ES3034168T3 - Cd73 inhibitors - Google Patents

Abstract

Se describen inhibidores de CD73 y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos y composiciones son útiles para el tratamiento del cáncer, infecciones y enfermedades neurodegenerativas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de CD73

Campo técnico

La presente invención se refiere a determinados compuestos y sales de los mismos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y sales; y a esos compuestos, sales y composiciones para su uso en el tratamiento de cáncer.

Antecedentes

Existe la necesidad en la técnica de un tratamiento eficaz contra el cáncer.

El documento CN 110049767 A (Arcus Biosciences; 23 de julio de 2019) describe determinados compuestos que modulan la conversión de AMP en adenosina por 5'-nucleotidasa extracelular, y composiciones que contienen los compuestos y métodos para sintetizar los compuestos.

Sumario de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre:

0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto o una composición farmacéutica del segundo aspecto, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto el compuesto, sal o composición. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, cáncer de próstata, cáncer renal o un linfoma. En algunas realizaciones, el cáncer expresa CD73. En algunas realizaciones, CD73 está regulado por incremento en el cáncer a tratar. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un agente antineoplásico o un agente de inmunoterapia.

Descripción detallada de la invención

Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en esos métodos.

CD73 es una proteína de superficie celular anclada en glicosilfosfatidilinositol (GPI) que cataliza la hidrólisis de AMP a adenosina y funciona en conjunto con CD39, que convierte ATP en AMP. La adenosina resultante funciona como una molécula de señalización que activa los receptores P1 expresados en la superficie celular en muchos tejidos diferentes. Se han clonado cuatro receptores P1 o de adenosina acoplados a proteína G y se han designado como A1, A2A, A2B y A3. La adenosina afecta a una amplia gama de procesos fisiológicos, incluida la función neural, perfusión vascular y respuestas inmunitarias. De este modo, este metabolito regula el SNC, funciones cardiovasculares y del sistema inmunitario, por nombrar unos pocos.

La creciente evidencia sugiere que las interacciones entre las células tumorales y su microentorno son esenciales para la tumorigénesis. La vía de señalización purinérgica en la que CD73 desempeña un papel crítico, se ha convertido en un actor importante en la progresión del cáncer. Se ha hecho evidente en los últimos años que la adenosina es una de las moléculas reguladoras inmunosupresoras más importantes en el microentorno tumoral y contribuye al escape inmunitario y a la progresión tumoral.

CD73 es una molécula de proteína clave en el desarrollo del cáncer. Se ha descubierto que CD73 se sobreexpresa en muchas líneas celulares de cáncer y tipos de tumores que incluyen, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar y cánceres asociados con mal pronóstico.

La expresión de CD73 en tumores está regulada por una diversidad de mecanismos. La expresión de CD73 está regulada negativamente por el receptor de estrógeno (ER) en el cáncer de mama. Por lo tanto, CD73 se expresa altamente en pacientes con cáncer de mama ER negativo. También se ha demostrado que el factor 1a inducible por hipoxia (HIF-1a) regula la transcripción de CD73. Adicionalmente, los factores inflamatorios como el IFN-y afectan los niveles de CD73. La expresión de CD73 también está regulada epigenéticamente por la metilación de islas CpG en líneas celulares y muestras de tumores clínicos.

Además de ser un biomarcador pronóstico en pacientes con cáncer, también se ha descubierto que la sobreexpresión de CD73 está funcionalmente vinculada a la resistencia a la terapia. Los niveles elevados de CD73 se vincularon inicialmente a la resistencia a una variedad de agentes antineoplásicos que incluyen vincristina y doxorrubicina.

También se ha demostrado que CD73 está implicada en la resistencia a la inmunoterapia. Esta ectonucleotidasa participa en el proceso de escape inmunitario tumoral inhibiendo la activación, expansión clonal y localizando linfocitos T específicos de tumor (en particular, linfocitos T cooperadores y linfocitos T citotóxicos); deteriorando la destrucción de células tumorales por linfocitos T efectores citolíticos; impulsando, a través de la generación pericelular de adenosina, las capacidades supresoras de las células Treg y Th17; potenciando la conversión de macrófagos de tipo 1 en macrófagos de tipo 2 promotores de tumores; y promoviendo la acumulación de MDSC.

Los inhibidores moleculares pequeños y los anticuerpos monoclonales dirigidos a CD73 han mostrado actividad antitumoral en una diversidad de modelos de tumores de ratón inmunocompetentes pero no inmunodeficientes. En general, estos estudios sugieren que la actividad de la terapia anti-CD73 depende de su capacidad para provocar respuestas inmunitariasin vivo.

Anticuerpos que bloquean PD-1, PD-L1 y CTLA-4 han mostrado una respuesta objetiva impresionante en pacientes con cáncer. Datos recientes demuestran que el Acm anti-CD73 potencia significativamente la actividad de los Acm tanto anti-CTLA-4 como anti-PD-1 en varios modelos de tumor de ratón. Además del bloqueo de puntos de control, la producción de adenosina mediada por CD73 podría contribuir a la resistencia a modalidades de inmunoterapia adicionales, incluidos linfocitos T-CAR y las vacunas contra el cáncer.

Interferir con la actividad de CD73 representa una estrategia para volver a sensibilizar los tumores a la terapia. Basándose en el vínculo entre CD73 y la resistencia a la terapia, combinar el tratamiento anti-CD73 con quimioterapia o inmunoterapia es un enfoque eficaz para potenciar su actividad en pacientes con cáncer con niveles altos de CD73. En algunos casos, la expresión de CD73 sirve como biomarcador para identificar pacientes que podrían beneficiarse de la terapia de combinación anti-CD73.

En algunos casos, la pareja CD39/CD73 convierte la actividad celular proinflamatoria impulsada por ATP hacia un estado antiinflamatorio mediado por adenosina. Varios estudios han mostrado cambios en la actividad del eje CD39/CD73 durante infecciones inducidas por una diversidad de microorganismos. También se ha observado un aumento en la expresión de CD73 en el cerebro de ratones infectados con Toxoplasma gondii, que promueve el ciclo de vida del parásito a través de la producción de adenosina. Por lo tanto, el bloqueo farmacológico de CD73 es un enfoque terapéutico prometedor para tratar la toxoplasmosis humana.

Se ha observado expresión y actividad potenciadas de CD39 y CD73 en células endoteliales infectadas con citomegalovirus (CMV). El aumento en la producción local de adenosina, asociado con la regulación por incremento de ectonucleotidasas, genera un microentorno inmunosupresor y antitrombótico, lo que facilita la entrada viral en las células diana.

En algunos casos, inhibidores de CD73, al impulsar una disminución en la producción de adenosina, tienen aplicaciones como agentes antivirales. La expresión/actividad elevada de CD39 y CD73 en linfocitos de individuos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) indica un papel para las ectonucleotidasas en la disfunción inmunitaria asociada con esta enfermedad. De hecho, una mayor proporción de Treg que expresan CD39, así como una correlación positiva entre la expresión de CD39 en Tregs y la progresión de la enfermedad se ha observado en diferentes cohortes de pacientes infectados por el VIH. También se ha demostrado que los pacientes con VIH tenían un mayor número de Treg CD39+, y que su Teff mostraba una mayor sensibilidadin vitroal efecto supresor de la adenosina, que estaba relacionado con la expresión elevada de receptores A2A inmunosupresores.

En el sistema nervioso central, la adenosina juega un papel crítico en el control de una multitud de funciones neurales. A través de la activación de receptores P1, la adenosina está implicada en diversos procesos fisiológicos y patológicos, como la regulación del sueño, estado de excitación general y actividad, excitabilidad neuronal local y acoplamiento del flujo sanguíneo cerebral a la demanda de energía. En algunos casos, la manipulación de la producción de adenosina a través de inhibidores de CD73 es útil para tratar enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, y trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia y autismo.

Definiciones

Como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "y" y "el" o "la", incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas conocidos para los expertos en la técnica, etc. Cuando se usan en el presente documento intervalos para las propiedades físicas, tales como el peso molecular, o las propiedades químicas, tales como las fórmulas químicas, se pretende que estén incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en el mismo. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico, en algunos casos, variará entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y expresiones relacionadas tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que, en otras ciertas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, procedimiento o proceso, o similares, descritos en el presente documento, "consisten en" o "consisten esencialmente en" las características descritas.

Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado más adelante.

"Alquilo" se refiere a un monorradical hidrocarburo de cadena lineal opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, o de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metiM-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metiM-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-amilo y hexilo y grupos alquilo más largos, tales como heptilo, octilo y similares. Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico tal como "alquilo C<1>-C<6>" significa que el grupo alquilo consiste en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" cuando no se designa ningún intervalo. En algunas realizaciones, el alquilo es un alquilo C<1-10>, un alquilo C<1>-C<9>, un alquilo C<1>-C<8>, un alquilo C<1>-C<7>, un alquilo C<1>-C<6>, un alquilo C<1>-C<5>, un alquilo C<1>-C<4>, un alquilo C<1>-C<3>, un alquilo C<1>-C<2>o un alquilo C<1>. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y similares. En algunas realizaciones, el alquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, el alquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno.

"Alquenilo" se refiere a un monorradical hidrocarburo de cadena lineal opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o más dobles enlaces de carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente diez átomos de carbono, más preferiblemente dos a aproximadamente seis átomos de carbono. El grupo puede estar en la conformacióncisotransalrededor del (de los) doble(s) enlace(s), y se entenderá que incluye ambos isómeros. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etenilo (-CH=CH<2>), 1-propenilo (-CH<2>CH=CH<2>), isopropenilo [-C(CH<3>)=CH<2>], butenilo, 1,3-butadienilo y similares. Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico tal como "alquenilo C<2>-C<6>" significa que el grupo alquenilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquenilo" cuando no se designa ningún intervalo numérico. En algunas realizaciones, el alquenilo es un alquenilo C<2>-C<10>, un alquenilo C<2>-C<9>, un alquenilo C<2>-C<8>, un alquenilo C<2>-C<7>, un alquenilo C<2>-C<6>, un alquenilo C<2>-C<5>, un alquenilo C<2>-C<4>, un alquenilo C<2>-C<3>o un alquenilo C<2>. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y similares. En algunas realizaciones, un alquenilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un alquenilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el alquenilo está opcionalmente sustituido con halógeno.

"Alquinilo" se refiere a un monorradical hidrocarburo de cadena lineal opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o más triples enlaces de carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente diez átomos de carbono, más preferiblemente de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 1,3-butadiinilo y similares. Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico tal como "alquinilo C<2>-C<6>" significa que el grupo alquinilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquinilo" cuando no se designa ningún intervalo numérico. En algunas realizaciones, el alquinilo es un alquinilo C<2>-C<10>, un alquinilo C<2>-C<9>, un alquinilo C<2>-C<8>, un alquinilo C<2>-C<7>, un alquinilo C<2>-C<6>, un alquinilo C<2>-C<5>, un alquinilo C<2>-C<4>, un alquinilo C<2>-C<3>o un alquinilo C<2>. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y similares. En algunas realizaciones, un alquinilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un alquinilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el alquinilo está opcionalmente sustituido con halógeno.

"Alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquileno está opcionalmente sustituido por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y similares. En algunas realizaciones, un alquileno está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un alquileno está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el alquileno está opcionalmente sustituido con halógeno.

"Alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo como se define. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y similares. En algunas realizaciones, un alcoxi está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un alcoxi está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno.

"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillo hidrocarbonado que comprende hidrógeno, de 6 a 30 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. El radical arilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados (cuando se fusiona con un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo, el arilo está unido a través de un átomo de anillo aromático) o sistemas de anillos con puente. En algunas realizaciones, el arilo es un arilo de 6 a 10 miembros. En algunas realizaciones, el arilo es un arilo de 6 miembros. Los radicales arilo incluyen, pero sin limitación, radicales arilo derivados de los sistemas de anillo de hidrocarburo de antrileno, naftileno, fenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, asindaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleyadeno, pireno y trifenileno. En algunas realizaciones, el arilo es fenilo. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un arilo puede estar opcionalmente sustituido por ejemplo, con halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y similares. En algunas realizaciones, un arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el arilo está opcionalmente sustituido con halógeno.

"Cicloalquilo" se refiere a un anillo estable, parcial o totalmente saturado, carbocíclico monocíclico o policíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados (cuando se fusiona con un anillo arilo o heteroarilo, el cicloalquilo está unido a través de un átomo de anillo no aromático) o sistemas de anillos con puente. Los cicloalquilos representativos incluyen, pero sin limitación, cicloalquilos que tienen de tres a quince átomos de carbono (cicloalquilo C<3>-C<15>), de tres a diez átomos de carbono (cicloalquilo C<3>-C<10>), de tres a ocho átomos de carbono (cicloalquilo C<3>-C<8>), de tres a seis átomos de carbono (cicloalquilo C<3>-C<6>), de tres a cinco átomos de carbono (cicloalquilo C<3>-C<5>) o de tres a cuatro átomos de carbono (cicloalquilo C<3>-C<4>). En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo de 3 a 6 miembros. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo de 5 a 6 miembros. Los cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los cicloalquilos o carbociclos policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, cisdecalina, trans-decalina, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano y biciclo[3.3.2]decano y 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo. Los cicloalquilos parcialmente saturados incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un cicloalquilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y similares. En algunas realizaciones, un cicloalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un cicloalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno.

"Halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo. En algunas realizaciones, halógeno es fluoro o cloro. En algunas realizaciones, halógeno es fluoro.

"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares.

"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo parcial o totalmente saturado de 3 a 24 miembros estable que comprende de 2 a 23 átomos de carbono y de uno a 8 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados (cuando se fusiona con un anillo arilo o heteroarilo, el heterocicloalquilo está unido a través de un átomo de anillo no aromático) o sistemas de anillo con puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros. Los ejemplos de tales radicales heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, aziridinilo, azetidinilo, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, 1,3-dihidroisobenzofuran-1-ilo, 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-ilo, metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilo y 2-oxo-1,3-dioxol-4-ilo. El término heterocicloalquilo también incluye todas las formas de anillo de los hidratos de carbono, incluyendo, pero sin limitación, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. A menos que se indique lo contrario, los heterocicloalquilos tienen de 2 a 10 carbonos en el anillo. Se entiende que cuando se hace referencia al número de átomos de carbono en un heterocicloalquilo, el número de átomos de carbono en el heterocicloalquilo no es el mismo que el número total de átomos (incluidos los heteroátomos) que componen el heterocicloalquilo (es decir, los átomos esqueléticos del anillo de heterocicloalquilo). A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y similares. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno.

"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos esqueléticos del alquilo se seleccionan de un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno (por ejemplo, -NH-, -N(alquil)-), azufre o combinaciones de los mismos. Un heteroalquilo está unido al resto de la molécula en un átomo de carbono del heteroalquilo. En un aspecto, un heteroalquilo es un heteroalquilo C<1>-C<6>en donde el heteroalquilo está compuesto de 1 a 6 átomos de carbono y uno o más átomos distintos de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno (por ejemplo, -NH-, -N(alquil)-), azufre o combinaciones de los mismos, en donde el heteroalquilo está unido al resto de la molécula en un átomo de carbono del heteroalquilo. Ejemplos de tal heteroalquilo son, por ejemplo, -CH<2>OCH<3>, -CH<2>CH<2>OCH<3>o -CH(CH<3>)OCH<3>. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un heteroalquilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y similares. En algunas realizaciones, un heteroalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un heteroalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el heteroalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno.

"Heteroarilo" se refiere a un radical de sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, fosforo y azufre, y al menos un anillo aromático. El radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados (cuando se fusiona con un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo, el heteroarilo está unido a través de un átomo de anillo aromático) o sistemas de anillo con puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 6 miembros. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1 -oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1 -oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un heteroarilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y similares. En algunas realizaciones, un heteroarilo está opcionalmente sustituido con halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un heteroarilo está opcionalmente sustituido con halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el heteroarilo está opcionalmente sustituido con halógeno.

"Hidroxialquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido por uno o más -OH, p. ej., hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, dihidroximetilo, dihidroxietilo, dihidroxipropilo, dihidroxibutilo, dihidroxipentilo y similares.

"Oxo" se refiere a =O.

El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descritos posteriormente se pueden producir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia se produce y casos en los que no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" significa o bien "alquilo" o "alquilo sustituido" como se define anteriormente. Además, un grupo opcionalmente sustituido puede estar no sustituido (por ejemplo, -CH<2>CH<3>), completamente sustituido (por ejemplo, -CF<2>,CF<3>), monosustituido (por ejemplo, -CH<2>,CH<2>F) o sustituido a un nivel en cualquier punto entre totalmente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH<2>CHF<2>, -CH<2>CF<3>, -CF<2>CH<3>, -CFHCHF<2>, etc.). Los expertos en la materia comprenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución ni patrones de sustitución (por ejemplo, el alquilo sustituido incluye grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, que a su vez se definen como que incluyen grupos alquilo opcionalmente sustituidos, potencialmente ad infinitum) que son estéricamente poco prácticos y/o sintéticamente no factibles. Por lo tanto, se entenderá generalmente que cualquier sustituyente descrito tiene un peso molecular máximo de aproximadamente 1.000 daltons, y más típicamente, hasta aproximadamente 500 daltons.

Las expresiones "inhibir", "bloquear", "suprimir", y variantes gramaticales de los mismos se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a cualquier disminución estadísticamente significativa en la actividad biológica, incluyendo el bloqueo completo de la actividad. En algunas realizaciones, "inhibición" puede referirse a una reducción de aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 90% o aproximadamente el 100% en la actividad biológica. En consecuencia, cuando los términos "inhibición" o "supresión" se aplican para describir, por ejemplo, un efecto sobre la actividad enzimática directa de CD73, el término se refiere a la capacidad de un compuesto divulgado en el presente documento para disminuir estadísticamente de manera significativa la actividad de 5'-nucleotidasa de CD73 (catabolizando la hidrólisis de adenosina monofosfato, AMP, a adenosina), en relación con la actividad de 5'-nucleotidasa mediada por CD73 en una célula no tratada (control). En algunos casos, la célula que expresa CD73 es una célula o línea celular de origen natural (por ejemplo, una célula cancerosa) o se produce de forma recombinante introduciendo un ácido nucleico que codifica CD73 en una célula hospedadora. En algunos aspectos, los compuestos divulgados en el presente documento disminuyen de manera estadísticamente significativa la actividad de 5'-nucleotidasa de una forma soluble de CD73 en un fluido biológico. En un aspecto, el compuesto divulgado en el presente documento inhibe la actividad de 5'-nucleotidasa mediada por CD73 en al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 25 %, al menos el 30 %, al menos el 35 %, al menos el 40 %, al menos el 45 %, al menos el 50 %, al menos el 55 %, al menos el 60 %, al menos el 65 %, al menos el 70 %, al menos el 75 %, al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 95 % o aproximadamente el 100 %, tal como se determina, por ejemplo, por los métodos descritos en los Ejemplos y/o los métodos conocidos en la técnica.

Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar", o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero sin limitación, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. También, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejoría de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente, de manera que se observa una mejoría en el paciente, a pesar de que el paciente todavía padezca el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones, en algunas realizaciones, se administran a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad en particular, o a un paciente que informa uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.

Compuestos

En el presente documento se describen compuestos que son inhibidores de CD73. Estos compuestos, y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del cáncer.

En el presente documento se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo:

en donde:

Q1 es N o CW;

Q2 y Q3 son independientemente N o CW;

cada W es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -ORb, NRcRd, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o hidroxialquilo C<1>-C<6>;

R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil(arilo) C<1>-C<6>, alquil(heteroarilo) C<1>-C<6>, alquil(cicloalquilo) C<1>-C<6>o alquil(heterocicloalquilo) C<1>-C<6>; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R1a; o R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R1b;

cada R1a y R1b es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO<2>, -NRcRd, -S(=O)<2>Ra, -NRbS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, alquilo C<1>-C<6>, fluoroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil(arilo) C<1>-C<6>, alquil(heteroarilo) C<1>-C<6>, alquil(cicloalquilo) C<1>-C<6>o alquil(heterocicloalquilo) C<1>-C<6>;

R3 es hidrógeno, halógeno, -Cn , -ORb, -SRb, -NRcRd, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-Ca, hidroxialquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil(arilo) C<1>-C<6>, alquil(heteroarilo) C<1>-C<6>, alquil(cicloalquilo) C<1>-C<6>o alquil(heterocicloalquilo) C<1>-C<6>; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R3a;

cada R3a es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, alquilo C<1>-C<6>, fluoroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, -ORb, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R6 es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR13, -SR13, -S(=O)R14, -NO<2>, -NR15R16, -S(=O)<2>R14, -NR13S(=O)<2>R14, -S(=O)2NR15R16, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR13, -OC(=O)OR13, -C(=O)NR15R16, -OC(=O)NR15R16, -NR13C(=O)NR15R16, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR13, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil(arilo) C<1>-C<6>, alquil(heteroarilo) C<1>-C<6>, alquil(cicloalquilo) C<1>-C<6>o alquil(heterocicloalquilo) C<1>-C<6>; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R6a;

cada R6a es oxo, halógeno, -CN, -OR13, -SR13, -S(=O)R14, -NO<2>, -NR15R16, -S(=O)<2>R14, -NR13S(=O)<2>R14, -S(=O)2NR15R16, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR13, -OC(=O)OR13, -C(=O)NR15R16, -OC(=O)NR15R16, -NR13C(=O)NR15R16, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR13, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -ORb, -SRb, -NRcRd, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

X es -S-, -O- o -NRN-;

RN es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

el anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

cada RA es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO<2>, -NRcRd, -S(=O)<2>Ra, -NRbS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

cada R13 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C6, alquinilo C<2>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R13a;

cada R14 es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R14a; cada R15 y R16 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C6, heteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R15a;

o R15 y R16 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R15b;

cada R13a, R14a, R15a y R15b es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO<2>, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil(arilo) C<1>-C<6>, alquil(heteroarilo) C<1>-C<6>, alquil(cicloalquilo) C<1>-C<6>o alquil(heterocicloalquilo) C<1>-C<6>;

R21 y R22 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<20>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil(arilo) C<1>-C<6>, alquil(heteroarilo) C<1>-C<6>, alquil(cicloalquilo) C<1>-C<6>, alquil(heterocicloalquilo) C<1>-C<6>; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R21a;

o R21 y R22 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R21b;

cada R21a y R21b es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO<2>, -NRcRd, -S(=O)<2>Ra, -NRbS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, alquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil(arilo) C<1>-C<6>, alquil(heteroarilo) C<1>-C<6>, alquil(cicloalquilo) C<1>-C<6>o alquil(heterocicloalquilo) C<1>-C<6>;

cada Ra es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C6, heteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con uno, dos o tres oxo, halógeno, -OH, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;

cada Rb es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con uno, dos o tres oxo, halógeno, -OH, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>; y cada Rcy Rd es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-Ca, alquinilo C<2>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con uno, dos o tres oxo, halógeno, -O<h>, alquilo CrCa o haloalquilo C<1>-Ca;

o Rc y Rd se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres oxo, halógeno, alquilo C<1>-Ca, haloalquilo C<1>-Ca o hidroxialquilo C<1>-Ca; siempre que el compuesto no sea

De nuevo, por contexto, el siguiente género de compuestos también se describe en el presente documento. En consecuencia, también se describe en el presente documento un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo que tiene la estructura de Fórmula (la):

De nuevo, por contexto, el siguiente género de compuestos también se describe en el presente documento. En consecuencia, también se describe en el presente documento un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo que tiene la estructura de Fórmula (Ib):

De nuevo, por contexto, el siguiente género de compuestos también se describe en el presente documento. En consecuencia, también se describe en el presente documento un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo que tiene la estructura de Fórmula (Ic):

También se describen en el presente documento los compuestos que se muestran en la Tabla 1 a continuación, y farmacéuticamente aceptables de los mismos; los compuestos de referencia están marcados con un asterisco (*).

TABLA 1

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

Otras formas de compuestos divulgados en el presente documento

Isóm eros/estereoisóm eros

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, se prefieren los complejos disociables. En algunas realizaciones, los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas realizaciones, los diastereómeros se separan mediante cromatografía quiral o, preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. En algunas realizaciones, el enantiómero ópticamente puro se recupera a continuación, junto con el agente de resolución.

Com puestos m arcados

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en sus formas marcadas isotópicamente. En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos compuestos marcados isotópicamente. En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos compuestos marcados isotópicamente como composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos divulgados en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, res compuestos descritos en el presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos.

Tritiado, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos pesados tales como el deuterio,es decir,2H, produce determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semividain vivoaumentada o unos requisitos de dosificación reducidos. En algunas realizaciones, el compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo se prepara mediante cualquier método adecuado.

Sales farm acéuticam ente aceptables

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos de tratamiento de enfermedades mediante la administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables.

En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos de tratamiento de enfermedades mediante la administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen grupos ácidos o básicos y, por lo tanto, reaccionan con cualquiera de una serie de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos, formando una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparanin situdurante el aislamiento y purificación finales de los compuestos divulgados en el presente documento, o haciendo reaccionar por separado un compuesto en su forma libre con un ácido o base adecuado y aislando las sales formadas de este modo.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos descritos en el presente documento con un mineral, un ácido orgánico o una base inorgánica, dichas sales incluyen acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, butin-1,4-dioato, alcanforato, alcanforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloruro, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexina-1,6-dioato, hidroxibenzoato, Y-hidroxibutirato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, metafosfato de mandelato, metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirosulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanosulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, undeconato y xilenosulfonato.

Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse en forma de sales farmacéuticamente aceptables formadas haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero sin limitación, ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido arilsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2naftalenosulfónico, ácido 4-metilbicido-[2,2,2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, 4,4'-metilenobis-(ácido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento que comprenden un grupo ácido libre reaccionan con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, o un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco o con una amina primaria, secundaria, terciaria o cuaternaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales representativas incluyen las sales alcalinas o alcalinotérreas, como sales de litio, sodio, potasio, calcio y magnesio y aluminio y similares. Los ejemplos ilustrativos de bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio, N+(alquil C-m K y similares.

Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Debe entenderse que los compuestos descritos en el presente documento también incluyen la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno contenido en los mismos. En algunas realizaciones, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternización.

Tautómeros

En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todos los tautómeros posibles dentro de las fórmulas descritas en el presente documento. Los tautómeros son compuestos interconvertibles por migración de un átomo de hidrógeno, acompañado por un cambio de un enlace sencillo y un doble enlace adyacente. En disposiciones de unión donde es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. Se contemplan todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo la temperatura, el disolvente y el pH.

Preparación de los compuestos

Los compuestos usados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en esta técnica, partiendo de productos químicos disponibles comercialmente y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles comercialmente" se obtienen de fuentes comerciales estándar incluyendo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).

Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandleret al.,"Organic Functional Group Preparations", 2.a Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2.a Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2.a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Los libros de referencia y tratados adecuados adicionales que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", En segundo lugar, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4.a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.

Los reactantes específicos y análogos se identifican opcionalmente a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (comuníquese con la American Chemical Society, Washington, D.C. para más detalles). Los productos químicos que se conocen pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos se preparan opcionalmente en casas de síntesis química personalizada, donde muchas de las empresas de suministro de productos químicos normales (p. ej., las enumeradas anteriormente) ofrecen servicios de síntesis personalizada. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos descritos en el presente documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.

Los compuestos descritos en el presente documento se preparan como se describe en los Esquemas 1 y 2.

Composiciones farmacéuticas

En determinadas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento se administra como un producto químico puro. En algunas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento se combina con un portador farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o transportador fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado en función de una vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21.a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

En consecuencia, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, junto con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. El uno o más portadores (o uno o más excipientes) son aceptables o adecuados si el portador es compatible con los demás ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor(es decir,el sujeto) de la composición.

Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo.

En determinadas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente el 5 %, o menos de aproximadamente el 1 %, o menos de aproximadamente el 0,1 %, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como intermedios sin reaccionar o subproductos de síntesis que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis.

Las composiciones farmacéuticas se administran de una manera apropiada para la enfermedad que se va a tratar (o prevenir). Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas se determinarán por factores tales como el estado del paciente, el tipo y gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del principio activo y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados proporcionan la composición o composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tal como remisiones completas o parciales más frecuentes, o más tiempo libre de enfermedad y/o de supervivencia global, o disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas se determinan generalmente usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima depende de la masa corporal, del peso o del volumen sanguíneo del paciente.

Las dosis orales normalmente varían de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces, o más, al día.

Métodos de tratamiento

Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en esos métodos.

Los compuestos divulgados en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica de los mismos, son útiles como inhibidores de CD73 y, por lo tanto, útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que se cree que la actividad de CD73 desempeña un papel. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es cáncer.

En el presente documento se divulgan métodos para tratar a un sujeto con un trastorno mediado por CD73 que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo.

Cáncer

Se ha descubierto que CD73 se sobreexpresa en muchas líneas celulares de cáncer y tipos de tumores que incluyen cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer gástrico y cáncer de vesícula biliar y asociado con un mal pronóstico. La creciente evidencia sugiere que CD73 es una molécula de proteína clave en el desarrollo del cáncer.

Los niveles más altos de expresión de CD73 se asocian con la neovascularización tumoral, la invasividad, la resistencia a la quimioterapia y la metástasis, así como con una menor supervivencia de los pacientes con cáncer. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento se usan para reducir la neovascularización tumoral, invasividad, resistencia a la quimioterapia y metástasis, así como para alargar el tiempo de supervivencia del paciente en pacientes con cáncer. En algunas realizaciones, los inhibidores de CD73 divulgados en el presente documento se usan para controlar la neovascularización tumoral, progresión, resistencia a la quimioterapia y metástasis.

Una realización proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o una variante isotópica del mismo.

En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer quimiorresistente, cáncer radiorresistente, cáncer resistente a la terapia antihormonal o cáncer refractario al tratamiento. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer recidivante, cáncer persistente o cáncer recurrente. Otra realización proporcionada en el presente documento describe un método para reducir la incidencia de recidiva del cáncer. También se proporciona aquí en algunas realizaciones un método para tratar un cáncer resistente a la terapia. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer metastásico.

En determinadas realizaciones, el cáncer tratable con los métodos proporcionados en el presente documento incluye, pero sin limitación, (1) leucemias, incluyendo, pero sin limitación, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas, tales como leucemia mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, eritroleucemia y síndrome mielodisplásico o un síntoma de los mismos (tal como anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia o pancitopenia), anemia refractaria (RA), RA con sideroblastos anillados (RARS), RA con exceso de blastos (RAEB), RAEB en transformación (RAEB-T), preleucemia y leucemia mielomonocítica crónica (CMML); (2) leucemias crónicas, incluyendo, pero sin limitación, leucemia mielocítica (granulocítica) crónica, leucemia linfocítica crónica y leucemia de células pilosas; (3) policitemia vera; (4) linfomas, incluyendo, pero sin limitación, enfermedad de Hodgkin y enfermedad no Hodgkiniana; (5) mielomas múltiples, incluyendo, pero sin limitación, mieloma múltiple latente, mieloma no secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmacitoma solitario y plasmocitoma extramedular; (6) macroglobulinemia de Waldenstrom; (7) gammapatía monoclonal de significado indeterminado; (8) gammapatía monoclonal benigna; (9) enfermedad de la cadena pesada; (10) sarcomas óseo y de tejido conjuntivo, incluyendo, pero sin limitación, sarcoma óseo, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor maligno de células gigantes, fibrosarcoma óseo, cordoma, sarcoma del periostio, sarcomas de tejidos blandos, angiosarcoma (hemangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, cánceres metastásicos, neurilemoma, rabdomiosarcoma y sarcoma sinovial; (11) tumores cerebrales, incluyendo, pero sin limitación, glioma, astrocitoma, glioma del tronco encefálico, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma y linfoma cerebral primario; (12) cáncer de mama, incluyendo, pero sin limitación, adenocarcinoma, carcinoma lobular (de células pequeñas), carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, cánceres primarios, enfermedad de Paget y cáncer de mama inflamatorio; (13) cáncer suprarrenal, incluyendo, pero sin limitación, feocromocitoma y carcinoma corticosuprarrenal; (14) cáncer de tiroides, incluyendo, pero sin limitación, cáncer papilar o folicular tiroideo, cáncer de tiroides medular y cáncer de tiroides anaplásico; (15) cáncer de páncreas, incluyendo, pero sin limitación, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, VIPoma, tumor secretor de somatostatina y tumor de células de los islotes o carcinoide; (16) cáncer de hipófisis, incluyendo, pero sin limitación, enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia y diabetes insípida; (17) cáncer ocular, incluyendo, pero sin limitación, melanoma ocular tal como melanoma del iris, melanoma coroideo y melanoma del cuerpo ciliar, y retinoblastoma; (18) cáncer de vagina, incluyendo, pero sin limitación, carcinoma epidermoide, adenocarcinoma y melanoma; (19) cáncer vulvar, incluyendo, pero sin limitación, carcinoma epidermoide, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma basocelular, sarcoma y enfermedad de Paget; (20) cáncer de cuello uterino, incluyendo, pero sin limitación, carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma; (21) cáncer de útero, incluyendo, pero sin limitación, carcinoma endometrial y sarcoma de útero; (22) cáncer de ovario, incluyendo, pero sin limitación, carcinoma epitelial de ovario, tumor limítrofe, tumor de células germinales y tumor estromal; (23) cáncer de esófago, incluyendo, pero sin limitación, cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrucoso y carcinoma de células de avena (células pequeñas); (24) cáncer de estómago, incluyendo, pero sin limitación, adenocarcinoma, hongo (polipoide), ulceración, de diseminación superficial, diseminación difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma; (25) cáncer de colon; (26) cáncer de recto; (27) cáncer de hígado, incluyendo, pero sin limitación, carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma; (28) cáncer de vesícula biliar, incluyendo, pero sin limitación, adenocarcinoma; (29) colangiocarcinomas, incluyendo, pero sin limitación, papilar, nodular y difuso; (30) cáncer de pulmón, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer de pulmón microcítico; (31) cáncer de testículo, incluyendo, pero sin limitación, tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (típico), espermatocítico, no seminoma, carcinoma embrionario, carcinoma teratoma y coriocarcinoma (tumor del saco vitelino); (32) cáncer de próstata, incluyendo, pero sin limitación, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma; (33) cáncer de pene; (34) cancer oral, incluyendo, pero sin limitación, carcinoma de células escamosas; (35) cáncer basal; (36) cáncer de las glándulas salivales, incluyendo, pero sin limitación, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoidquístico; (37) cáncer de faringe, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de células escamosas y verrugoso; (38) cáncer de piel, incluyendo, pero sin limitación, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas y melanoma, melanoma de diseminación superficial, melanoma nodular, melanoma maligno lentiginoso y melanoma lentiginoso acro; (39) cáncer de riñón, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de células renales, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma, y cáncer de células de transición (pelvis renal y/u uréter); (40) tumor de Wilms; (41) cáncer de vejiga, incluyendo, pero sin limitación, carcinoma de células transicionales, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma y carcinosarcoma; (42) cánceres reproductivos, tal como el cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cáncer de ovario o cáncer testicular; (43) cáncer de esófago; (44) cáncer de laringe; (45) cánceres de cabeza y cuello (incluyendo cánceres de boca, nariz, garganta, laringe, senos paranasales o glándulas salivales); y otros tipos de cáncer, incluyendo, sin limitación, mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangio-endoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares (véase Fishmanet al.,1985, Medicine, 2a Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia y Murphyet al.,1997, "Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, y Recovery", Viking Penguin, Penguin Books EE.UU., Inc., Estados Unidos de América).

En determinadas realizaciones, el cáncer tratable con los métodos proporcionados en el presente documento es una neoplasia maligna hematológica. En determinadas realizaciones, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna de linfocitos T. En determinadas realizaciones, las neoplasias malignas de linfocitos T incluyen linfoma periférico de linfocitos T no especificado de otra manera (PTCL-NOS), linfoma anaplásico de células grandes, linfoma angioinmunoblástico, linfoma cutáneo de linfocitos T, leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos (LLTA), linfoma blástico de linfocitos NK, linfoma de linfocitos T de tipo enteropatía, linfoma hepatoesplénico de linfocitos T gamadelta, linfoma linfoblástico, linfomas nasales de linfocitos NK/T o linfomas de linfocitos T relacionados con el tratamiento.

En determinadas realizaciones, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna de linfocitos B. En determinadas realizaciones, las neoplasias malignas de linfocitos B incluyen leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia monocítica aguda (AMoL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia linfocítica crónica de alto riesgo (CLL), linfoma linfocítico pequeño (LLP), linfoma linfocítico pequeño de alto riesgo (SLL), linfoma folicular (FL), linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, linfoma extraganglionar de linfocitos B de la zona marginal, linfoma ganglionar de linfocitos B de la zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma de linfocitos B de alto grado no Burkitt, linfoma de linfocitos B mediastínico primario (PMBL), linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico de precursores B, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma mediastínico (tímico) de linfocitos B grandes, linfoma intravascular de linfocitos B grandes, linfoma de efusión primaria o granulomatosis linfomatoide. En determinadas realizaciones, la neoplasia maligna de linfocitos B es linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL). En determinadas realizaciones, el DLBCL es un DLBCL de linfocitos B activado (ABC-DLBCL), un DLBCL similar a linfocitos B del centro germinal (GBC-DLBCL), un DLBCL de doble acierto (DH-DLBCL) o un DLBCL de triple acierto (TH-DLBCL).

En determinadas realizaciones, el cáncer tratable con los métodos proporcionados en el presente documento es cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar o cáncer de próstata.

En determinadas realizaciones, el cáncer tratable con los métodos proporcionados en el presente documento expresa CD73. En determinadas realizaciones, el cáncer tratable con los métodos proporcionados en el presente documento sobreexpresa CD73. En determinadas realizaciones, CD73 está regulado por incremento en el cáncer tratable con los métodos proporcionados en el presente documento.

Terapia combinada

En determinados casos, el compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, se administra en combinación con un segundo agente terapéutico.

En algunas realizaciones, el beneficio experimentado por un paciente aumenta al administrar uno de los compuestos descritos en el presente documento con un segundo agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico.

En una realización específica, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, se administra conjuntamente con un segundo agente terapéutico, en donde el compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, y el segundo agente terapéutico modulan diferentes aspectos de la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando, proporcionando así un mayor beneficio general que la administración de cualquiera de los agentes terapéuticos en solitario.

En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando, el beneficio general experimentado por el paciente se suma simplemente al de los dos agentes terapéuticos o el paciente experimenta un beneficio sinérgico.

En determinadas realizaciones, se utilizarán diferentes dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos desvelados en el presente documento en la formulación de composiciones farmacéuticas y/o en regímenes de tratamiento cuando los compuestos desvelados en el presente documento se administran junto con un segundo agente terapéutico. Las dosificaciones terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para su uso en regímenes de tratamiento combinados se determinan opcionalmente por medios similares a los expuestos anteriormente en el presente documento para los propios principios activos. Además, los métodos de prevención/tratamiento descritos en el presente documento incluyen el uso de la dosificación metronómica, es decir, proporcionar dosis más bajas y más frecuentes para minimizar los efectos secundarios tóxicos. En algunas realizaciones, un régimen de tratamiento combinado abarca regímenes de tratamiento en los que la administración de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, se inicia antes, durante o después del tratamiento con un segundo agente descrito en el presente documento, y continúa hasta cualquier momento durante tratamiento con el segundo agente o después de la finalización del tratamiento con el segundo agente. También incluye tratamientos en los que un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, y el segundo agente que se usa en combinación se administran simultáneamente o en diferentes momentos y/o en intervalos decrecientes o crecientes durante el período de tratamiento. El tratamiento combinado incluye además tratamientos periódicos que comienzan y terminan en varios momentos para ayudar con el manejo clínico del paciente.

Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir, o mejorar la afección o afecciones para las que se busca alivio, se modifica de acuerdo con una variedad de factores (p. ej., la enfermedad, trastorno o afección que sufre el sujeto; la edad, peso, el sexo, la dieta y la condición médica del sujeto). Por lo tanto, en algunos casos, el régimen de dosificación realmente empleado varía y, en algunas realizaciones, se desvía de los regímenes de dosificación expuestos en el presente documento.

Para las terapias combinadas descritas en el presente documento, las dosificaciones de los compuestos administrados conjuntamente varían dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico utilizado, de la enfermedad o afección que se está tratando, etc. En realizaciones adicionales, si se administra conjuntamente con un segundo agente terapéutico, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra simultáneamente con el segundo agente terapéutico, o secuencialmente.

En terapias de combinación, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en el presente documento) se administran en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si la administración es simultánea, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan, solo a modo de ejemplo, en una única forma unificada, o en múltiples formas (por ejemplo, como una sola píldora o como dos píldoras separadas).

Los compuestos divulgados en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica de los mismos, así como las terapias combinadas, se administran antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y el momento de administrar la composición que contiene un compuesto varía. Por lo tanto, en una realización, los compuestos descritos en el presente documento se usan como profiláctico y se administran continuamente a sujetos con una propensión a desarrollar afecciones o enfermedades con el fin de prevenir la aparición de la enfermedad o afección. En otra realización, los compuestos y composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas. En realizaciones específicas, un compuesto descrito en el presente documento se administra tan pronto como sea posible después de que se detecte o se sospeche el comienzo de una enfermedad o afección, y durante un período de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad. En algunas realizaciones, la duración requerida para el tratamiento varía, y la duración del tratamiento se ajusta para adaptarse a las necesidades específicas de cada sujeto. Por ejemplo, en realizaciones específicas, un compuesto descrito en el presente documento, o una formulación que contiene el compuesto, se administra durante al menos 2 semanas, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años.

En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un adyuvante. En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un agente antineoplásico. En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un antiemético. En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un agente antiinfeccioso. En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico adicional es un agente antivírico. En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un agente antibacteriano.

En algunas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, se administra en combinación con un adyuvante. En una realización, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento se mejora mediante la administración de un adyuvante (es decir, el propio adyuvante tiene un beneficio terapéutico mínimo, pero junto con otro agente terapéutico, aumenta el beneficio terapéutico global para el paciente).

En algunas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, se administra junto con un agente antineoplásico.

En algunas realizaciones, el agente antineoplásico es una terapia de bloqueo hormonal. La terapia de bloqueo hormonal incluye el uso de agentes que bloquean la producción de estrógenos o bloquean los receptores de estrógeno. En algunas realizaciones, la terapia de bloqueo hormonal incluye el uso de moduladores de receptores de estrógeno y/o inhibidores de aromatasa. Los moduladores de receptores de estrógeno incluyen derivados de trifeniletileno (p. ej., tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, 3-hidroxitamoxifeno, idoxifeno, TAT-59 (un derivado fosforilado de 4-hidroxitamoxifeno) y GW5638 (un derivado de ácido carboxílico de tamoxifeno)); moduladores de receptores de estrógeno no esteroideos (p. ej., raloxifeno, LY353381 (SERM3) y LY357489); moduladores de receptores de estrógenos esteroideos (p. ej., ICI-182.780). Los inhibidores de aromatasa incluyen inhibidores de aromatasa esteroideos e inhibidores de aromatasa no esteroideos. Los inhibidores de aromatasa esteroideos incluyen, pero sin limitación, exemestano. Los inhibidores de aromatasa no esteroideos incluyen, pero sin limitación, anastrozol y letrozol.

En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento se utilizan en combinación con una o más inmunoterapias pasivas, incluyendo, pero sin limitación, fármacos de anticuerpos monoclonales desnudos y fármacos de anticuerpos monoclonales conjugados. Algunos ejemplos de fármacos de anticuerpos monoclonales desnudos que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, rituximab, un anticuerpo contra el antígeno CD20; trastuzumab, un anticuerpo contra la proteína HER2; alemtuzumab, un anticuerpo contra el antígeno CD52; cetuximab, un anticuerpo contra la proteína EGFR; y bevacizumab, que es un inhibidor anti-angiogénesis de la proteína VEGF.

Algunos ejemplos de anticuerpos monoclonales conjugados incluyen, pero sin limitación, anticuerpo radiomarcado ibritumomab tiuxetan; anticuerpo radiomarcado tositumomab; e inmunotoxina gemtuzumab ozogamicina que contiene caliqueamicina; BL22, un conjugado de inmunotoxina y anticuerpo monoclonal anti-CD22; anticuerpos radiomarcados tales como OncoScint (marca registrada) y ProstaScint (marca registrada); brentuximab vedotina; y adotrastuzumab emtansina.

Ejemplos adicionales de anticuerpos terapéuticos que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, abciximab, un anticuerpo contra el receptor de glicoproteína IIb/IIIa en plaquetas; daclizumab, un inmunosupresor, anticuerpo monoclonal anti-CD25 humanizado; edrecolomab, un anticuerpo IgG2a del antígeno de superficie celular murino anti-17-IA; BEC2, un anticuerpo IgG murino anti-idiotipo (epítopo g D3); IMC-C225, un anticuerpo IgG anti-EGFR quimérico; VITAXIN (marca registrada) un anticuerpo anti-integrina aVbeta 3 humanizado; Campath 1H/LDP-03, un anticuerpo IgG1 anti-CD52 humanizado; Smart M195, un anticuerpo IgG anti-CD33 humanizado; epratuzumab, un anticuerpo IgG anti-CD22 humanizado; LymphoScan (marca registrada); visilizumab; CM3, un anticuerpo anti-ICAM3 humanizado; IDEC-114 un anticuerpo anti-CD80 primatizado; IDEC-131 un anticuerpo humano anti-CD40L humanizado; IDEC-151 un anticuerpo anti-CD4 primatizado; IDEC-152 un anticuerpo anti-CD23 primatizado; SMART anti-CD3, una IgG anti-CD3 humanizada; 5G1.1, un anticuerpo anti-factor de complemento 5 (C5) humanizado; D2E7, un anticuerpo anti-TNF-alfa humanizado; CDP870, un fragmento Fab anti-TNF-alfa humanizado; IDEC-151, un anticuerpo IgG1 anti-CD4 humanizado; MDX-CD4, un anticuerpo IgG anti-CD4 humano; CD20-estreptavidina (+ biotina-itrio 90); CDP571, un anticuerpo IgG4 anti-TNF-alfa humanizado; LDP-02, un anticuerpo anti-alfa4-beta 7 humanizado; OrthoClone OKT4A, un anticuerpo IgG anti-CD4 humanizado; ANTOVA (marca registrada), un anticuerpo IgG anti-CD40L humanizado; ANTEGREN (marca registrada), un anticuerpo IgG anti-VLA-4 humanizado; y CAT-152, un anticuerpo anti-TGF-beta 2 humano.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico para su uso en combinación con un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, incluye uno o más de los siguientes: abiraterona; abarelix; adriamicina; actinomicina; acivicina; aclarrubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; alemtuzumab; alopurinol; alitretinoína; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; ácido aminolevulínico; amifostina; amsacrina; anastrozol; antramicina; aprepitant; trióxido de arsénico; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; clorhidrato de bendamustina; benzodepa; bevacizumab; bexaroteno; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; bleomicina; sulfato de bleomicina; bortezomib; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carrubicina; carzelesina; capecitabina; cedefingol; cetuximab; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; clofarabina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dasatinib; clorhidrato de daunorrubicina; dactinomicina; darbepoetina alfa; decitabina; degarelix; denileucina diftitox; dexormaplatino; clorhidrato de dexrazoxano; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diacicuona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; olamina de eltrombopag; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; epoyetina alfa; erbulozol; clorhidrato de erlotinib; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; everolimus; exemestano; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; fulvestrant; gefitinib; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; gemcitabina cisplatino; gemtuzumab ozogamicina; acetato de goserelina; acetato de histrelina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; limofosina; ibritumomab tiuxetano; idarrubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; imiquimod; interleucina I1 (incluyendo interleucina II recombinante o rlL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-1a; interferón gamma-1b; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; ixabepilona; acetato de lanreótido; lapatinib; lenalidomida; letrozol; acetato de leuprólido; leucovorina cálcica; acetato de leuprólido; levamisol; citarabina liposómica; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoxsalen; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina C; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; fenpropionato de nandrolona; nelarabina; nilotinib; nocodazol; nofetumomab; nogalamicina; ofatumumab; oprelvekina; ormaplatino; oxaliplatino; oxisuran; paclitaxel; palifermina; clorhidrato de palonosetrón; pamidronato; pegfilgrastim; pemetrexed disódico; pentostatina; panitumumab; clorhidrato de pazopanib; pemetrexed disódico; plerixafor; pralatrexato; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; quinacrina; clorhidrato de raloxifeno; rasburicasa; vacuna bivalente recombinante contra el VPH; vacuna tetravalente recombinante contra el VPH; riboprina; rogletimida; rituximab; romidepsina; romiplostim; safingol; clorhidrato de safingol; sargramostim; semustina; simtrazeno; sipuleucel-T; sorafenib; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; malato de sunitinib; talisomicina; citrato de tamoxifeno; tecogalán sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temozolomida; temoporfina; temsirolimus; tenipósido; teroxirona; testolactona; talidomida; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; clorhidrato de topotecán; toremifeno; tositumomab y yodo I 131 tositumomab; trastuzumab; acetato de trestolona; tretinoína; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; valrrubicina; vapreotida; verteporfina; vinblastina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorrelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorinostat; vorozol; zeniplatino; zinostatina; ácido zolendrónico; y clorhidrato de zorrubicina.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un agente alquilante. Ejemplos de agentes alquilantes para su uso en combinación con un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, incluyen, pero sin limitación, mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán, etc.), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.), o triazenos (dacarbazina, etc.).

Otros agentes que se usan opcionalmente en los métodos y composiciones descritos en el presente documento para el tratamiento o la prevención del cáncer incluyen complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino), antracenodiona (por ejemplo, mitoxantrona), urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea), derivado de metilhidrazina (por ejemplo, procarbazina), supresor corticosuprarrenal (por ejemplo, mitotano y aminoglutetimida).

En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un agente de inmunoterapia. Ejemplos de agentes de inmunoterapia para su uso en combinación con un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, incluyen, pero sin limitación, inhibidores de puntos de control (por ejemplo, inhibidores anti-PD1 y anti-PD-L1), vacunas contra el cáncer (por ejemplo, sipuleucel-T), virus oncolíticos (por ejemplo, talimogén laherparepvec), citocinas (por ejemplo, IL-2 y INF-alfa), linfocitos T-CAR.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un inhibidor del punto de control inmunitario.

En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control inmunitario se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de PD-L2, inhibidores de CTLA-4, agonistas de OX40 y agonistas de 4-1BB.

En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) o un inhibidor del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1). En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 es un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno contra PD-1 o PD-L1.

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 se selecciona de pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, lambrolizumab, AMP-224, sintilimab, toripalimab, camrelizumab, tislelizumab, dostarlimab (GSK), PDR001 (Novartis), MGA012 (Macrogenics/Incyte), GLS-010 (Arcus/Wuxi), AGEN2024 (Agenus), cetrelimab (Janssen), A<b>BV-181 (Abbvie), A<m>G-404 (Amgen). BI-754091 (Boehringer Ingelheim), CC-90006 (Celgene), J<t>X-4014 (Jounce), PF-06801591 (Pfizer) y genolimzumab (Apollomics/Genor BioPharma). En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es nivolumab. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es cemiplimab. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es lambrolizumab. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es AMP-224. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es sintilimab. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es toripalimab. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es camrelizumab. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es tislelizumab.

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 se selecciona de atezolizumab, avelumab y durvalumab, ASC22 (Alphamab/Ascletis), CX-072 (Cytomx), CS1001 (Cstone), cosibelimab (Checkpoint Therapeutics), INCB86550 (Incyte) y TG-1501 (TG Therapeutics). En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 esatezolizumab. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 es avelumab. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 es durvalumab.

En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control inmunitario es un inhibidor de la proteína 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA4). En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA4 es un anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno contra CTLA4. En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA4 es ipilimumab o tremelimumab.

En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4. En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 se selecciona de tremelimumab, ipilimumab y AGEN-1884 (Agenus). En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es tremelimumab. En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es ipilimumab.

En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control inmunitario es un inhibidor del ligando 2 de muerte celular programada (PD-L2).

En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control inmunitario es un agonista de OX40.

En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control inmunitario es un agonista de 4-1BB.

En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, se usa en combinación con agentes antieméticos para tratar las náuseas o la emesis, que resulta del uso de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, agente(s) anticanceroso(s) y/o radioterapia. Los agentes antieméticos incluyen, pero sin limitación: antagonistas de receptores de neuroquinina-1, antagonistas del receptor de 5HT3 (tal como ondansetrón, granisetrón, tropisetrón, palonosetrón y zatosetrón), agonistas del receptor de GABAB (tal como baclofen), corticosteroides (tal como dexametasona, prednisona, prednisolona u otros), antagonistas de dopamina (tal como, pero sin limitación, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, prometacina, proclorperazina, metoclopramida), antihistamínicos (antagonistas del receptor de histamina H1, tal como, pero sin limitación, ciclicina, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, prometazina, hidroxizina), cannabinoides (tal como, pero sin limitación, cannabis, marinol, dronabinol) y otros (tal como, pero sin limitación, trimetobenzamida; jengibre, emetrol, propofol).

En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, se usa en combinación con un agente útil en el tratamiento de anemia. Dicho agente de tratamiento de la anemia es, por ejemplo, un activador continuo del receptor de la eritropoyesis (tal como epoyetinaa).

En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, se usa en combinación con un agente útil en el tratamiento de neutropenia. Algunos ejemplos de agentes útil en el tratamiento de neutropenia incluyen, pero sin limitación, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y función de los neutrófilos tales como el factor de estimulación de colonias de granulocitos humanos, (G-CSF). Ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastim.

En una realización, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, se administra a un mamífero en combinación con un agente antinflamatorio no esteroideo (AINE). Los AINE incluyen, pero sin limitación: aspirina, ácido salicílico, ácido gentísico, salicilato de magnesio y colina, salicilato de colina, salicilato de magnesio y colina, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salicilato de sodio, diflunisal, carprofeno, fenoprofeno, fenoprofeno cálcico, fluorobiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, ketorolaco, ketorolaco trometamina, naproxeno, oxaprocina, diclofenaco, etodolaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, meclofenamato, meclofenamato sódico, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, inhibidores específicos de COX-2 (tal como, pero sin limitación, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, CS-502, JTE-522, L-745 337 y NS398).

En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o variante isotópica del mismo, se usa en combinación con radioterapia. La radioterapia es el tratamiento del cáncer y otras enfermedades con radiación ionizante. La radioterapia se usa opcionalmente para tratar tumores sólidos localizados, tal como cánceres de la piel, lengua, laringe, cerebro, mama, próstata, colon, útero y/o cuello uterino. También se usa opcionalmente para tratar la leucemia y el linfoma (cánceres de las células formadoras de sangre y del sistema linfático, respectivamente).

Ejemplos

En los siguientes ejemplos, aquellos ejemplos que se refieren a compuestos que se indican con un asterisco (*) en la Tabla 1 anterior son ejemplos de referencia.

I. Síntesis química

A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se usaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Se usaron disolventes anhidros y cristalería secada a la estufa para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. Los análisis por cromatografía en columna y cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron sobre gel de sílice, a menos que se indique de otro modo.

Ejemplo de referencia 1. Ácido ((R)-1-((1H-tetrazol-5-N)metoxi)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-(ciclopentMammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-M)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-M)metoxi)-3-(2-m etoxietoxi)propan-2-il)fosfónico

Etapa A. Diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-(acetoximetM)-5-(4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo (1a)

Se calentó 1,2,3,5-tetraacetato de p-D-ribofuranosa (5,73 g, 17,99 mmol) a 90 °C durante 10min, se añadió sucesivamente 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (1,5 g, 17,99 mmol) y SnCl<4>(60 mg). Después de calentar la mezcla a 130 °C bajo presión reducida durante 15 min, se enfrió hasta ta, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 5/1) para dar el compuesto del título (1a) (2,4 g, 68 %) como un sólido de color amarillo.

Etapa B. Diacetato de (2R,3R4R,5R)-2-(acetoximetM)-5-(6-cloro-4-(cidopentNammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo (1b)

A un matraz secado al horno se añadió 1a (5,2 g, 11,63 mmol) seguido de etanol (53,24 ml). A esta solución se añadió trietilamina (2,43 ml, 17,44 mmol) seguido de ciclopentilamina (1,38 ml, 13,95 mmol). Después de que la mezcla se agitara y se calentara a 50 °C durante 15 min, se enfrió hasta ta, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (del 20 al 45 % de acetato de etilo/hexanos, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1b) (5,02 g, 87 %) como un sólido blanco. m/z (ESI, ion ve) = 496,1 [M+H]+.

Etapa C. Diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-(acetoximetM)-5-(4-((terc-butoxicarboml)(ciclopentM)ammo)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo (1c)

A una solución de 1b (12,6 g, 25,4 mmol) en MeCN (120 ml) se añadió trietilamina (5,14 g, 50,9 mmol), seguida de dicarbonato de di-terc-butilo (44,35 g, 203,6 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,31 g, 2,54 mmol). Después de dejar la mezcla en agitación durante una noche, se concentró y se repartió entre EtOAc (50 ml) y NaHCOa sat. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo: 8:1) para proporcionar el compuesto del título (1c) (10,56 g, 70 %) como un sólido de color amarillo. m/z (ESI, ion ve) = 596,72 [M+H]+.

Etapa D. (6-Cloro-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetM)tetrahidrofuran-2-M)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (1d)

A un matraz secado al horno se añadió 1c (10,56 g, 17,78 mmol), seguido de amoníaco (5,0 M, 140 ml) en metanol. La mezcla se agitó durante una noche y después se concentró. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1d) (7,39 g, rendimiento del 89 %) como un sólido de color amarillo. m/z (ESI, ion positivo) = 470,3 (M+H)+.

Etapa E. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (1e)

A una solución de 1d (7,39 g, 15,75 mmol) y 2,2-dimetoxipropano (4,92 g, 47,27 mmol) en DMF (75 ml) se añadió TsOH H<2>O (0,6 g, 3,15 mmol). Después de que la mezcla se agitara a 70 °C durante 1 h, se enfrió y se inactivó con NaHCO<3>sat. (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo: 8:1) para proporcionar el compuesto del título (1e) (5,5 g, 68 %) como un sólido de color amarillo. m/z (ESI, ion positivo) = 510,4 [M+H]+.

Etapa F. 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc-Butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (1f)

A una solución de 2-diazo-2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (13,5 g, 54,13 mmol) y 1e (5,5 g, 10,83 mmol) en tolueno (80 ml) se añadió Rh<2>(OAc<)4>(0,96 g, 2,17 mmol) bajo N<2>. Después de que la mezcla se agitara a 95 °C durante una noche, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo: 5:1) para proporcionar el compuesto del título (1f)<( 6>g, 76 %) como un aceite de color amarillo. m/z (ESI, ion positivo) = 732,2 [M+H]+.

Etapa G. 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc-Butoxicarboml)(ciclopentM)ammo)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-2-(dietoxifosforil)-3-(2-metoxietoxi)propanoato de etilo (1g)

A una solución de 1f (750 mg, 1,02 mmol) en THF (20 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida (1,0 M en THF, 1,33 ml, 1,33 mmol) a -15 °C gota a gota. Después de agitar a -15 °C durante 25 min, se añadió yoduro de tetra-n-butilamonio (189,19 mg, 0,5122 mmol), seguido inmediatamente por la adición gota a gota de 1-(clorometoxi)-2-metoxietano (0,41 ml, 3,59 mmol). Después de agitar la reacción a -15 °C durante 65 min, se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (<0 - 2 0>% de acetona/hexanos, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1g) (525,3 mg, 63 % de rendimiento) como un aceite incoloro. m/z (ESI, ion positivo) = 820,3 [M+H]+.

Etapa H. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((2-(dietoxifosforil)-1-hidroxi-3-(2-metoxietoxi)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato de tercbutilo (1h)

A una solución de 1g (513 mg, 0,625 mmol) en etanol (13 ml) se añadió dicloruro de calcio (143 mg, 1,25 mmol) a 0 °C, seguido inmediatamente de la adición de borohidruro de sodio (94,6 mg, 2,5 mmol). A continuación, la mezcla se retiró del baño de hielo y se dejó agitar a ta durante 3 h. La reacción se enfrió de nuevo hasta 0 °C y luego se inactivó con NH<4>O acuoso saturado. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-50 % de acetona/hexanos, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1h) (322 mg,<6 6>% de rendimiento) como un jarabe incoloro. m/z (ESI, ion positivo) = 778,3 [M+H]+.

Etapa I. 2-((2-(Trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol-5-carboxilato de etilo (1i-1) y 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-tetrazol-5-carboxilato de etilo (1i-2)

A una solución agitada de tetrazol-5-carboxilato de etilo (70 g, 493 mmol) en THF (850 ml) se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 22,7 g, 566 mmol) en tres porciones a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 15 min. La mezcla se enfrió de nuevo hasta 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (99,4 ml, 566 mmol) durante un período de 10 min. Después de que la mezcla se dejara calentar hasta ta y se agitara durante 2,5 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (del 0 % al 50 % de acetato de etilo/hexano, una elución en gradiente) proporcionó una mezcla de 1i-1 y 1i-2 (114,8 g, 85 %, 70:30 por RMN-1H) como un aceite incoloro.

Nota: la relación de regioisómeros de 1i-1 a 1i-2 es variable de 55:45 a 70:30 y la relación depende de la escala de reacción y la temperatura (probablemente una temperatura de reacción más alta proporcionaría más 1i-1).

Etapa J. (2-((2-(Trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)metanol (1j-1) y (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)metanol (1j-2)

A una solución agitada de 1i-1 y 1i-2 (1i-1:1i-2 = 70:30, 57,4 g, 211 mmol) en MeOH (450 ml) se añadió NaBH<4>(15,9 g, 421 mmol) en tres porciones a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 10 min, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta ta y se observó un desprendimiento violento de gas (reacción exotérmica). La mezcla se volvió a colocar inmediatamente en el baño de hielo. Después de que casi cesó el desprendimiento de gas, la mezcla de reacción se calentó hasta ta nuevamente y se agitó a ta durante 10 min adicionales. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y luego se inactivó con agua. La solución se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), y se concentró a presión reducida para proporcionar una mezcla de 1j-1 y 1j-2 (48 g, 99 %, 1j-1 : 1j-2 = 70:30) como un aceite incoloro.

Etapa K. 5-(Bromometil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol (1k-1) y 5-(bromometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol (1k-2)

A una solución agitada de 1j-1 y 1j-2 (1j-1: 1j-2 = 68:32, 32,8 g, 142 mmol) y trifenilfosfina (74,7 g, 285 mmol) en DCM (1 l) a -40 °C se añadió N-bromosuccinimida (50,7 g, 284 mmol) en tres porciones. Después de que la mezcla se agitara a la misma temperatura durante 1,5 h, se inactivó con NaHCO<3>ac. sat. La solución se extrajo (3 * DCM) y la capa orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró a presión reducida para dar un sólido blanquecino. El residuo se suspendió en hexanos (aprox. 500 ml) y la suspensión se agitó vigorosamente a ta durante 1 h. La mezcla se filtró y se enjuagó con hexanos. El filtrado se concentró a presión reducida, y después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (del 0 % al 40 % de acetato de etilo/hexanos, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1k-1) (isómero de elución más rápida, 25,3 g, 61 %) y 1k-2 (isómero de elución más lenta, 11,1 g, 27 %). RMN 1H de 1k-1 (400 MHz, CDCh) 8 ppm 5,88 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 3,58 - 3,80 (m, 2 H), 0,81 - 1,05 (m, 2 H), 0,01 (s, 9 H). RMN 1H de 1k-2 (400 MHz, CDCla) 8 ppm 5,83 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 3,56 - 3,65 (m, 2 H), 0,87 - 0,99 (m, 2 H), 0,01 (s, 9 H).

Etapa L. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((2-(dietoxifosforil)-1-(2-metoxietoxi)-3-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-tetrazol-5-il)metoxi)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (1l)

A una solución de 1h (320 mg, 0,411 mmol) y 1k-2 (0,36 g, 1,23 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 32,9 mg, 0,822 mmol). Después de que la mezcla se agitara a 0 °C durante 1 h, se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-50 % de acetona/hexanos, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1l) (338 mg, 83 % de rendimiento) como un jarabe de color amarillo claro. m/z (ESI, ion positivo) = 990,4 [M+H]+.

Etapa M: (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforM)-1-(2-metoxietoxi)-3-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-tetrazol-5-il)metoxi)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3] dioxol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-M)(cidopentM)carbamato de terc-butilo (1m-1) y (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((S)-2-(dietoxifosforM)-1-(2-metoxietoxi)-3-((1-((2-(trimetNsilN)etoxi)metM)-1H-tetrazol-5 -il)metoxi)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (1m-2)

La mezcla de diastereómeros se separó mediante cromatografía quiral (CHIRALPAK AD-H, 21x250 mm, 5 pm, 5 % de IPA/hexanos, una elución isocrática, a un caudal de 20 ml/min). El isómero que eluyó primero de la columna se asignó arbitrariamente como 1m-1 y el otro isómero que eluye en segundo lugar se asignó arbitrariamente como 1m-2.

Etapa N. Ácido ((R)-1 -((1H-tetrazol-5-N)metoxi)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-doro-4-(ddopentNammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-M)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-M)metoxi)-3-(2-metoxietoxi)propan-2-M)fosfómco (1)

A una solución de 1m-1 (117 mg, 0,118 mmol) en MeCN<( 6>ml) se añadió trietilamina (0,33 ml, 2,36 mmol), seguido de la adición gota a gota de bromo(trimetil)silano (0,24 ml, 1,77 mmol) a ta. Después de que la mezcla se agitara a ta durante 21 h, se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en una mezcla 1:1 de H<2>O y TFA<( 6>ml). La mezcla se agitó durante 16 h a ta. Después de la concentración a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa (25-45% de ACN/H<2>O, 0,1 % de TFA, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1) como una sal de TFA (41,5 mg, 45 % de rendimiento). m/z (ESI, ion positivo) = 664,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD)<8>ppm 8,07 (s, 1H), 6,24-6,15 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,76-4,71 (m, 1H),<4>,<5 9>-<4 , 4 4>(m, 2H), 4,20-4,11 (m, 1H), 4,07-3,90 (m, 4H), 3,85 (d, 2H,J=<8 , 8>Hz), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,18-2,01 (m, 2H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,74-1,54 (m, 4H).

Ejemplo 2. Ácido ((S)-1 -((1H-tetrazol-5-N)metoxi)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-doro-4-(ddopentNammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-3-(2-metoxietoxi)propan-2-il)fosfónico

El compuesto del título se preparó a partir de 1m-2 mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de Referencia 1, Etapa N. m/z (ESI, ion positivo) = 664,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 ppm 8,09 (s, 1H), 6,26-6,11 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,77-4,69 (m, 1H), 4,58-4,45 (m, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H), 4,02-3,80 (m, 5H), 3,65-3,54 (m, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-1,54 (m, 4H).

Ejemplo 3. Ácido ((R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-doro-4-((2-dorobendl)ammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-1-hidroxi-3-(2H-tetrazol-5-il)propan-2-il)fosfónico

Etapa A. 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc-Butoxicarboml)(2-dorobendl)ammo)-6-doro-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (3a)

El compuesto del título se preparó mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de Referencia 1, Etapas A-F.

Etapa B. 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc-Butoxicarboml)(2-dorobendl)ammo)-6-doro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-2-(dietoxifosforil)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-tetrazol-5-il)propanoato de etilo (3b)

A una solución de 3a (5 g, 6,35 mmol) en tolueno (80 ml) a 0 °C, se añadió TBAI (1,17 g, 3,17 mmol), seguido de la adición de una solución de 1k-2 (3,52 g, 12,1 mmol) en tolueno (15 ml) y KOH acuoso al 50 % (14,2 g, 127 mmol) lentamente. Después de que la mezcla de reacción se agitara a 0 °C durante 3 h, se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5:1 a 3:1, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (3b) (5,2 g, 82 % de rendimiento). m/z (ESI, ion positivo) = 1000,4 [M+H]+.

Etapa C. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((2-(dietoxifosforil)-1-hidroxi-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-tetrazol-5-il)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)(2-clorobencil)carbamato de terc-butilo (3c)

A una solución de 3b (3,5 g, 3,5 mmol) en etanol (70 ml) se añadieron CaCh (1,36 g, 12,25 mmol) y NaBH<4>(463 mg, 12,25 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h y después se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado. La solución resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2:1 a 1:1, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (3c) (2,35 g, 70 % de rendimiento). m/z (ESI, ion positivo) = 958,3 [M+H]+.

Etapa D. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-hidroxi-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-tetrazol-5-il)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)(2-clorobencil)carbamato de terc-butilo (3d-1) y (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((S)-2-(dietoxifosforM)-1-hidroxi-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-tetrazol-5-il)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)(2-clorobencil)carbamato de terc-butilo (3d-2)

La mezcla de diastereómeros se separó mediante cromatografía quiral (CHIRALPAK AD-H, 50x500 mm, 20 pm, 5 % de IPA que contiene el 0,1 % de DEA/hexanos, una elución en gradiente, un caudal de 70 ml/min). El isómero que eluyó primero de la columna se asignó arbitrariamente como 3d-1 y el otro isómero que eluye en segundo lugar se asignó arbitrariamente como 3d-2.

Etapa E. Ácido ((R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-((2-clorobencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-1-hidroxi-3-(2H-tetrazol-5-il)propan-2-il)fosfónico (3)

El compuesto del título se preparó a partir de 3d-1 mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de Referencia 1, Etapa N. m/z (ESI, ion positivo) = 632,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, D<2>O) 87,99 (s, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,15-7,17 (m, 2H), 5,93-5,94 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,6-4,8 (m, 3 H), 3,92-4,04 (m, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,47 3,66 (m, 3H), 2,99-3,03 (d,J= 15,2 Hz, 1H).

Ejemplo de referencia 4. Ácido ((S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-((2-clorobencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-1-hidroxi-3-(2H-tetrazol-5-il)propan-2-il)fosfónico

El compuesto del título se preparó a partir de 3d-2 mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de Referencia 1, Etapa N. m/z (ESI, ion positivo) = 632,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, D<2>O) 87,95 (s, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,14-7,15 (m, 2H), 5,92-5,93 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,54-4,57 (m, 1H), 4,6-4,7 (s, 2 H), 3,99-4,09 (m, 2H), 3,733,78 (m, 2H), 3,46-3,68 (m, 3H), 3,02-3,06 (d,J = 16,4 Hz,1H).

Ejemplo de referencia 5. Ácido (2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-(cidopentilammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-1-hidroxi-5-(2H-tetrazol-5-il)pentan-2-il)fosfómco

Etapa A. 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc-Butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3] dioxol-4-il)metoxi)-5-ciano-2-(dietoxifosforil)pentanoato de etilo (5a)

A una solución del compuesto 1f (4,5 g, 6,2 mmol) en THF (60 ml) se le añadió NaHMDS (2 M en THF, 4 ml, 8,1 mmol) a -15 °C. La mezcla se agitó a -15 °C durante 0,5 h y se añadieron TBAI (1,13 g, 3,1 mmol) y 4-yodobutanonitrilo (3,67 g, 18,6 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitara a ta durante 2 h, se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado. La solución se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (5a) (1,08 g, 22 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo. m/z (ESI, ion positivo) = 799,3 (M+H)+.

Etapa B. 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc-Butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-2-(dietoxifosforil)-5-(2H-tetrazol-5-il)pentanoato de etilo (5b)

A una solución de 5a (850 mg, 1,06 mmol) en tolueno (20 ml) a ta se añadieron TMSN<3>(734 mg, 6,38 mmol) y óxido de dibutilestaño (263 mg, 1,06 mmol) bajo N<2>. Después de que la mezcla de reacción se agitara a 98 °C durante 20 h, se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (5b) (130 mg, 14,5 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo. m/z (ESI, ion positivo) = 842,2 (M+H)+.

Etapa C. Ácido (2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-doro-4-(ddopentilammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-1-hidroxi-5-(2H-tetrazol-5-il)pentan-2-il)fosfónico (5)

El compuesto del título se preparó a partir de 5b mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 3, Etapas C y E. m/z (ESI, ion positivo) = 604,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, D<2>O) 87,8-8,0 (m, 1H), 6,04 (dd,J= 10,4, 3,6 Hz, 1H), 4,81-4,9 (m, 1H), 4,40-4,60 (m, 1H), 4,05-4,3 (m, 2H), 3,84-3,64 (m, 4H), 2,42-2,75 (m, 2H), 1,85-2,07 (m, 2H), 1,4-1,84 (m, 10H).

Ejemplo de referencia 6. Ácido 4-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-(cidopentilammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-5-metoxi-4-fosfonopentanoico

Etapa A. 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc-Butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-2-(dietoxifosforil)pentanodioato de 5-(terc-butil) 1-etilo (6a)

A una solución de 1f (620 mg, 0,847 mmol) en THF (18 ml) a 0 °C se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (1,0 M en THF, 3,39 ml, 3,39 mmol). Después de agitar durante 25 min, se añadió yoduro de tetra-n-butilamonio (0,16 g, 0,423 mmol), seguido inmediatamente por la adición gota a gota de 3-bromopropionato de ferc-butilo (0,42 ml, 2,54 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 75 min, la reacción se inactivó añadiendo NH<4>Cl acuoso saturado. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-30 % de acetona/hexanos, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (6a) (345 mg, 47 % de rendimiento) como un aceite incoloro. m/z (ESI, ion positivo) = 860,3 [M+H]+.

Etapa B. 4-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc-Butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-4-(dietoxifosforil)-5-hidroxipentanoato de tercbutilo (6b)

El compuesto del título se preparó a partir de 6a mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 3, Etapa C. m/z (ESI, ion positivo) = 818,3 [M+H]+.

Etapa C. 4-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc-Butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-4-(dietoxifosforil)-5-metoxipentanoato de tercbutilo (6c)

A una solución de 6b (252 mg, 0,308 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C se añadió yoduro de metilo (0,29 ml, 4,62 mmol) gota a gota. Después de agitar a esta temperatura durante 5 min, se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60%en aceite mineral, 37 mg, 0,924 mmol). Después de agitar durante 45 min a 0 °C, la reacción se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-30 % de acetona/hexanos, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (6c) (150 mg, 58% de rendimiento) como un jarabe incoloro. m/z (ESI, ion positivo) = 832,3 [M+H]+.

Etapa D. Ácido 4-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-doro-4-(cidopentNammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-M)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-5-metoxi-4-fosfonopentanoico (6)

El compuesto del título se preparó a partir de 6c mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de Referencia 1, Etapa N. m/z (ESI, ion positivo) = 580,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 ppm 8,21-8,09 (m, 1H), 6,29-6,16 (m, 1H), 4,81-4,72 (m, 1H), 4,60-4,46 (m, 2H), 4,22-4,11 (m, 1H), 4,00-3,76 (m, 2H), 3,76-3,57 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,61-2,40 (m, 2H), 2,30-2,03 (m, 4H), 1,89-1,74 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 4H).

Ejemplo de referencia 7. Ácido ((S)-(2-(((2R,35,4R,5R)-5-(6-doro-4-(cidopentNammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-4-(hidroxiamino)-1-metoxi-4-oxobutan-2-il)fosfónico

Etapa A. 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc-Butoxicarbonil)(cidopentil)amino)-6-doro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-2-(dietoxifosforil)pent-4-enoato de etilo (7 a)

A la solución agitada de 1f (4,5 g, 6,15 mmol) en THF (100 ml) a -15 °C (baño de hielo/sal) se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de sodio (1,0 M en THF, 8,0 ml, 8,0 mmol). Después de agitar a la misma temperatura durante 25 min, se añadió yoduro de alilo (1,68 ml, 18,4 mmol) -15 °C. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 h, la reacción se inactivó mediante la adición de NH<4>Cl ac. sat. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (del 5 % al 40 % de acetona/hexanos, una elución en gradiente) proporcionó el compuesto del título (7a) (4,2 g, 88 %) como una goma de color amarillo. m/z (ESI, ion positivo) = 772,3 [M+H]+.

Etapa B. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((2-(dietoxifosforil)-1-hidroxipent-4-en-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)(ciclopentil)carbamato de tercbutilo (7b)

A una solución agitada de 7a (4,2 g, 5,44 mmol) en EtOH (82 ml) se añadió dicloruro de calcio (2,72 g, 24,5 mmol), seguido de NaBH<4>(926 mg, 24,5 mmol) en una sola porción a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta ta y luego se agitó a ta durante 2,5 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se inactivó mediante la adición de HCl 1H ac. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (del 1 % al 5 % de MeOH/DCM, una elución en gradiente) proporcionó el compuesto del título (7b) (2,97 g, 75 %) como un sólido espumoso blanco. m/z (ESI, ion positivo) = 730,3 [M+H]+.

Etapa C. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((2-(dietoxifosforM)-1-metoxipent-4-en-2-N)oxi)metM)-2,2-dimetMtetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-M)(ciclopentM)carbamato de tercbutilo (7c)

A una solución agitada de (7b) (3,1 g, 4,25 mmol) y yodometano (2,9 ml, 46,7 mmol) en DMF (20 ml) se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 509 mg, 12,7 mmol) en una porción a 0 °C. Después de que la mezcla resultante se agitara durante 10 min a la misma temperatura, se inactivó mediante NH<4>Cl ac. sat. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (del 1 % al 5 % de MeOH/DCM, una elución en gradiente) proporcionó el compuesto del título (7c) (1,81 g, 57 %) como una goma amarilla. m/z (ESI, ion positivo) = 744,3 [M+H]+.

Etapa D. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((2-(dietoxifosforM)-1-metoxi-4-oxobutan-2-N)oxi)metM)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)(ciclopentil)carbamato de tercbutilo (7d)

A una solución de 7c (1,71 g, 2,30 mmol) y 2,6-lutidina (0,53 ml, 4,60 mmol) en THF (74 ml) y agua (37 ml) se añadió peryodato de sodio (2,95 g, 13,8 mmol), seguido de la adición de osmato(VI) de potasio dihidratado (42,3 mg, 0,115 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche y se diluyó entonces con agua y se extrajo con EtOAc (x3). La capa orgánica combinada se lavó con Na<2>S<2>O<3>ac. al 10 %, salmuera, se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (del 5 % al 40 % de acetona/hexanos, una elución en gradiente) proporcionó el compuesto del título (7d) (1,55 g, 90 %) como una goma incolora. m/z (ESI, ion positivo) = 746,3 [M+H]+.

Etapa E. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((2-(dietoxifosforil)-4-(hidroxiamino)-1-metoxi-4-oxobutan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (7e)

A una mezcla de N-hidroxisuccinimida (359 mg, 3,11 mmol) y diacetato de yodobenceno (1,0 g, 3,11 mmol) se añadió MeCN (6,5 ml) a ta. La suspensión verdosa oscura resultante se enfrió hasta 0 °C, se añadió una solución de 7d (1,55 g, 2,08 mmol) en MeCN (6,5 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h adicional. A esta solución turbia incolora se añadió solución de hidroxilamina (50% en peso en agua, 274 mg, 4,15 mmol) a 0 °C.

Después de que la reacción se dejara calentar hasta ta y se agitara durante 1 h, se diluyó con DCM. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (del 1 % al 5 % de MeOH/DCM, una elución en gradiente) proporcionó el compuesto del título (7e) (1,26 g, 78 %) como un sólido espumoso blanco. m/z (ESI, ion positivo) = 777,2 [M+H]+.

Etapa F. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((2-(dietoxifosforM)-4-(hidroxiammo)-1-metoxi-4-oxobutan-2-M)oxi)metM)-2,2-dimetMtetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-M)(cidopentMo)carbamato de terc-butilo (7f-1) y (6-doro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforM)-4-(hidroxiamino)-1-metoxi-4-oxobutan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (7f-2)

Los diastereómeros se separaron mediante una columna quiral (CHIRALPAK AD-H, 21x250 mm, 5 |jm, 10% de IPA/hexanos, una elución isocrática, un caudal de 20 ml/min). El isómero que eluyó primero de la columna se asignó arbitrariamente como 7f-1, el otro isómero que eluye en segundo lugar se asignó arbitrariamente como 7f-2.

Etapa G. Ácido (2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-doro-4-(cidopentNammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-M)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-4-(hidroxiamino)-1-metoxi-4-oxobutan-2-il)fosfónico (7)

El compuesto del título se preparó a partir de 7f-1 mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de Referencia 1, Etapa N. m/z (ESI, ion positivo) = 581,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,18-8,14 (1H, m), 6,24 6,20 (1H, m), 4,73 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,58-4,46 (2H, m), 4,18-4,14 (1H, m), 4,08-4,04 (1H, m), 3,87-3,79 (2H, m), 3,71 3,66 (1H, m), 3,30 (3H, s), 2,82-2,66 (2H, m), 2,14-2,06 (2H, m), 1,83-1,57 (6H, m).

Ejemplo de referencia 8. Ácido ((R)-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-4-(hidroxiamino)-1-metoxi-4-oxobutan-2-il)fosfónico

El compuesto del título se preparó a partir de 7f-2 mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de Referencia 1, Etapa N. m/z (ESI, ion positivo) = 581,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,18-8,13 (1H, m), 6,24 6,19 (1H, m), 4,74 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,58-4,47 (2H, m), 4,17-4,14 (1H, m), 4,03-4,00 (1H, m), 3,95-3,92 (1H, m), 3,87 3,82 (1H, m), 3,71-3,66 (1H, m), 3,55 (3H, s), 2,77-2,73 (2H, m), 2,13-2,08 (2H, m), 1,83-1,59 (6H, m).

Ejemplo de referencia 9. Ácido ((R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(cidobutNammo)-6-(hidroximetM)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-1-metoxi-3-(2H-tetrazol-5-il)propan-2-il)fosfónico

Etapa A. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-hidroxi-3-(2-(( 2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)(ddobutil)carbam ato de terc-butilo (9a)

El compuesto del título se preparó mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 3, Etapas A-D.

Etapa B. Cidobutil(1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-hidroxi-3-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-6-((E)-estiril)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)carbamato de terc-butilo (9b)

A un matraz cargado con 9a (220 mg, 0,25 mmol) se añadió THF (5,3 ml) y agua (1,77 ml). A esta mezcla se le añadió ácido estiril borónico (56,7 mg, 0,37 mmol) y carbonato de sodio (70,9 mg, 0,67 mmol). Después de que se purgara la mezcla de reacción con argón, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (28,6 mg, 0,02 mmol) y se purgó la mezcla con argón de nuevo. La reacción se calentó a 85 °C durante 17 h. Después de que la reacción se enfriara hasta ta, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 10 % al 25 % de acetona/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (9b) (210 mg, 89 %) como una espuma de color amarillo. m/z (ESI, ion positivo) = 956,4 (M+H)+

Etapa C. Cidobutil(1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-metoxi-3-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-6-((E)-estiril)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)carbamato de terc-butilo (9c)

El compuesto del título se preparó a partir de 9b mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de Referencia 7, Etapa C. m/z (ESI, ion positivo) = 970,5 [M+H]+

Etapa D. Cidobutil(1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-metoxi-3-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-6-formil-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)carbamato de terc-butilo (9d)

A un matraz cargado con 9c (173 mg, 0,18 mmol) se añadió THF (5,94 ml) y agua (2,97 ml). A esta solución se añadió 2,6-lutidina (0,04 ml, 0,36 mmol) y peryodato de sodio (229 mg, 1,07 mmol), seguido de la adición de osmato de potasio (3,3 mg, 0,01 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitara a ta durante 6,5 h, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el producto en bruto (9d) (159 mg) como un aceite incoloro, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z (ESI, ion positivo) = 896,4 [M+H]+

Etapa E. Ácido ((R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(cidobutMammo)-6-(hidroximetM)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-M)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-1-metoxi-3-(2H-tetrazol-5-il)propan-2-il)fosfónico (9)

El compuesto del título se preparó a partir de 9d mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 3, Etapas C y E. m/z (ESI, ion positivo) = 572,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 ppm 8,41-8,27 (m, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 4,56 - 4,80 (m, 5 H), 4,25 (q,J= 4,73 Hz, 1 H), 4,09 - 4,18 (m, 1 H), 3,93 (dd a,J= 9,65, 4,38 Hz, 1 H), 3,72 -3.83 (m, 1 H), 3,52 - 3,67 (m, 2 H), 3,37 - 3,49 (m, 1 H), 3,20 - 3,21 (m, 3 H), 2,43 - 2,68 (m, 2 H), 2,11 - 2,30 (m, 2 H), 1.83 -2,06 (m, 2 H).

Ejemplo de referencia 10. Ácido 2-((S)-2-(((2R,35,4R,5R)-5-(6-doro-4-(cidopentNammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-3-metoxi-2-fosfonopropoxi)acético

m/z (ESI, ion positivo) = 596,2 [M+H]+. RMN 1H de sal de TFA (400 MHz, CD<3>OD) 8 ppm 1,54 - 1,76 (m, 4 H), 1,76 -1,88 (m, 2 H), 2,04 - 2,18 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 3,75 (d,J= 9,35 Hz, 2 H), 3,86 - 3,96 (m, 3 H), 4,03 (dd,J= 10,01, 4,46 Hz, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 4,17 (q,J= 4,58 Hz, 1 H), 4,49 (t,J= 4,82 Hz, 1 H), 4,54 (t,J= 6,87 Hz, 1 H), 4,78 (t,J= 4,82 Hz, 1 H), 6,20 (d,J= 4,39 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H).

Ejemplos 11-24: Los ejemplos 11-24 se sintetizaron como se describe en los ejemplos 1-10 y 25 (los ejemplos de referencia se indican con un asterisco (*)).

Ejemplo 25. Ácido ((S)-1 -((2H-tetrazol-5-N)metoxi)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-doro-4-(cidopentNammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-3-hidroxipropan-2-il)fosfónico

Etapa A. 2-[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-[terc-Butoxicarboml(ddopentM)ammo]-6-doro-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-M]-2,2-dimetN-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-N]metoxi]-2-dietoxifosforN-3-(2-trim etilsililetoxi)propanoato de etilo (25a)

A una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 1, Etapa F (1f) (1,2 g, 1,64 mmol) en THF (33 ml) se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de sodio (1,0 M en THF, 2,13 ml, 2,13 mmol) a -15 °C. Después de agitar a -15 °C durante 25 min, se añadió yoduro de tetra-n-butilamonio (303 mg, 0,820 mmol), seguido inmediatamente por la adición gota a gota de 2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (0,863 ml, 4,92 mmol) a la solución. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h y se inactivó entonces con NH<4>Cl ac. sat. La solución se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (del 5-30 % de acetona/hexanos, una elución en gradiente) proporcionó el compuesto del título (25a) (1,03 g, 73 %) como un aceite de color amarillo claro. m/z (ESI, ion positivo) = 862,3 [M+H]+.

Etapa B. N-[1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[[1-dietoxifosforil-1-(hidroximetil)-2-(2-trimetilsililetoxi)etoxi]metil]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-6-doro-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il]-N-cidopentilcarbamato de terc-butilo (25b)

A una solución agitada de 2-[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-[terc-butoxicarbonil(ciclopentil)amino]-6-cloro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metoxi]-2-dietoxifosforil-3-(2-trimetilsililetoxi)propanoato de etilo (25a) (1,03 g, 1,19 mmol) en EtOH (18 ml) se añadió dicloruro de calcio (596 g, 5,37 mmol), seguido de la adición de borohidruro de sodio (203 mg, 5,37 mmol) en una sola porción a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 3 h. A continuación, la mezcla se enfrió de nuevo hasta 0 °C y la mezcla se inactivó con HCl 1 N ac., diluido con EtOAc y agua. La solución se extrajo (EtOAc) y las capas orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1-5 % de MeOH/DCM, una elución en gradiente) proporcionó el compuesto del título (25b) (755 mg, 77 %) como un sólido espumoso blanco. m/z (ESI, ion positivo) = 820,3 [M+H]+.

Etapa C. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((2-(dietoxifosforil)-1-(2-(trimetilsilil)etoxi)-3-((2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)metoxi)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)(cidopentil)carbamato de terc-butilo (25c)

A una solución de N-[1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[[1-dietoxifosforil-1-(hidroximetil)-2-(2-trimetilsililetoxi)etoxi]metil]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-6-doro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-N-cidopentil-carbamato de terc-butilo (25b) (632 mg, 0,770 mmol) y 5-(bromometil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol (1k-1) (1,13 g, 3,85 mmol) y en DMF (5,0 ml) a 0 °C se añadió NaH (60 % de aceite mineral, 77,0 mg, 1,93 mmol) en una porción. Después de que la mezcla se agitara a 0 °C durante 30 min, la mezcla se inactivó mediante NH<4>O ac. sat., se diluyó con EtOAc y agua. La solución se extrajo (EtOAc) y las capas orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (5-30 % de acetona/hexanos, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (25c) (697 mg,<8 8>%) como una goma de color amarillo claro.

<Etapa D. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((R)-2-(dietoxifosforM)-1-(2-(trimetNsi>m<)etoxi)-3-((2-((2->(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)metoxi)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (25d)

Los diastereómeros de la etapa C (25c) se separaron por cromatografía quiral (CHIRALPAK, AD-H, 21x250 mm, 5 pm, 5 % de IPA/hexanos, una elución isocrática, un caudal de 20 ml/min), y el segundo isómero eluido se identificó como el compuesto del título (25d) y se recogió.

Etapa E. ((S)-1-((2H-tetrazol-5-N)metoxi)-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-4-(cidopentMammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-3-hidroxipropan-2-il)fosfonato de dietilo (25e)

A una solución de (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-(2-(trimetilsilil)etoxi)-3-((2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)metoxi)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (25d) (325 mg, 0,315 mmol) en DCM (16 ml) se añadió gota a gota dietil eterato de trifluoruro de boro (0,233 ml, 1,89 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó calentar hasta ta. Después de la agitación a ta durante 3,5 h, la reacción se inactivó con trietilamina (3,6 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 10 min. Se añadió NaHCO<3>ac. sat. (7,2 ml) a la mezcla y la solución se diluyó con DCM y agua. La solución se extrajo (DCM) y las capas orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (0-20 % de MeOH/DCM, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (25e) (189 mg,<8 6>%) como un sólido espumoso blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) = 702,3 [M+H]+.

Etapa F. Ácido ((S)-1 -((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-doro-4-(ddopentilammo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-3-hidroxipropan-2-il)fosfónico (25)

A una solución de ((S)-1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-3-hidroxipropan-2 -il)fosfonato de dietilo (25e) (189 mg, 0,269 mmol) en MeCN (13,5 ml) se añadió trietilamina (0,751 ml, 5,38 mmol) seguido de bromotrimetilsilano (0,528 ml, 4,04 mmol) a ta bajo atmósfera de argón. Después de que la solución se agitara a ta durante 4 h, se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en TFA/agua (1/3, 10 ml) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (15-40% de ACN/H<2>O, 0,1 % de TFA, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (25) como un sólido blanquecino (sal de TFA, 107 mg, 55 %). RMN 1H (400 MHz, m etano l^) 88,08 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 6,25-6,20 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,72-4,69 (m, 1H), 4,57-4,47 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 4,08 (dd,J= 10,4, 4,0 Hz, 1H), 4,01-3,92 (m, 4H), 3,84 (dd,J= 12,4, 7,6 Hz, 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,84-1,57 (m, 6H); m/z (ESI, ion positivo) = 606,1 (M+H)+.

Como alternativa, el Ejemplo 25, ácido ((S)-1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-(ciclobutilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-3-hidroxipropan-2-il)fosfónico, se preparó mediante las etapas G a I a continuación.

Etapa G. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-hidroxi-3-(2-(trimetilsilil)etoxi)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-il)(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (25g)

Se separaron diastereómeros del Ejemplo 25, Etapa B (25b) por cromatografía quiral (CHIRALPAK, AD-H, 21x250 mm, 5 pm, 5 % de IPA/hexanos, una elución isocrática, un caudal de 20 ml/min, y el segundo isómero eluido se identificó como el compuesto del título (25g) y se recogió.

Etapa H. (6-Cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((R)-2-(dietoxifosforil)-1-(2-(trimetilsilil)etoxi)-3-((2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)metoxi)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il)(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (25h)

A una solución de (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-hidroxi-3-(2-(trimetilsilil)etoxi)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (25g) (2,07 g, 2,52 mmol) y 5-(bromometil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol (1k-1) (2,96 g, 10,1 mmol) en DMF (12,5 ml) a 0 °C se añadió NaH (60 % de aceite mineral, 252 mg, 6,31 mmol) en una porción. Después de que la mezcla se agitara a 0 °C durante 30 min, la mezcla se inactivó mediante NH<4>O ac. sat., se diluyó con EtOAc y agua. La solución se extrajo (EtOAc) y las capas orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (5-30 % de acetona/hexanos, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (25h) (2,2 g, 84 %) como una goma de color amarillo claro.

Etapa I. Ácido ((S)-1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-(cidopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pmmidm-1-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-3-hidroxipropan-2-il)fosfómco (25)

A una solución de (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-(2-(trimetilsilil)etoxi)-3-((2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)metoxi)propan-2-il)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (25h) (<8 , 0 0>g, 7,75 mmol) en MeCN (300 ml) se añadió trietilamina (16,2 ml, 116 mmol) seguido de bromotrimetilsilano (10,1 ml, 77,5 mmol) a ta bajo atmósfera de argón. Después de que la solución se agitara durante 15 h, se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 veces). El residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez más con agua y se concentraron a presión reducida. El sólido en bruto se disolvió en TFA/agua (1/1,280 ml) y se agitó a ta durante 24 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (15-35 % de ACN/H<2>O, 0,1 % de TFA, una elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (25) como un sólido blanco (sal de TFA, 3,1 g, 56 %). RMN 1H (400 MHz, m etano l^)<8>8,08 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 6,25-6,20 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,72-4,69 (m, 1H), 4,57-4,47 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 4,08 (dd,J= 10,4, 4,0 Hz, 1H), 4,01-3,92 (m, 4H), 3,84 (dd,J= 12,4, 7,6 Hz, 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,84-1,57 (m,<6>H); m/z (ESI, ion positivo) = 606,1 (M+H)+.

Ejemplos 26-60: Los ejemplos 26-60 se sintetizaron como se describe en los ejemplos 1-10 y 25 (los ejemplos de referencia se indican con un asterisco (*)).

II. Evaluación biológica

Ejemplo A1: Ensayo bioquím ico

Condiciones de reacción de ensayo

•Volumen de ensayo: 70 pl

• Volumen de reacción: 50 μl

• CD73: 0,3208 nM

• AMP: 15 μM

• Tampón de ensayo: Tris-HCl 2,5 mM, pH 7,4, Brij-35 al 0,01 %, BSA al 0,01 %, MgCh 5 mM

Procedim iento de ensayo:

Se usó placa transparente de 384 pocillos.

Se realizó la titulación de la dosis de los compuestos de prueba en el tampón de ensayo, titulaciones de 1/2 log con 10 puntos por duplicado a partir de 100 μM .

Se añadieron 25 μl de CD73 a cada pocillo para una concentración final de 320 pM.

Se incubó a TA durante 15 min.

Se añadieron 25 μl de AMP a cada pocillo para una concentración final de 15 μM .

Se incubó a TA durante 10 min.

Se añadieron 10 μl de Reactivo Verde Malaquita A, se incubó a TA durante 10 min.

Se añadieron 10 μl de Reactivo Verde Malaquita B, se incubó a TA durante 45 min.

Se leyó la absorbancia en el lector de placas Envision usando un filtro de excitación: Cy5620 nM.

Se cuantificó la capacidad de los compuestos divulgados en el presente documento para inhibir la actividad de CD73 y se determinaron los valores de CI<50>respectivos. La Tabla 2 proporciona los valores de CI<50>bioquímicos de compuestos divulgados en el presente documento.

TABLA 2

continuación

Los ejemplos y realizaciones que se describen en el presente documento son solo para fines ilustrativos.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado entre:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. El c o m p u e s to de la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e el c o m p u e s to es:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. El c o m p u e s to de la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e el c o m p u e s to es:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. 13. El c o m p u e s to de la re iv in d ica c ió n 1, en do n d e el c o m p u e s to es:

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. 14. Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. 15. El compuesto o la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o la composición farmacéutica de la reivindicación 14, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto el compuesto, la sal o la composición.
16. 16. El compuesto, la sal o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde: el cáncer es cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, cáncer de próstata, cáncer renal o un linfoma; y/o en donde: el cáncer expresa CD73 o CD73 está regulada por incremento en el cáncer.
17. 17. El compuesto, la sal o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde: el cáncer es una leucemia o un mieloma múltiple.
18. 18. El compuesto, la sal o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde: el cáncer es mieloma múltiple.
19. 19. El compuesto, la sal o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde: el cáncer es mieloma múltiple asintomático, mieloma no secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmacitoma solitario o plasmocitoma extramedular.
20. 20. El compuesto, la sal o la composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-19, en donde: el método comprende además administrar un segundo agente terapéutico; opcionalmente en donde: el segundo agente terapéutico es un agente antineoplásico o un agente de inmunoterapia.