ES3032138T3 - Tradipitant for use in treating gastroparesis - Google Patents

Abstract

Se describe en el presente documento un método de tratamiento de trastornos de la motilidad gástrica y de mejora de la motilidad gástrica que comprende el tratamiento con el antagonista del receptor NK-1, tradipitant. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tradipitant para uso en el tratamiento de la gastroparesia

ANTECEDENTES

La solicitud se refiere en general al uso de antagonistas del receptor de NK-1. Más particularmente, la solicitud se refiere al uso del antagonista de NK-1, tradipitant, para el tratamiento de ciertas enfermedades y afecciones que responden al tradipitant, más específicamente trastornos de motilidad gástrica y afecciones en las que surge un beneficio terapéutico a partir de la mejora en la motilidad gástrica.

Las taquicininas de mamíferos (neurocininas [NK]) son una familia de neurotransmisores peptídicos que comparten una secuencia C-terminal común. Este grupo incluye la sustancia P (SP), la neurocinina-A (NKA) y la neurocinina-B (NKB). La SP ejerce sus efectos uniéndose a los receptores NK: la SP se une preferentemente al receptor de NK-1 y, con menor afinidad, a los receptores NK-2 y NK-3, que se unen preferentemente a NKA y NKB, respectivamente. El receptor SP es un receptor acoplado a proteína G que, al unirse a SP, activa varios sistemas de segundos mensajeros, proteínas cinasas y factores de transcripción, incluidos calcio, trifosfato de inositol, cinasas reguladas por estrés p42/44 y p38, y proteína cinasa C.

La SP es la NK más abundante, y participa en la regulación de muchos procesos fisiológicos; por ejemplo, en el intestino y en los sistemas bronquial y vascular. En el sistema nervioso central (SNC), las neuronas que contienen SP se distribuyen en redes neuronales distintas. Se encuentran en el mesencéfalo y los ganglios basales, el hipotálamo, el sistema límbico y la médula espinal. La SP se localiza junto con otros neurotransmisores y tiene efectos neuromoduladores. Ejemplos de colocalizaciones son la serotonina en el núcleo rafe, la dopamina en el mesencéfalo y el cuerpo estriado, el ácido gammaaminobutírico (GABA) y la acetilcolina (ACh) en la corteza, y la hormona liberadora de corticotropina en el hipotálamo. Ejemplos de efectos neuromoduladores directos de la SP son la regulación de la liberación de ACh en la corteza humana y la modulación de la neurotransmisión noradrenérgica en el locus coeruleus.

El receptor de NK-1 es una diana terapéutica potencial para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales (TFGI), tales como la dispepsia y el síndrome del intestino irritable (SII). Los TFGI se diagnostican por la presencia de síntomas recurrentes de dolor o malestar abdominal, y a menudo los sujetos con SII generalmente presentan diarrea o estreñimiento. Los tratamientos actuales para los TFGI incluyen estrategias de manejo del estrés, modificaciones dietéticas, y farmacoterapia limitada al tratamiento sintomático. Se ha observado pruebas del papel de las neurocininas en el dolor abdominal en un estudio bi-enmascarado en el que el antagonista de NK-1 (CJ-11,974) alivió el malestar asociado con la distensión rectosigmoidea en pacientes con SII. Se han investigado los antagonistas de los receptores NK-1 y NK-2 por su posible uso para aliviar los síntomas de la alergia alimentaria y el SII. El antagonista del receptor NK-2 nepadutant (MEN 11420) antagonizó eficazmente el efecto estimulante de la motilidad de la neurocinina A sin afectar la motilidad gastrointestinal basal.

La motilidad gastrointestinal (o gástrica) se refiere a la contracción coordinada de los músculos que digieren e impulsan el contenido del tracto gastrointestinal (GI) a través del tracto. El tracto GI incluye el esófago, el estómago, el intestino delgado y el colon, cada uno de los cuales tiene diferentes patrones de motilidad para realizar diferentes funciones. La motilidad o sensibilidad anormal en cualquiera de estos segmentos separados por esfínteres del tracto GI puede causar síntomas característicos, que pueden incluir distensión abdominal, obstrucción recurrente, dolor abdominal, estreñimiento, náuseas, y vómitos. Los trastornos de la motilidad gástrica pueden incluir, por ejemplo, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), dismotilidad intestinal, pseudoobstrucción intestinal, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, estreñimiento, estreñimiento por obstrucción del tracto de salida (disinergia del suelo pélvico), diarrea, incontinencia fecal, enfermedad de Hirschsprung, gastroparesia, y acalasia.

La gastroparesia es un trastorno GI superior crónico que se caracteriza por evidencia objetiva de vaciamiento gástrico retardado, síntomas asociados con retención gástrica, y ausencia de obstrucción mecánica. Se desconoce la prevalencia real de la gastroparesia, pero se estima que en los Estados Unidos de América su prevalencia es de hasta cinco millones. Las dos etiologías principales de la gastroparesia son la diabetes mellitus y la enfermedad idiopática, que juntas representan más del 60% de todos los casos. Las náuseas son el síntoma más comúnmente reportado de gastroparesia, y se han reportado en más del 90% de los pacientes en diversos estudios. El vómito es el segundo síntoma más comúnmente reportado, con informes de incidencia que varían entre el 66 y el 88 por ciento. Otros síntomas comúnmente reportados de gastroparesia incluyen saciedad precoz, plenitud posprandial, dolor abdominal, e hinchazón. Los síntomas de gastroparesia también pueden estar presentes en personas que no presentan vaciamiento gástrico retardado. A estos individuos se les puede diagnosticar, por ejemplo, síntomas de gastroparesia, o dispepsia funcional o náuseas funcionales. A pesar de la gravedad de los síntomas y la angustia asociada entre los pacientes con gastroparesia, actualmente no existen tratamientos para los síntomas de la gastroparesia aprobados para uso crónico.

T radipitant es un antagonista del receptor de neurocinina-1 (NK-1) altamente potente, selectivo, de penetración central y activo por vía oral, representado a continuación como el compuesto de Fórmula I.

Tradipitant se describe en la patente US 7.320.994, y contiene seis componentes estructurales principales: el resto de 3,5-bis-trifluorometilfenilo, dos anillos de piridina, el anillo de triazol, el anillo de clorofenilo, y la metanona. Tradipitant se conoce por los nombres químicos, 2-[1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-5-(4-piridinil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-3-piridinil](2-clorofenil)-metanona, y {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, y también se conoce como LY686017 y como VLY-686. La patente U.S. 7.320.994 describe métodos para usar compuestos, tal como tradipitant, para tratar una afección asociada con un exceso de taquicininas, muy particularmente cuando la afección asociada con un exceso de taquicininas es depresión y ansiedad. La patente describe además la posibilidad de usar compuestos, tal como tradipitant, en otras enfermedades similares; es decir, debido a que estos compuestos inhiben los efectos fisiológicos asociados con un exceso de taquicininas, la patente describe la utilidad de tales compuestos en el tratamiento de numerosos otros trastornos relacionados con la activación del receptor de taquicinina, incluyendo psicosis, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; trastornos neurodegenerativos, tal como demencia, incluyendo demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada al SIDA, y síndrome de Down; enfermedades desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, y otros trastornos neuropatológicos, tales como neuropatía periférica, neuropatía diabética e inducida por quimioterapia, y neuralgias posherpéticas y otras; enfermedades obstructivas agudas y crónicas de las vías respiratorias, tales como síndrome disneico del adulto, bronconeumonía, broncoespasmo, bronquitis crónica, tos del conductor y asma; enfermedades inflamatorias, tales como enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, y artritis reumatoide; trastornos del sistema musculoesquelético, tal como osteoporosis; alergias, tales como eczema y rinitis; trastornos de hipersensibilidad, tal como hiedra venenosa; enfermedades oftálmicas, tales como conjuntivitis, conjuntivitis primaveral, y similares; enfermedades cutáneas, tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoides; trastornos de adicción, tal como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja, tal como síndrome hombro/mano; trastornos distímicos; reacciones inmunológicas adversas, tal como rechazo de tejidos trasplantados, y trastornos relacionados con la mejora o supresión inmunológica, tal como lupus eritematoso sistémico; trastornos gastrointestinales o enfermedades asociadas con el control neuronal de las vísceras, tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y síndrome del intestino irritable; trastornos de la función de la vejiga, tales como hiperreflexia del detrusor de la vejiga e incontinencia; aterosclerosis; enfermedades de la fibrosina y del colágeno, tales como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; síntomas irritativos de la hipertrofia prostática benigna; trastornos asociados con la tensión arterial, tal como hipertensión; o trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación y enfermedades vasoespásticas, tales como angina de pecho, migraña y enfermedad de Reynaud; emesis, incluidas náuseas y emesis inducidas por quimioterapia; y dolor o nocicepción, por ejemplo, los atribuibles o asociados con cualquiera de las afecciones anteriores. Finalmente, la patente describe que dichos compuestos son eficaces en cantidades a determinar que oscilan de 0,001 mg/kg/día a 100 mg/kg/día.

Se sabe que el tradipitant se administra terapéuticamente a través de una variedad de vías de administración por las cuales es biodisponible. La patente U.S. 7.320.994 describe la administración de tradipitant por vía oral y parenteral, por ejemplo por vía oral, por inhalación, por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, y bucal, siendo generalmente preferida la administración oral para el tratamiento.

Las Formas IV y V cristalinas de tradipitant se describen en la patente US 7.381.826, y un procedimiento para preparar {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona cristalina, Forma IV, se describe en las patentes US 8.772.496 y 9.708.291.

El documento WO2016/141341 describe un método de tratamiento con tradipitant, y más particularmente un método de tratamiento del prurito con tradipitant. Pasricha Pankaj J et al., Gastroenterology 2018; 154: 65 - 67 describen que aprepitant tiene efectos mixtos sobre las náuseas y reduce otros síntomas en pacientes con gastroparesia y trastornos relacionados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

Se describe la administración de tradipitant a un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección gastrointestinal (GI) sensible a tradipitant, en una cantidad y con una frecuencia de administración suficiente para lograr y mantener una concentración plasmática de al menos alrededor de 100 ng/ml, por ejemplo alrededor de 125 ng/ml o más, alrededor de 150 ng/ml o más, alrededor de 175 ng/ml o más, alrededor de 200 ng/ml o más, o alrededor de 225 ng/ml o más durante la duración del régimen de tratamiento.

La referencia a un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección gastrointestinal (GI) sensible a tradipitant se refiere aquí a un paciente diagnosticado con una o más de las enfermedades o afecciones conocidas en las que se ha descrito que tradipitant es terapéuticamente útil, e incluye específicamente trastornos de la motilidad gástrica, incluyendo gastroparesia, vaciamiento gástrico retardado, retención gástrica en ausencia de obstrucción mecánica, u otros trastornos de la motilidad gástrica, así como enfermedades o afecciones que manifiestan síntomas seleccionados del grupo que consiste en: náuseas, vómitos, saciedad temprana, plenitud posprandial, dispepsia (indigestión), dispepsia funcional, y dolor abdominal. A este respecto, una enfermedad o afección gastrointestinal sensible a tradipitant incluye trastornos en los que la mejora de la motilidad gástrica es terapéuticamente beneficiosa. Las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ) son otro ejemplo de enfermedades o afecciones GI que responden a tradipitant.

El término "alrededor de", como se utiliza anteriormente y en otras partes aquí con respecto a concentraciones o cantidades, se refiere a diferencias insignificantes con respecto a la cantidad que sigue. Por tanto, "alrededor de 100 ng/ml" es una referencia a 100 ± 1 ng/ml.

Se describe la administración de tradipitant a un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección GI sensible a tradipitant, comprendiendo el método: administrar por vía oral al paciente tradipitant en una forma sólida de liberación inmediata, comprendiendo la forma sólida de liberación inmediata tradipitant y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, dos veces al día en una cantidad de 100 a 400 mg/día, 100 a 300 mg/día, o 100 a 200 mg/día de tradipitant. Dicho tratamiento para un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección gastrointestinal sensible a tradipitant puede ser para un trastorno de la motilidad gástrica, que puede incluir gastroparesia, vaciamiento gástrico retardado, retención gástrica en ausencia de obstrucción mecánica, u otros trastornos de la motilidad gástrica, náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ), náuseas y vómitos posoperatorios (NVPO), y/o cualquier síntoma seleccionado del grupo que consiste en: náuseas, vómitos, saciedad temprana, plenitud posprandial, dispepsia (indigestión), dispepsia funcional, hinchazón, y dolor abdominal. El tratamiento puede ser para enfermedades o afecciones en las que la mejora de la motilidad gástrica es terapéuticamente beneficiosa para el paciente en tratamiento.

Se describe la administración de tradipitant a un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección GI sensible a tradipitant, comprendiendo el método: administrar por vía oral al paciente tradipitant una vez al día en una forma sólida de liberación inmediata, comprendiendo la forma sólida de liberación inmediata tradipitant y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en una cantidad de 150 a 400 mg/día, 150 a 300 mg/día, o 150 a 200 mg/día de tradipitant. Dicho tratamiento para un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección gastrointestinal sensible a tradipitant puede ser para un trastorno de la motilidad gástrica, que puede incluir gastroparesia, vaciamiento gástrico retardado, retención gástrica en ausencia de obstrucción mecánica, u otros trastornos de la motilidad gástrica, náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ), náuseas y vómitos posoperatorios (NVPO), y/o cualquier síntoma seleccionado del grupo que consiste en: náuseas, vómitos, saciedad temprana, plenitud posprandial, dispepsia (indigestión), dispepsia funcional, hinchazón, y dolor abdominal. El tratamiento puede ser para enfermedades o afecciones en las que la mejora de la motilidad gástrica es terapéuticamente beneficiosa para el paciente en tratamiento.

También se describe la administración de tradipitant a un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección gastrointestinal sensible a tradipitant, comprendiendo el método: administrar por vía oral al paciente tradipitant en una cantidad de alrededor de 170 mg/día de tradipitant. La cantidad de 170 mg/día puede administrarse como 85 mg dos veces al día, o más específicamente como 85 mg cada 12 horas. Dicho tratamiento para un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección gastrointestinal sensible a tradipitant puede ser para un trastorno de la motilidad gástrica, que puede incluir gastroparesia, vaciamiento gástrico retardado, retención gástrica en ausencia de obstrucción mecánica, u otros trastornos de la motilidad gástrica, náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ), náuseas y vómitos posoperatorios (NVPO), y/o cualquier síntoma seleccionado del grupo que consiste en: náuseas, vómitos, saciedad temprana, plenitud posprandial, dispepsia (indigestión), dispepsia funcional, hinchazón, y dolor abdominal. El tratamiento puede ser para enfermedades o afecciones en las que la mejora de la motilidad gástrica es terapéuticamente beneficiosa para el paciente en tratamiento.

Se describe una composición farmacéutica que comprende tradipitant para uso en cualquiera de los tratamientos anteriores.

También se describe tradipitant para uso en la fabricación de una composición farmacéutica que comprende tradipitant para uso en cualquiera de los tratamientos anteriores.

También se describe un método para tratar un trastorno de la motilidad gástrica en un individuo, comprendiendo el método: administrar al individuo una cantidad de tradipitant eficaz para mejorar al menos un síntoma del trastorno de la motilidad gástrica.

También se describe la administración de tradipitant a un individuo que padece al menos un síntoma de o asociado con gastroparesia, en la que el tradipitant está en una cantidad suficiente para aliviar el al menos un síntoma. El individuo puede tener o no un diagnóstico de gastroparesia.

Estos y otros aspectos, ventajas y características sobresalientes de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, que, cuando se toma en conjunto con la(s) figura(s) adjunta(s), describen realizaciones de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 ilustra los efectos de tradipitant sobre el comportamiento de golpeteo con la pata inducido por el agonista de NK-1 (GR 73632, 3 pmol, icv) después de la administración oral.

La FIG. 2 ilustra los efectos de tradipitant sobre el comportamiento de golpeteo con la pata inducido por el agonista de NK-1 (GR 73632, 3 pmol, icv) después de la administración oral: comparación con otros antagonistas de NK-1, MK-869 y CP-122721: respuesta a la dosis.

La FIG. 3 ilustra los efectos de tradipitant sobre el comportamiento de golpeteo con la pata inducido por el agonista de NK-1 (GR 73632, 3 pmol, icv) después de la administración oral: comparación con otros antagonistas de NK-1, MK-869 y CP-122721: evolución temporal.

La FIG. 4 ilustra los efectos de tradipitant en la vocalización inducida por GR73632 en conejillos de indias en un intervalo de concentraciones de 0,05 a 10 mg/kg.

La FIG. 5 ilustra la duración de la actividad, es decir, la supresión de la vocalización inducida por el agonista de NK-1 en cobayas, después de una dosis de 0,1 mg/kg de tradipitant.

La FIG. 6 ilustra los efectos dependientes de la dosis de tradipitant y los efectos de diversos antagonistas de NK-1 en el ensayo de vocalización de cobayas.

La FIG. 7 muestra un gráfico de barras que ilustra la puntuación mediana diaria de náuseas de 64 pacientes durante un período de selección de 4 semanas ("Selección") y durante una extensión de etiqueta abierta ("OLE") del estudio descrito en el Ejemplo 2.2.

La FIG. 8 muestra un gráfico de barras que ilustra el porcentaje de días que los sujetos en el estudio descrito en el Ejemplo 2.2 indican que están libres de náuseas, es decir, tienen una puntuación de náuseas de 0, durante los períodos de selección ("Selección") y de extensión de etiqueta abierta ("OLE").

Los dibujos pretenden representar únicamente aspectos típicos de la divulgación y, por lo tanto, no deben considerarse como limitantes del alcance de la divulgación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

A continuación se describe al menos una realización de la presente descripción en referencia a su aplicación con respecto al uso de tradipitant para el tratamiento de enfermedades o afecciones gastrointestinales (GI) sensibles a tradipitant. Aunque algunas realizaciones de la descripción se ilustran con respecto a trastornos específicos, por ejemplo gastroparesia, se entiende que las enseñanzas son igualmente aplicables a otros trastornos de la motilidad gástrica, que pueden incluir vaciamiento gástrico retardado, retención gástrica en ausencia de obstrucción mecánica, u otros trastornos de la motilidad gástrica, náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ), náuseas y vómitos posoperatorios (NVPO), y/o cualquier síntoma seleccionado del grupo que consiste en: náuseas, vómitos, saciedad temprana, plenitud posprandial, dispepsia (indigestión), dispepsia funcional, hinchazón, y dolor abdominal. En pacientes que padecen enfermedades y afecciones sensibles a tradipitant, los pacientes pueden ser tratados mediante la administración oral de tradipitant en cantidades y con una frecuencia de dosificación necesaria para alcanzar concentraciones plasmáticas de al menos alrededor de 100 ng/ml, por ejemplo 125 ng/ml o más, 150 ng/ml o más, 175 ng/ml o más, 200 ng/ml o más, o 225 ng/ml o más. Dichos niveles de concentración plasmática se pueden lograr, por ejemplo, administrando por vía oral al paciente tradipitant en una forma sólida de liberación inmediata que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y tradipitant en una cantidad de, por ejemplo, 100 a 400 mg/día, 100 a 300 mg/día, 100 a 200 mg/día, o alrededor de 85-170 mg/día, que se puede administrar como, por ejemplo, 50 a 200 mg dos veces al día, 50 a 150 mg dos veces al día, 50 a 100 mg dos veces al día, o alrededor de 85 mg dos veces al día como se describe en la publicación PCT WO 2016/141341 A1. Otras dosis particulares también pueden considerarse parte de la invención.

Como se utilizan aquí, los términos "paciente", "sujeto" e "individuo" se refieren a seres humanos, así como a animales de compañía (por ejemplo, perros y gatos) y otros animales domésticos (por ejemplo, caballos, ganado y ovejas). Se entenderá que el paciente más preferido es el ser humano.

La descripción se refiere además al tratamiento de enfermedades o afecciones GI sensibles a tradipitant, ya sea de manera profiláctica o terapéutica. Además, los términos "tratamiento" y "tratando" se refieren a todos los procedimientos en los que puede haber una desaceleración, interrupción, detención, control o parada de la progresión de los trastornos descritos aquí, y se pretende que incluyan el tratamiento profiláctico de dichos trastornos, pero no necesariamente indican una eliminación total de todos los síntomas del trastorno.

Como se utiliza aquí, la expresión "cantidad eficaz" con referencia al tratamiento de una enfermedad o afección gastrointestinal sensible a tradipitant se refiere a la dosis de tradipitant administrada a un paciente que es eficaz para tratar dicha enfermedad o afección.

Con respecto a la dosis, "qd" se refiere a la dosificación una vez al día; la dosificación "bid" normalmente significa la dosificación una vez por la mañana y una vez por la noche, generalmente con no menos de alrededor de 8 horas ni más de alrededor de 16 horas de diferencia, por ejemplo 10 a 14 horas o 12 horas (Q12H).

El experto apreciará que se pueden seleccionar realizaciones preferidas adicionales combinando las realizaciones preferidas anteriores, o haciendo referencia a los ejemplos que se dan aquí.

EJEMPLOS

1. Estudios Pre-Clínicos

Los estudios preclínicos demuestran que tradipitant es un antagonista selectivo del receptor de neurocinina-1 (NK-1). En ensayos funcionalesin vitro,tradipitant inhibe potentemente la unión del receptor de NK-1 y antagoniza los efectos de un agonista de NK-1. Además, en un panel de 74 receptores, enzimas y canales iónicos adicionales, incluidos los receptores de NK-2 y NK-3, no se observa actividad significativa. De acuerdo con 3 medidas diferentes, tradipitant también es un potente antagonista centralmente activo del NK-1in vivo.

1.1 Estudios de mecanismos

Tradipitant inhibe la unión de la sustancia P [125I] (SP) al receptor de NK-1 expresado por las células IM-9 con una K<i>de 0,062 nM, e inhibe la movilización inducida por SP del calcio intracelular en las células U373, con una K<b>de 0,095 nM (Tabla 1).

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Estas potencias son similares a las potencias observadas de los antagonistas de NK-1 MK-869 (aprepitant) y CP-122721. Además, tradipitant se evalúa en un panel de otros 74 receptores, enzimas y canales iónicos. A una concentración de ensayo de 1 pM, tradipitant no exhibe ninguna inhibición de la unión mayor que 50%. En los receptores de NK-2 y NK-3, el compuesto no produce inhibición significativa alguna. Por lo tanto, tradipitant es un antagonista de NK-1 altamente selectivoin vitro.

Se sintetizan varios de los principales metabolitos de tradipitant y se prueba su afinidad por el receptor de NK-1 en el ensayo de unión (Tabla 2). Estos metabolitos tienen alta afinidad por el receptor de NK-1.

T l 2: Afini l m li r i i n r l r r NK-1in vir

1.2 Modelos de eficacia

Se utilizan varios modelosin vivopara evaluar la ocupación del receptor de NK-1 del cerebro y la eficacia de tradipitant.

1.2.1 Efectos de Tradipitant en el comportamiento de golpeteo con la pata inducido por agonistas de NK-1 administrados centralmente en jerbos

Introducción

Las diferencias en la selectividad de especies de los receptores de NK-1 plantean desafíos para la caracterización de los antagonistas del receptor de NK-1 in vivo. Se ha demostrado que los receptores de NK-1 del jerbo son similares a los de los humanos (Gitter et al. 1991, Beresford et al. 1991). Los jerbos exhiben un comportamiento estereotipado característico de golpear con las patas en respuesta a la angustia, el miedo o estímulos aversivos (Routtenberg y Kramis 1967; Holman 1985; Ballard et al. 2001). La administración intracerebroventricular (icv) de sustancia P o de agonistas selectivos del receptor de NK-1, tal como GR 73632, produce un golpeteo rítmico rápido de las patas traseras (Graham et al. 1993) con una duración aproximada de 5 minutos, que puede inhibirse mediante la administración sistémica de antagonistas penetrantes del receptor de NK-1 en el cerebro (Bristow y Young 1994; Rupnaik y Williams 1994). Esta respuesta es selectiva para los agonistas de NK-1, ya que los agonistas selectivos de NK-2 y NK-3 no provocan una respuesta similar (Graham et al. 1993; Li e Iyengar no publicado). Esta respuesta conductual se caracteriza y modifica aún más para permitir la identificación y optimización, in vivo, de potentes antagonistas del receptor de NK-1, incluido tradipitant.

Métodos

A jerbos mongoles machos (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN) que pesan entre 26 y 40 gramos se les administra el agonista selectivo del receptor de neurocinina-1 GR73632 (3 pmol) mediante inyección intracerebroventricular (icv) vertical directa y a mano alzada a una profundidad de 4,5 mm por debajo del bregma con una aguja calibre 27 con manguito unida a una jeringa Hamilton de 50 ^l. Inmediatamente después de la inyección, los animales se colocan individualmente en cámaras aisladas con pisos de plataforma de velocímetro sensible a la presión (aparato de sobresalto acústico de San Diego Instruments) que detecta y cuantifica la vibración. El programa informático basado en DOS "SR" de San Diego Instruments se utiliza en una PC para registrar el número de golpes con las patas durante los siguientes 6 a 10 minutos, comenzando 30 segundos después de que se golpeó ligeramente el suelo. Los datos sin procesar se convierten con una macro de Microsoft Excel que determina la cantidad de eventos que superan el umbral (125) en cada intervalo de tiempo de 250 milisegundos durante los 5,5 minutos posteriores al inicio de la observación. Se determina el número total y la intensidad media de los eventos a lo largo de la duración. El número total de toques se analiza con ANOVA de una vía y prueba de Dunnett post-hoc utilizando el software estadístico JMP.

Se genera inicialmente una curva dosis-respuesta (con dosis de 0,3, 1, 3 y 10 pmol, icv) con el agonista de NK-1 GR73632. El máximo comportamiento de golpeteo con la pata se consigue con dosis de 3 y 10 pmol. Posteriormente, se escoge la dosis de 3 pmol como la dosis de elección para los experimentos de antagonismo.

Se testan los antagonistas de NK-1 para determinar su capacidad para atenuar el golpeteo de las patas inducido por GR73632. Los antagonistas de NK-1 se administran por vía oral (po) a través de una sonda de alimentación oral en dosis y momentos especificados en cada uno de los experimentos. Todos los animales reciben solo una dosis de antagonistas de NK-1 en todos los tests.

Determinaciones de EDsü/Pruebas de Dosis-Respuesta

Los antagonistas de NK-1 se administran en múltiples dosis (al menos 3; una dosis por animal) y se mide la respuesta a GR73632.

Pruebas de Duración de la Acción

Los antagonistas del receptor de NK-1, incluidos tradipitant, MK-869 (aprepitant) y CP-122721, se administran en múltiples momentos previos al tratamiento (una administración por animal), incluidos 0,5, 1, 2, 4, 7, 16 y 24 horas antes de la inyección de GR73632 (Peninsula Labs, CA) disuelto en disolución salina. Tradipitant se disuelve en un vehículo de CMC al 1 %/SLS al 0,5 %/PVP al 0,085 %. CP-122721 y MK-869 (Aprepitant) se sintetizan en Lilly Laboratories y se disuelven en 10% de etanol/emulphor y 1% de CMC/0,5% de SLS/0,085% de PVP respectivamente.

Resultados

Tradipitant administrado por vía oral (0,01, 0,03, 0,1, 0,3 mg/kg, po) inhibe potentemente el comportamiento de golpeteo con la pata inducido por el agonista de NK-1 (GR 73632, 3 pmol, icv) en jerbos, de manera dependiente de la dosis (FIG. 1), con una ED<50>de 0,03 mg/kg. En la FIG. 1, los datos del eje y se expresan en número de eventos de golpeteo con la pata en cinco minutos. La eficacia de tradipitant en este ensayo se compara con la de otros antagonistas de<N k>-1 , MK-869 y CP-122721 (FIG. 2). Se ha descubierto que tradipitant es más potente que MK-869 (Merck, ED<50>= 0,42 mg/kg, y<c P>-122721 (Pfizer, ED<50>= 2,2 mg/kg). Tradipitant (0,01,0,03, 0,1,0,3 mg/kg, po) inhibe el comportamiento de golpeteo con la pata del agonista de NK-1 con una ED<50>de 0,03 0,004 mg/kg. En comparación, MK-869 inhibe el comportamiento de golpeteo con la pata con una ED<50>de 0,4 0,05 mg/kg, y CP 122721 inhibe el comportamiento a una dosis de 2,2 0,5 mg/kg (media ± SE). Los datos de la FIG. 2 se expresan como porcentaje de control del vehículo (respuesta del vehículo a 3 pmol de GR73632).

Se ha descubierto que tradipitant (0,1 mg/kg, po) inhibe significativamente el comportamiento de golpeteo con la pata inducido por el agonista NK-1 hasta 7 horas después de la administración (FIG. 3), pero el efecto disminuyó significativamente 16 horas después de la administración a esta dosis. Sin embargo, a una dosis más alta de 1 mg/kg (FIG. 3), tradipitant revierte significativamente el comportamiento de golpeteo con la pata (más del 50 % de inhibición del comportamiento de golpeteo con la pata) hasta 16 horas después de la administración. La duración de los efectos de tradipitant (FIG. 3) es mayor que la de CP-122721 (3 mg/kg), que inhibe el comportamiento de golpeteo con la pata hasta 2 horas después de la administración, mientras que MK-869 (1,2 mg/kg, po) inhibe significativamente el comportamiento de golpeteo con la pata hasta 24 horas después de la administración. Media ± SE *p<0,05 en comparación con el vehículo. Los datos se expresan como porcentaje de control del vehículo (respuesta del vehículo a 3 pmol GR73632).

Discusión

Los efectos de tradipitant sobre el comportamiento de golpeteo con la pata inducido por agonistas de NK-1 en jerbos sugieren que tradipitant es un antagonista del receptor de NK-1 muy potente y de acción centralin vivoen el jerbo, con una duración de acción relativamente larga.

1.2.2: Estudio de provocación emética en perros beagle con Tradipitant

Introducción

Tradipitant es un antagonista potente y selectivo del receptor de NK-1, con eficacia demostrada en modelos animales de angustia. A cinco perros machos se les administra una dosis oral única de 3 mg/kg de MK-869 (un control positivo) o tradipitant a 0,3, 1,0 y 3,0 mg/kg en un diseño de cuadrado latino. Se administra una inyección intravenosa de 0,1 mg/kg de apomorfina, un emético conocido, sola o 2 horas después de la administración de tradipitant o MK-869. A cada animal se le administra una dosis diferente en un día de dosificación particular, de modo que esté representada cada dosis de tradipitant, MK-869, y apomorfina sola. Durante las cinco (5) semanas que dura el estudio, cada uno de los animales recibe cada uno de los tratamientos, pero sólo uno por semana. El fin de este estudio es determinar si tradipitant suprime la emesis inducida por apomorfina.

La dosis baja de tradipitant es 10 veces la ED<50>en el modelo de golpeteo de las patas de jerbos del antagonismo del receptor de NK-1 (Ejemplo 1.2.1). La dosis alta es 100 veces esta dosis eficaz, y también es la dosis de MK-869 que se determinó que era eficaz contra la emesis inducida por apomorfina en el perro (Gidda, 2003). La dosis media de tradipitant es el intervalo aproximado semilogarítmico entre las dosis baja y alta.

Se selecciona la vía de administración oral para tradipitant porque es la vía propuesta o utilizada actualmente en la clínica. La vía intravenosa se utiliza típicamente para la administración experimental de apomorfina. El perro beagle se considera una especie eficaz para demostrar el antagonismo de la emesis inducida por apomorfina (Gidda, 2003).

Métodos

Se administra una dosis oral única de 0, 0,3, 1,0 o 3,0 mg de tradipitant/kg, o 3,0 mg de MK-869/kg, a cada perro macho una vez por semana en cápsulas de gelatina. Todos los animales reciben la dosis durante un período de cinco (5) semanas, y cada uno de los perros recibe uno de cinco tratamientos diferentes cada día de dosificación. Se administra una dosis de 0,1 mg de apomorfina/kg mediante inyección intravenosa aproximadamente 2 horas después de cada administración de tradipitant o MK-869. En los casos en que se administró apomorfina sola, sin tratamiento previo con tradipitant o MK-869, la apomorfina se administra aproximadamente al mismo tiempo que cuando se administra en combinación con tradipitant o MK-869.

Todos los perros ayunan durante la noche anterior a cada día de tratamiento y luego se alimentan aproximadamente una (1) hora después de la dosis oral (aproximadamente una hora antes de la administración de apomorfina). Las dosis individuales se ajustan semanalmente de acuerdo con los cambios en el peso corporal.

El régimen de dosis consiste en un diseño de cuadrado latino de 5x5, en el que cada sujeto recibe 1 dosis o combinación de dosis/semana (período de reposo farmacológico de 6 días) como se muestra en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3: Diseño de Cuadrado Latino

Se registra el número de episodios eméticos durante aproximadamente una hora después de la inyección de apomorfina, y se evalúan las concentraciones plasmáticas en el Tmax previsto de tradipitant (2 horas después de la dosificación).

Resultados

Los valores individuales, medios y de desviación estándar para las concentraciones plasmáticas de tradipitant durante 2 horas se muestran en la siguiente tabla. Todos los animales a los que se les administró tradipitant tienen niveles mensurables a las 2 horas post-dosis. En general, las concentraciones plasmáticas a las 2 horas después de la dosis aumentan al aumentar la dosis de manera subproporcional. Como se observó en otros estudios en perros, la exposición a tradipitant es variable entre animales. Los datos individuales en animales no revelan relación alguna entre las concentraciones plasmáticas y la semana de administración.

Se produce emesis después de cada tratamiento, y la mayor incidencia se produjo en el grupo tratado con apomorfina sola. Un perro (Perro 3) tiene un solo episodio de emesis en cada dosis de tradipitant y MK-869; este perro también tiene la mayor cantidad de episodios eméticos con apomorfina sola (12). No se produce emesis en los cuatro (4) perros restantes con ninguna dosis de tradipitant o MK-869. Estos perros tienen un promedio de cuatro (4) episodios eméticos con apomorfina sola. El efecto antiemético de MK-869 respalda la validez de este modelo.

T l : E i i m i r r r mi n

Los resultados de este estudio indican que tradipitant es eficaz contra la emesis inducida por apomorfina en cada una de las dosis testadas (0,3, 1,0 y 3,0 mg/kg).

1.2.3 Tradipitant inhibe la volcalización de cobayas inducida por la sustancia P

Introducción

Cuando se introduce en el cerebro, el agonista del receptor de NK-1, sustancia P (SP), provoca vocalizaciones de angustia en el cobaya, que pueden ser inhibidas por antagonistas de NK-1 (Kramer et al. 1998; Rupniak et al. 2000). Este ensayo de comportamiento se utiliza para demostrar la potencia y la penetración en el SNC de antagonistas de NK-1 en cobayas, una especie que tiene una afinidad de receptores por los antagonistas de NK-1 similar a la de los seres humanos.

Métodos

A cobayas machos Dunkin/Hartley (200 a 250 gramos) se les administra por vía oral un vehículo o un antagonista de NK-1. Aproximadamente 45 minutos más tarde (para estudios de respuesta a la dosis), se anestesia a los animales y se inyectan 0,1 nmol de GR73632 (análogo de SP) en un volumen de vehículo de 5 pl en el ventrículo cerebral en la intersección del bregma y la línea media del cráneo. Los animales se colocan en una cámara de pruebas oscura ubicada dentro de un cubículo de atenuación de sonido y se graban sus vocalizaciones durante 30 minutos después de la recuperación de la anestesia. Se cuantifica el tiempo empleado en vocalizar para cada animal. En el estudio de duración de acción (FIG. 5), se administra por vía oral 0,1 mg/kg de disolución de tradipitant o vehículo, y después, 2, 4 o 7 horas más tarde, se administra 0,1 nmol de GR73632 en el ventrículo cerebral como se describió anteriormente. Las vocalizaciones se registran y cuantifican como se indica anteriormente. Las disoluciones del vehículo son CMC (datos de la FIG. 4) o una disolución de etanol/emulphor al 10% y propilenglicol al 10% (FIGS. 5 y 6). Los datos se analizan utilizando pruebas de t de una cola.

Resultados

Los datos resumidos en la FIG. 4 indican que la administración oral de tradipitant produce una inhibición significativa de la vocalización inducida por agonistas a dosis de 10 mg/kg (p < 0,001), 1,0 mg/kg (p < 0,001), 0,1 mg/kg (p < 0,001), y 0,05 mg/kg (p < 0,001). La actividad de tradipitant no disminuye en dosis más bajas, lo que indica que se requerirían dosis incluso más bajas para producir una función de respuesta a la dosis. En la FIG. 4, los números entre paréntesis indican porcentaje de respuesta de control.

Un estudio de duración de actividad indica que el efecto de una dosis única de 0,1 mg/kg de tradipitant es significativamente activo (FIG. 5) en la supresión de la vocalización inducida por agonistas a las 7 horas después de la administración oral del compuesto antagonista.

En un segundo estudio de respuesta frente a la (FIG. 6), se comparan las potencias de diversos antagonistas de NK-1 en el ensayo de vocalización de cobayas. El vehículo es una disolución de etanol/emulphor; los grupos de vehículo son n = 5-14 por compuesto. Se prueban concentraciones más bajas de tradipitant, y estos datos se presentan con datos obtenidos utilizando Merck (MK-869) y Pfizer (CP-122721). Todos los antagonistas de NK-1 probados producen una inhibición significativa de la vocalización a 1 mg/kg (p < 0,001). Sólo tradipitant conserva una actividad inhibitoria significativa a dosis de 0,1 mg/kg o menos, así como a dosis más bajas de 0,05 y 0,025 mg/kg (p < 0,001). Se ha comprobado que la dosis mínima efectiva de tradipitant es 0,025 mg/kg, lo que produce una inhibición altamente significativa (p < 0,001) de la vocalización en comparación con los controles.

Discusión

T radipitant inhibe significativamente la vocalización inducida por agonistas de NK-1 en cobayas, lo que indica que este compuesto es un antagonista de NK-1 disponible por vía oral y que penetra en el cerebro. La dosis mínima eficaz (MED, por sus siglas en inglés) que produce este efecto es de 0,025 mg/kg. Se ha demostrado que el compuesto, administrado por vía oral, tiene una duración de actividad que supera las 7 horas. En este paradigma experimental, tradipitant es sustancialmente más potente que MK-869 y CP-122721.

1.2.4 Ocupación de los receptores de NK-1

Un compuesto antagonista de NK-1 trazador (GR205171) se utiliza para evaluar la capacidad de otros antagonistas de NK-1 para ocupar los receptores de NK-1 del cerebro. En estos estudios, los compuestos de prueba se administran por vía oral, y el compuesto trazador se administra por vía intravenosa después. La ocupación de los receptores de NK-1 se evalúa cuantificando la cantidad de compuesto trazador unido a los receptores de NK-1 del cerebro después de aumentar dosis de los compuestos de ensayo. Utilizando este paradigma, tradipitant tiene una ED<50>estimada de 0,04 mg/kg p.o. y es sustancialmente más potente que los otros antagonistas evaluados.

2. Estudios clínicos.

2.1 Motilidad gastrointestinal

Se lleva a cabo un estudio de un solo centro, aleatorizado, bi-enmascarado y controlado con placebo para investigar el efecto de tradipitant en el tiempo de tránsito del intestino delgado. Un total de 15 sujetos sanos, 12 hombres y 3 mujeres, de entre 19 y 63 años de edad, se inscriben en el estudio y reciben al menos 1 dosis de la medicación del estudio. Un total de 13 sujetos completan el estudio. Los sujetos son asignados aleatoriamente para recibir 20 mg de tradipitant, 200 mg de tradipitant o placebo como dosis oral única dentro de cada uno de los 3 períodos, coadministrado con una cápsula radiomarcada con un máximo de 1 MBq de 111In. Cuatro horas post-dosis, todos los sujetos también reciben una segunda cápsula radiomarcada con un máximo de 4 MBq de 99mTc. Cada uno de los sujetos recibe las 3 dosis durante el estudio. Para todos los regímenes de dosificación, se realizan estudios gammagráficosin vivoa intervalos predeterminados y se analizan los siguientes parámetros gammagráficos: inicio y finalización del vaciamiento gástrico, inicio y finalización de la llegada al colon, inicio y finalización del tránsito del intestino delgado y desintegración inicial y completa de la cápsula (ubicación anatómica y tiempo).

En el estudio se observa un efecto estadísticamente significativo del tradipitant sobre el tiempo de tránsito del intestino delgado. En este estudio no se observa efecto alguno sobre el vaciamiento gástrico. Sin embargo, el estudio no tiene potencia suficiente con respecto a este parámetro.

2.2 Gastroparesia

En un estudio de fase II de tradipitant en pacientes con gastroparesia, los participantes ingresan inicialmente a un período de selección de 4 semanas antes del tratamiento con tradipitant, durante el cual responden un cuestionario diario de síntomas calificando la gravedad de sus náuseas en una escala de 0 a 5, en la que 0 representa ausencia de náuseas, 1 representa náuseas muy leves, 2 representa náuseas leves, 3 representa náuseas moderadas, 4 representa náuseas graves, y 5 representa náuseas muy graves. Después del período de selección de 4 semanas, los pacientes ingresan a la parte aleatoria bi-enmascarada del estudio, en la que reciben tradipitant 85 mg dos veces al día o placebo. Después de 4 semanas de tratamiento de manera enmascarada con el fármaco del estudio, los pacientes tienen la oportunidad de ingresar a una extensión adicional de etiqueta abierta de 8 semanas, durante la cual cada sujeto recibe tradipitant 85 mg dos veces al día. 64 sujetos participan en al menos una semana de la parte de dosificación de tradipitant de etiqueta abierta del estudio. Se dan a conocer las puntuaciones promedio diarias de náuseas registradas para los sujetos durante el período de evaluación de 4 semanas y durante la extensión de etiqueta abierta de hasta 8 semanas.

Resultados

Durante el período de selección, es decir, antes de la aleatorización, los sujetos informan una puntuación media diaria de náuseas durante el período de 4 semanas de alrededor de 3,20 (± desviación estándar de 0,83) en la escala de 0 a 5, es decir, mayor que "náuseas moderadas". Durante la parte de etiqueta abierta del estudio, durante la cual los mismos 64 pacientes recibieron 85 mg de tradipitant dos veces al día durante un período de 1 a 8 semanas, los mismos pacientes informaron una puntuación media diaria de náuseas de alrededor de 1,63 (± desviación estándar de 1,17) en la escala de 0 a 5. La FIG. 7 ilustra las puntuaciones diarias medianas de náuseas para los 64 sujetos en el período de selección (3,19) y el período de extensión de etiqueta abierta (1,35) respectivamente. Además, durante el período de selección previo a la aleatorización, los sujetos informan una media de 9,39% de días (± desviación estándar de 14,98) sin náuseas, mientras que durante la extensión de etiqueta abierta, los sujetos informan una media de 45,91% de días (± desviación estándar de 33,64) sin náuseas. La FIG. 8 ilustra el porcentaje mediano de días sin náuseas durante el período de selección (0%) y durante la extensión de etiqueta abierta (49,11%).

Conclusiones

Los resultados descritos anteriormente e ilustrados en las FIGS. 7 y 8 demuestran que en sujetos que padecen gastroparesia, el tratamiento con 85 mg de tradipitant dos veces al día mejora significativamente las puntuaciones promedio diarias de náuseas de los sujetos y sus experiencias de días sin náuseas. En comparación con el tratamiento previo, la administración de 85 mg de tradipitant dos veces al día da como resultado que los sujetos informen puntuaciones diarias promedio de náuseas que se reducen aproximadamente a la mitad, y un porcentaje promedio de días sin náuseas que se duplica o aumenta.

REALIZACIONES

Además de otras realizaciones ilustrativas, se puede considerar que esta descripción comprende una o más de las siguientes realizaciones ilustrativas:

1. Un método de tratamiento de un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección gastrointestinal (GI) sensible a tradipitant, que comprende: administrar a dicho paciente tradipitant, en una cantidad y con una frecuencia de administración suficiente para lograr y mantener una concentración plasmática de al menos alrededor de 100 ng/ml, alrededor de 125 ng/ml, alrededor de 150 ng/ml, alrededor de 175 ng/ml, alrededor de 200 ng/ml, o alrededor de 225 ng/ml durante la duración del régimen de tratamiento.

2. El método de la realización 1, en el que tradipitant se administra por vía oral en una forma sólida de liberación inmediata que comprende tradipitant y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

3. El método de la realización 1, en el que tradipitant se administra por vía oral en una forma sólida de liberación controlada que comprende tradipitant y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. Un método para tratar a un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección gastrointestinal (GI) sensible a tradipitant, comprendiendo el método: administrar por vía oral al paciente una forma sólida de liberación inmediata que comprende tradipitant y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, dos veces al día en una cantidad de 100 a 400 mg/día, 100 a 300 mg/día, o 100 a 200 mg/día de tradipitant.

5. Un método para tratar a un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección gastrointestinal (GI) sensible a tradipitant, comprendiendo el método: administrar por vía oral a dicho paciente tradipitant una vez al día, en una forma sólida de liberación inmediata, comprendiendo dicha forma sólida de liberación inmediata tradipitant y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en una cantidad de 150 a 400 mg/día, 150 a 300 mg/día, o 150 a 200 mg/día de tradipitant.

6. Un método para tratar a un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección gastrointestinal (GI) sensible a tradipitant, comprendiendo el método: administrar por vía oral a dicho paciente tradipitant en una cantidad de alrededor de 170 mg/día.

7. El método de la realización 6, en el que la cantidad de 170 mg/día es 85 mg dos veces al día BID.

8. El método de la realización 6, en el que la cantidad de 170 mg/día es 85 mg Q12H.

9. El método de cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que la enfermedad o afección GI sensible a tradipitant es gastroparesia.

10. El método de cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que la enfermedad o afección GI sensible a tradipitant es un trastorno de la motilidad gástrica.

11. El método de cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que la enfermedad o afección GI sensible a tradipitant es el vaciamiento gástrico retardado.

12. El método de cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que la enfermedad o afección GI sensible a tradipitant es retención gástrica en ausencia de obstrucción mecánica.

13. El método de cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que la enfermedad o afección GI sensible a tradipitant es un trastorno en el que la mejora de la motilidad gástrica es terapéuticamente beneficiosa.

14. El método de cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que el paciente está siendo tratado para al menos un síntoma seleccionado del grupo que consiste en: náuseas, vómitos, saciedad precoz, plenitud posprandial, dispepsia, dispepsia funcional, hinchazón, y dolor abdominal.

15. El método de cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que la enfermedad o afección GI sensible a tradipitant son náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia.

16. El método de cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que la enfermedad o afección GI sensible a tradipitant son náuseas y vómitos posoperatorios.

17. Tradipitant para uso en cualquiera de los métodos de tratamiento anteriores.

18. Una composición farmacéutica que comprende tradipitant para uso en cualquiera de los métodos anteriores.

19. T radipitant para uso en la fabricación de una composición farmacéutica que comprende tradipitant para uso en cualquiera de los métodos anteriores.

20. Un método para tratar un trastorno de la motilidad gástrica en un individuo, comprendiendo el método: administrar al individuo una cantidad de tradipitant eficaz para mejorar al menos un síntoma del trastorno de la motilidad gástrica que es 170 mg/día.

21. El método, el tradipitant, o la composición farmacéutica de cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que el tradipitant está en Forma IV o Forma V cristalina.

22. Un método de tratamiento que comprende: administrar tradipitant a un individuo que sufre al menos un síntoma de gastroparesia, en el que el tradipitant está en una cantidad suficiente para aliviar el al menos un síntoma de gastroparesia que es 170 mg/día.

23. El método de la realización 22, en e que el síntoma de gastroparesia es vaciamiento gástrico retardado. 24. El método de la realización 22, en e que el síntoma de gastroparesia son náuseas.

25. El método de la realización 22, en e que el síntoma de gastroparesia es vómito.

26. El método de la realización 22, en e que el síntoma de gastroparesia es saciedad precoz.

27. El método de la realización 22, en e que el síntoma de gastroparesia es plenitud posprandial.

28. El método de la realización 22, en e que el síntoma de gastroparesia es dolor abdominal.

29. El método de la realización 22, en e que el síntoma de gastroparesia es hinchazón.

30. El método de la realización 22, en e que el individuo tiene un diagnóstico de gastroparesia.

31. El método de la realización 22, en e que el individuo no tiene un diagnóstico de gastroparesia.

32. El método de la realización 22, en e que el individuo tiene un diagnóstico de dispepsia funcional.

33. El método de la realización 22, en e que el individuo tiene un diagnóstico de náuseas funcionales.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Tradipitant para uso en el tratamiento de un individuo humano que padece gastroparesia, que comprende: administrar por vía oral a dicho individuo humano una forma sólida de liberación inmediata que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y tradipitant en una dosis de 100-400 mg/día.

2. Tradipitant para uso según la reivindicación 1, en el que la dosis de tradipitant es 150 a 400 mg/día, administrada una vez al día. Z

3. Tradipitant para uso según la reivindicación 2, en el que la dosis de tradipitant es 150 a 300 mg/día, administrada una vez al día.

4. Tradipitant para uso según la reivindicación 3, en el que la dosis de tradipitant es 150 a 200 mg/día, administrada una vez al día.

5. Tradipitant para uso según la reivindicación 1, en el que la dosis de tradipitant es 100 a 300 mg/día.

6. Tradipitant para uso según la reivindicación 5, en el que la dosis de tradipitant es 100 a 200 mg/día.

7. Tradipitant para uso según la reivindicación 1, en el que la dosis de tradipitant es alrededor de 170 mg/día.

8. Tradipitant para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 5-7, en el que el tradipitant se administra dos veces al día.

9. T radipitant para uso según la reivindicación 1, en el que la dosis de tradipitant es 170 mg/día administrada como 85 mg dos veces al día (BID).

10. Tradipitant para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el individuo humano está experimentando al menos un síntoma seleccionado del grupo que consiste en: náuseas, vómitos, saciedad precoz, plenitud posprandial, dispepsia, dispepsia funcional, hinchazón, y dolor abdominal.

11. T radipitant para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que el individuo humano padece un síntoma seleccionado de: vaciamiento gástrico retardado, náuseas, vómitos, saciedad precoz, plenitud posprandial, dolor abdominal, e hinchazón.

12. Tradipitant para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el individuo humano experimenta náuseas o vómitos.

13. Una composición farmacéutica que comprende tradipitant y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12.