particularmente cuando se formula el compuesto quelante de iones para liberación distal al sitio primario de absorción de hierro en el duodeno, da lugar a los beneficios expuestos en este documento.

Los parámetros que se pueden utilizar para evaluar la eficacia de la quelación de hierro intestinal distal pueden incluir contenido de hierro fecal, inducción de ROS fecal (especies oxidativas reactivas), morfología intestinal por endoscopia o biopsia, y síntomas clínicos de efectos adversos gastrointestinales relacionados con el hierro, por ejemplo, constipación, diarrea y cólicos abdominales.

La invención se ilustra, además, aunque sin limitarse a ello, mediante los siguientes Ejemplos.

EJEMPLOS

En los Ejemplos, el hierro se usa en la forma de Iron Taste-Free® (glicinato férrico), Sumalate® (asparto glicinato ferroso) y/o Ferrochel® (bisglicinato ferroso), todos productos de Albion Laboratories, Inc., en donde cada uno contiene aproximadamente 20% en peso de hierro elemental. Los productos Iron-Taste Free®, Sumalate® y Ferrochel® se presentan como alternativas en los Ejemplos o se puede usar uno o más combinados. Esto no significa que estos productos sean completamente equivalentes uno al otro.

Por ejemplo, Sumalate® solo puede estar presente como el componente de hierro en uno cualquiera de los Ejemplos relevantes que siguen o en las realizaciones descritas en esta invención. Alternativamente, puede estar presente una combinación de dos, tal como Sumulate® y Ferrochel® como el componente de hierro en uno cualquiera de los Ejemplos relevantes que siguen o en las realizaciones descritas en esta invención. Además, puede estar presente una combinación de tres Iron-Taste Free®, Sumalate® y Ferrochel® como el componente de hierro en uno cualquiera de los Ejemplos relevantes que siguen o en las realizaciones descritas en este documento. Ilustrativamente, cada uno de Iron-Taste Free®, Sumalate® y Ferrochel® puede estar presente en la siguiente relación, 0-10: 0-10: 0-10, con un mínimo de que esté presente por lo menos uno.

Los sistemas de administración y las composiciones ejemplificadas están en la forma de comprimidos, pero los expertos en la técnica, en base a la información provista, prepararán fácilmente formas farmacéuticas alternativas. Las cantidades de los ingredientes que se muestran son para un solo comprimido.

Los ingredientes se mezclan en seco o se granulan y se forman comprimidos con métodos de farmacia convencionales. Si se muestra DFO (deferoxamina), se entenderá que está en forma de liberación lenta de acuerdo con una realización de la invención.

Ejemplo 1: Sistema de administración que comprende componentes de hierro y zinc (fuera del alcance reivindicado)

La relación molar Zn: Fe en el comprimido del Ejemplo 1 es aproximadamente 0,8: 1. La dosis recomendada es 1-2 comprimidos diarios.

Ejemplo 2: Sistema de administración que comprende componentes de hierro y zinc (fuera del alcance reivindicado)

La relación molar Zn: Fe en el comprimido del Ejemplo 2 es aproximadamente 0,33: 1. La dosis recomendada es 1-2 comprimidos diarios.

Ejemplo 3: Sistema de administración que comprende componentes de hierro y zinc (fuera del alcance reivindicado)

La relación molar Zn: Fe en el comprimido del Ejemplo 3 es aproximadamente 1,2: 1.

La dosis recomendada es 1 -2 comprimidos diarios.

Ejemplo 4: Sistema de administración que comprende componentes de hierro, zinc y quelantes (fuera del alcance reivindicado)

La relación molar Zn: Fe en el comprimido del Ejemplo 4 es aproximadamente 0,8: 1.

La dosis recomendada es 1 -2 comprimidos diarios.

Ejemplo 5: Sistema de administración que comprende componentes de hierro, zinc y quelantes (fuera del alcance reivindicado)

La relación molar Zn: Fe en el comprimido del Ejemplo 5 es aproximadamente 0,8: 1.

La dosis recomendada es 1 -2 comprimidos diarios.

Ejemplo 6: Comprimido complementario que comprende componentes de zinc y quelantes

El comprimido complementario del Ejemplo 6 está diseñado para co-administración con un suplemento de hierro. Cuando se administra con 50 mg de hierro, la relación molar Zn: Fe provista por el comprimido complementario del Ejemplo 6 es aproximadamente 0,8: 1. La dosis recomendada es 1 comprimido complementario por 50 mg de hierro suplementario.

Ejemplo 7: Sistema de administración que comprende componentes de hierro y quelantes (fuera del alcance reivindicado)

La dosis recomendada es 1 -2 comprimidos diarios.

Ejemplo 8: Comprimido complementario que comprende componente quelante

El comprimido complementario del Ejemplo 8 está diseñado para co-administración con suplemento de hierro. La dosis recomendada es 1 comprimido complementario por 50 mg de hierro suplementario.

Ejemplo 9: Comprimido complementario que comprende componentes de zinc y quelantes

El comprimido complementario del Ejemplo 9 está diseñado para co-administración con suplemento de hierro. Cuando se administra con 50 mg de hierro, la relación molar Zn: Fe provista por el comprimido complementario del Ejemplo 9 es aproximadamente 0,8: 1. La dosis recomendada es 1 comprimido complementario por 50 mg de hierro suplementario.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un suplemento oral en una forma farmacéutica discreta individual que comprende

(a) una composición que contiene hierro que comprende hierro en la forma de uno o más compuestos y/o complejos fisiológicamente aceptables, en una cantidad de hierro elemental total de 0,6 a 3 mmol, en donde la composición que contiene hierro no está en forma de liberación controlada; y

(b) una composición complementaria que comprende un compuesto quelante de iones en una forma de liberación lenta o desencadenada por el pH para liberar el compuesto quelante de iones distal al duodeno, en donde el compuesto quelante de iones no forma complejo con el hierro y se selecciona del grupo que consiste en DFO (deferoxamina), ácido etilendiamina tetraacético (EDTA), deferiprona y deferasirox;

en donde el suplemento oral opcionalmente comprende un componente de zinc que comprende uno o más compuestos y/o complejos fisiológicamente aceptables, en una cantidad de zinc elemental total de 0,1 a 1,2 mmol por mmol de hierro.

2. El suplemento oral según la reivindicación 1, en donde la composición complementaria comprende el componente de zinc.

3. El suplemento oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el suplemento oral no es un componente de, ni un aditivo para mezclar con, alimento, pienso o bebida.

4. El suplemento oral según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde el componente de zinc está en la forma de liberación controlada lenta o desencadenada por el pH para liberación distal al duodeno.

5. Un suplemento oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en un método para suplementar nutrición de hierro en un sujeto humano que lo necesita.

6. El suplemento oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en un método para suplementar nutrición de hierro en un sujeto humano que lo necesita, en donde el zinc se provee como arginato de zinc, aspartato de zinc, bisglicinato de zinc, bisglicinato de zinc citrado o histidinato de zinc.

7. El suplemento oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en un método para suplementar nutrición de hierro en un sujeto humano que lo necesita, en donde la forma de hierro se selecciona del grupo que consiste en asparto glicinato ferroso, bisglicinato ferroso, glicinato férrico, aspartato ferroso e histidinato ferroso.