ES2640968T3 - Forma de dosificación sólida que contiene una HIDROXIALQUIL CELULOSA de baja viscosidad - Google Patents

Abstract

Una formulación sólida que está en una forma moldeada por compresión de partículas recubiertas, comprendiendo cada partícula recubierta: una partícula de núcleo; y una capa de recubrimiento que recubre la partícula de núcleo en donde la capa de recubrimiento contiene una hidroxialquil celulosa que tiene una viscosidad de 1,10 mPa s a 1,95 mPa s en una solución acuosa de concentración al 2 % a 20 °C, y tiene un contenido de grupo hidrox ialquilo en un intervalo del 40 % en peso al 80 % en peso.

Description

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DESCRIPCION

Forma de dosificacion solida que contiene una HIDROXIALQUIL CELULOSA de baja viscosidad Campo tecnico

La presente invencion se refiere a una hidroxialquil celulosa que es adecuada para la produccion de un agente de disolucion oral, una formulacion solida soluble en el estomago, una formulacion solida soluble en el intestino, una formulacion solida de liberacion lenta, una formulacion solida supresora del amargor, y similares.

Se reivindica prioridad sobre la solicitud de patente japonesa n.° 2010-270172, presentada el 3 de diciembre de 2010.

Antecedentes de la tecnica

Se ha desarrollado un metodo de produccion de un agente de disolucion oral o similares, que es para enmascarar el amargor de un jarabe seco o facilitar la toma del jarabe, mediante el uso de partlculas de recubrimiento obtenidas mediante el recubrimiento de partlculas de nucleo que tienen un tamano de partlcula de 100 pm o menos con partlculas de farmaco. Ademas, se pone de relieve el uso de partlculas de nucleo que tienen un tamano de partlcula de 100 pm o menos como un sistema de administracion de farmaco, tal como un agente oral o una inyeccion.

Cuando las partlculas de nucleo, que tienen un tamano de partlcula de 100 pm o menos, se recubren con un farmaco (formacion de capas) y se granulan, se usa un aglutinante. Sin embargo, las partlculas de nucleo que tienen un tamano de partlcula de 100 pm o menos se agregan de manera extremadamente facil debido a la union de los puentes entre partlculas que se forman mediante un agente de recubrimiento que contiene el aglutinante. En consecuencia, se reduce la cantidad de partlculas de farmaco unidas a las partlculas de nucleo (eficacia en la formacion de capas del farmaco). Como uno de los medios para la inhibicion de la agregacion de las partlculas de nucleo, se considera el uso de un agente de recubrimiento que tiene una fuerza de union debil. Sin embargo, si se usa el agente de recubrimiento que tiene una fuerza de union debil, se debilita la fuerza de union entre las partlculas de nucleo y las partlculas de farmaco. Por lo tanto, las partlculas de farmaco que recubren las partlculas de nucleo se separan facilmente, y se reduce la eficacia en la formacion de capas del farmaco.

La bibliografla no de patente 1 y 2 divulgan que el uso de un agente de recubrimiento que contiene hidroxipropil celulosa, que tiene una viscosidad de 2,0 mPa-s a 2,9 mPa-s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C, como un aglutinante suprime la agregacion de partlculas en cierta medida y aumenta la eficacia en la formacion de capas del farmaco.

Entre tanto, como metodos de produccion de comprimidos, se conocen la formacion directa de comprimidos, la granulacion y la compresion, y similares. Se conoce que, en estos metodos de produccion, se usa hidroxipropil celulosa como un aglutinante para mejorar la moldeabilidad de compresion.

El documento WO 2009/061821 A2 describe composiciones de eter de celulosa para aplicaciones de recubrimiento de formacion de pellcula, incluyendo una composicion de recubrimiento que contiene una solucion acuosa de un eter de celulosa de baja viscosidad o un eter de viscosidad muy baja o un eter de hidroxipropil celulosa de viscosidad baja.

La Excipients Datasheet TDS-01 a traves de Nisso HPC detalla las propiedades de un numero de grados de hidroxipropil celulosa.

El documento WO 2009/061815 A1 describe los metodos para la produccion de un eter de celulosa de viscosidad muy baja que tiene poca o ninguna decoloracion y los productos de eter de celulosa que resultan de los mismos.

El documento WO 2005/027876 A1 describe composiciones farmaceuticas estables de derivados de bencimidazol labil a los acidos que usan cantidades aumentadas de hidroxipropil celulosa de viscosidad baja, y los procesos para la preparacion de estas composiciones.

El documento WO 2009/157564 A1 describe una composicion de celulosa que comprende del 55 al 75 % en masa de celulosa cristalina [A] que tiene un diametro de partlcula promedio de 80 a 150 pm, una densidad aparente suelta de 0,30 a 0,50 g/cm3 y un angulo de reposo de 40 ° o menos; del 17,5 al 37,5 % en masa de un derivado de celulosa soluble en agua [B] que tiene un diametro de partlcula promedio de 80 pm o menos y que puede prepararse en una solucion acuosa al 2 % en masa que tiene una viscosidad de 10 mPa s o menos a 20 °C; del 0,01 al 0,5 % en masa de un agente fluidizante [C]; y del 5 al 20 % en masa de un excipiente [D] que tiene un diametro de partlcula promedio de 150 pm o menos y una densidad aparente suelta de 0,60 a 1,00 g/cm3.

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Bibliograffa de la tecnica anterior

Bibliografla no de patente

[NPL I] Ichikawa H., Fukumori Y., Adeyeye C. M. Int. J. pharm., 156, 39-48 (1997)

[NPL 2] Ichikawa H., Aoyagi K., Fukumori Y., AAPS Journal, 7(S2), 301 (2005)

Divulgacion de la invencion

Problemas que va a resolver la invencion

Sin embargo, cuando las partlculas de nucleo, que tienen un tamano de partlcula de 100 pm o menos, se recubren con un farmaco (formacion de capas) y se granulan, el agente de recubrimiento que contiene hidroxipropil celulosa, que tiene una viscosidad de 2,0 mPa s a 2,9 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C, como un aglutinante no inhibe completamente la agregacion de las partlculas de nucleo ni une perfectamente el farmaco a cada partlcula de nucleo unica. Ademas, un tiempo de desintegracion de un comprimido, que se forma usando la hidroxipropil celulosa que tiene una viscosidad de 2,0 mPa s a 2,9 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C, se prolonga en algunos casos. El tie mpo de desintegracion puede acortarse mediante la reduccion de la cantidad de aglutinante. Sin embargo, en este caso, se reduce la dureza del comprimido, y esto que hace que sea diflcil obtener propiedades de desintegracion rapida con un alto grado de dureza.

Por lo tanto, la presente invencion tiene por objeto proporcionar un aglutinante que reduce adicionalmente la velocidad de agregacion de las partlculas de nucleo, que aumenta adicionalmente la eficacia en la formacion de capas del farmaco, y es adecuada para la obtencion de comprimidos que tienen propiedades de dureza y de desintegracion de comprimidos excelentes.

Medios para resolver los problemas

Con el fin de resolver los problemas anteriores, los presentes inventores llevaron a cabo un examen exhaustivo. Como resultado, estos obtuvieron un hidroxialquil celulosa que tiene una viscosidad de 1,10 mPa s a 1,95 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C. Ademas, mediante el uso de un agente de recubrimiento que contiene la hidroxialquil celulosa como un aglutinante, estos intentaron recubrir las partlculas de nucleo, particularmente, las partlculas de nucleo que tienen un tamano de partlcula primaria promedio de 100 pm o menos con partlculas de farmaco. Como resultado, estos hallaron que la velocidad de agregacion de las partlculas de nucleo se reduce adicionalmente, y que la eficacia en la formacion de capas del farmaco se aumenta adicionalmente, en comparacion con un caso en el que se usa el agente de recubrimiento que contiene hidroxipropil celulosa, que tiene una viscosidad de 2,0 mPa s a 2,9 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C, como aglutinante. Tambien hallaron que una formulacion solida, que se forma mediante moldeo por compresion usando una hidroxialquil celulosa que tiene una viscosidad de 1,10 mPa s a 1,95 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C como aglutin ante, tiene una resistencia de comprimido mas suficiente y es superior en tiempo de desintegracion, en comparacion con una formulacion solida que se forma mediante moldeo por compresion usando una hidroxipropil celulosa que tiene una viscosidad de 2,0 mPa s a 2,9 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C como aglutinante. Mediante la repeticion adicional del examen basado en estos hallazgos, los presentes inventores completaron la presente invencion.

Es decir, la presente invencion incluye las siguientes realizaciones.

(1) Una formulacion solida que esta en una forma moldeada por compresion de partlculas recubiertas, comprendiendo cada partlcula recubierta:

una partlcula de nucleo; y

una capa de recubrimiento que recubre la partlcula de nucleo

en la que la capa de recubrimiento contiene una hidroxialquil celulosa que tiene una viscosidad de 1,10 mPa s a 1,95 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C, y tiene un contenido de grupo hidroxialquilo en un intervalo del 40 % en peso al 80 % en peso. 2 3 4 5 6 7

(2) La formulacion solida segun (1), en la que la formulacion solida es un comprimido.

(3) La formulacion solida segun (2), en la que el contenido de la hidroxialquil celulosa en las formulaciones solidas es del 1 % en peso al 30 % en peso.

(4) La formulacion solida segun (1), en la que un tamano de partlcula primaria promedio en volumen de las partlculas de nucleo es de 5 pm a 1.000 pm.

(5) La formulacion solida segun (1), en la que el contenido de la hidroxialquil celulosa en la capa de recubrimiento es del 1 % en peso al 50 % en peso.

(6) La formulacion solida segun (1), en la que la capa de recubrimiento contiene ademas partlculas de farmaco.

(7) La formulacion solida segun (1), en la que un tamano de partlcula primaria promedio en volumen de las partlculas de farmaco es menor que un tamano de partlcula primaria promedio en volumen de las partlculas de

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nucleo.

Efectos de la invencion

La hidroxialquil celulosa de la presente invencion puede hacer posible que las partlculas de farmacos se recubran casi completamente y se unan a cada partlcula de nucleo unica (es decir, la hidroxialquil celulosa puede aumentar la eficacia en la formacion de capas del farmaco), particularmente, las partlculas de nucleo que tienen un tamano de partlcula primaria promedio de 100 pm o menos, mientras que inhibe casi completamente la agregacion de las partlculas de nucleo.

Ademas, la hidroxialquil celulosa de la presente invencion puede hacer posible que se proporcionen formulaciones solidas, tales como comprimidos, que tengan una resistencia suficiente y un excelente tiempo de desintegracion.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 es una vista esquematica que muestra un ejemplo de un dispositivo de recubrimiento del tipo de capa de chorro.

La Figura 2 es una vista que muestra un rendimiento de partlculas recubiertas del Ejemplo 4 y los Ejemplos comparativos 1 a 3 con diversos valores de presion de pulverizacion.

La Figura 3 es una vista que muestra una velocidad de agregacion de partlculas recubiertas del Ejemplo 4 y de los Ejemplos comparativos 1 a 3 con diversos valores de presion de pulverizacion.

La Figura 4 es una vista que muestra la eficacia en la formacion de capas del farmaco de partlculas recubiertas del Ejemplo 4 y los Ejemplos comparativos 1 a 3 con diversos valores de presion de pulverizacion.

La Figura 5 es una vista que muestra un diametro de una gota de llquido pulverizado del Ejemplo 4 y los Ejemplos comparativos 1 a 3 con diversos valores de presion de pulverizacion.

Descripcion detallada

(Hidroxialquil celulosa)

La hidroxialquil celulosa de la presente invencion tiene una viscosidad de 1,10 mPa s a 1,95 mPa s y preferentemente tiene una viscosidad de 1,5 mPa s a 1,9 mPa s en una solucion acuosa de concentration al 2 % a 20 °C. Si la viscosidad de la hidroxialquil celulosa es demasiado baja, la fuerza de union de la misma tiende a reducirse. Por otra parte, si la viscosidad de la hidroxialquil celulosa es demasiado alta, las partlculas de nucleo se agregan seriamente, por lo que se reduce la eficacia en la formacion de capas del farmaco.

La hidroxialquil celulosa se obtiene mediante, por ejemplo, la preparation de celulosa alcali permitiendo que el hidroxido de sodio actue sobre la celulosa como materia prima, y despues provocando una reaction de sustitucion entre la celulosa alcali y el oxido de alquileno. Despues de la reaccion de sustitucion, un acido, tal como acido acetico o acido clorhldrico, puede anadirse al llquido de reaccion para neutralizar el hidroxido de sodio, y despues puede purificarse el producto resultante. Mediante la reaccion de sustitucion, una parte o todos los grupos -OH en una unidad de anillo de glucosa de celulosa estan sustituidos con un grupo -O-(R-O)m-H. En el presente documento, R representa un grupo alquilo divalente, m representa el numero de R-O repetido entre parentesis y es un numero natural igual a o mayor que 1.

El contenido de un grupo hidroxialquilo (-(R-O)m-H) en la hidroxialquil celulosa esta preferentemente en el intervalo del 40 % en peso al 80 % en peso, y mas preferentemente en un intervalo del 53 % en peso al 78 % en peso. El contenido del grupo hidroxialquilo puede medirse mediante el metodo segun la USP 24 (Farmacopea de Estados Unidos) y similares.

Los ejemplos del oxido de alquileno usado en la reaccion de sustitucion incluyen oxido de etileno, oxido de propileno, y similares. Entre estos, el oxido de propileno se usa preferentemente en la presente invencion. Si la reaccion de sustitucion se produce usando oxido de propileno, se obtiene hidroxipropil celulosa.

El metodo para la production de la hidroxialquil celulosa de la presente invencion no esta particularmente limitado. Los ejemplos del metodo incluyen un metodo para la produccion de la hidroxialquil celulosa mediante el uso de celulosa de bajo peso molecular como materia prima; un metodo para la produccion la hidroxialquil celulosa mediante la disolucion de hidroxialquil celulosa obtenida mediante un metodo de produccion general en agua para precipitar la hidroxialquil celulosa en la forma de un gel, separation y recoleccion del llquido sobrenadante, y retirada del agua; y similares.

(Formulacion solida)

La formulation solida de la presente invencion contiene la hidroxialquil celulosa de la presente invencion. En la presente invencion, la formulacion solida se refiere a granulos, comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos con azucar, comprimidos recubiertos con pellcula, comprimidos sublinguales, y comprimidos de disolucion oral), y

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similares, y preferentemente se refiere a comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos con azucar, comprimidos recubiertos con pellcula, comprimidos sublinguales, y comprimidos de disolucion oral). Generalmente, la formulacion solida contiene principios activos (por ejemplo, en el caso de medicamentos o productos agroqulmicos, farmacos y principios activos para alimentos saludables) y, opcionalmente, contiene adicionalmente aditivos, tales como un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un agente retardante de la liberacion, una base, un colorante, un ajustador de pH, un tampon de pH, un tensioactivo, un estabilizante, un acidulante, un saborizante, un fluidizante, un agente refrescante, un edulcorante, un componente de sabor umami, un potenciador del dulzor.

La hidroxialquil celulosa de la presente invencion esta contenida en la formulacion solida, principalmente como un ingrediente que funciona como un aglutinante o una base.

El contenido de la hidroxialquil celulosa usada en la formulacion solida de la presente invencion no esta particularmente limitado, sino que el contenido es preferentemente del 1 % en peso al 30 % en peso, y mas preferentemente del 3 % en peso al 20 % en peso en la formulacion solida.

Los ejemplos de farmacos como principios activos de medicamentos incluyen un analgesico, un analgesico anti pi retico, una cura para la cefalea, un remedio para la tos, un expectorante, un sedante, un antiespasmodico, un antihistamlnico, un antialergico, un agente de antiplasmina, un broncodilatador, un agente para el tratamiento del asma, un agente para el tratamiento de la diabetes, un agente para el tratamiento de la enfermedad del hlgado, un agente para el tratamiento de las ulceras, un agente para el tratamiento de la gastritis, un digestivo estomacal, un activador de la motilidad gastrointestinal, un agente para el tratamiento de la hipertension, un agente para el tratamiento de la angina de pecho, un antihipertensor, un agente para el tratamiento de la hipotension, un agente para el tratamiento de la hiperlipidemia, un agente hormonal, un antibiotico, un agente antivlrico, un farmaco de sulfa, un agente antiinflamatorio, un agente para la psiconeurosis, un agente hipotensor ocular, un antiemetico, un antidiarreico, un agente para el tratamiento de la gota, un agente para el tratamiento de la arritmia, un vasoconstrictor, un digestivo, un agente que inicia (induce) el sueno o la hipnosis, un simpaticolltico, un agente para el tratamiento de la anemia, un antiepileptico, un agente antivertigo, un agente para el tratamiento del trastorno del equilibrio, un agente para el tratamiento de la tuberculosis, un agente para el tratamiento de la avitaminosis, un agente para el tratamiento de la demencia, un agente para el tratamiento de la incontinencia urinaria, un agente anticinetosico, un germicida oral, helmlnticos, un suplemento vitamlnico, aminoacidos, minerales, y similares. Mas especlficamente, los ejemplos incluyen farmacos para el sistema nervioso central (acetaminofeno, aspirina, indometacina, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco sodico, clorhidrato de meclofenoxato, clorpromazina, tolmetina sodica, clorhidrato de milnacipran, fenobarbital, y similares), farmacos para el sistema nervioso periferico (etomidolina, clorhidrato de tolperisona, etilbromuro de pipetanato, bromuro de metil benacticio, flopropiona, y similares), hemostasicos (sulfato de sodio de carbazocromo, sulfato de protamina, y similares), farmacos para los organos circulatorios (aminofilina, clorhidrato de etilefrina, clorhidrato de diltiazem, digitoxina, captopril, y similares), farmacos para los organos respiratorios (clorhidrato de efedrina, clorhidrato de clorprenalina, citrato de oxeladina, cloperastina, cromoglicato de sodio, y similares), farmacos para los organos digestivos (cloruro de berberina, clorhidrato de loperamida, cimetidina, clorhidrato de ranitidina, famotidina, y similares), vasodilatadores coronarios (nifedipina, nicardipina, verapamil, y similares), suplementos vitamlnicos (acido ascorbico, clorhidrato de tiamina, pantotenato de calcio, butirato de rivoflavina, y similares), formulaciones metabolicas (mesilato de camostat, mizoribina, cloruro de lisozima, y similares), farmacos antialergicos (clorhidrato de ciproheptadina, clorhidrato de difenhidramina, tartrato de alimemazina, tosilato de suplatast, maleato de difenhidramina, y similares), agentes quimioterapeuticos (aciclovir, enoxacina, ofloxacina, trihidrato de acido pipemldico, levofloxacina, y similares), antibioticos (eritromicina, clorhidrato de cefcapeno pivoxilo, cefteram pivoxilo, cefpodoxima proxetilo, cefaclor, cefalexina, claritromicina, rokitamicina, y similares), y similares.

Los ejemplos de farmacos como principios activos de productos agroqulmicos incluyen un bactericida, un agente antivlrico, un germicida, un miticida, un pesticida, un nematocida, un rodenticida, un herbicida, un regulador del crecimiento de la planta, un fertilizante, un reductor de la fitotoxicidad, y similares.

Entre los compuestos anteriores como principios activos de medicamentos o productos agroqulmicos, los compuestos que tienen un resto formador de sal tambien incluyen sales fisiologicamente o farmaceuticamente aceptables de los mismos (particularmente, sales medicamente o agroqulmicamente aceptables, y similares) y similares.

Los principios activos de alimentos saludables se refieren a los ingredientes que se mezclan para mejorar la salud. Los ejemplos de los mismos incluyen polvo de aojiru, aglicona, Agaricus subrufescens, ginseng indio, astaxantina, acerola, aminoacidos (valina, leucina, isoleucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, histidina, cistina, tirosina, arginina, alanina, acido aspartico, polvo de algas, glutamina, acido glutamico, glicina, prolina, serina, y similares), acido alglnico, extracto de hoja de ginkgo, peptidos de sardina, curcuma, acido uronico, equinacea, Eleutherococcus senticosus, oligosacaridos, acido oleico, nucleoprotelnas, peptidos de bonito, catequina, potasio, calcio, carotlnido, tamarindo malabar, L-carnitina, quitosano, acido linoleico conjugado, Aloe arborescens, extracto de Gymnema silvestre, acido cltrico, Orthosiphon stamineus, glicerido, glicerol, glucagon, glutamina, glucosamina, L- glutamina, clorela, extracto de arandano rojo, una de gato, germanio, enzimas, extracto de ginseng coreano, coenzima Q10, colageno, peptidos de colageno, forskolina de Coleus forskohlii, condroitina, polvo de cascara de

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psilio, extracto de espino, saponina, llpidos, L-cistina, extracto de albahaca japonesa, citrimax, acido graso, esterol vegetal, extracto de semilla, espirulina, escualeno, extracto de sauce blanco, ceramida, selenio, extracto de mosto de ST John, isoflavona de haba de soja, saponina de haba de soja, peptidos de haba de soja, lecitina de haba de soja, monosacarido, protelnas, extracto de arbol de pecho, hierro, cobre, acido docosahexaenoico, tocotrienol, nattoquinasa, extracto de cultivo de natto bacilo, sodio de niacina, acido nicotlnico, disacarido, lactobacilo, ajo, Serenoa repens, arroz germinado, extracto de lagrimas de Job, extracto de hierbas, extracto de valeriana, acido pantotenico, acido hialuronico, biotina, picolinato de cromo, vitamina A, A2, B1, B2, B6, B12, C, D, E, y K, hidroxitirosol, bifidobacterias, levadura de cerveza, fructooligosacarido, flavonoide, extracto de flor de carnicero, cimicifuga, arandano azul americano, extracto de ciruela pasa, proantocianidina, protelnas, propoleo, bromelina, probioticos, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, p-caroteno, peptidos, extracto de cartamo, extracto del hongo maitake, extracto de maca, magnesio, cardo de leche, manganeso, mitocondrias, minerales, mucopolisacarido, melatonina, phellinus linteus, polvo de extracto de meliloto, molibdeno, polvo vegetal, acido folico, lactosa, picolina, acido linoleico, acido lipoico, fosforo, lutelna, lecitina, acido rosmarlnico, jalea real, DHA, EPA, y similares.

Los ejemplos del agente retardante de la liberacion incluyen alginato de sodio, un pollmero de carboxivinilo; pollmeros basados en acido acrllico tales como una suspension de copollmero de aminoalquil metacrilato RS [Eudragit RS (nombre comercial), fabricado por Rohm Pharma Company] y copollmero de etil acrilato-metil metacrilato [Eudragit NE (nombre comercial), fabricado por Rohm Pharma Company], y similares.

Los ejemplos del excipiente incluyen almidones tales como almidon de malz, almidon de patata, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon parcialmente pregelatinizado, almidon pregelatinizado, y almidon poroso; sacaridos y alcoholes de azucar tales como lactosa, fructosa, glucosa, D-manitol, sorbitol, trehalosa, y eritritol; fosfato de calcio anhidro, celulosa cristalina, carbonato de calcio precipitado, silicato de calcio, y similares.

Los ejemplos del desintegrante incluyen carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcica, almidon de carboximetilo sodico, croscarmelosa sodica, crospovidona, almidon de hidroxipropilo, y similares.

Los ejemplos del aglutinante incluyen celulosa cristalina, polivinilpirrolidona, goma arabiga, y similares.

Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, ester de acido graso de sacarosa, fumarato de estearilo sodico, y similares.

Los ejemplos del colorante incluyen colorantes alimentarios tales como amarillo alimentario n.° 5, rojo alimentario n.° 2, y azul alimentario n.° 2, tintes de lago alimentarios, sesquioxido de hierro, y similares.

Los ejemplos del ajustador de pH incluyen una sal de acido cltrico, una sal de acido fosforico, una sal de acido carbonico, una sal de acido tartarico, una sal de acido fumarico, una sal de acido acetico, sal de aminoacido, y similares.

Los ejemplos del tampon de pH incluyen un tampon de acido cltrico-citrato de sodio y similares.

Los ejemplos del tensioactivo incluyen lauril sulfato de sodio, polisorbato, polioxipropilen glicol de polioxietileno, y similares.

Los ejemplos del estabilizante incluyen tocoferol, edetato de tetrasodio, amida de acido nicotlnico, ciclodextrinas, y similares.

Los ejemplos del acidulante incluyen acido ascorbico, acido cltrico, acido tartarico, acido malico, y similares.

Los ejemplos del saborizante incluyen mentol, aceite de menta, aceite de limon, vanilina, y similares.

Los ejemplos del fluidizante incluyen anhldrido sillcico, dioxido de silicio hidratado, y similares.

Los ejemplos del agente refrescante incluyen compuestos basados en terpeno (alcohol de monoterpeno y similares) tales como alcanfor y borneol, aceite refinado, esencia, o polvo que contiene los compuestos basados en tarpeno; aceite refinado, esencia, o polvo de menta, hierbabuena, menta frla, y similares; el aceite refinado o la esencia que se adsorbe sobre un vehlculo en polvo (por ejemplo, dextrina), los agentes obtenidos mediante mezclado del aceite refinado y la esencia con un excipiente (goma arabiga o similares) y una base llquida (agua, alcohol, o similares) y la granulacion del producto resultante, y similares.

Los ejemplos del edulcorante incluyen edulcorantes basados no en carbohidratos, alcohol de azucar, sacaridos, y similares. Como edulcorante basado no en carbohidratos, puede usarse cualquier edulcorante sintetico y natural.

Los ejemplos del ingrediente sabroso incluyen ingredientes sabrosos basados en aminoacido (aminoacidos o una sal de los mismos, por ejemplo, acido glutamico, glutamato de sodio, glutamato de potasio, clorhidrato de acido glutamico, guanilato de sodio, acido inoslnico, inosinato de sodio, sal de arginina-acido glutamico, acido aspartico,

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aspartato de sodio, glicina, y alanina), ingredientes sabrosos basados en peptido (dipeptido tal como L-glutamil-L- glutamato y L-glutamil-L-serina; tripeptido tal como tri-L-glutamato y L-glutamil-L-glicil-L-serina; y similares), ingredientes sabrosos basados en acido carboxllico (sales de acido carboxllico tales como succinato de sodio, y similares), y similares.

Ademas, la formulacion solida puede contener un potenciador del dulzor (o un encurtido) que tiene un sabor salado (sabor salino). Los ejemplos del potenciador del dulzor incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, sales de acido fosforico (fosfato de monohidrogeno de potasio, fosfato de hidrogeno de sodio, y similares), y similares. El potenciador del dulzor (o encurtido) es una sal neutra, por ejemplo, una sal disociada como un ion de sodio y/o un ion de cloro (ion de cloruro), en muchos casos.

El metodo de produccion de una formulacion solida no esta particularmente limitado. Los ejemplos del metodo incluyen un metodo en el que un excipiente o un desintegrante se anade a y se mezcla con un farmaco principal, el producto resultante se amasa con partlculas finas de la hidroxialquil celulosa segun la presente invention para granularse mediante el uso de una maquina de granulado o similar, seguido de secado y granulation, un lubricante tal como estearato de magnesio se mezcla con el producto resultante, y la mezcla se somete a formation de comprimidos (granulacion y formacion de comprimidos en humedo o granulacion y formacion de comprimidos en seco); un metodo en el que un farmaco principal, un excipiente, y las partlculas finas de la hidroxialquil celulosa segun la presente invencion se mezclan entre si, un lubricante se mezcla con el producto resultante, y la mezcla se somete a formacion de comprimidos (formacion directa de comprimidos en seco); y similares.

(Partlculas recubiertas)

La hidroxialquil celulosa de la presente invencion puede usarse para la produccion de partlculas recubiertas. Las partlculas recubiertas incluyen partlculas de nucleo y una capa de recubrimiento que recubre las partlculas de nucleo. La capa de recubrimiento es una capa que contiene la hidroxialquil celulosa de la presente invencion.

<Partlculas de nucleo>

Las partlculas de nucleo usadas en las partlculas recubiertas pueden ser partlculas que incluyen solo el principio activo ejemplificado anteriormente (por ejemplo, en el caso de medicamentos o productos agroqulmicos, farmacos o principios activos para alimentos saludables), partlculas que incluyen una mezcla de un vehlculo y un principio activo, partlculas en las que un principio activo recubre la superficie de un vehlculo, o partlculas que incluyen un vehlculo que no contiene un principio activo en modo alguno. Las partlculas de nucleo pueden usarse sin una limitation particular, siempre y cuando no causen colapso de la forma durante la operation.

El llmite superior del tamano de partlcula primaria promedio en volumen de las partlculas de nucleo es preferentemente 1.000 pm, mas preferentemente 500 pm, y de manera particularmente preferente 100 pm. Ademas, el llmite inferior del tamano de partlcula primaria promedio en volumen de las partlculas de nucleo es preferentemente 5 pm y preferentemente 10 pm. El tamano de partlcula primaria promedio en volumen es un valor de tamano de partlcula D50 que representa un 50 % acumulativo en la distribution del tamano de partlcula que se obtiene mediante la medicion del tamano de partlcula usando un analizador de distribucion de tamano de partlcula del tipo de difraccion de laser (por ejemplo, LDSA-2400; fabricado por Tonichi Computer Applications Co., Ltd.) con la condition de una presion neumatica de 343,23 kPa (3,5 kgf/cm2) y una distancia focal de 100 mm. Ademas, la forma de la partlcula puede observarse con un microscopio electronico de barrido (por ejemplo, JSM-7330; fabricado por JEOL Ltd.).

Como partlculas de nucleo, pueden usarse, por ejemplo, una plldora, granulos, polvo, un unico cristal de un farmaco, un agregado de polvo de farmaco, partlculas de lactosa, hidroxiapatita, partlculas de carbonato de calcio; los granulos de celulosa cristalina que estan disponibles en el mercado como partlculas de nucleo de recubrimiento en el campo de la produccion de farmacos, granulos de sacarosa esfericos, granulos de manitol esfericos, y similares.

Las partlculas de nucleo pueden ser formulaciones de liberation controlada tales como una formulacion de liberation rapida y una formulacion de liberacion sostenida (formulacion de liberacion lenta). Las partlculas de nucleo pueden contener aditivos comunmente usados. Los ejemplos de los aditivos incluyen un excipiente, un desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un colorante, un ajustador de pH, un tampon de pH, un tensioactivo, un agente retardante de la liberacion, un estabilizante, un acidulante, un saborizante, un fluidizante, un agente refrescante, un edulcorante, un ingrediente sabroso, un potenciador del dulzor, y similares. Los ejemplos de estos aditivos incluyen aquellos descritos anteriormente, y estos aditivos se usan en la cantidad comunmente usada en el campo de la produccion de farmacos.

Los ejemplos de otros ingredientes que pueden contenerse en la partlcula de nucleo tambien incluyen un antioxidante o un inhibidor de la oxidacion, un dispersante, una suspension, un adyuvante de solubilizacion, un espesante (pollmeros solubles en agua tales como un pollmero de carboxivinilo, alcohol de polivinilo, y gelatina; eteres de celulosa tales como carboximetilcelulosa), un antiseptico o un conservante (parabenos tales como metilparabeno y butilparabeno), un germicida o un bactericida (acidos benzoicos tales como benzoato de sodio), un

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agente antiestatico, un agente de correccion del sabor o un agente de enmascaramiento, un agente de correccion del olor, un antiespumante, un agente de tonicidad, un agente calmante, y similares. Un tipo de estos aditivos puede usarse solo, o dos o mas tipos de los mismos pueden usarse en combinacion. El proceso de produccion de las partlculas de nucleo no esta particularmente limitado y puede emplear un metodo de granulacion general.

<Capa de recubrimiento>

El contenido de la hidroxialquil celulosa en la capa de recubrimiento no esta particularmente limitado. El contenido es preferentemente del 1 % en peso al 50 % en peso y mas preferentemente del 3 % en peso al 30 % en peso en la capa de recubrimiento.

La capa de recubrimiento preferentemente contiene ademas partlculas de farmaco.

Los ejemplos de las partlculas de farmaco incluyen partlculas de los principios activos ejemplificados anteriormente.

El tamano de las partlculas de farmaco no esta particularmente limitado y generalmente es mas pequeno que el tamano de las partlculas de nucleo. El tamano de partlcula primaria promedio en volumen de las partlculas de farmaco es preferentemente de 0,1 pm a 100 pm, mas preferentemente de 0,5 pm a 50 pm, y de manera particularmente preferente de 1 pm a 10 pm.

La capa de recubrimiento puede contener ademas una sustancia (potenciador de fuerza de union) que tiene una funcion de potenciar la fuerza de union entre las partlculas de nucleo y las partlculas de farmaco. Los ejemplos de la sustancia incluyen acidos grasos organicos (acido laurico, acido palmltico, acido mirlstico, acido estearico, y similares), derivados de ester de acidos grasos organicos, alcoholes superiores (alcohol de cetilo, alcohol de estearilo, y similares), esteres de acido graso de glicerina (monoestearato de glicerilo y similares), polietilen glicoles (macrogol 6000 y similares), sustancias similares a cera tal como cera natural (cera de carnauba, cera de arroz, y similares), y similares. Entre estos, al menos un tipo seleccionado entre el grupo que consiste en un polialquilen glicol, un ester de acido graso superior de polialquilen glicol, un acido graso superior, un alcohol superior, un ester de alcohol superior, y cera natural es preferible, y polietilen glicol es particularmente preferible. Como potenciador de fuerza de union, es preferible un potenciador hidrofilo. Ademas, el punto de fundicion del potenciador de fuerza de union es preferentemente de 40 °C a 70 °C y de mane ra particularmente preferente de 50 °C a 65 °C El c ontenido del potenciador de fuerza de union en la capa de recubrimiento no esta particularmente limitado. El contenido es preferentemente del 0,1 % en peso al 20 % en peso y mas preferentemente del 0,5 % en peso al 15 % en peso en la capa de recubrimiento.

La capa de recubrimiento puede contener otra base de recubrimiento. El tamano de partlcula promedio en volumen de la base de recubrimiento es preferentemente de 0,1 pm a 100 pm y mas preferentemente de 0,1 pm a 50 pm.

Los ejemplos de otra base de recubrimiento incluyen bases de pollmero, granulos inorganicos, y similares. Ademas, los aditivos ejemplificados anteriormente que pueden contenerse en las partlculas de nucleo pueden usarse como otra base de recubrimiento.

Los ejemplos de las bases de pollmero incluyen pollmeros sinteticos o naturales. Los ejemplos especlficos de los mismos incluyen pollmeros acrllicos, pollmeros degradables in vivo, pollmeros basados en polivinilo, y similares.

Los ejemplos de los pollmeros acrllicos incluyen un copollmero E de aminoalquil metacrilato, un copollmero de acido metacrllico-metil metacrilato, y similares. Los ejemplos de los pollmeros degradables in vivo incluyen homopollmeros o copollmeros que incluyen acido L-lactico, acido D-lactico, acido DL-lactico, acido glicolico, £-caprolactona, y N- metilpirrolidona, o una mezcla de estos pollmeros, policaprolactam, quitina, quitosano, y similares. Los ejemplos de los pollmeros basados en polivinilo incluyen dietilaminoacetato de polivinilacetal, un copollmero de PVA, y similares.

Como base de pollmero, puede usarse preferentemente una base de control de elucion tal como una base de recubrimiento soluble en el intestino, una base de recubrimiento soluble en el estomago, una base de recubrimiento no soluble en agua, una base de recubrimiento de liberacion lenta, o una base de recubrimiento soluble en agua. Entre estos, se ejemplifica preferentemente una base de recubrimiento no soluble en agua. Un tipo de estas bases de pollmero puede usarse solo, o dos o mas tipos de las mismas pueden usarse en combinacion. Por ejemplo, se ejemplifican preferentemente una combinacion de base de recubrimiento no soluble en agua y una base de recubrimiento soluble en el intestino, y una combinacion de una base de recubrimiento no soluble en agua y una base de recubrimiento soluble en agua.

Como base de recubrimiento soluble en el intestino, puede usarse un pollmero que es no soluble practicamente en un llquido acldico y es soluble en un llquido alcalino. Los ejemplos de estos incluyen un copollmero LD de acido metacrllico (Eudragit L30D55; fabricado por Evonik Industries), un copollmero L de acido metacrllico (Eudragit L100; fabricado por Evonik Industries), un copollmero S de acido metacrllico (Eudragit S100; fabricado por Evonik Industries), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (AQOAT), carboximetil etilcelulosa (cMeC), acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), acetato

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trimelitato de celulosa (CAT), Aquateric (dispersion acuosa de CAP), celna, y similares.

Como base de recubrimiento no soluble en agua, pueden usarse las sustancias que no estan practicamente disueltas en agua pero que estan disueltas o dispersadas uniformemente en disolventes organicos tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, y acetona. Por ejemplo, son preferibles la etil celulosa; una resina no soluble en agua tal como goma laca; un pollmero acrllico no soluble en agua tal como un copollmero RS de aminoalquil metacrilato (Eudragit RS; fabricado por Evonik Industries) y un copollmero RSPO de acido metacrllico (Eudragit RSOP; fabricado por Evonik Industries), y similares. Entre estos, es preferible un pollmero acrllico no soluble en agua.

Los ejemplos de la base de recubrimiento soluble en agua incluyen metil celulosa, carboximetilcelulosa sodica, polivinilpirrolidona, y similares.

Los ejemplos de los granulos inorganicos incluyen talco, cloruro de sodio, citrato de sodio, anhldrido sillcico blando (sllice), carbonato de calcio precipitado, estearato de magnesio, estearato de calcio, oxido de titanio, y similares. Entre estos, es preferible la sllice. Si se mezclan los granulos inorganicos, se mejora la fluidez de la formulacion solida.

Las partlculas recubiertas de la presente invencion se obtienen recubriendo las partlculas de nucleo con la capa de recubrimiento mediante el uso de un metodo de recubrimiento conocido.

Los ejemplos del metodo de recubrimiento incluyen los metodos divulgados en publicaciones tales como «Granulation Handbook» (editada por The Association of Powder Process Industry and Engineering, Japon, Ohmsha, Ltd.), «Formulation of Preparation for Oral Administration» (editada por el Prof. Mitsuru HASHIDA, Escuela de Posgrado y Universidad de Ciencias Farmaceuticas, Universidad de Kioto, Yakugyo Jiho, Inc), «Particle Design Engineering» (editada por The Society of Powder Technology, Japon, Sangyo-Tosho Publishing Co., Ltd.), y «Particle Design and Preparation Technology)) (editada por Yoshiaki Kawashima, presidente de The Society of Powder Technology, Japon/Division of Particulate Design and Preparations, Yakugyo Jiho, Inc). En la presente invencion, es preferible un metodo de recubrimiento fluidizado, y es particularmente preferible un metodo de recubrimiento de capa de chorro.

Los dispositivos para la realizacion de recubrimientos fluidizados incluyen un dispositivo de recubrimiento del tipo de lecho fluidizado, un dispositivo de recubrimiento del tipo de capa de chorro, y un dispositivo de recubrimiento del tipo de laminacion de fluido. Entre estos, es particularmente preferible un dispositivo de recubrimiento del tipo de capa de chorro.

La parte inferior del dispositivo de recubrimiento del tipo de capa de chorro esta configurada con una pantalla a traves de la que cual puede pasar el flujo de aire soplado hacia arriba desde la parte inferior. Debido al flujo de aire, las partlculas suministradas a la pantalla se hacen flotar y se fluidizan dentro del dispositivo. A la capa de partlculas que fluye, se pulveriza un agente de recubrimiento. Los ejemplos del metodo de pulverizacion incluyen un metodo de pulverizacion del agente de recubrimiento desde la parte superior (pulverizacion superior), un metodo de pulverizacion del agente de recubrimiento desde la parte inferior (pulverizacion inferior), un metodo de pulverizacion del agente de recubrimiento desde la parte lateral (pulverizacion tangencial), y similares. Entre estos, se usa generalmente el metodo de pulverizacion superior. El secado se realiza mediante el uso del flujo de aire soplado desde la parte de por debajo de la pantalla.

El dispositivo de recubrimiento del tipo de capa de chorro incluye un tubo interno cillndrico (tubo de gula) dentro del dispositivo, y esta configurado para soplar hacia arriba la pantalla unicamente desde la parte de por debajo del tubo de gula. Puesto que el flujo de aire se sopla desde la parte inferior a una velocidad alta dentro del tubo de gula, las partlculas flotan hacia arriba, por lo que se forma una capa de chorro de las partlculas. Las partlculas lanzadas hacia arriba caen hacia el exterior del tubo de gula, se deslizan hacia la parte inferior, y despues se lanzan hacia arriba de nuevo mediante el flujo de aire. Una boquilla de pulverizacion se coloca en el centro de la pantalla, y generalmente emplea un metodo de pulverizacion de un agente de recubrimiento para la parte superior (pulverizacion inferior). Una presion de pulverizacion es preferentemente de 0,05 MPa a 0,5 MPa, mas preferentemente de 0,1 MPa a 0,3 MPa, y de manera particularmente preferente de 0,15 MPa a 0,2 MPa. Un diametro de una gota de llquido pulverizado (D50) es preferentemente de 1 pm a 30 pm, mas preferentemente de 3 pm a 20 pm, y de manera particularmente preferente de 8 pm a 13 pm. El secado se realiza mediante el flujo de aire soplado hacia arriba desde la parte de por debajo de la pantalla. La Figura 1 es una vista esquematica que muestra un ejemplo de un dispositivo de recubrimiento del tipo de capa de chorro.

El dispositivo de recubrimiento del tipo de laminacion de fluido es un dispositivo que se obtiene instalando un disco de laminacion en la parte inferior del dispositivo de recubrimiento del tipo de capa de chorro en lugar de la pantalla, y las partlculas fluidas usando el flujo de aire soplado hacia arriba desde la periferia del disco de laminacion.

Despues del recubrimiento, la formulacion solida como las partlculas recubiertas puede someterse opcionalmente a otro proceso de recubrimiento tal como recubrimiento de pellcula, recubrimiento de azucar, recubrimiento de azucar

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de capa delgada, recubrimiento de azucar sin azucar, o recubrimiento de azucar de capa delgada sin azucar. Ademas, cuando se obtienen granulos de recubrimiento, granulos finos, o partlculas de farmaco, estos se pueden hacer en forma de comprimidos sometiendolos a moldeo por compresion junto con otros excipientes. Ademas, las partlculas recubiertas pueden cargarse en capsulas para hacerse en forma de capsulas. Ademas, las partlculas pueden tomarse tal como son empaquetandose individualmente como granulos o granulos finos. Como alternativa, las partlculas pueden hacerse en forma de una formulacion disuelta tras su uso, un comprimido desintegrado rapidamente en la cavidad oral, una formulacion de liberation lenta, una formulacion del tipo de lamina de pellcula, una formulacion gomosa, o una formulacion gelatinosa. Ejemplos

A continuation, la presente invention se describira con mas detalle con referencia a los ejemplos, pero la presente invention no esta limitada a los ejemplos.

Ejemplo de referencia 1

La hidroxipropil celulosa, que tiene una viscosidad de 2,2 mPa s en una solution acuosa de concentration al 2 % a 20 °C, se disolvio en agua a una concentracion del 15 %. Esta solucion acuosa se calento hasta aproximadamente 62 °C y, como resultado, una parte de la hidroxipropil celulosa se precipito en la forma de gel. Un llquido sobrenadante se separo y se recogio y se diluyo con agua, obteniendo de este modo una solucion acuosa que contiene hidroxipropil celulosa de concentracion al 2 %. La viscosidad de la hidroxipropil celulosa a 20 °C era 1,70 mPa s. Se retiro el agua del llquido sobrenadante, obteniendo de este modo hidroxipropil celulosa.

Ejemplo de referencia 2

La hidroxipropil celulosa, que tiene una viscosidad de 1,84 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C, se obtuvo de la misma manera que en el Ejempl o 1, excepto que la temperatura de calentamiento se cambio a 58 °C.

Ejemplo de referencia 3

La hidroxipropil celulosa, que tiene una viscosidad de 1,93 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C, se obtuvo de la misma manera que en el Ejempl o 1, excepto que la temperatura de calentamiento se cambio a 55 °C.

Las partlculas recubiertas se evaluaron de la siguiente manera.

(Velocidad de agregacion)

La distribution de tamano de partlcula de las partlculas recubiertas de CCSS se midio usando un tamiz de vibration electromagnetica (fabricado por TSUTSUI SCIENTIFIC INSTRUMENTS CO., LTD., la cantidad de muestra anadida: 1 g). Las partlculas de cada fraction se observaron con un microscopio digital y, como resultado, las partlculas en una fraccion no inferior a un punto de inflexion en un diagrama de probabilidad normal logarltmica de % acumulativo de partlculas de tamano inferior se consideraron como agregados. Por lo tanto, se tomo como velocidad de agregacion una proportion de la cantidad de partlculas clasificadas como no inferiores a un punto de inflexion en la cantidad total de partlculas.

(Eficacia en la formation de capas del farmaco)

10 mg de partlculas recubiertas de CCSS se pusieron en un matriz de medicion que tiene un volumen de 100 ml, se vertio agua purificada en el matraz, y se disolvio el CCSS y se extrajo. A continuacion, se anadio agua purificada al matraz para preparar 100 ml de una solucion. Esta solucion se filtro a traves de un filtro de membrana de 0,1 pm. La absorbancia del filtrado a una longitud de onda de medicion de 363 nm se midio usando un absorciometro de luz visible/ultravioleta (UV-150-02, fabricado por Shimadzu Corporation). Sobre la base de una curva de calibration creada de antemano, el contenido de CCSS se calculo a partir de la absorbancia medida. Se obtuvo una eficacia en la formacion de capas del farmaco multiplicando la masa total de las partlculas recubiertas obtenidas en la operation de revestimiento por el contenido de CCSS calculado anteriormente, y dividiendo el valor de resultado por la masa total de CCSS suministrada a la operacion de recubrimiento.

(Diametro de gota de llquido de pulverization)

Un llquido de pulverizacion se pulverizo a una presion de pulverizacion predeterminada en un entorno abierto a temperatura ambiente. Mediante el uso de un analizador de distribucion de tamano de partlcula del tipo de dispersion de laser (LDSA-2400A, fabricado por Tonichi Computer Applications Co., Ltd.), las gotas de llquido pulverizado se midieron en una position 40 mm alejada de la punta de una pistola de pulverizacion. La medicion se realizo tres veces, y se calculo el promedio.

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Ejemplo de referenda 4

Se disolvieron 1,5 partes en peso de hidroxipropil celulosa, que se obtuvo en el Ejemplo 1 y tenia una viscosidad de 1,70 mPa s en una solucion acuosa de concentration al 2 % a 20 °C, en 80 partes en peso de agua destilada. En esta solucion, se dispersaron 4 partes en peso de sulfonato de sodio de carbazocromo (CCSS, tamano de partlcula promedio de 4 pm, fabricado por Sanwa Chemical Co., Ltd.), obteniendo de este modo un llquido de pulverization (SL).

Se pusieron 50 partes en peso de lactosa que tiene un tamano de partlcula primaria de 63 pm a 75 pm en un dispositivo de recubrimiento de capa de chorro (una longitud de tubo de gula de 170 mm, una frecuencia de soplador de ventilation de 12 Hz) mostrado en la Figura 1, y el aire (Aire) de 65 y el llquido de pulverizaci on (SL) se pulverizaron a velocidades de 0,15 m3/min y 1,4 ml/min respectivamente desde la parte inferior del dispositivo con una presion de pulverizacion predeterminada. La temperatura de ventilacion era de 26 °C a 30 °C.

Mediante la operation de recubrimiento anterior, se obtuvieron particulas recubiertas de CCSS. Los resultados de evaluation de lo mismo se muestran en las Figuras 2 a 5.

Ejemplo comparativo 1

las particulas recubiertas de CCSS se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 4, excepto que se uso la hidroxipropil celulosa, que tiene una viscosidad de 2,68 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C, en lugar de hidroxipropil celulosa, que tiene una viscosidad de 1,70 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C. Los resultados de eva luacion de lo mismo se muestran en las Figuras 2 a 5.

Ejemplo comparativo 2

Las particulas recubiertas de CCSS se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 4, excepto que se uso polivinilpirrolidona de viscosidad baja (PVP-10, fabricada por Sigma-Aldrich Co.), que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 10.000, en lugar de hidroxipropil celulosa, que tiene una viscosidad de 1,70 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C. Los resultados de evaluacion de lo mismo se muestran en las Figuras 2 a 5.

Ejemplo comparativo 3

las particulas recubiertas de CCSS se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 4, excepto que se uso polivinilpirrolidona de viscosidad alta (PVP-40T, fabricada por Sigma-Aldrich Co.), que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 40.000, en lugar de hidroxipropil celulosa, que tiene una viscosidad de 1,70 mPa s en una solucion acuosa de 20 que contiene la hidroxipropil celulosa a una concentracion del 2 %. Los resultados de evaluacion de lo mismo se muestran en las Figuras 2 a 5.

La Figura 2 es una vista que muestra el rendimiento de las particulas recubiertas. En cualquiera del Ejemplo 4 y los Ejemplos comparativos 1 a 3, el rendimiento era del 90 % o superior en general. Se considera que la perdida del producto es el resultado de la fuga de las particulas fuera de la camara y el paso de las particulas a traves del filtro de la bolsa. En el Ejemplo comparativo 3, se produjo la perdida de producto puesto que las particulas se unieron al tubo de guia a una presion de pulverizacion de 0,19 MPa. Se considera que esto se debe a que las particulas de nucleo se soplan hacia arriba excesivamente debido a la corriente de chorro producida por el pulverizador de alta presion y la cantidad de las particulas de nucleo que fluyen dentro del tubo de guia resulta insuficiente, por lo que las gotas de llquido pulverizado, que se supone que entran en contacto con las particulas de nucleo, llegan a unirse demasiado al tubo de guia.

La Figura 3 es una vista que muestra la velocidad de agregacion de las particulas. A medida que aumentaba la presion de pulverizacion, la velocidad de agregacion tendia a reducirse. A cualquier presion de pulverizacion, las particulas recubiertas del Ejemplo 4 se agregan menos en comparacion con las particulas recubiertas de los Ejemplos comparativos 1 a 3. La Figura 5 es una vista que muestra el diametro de las gotas de llquido pulverizado. A partir del dibujo, se confirma que cuando mayor es la presion de pulverizacion, menor es el diametro de las gotas liquidas. Mediante la comparacion de la Figura 3 con respecto a la Figura 5, se halla que el diametro de las gotas de llquido esta correlacionado con la velocidad de agregacion. Es decir, a medida que disminuye el diametro de las gotas de llquido, la velocidad de agregacion tiende a disminuir. A una concentracion constante, cuando mas grande es el diametro de las gotas de llquido, mas aumenta la cantidad de un aglutinante contenido en la gota de llquido. Se considera que, debido a esto, las particulas se reticulan mas facilmente entre si, y se promueve la agregacion.

La Figura 4 es una vista que muestra la eficacia en la formation de capas del farmaco. En la comparacion entre el Ejemplo comparativo 2 y el Ejemplo comparativo 3, la eficacia en la formacion de capas del farmaco era superior en el caso de uso de polivinilpirrolidona de viscosidad alta que en el caso de uso de polivinilpirrolidona de viscosidad baja.

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Sin embargo, en la comparacion entre el Ejemplo 4 y el Ejemplo comparative 1, la eficacia en la formacion de capas del farmaco era superior en el caso de uso de hidroxipropil celulosa de viscosidad baja segun la presente invencion que en el caso de uso de hidroxipropil celulosa de viscosidad alta.

Ejemplo 5

Se disolvio la hidroxipropil celulosa, que se obtuvo en el Ejemplo 1 y tenia una viscosidad de 1,70 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C, en agua destilada, obteniendo de este modo una solucion acuosa que contiene HCP a una concentracion del 8 %.

Se pusieron 210 partes en peso de lactosa (fabricada por DMV International, Pharmatose, 200M) y 90 partes en peso de almidon de malz (NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD., Corn Starch W) en un dispositivo de granulacion del tipo de flujo de laminacion (fabricado por FREUND, modelo SPIR-A-FLOW MINI). La mezcla se granulo a una temperatura de granulacion de 30,3 °C a 40,0 °C, mi entras que se pulverizaban 112,5 partes en peso de la solucion de HPC acuosa obtenida anteriormente con un caudal de 5 ml/min, una presion de pulverizacion de 1 kg/cm2, una frecuencia de rotacion de un rotor de 300 rpm, y una temperatura de aire suministrado de 70,5 °C a 72, 0 °C. De esta manera, se obtuvieron partlculas que tienen un tamano de partlcula promedio D50 de 89 pm.

Las partlculas se sometieron a moldeo por compresion a una presion de formacion de comprimidos de 10 KN y una frecuencia de rotacion de formacion de comprimidos de 10 rpm, mediante el uso de una maquina de formacion de comprimidos giratoria (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO, LTD., VELA5 0312SS 2MZ). De esta manera, se obtuvieron comprimidos en forma de lentes que tienen un diametro de 8 mm y un peso de comprimido de 200 mg. Los resultados de evaluacion de la dureza y el tiempo de desintegracion de los comprimidos obtenidos se muestran en la Tabla 1.

Ejemplo comparativo 4

Las partlculas que tienen un tamano de partlcula promedio D50 de 107 pm se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 5, excepto que se uso la hidroxipropil celulosa, que tiene una viscosidad de 2,69 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C, en lugar de hidroxipropil celulosa, que tiene una viscosidad de 1,70 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C. Mediante el uso de las partlculas, se obtuvieron comprimidos de la misma manera que en el Ejemplo 5. Los resultados de evaluacion de la dureza y el tiempo de desintegracion de los comprimidos obtenidos se muestran en la Tabla 1.

[Tabla 11

Dureza del comprimido (kg) Tiempo de desintegracion (min)

Ejemplo 5

10,1 4,3

Ejemplo comparativo 4

9,5 5,4

La dureza del comprimido se midio usando un durometro (fabricado por ERWEKA GmbH, modelo TBH28). El tiempo de desintegracion se evaluo mediante un metodo (fluido de ensayo: agua, 37 °C) basado en el ensayo de desintegracion de The Japan Pharmacopoeia, mediante el uso de un medidor de desintegracion (fabricado por Toyama Sangyo Co., Ltd., modelo NT-2).

A partir de los resultados del Ejemplo 4 y de los Ejemplos comparativos 1 a 3, se entiende que las partlculas recubiertas obtenidas usando la hidroxialquil celulosa de la presente invencion tienen una velocidad de agregacion baja y una eficacia en la formacion de capas del farmaco alta.

Ademas, a partir de los resultados del Ejemplo 5 y del Ejemplo comparativo 4, se entiende que los comprimidos obtenidos usando la hidroxialquil celulosa de la presente invencion tienen un alto grado de dureza y pueden acortar el tiempo de desintegracion. Lista de signos de referencia

1: partlcula de nucleo 2: tubo de gula 3: capa fluidizada de chorro 4: boquilla

SL: llquido de pulverizacion Aire: aire

Claims (7)

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   REIVINDICACIONES

   1. Una formulacion solida que esta en una forma moldeada por compresion de partlcuias recubiertas, comprendiendo cada partlcula recubierta:

   una partlcula de nucleo; y

   una capa de recubrimiento que recubre la partlcula de nucleo

   en donde la capa de recubrimiento contiene una hidroxialquil celulosa que tiene una viscosidad de 1,10 mPa s a 1,95 mPa s en una solucion acuosa de concentracion al 2 % a 20 °C, y tiene un contenido de grupo hidrox ialquilo en un intervalo del 40 % en peso al 80 % en peso.
2. 2. La formulacion solida segun la reivindicacion 1, en la que

   la formulacion solida es un comprimido.
3. 3. La formulacion solida segun la reivindicacion 1, en la que

   el contenido de la hidroxialquil celulosa en la formulacion solida es del 1 % en peso al 30 % en peso.
4. 4. La formulacion solida segun la reivindicacion 1, en la que

   un tamano de partlcula primaria promedio en volumen de las partlculas de nucleo es de 5 pm a 1.000 pm.
5. 5. La formulacion solida segun la reivindicacion 1, en la que

   el contenido de la hidroxialquil celulosa en la capa de recubrimiento es del 1 % en peso al 50 % en peso.
6. 6. La formulacion solida segun la reivindicacion 1, en la que

   la capa de recubrimiento contiene ademas partlculas de farmaco.
7. 7. La formulacion solida segun la reivindicacion 6, en la que

   un tamano de partlcula primaria promedio en volumen de las partlculas de farmaco es menor que un tamano de partlcula primaria promedio en volumen de las partlculas de nucleo.