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ES3035608T3 - Biaryl derivatives and their pharmaceutical application for the treatment of pd-1/pd-l1 signal pathway-mediated diseases - Google Patents

Biaryl derivatives and their pharmaceutical application for the treatment of pd-1/pd-l1 signal pathway-mediated diseases

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Publication number
ES3035608T3
ES3035608T3 ES19748336T ES19748336T ES3035608T3 ES 3035608 T3 ES3035608 T3 ES 3035608T3 ES 19748336 T ES19748336 T ES 19748336T ES 19748336 T ES19748336 T ES 19748336T ES 3035608 T3 ES3035608 T3 ES 3035608T3
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ES
Spain
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saturated
alkyl
cycloalkyl
group
Prior art date
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Active
Application number
ES19748336T
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English (en)
Inventor
Fei Yang
Yongxian Zhang
Haiyan Ying
Hongping Yu
Zhui Chen
Yaochang Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbisko Therapeutics Co Ltd
Original Assignee
Abbisko Therapeutics Co Ltd
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Publication date
Application filed by Abbisko Therapeutics Co Ltd filed Critical Abbisko Therapeutics Co Ltd
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Abstract

Se describe un derivado de biarilo con la estructura representada por la Fórmula (I) y actividad inhibidora de la interacción PD-1/PD-L1, su método de preparación y su aplicación farmacéutica. La serie de compuestos de la presente invención se puede aplicar ampliamente a la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del cáncer o tumores, enfermedades y trastornos inmunitarios, enfermedades contagiosas, enfermedades infecciosas o enfermedades metabólicas mediadas por la vía de señalización PD-1/PD-L1, y es prometedora para el desarrollo de una nueva generación de inhibidores de PD-1/PD-L1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de biarilo y su aplicación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades medidas por la vía de señalización PD1/PD-L1
Campo técnico
La presente invención pertenece al campo de la síntesis farmacéutica y, en particular, se refiere a un derivado de biarilo, un método de preparación del mismo y un uso farmacéutico del mismo.
Antecedentes
El sistema inmunitario juega un papel muy importante en el control y la eliminación de enfermedades, tales como el cáncer. Sin embargo, las células tumorales suelen ser capaces de desarrollar una estrategia para esquivar o suprimir la vigilancia del sistema inmunitario para promover su crecimiento maligno. Un mecanismo muy importante consiste en el cambio de la expresión de moléculas de puntos de control inmunitario coestimuladoras y coinhibidoras en los inmunocitos. Se ha demostrado que el bloqueo de la vía de señalización de las moléculas de puntos de control inmunitario, tales como PD1, es una terapia extremadamente prometedora y eficaz.
La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), también conocida como CD279, es un receptor expresado en las superficies de células T, células T asesinas naturales, células B y macrófagos activados. La estructura de PD-1 contiene un dominio extracelular similar a una región variable de inmunoglobulina, un dominio transmembrana y un dominio intracelular, en donde el dominio intracelular contiene dos sitios de fosforilación ubicados en un dominio inhibidor basado en tirosina quinasa inmunorreceptora y un dominio de transducción basado en tirosina quinasa inmunorreceptora, lo que sugiere que PD1 puede regular negativamente las vías de señalización mediadas por el receptor de células T.
La PD1 tiene dos ligandos: PD-L1 y PDL2, y son diferentes en lo que respecta a su perfil de expresión. La expresión de PDL1 se regulará por incremento en macrófagos y células dendríticas después del tratamiento con lipopolisacárido (LPS) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y también se regulará por incremento en células T y células B después de la estimulación de las vías de señalización del receptor de células T y el receptor de células B. La PD-L1 también se expresa en gran medida en casi todas las células tumorales y su expresión se regulará por incremento después de la estimulación con interferón (IFN) gamma. De hecho, se considera que la expresión de PDL1 en una variedad de tumores tiene relevancia pronóstica, pero la expresión de PD-L2 está relativamente concentrada y principalmente en las células dendríticas.
Cuando las células T que expresan PD-1 entran en contacto con células que expresan los ligandos de PD-1, se inhiben todas aquellas actividades funcionales estimuladas por antígenos, tales como la proliferación celular, la liberación de citocinas y la actividad de lisis celular. Por lo tanto, la interacción entre PD1 y sus ligandos puede funcionar como un mecanismo intrínseco de regulación por retroalimentación negativa para impedir la hiperactivación de las células T durante la infección, la tolerancia inmunitaria o la tumorigénesis, reduciendo así la aparición de enfermedades autoinmunitarias y promoviendo la autotolerancia. La estimulación antigénica a largo plazo, p. ej., en un tumor o una infección a largo plazo, hará que las células T expresen un alto nivel de PD-1, pierdan gradualmente sus actividades en respuesta a estos antígenos a largo plazo y, finalmente, se vuelvan no funcionales, es decir, el denominado agotamiento de las células T. Las células B también tienen el efecto inhibidor producido por PD1 y sus ligandos, así como el agotamiento funcional correspondiente.
Algunas evidencias de estudios preclínicos en animales han indicado que PD-1 y sus ligandos pueden regular por disminución la inmunorreacción. Los ratones deficientes en PD-1 desarrollarán glomerulonefritis proliferativa aguda similar al lupus eritematoso y miocardiopatía dilatada. Se ha demostrado que el uso del anticuerpo de PDL1 para bloquear la interacción entre PD-1 y PDL1 puede restaurar y mejorar la activación de las células T en muchos sistemas. El anticuerpo monoclonal de PDL1 también puede beneficiar a los pacientes con cánceres avanzados. En algunos modelos preclínicos de tumores animales, también se demostró que el bloqueo de la vía de señalización de PD-1/PD-L1 con un anticuerpo monoclonal puede mejorar la inmunorreacción y conducir a inmunorreacciones ante una serie de tumores histológicamente diferentes. Con el modelo de infección a largo plazo por LCMV, se ha descubierto que la interacción entre PD-1 y PD-L1 puede inhibir la activación y proliferación de células T CD8 específicas del virus y la adquisición de funciones de las células efectoras. Además de tener la capacidad de mejorar la inmunorreacción ante antígenos a largo plazo, también se descubrió que el bloqueo de la vía PD-1/PDL1 podía mejorar la respuesta a las vacunas, incluida la respuesta a una vacuna terapéutica en una infección a largo plazo.
En resumen, si, además del anticuerpo monoclonal existente, se puede desarrollar un compuesto para bloquear la interacción entre PD1 y PDL1, esto puede servir como un medio terapéutico eficaz para bloquear la vía de señalización inhibitoria mediada por PD-1/PDL1 para mejorar o restaurar la función de las células T. Por lo tanto, el compuesto que bloquea específicamente la interacción entre PD-1 y PD-L1 logrará un buen efecto terapéutico en inmunoterapias para una variedad de cánceres y otras enfermedades asociadas a la inmunidad.
El documento WO 2018/119221 divulga derivados de piridina como inmunomoduladores.
El documento WO 2018/119224 divulga derivados de tetrahidroimidazo[4,5-C]piridina como inductores de internalización de PD-L1.
El documento WO 2018/044783 divulga compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores.
Breve descripción de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos para bloquear la interacción entre PD-1 y PD-L1 y, por tanto, desarrollar una nueva generación de inhibidores de PD-1/PD-L1.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (III), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
como se define en la reivindicación 1.
Como realización preferida, en el compuesto de fórmula (III), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto de fórmula (III) es un compuesto con la estructura mostrada como fórmula (IVa), fórmula (IVb), fórmula (IVc) o fórmula (IVd):
Como una realización aún más preferida, en el compuesto de fórmula (III), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C4, heterociclilo de 3-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-8 miembros, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno directamente anclado a los mismos, forman un heterociclilo de 3-8 miembros, el heteroátomo en el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en N, O, S y/o Si, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-8 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros, =O, -S(O)(=N-R/ )Rg, -N=S(O)RgR1ü, -N=SRgR10, -P(O)(OH)R12, -SF5, -O-S(O)gR12, -S(O)rR12, -ORi<3>, -C(O)ORi<3>, -C(O)Ri<4>, -O-C(O)Ri<4>, -NR15R16, -C(=NRi<5>)Ri<4>, -N(Ri<5>)-C(=NRi<6>)R i<4>, -C(O)NRi<5>Ri<6>y -N(Ri<5>)-C(O)Ri<4>; y
R7, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 y r se definen como los del compuesto de fórmula (III).
Como una realización aún más preferida, en el compuesto de fórmula (III), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Ri es hidrógeno, deuterio o metilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C4, heterociclilo de 3-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-8 miembros, o Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno directamente anclado a los mismos, forman un heterociclilo de 3-8 miembros, el heteroátomo en el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en N, O, S y/o Si, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-8 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros, =O, -S(O)(=N-R<7>)R<9>, -N=S(O)R<9>Ri<0>, -N=SR<9>Ri<0>, -P(O)(OH)Ri<2>, -SF5, -O-S(O)<2>Ri<2>, -S(O)rRi<2>, -O-R13, -C(O)ORi<3>, -C(O)Ri<4>, -O-C(O)Ri<4>, -NR15R16, -C(=NRi<5>)Ri<4>, -N(Ri<5>)-C(=NRi<6>)R i<4>, -C(O)NRi<5>Ri<6>y -N(Ri<5>)-C(O)Ri<4>;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros, metanosulfonilo y acetilo, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, flúor, cloro, ciano, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, trideuterometilo, dideuterometilo, ciclopropilo, fenilo, diazol, triazol, metoxi, etoxi, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetilo, acetoxi, amino y dimetilamino;
R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-8 miembros, o R9 y R10, junto con el átomo de azufre directamente anclado a los mismos, forman un heterociclilo de 3-6 miembros, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, flúor, cloro, ciano, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, trideuterometilo, dideuterometilo, ciclopropilo, fenilo, diazol, triazol, metoxi, etoxi, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetilo, acetoxi, amino y dimetilamino;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros y -NR15R16, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, flúor, cloro, hidroxi, carbonilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C<3>-C<6>)oxi, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros, amino y dimetilamino;
cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-8 miembros, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, carbonilo, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C<3>-C<6>)oxi, heterociclilo de 3-6 miembros, heterocicliloxi de 3-6 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-8 miembros, heteroariloxi de 5-8 miembros y -NR15R16;
cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C<3>-C<6>)oxi, heterociclilo de 3-6 miembros, heterocicliloxi de 3-6 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-8 miembros, heteroariloxi de 5-8 miembros y -NR15R16, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C<3>-C<6>)oxi, heterociclilo de 3-6 miembros, heterocicliloxi de 3-6 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-8 miembros, heteroariloxi de 5-8 miembros y -NR15R16;
cada uno de R15 y Ri<6>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros, sulfinilo, sulfonilo, metanosulfonilo, isopropilsulfonilo, ciclopropilsulfonilo, p-toluenosulfonilo, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino y alcanoílo C1-C4, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, alquilo Ci -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C<6>, cicloalquil(C<3>-C<6>)oxi, heterociclilo de 3-6 miembros, heterocicliloxi de 3-6 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-8 miembros, heteroariloxi de 5-8 miembros, amino, monoalquilamino, dialquilamino y alcanoílo C1-C4; o,
R15 y Ri<6>, junto con el átomo de nitrógeno directamente anclado a los mismos, forman un heterociclilo de 4-6 miembros o un heteroarilo de 4-6 miembros, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C<3>-C<6>)oxi, heterociclilo de 3-6 miembros, heterocicliloxi de 3-6 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-8 miembros, heteroariloxi de 5-8 miembros, amino, monoalquilamino, dialquilamino y alcanoílo C1-C4; y
r es independientemente 0, 1 o 2.
Como una realización más preferida, el compuesto de fórmula (III), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes compuestos:
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto mencionado anteriormente de fórmula (NI), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
El aspecto adicional de la presente invención proporciona el compuesto mencionado anteriormente de fórmula (III), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica mencionada anteriormente para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad mediada por la vía de señalización PD-1/PD-L1, en donde la enfermedad es un cáncer o un tumor, una enfermedad y un trastorno relacionados con el sistema inmunitario, una enfermedad transmisible, una enfermedad infecciosa o una enfermedad metabólica.
Como una realización preferida adicional, la enfermedad infecciosa mencionada anteriormente es una enfermedad infecciosa bacteriana, una enfermedad infecciosa vírica o una enfermedad infecciosa fúngica.
Como una realización preferida adicional, el cáncer o tumor mencionados anteriormente se seleccionan entre linfoma (incluidos, pero sin limitarse a, linfoma linfocítico, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de células T, linfoma difuso de células B grandes, linfoma del centro folicular, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin o linfoma primario de células B grandes del mediastino), sarcoma (incluidos, pero sin limitarse a, sarcoma de Kaposi, fibrosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, angiosarcoma o linfangiosarcoma), melanoma, glioblastoma, sinovioma, meningioma, tumor del tracto biliar, tumor tímico, neuroma, seminoma, nefroblastoma, adenoma pleomórfico, papiloma hepatocelular, adenoma del túbulo renal, cistadenoma, papiloma, adenoma, leiomioma, rabdomioma, hemangioma, linfangioma, osteoma, condroma, lipoma, fibroma, tumor del sistema nervioso central, raquiofima, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, mieloma múltiple, tumor ovárico, síndrome mielodisplásico o mesotelioma, cáncer de próstata, cáncer de próstata recurrente o cáncer de próstata que ha desarrollado resistencia a los medicamentos existentes, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides, cáncer anal, cáncer testicular, carcinoma uretral, cáncer de pene, cáncer de vejiga, cáncer ureteral, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino, cáncer vaginal, cáncer vulvar, cáncer suprarrenal, carcinoma de células de Merkel, carcinoma embrionario, leucemia crónica o aguda (incluidas, pero sin limitarse a, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia granulocítica crónica y leucemia linfoblástica crónica), carcinoma bronquial, cáncer de esófago, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón, cáncer de mama, adenocarcinoma, carcinoma papilar, cistoadenocarcinoma, cáncer de pulmón escamoso de células no pequeñas, cáncer de pulmón no escamoso de células no pequeñas, cáncer rectal, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de cabeza y cuello, cáncer gastrointestinal, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer de intestino delgado, cáncer endocrino, carcinoma pélvico renal, carcinoma epidermoide, carcinoma de la pared abdominal, carcinoma de células renales, carcinoma de células transicionales, coriocarcinoma o tumor metastásico, especialmente tumor metastásico que expresa PD-L1.
Como una realización más preferida, la enfermedad y el trastorno relacionados con el sistema inmunitario mencionados anteriormente se seleccionan entre artritis reumatoide, insuficiencia renal, lupus eritematoso, asma, psoriasis, colitis ulcerosa, pancreatitis, alergia, fibrosis, anemia, fibromialgia, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, estenosis de la válvula aórtica, arteriosclerosis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, infección, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis alérgica de contacto y eczema, esclerosis sistémica o esclerosis múltiple.
Como una realización más preferida, la enfermedad transmisible o enfermedad infecciosa mencionadas anteriormente se seleccionan entre sepsis, infección hepática, VIH, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, virus del herpes, virus del papiloma o influenza.
Como una realización más preferida, la enfermedad metabólica mencionada anteriormente se selecciona entre diabetes, cetoacidosis diabética, síndrome hiperosmolar hiperglicémico, hipoglicemia, gota, desnutrición, deficiencia de vitamina A, escorbuto, deficiencia de vitamina D u osteoporosis.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el compuesto mencionado anteriormente de fórmula (III), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica mencionada anteriormente para su uso como medicamento para prevenir y/o tratar un cáncer o tumor mediados por la vía de señalización PD-1/PD-L1, enfermedades y trastornos relacionados con el sistema inmunitario, enfermedades transmisibles, enfermedades infecciosas o enfermedades metabólicas.
Descripción detallada de la invención
Después de una amplia y exhaustiva investigación, los autores de la presente invención, por primera vez, desarrollaron una serie de compuestos de fórmula general (III) que son globalmente simétricos, pero que tienen algunas diferencias localmente en la estructura y, en particular, los compuestos de una estructura completamente simétrica, y la serie de compuestos son derivados de biarilo para inhibir la interacción entre PD-1 y PD-L1. Con un fuerte efecto inhibidor sobre la interacción entre PD-1 y PD-L1, la serie de compuestos de la presente invención se puede aplicar ampliamente para su uso en la prevención y/o el tratamiento de cánceres o tumores, enfermedades y trastornos relacionados con el sistema inmunitario, enfermedades transmisibles, enfermedades infecciosas o enfermedades metabólicas que están mediadas por la vía de señalización PD-1/PD-L1, y se prevé que se desarrollen para dar lugar a una nueva generación de inhibidores de PD-1/PD-L1. La presente invención se logra sobre estas bases.
Descripción detallada: a menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los siguientes significados.
"Alquilo" se refiere a grupos alquilo alifáticos saturados lineales o ramificados, por ejemplo, "alquilo C1-C10" significa un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, incluidos, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo,n-octilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo o varios isómeros ramificados de los mismos, etc.
El alquilo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido y, cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más de los grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros, -C0-C8-S(O)rR12, -C0-C8-O-R13, -C<ü>-C<8>-C(O)OR<13>, -C<0>-C<8>-C(O)R<13>, -C<ü>-C<8>-O-C(O)R<14>, -C0-C8-NR15R16, -C0-C8-C(=NR<15>)R<14>, -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>, -C<ü>-C<8>-C(O)NR<15>R<16>y -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(O)R<14>.
"Cicloalquilo" se refiere a un sustituyente hidrocarbonado monocíclico o policíclico que está saturado o parcialmente insaturado, por ejemplo, "cicloalquilo C3-C10" significa un cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono, que puede ser cicloalquilo monocíclico y cicloalquilo policíclico, en donde,
el cicloalquilo monocíclico incluye, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.
El cicloalquilo policíclico incluye espirocicloalquilo, cicloalquilo fusionado y cicloalquilo unido por puentes. "Espirocicloalquilo" se refiere a un grupo policíclico en el que un átomo de carbono (denominado espiroátomo) es compartido entre anillos monocíclicos. Según el número de espiroátomos compartidos entre los anillos, el espirocicloalquilo puede ser monoespirocicloalquilo, biespirocicloalquilo o poliespirocicloalquilo, incluidos, pero sin limitarse a:
"Cicloalquilo fusionado" se refiere a un grupo policíclico solo compuesto por carbono en el que cada anillo comparte un par de átomos de carbono adyacentes con los demás anillos del sistema. Según el número de anillos formados, el cicloalquilo fusionado puede ser bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, incluyendo, pero sin limitarse a:
"Cicloalquilo unido por puentes" se refiere a un grupo policíclico solo compuesto por carbono en el que dos anillos comparten dos átomos de carbono que no están conectados directamente entre sí. Según el número de anillos formados, el cicloalquilo unido por puentes puede ser bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, incluidos, pero sin limitarse a:
El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido y, cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más de los grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros, -Co-C8-S(O)rR12, -C0-C8-O-R13, -Co-C<8>-C(O)OR<13>, -Co-C<8>-C(O)R<13>, -Co-C<8>-O-C(O)Ru , -C0-C8-NR15R16, -C0-C8C(=NRl<5>)Rl<4>, -Co-C<8>-N(Rl<5>)-C(=NRl<6>)R l<4>, -Co-C<8>-C(O)NRl<5>Rl<6>y -Co-C<8>-N(Rl<5>)-C(O)Rl<4>.
"Heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un sustituyente hidrocarbonado monocíclico o policíclico que está saturado o parcialmente insaturado, en donde uno o más de los átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, silicio o S(O)r (en donde r es un número entero de 0, 1 o 2), excluyendo las partes del anillo de -O-O-, -O-S- o -S-S-, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. Por ejemplo, "heterociclilo de 4-10 miembros" se refiere a un grupo cíclico que contiene de 4 a 10 átomos en el anillo y "heterociclilo de 3-6 miembros" se refiere a un grupo cíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo.
El heterociclilo monocíclico incluye, pero sin limitarse a, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo, etc.
El heterociclilo policíclico incluye espiroheterociclilo, heterociclilo fusionado y heterociclilo unido por puentes. "Espiroheterociclilo" se refiere a un grupo heterociclilo policíclico en el que un átomo (llamado espiroátomo) es compartido entre anillos monocíclicos, en donde uno o más átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, silicio o S(O)r (en donde r es un número entero de 0, 1 o 2), y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. Estos anillos pueden contener uno o más enlaces dobles, pero ninguno de ellos tiene un sistema de electrones n completamente conjugado. Según el número de espiroátomos compartidos entre los anillos, el espiroheterociclilo puede ser monoespiroheterociclilo, biespiroheterociclilo o poliespiroheterociclilo. El espiroheterociclilo incluye, pero sin limitarse a:
"Heterociclilo fusionado" se refiere a un heterociclilo policíclico en el que cada anillo comparte un par de átomos de carbono adyacentes con los otros anillos en el sistema, en donde uno o más de los anillos pueden contener uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones n completamente conjugado, en donde uno o más de los átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno, silicio o S(O)r (en donde r es un número entero de 0, 1,2), y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. Según el número de anillos formados, el heterociclilo fusionado puede ser bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, incluidos, pero sin limitarse a:
"Heterociclilo unido por puentes" se refiere a un heterociclilo policíclico en el cual dos anillos cualesquiera comparten dos átomos de carbono que no están unidos directamente entre sí, en donde estos anillos pueden contener uno o más enlaces dobles, pero ninguno de ellos presenta un sistema de electrones n completamente conjugado, en donde uno o más de los átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno, silicio o S(O)r (en donde r es un número entero de 0, 1,2), y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. Según el número de anillos formados, el heterociclilo unido por puentes puede ser bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, incluidos, pero sin limitarse a:
El anillo de heterociclilo se puede fusionar con un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en donde el anillo anclado a la estructura principal es heterociclilo, incluidos, pero sin limitarse a:
El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido y, cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más de los grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, -Cü-C8-S(O)rR12, -C0-C8-O-R13, -C<ü>-C<8>-C(O)OR<13>, -C<ü>-C<8>-C(O)R<13>, -C0-C8-O-C(O)R<u>, -C0-C8-NR15R16, -C<0>-C<8>-C(=NR<15>)R<14>, -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>, -C<0>-C<8>-C(O)NR<15>R<16>y -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(O)R<14>.
"Arilo" o "anillo aromático" se refiere a un grupo monocíclico o policíclico fusionado (es decir, anillos que comparten un par de átomos de carbono adyacentes) y un grupo policíclico que contiene un sistema de electrones n conjugado (es decir, anillos con pares de átomos de carbono adyacentes). El anillo del arilo se puede fusionar con un anillo de heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, en donde el anillo anclado a la estructura principal es el anillo de arilo incluidos, pero sin limitarse a:
El arilo puede estar sustituido o no sustituido y, cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más de los grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, -C0-C8-S(O)rR12, -C0-C8-O-R13, -C<0>-C<8>-C(O)OR<13>, -C<0>-C<8>-C(O)R<13>, -C0-C8-O-C(O)Ru, -C0-C8-NR15R16, -C<0>-C<8>-C(=NR<15>)R<14>, -C0-C<8>-N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>, -C<0>-C<8>-C(O)NR<15>R<16>y -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(O)R<14>.
"Heteroarilo" o "anillo heteroaromático" se refiere a un sistema heteroaromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos, y los heteroátomos incluyen heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o S(O)r (en donde r es un número entero de 0, 1 o 2), por ejemplo, heteroarilo de 5-10 miembros significa un sistema heteroaromático que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo, y heteroarilo de 5-8 miembros significa un sistema heteroaromático que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, incluidos, pero sin limitarse a, furilo, tiofenilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, etc. El anillo de heteroarilo se puede fusionar con un anillo de arilo, heterociclilo o cicloalquilo, en donde el anillo anclado a la estructura principal es el anillo heteroarilo, incluidos, pero sin limitarse a:
El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido y, cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más de los grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, -Cü-C8-S(O)rR12, -C0-C8-O-R13, -C<ü>-C<8>-C(O)OR<13>, -C<ü>-C<8>-C(O)R<13>, -C0-C8-O-C(O)R<u>, -C0-C8-NR15R16, -C<0>-C<8>-C(=NR<15>)R<14>, -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>, -C<0>-C<8>-C(O)NR<15>R<16>y -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(O)R<14>.
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono, por ejemplo, alquenilo C2-C10 se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 10 carbonos. El alquenilo incluye, pero sin limitarse a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo, etc.
El alquenilo puede estar sustituido o no sustituido y, cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más de los grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, -C0-C8-S(O)rR12, -C0-C8-O-R13, -C<0>-C<8>-C(O)OR<13>, -C<0>-C<8>-C(O)R<13>, -C<0>-C<8>-O-C(O)R<14>, -C0-C8-NR15R16, -C<0>-C<8>-C(=NR<15>)R<14>, -C0-C<8>-N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>, -C<0>-C<8>-C(O)NR<15>R<16>y -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(O)R<14>.
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono, por ejemplo, alquinilo C2-C10 se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 10 carbonos. El alquinilo incluye, pero sin limitarse a, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo, etc.
El alquinilo puede estar sustituido o no sustituido y, cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más de los grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, -C0-C8-S(O)rR12, -C0-C8-O-R13, -C<0>-C<8>-C(O)OR<13>, -C<0>-C<8>-C(O)R<13>, -C0-C8-O-C(O)R<u>, -C0-C8-NR15R16, -C<0>-C<8>-C(=NR<15>)R<14>, -C0-C<8>-N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>, -C<0>-C<8>-C(O)NR<15>R<16>y -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(O)R<14>.
"Alcoxi" se refiere a -O-(alquilo), en donde el alquilo se define como antes, por ejemplo, "alcoxi C1-C10" significa un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, incluidos, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc.
El alcoxi puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido y, cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más de los grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, -C0-C8-S(O)rR12, -C<0>-C<8>-O-R<13>, -C<0>-C<8>-C(O)OR<13>, -C<0>-C<8>-C(O)R<13>, -C<0>-C<8>-O-C(O)R<14>, -C0-C8-NR<15>R<16>, -C<0>-C<8>-C(=NR<15>)R<14>, -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>, -C<0>-C<8>-C(O)NR<15>R<16>y -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(O)R<14>.
"Cicloalquiloxi" se refiere a -O-cicloalquilo, en donde el cicloalquilo se define como antes, por ejemplo, "cicloalquiloxi C3-C10" significa un grupo cicloalquiloxi que contiene de 3 a 10 átomos de carbono, incluidos, pero sin limitarse a, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, etc.
El cicloalquiloxi puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido y, cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más de los grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, -C0-C8-S(O)rR12, -C<0>-C<8>-O-R<13>, -C<0>-C<8>-C(O)OR<13>, -C<0>-C<8>-C(O)R<13>, -C<0>-C<8>-O-C(O)R<14>, -C0-C8-NR<15>R<16>, -C<0>-C<8>-C(=NR<15>)R<14>, -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>, -C<0>-C<8>-C(O)NR<15>R<16>y -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(O)R<14>.
"Heterocicliloxi" se refiere a -O-heterociclilo, en donde el heterociclilo se define como antes, por ejemplo, "heterocicliloxi C3-C10" significa un grupo heterocicliloxi que contiene de 3 a 10 átomos de carbono, incluidos, pero sin limitarse a, azaciclobutiloxi, oxaciclobutiloxi, azaciclopentiloxi, nitrógeno, oxaciclohexiloxi, etc.
El heterocicliloxilo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido y, cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más de los grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, -Cü-C8-S(O)rR12, -C0-C8-O-R13, -C<ü>-C<8>-C(O)OR<13>, -C<ü>-C<8>-C(O)R<13>, -C<ü>-C<8>-O-C(O)R<14>, -C0-C8-NR15R16, -C<0>-C<8>-C(=NR<15>)R<14>, -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>, -C<0>-C<8>-C(O)NR<15>R<16>y -C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(O)R<14>.
"Alcanoílo C1-C10" se refiere a un grupo atómico monovalente que se obtiene después de que se elimine un grupo hidroxi del ácido alquílico C1-C10 y también se denomina generalmente «C<0>-C<9>-C(O)-», por ejemplo, "C1-C(O)-" se refiere a un acetilo; «C2-C(O)-» se refiere a un propionilo; y «C<3>-C(O)-» se refiere a un butirilo o isobutirilo.
"-C0-C8-S(O)rR12" significa que el átomo de azufre en -S(O)rR12 está anclado a alquilo C0-C8, en donde alquilo C0 se refiere a un enlace y alquilo C1-C8 se define como antes.
"-C0-C8-O-R13" significa que el átomo de oxígeno en -O-R13 está anclado a alquilo C0-C8, en donde alquilo C0 se refiere a un enlace y alquilo C1-C8 se define como antes.
"-C<0>-C<8>-C(O)OR<13>" significa que carbonilo en -C(O)OR<13>está anclado a alquilo C0-C8, en donde alquilo C0 se refiere a un enlace y alquilo C1-C8 se define como antes.
"-C<0>-C<8>-C(O)R<14>" significa que carbonilo en -C(O)R<14>está anclado a alquilo C0-C8, en donde alquilo C0 se refiere a un enlace y alquilo C1-C8 se define como antes.
"-C0-C8-O-C(O)Ru " significa que el átomo de oxígeno en -O-C(O)Ru está anclado a alquilo C0-C8, en donde alquilo C0 se refiere a un enlace y alquilo C1-C8 se define como antes.
"-C0-C8-NR15R16" significa que el átomo de nitrógeno en -NR15R16 está anclado a alquilo C0-C8, en donde alquilo C0 se refiere a un enlace y alquilo C1-C8 se define como antes.
"-C0-C8-C(=NR15)R14" significa que el átomo de nitrógeno en -C(=NR15)R<h>está anclado a alquilo C0-C8, en donde alquilo C0 se refiere a un enlace y alquilo C1-C8 se define como antes.
"-C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>" significa que el átomo de nitrógeno en -N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>está anclado a alquilo C0-C8, en donde alquilo C0 se refiere a un enlace y alquilo C1-C8 se define como antes.
"-C<0>-C<8>-C(O)NR<15>R<16>" significa que carbonilo en -C(O)NR<15>R<16>está anclado a alquilo C0-C8, en donde alquilo C0 se refiere a un enlace y alquilo C1-C8 se define como antes.
"-C<0>-C<8>-N(R<15>)-C(O)R<14>" significa que el átomo de nitrógeno en -N(R<15>)-C(O)R<14>está anclado a alquilo C0-C8, en donde alquilo C0 se refiere a un enlace y alquilo C1-C8 se define como antes.
"Haloalquilo C1-C10" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que los hidrógenos del alquilo están opcionalmente sustituidos con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, incluidos, pero sin limitarse a, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, etc.
"Haloalcoxi C1-C10" se refiere a un grupo alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que los hidrógenos en el alquilo están opcionalmente sustituidos con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, incluidos, pero sin limitarse a, difluorometoxi, diclorometoxi, dibromometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi, etc.
"Deuteroalquilo C1-C10" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que los hidrógenos en el alquilo están opcionalmente sustituidos con un átomo de deuterio, incluidos, pero sin limitarse a, monodeuterometilo, dideuterometilo, trideuterometilo, etc.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
"DCM" se refiere a diclorometano, "PE" se refiere a éter de petróleo, "EtOAcVEA" se refiere a acetato de etilo, "MeOH" se refiere a metanol, "DMF" se refiere a W,W-dimetilformamida, "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "DIPEA" se refiere a W,W-diisopropiletilamina, "DMP" se refiere a peryodinano de Dess-Martin, con un nombre químico como (1,1,1-triacetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona, "HATU" se refiere a hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,W,W',W'-tetrametiluronio, "LiAlH<4>" se refiere a hidruro de litio y aluminio, "NaBH<4>" se refiere al borohidruro de sodio, "K2CO3" se refiere a carbonato de potasio, "Na<2>CO<3>" se refiere a carbonato de sodio, "NaHCO<3>" se refiere a bicarbonato de sodio, "NaOH" se refiere a hidróxido de sodio, "KOAc" se refiere a acetato de potasio, "K3PO4" se refiere a fosfato de potasio, "HOAc" se refiere a ácido acético, "CaCb" se refiere a cloruro de calcio, "NBS" se refiere a N-bromosuccinimida, "PhI(OAc)2" se refiere a diacetato de yodobenceno, "Ni-Raney" se refiere a níquel Raney, "NaIO<4>" se refiere a peryodato de sodio, "KMnO<4>" se refiere a permanganato de potasio, "NaBH<3>CN" se refiere a cianoborohidruro de sodio, "Pd(dppf)Cl2" se refiere a dicloruro de [1,1'-¿>/'s(difenilfosfino)ferroceno]paladio-diclorometano, y "SPhos-Pd-G2" se refiere a cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N).
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descritos posteriormente pueden ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia ocurren o no ocurren. Por ejemplo, "grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo" significa que el alquilo puede estar presente, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el grupo heterociclilo está sustituido o no con alquilo.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo están sustituidos cada uno independientemente con un número correspondiente de sustituyentes. No es necesario aclarar que un sustituyente se ubica únicamente en su posición química posible, y los expertos en la técnica podrán determinar (mediante experimento o teoría) la sustitución posible o no posible sin mayores esfuerzos. Por ejemplo, puede ser inestable cuando un amino o hidroxi que tiene un hidrógeno libre se une a un átomo de carbono que tiene un enlace insaturado (tal como una olefina).
"Composición farmacéutica" hace referencia a una mezcla que contiene uno o más de los compuestos descritos en el presente documento o una sal fisiológica/farmacéuticamente aceptable o un profármaco de los mismos y otros componentes químicos, por ejemplo, portadores y excipientes fisiológica/farmacéuticamente aceptables. El propósito de la composición farmacéutica es promover la administración a un organismo, que facilite la absorción del ingrediente activo, ejerciendo así sus actividades biológicas.
La presente invención se explica más detalladamente a continuación con referencia a los ejemplos, que no se pretende que limiten la presente invención, y la presente invención no se limita simplemente al contenido de los ejemplos.
La estructura del compuesto de la presente invención se determina mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (LC-MS, por sus siglas en inglés). El desplazamiento químico (8) para la RMN se proporciona en partes por millón (ppm). La determinación de la RMN se realiza utilizando un aparato de resonancia magnética nuclear AVANCE-400 o AVANCE-500 de Bruker, con hexadeuterodimetilsulfóxido (DMSO-ds), tetradeuterometanol (CD3OD), óxido de deuterio (D2O) y cloroformo deuterado (CDCL) como disolventes de determinación y tetrametilsilano (TMS) como patrón interno.
La determinación de LC-MS se realiza utilizando un espectrómetro de masas Agilent 6120. La determinación de HPLC se realiza utilizando un cromatógrafo de líquidos de alta presión Agilent 1200 DAD (columna cromatográfica Sunfire C18 150 x 4,6 mm) y un cromatógrafo de líquidos de alta presión Waters 2695-2996 (columna cromatográfica Gimini C18150 x 4,6 mm).
La placa de gel de sílice Yantai Yellow Sea HSGF254 o Qingdao GF254 se adopta como placa de gel de sílice para la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés). La especificación adoptada por TLC es de 0. 15 a 0,20 mm, y la especificación adoptada por cromatografía en capa fina para la separación de productos es de 0,4 a 0,5 mm. El gel de sílice Yantai Yellow Sea con mallas entre 200 y 300 se utiliza generalmente como portador en la cromatografía en columna.
Los materiales de partida en los ejemplos de la presente invención son conocidos y están disponibles comercialmente, o se pueden sintetizar utilizando métodos conocidos en la técnica o según los mismos.
A menos que se indique de otra manera, todas las reacciones de la presente invención se realizan en una atmósfera con argón o nitrógeno seco, con agitación magnética continua, en donde el disolvente es un disolvente seco y la temperatura de reacción se indica en grados centígrados (°C).
Preparación de Intermedios
1. Preparación de W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)ó/'s(5-formilpicolinamida)
Etapa 1: Síntesis de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
Se disolvieron 3-bromo-2-metilanilina (2,0 g, 10,75 mmoles) y ¿>/s(pinacolato)diboro (4,097 g, 16,13 mmoles) en 1,4-dioxano (30 mL) y, a continuación, se añadieron KOAc (3,16l g, 32,26 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (0,786 g, 1,08 mmoles). Se cargó nitrógeno para reemplazarlo mediante evacuación para protección. La solución se calentó a 80°C y se dejó reaccionar durante 16 horas hasta que se completó la reacción. La solución de reacción se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z (ESI): 234 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diamina
Se añadió 3-bromo-2-metilanilina (1,667 g, 8,96 mmoles) a la solución de reacción anterior y se añadieron 1,4-dioxano (10 mL) y agua (8 mL). A continuación, se añadieron K2CO3 (3,71 g, 26,89 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (0,655 g, 0,90 mmoles) y se cargó nitrógeno para reemplazarlo mediante evacuación para protección. La solución se calentó a 95°C y se dejó reaccionar durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se separó mediante cromatografía rápida en columna de gel de sílice (PE/EA 2:1) para obtener 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diamina (1,8 g; rendimiento: 95%). MS m/z (ESI): 213 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 6,6'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)ü;s(azanodiil))ü;s(carbonil))dinicotinato de dimetilo
Se disolvieron 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diamina (2,0 g, 9,42 mmoles) y ácido 5-(metoxicarbonil)picolínico (4,268 g, 23,55 mmoles) en DMF (20 mL) y, a continuación, se añadieron DIPEA (6,076 g, 47,10 mmoles) y HATU (10,74 g, 28,26 mmoles). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se secó para obtener 6,6'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)£>/s(azanodiil))¿>/s(carbonil))dinicotinato de dimetilo (1,0 g; rendimiento: 20%). MS m/z (ESI): 539 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)b/'s(5-(hidroximetil)picolinamida)
Se disolvió 6,6'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)£>/s(azanodiil))¿>/s(carbonil))dinicotinato de dimetilo (1,0 g, 1,86 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) y se añadió LiAlH4 (0,353 g, 9,28 mmoles) en lotes. Tras la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se añadió sulfato de sodio decahidratado para sofocar la reacción. La solución de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró. El producto bruto se separó mediante cromatografía rápida en columna de gel de sílice (PE/EA 1:1) para obtener W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(5-(hidroximetil)picolinamida) (0,35 g; rendimiento: 42%). MS m/z (ESI): 483 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)b/'s(5-formilpicolinamida)
Se disolvió W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(5-(hidroximetil)picolinamida) (350 mg, 0,73 mmoles) en diclorometano (10 mL) y, a continuación, se añadieron NaHCO3 (366 mg, 4,35 mmoles) y DMP (769 mg, 1,81 mmoles). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró. El producto bruto se separó mediante cromatografía rápida en columna de gel de sílice (PE/EA 1:1) para obtener W,W-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(5-formilpicolinamida) (280 mg; rendimiento: 81%). MS m/z (ESI): 479 [M+H]+.
2. Preparación de N,N'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)ó/s(5-formil-4-metoxipicolinamida)
Etapa 1: Síntesis de N,N'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)ó/s(5-bromo-4-metilpicolinamida)
Se disolvió 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diamina (491 mg, 2,32 mmoles) en DMF (15 mL), a continuación se añadieron ácido 5-bromo-4-metilpicolínico (1000 mg, 4,63 mmoles), DIPEA (1492 mg, 11,56 mmoles) y HATU (2637 mg, 6,94 mmoles), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se filtró, la torta de filtración se lavó con acetato de etilo y, a continuación, se secó para obtener W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(5-bromo-4-metilpicolinamida) (366 mg; rendimiento: 26%). MS m/z (ESI): 609 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de N,N'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)ó/s(4-metil-5-vinilpicolinamida)
Se disolvió W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(5-bromo-4-metilpicolinamida) (336 mg, 0,60 mmoles) en la mezcla de 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2 mL) y, a continuación, se añadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (927 mg, 6,02 mmoles), Na2CO3 (191 mg, 1,81 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0,06 mmoles) y se cargó nitrógeno para protección. La solución se calentó a 95°C y se dejó reaccionar durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA 2:1) para obtener W,W-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(4-metil-5-vinilpicolinamida) (260 mg; rendimiento: 86%). MS m/z (ESI): 503 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de N,N'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)ó/s(5-formil-4-metilpicolinamida)
Se disolvió W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(4-metil-5-vinilpicolinamida) (310 mg, 0,62 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL), se añadió peryodato de sodio (396 mg, 1,85 mmoles) y osmiato de potasio dihidratado (23 mg, 0,062 mmoles), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró y se concentró, y el producto bruto se separó mediante cromatografía rápida en columna de gel de sílice para obtener W,W-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(5-formil-4-metilpicolinamida) (46 mg; rendimiento: 15%). MS m/z (ESI): 507 [M+H]+.
3. Preparación de N,N '-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)ó/s(5-formil-4-metoxipicolinamida)
Etapa 1: Síntesis de 4-metoxipicolinato de metilo
Se añadió ácido 4-cloropicolínico (100 g, 0,64 mol) a metanol (500 mL) y, a continuación, se añadió ácido sulfúrico concentrado (4 mL), y la solución de reacción se calentó a 80°C y, a continuación, se agitó durante 60 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica obtenida se filtró y se concentró. El producto bruto se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo] para obtener 4-metoxipicolinato de metilo (55,6 g; rendimiento: 52%). MS m/z (ESI): 168 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 5-bromo-4-metoxipicolinato de metilo
Se añadió 4-metoxipicolinato de metilo (20 g, 0,12 mol) a ácido sulfúrico concentrado (150 mL), se añadió NBS (38,3 g, 0,22 mol) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron sucesivamente agua y una solución acuosa de bicarbonato de sodio y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada, y a continuación se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica obtenida se filtró y se concentró. El producto bruto se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-bromo-4-metoxipicolinato de metilo (22,5 g; rendimiento: 77%). MS m/z (ESI): 246/248 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 5-bromo-4-metoxipicolínico
Se disolvió 5-bromo-4-metoxipicolinato de metilo (22,5 g, 91,4 mmoles) en una mezcla disolvente de tetrahidrofurano (80 mL), metanol (80 mL) y agua (32 mL), a continuación, se añadió NaOH (9,1 g, 0,23 mol) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró, se neutralizó con una solución de HCl 1N y, a continuación, se extrajo con una mezcla disolvente de diclorometano y metanol (12:1). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y, a continuación, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica obtenida se filtró y se concentró para obtener ácido 5-bromo-4-metoxipicolínico (19,1 g; rendimiento: 90%). MS m/z (ESI): 232,2/234,2 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)b/'s(5-bromo-4-metoxipicolinamida)
Se disolvieron 2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3,3'-diamina (1,73 g, 8,2 mmoles) y ácido 5-bromo-4-metoxipicolínico (3,98 g, 17,2 mmoles) en DMF (30 mL) y, a continuación, se añadieron W,W-diisopropiletilamina (5,27 g, 40,7 mmoles) y ácido 2-(azolbenzotrinitrógeno-7-óxido)-N,N,N',N'-tetrametilureahexafluorinofosfórico (9,30 g, 24,5 mmoles) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada la reacción, el sólido que apareció en la solución se recogió mediante filtración y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(5-bromo-4-metoxipicolinamida) (4,35 g; rendimiento: 83%). MS m/z (ESl): 641,2 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)b/'s(4-metoxi-5-vinilpicolinamida)
Se añadió W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(5-bromo-4-metoxipicolinamida) (4,35 g, 6,8 mmoles) a la mezcla de 1,4-dioxano (50 mL) y agua (10 mL), y se añadieron sucesivamente carbonato de potasio (2,82 g, 20,4 mmoles), viniltrifluoroborato de potasio (9,1 g, 68,0 mmoles) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (500 mg, 0,68 mmoles). La solución de reacción se calentó a 100°C en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron sucesivamente agua y acetato de etilo para extraer la solución de reacción. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada, y a continuación se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica obtenida se filtró y se concentró. El producto bruto se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente: diclorometano : metanol] para obtener W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(4-metoxi-5-vinilpicolinamida) (3,63 g; rendimiento: 100%). MS m/z (ESI): 535,4 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)b/s(5-formil-4-metoxipicolinamida)
Se añadió W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)b/'s(4-metoxi-5-vinilpicolinamida) (3,63 g, 6,8 mmoles) a una mezcla de 1,4-dioxano (60 mL) y agua (18 mL) y, a continuación, se añadieron sucesivamente peryodato de sodio (8,71 g, 40,7 mmoles) y osmiato de potasio dihidratado (500 mg, 1,36 mmoles), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Una vez completada la reacción, se añadieron agua y diclorometano para extraer la solución de reacción, las fases orgánicas se combinaron y, a continuación, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica obtenida se filtró y se concentró. El producto bruto se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo] para obtener W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(5-formil-4-metoxipicolinamida) (1,51 g; rendimiento: 41%). MS m/z (ESI): 539,2 [M+H]+.
4. Preparación de W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)b/s(4-ciclopropil-5-formilpicolinamida)
Etapa 1: Síntesis de 4-cloro-6-vinilnicotinato de etilo
Se disolvieron 4,6-dicloronicotinato de etilo (10 g, 45,45 mmoles), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (7,7 g, 50 mmoles), acetato de paladio (0,51 g, 2,27 mmoles), trifenilfosfina (1,19 g, 4,55 mmoles) y carbonato de potasio (12,54 g, 90,9 mmoles) en una mezcla disolvente de acetonitrilo y etanol (300 mL, 2:1). Se cargó nitrógeno para reemplazarlo mediante evacuación para protección. La solución de reacción se calentó a 40°C y, a continuación, se agitó durante la noche. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtró, la torta de filtración se lavó con acetato de etilo y el producto filtrado se concentró. El producto bruto se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 10/1) para obtener 4-cloro-6-vinilnicotinato de etilo (8,64 g; rendimiento: 90%). MS m/z (ESI): 212 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4-ciclopropil-6-vinilnicotinato de etilo
Se disolvieron 4-cloro-6-vinilnicotinato de etilo (5,0 g, 23,7 mmoles), ácido ciclopropilborónico (6,1 g, 71,1 mmoles), SPhos-Pd-G2 (0,85 g, 1,185 mmoles) y K3PO4 (10 g, 47,4 mmoles) en tolueno (100 mL) y se cargó nitrógeno para reemplazarlo mediante evacuación para protección. La solución de reacción se calentó a 110°C y, a continuación, se agitó durante la noche. Una vez completada la reacción, se concentró la solución de reacción. El producto bruto se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 10/1) para obtener 4-ciclopropil-6-vinilnicotinato de etilo (2,5 g; rendimiento: 48%). MS m/z (ESI): 218 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 4-ciclopropil-5-(etoxicarbonil)picolínico
Se disolvió 4-ciclopropil-6-vinilnicotinato de etilo (2,5 g, 11,52 mmoles) en una mezcla disolvente de acetona y agua (60 mL/30 mL), se añadió KMnO4 (5,46 g, 34,56 mmoles), la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y se controló mediante LCMS si se había completado la reacción. La solución de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con una cantidad adecuada de acetona. El producto filtrado se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener ácido 4-ciclopropil-5-(etoxicarbonil)picolínico (1,86 g; rendimiento: 69%). MS m/z (ESI): 256 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 6,6'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bf's(azanodiil))bf's(carbonil))bf's(4-ciclopropilnicotinato) de dietilo
Se disolvieron ácido 4-ciclopropil-5-(etoxicarbonil)picolínico (1,86 g, 7,91 mmoles) y 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diamina (0,84 g, 3,96 mmoles) en THF (150 mL), se añadieron HATU (4,51 g, 11,87 mmoles) y DIPeA (1,53 g, 11,87 mmoles) después de mezclar sustancialmente la mezcla, y la solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se mezcló directamente gel de sílice con la muestra y la mezcla se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 5/1) para obtener 6,6'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)£>/'s(azanodiil))£>/s(carbonil))£>/s(4-ciclopropilnicotinato) de dietilo (2,1 g; rendimiento: 75%). MS m/z (<e>S<i>): 324 [1/2M+H]+; 647 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)b/s(4-ciclopropil-5-(hidroximetil)picolinamida)
Se disolvió 6,6'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)£>/'s(azanodiil))£>/s(carbonil))£>/s(4-ciclopropilnicotinato) de dietilo (1,0 g, 1,55 mmoles) en una mezcla disolvente de etanol y tetrahidrofurano (25 mL/50 mL) y, a continuación, se añadió CaCl2 anhidro (1,0 g, 9,30 mmoles). La solución se agitó durante 5 minutos y, a continuación, se añadió NaBH4 (0,35 g, 9,30 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 a 6 horas hasta que se completó la reacción. Se añadió HOAc para sofocar la reacción, la solución de reacción se agitó durante 0,5 horas, se filtró y se lavó con tetrahidrofurano. El producto filtrado se concentró para obtener W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)£>/'s(4-ciclopropil-5-(hidroximetil)picolinamida) (1,2 g), que se utilizó directamente en la siguiente etapa. M<s>m/z (ESI): 282 [1/2M+H]+; 563 [(M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)b/s(4-ciclopropil-5-formilpicolinamida)
Se disolvió W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)£>/'s(4-ciclopropil-5-(hidroximetil)picolinamida) (1,2 g, 1,55 mmoles) en una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano y, a continuación, se añadió Peryodinano de Dess-Martin (1,97 g, 4,65 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y, a continuación, se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica obtenida se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 5%/DCM) para obtener W,W-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/'s(4-ciclopropil-5-formilpicolinamida) (1,1 g; rendimiento en dos etapas: rendimiento cuantitativo). M<s>m/z (ESI): 280 [1/2M+H]+; 559 [M+H]+.
5. Preparación de ((2-aminoetil)imino)dimetil-A6-sulfanona
Etapa 1: Síntesis de iminodimetil-Á6-sulfanona
NH2C02NH4, Phl(OAc)2 HNw O
------------------------------------- ► V
MeOH / x
Se añadió dimetilsulfóxido (1,0 g, 12,8 mmoles) a metanol (50 mL) y PhI(OAc)2 (12,4 g, 38,4 mmoles) y, a continuación, se añadió carbamato de amonio (4,0 g, 51,2 mmoles). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol) para obtener iminodimetil-A6-sulfanona (1,01 g; rendimiento: 85%).
Etapa 2: Síntesis de 2-((dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden)amino)acetonitrilo
Se disolvió iminodimetil-A6-sulfanona (374 mg, 4,02 mmoles) en acetonitrilo (15 mL), se añadieron bromoacetonitrilo (576 mg, 4,82 mmoles) y NaHCO3 (506 mg, 6,0 mmoles), y la solución se calentó a 88°C y, a continuación, se dejó reaccionar durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol) para obtener 2-((dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden)amino)acetonitrilo (212 mg; rendimiento: 40%). MS m/z (ESI): 133 [M+H]+; 265 [2M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ((2-aminoetil)imino)dimetil-A6-sulfanona
Se disolvió 2-((dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden)amino)acetonitrilo (257 mg, 1,94 mmoles) en una solución 2 M de amoníaco en metanol (15 mL), se añadió Ni-Raney (20 mg) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno. Una vez completada la reacción, se filtró la solución de reacción y se concentró el producto filtrado para obtener ((2-aminoetil)imino)dimetil-A6-sulfanona (267 mg; rendimiento: 100%). MS m/z (ESI): 137,2 [M+H]+.
6. Preparación de 1-((2-aminoetil)imino)tetrahidro-1H-1A6-tiofeno-1-óxido
Etapa 1: Síntesis de 1-iminotetrahidro-1H-1A6-tiofeno-1-óxido
Se añadió tetrahidrotiofeno-1-óxido (500 mg, 4,8 mmoles) a metanol (20 mL) y, a continuación, se añadieron PhI(OAc)2 (4,64 g, 14,4 mmoles) y carbamato de amonio (1,5 g, 19,2 mmoles), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol) para obtener 1-iminotetrahidro-1H-1A6-tiofeno-1-óxido (385 mg; rendimiento: 67%). MS m/z (ESI): 102,2 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-((1-oxidotetrahidro-1A6-tiofen-1-iliden)amino)acetonitrilo
Se disolvió 1-iminotetrahidro-1H-1A<6>-tiofeno-1-óxido (385 mg, 3,23 mmoles) en acetonitrilo (15 mL) y, a continuación, se añadieron bromoacetonitrilo (463 mg, 3,87 mmoles) y NaHCO<3>(407 mg, 4,84 mmoles), y la solución de reacción se calentó a 88°C y se agitó durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol) para obtener 2-((1-oxidotetrahidro-1A<6>-tiofen-1-iliden)amino)acetonitrilo (281 mg; rendimiento: 55%). MS m/z (ESI): 159 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 1-((2-aminoetil)imino)tetrahidro-1H-1A<6>-tiofeno-1-óxido
Se disolvió 2-((1-oxidotetrahidro-1A6-tiofen-1-iliden)amino)acetonitrilo (281 mg, 1,78 mmoles) en una solución 2M de amoníaco en metanol (15 mL) y, a continuación, se añadió Ni-Raney (20 mg) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró para obtener 1-((2-aminoetil)imino)tetrahidro-1 H-1A6-tiofeno-1-óxido (248 mg; rendimiento: 86%). MS m/z (ESI): 163,2 [M+H]+.
7. Preparación de (2-aminoetil)(imino)(metil)-A6-sulfanona
Etapa 1: Síntesis de (2-(metilsulfinil)etil)carbamato de ferc-butilo
Se disolvió (2-(metiltio)etil)carbamato de ferc-butilo (1,0 g, 5,23 mmoles) en una mezcla de metanol (20 mL) y agua (20 mL), y se añadió NaIO4 (1,12 g, 5,23 mmoles) en un baño de hielo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron agua y acetato de etilo para extraer la solución de reacción. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada, y a continuación se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica obtenida se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener (2-(metilsulfinil)etil)carbamato de ferc-butilo (1,06 g; rendimiento: 98%). MS m/z (ESI): 208,2 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de (2-(S-metilsulfonimidoil)etil)carbamato de ferc-butilo
Se disolvió (2-(metilsulfinil)etil)carbamato de ferc-butilo (1,06 g, 5,11 mmoles) en metanol (25 mL), a continuación se añadieron PhI(OAc)2 (4,94 g, 15,3 mmoles) y carbamato de amonio (1,6 g, 20,45 mmoles), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol) para obtener (2-(S-metilsulfonimidoil)etil)carbamato de ferc-butilo (827 mg; rendimiento: 73%). MS m/z (ESI): 223,2 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de (2-aminoetil)(imino)(metil)-A6-sulfanona
Se disolvió (2-(S-metilsulfonimidoil)etil)carbamato de ferc-butilo (370 mg, 1,66 mmoles) en una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (10 mL) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se filtró la solución de reacción y se concentró el producto filtrado para obtener (2-aminoetil)(imino)(metil)-A6-sulfanona (325 mg; rendimiento: 100%). MS m/z (ESI): 105,2 [M-NH2]+.
Preparación de ejemplos específicos
Ejemplo 1: Preparación de W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(5-(((2-hidroxietil)amino)metil)picolinamida)
Se disolvió W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(5-formilpicolinamida) (50 mg, 0,104 mmoles) en DMF (3 mL) y, a continuación, se añadieron 2-aminoetan-1-ol (64 mg, 1,045 mmoles) y ácido acético (0,5 mL), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadió NaBHaCN (66 mg, 1,045 mmoles) y la solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se separó mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener W,W'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)¿>/s(5-(((2-hidroxietil)amino)metil)picolinamida) (7,7 mg; rendimiento: 13%). MS m/z (ESI): 569 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 510,36 (s, 2H), 8,74 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,26-8,03 (m, 4H), 7,85 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 2H), 4,05 (s, 4H), 3,56 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,02 (s, 6H).
Ejemplo 2: Preparación de (2fl,2'fí)-2,2'-((((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)ó/s(azanodiil))ó/s(carbonil))ó/s(4-metoxipiridino-6,3-diil))ó/s(metilen))ó/s(azanodiil))ó/s(ácido 3-hidroxipropanoico)
Se disolvió 2,2'-((((((2,2'-dimetil-[1,1'-b¡fen¡l]-3,3'-d¡¡l)¿>/s(azanod¡¡l))¿>/s(carbon¡l))¿>/s(4-metox¡p¡r¡d¡no-6,3-d¡¡l))¿>/s(met¡len))¿>/(azanod¡¡l))(2R,2'fí)-¿>/s(3-h¡drox¡propanoato) de d¡met¡lo (54 mg, 0,073 mmoles) en tetrah¡drofurano (1,6 mL) y agua (0,4 mL) y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o (24 mg, 0,58 mmoles) y la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Una vez completada la reacc¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró y, a contrnuadón, se ac¡duló con HCl 1N para lograr un pH de 2-3. La soluc¡ón se separó d¡rectamente med¡ante cromatografía en columna de fase ¡nversa para obtener (2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3,3'd¡¡l)¿>/s(azanod¡¡l))¿>/s(carbon¡l))¿>/s(4-metox¡p¡r¡d¡no-6,3-d¡¡l))¿>/s(met¡len))¿>/s(azanod¡¡l))¿>/s(ác¡do 3-h¡drox¡propano¡co) (28,7 mg; rend¡m¡ento: 56%). MS m/z (ESI): 717,6 [M+H]+; 359,4 [1/2M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,38 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,88 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t,J= 7,8 Hz, 2H), 6,99 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,97-3,76 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 3,06 (t,J= 5,5 Hz, 2H), 2,01 (s, 6H).
La preparac¡ón de los compuestos de los ejemplos 3 a 141 se puede obtener de acuerdo con el método de síntes¡s del ejemplo 1 o 2:
Los datos de RMN 1H del compuesto preparado en el ejemplo anterior son los siguientes
H), 7,73
m, 2H).
H), 7,76
Evaluación de ensayo biológico
A. Ensayo de actividad de unión de PD1-PDL1 mediante HTRF
El efecto de los compuestos y compuestos positivos de los ejemplos de la presente invención sobre la interacción entre PD-1 y PD-L1 se determinó mediante el kit de ensayo de unión PD-1/PD-L1 de Cisbio (Núm.
64ICP01PEG o 64ICP01PEH). El procedimiento experimental detallado fue el siguiente:
1. Se añadieron solución del compuesto prediluído, 4 pl de Tag1-PD-L1 y 4 pl de Tag2-PD1 a cada pocillo de una placa de 384 pocillos;
2. Después de incubar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadieron 5 pl de anticuerpo anti-Tag1-Eu3+ y 5 pl de anticuerpo anti-Tag2-XL665;
3. Después de incubar durante 2 horas a temperatura ambiente o durante la noche a 4°C, las placas se leyeron en Envision de Pelkin Elmer; y se registraron las lecturas a 665 nm y 620 nm, y la razón de las dos lecturas se tomó como una lectura para cada pocillo;
4. La lectura de cada pocillo después del tratamiento con el compuesto se comparó con la lectura de los pocillos tratados con DMSO para obtener el porcentaje de inhibición del compuesto; y
5. Se determinaron los valores de CI50 de los compuestos y compuestos positivos de los ejemplos de la presente invención mediante análisis de regresión no lineal del porcentaje de inhibición a diferentes concentraciones de compuestos. Los resultados experimentales específicos se muestran en la Tabla 1.
B. Ensayo celular del gen indicador en Jurkat
El efecto de los compuestos de los ejemplos de la presente invención y los compuestos positivos sobre la interacción entre PD-1 y PD-L1 expresados en las superficies celulares, así como la influencia relacionada sobre las funciones de las células T, se determinaron mediante un ensayo celular del gen indicador en Jurkat.
De manera resumida, el plásmido del gen indicador NF-KB-luc y el plásmido del PD-1 humano se transfectaron a células Jurkat para establecer una línea celular transfectada de manera estable capaz de expresar establemente PD-1 y los genes indicadores NF-<k>B-L<uc>; el nivel de expresión de PD-1 en la superficie celular se confirmó mediante citometría de flujo; y la expresión del gen indicador se confirmó mediante la respuesta del gen indicador estimulado por células OKT-3 y Raiji.
Además, el plásmido de PD-L1 humano se transfectó a células Raji para obtener una línea celular capaz de expresar PD-L1 de manera estable. A continuación, las células Jurkat/NF-KB-luc/PD1 y las células Raji-PD-L1 se cultivaron conjuntamente y se estimularon con OKT-3. Sobre esta base, se añadieron los compuestos y se evaluó la mejora de la vía de señalización de la activación de las células T por el efecto inhibidor de los compuestos sobre la interacción entre PD-1 y PD-L1 mediante lecturas de las respuestas del gen indicador. El procedimiento experimental específico fue el siguiente:
1. Se añadieron 30 pl de compuesto o solución de anticuerpo a cada pocillo de una placa de color blanco de 96 pocillos (Corning, 3610) a diferentes concentraciones diluidas y, a continuación, se añadieron 10 pl de OKT3 (Biolegend, 317326) (concentración final de OKT3: 1 pg/ml);
2. Se añadieron 20 pl de suspensión de células Raji-PD-L1 a cada pocillo con 5 * 10<4>células para cada pocillo y se incubó en una incubadora durante 20 minutos;
3. Se añadieron 20 pl de suspensión de células Jurkat/NF-Kb-luc/PD-1 a cada pocillo con 5 * 10<4>células para cada pocillo, se mezclaron bien y, 6 horas después, se aplicó Bright-glo (Promega, E2620) y se leyeron las placas en Envision;
4. Se comparó la lectura de cada pocillo tratado con el compuesto con la lectura de cada pocillo tratado con DMSO para obtener el coeficiente de activación del compuesto; y
5. Se determinaron los valores de CE50 de los compuestos y compuestos positivos de los ejemplos de la presente invención mediante análisis de regresión no lineal del coeficiente de activación a diferentes concentraciones de compuestos. Los resultados experimentales específicos se muestran en la Tabla 1: Tabla 1: Resultados de pruebas biológicas
Los datos de bioactividad de los compuestos de los ejemplos específicos indican que la serie de compuestos de la presente invención tienen un fuerte efecto inhibidor sobre la interacción entre PD-1 y PD-L1 y, además, un efecto inhibidor de este tipo puede potenciar o recuperar la activación de las células T a nivel celular.
C. Ensayo farmacocinético en ratones
1. Finalidad del estudio
La finalidad de este estudio fue estudiar los comportamientos farmacocinéticos de algunos compuestos de la presente invención y las vías de administración fueron: por administración por vía oral (VO) a ratones ICR:
1) . 10 mg/kg: ejemplos 1,3, 5, 8, 46, 104 y 141.
2) . 30 mg/kg: ejemplos 4, 26 y 64.
2. Esquema de pruebas
2.1 Medicamentos probados
Los compuestos utilizados en esta prueba provienen de los compuestos de los ejemplos específicos de la presente invención.
2.2 Animal probado
Ratones ICR macho N = 3 fuente original: Shanghai Sippr-BK Laboratory Animal Co. Ltd.
2.3 Preparación y administración de medicamentos
Los compuestos se pesaron y se disolvieron en un disolvente de SDS al 0,5% CMCNa al 0,5%. Las soluciones de mezcla se mezclaron bien mediante agitación y tratamiento ultrasónico para obtener soluciones transparentes incoloras. Las soluciones se administraron por vía oral a nueve ratones después de un ayuno nocturno. La dosis de administración fue de 10 mg/kg (o 30 mg/kg).
2.4 Muestreo
Con aproximadamente 90 gl/punto de tiempo, se extrajo sangre de la vena submaxilar y se añadió heparina sódica para anticoagulación. Las muestras de sangre se colocaron en hielo y se centrifugaron (condiciones de centrifugación: 8000 r/min, 6 min, 2-8°C) durante 1 hora para obtener el plasma. Los puntos de tiempo para la toma de muestras de sangre fueron a las 0 horas, 0,25 horas, 0,5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas y 24 horas de la administración. Las muestras se almacenaron en un frigorífico a -20°C.
Se añadieron 40 gl de muestra de plasma a 160 gl de acetonitrilo frío que contenía un patrón interno y la solución de mezcla se agitó en vórtex durante 3 min y se centrifugó a 11.000 r/min durante 5 min. Además, se tomaron 100 gl de sobrenadante y se añadieron a 100 gl de agua, y se tomaron 5 gl de la muestra y se analizaron mediante LC/MS/MS. Solo se analizaron los compuestos originales para los ejemplos 1,3, 5, 8, 46 y 141 (para los resultados, véase la tabla 2); y tanto los compuestos originales como los posibles productos de la hidrólisis de éster, es decir, los ejemplos 2, 27, 65 y 105, se analizaron para los ejemplos 4, 26, 64 y 104 (para los resultados, véase la tabla 3).
2.5 Resultados de la prueba
Tabla 2: Resultados farmacocinéticos para la administración por vía oral (VO) de 10 mg/kg de com uestos a ratones
Tabla 3: Resultados farmacocinéticos para la administración por vía oral (VO) de compuestos a ratones
Notas: la dosis de administración del ejemplo 104* es de 10 mpk. En la Tabla 2 y la Tabla 3:
1. «BQL» significa que está por debajo del límite de detección del instrumento. «N/A» significa que es ineficaz o nulo.
2. «+++» significa AUCúltima (h * ng/ml) > 2000; «++» significa 500 < AUCúltima (h * ng/ml) < 2000; «+» significa AUCúltima (h * ng/ml) < 500.
3. «***» significa Cmáx (ng/ml) > 500; «**» significa 100 < Cmáx (ng/ml) < 500;
«*» significa Cmáx (ng/ml) < 100.
El ejemplo 4 y el ejemplo 104 se absorbieron en los cuerpos de los ratones mediante administración por vía oral y rápidamente se convirtieron en los ácidos correspondientes (ejemplo 2 y ejemplo 105) a través de hidrólisis del éster. En comparación con el ejemplo 2, el metabolismoin vivodel ejemplo 105 se ralentizó significativamente y el período de semivida se prolongó de 1,6 horas a 20 horas. Los compuestos de piperidino-2-carboxilato de metilo (ejemplo 26 y ejemplo 64) se administraron por vía oral a los ratones y existían casi solo en sus formas originales en sus cuerpos, además de no detectarse ningún producto de hidrólisis del éster.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (III), un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
  2. en donde R<6>es metilo; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 3-oxaciclobutilo, 3-azaciclobutilo y metoxi; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, alquilo C1-C8-cicloalquilo C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros-alquilo C1-C8, fenilo, fenilo-alquilo C1-C<8>y heteroarilo de 5-10 miembros, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno directamente anclado a los mismos, forman un heterociclilo de 3-10 miembros, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros, =O, -C0-C8-S(O)(=N-R<7>)R<9>, -C<0>-C<8>-N=S(O)R<9>R<10>, -C<ü>-C<8>-N=SR<9>R<1ü>, -C<ü>-C8-P(O)(OH)R12, -C0-C8-SF5, -C<ü>-C8-O-S(O)2R12, -Cü-C8-S(O)rR12, -C0-C8-O-R13, -Co-C<8>-C(O)OR<13>, -Co-C<8>-C(O)R<14>, -Co-C<8>-O-C(O)R<14>, -C0-C8-NR15R16, -C0-C8-C(=NR<15>)R<14>, -C<ü>-C<8>-N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>, -Co-C<8>-C(O)NR<15>R<16>y -Co-C<8>-N(R<15>)-C(O)R<14>; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros, -C0-C8-S(O)rR12, -Co-C<8>-C(O)OR<13>, -Co-C<8>-C(O)R<14>y -Co-C<8>-C(O)NR<15>R<16>, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros, -Co-C8-S(O)rR12, -C0-C8-O-R13, -Co-C<8>-C(O)OR<13>, -Co-C<8>-C(O)R<14>, -Co-C<8>-O-C(O)R<14>, -C0-C8-NR15R16, -C0-C8-C(=NR<15>)R<14>, -C<ü>-C<8>-N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>, -C<ü>-C<8>-C(0)NR<15>R<16>y -Co-C<8>-N(R<15>)-C(O)R<14>; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-10 miembros, o R9 y R10, junto con el átomo de azufre directamente anclado a los mismos, forman un heterociclilo de 3-10 miembros, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros, -C0-C8-S(O)rR<12>, -C<0>-C<8>-O-R<13>, -C<0>-C<8>-C(O)OR<13>, -C<0>-C<8>-C(O)R<14>, -C<0>-C<8>-O-C(O)R<14>, -C<0>-C<8>-NR<15>R<16>, -C<0>-C<8>-C(=NR<15>)R<14>, -C<ü>-C<8>-N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>, -C<ü>-C<8>-C(0)NR<15>R<16>y -Co-C<8>-N(R<15>)-C(O)R<14>; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, alquenilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, cicloalquiloxi C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, heterocicliloxi de 3-10 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroariloxi de 5-10 miembros y -NR15R16, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, carbonilo, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, cicloalquiloxi C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, heterocicliloxi de 3-10 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroariloxi de 5-10 miembros y -NR15R16; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-10 miembros, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, carbonilo, ciano, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, cicloalquiloxi C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, heterocicliloxi de 3-10 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroariloxi de 5-10 miembros y -NR15R16; cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, cicloalquiloxi C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, heterocicliloxi de 3-10 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroariloxi de 5-10 miembros y -NR15R16, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, cicloalquiloxi C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, heterocicliloxi de 3-10 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroariloxi de 5-10 miembros y -NR15R16; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, alcoxi C1-C10, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, heterociclilo de 3 10 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros, sulfinilo, sulfonilo, metanosulfonilo, isopropilsulfonilo, ciclopropilsulfonilo, p-toluenosulfonilo, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino y alcanoílo C1-C10, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, cicloalquiloxi C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, heterocicliloxi de 3-10 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroariloxi de 5-10 miembros, amino, monoalquilamino, dialquilamino y alcanoílo C1-C10; o, R15 y R16, junto con el átomo de nitrógeno directamente anclado a los mismos, forman un heterociclilo de 4-10 miembros o heteroarilo de 4-10 miembros, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, deuteroalquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, cicloalquilo C3-C10 saturado, cicloalquiloxi C3-C10 saturado, heterociclilo de 3-10 miembros, heterocicliloxi de 3-10 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroariloxi de 5-10 miembros, amino, monoalquilamino, dialquilamino y alcanoílo C1-C10; y cada r es 0, 1 o 2. 2. El compuesto de fórmula (III), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (III) es un compuesto con la estructura mostrada como fórmula (Na), (Nb),(Nc)o (Nd):
  3. 3. El compuesto de fórmula (III), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, alquilo C1-4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8 saturado, cicloalquilo C3-C8 saturado alquilo C1-C4, heterociclilo de 3-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-8 miembros, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno directamente anclado a los mismos, forman un heterociclilo de 3-8 miembros, el heteroátomo en el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en N, O, S y/o Si, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-8 saturado, heterociclilo de 3-8 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros,=O, -S(O)(=N-R<7>)R<9>, -N=S(O)R<9>R<10>, -N=SR<9>R<10>, -P(O)(OH)R12, -SF5, -O-S(O)<2>R<12>, -S(O)rR<12>, -O-R13, -C(O)OR<13>, -C(O)R<14>, -O-C(O)R<14>, -NR15R16, -C(=NR<15>)R<14>, -N(R<15>)-C(=NR<16>)R<14>, -C(O)NR<15>R<16>y -N(R<15>)-C(O)R<14>; y R7, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 y r se definen como en la reivindicación 1.
  4. 4. El compuesto de fórmula (III), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 3, en donde R1 es hidrógeno, deuterio o metilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8 saturado, cicloalquilo C3-C8 saturado alquilo C1-C4, heterociclilo de 3-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-8 miembros, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno directamente anclado a los mismos, forman un heterociclilo de 3-8 miembros, el heteroátomo en el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en N, O, S y/o Si, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8 saturado, heterociclilo de 3-8 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros, =O, -S(O)(=N-R<7>)R<9>, -N=S(O)R<9>R<10>, -N=SR<9>R<10>, -P(O)(OH)R<12>, -SF5, -O-S(O)<2>R<12>, -S(O)rR<12>, -O-R13, -C(O)OR<13>, -C(O)R<14>, -O-C(O)R<14>, -NR15R16, -C(=NR<15>)R<14>, -N(R<15>)-C(=NR<16>)R<h>, -C(O)NR<15>R<16>y -N(R<15>)-C(O)R<h>; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C 1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C<6>saturado, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros, metanosulfonilo y acetilo, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, flúor, cloro, ciano, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, trideuterometilo, dideuterometilo, ciclopropilo, fenilo, diazol, triazol, metoxi, etoxi, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetilo, acetoxi, amino y dimetilamino; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 saturado, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-8 miembros, o R9 y R10, junto con el átomo de azufre directamente anclado a los mismos, forman un heterociclilo de 3-6 miembros, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, flúor, cloro, ciano, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, trideuterometilo, dideuterometilo, ciclopropilo, fenilo, diazol, triazol, metoxi, etoxi, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetilo, acetoxi, amino y dimetilamino; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 saturado, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros y -NR15R16, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, flúor, cloro, hidroxi, carbonilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 saturado, cicloalquil(C<3>-C<6>)oxi saturado, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros, amino y dimetilamino; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 saturado, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-8 miembros, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, carbonilo, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 saturado, cicloalquil(C<3>-C<6>)oxi saturado, heterociclilo de 3-6 miembros, heterocicliloxi de 3-6 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-8 miembros, heteroariloxi de 5-8 miembros y -NR15R16; cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 saturado, cicloalquil(C<3>-C<6>)oxi saturado, heterociclilo de 3-6 miembros, heterocicliloxi de 3-6 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-8 miembros, heteroariloxi de 5-8 miembros y -NR15R16, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 saturado, cicloalquil(C<3>-C<6>)oxi saturado, heterociclilo de 3-6 miembros, heterocicliloxi de 3-6 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-8 miembros, heteroariloxi de 5-8 miembros y -NR15R16; cada uno de R15 y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxilo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 saturado, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros, sulfinilo, sulfonilo, metanosulfonilo, isopropilsulfonilo, ciclopropilsulfonilo, p-toluenosulfonilo, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino y alcanoílo C1-4, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>saturado, cicloalquil(C<3>-C<6>)oxi saturado, heterociclilo de 3-6 miembros, heterocicliloxi de 3-6 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-8 miembros, heteroariloxi de 5-8 miembros, amino, monoalquilamino, dialquilamino y alcanoílo C1-C4; o, R15 y R16, junto con el átomo de nitrógeno directamente anclado a los mismos, forman un heterociclilo de 4-6 miembros o un heteroarilo de 4-6 miembros, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 saturado, cicloalquil(C<3>-C<6>)oxi saturado, heterociclilo de 3-6 miembros, heterocicliloxi de 3-6 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5-8 miembros, heteroariloxi de 5-8 miembros con oxígeno, amino, monoalquilamino, dialquilamino y alcanoílo C1-C4; y r es independientemente 0, 1 o 2.
  5. 5. El compuesto de fórmula (III), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:
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