ES3036466T3 - Formulations of cysteamine and cysteamine derivatives - Google Patents

Abstract

Se describe una formulación oral de cisteamina que consiste en micropartículas de matriz lipídica en capas secas útiles para tratar la cistinosis y los trastornos neurodegenerativos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de cisteamina y derivados de cisteamina

La presente invención se refiere a formulaciones orales de cisteamina útiles para tratar la cistinosis y los trastornos neurodegenerativos y, en particular, a formulaciones de micropartículas que contienen cisteamina o derivados de cisteamina útiles para tratar la cistinosis y las enfermedades neurodegenerativas tales como las enfermedades de Huntington, Alzheimer y Parkinson.

La cistinosis es una enfermedad huérfana, autosómica recesiva, que provoca una acumulación intralisosómica del producto cistina, un dímero del aminoácido cisteína, en varios tejidos, incluidos el bazo, el hígado, los ganglios linfáticos, los riñones, la médula ósea y los ojos. La cistinosis nefropática se asocia con la insuficiencia renal que requiere un trasplante renal. Hasta la fecha, el único tratamiento específico para la cistinosis nefropática es el fármaco mercaptamina, también conocido como cisteamina. Se ha demostrado que el uso de la cisteamina para reducir la concentración de los niveles de cistina en los leucocitos es eficaz para mejorar los síntomas, especialmente si el tratamiento se inició en una fase inicial de la enfermedad. La cisteamina y sus sales son de sabor desagradable, y pueden causar mal aliento y mal olor corporal. Además, la cisteamina es ulcerógena. Cuando se administra por vía oral a niños con cistinosis, se ha demostrado que la cisteamina provoca un aumento de la producción de ácido gástrico y un aumento de los niveles séricos de gastrina. Por consiguiente, los sujetos que usan cisteamina padecen síntomas gastrointestinales y, a menudo, no pueden seguir tomando cisteamina con regularidad.

Para obtener una reducción prolongada de los niveles de cistina leucocitaria, los pacientes deben tomar cisteamina por vía oral cada 6 horas, lo que invariablemente significa tener que interrumpir su sueño. La dosis de mantenimiento es de 2 g al día divididos en cuatro tomas. Se observó que una dosis única de cisteamina administrada por vía intravenosa inhibió el nivel de cistina leucocitaria durante más de 24 horas. Sin embargo, la administración intravenosa regular de cisteamina no sería práctica. Por lo tanto, existe la necesidad de formulaciones y métodos de administración que aumenten los niveles plasmáticos y, por tanto, la concentración intracelular y que también disminuyan el número de dosis diarias. La mejora de la calidad de vida de los pacientes es un objetivo de un nuevo tratamiento con cisteamina. El cumplimiento terapéutico sigue siendo un problema, en primer lugar, debido al sabor y olor desagradables del producto y, en segundo lugar, a las dosis de administración frecuentes. Se requieren formulaciones de cisteamina de liberación controlada y absorbibles más apetecibles para mejorar la adhesión de los pacientes al tratamiento, teniendo en cuenta que este dura toda la vida del paciente.

Debido a la pauta posológica intensiva y a los síntomas asociados, la falta de adhesión de los pacientes al tratamiento con cisteamina sigue siendo un problema importante, en especial entre los adolescentes y los adultos jóvenes. La reducción de la frecuencia de la dosis de cisteamina requerida mediante la administración de un preparado de liberación controlada prolongada y la mejora del sabor y olor aumentarían la adhesión al tratamiento.

Se han usado algunas tecnologías para hacer frente a este problema de administración, pero todas proporcionan formas farmacéuticas de liberación retardada del fármaco.

La solicitud de patente internacional WO 2007/089670 describe un comprimido «con recubrimiento entérico» recubierto con una membrana que permanece intacta en el estómago, pero se disuelve y libera el fármaco en el intestino delgado. El «recubrimiento entérico» es un material polimérico que aísla el núcleo del fármaco. Normalmente, el material de recubrimiento entérico se disuelve antes de que el agente terapéuticamente activo se libere de la forma farmacéutica, retrasando así la disolución del núcleo. Un polímero sensible al pH adecuado se disuelve en los jugos intestinales a un pH superior a 4,5, tal como en el intestino delgado y, por lo tanto, permite la liberación de la sustancia farmacéutica en el intestino delgado y no en el estómago. Esta formulación se ha considerado útil para el tratamiento de larga duración de la cisteamina con el fin de disminuir los trastornos gastrointestinales y proporcionar un tratamiento eficaz de la cistinosis. La cantidad exacta de cisteamina requerida para el tratamiento eficaz varía de un sujeto a otro, dependiendo de la edad, el peso, las condiciones generales y la gravedad de la afección que haya que tratar. Se puede ajustar una cantidad individual «eficaz» apropiada si la formulación propuesta posee un cierto grado de flexibilidad. Esto no es posible con comprimidos gastrorresistentes que contengan una dosis fija que no pueda dividirse en dos partes sin destruir la gastrorresistencia del medicamento. El documento WO 2014/204881 describe perlas de cisteamina con recubrimiento entérico.

Sabemos que no es necesario para la biodisponibilidad de la cisteamina retrasar la liberación hasta que la forma farmacéutica llegue al intestino, ya que el fármaco se absorbe principalmente en el estómago y el primer tramo del intestino. La forma farmacéutica retardada se empleó en la técnica conocida con el fin de evitar la presencia de una enorme cantidad de cisteamina libre en el estómago, responsable del sabor y olor desagradables.

Ahora hemos descubierto que la cisteamina y sus derivados se pueden formular en forma de un polvo de micropartículas con mejor sabor y olor, así como una buena palatabilidad, cuando se dispersan en agua para la administración.

Descubrimos que el simple hecho de incluir el fármaco en una matriz lipídica puede ralentizar la velocidad de disolución y enmascarar el sabor y el olor. Controlar la disponibilidad del fármaco mejoraría la adhesión al tratamiento sin afectar la eficacia. Además, la administración de cisteamina a un ritmo lento reduce el riesgo de ulceración gástrica. El fármaco es muy hidrófilo, y el control de la velocidad de liberación es difícil con los agentes típicos usados en las preparaciones de liberación prolongada, tales como los polímeros hidrófilos. Además, la liberación de cisteamina a un ritmo lento desde las matrices lipídicas se lleva a cabo en todo el tubo gastrointestinal y no se limita al intestino delgado. Esto mejora la absorción, reduce la frecuencia de administración y enmascara el olor nauseabundo del fármaco. Al mismo tiempo, la mucosa gástrica no está cargada con una gran cantidad de fármaco disuelto que determine el olor del aliento y el malestar estomacal.

Breve descripción de las figuras

Fig. 1: perfiles de disolución de materia prima de bitartrato de cisteamina y micropartículas lipídicas (25 %) del ejemplo 1

Fig. 2: perfiles de liberación de las formulaciones n.° 1 (valor medio ± desviación típica, n = 3)

Fig. 3: perfiles de liberación de las formulaciones n.° 3 (valor medio ± desviación típica, n = 3)

Fig. 4: perfiles de liberación de las formulaciones n.° 4 (valor medio ± desviación típica, n = 3)

Fig. 5: perfiles de liberación de las formulaciones n.° 7 (valor medio ± desviación típica, n = 3)

Fig. 6: imagen de MEB de la formulación n.° 8

Descripción de la invención

Un primer objeto de la presente invención es un polvo de micropartículas que consiste en micropartículas de matriz lipídica de cisteamina o una sal de la misma, en donde la matriz lipídica contiene un adyuvante seleccionado entre ácidos grasos y sus sales, ésteres y alcoholes correspondientes y otros excipientes lipídicos o mezclas de los mismos, y en donde dicho adyuvante se selecciona entre estearato de aluminio, ácido esteárico, láurico, palmítico, linoleico o mirístico, alcohol cetoestearílico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, cera de carnauba, triestearato de glicerilo, dibehenato de glicerilo EP, behenoil polioxil-8 glicéridos NF, diestearato de glicerol de tipo I, EP y mezclas de los mismos, en donde las micropartículas de la matriz lipídica están estratificadas con micropartículas desecadas por pulverización, y en donde dichas micropartículas desecadas por pulverización consisten en una mezcla de un fosfolípido con gel de sucralfato.

Un objeto adicional de la presente invención es una formulación oral que contiene el polvo de micropartículas tal como se definió anteriormente, mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, se usa una sal de cisteamina tal como hidrocloruro o bitartrato de cisteamina. Se usa más preferiblemente el bitartrato de cisteamina.

La matriz lipídica es el elemento más característico de la presente formulación, lo que la diferencia de las formulaciones de la técnica anterior que se clasifican como sistemas de liberación por membrana o depósito. La matriz lipídica según la presente invención contiene un adyuvante además de la cisteamina o una sal de la misma. El adyuvante permite la construcción de las macropartículas sólidas de cisteamina o una sal de la misma. Las sustancias útiles como adyuvantes según la presente invención son:

- ácidos grasos y sus sales, ésteres y alcoholes correspondientes, en concreto, estearato de aluminio, ácido esteárico, láurico, palmítico, linoleico o mirístico, alcohol cetoestearílico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo; y

- otros excipientes lipídicos, en concreto, cera de carnauba, triestearato de glicerilo (estearina), dibehenato de glicerilo EP (Compritol 888 ATO), behenoil polioxil-8 glicéridos NF (Compritol HD 5 ATO), diestearato de glicerol de tipo I, EP (Precirol ATO 5).

En particular, se prefieren los behenoil polioxil-8 glicéridos NF (Compritol HD 5 ATO). Dichas sustancias se pueden usar individualmente o mezcladas.

Las micropartículas tienen un tamaño medio de partícula inferior a 800 pm, preferiblemente inferior a 500 pm.

Para los fines de la presente invención, la expresión «tamaño medio de partícula» se refiere a una distribución volumen-peso del tamaño de partícula obtenida al tamizar la masa de polvo. Las micropartículas de matriz lipídica según la invención se estratifican con polvos de micropartículas desecadas por pulverización para aumentar su humectabilidad cuando se dispersan en agua u otros líquidos para su administración y/o para ajustar su sabor.

Dichas micropartículas desecadas por pulverización consisten en una mezcla de un fosfolípido, tal como lecitina, con gel de ersucralfato.

Una realización particularmente preferida de la presente invención es una formulación oral que contiene el polvo de micropartículas que consiste en micropartículas de matriz lipídica de cisteamina o una sal de la misma estratificadas con micropartículas de gel de sucralfato, mezcladas con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

El polvo lipídico en micropartículas según la presente invención proporciona métodos de administración y composiciones que resuelven los problemas conocidos relativos a la administración de cisteamina mientras se mantiene una dosificación menos frecuente (2 al día frente a 4 al día) que, en las composiciones con recubrimiento entérico, aumenta la aceptación del sabor por parte del paciente y reduce los efectos secundarios gastrointestinales (por ejemplo, dolor, ardor de estómago, producción de ácido, vómitos) y otros efectos secundarios relacionados con el olor del fármaco tan repulsivo.

Además, las preparaciones de micropartículas tienen una flexibilidad notable como formulación, ya que la dosis se decide en el momento de la administración según la prescripción del médico. Además, dado que su pequeño tamaño facilita su desplazamiento a través de la válvula pilórica hasta el intestino, la preparación presenta un tiempo de residencia reducido en el estómago.

Como se describe en el presente documento, se preparó una composición farmacéutica estable y de liberación controlada para la administración de cisteamina o una sal de la misma incluyendo el fármaco en una matriz lipófila capaz de prolongar la velocidad de liberación del fármaco independientemente del tramo del tubo gastrointestinal en el que se encuentra la preparación.

El polvo lipídico en micropartículas según la presente invención se puede preparar siguiendo cualquier técnica farmacéutica adecuada conocida en la técnica para la preparación de formulaciones de micropartículas.

Preferiblemente, la estructura de las micropartículas se obtiene mediante la técnica de congelación por pulverización partiendo de una dispersión del fármaco en una masa fundida hecha con adyuvantes lipófilos fundidos a una temperatura inferior al punto de fusión del fármaco.

La sustancia lipídica más apropiada para la preparación de micropartículas matriciales de cisteamina o sal de la misma es un triglicérido con un equilibrio hidrófilo lipófilo inferior a 6 y superior a 2 para resolver el problema derivado de la hidrofilia de la cisteamina cuando se dispersa en el excipiente lipídico fundido.

La técnica conduce a la preparación de un polvo en el que las micropartículas que lo componen tienen una naturaleza lipófila. Cada micropartícula constituye una micromatriz, a partir de la cual se libera el fármaco por difusión a través de la porosidad de la partícula, y no un depósito para la liberación del fármaco. La dosis de micropartícula de cisteamina dispersa en agua u otro líquido adecuado, permite la preparación de una suspensión uniforme para ingerir. La dosis de la formulación es fácil de adaptar al sujeto que se va a tratar, lo que permite ajustar la dosis según sus necesidades. En cuanto a la velocidad de liberación de las micropartículas lipídicas, la prolongación de la liberación se fijó en no más de una hora, teniendo en cuenta que el objetivo era permitir que la preparación iniciara la liberación del fármaco parcialmente en el estómago, y que se completara la liberación en el intestino. Esta decisión permite que la preparación con sabor enmascarado se disperse en un líquido y el paciente la ingiera en pocos minutos, evitando una administración masiva del fármaco al estómago. Como ejemplo, en la Fig. 1, se reproduce una comparación entre la liberación de cisteamina de la materia prima y de las micropartículas lipídicas.

Por tanto, en un proceso de fabricación típico, pero no exclusivo, las micropartículas lipídicas de cisteamina o sal de la misma se prepararon mediante congelación por pulverización. Los ejemplos de sales de cisteamina incluyen hidrocloruro y bitartrato. En general, las micropartículas lipídicas se prepararon usando la composición en la que el contenido de cisteamina era de entre el 10 y el 40 % p/p y el de los excipientes del 60 al 90 %, usados solos o mezclados. Las micropartículas se obtuvieron calentando la masa lipídica hasta la fusión completa. Después, con agitación, se añadió cisteamina o su sal a la masa fundida y se dispersó durante unos minutos. A esta temperatura también se podría fundir el principio activo. Sin embargo, al seleccionar adecuadamente la temperatura, podemos tener una dispersión de partículas sólidas de cisteamina en una mezcla fundida de excipientes. La mezcla lipídica fusionada se pulverizó a través de una boquilla a una temperatura unos cuantos grados inferior al valor de fusión y a una presión de 200 kPa (2 bar). Dado que la formulación lipídica de cisteamina es muy hidrófoba, su dispersión en agua para la preparación de la dosis podría verse obstaculizada, ya que las micropartículas flotan en el líquido dispersivo. Resolvemos este posible inconveniente estratificando las micropartículas lipídicas con un polvo de micropartículas desecadas por pulverización.

Según la presente invención, se usa una nueva técnica para modificar las propiedades superficiales de las micropartículas lipídicas que consiste en mezclar por volteo las micropartículas lipídicas con un polvo de micropartículas de gel de sucralfato/lecitina obtenido mediante desecación por pulverización. De esta manera, un polvo hecho de micropartículas desecadas por pulverización de gel de sucralfato/lecitina dio lugar a una capa hidrófila en la superficie de las micropartículas lipídicas simplemente mezclándolas. Las micropartículas lipídicas estratificadas se sumergieron inmediatamente en el líquido dispersante.

El gel de sucralfato es un fármaco que se receta para el tratamiento de las úlceras gastrointestinales. Según la presente invención, se distribuye en la superficie de micropartículas lipídicas por volteo y se usa a una dosis subterapéutica en comparación con su dosis para el tratamiento de las úlceras. A pesar de ello, se ha demostrado que las dosis bajas de sucralfato son capaces de proteger la mucosa gástrica. Por lo tanto, al mezclar las partículas lipídicas con el polvo desecado por pulverización en gel de sucralfato, las micropartículas de sucralfato se adhieren a la superficie de las micropartículas lipídicas, lo que les confiere condiciones de humectabilidad superficial. Al mismo tiempo, el sucralfato ejerce una acción protectora contra la lesión gástrica que provoca la cisteamina. En particular, hemos descubierto con sorpresa que las micropartículas de sucralfato se adhieren espontáneamente a la superficie de las micropartículas lipídicas de cisteamina simplemente haciendo girar la mezcla de los dos polvos. Hasta donde sabemos, no se describe en la bibliografía que las partículas desecadas por pulverización de sucralfato que no son hidrosolubles, que cubren la superficie de las micropartículas lipídicas, modifiquen su energía superficial permitiendo la humectación.

Por tanto, la presente invención proporciona formulaciones de liberación lenta de cisteamina y sales preparadas como un sistema de administración de fármacos con matriz lipídica en el que un estrato adherente de sustancias hidrófilas, en concreto, en forma de micropartículas de gel de sucralfato, permite la humectación de las micropartículas lipídicas, enmascara el sabor y controla la liberación rápida y lenta en el tubo gastrointestinal.

La inclusión en la matriz lipídica mantiene la liberación de cisteamina en todas las condiciones del tubo gastrointestinal. Debido a la estructura de la matriz, el sabor del fármaco queda enmascarado y la liberación al tubo gastrointestinal está bajo control, mejorando así la absorción de cisteamina y reduciendo al mismo tiempo los efectos secundarios gástricos debidos también a la capa de gel de sucralfato. Esto dará lugar a una administración menos frecuente actualmente asociada con el tratamiento con cisteamina.

La cisteamina está presente en la composición de micropartículas en una cantidad terapéuticamente eficaz que puede permitir ajustar la dosis según las necesidades del paciente; normalmente, la composición es una forma farmacéutica multiunitaria que se dispensa en sobres o en un recipiente de gran cantidad para dosificar con una cuchara dosificadora. La cantidad de cisteamina administrada se puede ajustar según la edad, el peso y la gravedad de la afección en cuestión siguiendo las prescripciones del médico. Las dosis terapéuticas de mantenimiento de 1-2 g al día se administran dos o tres veces al día. Las dosis actuales de liberación no prolongada para niños son de aproximadamente 1,30 g/m2 de superficie corporal y se administran de 4 a 5 veces al día.

Ejemplos

Se prepararon varios tipos de micropartículas lipídicas de bitartrato de cisteamina, utilizando la tecnología de congelación por pulverización.

Ejemplo de referencia 1

Se seleccionó un excipiente lipídico con un intervalo de puntos de fusión bajo (62-65 °C) y HLB de 5,0. En particular, se usó Compritol HD5 ATO, hecho de behenato de glicerilo y behenato de polietilenglicol. Las micropartículas se obtuvieron calentando la masa lipídica a aproximadamente 70 °C hasta la fusión completa. A continuación, se prepararon cuatro composiciones de micropartículas que contenían bitartrato de cisteamina. El fármaco añadido con agitación a la masa lipídica fundida, a las concentraciones del 15, 20, 25 o 30 % respectivamente, se dejó a 65-68 °C durante 5 minutos en los que el fármaco no se fundió (punto de fusión de 78-79 °C). La dispersión se pulverizó a través de la boquilla del aparato de congelación por pulverización a una temperatura de 70 °C y a una presión de 250 kPa (2,5 bar). No se observó separación de fases. El tamaño de partícula de las micropartículas obtenidas era de entre 300 y 700 pm.

Los ensayos de disoluciónin vitrose realizaron en un aparato USP II a pH 1,2 durante 1 hora. Los perfiles de disolución de la materia prima de bitartrato de cisteamina y las micropartículas lipídicas se muestran en la Figura 1. La materia prima de bitartrato de cisteamina se disolvió completamente en 10 minutos. El 25 % de las micropartículas lipídicas mostraron una liberación lenta de bitartrato de cisteamina de aproximadamente el 90 % en 1 hora en el ambiente ácido. Debido a las características hidrófobas de las micropartículas, no se sumergieron en el medio de disolución, sino que permanecieron en la parte superior del medio.

Ejemplo de referencia 2

Las micropartículas se obtuvieron calentando una masa lipídica que comprendía cera de carnauba y ácido esteárico a 1:1, a 95 °C hasta su fusión completa. A continuación, se añadió bitartrato de cisteamina en forma de un porcentaje del 30 al 40 %, con agitación, a la masa lipídica fundida y se dejó a 95 °C durante 5 minutos. Se observó la dispersión completa del principio activo en la masa lipídica fundida. La suspensión se pulverizó a través de una boquilla a una temperatura de 90 °C y a una presión de 100 a 200 kPa (1,0 a 2,0 bar) en un ambiente a temperatura ambiente obteniendo micropartículas sólidas de la formulación. El tamaño medio de partícula de las micropartículas era de entre 300 y 500 pm.

Ejemplo de referencia 3

Se seleccionó un excipiente lipídico con bajo punto de fusión y HLB de 2,0. En particular, se utilizó Precirol ATO 5, hecho de diestearato de glicerol de tipo I Eur. Pharm. Las micropartículas se obtuvieron calentando la masa lipídica a aproximadamente 50 °C hasta la fusión completa. A continuación, se preparó una composición de micropartículas que contenía bitartrato de cisteamina. El fármaco añadido con agitación a la masa lipídica fundida, a la concentración del 25 %, respectivamente, se dejó a 57 °C durante 5 minutos. La dispersión se pulverizó a través de la boquilla del aparato de congelación por pulverización a una temperatura de 52 °C y a una presión de 250 kPa (2,5 bar). No se observó separación de fases. El tamaño de partícula de las micropartículas obtenidas era de entre 300 y 500 pm.

Ejemplo de referencia 4

Se seleccionaron excipientes de cera de carnauba y estearina con alto punto de fusión. Las micropartículas se obtuvieron calentando la masa lipídica a aproximadamente 90 °C hasta la fusión completa. A continuación, se prepararon las composiciones de micropartículas que contenían bitartrato de cisteamina. El fármaco añadido con agitación a la masa lipídica fundida, a las concentraciones del 20, 25, 30 o 40 %, respectivamente, se dejó a 85 °C durante 5 minutos. La dispersión se pulverizó a través de la boquilla del aparato de congelación por pulverización a una temperatura de entre 80-86 °C y a una presión de 250 kPa (2,5 bar). No se observó separación de fases. El tamaño medio de partícula de las micropartículas obtenidas era de entre 50 y 300 pm.

Ejemplo de referencia 5

Las micropartículas lipídicas del bitartrato de cisteamina según la presente invención preparadas mediante congelación por pulverización se indican en la siguiente tabla I.

Tabla I

El contenido de fármaco en las micropartículas lipídicas se determinó usando el siguiente procedimiento. Se dispersó una cantidad pesada con precisión de micropartículas lipídicas, que contenía teóricamente 25 mg de fármaco, en un matraz volumétrico de 100 ml que contenía 80 ml de tampón de fosfato a pH 7,4 y 0,1 % de EDTA. Las dispersiones se calentaron, con agitación magnética, hasta 100 °C y se mantuvieron a esa temperatura durante 15 minutos para permitir la fusión completa del portador lipídico. Se dejó enfriar cada matraz hasta la temperatura ambiente con agitación magnética y, a continuación, se llevó a su volumen con el tampón de fosfato a pH 7,4, que contenía un 0,1 % de EDTA. La dispersión se filtró a través de una membrana de celulosa de 0,45 pm y se analizó mediante análisis por HPLC. Los resultados se resumen en la siguiente tabla II:

Tabla II

Ejemplo de referencia 6

La caracterización morfológica de las micropartículas lipídicas preparadas según el procedimiento descrito en los ejemplos anteriores se realizó con microscopía electrónica de barrido (MEB). Las micropartículas lipídicas según las formulaciones n.° 1 eran casi esféricas, con una superficie irregular. También en el caso de las micropartículas lipídicas según las formulaciones n.° 5, la forma era esférica y la irregularidad de la superficie era más pronunciada.

Las micropartículas lipídicas según las formulaciones n.° 7 tenían forma redonda con una superficie más lisa. Ejemplo de referencia 7

Tres personas independientes olieron las formulaciones preparadas según el procedimiento descrito en los ejemplos anteriores para evaluar el efecto de enmascaramiento del olor.

Se asignó una escala de 0 a 5 a cada formulación y los resultados se presentan en la siguiente tabla.

Tabla III

Ejemplo de referencia 8

Se realizaron estudios de liberaciónin vitro.Se usó el aparato USP II, con una paleta que giraba a 100 rpm, en 500 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas, pH 1,2, a una temperatura de 37 °C. El entorno gástrico simulado se seleccionó para evaluar la liberación del fármaco en el estómago.

Los perfiles de disolución se muestran en las Figuras 2-5.

Las formulaciones n.° 3 y n.° 4 mostraron una liberación más rápida de bitartrato de cisteamina que las formulaciones n.° 1 y n.° 8.

Ejemplo 9

El polvo estratificado de gel de sucralfato/lecitina se preparó de la siguiente manera: Los polvos de micropartículas se prepararon desecando por pulverización una dispersión de gel de sucralfato con lecitina según el siguiente procedimiento: Se dispersaron 10 g de sucralfato (como gel húmedo de sucralfato) en 240 ml de agua y se homogeneizaron; se disolvieron 0,5-1,5 g de lecitina en 10 ml de etanol a 40 °C y se mezclaron con la dispersión de gel de sucralfato. Las proporciones de gel de sucralfato y lecitina utilizadas estuvieron entre 95:5 y 85:15 (p/p), manteniendo la concentración de sólidos en la dispersión para pulverizar al 4 % (p/v). Todas las dispersiones se desecaron por pulverización utilizando un desecador por pulverización Buchi Mini B-191 en las siguientes condiciones: temperatura de entrada de 120 °C, temperatura de salida de 50 °C, velocidad de alimentación de 6,0 ml/min, diámetro de la boquilla de 0,7 mm, flujo de aire de desecación de 600 l/h. La mediana de los diámetros volumétricos de los polvos obtenidos fue de aproximadamente 3,6 gm con una baja densidad aparente de aproximadamente 0,45 ± 0,02 g/cm3, típica de los polvos finos, con un empaquetamiento deficiente y sin flujo. Los polvos desecados por pulverización con gel de sucralfato/lecitina preparados mostraron partículas redondas desecadas por pulverización típicas (Figura 6).

Trabajando de manera similar, se prepararon micropartículas desecadas por pulverización de manitol/lecitina (no según la invención) y se mezclaron en forma de polvo con micropartículas lipídicas (1:9 % p/p) para estratificar o recubrir en seco.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un polvo de micropartículas que consiste en micropartículas de matriz lipídica de cisteamina o una sal de la misma, en donde la matriz lipídica contiene un adyuvante seleccionado entre ácidos grasos y sus sales, ésteres y alcoholes correspondientes y otros excipientes lipídicos o mezclas de los mismos, y en donde dicho adyuvante se selecciona entre estearato de aluminio, ácido esteárico, láurico, palmítico, linoleico o mirístico, alcohol cetoestearílico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, cera de carnauba, triestearato de glicerilo, dibehenato

de glicerilo EP, behenoil polioxil-8 glicéridos NF, diestearato de glicerol de tipo I, EP y mezclas de los mismos, en donde las micropartículas de la matriz lipídica están estratificadas con micropartículas desecadas por pulverización, y en donde dichas micropartículas desecadas por pulverización consisten en una mezcla de un fosfolípido con gel de sucralfato.

2. Una formulación oral que contiene un polvo de micropartículas según la reivindicación 1 mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

3. Un polvo de micropartículas según la reivindicación 1 en donde se usa hidrocloruro o bitartrato de cisteamina.

4. Un polvo de micropartículas según la reivindicación 3 en donde se usa bitartrato de cisteamina.

5. Un polvo de micropartículas según la reivindicación 1 en donde el adyuvante es behenoil polioxil-8-glicéridos NF.

6. Un polvo de micropartículas según la reivindicación 1 que tiene un tamaño medio de partícula inferior a 800 pm, en donde dicho tamaño medio de partícula se refiere a una distribución volumen-peso del tamaño de partícula obtenida al tamizar la masa de polvo.

7. Un polvo de micropartículas según la reivindicación 6 que tiene un tamaño medio de partícula inferior a 500 pm.

8. Un polvo de micropartículas según la reivindicación 1 en donde el fosfolípido es lecitina.

9. Una formulación oral que contiene un polvo de micropartículas según la reivindicación 1, en donde dichas micropartículas están estratificadas con micropartículas de gel de sucralfato/lecitina, mezcladas con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

10. Una formulación oral según la reivindicación 9 en donde se usa bitartrato de cisteamina.

11. La formulación oral según la reivindicación 9 para la administración del principio activo dos veces al día o tres veces al día.