RU2797248C2 - Способ лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта традипитантом - Google Patents
Способ лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта традипитантом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2797248C2 RU2797248C2 RU2020119259A RU2020119259A RU2797248C2 RU 2797248 C2 RU2797248 C2 RU 2797248C2 RU 2020119259 A RU2020119259 A RU 2020119259A RU 2020119259 A RU2020119259 A RU 2020119259A RU 2797248 C2 RU2797248 C2 RU 2797248C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tradipitant
- day
- gastroparesis
- patient
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 68
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 62
- CAVRKWRKTNINFF-UHFFFAOYSA-N [2-[1-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-pyridin-4-yltriazol-4-yl]pyridin-3-yl]-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(CN2C(=C(N=N2)C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=2C=CN=CC=2)=C1 CAVRKWRKTNINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229950011232 tradipitant Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 24
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 title description 16
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 38
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 34
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 34
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 27
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 18
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 17
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 11
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 claims description 8
- 206010059186 Early satiety Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 45
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 29
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 28
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 23
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 21
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 20
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 17
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 17
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 16
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 108010041652 GR 73632 Proteins 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 15
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 15
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 15
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 11
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 7
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 7
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 7
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 7
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 6
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 6
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 4
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 4
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 4
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 4
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 3
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 3
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 3
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 108010092101 MEN 11420 Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 2
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- NGCNKEZHGRXHNL-WVWQGFTISA-N n-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-2-[(1s,4s,7s,10s,13s,16s)-13-benzyl-16-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,20-heptaoxo-2,5,8,11,14,17,21-heptazabicyclo[8.8.4]docosan-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H]2CC(=O)NC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC2=O)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O NGCNKEZHGRXHNL-WVWQGFTISA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- -1 3,5-bis-trifluoromethylphenyl residue Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010539 Congenital megacolon Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010052105 Gastrointestinal hypomotility Diseases 0.000 description 1
- 208000004592 Hirschsprung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123473 Neurokinin 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000019790 abdominal distention Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000021045 dietary change Nutrition 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000036260 idiopathic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000000627 locus coeruleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 229950000640 nepadutant Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000002743 neurokinin 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 102220313493 rs746811389 Human genes 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000024188 startle response Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 208000002419 toxicodendron dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии и гастроэнтерологии, и предназначена для лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез. Для лечения гастропареза пациенту вводят традипитант в количестве и с частотой, достаточными для достижения или поддержания концентрации в плазме по меньшей мере 175 нг/мл в период схемы лечения. В другом воплощении, для лечения гастропареза пациенту перорально вводят твердую форму с немедленным высвобождением, включающую традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, два раза в сутки в количестве от 100 до 400 мг/сут традипитанта. Также представлен способ лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез, включающий пероральное введение указанному пациенту традипитанта один раз в сутки в виде твердой формы с немедленным высвобождением, где твердая форма с немедленным высвобождением включает традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, в количестве от 150 до 400 мг/сут традипитанта. Кроме того, раскрывается способ лечения гастропареза, включающий пероральное введение указанному пациенту традипитанта в количестве 170 мг/сут. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 табл., 8 ил., 1 пр.
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки
В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с предварительной заявкой на патент США No. 62/57681, поданной 17 ноября 2017 г.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Заявка в основном относится к применению антагонистов рецептора NK-1. Более подробно, заявка относится к применению антагониста NK-1, традипитанта, для лечения определенных, чувствительных к лечению традипитантом заболеваний и состояний, прежде всего нарушений и состояний перистальтики кишечника, при которых лечебный эффект осуществляется за счет улучшения перистальтики кишечника.
Тахикинины млекопитающих (нейрокинин (NK)) представляют собой семейство пептидных нейромедиаторов с общей С-концевой последовательностью. Эта группа включает вещество Р (SP), нейрокинин А (NKA) и нейрокинин-В (NKB). SP оказывает свое действие при связывании с NK-рецепторами: SP предпочтительно связывается с рецептором NK-1 и с более низкой аффинностью с рецепторами NK-2 и NK-3, которые предпочтительно связываются с NKA и NKB, соответственно. Рецептор SP представляет собой сопряженный с G-белком рецептор, который после связывания с SP активирует несколько систем вторичных мессенджеров, протеинкиназ и транскрипционных факторов, включающих кальций, инозит-трифосфат, стресс-контролируемые киназы р42/44 и р38 и протеинкиназу С.
SP является наиболее распространенным NK и принимает участие в регуляции множества физиологических процессов, например, в желудочно-кишечном тракте, в также бронхиальных и сосудистых системах. В центральной нервной системе (ЦНС), содержащие SP нейроны распределены в отдельных нейронных сетях. Они были обнаружены в среднем мозге и базальных ганглиях, гипоталамусе, лимбической системе и спинном мозге. SP одновременно локализован с другими нейромедиаторами и оказывает нейромодуляторные эффекты. Примеры одновременной локализации включают серотонин в ядерном шве, дофамин в среднем мозге и полосатом теле (стриатуме), гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) и ацетилхолин (АХ) в коре головного мозга и кортикотропин-высвобождающий гормон в гипоталамусе. Примеры прямых нейромодуляторных эффектов SP включают регуляцию высвобождения АХ в коре головного мозга и модуляцию норадренергическую нейротрансмиссию в голубоватом пятне.
Рецептор NK-1 является потенциальной терапевтической мишенью для лечения функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (FGID), таких как диспепсия и синдром раздраженного кишечника (IBS). FGID диагностируется по наличию рецидивирующих симптомов абдоминальной боли или дискомфорта, и часто у субъектов с диагнозом IBS наблюдается диарея или запор. Современные способы лечения FGID включают стратегии управления стрессом, изменения в рационе питания и фармакотерапию, ограниченную симптоматическим лечением. Доказательства роли нейрокининов при абдоминальной боли наблюдались в ходе клинических испытаний двойным слепым методом, когда антагонист NK-1 (CJ-11,974) уменьшал дискомфорт, связанный с ректосигмоидальным растяжением у пациентов с IBS. Оба антагониста рецепторов NK-1 и NK-2 исследовали в отношении их потенциального использования в ослаблении симптомов пищевой аллергии и IBS. Антагонист рецептора NK-2, непадутант (MEN 11420) эффективно подавляет стимулирующее перистальтику действие нейрокинина А, не влияя на базальную перистальтику желудочно-кишечного тракта.
Перистальтика желудочно-кишечного тракта (или желудочного тракта) означает скоординированное сокращение мышц, при котором происходит переваривание и продвижение содержимого желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) через тракт. ЖКТ включает пищевод, желудок, тонкую кишку и ободочную кишку, каждый или каждая из которых характеризуется различными моделями подвижности для выполнения различных функций. Аномальная подвижность или чувствительность в любом из этих отделенных сфинктером сегментов желудочно-кишечного тракта могут вызывать характерные симптомы, которые могут включать вздутие живота, рецидивирующую непроходимость, абдоминальную боль, запор, тошноту и рвоту. Расстройства желудочного тракта могут включать, например, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), дискинезию кишечника, псевдонепроходимость кишечника, бактериальное разрастание тонкой кишки, запор, запор привратника желудка (диссинергия тазовой диафрагмы), диарею, недержание кала, болезнь Хиршспрунга, гастропарез и ахалазию.
Гастропарез означает хроническое расстройство верхнего отдела ЖКТ, которое характеризуется объективными признаками задержки опорожнения желудка, симптомов, связанных с застоем желудка, и отсутствием механической непроходимости. Истинная заболеваемость гастропарезом неизвестна, но заболеваемость этим расстройством в США оценивается в пять миллионов. Двумя основными этиологиями гастропареза являются сахарный диабет и идиопатическое заболевание, которые вместе составляют более 60% всех случаев. Тошнота является наиболее распространенным симптомом гастропареза, и в по данным различных испытаний она отмечалась у более чем 90% пациентов. Рвота является вторым наиболее часто встречающимся симптомом, число которого колеблется от 66 до 88%. Другие часто встречающиеся симптомы гастропареза включают чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, абдоминальную боль и вздутие живота. Симптомы гастропареза могут также присутствовать у индивидуумов, у которых отсутствует задержка опорожнения желудка. У таких индивидуумов может быть установлен диагноз следующих состояний: например, симптомы гастропареза или функциональной диспепсии или функциональной тошноты. Несмотря на тяжесть симптомов и связанное с этим депрессивное состояние среди пациентов с диагнозом гастропареза, в настоящее время отсутствуют способы лечения симптомов гастропареза, одобренные для продолжительного применения.
Традипитант является высоко эффективным, селективным, проникающим в центральную систему и перорально активным антагонистом рецептора нейрокинина-1 (NK-1), указанным ниже соединением формулы I
Традипитант описан в патенте US 7320994 и содержит шесть основных структурных фрагментов: остаток 3,5-бис-трифторметилфенила, два пиридиновых кольца, кольцо триазола, кольцо хлорфенила и метанон. Известные химические названия традипитанта: 2-[1-[[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил]-5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,3-триазол-4-у1]-3-пиридинил](2-хлорфенил)метанон и {2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанон, традипитант также известен как как LY6860017 и VLY-686. В патенте US 7320994 описаны способы применения соединений, таких как традипитант, для лечения состояния, ассоциированного с избытком тахикининов, прежде всего, если состоянием, ассоциированным с избытком тахикининов, является депрессия и тревожное состояние. В патенте также описана возможность использования соединений, таких как традипитант, для лечения других аналогичных заболеваний, то есть поскольку эти соединения подавляют физиологические эффекты, ассоциированные с избытком тахикининов, в патенте описана пригодность таких соединений при лечении ряда других расстройств, связанных с активацией рецептора тахикининов, включая психоз, и шизофрению и другие психотические расстройства, нейродегенеративные расстройства, такие как деменция, включая старческую деменцию альцгеймеровского типа, болезнь Альцгеймера, деменцию при СПИДе и синдром Дауна, демиенирализующие болезни, такие как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз и другие невропатические расстройства, такие как периферическая невропатия, диабетическая невропатия и невропатия на фоне химиотерапии, а также постгерпетическая и другие невралгии, острые и хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, такие как синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых, бронхопневмония, бронхоспазм, хронический бронхит, кашель водителей и астма, воспалительные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника, псориаз, фиброзит, остеоартрит и ревматоидный артрит, расстройства опорно-двигательного аппарата, такие как остеопороз, аллергии, такие как экзема и ринит, расстройства, связанные с гиперчувствительностью, такие как вызванные сумахом ядоносным дерматиты, офтальмологические заболевания, такие как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т.п., кожные заболевания, такие как контактный дерматит, атопический дерматит, крапивница, и другие экзематоидные дерматиты, зависимость, такая как алкоголизм, обусловленные стрессом соматические расстройства, симпатическая рефлекторная дистрофия, такая как синдром «плечо-кисть», дистимические расстройства, отрицательные иммунологические реакции, такие как отторжение трансплантатной ткани и расстройства, связанные со стимуляцией или подавлением иммунной системы, такие как системная красная волчанка, расстройства ЖКТ или заболевания, связанные с нейрональным контролем внутренних органов, такие как язвенный колит, болезнь Крона, и синдром раздраженной кишки, нарушения функции мочевого пузыря, такие как гиперрефлексия детрузора мочевого пузыря и недержание, атеросклероз, фиброзные и коллагеновые заболевания, такие как такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, ирритативные симптомы доброкачественной гипертрофии предстательной железы, нарушения, связанные с кровяным давлением, такие как гипертензия, или нарушения кровотока, вызванные расширением сосудов и вазоспастическими заболеваниями, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, тошнота, включая тошноту и рвоту на фоне химиотерапии, и боль или ноцицепция, например, состояния, свойственные для любого из указанных состояний или связанные с указанными состояниями. И наконец, в патенте указано, что такие соединения проявляют эффективность в количествах, определенных в интервале от 0,001 мг/кг/сут до 100 мг/кг/сут.
Известно, что традипитант для лечения вводят с использованием ряда способов и в результате он становится биодоступным. В патенте US 7320994 описано введение традипиданта пероральным и парентеральным способами, например перорально, ингаляцией, подкожным, внутримышечным, внутривенным, чрескожным, интраназальным, ректальным, внутриглазным, местным, сублингвальным, сублингвальным и буккальным способами, причем предпочтительным для введения в основном является пероральный способ.
Кристаллические формы традипитанта IV и V описаны в патенте US 7381826, а способ синтеза кристаллического {2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанона, формы IV, описан в патентах US 8772496 и 970829.
Краткое описание вариантов осуществления настоящего изобретения
В первом объекте изобретения предлагается способ лечения, включающий: введение традипитанта пациенту, у которого установлен диагноз чувствительного к лечению традипитантом заболевания или состояния ЖКТ, в количестве и с частотой введения, достаточными для достижения или подержания концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, например, приблизительно 125 нг/мл или более, приблизительно 150 нг/мл или более, приблизительно 175 нг/мл или более, приблизительно 200 нг/мл или более, или приблизительно 225 нг/мл, в период курса лечения.
Ссылка на пациента, у которого установлен диагноз чувствительного к лечению традипитантом заболевания или состояния ЖКТ, в данном контексте означает пациента с установленным диагнозом одного или более известных заболеваний или состояний, для которых описано, что традипитант является терапевтически пригодным и, более подробно, которые включают нарушения перистальтики ЖКТ, включая гастропарез, замедленное опорожнение желудка, застой желудка в отсутствии механической непроходимости, или другие нарушения перистальтики ЖКТ, а также заболевания или состояния, при которых проявляются симптомы, выбранные из группы, состоящей из следующих симптомов: тошнота, рвота, чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, диспепсия (несварение), функциональная диспепсия и абдоминальная боль. В этом отношении, чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ включает нарушения, при которых улучшение перистальтики ЖКТ оказывает благоприятное лечебное действие. Тошнота и рвота на фоне проводимой химиотерапии (CINV) представляют собой другой пример чувствительных к лечению традипитантом заболеваний или состояний ЖКТ.
Термин «приблизительно» в отношении концентраций или количеств, использованный выше или в данном контексте, относится к незначительным отличиям от указанного количества. Таким образом, «приблизительно 100 нг/мл» означает 100±1 нг/мл.
Во втором объекте изобретения предлагается способ введения традипитанта пациенту, у которого установлен диагноз чувствительного к лечению традипитантом заболевания или состояния ЖКТ, причем способ включает: пероральное введение пациенту в виде твердой формы с немедленным высвобождением, где твердая форма с немедленным высвобождением включает традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, ежедневно два раза в сутки в количестве от 100 до 400 мг/сут, от 100 до 300 мг/сут или от 100 до 200 мг/сут традипитанта. Такое лечение пациента, у которого установлен диагноз чувствительного к лечению традипитантом заболевания или состояния ЖКТ, можно использовать для лечения нарушения перистальтики ЖКТ, которое может включать гастропарез, задержку опорожнения желудка, застой желудка в отсутствии механической непроходимости или другие нарушения перистальтики ЖКТ, тошноту и рвоту на фоне химиотерапии (CINV), послеоперационные тошноту и рвоту (PONV) и/или любые симптомы, выбранные из группы, состоящей из следующих симптомов: тошнота, рвота, чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, диспепсия (несварение), функциональная диспепсия, вздутие живота и абдоминальная боль. Лечение можно использовать при заболевании или состоянии, при которых улучшение перистальтики ЖКТ является терапевтически благоприятным для пациента, нуждающегося в лечении.
В четвертом объекте изобретения предлагается способ введения традипитанта пациенту, у которого установлен диагноз чувствительного к лечению традипитантом заболевания или состояния ЖКТ, причем способ включает: пероральное введение пациенту традипитанта в количестве приблизительно 170 мг/сут. В некоторых вариантах количество 170 мг/сут вводят по 85 мг/сут два раза в сутки (2 р/сут) или более подробно по 86 мг каждые 12 ч. Такое лечение пациента, у которого установлен диагноз чувствительного к лечению традипитантом заболевания или состояния ЖКТ, можно использовать для лечения нарушения перистальтики ЖКТ, которое может включать гастропарез, задержку опорожнения желудка, застой желудка в отсутствии механической непроходимости или другие нарушения перистальтики ЖКТ, тошноту и рвоту на фоне химиотерапии (CINV), послеоперационные тошноту и рвоту (PONV) и/или любые симптомы, выбранные из группы, состоящей из следующих симптомов: тошнота, рвота, чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, диспепсия (несварение), функциональная диспепсия, вздутие живота и абдоминальная боль. Лечение можно использовать при заболевании или состоянии, при которых улучшение перистальтики ЖКТ является терапевтически благоприятным для пациента, нуждающегося в лечении.
В пятом объекте изобретения предлагается традипитант для применения в любом из способов лечения, описанных в предыдущих объектах.
В шестом объекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая традипитант для применения в любом из способов лечения, описанных в предыдущих объектах.
В седьмом объекте изобретения предлагается традипитант для получения фармацевтической композиции, предназначенной для применения в любом из способов лечения, описанных в предыдущих объектах.
В восьмом объекте изобретения предлагается способ лечения нарушения перистальтики желудка у индивидуума, при этом способ включает введение индивидууму традипитанта, в количестве, эффективном для уменьшения интенсивности по меньшей мере одного симптома нарушения перистальтики желудка.
В девятом объекте изобретения предлагается способ, включающий введение традипитанта индивидууму, страдающему от по меньшей мере одного симптома гастропареза или связанного с гастропарезом, при этом традипитант вводят в количестве, достаточном для ослабления по меньшей мере одного симптома. У индивидуума может быть установлен или не установлен диагноз гастропареза.
Эти и другие объекты, преимущества и отличительные признаки изобретения представляются очевидными из следующего подробного описания, в котором, если его рассматривать вместе с прилагаемыми фигурами, раскрыты варианты осуществления изобретения.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 иллюстрирует действие традипитанта на индуцированное агонистом NK-1 (GR73632, 3 пмоля, интрацеребровентрикулярное введение) поведение отдергивания лап после перорального введения.
Фиг. 2 иллюстрирует действие традипитанта на индуцированное агонистом NK-1 (GR73632, 3 пмоля, интрацеребровентрикулярное введение) поведение отдергивания лап после перорального введения: сравнение с другими антагонистами NK-1, MK-869 и СР-122721: зависимость ответной реакции от дозы.
Фиг. 3 иллюстрирует действие традипитанта на индуцированное агонистом NK-1 (GR73632, 3 пмоля, интрацеребровентрикулярное введение) поведение, отдергивания лап после перорального введения: сравнение с другими антагонистами NK-1, MK-869 и СР-122721: период действия лекарственного средства.
Фиг. 4 иллюстрирует действие традипитанта на индуцированную агонистом GR73632 вокализацию у морских свинок в зависимости от концентрации в интервале от 0,05 до 10 мг/кг.
Фиг. 5 иллюстрирует продолжительность активности, то есть подавление индуцированной агонистом вокализации у морских свинок после введения традипитанта в дозе 0,1 мг/кг.
Фиг. 6 иллюстрирует дозозависимое действие традипитанта и действие различных антагонистов NK-1 по данным анализа вокализации у морских свинок.
На фиг. 7 показана гистограмма, иллюстрирующая ежедневную оценку тошноты в средних баллах у 64 пациентов в течение 4 недель периода скрининга («Скрининг») и в период расширенных испытаний с открытой этикеткой («РОЭ»), как описано в примере 2.2.
На фиг. 8 показана гистограмма, иллюстрирующая сутки в процентах, когда у субъектов в период испытаний, описанных в примере 2.2, зарегистрировано отсутствие признаков тошноты, то есть 0 баллов, в период скрининга («Скрининг») и в период расширенных испытаний с открытой этикеткой («РОЭ»).
Данные на фигурах иллюстрируют только типичные объекты изобретения и следовательно их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Подробное описание настоящего изобретения
По меньшей мере один объект настоящего изобретения описан ниже со ссылкой на его применение в связи с использованием традипитанта для лечения чувствительных к лечению традипитантом заболеваний или состояний ЖКТ. Хотя некоторые варианты осуществления изобретения относятся в определенным нарушениям, например, к гастропарезу, следует понимать, что информация в равной степени относится к другим нарушениям перистальтики ЖКТ, которые могут включать задержку опорожнения желудка, застой желудка в отсутствии механической непроходимости или другие нарушения перистальтики ЖКТ, тошноту и рвоту на фоне химиотерапии (CINV), послеоперационные тошноту и рвоту (PONV) и/или любые симптомы, выбранные из группы, состоящей из следующих симптомов: тошнота, рвота, чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, диспепсия (несварение), функциональная диспепсия, вздутие живота и абдоминальная боль. Если пациенты страдают от чувствительных к лечению традипитантом заболеваний или состояний, пациентов можно лечить при пероральном введении традипитанта в количестве и с частотой введения, которые требуются для достижения концентраций в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, например, приблизительно 125 нг/мл или более, приблизительно 150 нг/мл или более, приблизительно 175 нг/мл или более, приблизительно 200 нг/мл или более, или приблизительно 225 нг/мл. Такие уровни концентрации в плазме можно достигать, например, при пероральном введении пациенту твердой формы с немедленным высвобождением, где твердая форма с немедленным высвобождением включает один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и традипитант, например, в количестве от 100 до 400 мг/сут, от 100 до 300 мг/сут или от 100 до 200 мг/сут или приблизительно 85-170 мг/сут, который можно вводить по схеме, например, от 50 до 200 мг 2 р/сут, от 50 до 150 мг 2 р/сут, от 50 до 100 мг 2 р/сут, или приблизительно 85 мг 2 р/сут, как описано в заявке РСТ WO 2016/141341 А1. Другие конкретные дозы также можно рассматривать как часть изобретения.
Использованные в данном контексте термины «пациент», «субъект» и «индивидуум» относятся к людям, а также к домашним животным (например, собакам и кошкам) и к другим одомашненным животным (например, лошади, крупный рогатый скот и овцы). Следует понимать, что наиболее предпочтительным пациентом является человек.
Изобретение также относится к лечению чувствительных к лечению традипитантом заболеваний или состояний ЖКТ либо с профилактической, либо с лечебной целью. Кроме того термины «лечение» или «терапия» предназначены для обозначения всех процессов, которые могут замедлить, прервать развитие, остановить развитие, контролировать или приостановить прогрессирование расстройств, описанных в данном контексте, и подразумевается, что эти термины включают профилактические меры против таких расстройств, но не обязательно указывают на полное устранение всех симптомов расстройств.
Использованный в данном контексте термин «эффективное количество» со ссылкой на лечение чувствительных к лечению традипитантом заболеваний или состояний ЖКТ, относится к введенной пациенту дозе традипитанта, которая эффективна при лечении указанного заболевания или состояния.
Что касается дозировки, «qd» означает введение один раз в сутки, а «2 р/сут» обычно означает введение один раз утром и один раз вечером, в основном с интервалом не менее приблизительно 8 ч или более чем приблизительно 16 ч, например, с интервалом 10-14 ч или с интервалом 12 ч (Q12H).
Специалисту в данной области техники представляется очевидным, что дополнительные предпочтительные варианты осуществления изобретения можно выбрать при комбинировании предпочтительных вариантов осуществления, указанных выше, или при ссылке на представленные в данном описании примеры.
Примеры
1. Доклинические испытания
Доклинические испытания указывают на то, что традипитант является селективным антагонистом рецептора нейрокинина-1 (NK-1). Данные функционального анализа in vitro указывают на то, что традипитант ингибирует связывание с рецептором NK-1 и оказывает отрицательное действие на агонист NK-1. Кроме того при исследовании панели 74 дополнительных рецепторов, ферментов и ионных каналов, включая рецепторы NK-2 и NK-3, значительная активность не наблюдалась. По данным 3 различных анализов традипитант также является высокоэффективным антагонистом NK-1, действующим на ЦНС in vivo.
1.1 Схема испытаний
Традипитант ингибирует связывание [125I] вещества Р (SP) с рецептором NK-1, который экспрессируется клетками IM-9, константа ингибирования составляет Ki 0,062 нМ, и ингибирует SP-индуцированную мобилизацию внутриклеточного кальция в клетках U373, Kb составляет 0,095 нМ (таблица 1).
Эти свойства аналогичны свойствам, наблюдаемым для антагонистов NK-1 - MK-869 (апрепитант) и СР-122721. Кроме того, традипитант оценивали с использованием панели 74 других рецепторов, ферментов и ионных каналов. При исследуемой концентрации 1 мкМ традипитант не ингибировал связывание более, чем на 50%. Соединение не характеризовалось значительным ингибированием в отношении рецепторов NK-2 и NK-3. Следовательно, традипитант является высоко селективным антагонистом NK-1 in vitro.
Были синтезированы несколько основных метаболитов традипитанта и их аффинность к рецептору NK-1 исследовали с использованием анализа связывания (табл. 2). Эти метаболиты характеризуются высокой аффинностью к рецептору NK-1.
1.2 Модели эффективности действия
Для оценки занятости рецепторов NK-1 мозга и эффективности традипитанта использовали несколько моделей in vivo.
1.2.1 Действие традипитанта на индуцированное введенным в центральную систему агонистом NK-1 поведение отдергивания лап у песчанок
Введение
Различия в видовой селективности рецепторов NK-1 создают проблемы при характеризации антагонистов рецепторов NK-1 in vivo. Было установлено, что рецепторы NK-1 песчанок аналогичны этим рецепторам человека (Gitter и др. 1991, Beresford и др. 1991). Песчанки характеризуются характерным стереотипным поведением отдергивания лап в ответ на стресс, страх или отрицательный раздражитель (Routtenberg и Kramis 1967, Holman 1985, Ballard и др. 2001). Интрацеребровентрикулярное введение (icv) вещества Р или селективных агонистов рецептора NK-1, таких как GR73632, вызывает быстрое ритмичное отдергивание задних лап (Graham и др. 1993), которое продолжается приблизительно 5 мин и которое можно подавлять системным введением проникающих в мозг антагонистов рецептора NK-1 (Bristow и Young 1994, Rupnaik и Williams 1994). Эта ответная реакция является селективной в отношении агонистов NK-1, так как агонисты NK-2 и NK-3 не вызывают аналогичную ответную реакцию (Graham и др. 1993, Li и Iyengar, не опубликовано). Такую поведенческую ответную реакцию дополнительно характеризовали и модифицировали для идентификации и оптимизации потенциальных антагонистов рецептора NK-1, включая традипитант.
Методы
Самцам монгольских песчанок (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN) массой от 26 до 40 г вручную вводили селективный агонист рецептора нейрокинина-1 GR73632 (3 пмоля) прямой интрацеребровентрикулярной инъекцией (icv) на глубину 4,5 мм ниже брегмы с использованием иглы с манжетой 27 калибра, присоединенной к шприцу Гамильтона на 50 мкл. Сразу после инъекции животных помещали каждого в отдельности в изолированные клетки с полами чувствительной к давлению платформы скоростемера (прибор измерения акустической реакции испуга, San Diego) для детекции и количественного измерения вибрации. Компьютерную программу на основе системы DOS (San Diego Instruments "SR") использовали для регистрации числа отдергиваний лап в течение следующих 6-10 мин, через 30 с после начала легких постукиваний по полу. Необработанные данные преобразовывали в программе Microsoft Excel macro, в которой определяли число событий выше предела (125) в каждом интервале времени 250 мс в течение 5,5 мин после начала наблюдения. В ходе наблюдения определяли общее число и среднюю интенсивность событий. Общее число отдергиваний оценивали методом однофакторного дисперсионного анализа ANOVA и апостериального критерия Даннета с использованием статистического программного обеспечения JMP.
Сначала получали кривую зависимости ответа от дозы (дозы 0,3, 1. 3 и 10 пмолей icv) с использованием агониста NK-1, GR73632. Максимальное поведение отдергивания лап достигалось при введении доз 3 и 10 пмолей. Затем дозу 3 пмолей выбирали в качестве пригодной дозы для анализа антагонизма.
Исследовали способность антагонистов NK-1 ослаблять индуцироваванное GR73632 отдергивание лап.Антагонисты NK-1 вводили перорально (п/о) через зонд для питания в дозах и через промежутки времени, конкретно определенные для каждого эксперимента. Во всех экспериментах все животные получали только одну дозу антагонистов NK-1.
Испытания при определении ED50/кривых зависимости ответа от дозы
Для введения антагонистов NK-1 использовали несколько доз (по меньшей мере 3 дозы, одна доза на одно животное) и измеряли ответную реакцию к GR73632.
Продолжительность действия при испытаниях
Антагонисты рецептора NK-1, включая традипитант, MK-869 (апрепитант) и СР-122721, вводили в несколько моментов времени перед лечением (одно введение одному животному), включая 0,5, 1, 2, 4, 7, 16 и 24 ч перед инъекцией GR73632 (Peninsula Labs, СА), растворенного в солевом растворе. Традипитант растворяли в носителе 1% КМЦ/0,5% ЛСН (лаурилсульфат натрия/0,085% ПВП. СР-122721 и MK-869 (апрепитант) синтезировали на фирме Lilly Laboratories и растворяли в 10% этаноле/эмульфоре и в 1% КМЦ/0,5% ЛСН/0,085% ПВП, соответственно.
Результаты
Перорально введенный традипитант (0,01, 0,03, 0,1, 0,3 мг/кг, п/о эффективно ингибирует индуцированное агонистом NK-1 (GR73632, 3 пмоля, icv) поведение отдергивания лап у песчанок, по дозозависимому механизму (фиг. 1), величина ED50 составляет 0,03 мг/кг. На фиг. 1 на оси ординат указано число событий отдергивания лап в течение 5 мин. В этом анализе эффективность традипитанта сравнивали с эффективностью других антагонистов NK-1, MK-869 и СР-122721 (фиг. 2). Было установлено, что традипитант является более эффективным, чем MK-869 (Merck, ED50=0,42 мг/кг) и СР-122721 (Pfizer, ED50=2,2 мг/кг). Традипитант (0,01, 0,03, 0.1, 0,3 мг/кг, п/о) ингибирует индуцированное агонистом NK-1 поведение отдергивания лап, величина ED50 составляет 0,03+0,004 мг/кг. По сравнению с традипитантом, MK-869 ингибирует поведение отдергивания лап, ED50 составляет 0,4+0,05 мг/кг, a CP 122721 ингибирует поведение отдергивания лап в дозе 2,2+0,5 мг/кг (среднее ± СО). Данные на фиг. 2 представлены в процентах по сравнению с контролем-носителем (ответ носителя на 3 пмоля GR73632).
Было установлено, что традипитант (0,1 мг/кг, п/о) в значительной степени ингибирует индуцированное агонистом поведение отдергивания лап вплоть до 7 ч после введения (фиг. 3), но в этой дозе эффект значительно снижается через 16 ч после введения. Однако, в более высокой дозе традипитант в значительной степени обращает поведение отдергивания лап (подавление поведения отдергивания более чем на 50%) вплоть до 16 ч после введения. Продолжительность действия традипитанта (фиг. 3) больше, чем продолжительность действия СР-122721 (3 мг/кг), который подавляет поведение отдергивания лап вплоть до 2 ч после введения, в то время как MK-869 (1,2 мг/кг, п/о) в значительной степени подавляет поведение отдергивания лап вплоть до 24 ч после введения. Среднее ± СО *р<,05 по сравнению с носителем. Данные представлены в процентах по сравнению с контролем-носителем (ответ носителя на 3 пмоля GR73632).
Обсуждение результатов
Действие традипитанта на индуцированное агонистом NK-1 поведение отдергивания лап у песчанок указывает на то, что традипитант является очень эффективным антагонистом рецептора NK-1 in vivo центрального действия у песчанок с относительно большой продолжительностью действия.
1.2.2 Испытание традипитанта с использованием теста на стимуляцию рвоты у собак породы бигль
Введение
Традипитант является эффективным и селективным антагонистом рецептора NK-1, при этом его эффективность была продемонстрирована на модели стресса у животных. Пяти самцам собак вводили единственную пероральную дозу 3 мг/кг MK-869 (положительный контроль), или традипитант в дозе 0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг по схеме латинского квадрата. Животным вводили внутривенно известное рвотное, апоморфин, отдельно или через 2 ч после введения традипитанта или MK-869. Каждому животному вводили различные дозы в определенный день дозировки, так чтобы была представлена каждая доза традипитанта, MK-869 и апоморфина в отдельности. Через пять (5) недель испытаний каждое животное лечили с использованием каждой схемы, но вводили только одну дозу в неделю. Цель этих испытаний заключалась в оценке подавления традипитантом индуцированной апоморфином рвоты.
Низкая доза традипитанта в 10 раз выше ED50 на модели антагонизма рецептора NK-1 на модели отдергивания лап у песчанок (пример 1.2.1). Высокая доза в 100 раз выше этой эффективной дозы, а также дозы MK-869, которая проявляла эффективность в модели индуцированной апоморфином рвоты у собак (Gidda, 2003). Средняя доза традипитанта находится в интервале между низкой и высокой дозой, для которого логарифм отношения соседних средних значений приблизительно равен 0,5.
Для введения традипитанта был выбран пероральный способ, так как его обычно предлагают и используют в клинике. Внутривенный способ обычно использовали для экспериментального введения апоморфина. Собаки породы бигль рассматривали как эффективный вид для демонстрации антагонизма при индуцированной апоморфином рвоте (Gidda, 2003).
Методы
Единственную пероральную дозу 0, 0,3, 1,0 и 3,0 мг традипитанта/кг или 3,0 мг MK-869/кг вводили каждому самцу собаки один раз в неделю в виде желатиновых капсул. Всем животным вводили дозы в течение пяти (5) недель, при этом каждая собака получала дозы по одной из пяти различных схем лечения в каждый день лечения. Дозу 0,1 мг апоморфина/кг вводили внутривенно приблизительно через 2 ч после каждого введения традипитанта или MK-869. В тех случаях, когда апоморфин вводили в отдельности, без предварительного введения традипитанта или MK-869, апоморфин вводили приблизительно в одно и то же время, что и в комбинации с традипитантом или MK-869.
Все собаки не получали корм в течение ночи перед каждым днем введения и затем их кормили приблизительно через один (1) ч после перорального введения (приблизительно за 1 ч до введения апоморфина). Индивидуальные дозы подбирали каждую неделю в связи с изменениями массы тела.
Схемы введения препаратов представляли собой дизайн латинского квадрата 5×5, в ходе которого каждому субъекту вводили 1 дозу или комбинацию доз в неделю (день 6, вымывание), как показано в табл. 3 ниже.
Число эпизодов рвоты регистрировали в течение приблизительно одного часа после введения апоморфина, и оценивали концентрации в плазме при Tmax традипитанта (через 2 ч после введения дозы).
Результаты
Индивидуальные средние значения и стандартные отклонения концентрации традипитанта в плазме через 2 ч указаны в следующей таблице. У всех животных, которым вводили традипитант, регистрировали измеряемые уровни через 2 ч после введения дозы. Как правило, концентрации в плазме через 2 ч после введения дозы увеличивались с увеличением дозы субпропорционально. Как отмечалось в других исследованиях на собаках, воздействие традипитанта изменялось в зависимости от особи. Данные индивидуальных животных свидетельствовали об отсутствии какой-либо взаимосвязи между концентрациями в плазме и неделей введения.
Рвоту наблюдали после каждого лечения, причем наибольшая интенсивность рвоты наблюдалась в группе введения только апоморфина. У одной собаки (собака 3) наблюдался единственный эпизод рвоты при введении каждой дозы традипитанта и MK-869, у этой собаки зарегистрировано наибольшее число эпизодов рвоты после введения только апоморфина (12). Рвота не наблюдалась у остальных четырех (4) собаках при введении любой дозы традипитанта или MK-869. У этих собак наблюдали в среднем четыре (4) эпизода рвоты при введении только апоморфина. Противорвотное действие MK-869 подтверждает обоснованность этой модели.
Результаты этих испытаний свидетельствуют о том, что традипитант проявляет эффективность против индуцированной апоморфином рвоты в каждой исследованной дозе ((0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг).
1.2.3 Традипитант подавляет индуцированную веществом Р вокализацию у морских свинок
Введение
При введении в мозг агонист рецептора NK-1, вещество Р (SP), вызывает вокализацию в ответ на стресс у морской свинки, которую можно подавлять антагонистами NK-1 (Kramer и др. 1998, Rupniak и др. 2000). Этот поведенческий анализ использовали для демонстрации эффективности и проникновения в ЦНС антагонистов NK-1 у морских свинок, то есть у вида, который обладает рецепторной аффинностью к антагонистам NK-1 аналогично человеку.
Методы
Самцам морских свинок Dunkin/Hartley (от 200 до 250 г) вводили перорально либо носитель, либо антагонист NK-1. Приблизительно через 45 мин (для оценки ответной реакции на дозу) животных анестезировали и вводили инъекцией 0.1 нмоля GR73632 (аналог SP) в 5 мкл носителя в желудочек головного мозга (интрацеребровентрикулярно) на пересечении брегмы и средней линии черепа. Животных помещали в темноту в клетку для испытаний, расположенную в помещении со звукоизоляцией, и регистрировали вокализации в течение 30 мин после восстановления от анестезии. Для каждого животного определяли время, затраченное на вокализацию. В ходе испытаний (фиг. 5) вводили перорально 0,1 мг/кг традипитанта или раствор носителя, а затем через 2, 4 или 7 ч вводили 0,1 нмоля GR73632 в желудочек головного мозга, как описано выше.
Вокализации регистрировали и оценивали количественно, как описано выше. В качестве растворов носителя использовали либо раствор КМЦ (фиг. 4, данные), либо 10% этанол/эмульфор, либо 10%-ный раствор пропиленгликоля (фиг. 5 и фиг. 6). Данные анализировали с использованием односторонних t-критериев.
Результаты
Данные, суммированные на фиг. 4, указывают на то, что пероральное введение традипитанта приводит к значительному подавлению индуцированной агонистом вокализации в дозах 10 мг/кг (р<0,001), 1,0 мг/кг (р<,001), 0,1 мг/кг (р<0,001) и 0,05 мг/кг (р<0,001). Активность традипитанта не снижается при более низких дозах, указывая на то, что для индукции функции доза-ответ требуются даже более низкие дозы. Числа, заключенные в скобки на фиг. 4, означают контрольный ответ.
Продолжительность испытаний активности указывает на то, что действие единственной дозы 0,1 мг/кг традипитанта является в значительной степени активным (фиг. 5) при подавлении индуцированной агонистом вокализации через 7 ч после перорального введения вещества-антагониста.
В ходе вторых испытаний доза-ответ (фиг. 6) сравнивали активности различных антагонистов NK-1 с использованием анализа вокализации у морских свинок. В качестве носителя использовали раствор этанол/эмульфор, группы носителя включали n=5-14 особей на одно соединение. Исследовали более низкие концентрации традипитанта и эти данные представлены вместе с данными, полученными с использованием соединений Merck (MK-869) и Pfizer (СР-122721). Все исследованные антагонисты NK-1 характеризуются значительным подавлением вокализации в дозе 1 мг/кг (р<0,001). Значительную подавляющую активность сохраняет только традипитант в дозе 0,1 мг/кг или менее, а также в еще более низких дозах 0,05 и 0,025 мг/кг (р<0,001). Было установлено, что минимальная эффективная доза традипитанта составляет 0,025 мг/кг, которая индуцирует значительно более высокое подавление вокализации (р<0,001) по сравнению с контрольными образцами.
Обсуждение результатов
Традипитант в значительной степени подавляет индуцированную агонистом NK-1 вокализацию у морских свинок, указывая на то, что это соединение является перорально доступным и проникающим в мозг антагонистом NK-1. Минимальная эффективная доза (МЭД), которая индуцирует этот эффект, составляет 0,025 мг/кг. Было установлено, что продолжительность активности введенного перорально соединения составляет более 7 ч. В этой экспериментальной модели традипитант является значительно более эффективным, чем MK-869 и СР-122721.
1.2.4 Занятость рецепторов NK-1
В качестве соединения-индикатора антагониста NK-1 использовали соединение ОЯ205171для оценки способности других антагонистов занимать рецепторы NK-1 мозга. В этих исследованиях тестируемые соединения вводили перорально, а затем вводили внутривенно соединение-индикатор. Занятость рецепторов NK-1 оценивали количественно по количеству соединения-индикатора, связанного с рецепторами NK-1 мозга после повышения доз исследуемых соединений. С использованием этой модели для традипитанта определяли ED50, которая составляла 0,04 мг/кг перорально, что указывает на его значительно более высокую эффективность по сравнению с другими исследованными антагонистами. 2.
Клинические испытания
2.1. Перистальтика желудочно-кишечного тракта
Одноцентровые, рандомизированные испытания двойным слепым методом с контролем плацебо проводили для исследования действия традипитанта на время прохождения через тонкий кишечник. В испытания включали всего 15 здоровых субъектов, 12 мужчин и 3 женщины, возрастом от 19 до 63 года, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного препарата. Всего 13 субъектов завершили испытания. Субъектов рандомизировали для приема 20 мг традипитанта, 200 мг традипитанта или плацебо в виде единственной пероральной дозы в течение каждого из трех периодов, при этом одновременно вводили капсулу с радиоактивной меткой максимум 1 мБк 111In. Через 4 ч после введения дозы все субъекты получали вторую капсулу с радиоактивной меткой максимум 4 мБк 99mTc. В ходе испытаний каждый субъект получал все три дозы. В течение всех схем дозировки проводили гамма-сцинтиграфические исследования in vivo через предварительно определенные интервалы времени и анализировали следующие сцинтиграфические параметры: начало и завершение доставки в ободочную кишку, начало и завершение опорожнения желудка, инициация и завершение прохождения через тонкий кишечник и начало и завершение дезинтеграции капсулы (анатомическое расположение и время).
В ходе испытаний наблюдался статистически значимый эффект традипитанта на время прохождения через тонкий кишечник. В ходе этих испытаний не наблюдалось никакого действия на опорожнение желудка. Тем не менее, статистическая мощность испытания является недостаточной в отношении этого параметра.
2.2 Гастропарез
В ходе фазы II испытаний традипитанта с участием пациентов, страдающих гастропарезом, участники проходили испытания в период скрининга в течение 4 недель перед лечением традипитантом, в течение которого они ежедневно заполняли симптоматический опросник для оценки тяжести тошноты по шкале от 0 до 5 баллов, при этом 0 означает отсутствие тошноты, 1 означает очень слабую тошноту, 2 означает слабую тошноту. 3 означает умеренную тошноту, 4 означает тяжелую тошноту и 5 означает очень тяжелую тошноту. Через 4 недели периода скрининга пациентов включали в испытания в период рандомизированных испытаний двойным слепым методом, когда они получали либо традипитант в дозе 85 мг два раза в сутки, либо плацебо. Через 4 недели испытаний лечебного препарата слепым методом пациенты имели возможность включения в испытания в течение дополнительных 8 недель, когда каждый субъект получает традипитант в дозе 85 мг два раза в сутки. 64 субъекта участвовали в периоде испытаний лечения традипитантом с открытой этикеткой в течение по меньшей мере одной недели. Сообщалось о среднем ежедневном бале оценки тошноты для субъектов в течение 4 недель периода скрининга и в течение вплоть до 8 недель расширенных испытаний с открытой этикеткой.
Результаты
В период скрининга, то есть перед рандомизацией, субъекты сообщали о среднем ежедневном бале оценки тошноты в течение 4 недель, равном приблизительно 3,20 (±СО 0,83) по шкале от 0 до 5 баллов, то есть выше «умеренной тошноты». В течение части периода испытаний с открытой этикеткой, когда те же 64 пациента получали 85 мг традипитанта два раза в сутки в течение от 1 до 8 недель, те же самые пациенты сообщали о среднем ежедневном бале оценки тошноты, равном приблизительно 1,63 (±СО 1,17) по шкале от 0 до 5 баллов. На фиг. 7 показан средний ежедневный бал оценки тошноты у 64 субъектов в период скрининга (3,19) и в период расширенных испытаний с открытой этикеткой (1,35), соответственно. Кроме того, в период скрининга перед рандомизацией, субъекты сообщали об отсутствии тошноты в течение в среднем 9,39% (±СО 14,98) суток, в то время как в период расширенных испытаний с открытой этикеткой субъекты сообщали об отсутствии тошноты течение в среднем 45,91% (±СО 33,64) суток. На фиг. 8 показан средний процент суток без тошноты в период скрининга (0%) в ходе расширенных испытаний с открытой этикеткой (49,11%).
Заключение
Описанные выше и указанные на фиг. 7 и фиг. 8 результаты свидетельствуют о том, что у субъектов, страдающих от гастропареза, при лечении 85 мг традипитанта два раза в сутки значительно улучшается как средний ежедневный бал оценки тошноты, так и процент суток без тошноты. По сравнению с периодом до лечения, введение субъектам 85 мг традипитанта два раза в сутки приводит к снижению ежедневного бала оценки тошноты (о котором сообщают субъекты) приблизительно на половину, и к увеличению среднего процента суток без тошноты в 2 раза или более.
Варианты осуществления настоящего изобретения
В дополнение к другим иллюстративным вариантам осуществления, данное изобретение может включать в себя один или несколько следующих иллюстративных вариантов осуществления:
1. Способ лечения пациента, у которого диагностировано чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включающий: введение указанному пациенту традипитанта, в количестве и с частотой, достаточными для достижения или поддержания концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, приблизительно 125 нг/мл, приблизительно 150 нг/мл, приблизительно 175 нг/мл, приблизительно 200 нг/мл, или приблизительно 225 нг/мл, в период схемы лечения.
2. Способ по варианту 1, где традипитант вводят перорально в виде твердой формы с немедленным высвобождением, включающей традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
3. Способ по варианту 1, где традипитант вводят перорально в виде твердой формы с контролируемым высвобождением, включающей традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
4. Способ лечения пациента, у которого диагностировано чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и способ включает: пероральное введение пациенту твердой формы с немедленным высвобождением, включающей традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, два раза в сутки в количестве от 100 до 400 мг/сут, от 100 до 300 мг/сут или от 100 до 200 мг/сут традипитанта.
5. Способ лечения пациента, у которого диагностировано чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и способ включает: пероральное введение указанному пациенту традипитанта один раз в сутки твердой формы с немедленным высвобождением, где твердая форма с немедленным высвобождением включает традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов в количестве от 150 до 400 мг/сут, от 150 до 300 мг/сут или от 150 до 200 мг/сут традипитанта.
6. Способ лечения пациента, у которого диагностировано чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и способ включает: пероральное введение указанному пациенту традипитанта в количестве приблизительно 170 мг/сут.
7. Способ по варианту 6, где количество 170 мг/сут представляет собой 85 мг два раза в сутки.
8. Способ по варианту 6, где количество 170 мг/сут представляет собой 85 мг каждые 12 ч.
9. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает гастропарез.
10. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает нарушение перистальтики ЖКТ.
11. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает задержку опорожнения желудка.
12. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает застой желудка в отсутствии механической непроходимости.
13. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает нарушение, при котором улучшение перистальтики ЖКТ является терапевтически благоприятным.
14. Способ по любому из вариантов 1-8, где пациент нуждается в лечении по меньшей мере одного симптома, выбранного из группы, состоящей из следующих симптомов: тошнота, рвота, чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, диспепсия, функциональная диспепсия, вздутие живота и абдоминальная боль.
15. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает тошноту и рвоту на фоне химиотерапии.
16. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает послеоперационные тошноту и рвоту.
17. Традипитант для применения любым из предшествующих способов лечения.
18. Фармацевтическая композиция, включающая традипитант для применения любым из предшествующих способов лечения.
19. Традипитант для применения при получении фармацевтической композиции, включающей традипитант для применения любым из предшествующих способов лечения.
20. Способ лечения нарушения перистальтики желудка у индивидуума, причем способ включает: введение индивидууму количества традипитанта, эффективного для уменьшения интенсивности по меньшей мере одного симптома нарушения перистальтики желудка, причем указанное количество составляет 170 мг/сут.
21. Способ, традипитант или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где традипитант находится в кристаллической форме IV или форме V.
22. Способ лечения, включающий: введение традипитанта индивидууму, страдающему по меньшей мере от одного симптома гастропареза, где традипитант вводят в количестве, достаточном для ослабления по меньшей мере одного симптома гастропареза, и которое составляет 170 мг/сут.
23. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является задержка опорожнения желудка.
24. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является тошнота.
25. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является рвота.
26. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является чувство быстрого насыщения.
27. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является чувство переполнения в животе после приема пищи.
28. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является абдоминальная боль.
29. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является вздутие живота.
30. Способ по варианту 22, где у индивидуума диагностирован гастропарез.
31. Способ по варианту 22, где у индивидуума не диагностирован гастропарез.
32. Способ по варианту 22, где у индивидуума диагностирована функциональная диспепсия.
33. Способ по варианту 22, где у индивидуума диагностирована функциональная тошнота
Хотя в данном контексте описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения, из описания представляется очевидным, что специалисты в данной области техники могут осуществить различные комбинации элементов, изменений или улучшений, и они включены в объем изобретения. Кроме того, можно выполнить множество модификаций для адаптации конкретной ситуации или материала к идеям изобретения, не выходя за пределы его существенного объема. Следовательно, предполагается, что изобретение не ограничивается конкретным вариантом осуществления, раскрытым как наилучший вариант, предлагаемый для осуществления этого изобретения, но что изобретение будет включать в себя все варианты осуществления, включенные в объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (20)
1. Способ лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез, включающий:
введение указанному пациенту традипитанта в количестве и с частотой, достаточными для достижения или поддержания концентрации в плазме по меньшей мере 175 нг/мл в период схемы лечения.
2. Способ по п. 1, где концентрация в плазме составляет по меньшей мере 200 нг/мл или больше в период схемы лечения.
3. Способ по п. 1, где концентрация в плазме составляет по меньшей мере 225 нг/мл или больше в период схемы лечения.
4. Способ по п. 1, где традипитант вводят перорально в виде твердой формы с немедленным высвобождением, включающей традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
5. Способ по п. 1, где традипитант вводят перорально в виде твердой формы с контролируемым высвобождением, включающей традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
6. Способ лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез, включающий:
пероральное введение пациенту твердой формы с немедленным высвобождением, включающей традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, два раза в сутки в количестве от 100 до 400 мг/сут традипитанта.
7. Способ по п. 6, где количество традипитанта составляет от 100 до 300 мг/сут.
8. Способ по п. 6, где количество традипитанта составляет от 100 до 200 мг/сут.
9. Способ лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез, включающий:
пероральное введение указанному пациенту традипитанта один раз в сутки в виде твердой формы с немедленным высвобождением, где твердая форма с немедленным высвобождением включает традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, в количестве от 150 до 400 мг/сут традипитанта.
10. Способ по п. 9, где количество традипитанта составляет от 150 до 300 мг/сут.
11. Способ по п. 9, где количество традипитанта составляет от 150 до 200 мг/сут.
12. Способ лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез, включающий:
пероральное введение указанному пациенту традипитанта в количестве 170 мг/сут.
13. Способ по п. 12, где количество 170 мг/сут представляет собой 85 мг два раза в сутки.
14. Способ по п. 12, где количество 170 мг/сут представляет собой 85 мг каждые 12 ч.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где пациент нуждается в лечении по меньшей мере одного симптома гастропареза, выбранного из группы, состоящей из следующих симптомов: тошнота, рвота, чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, диспепсия, функциональная диспепсия, вздутие живота и абдоминальная боль.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где традипитант находится в кристаллической форме IV или форме V.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762587681P | 2017-11-17 | 2017-11-17 | |
| US62/587,681 | 2017-11-17 | ||
| PCT/US2018/061593 WO2019099883A1 (en) | 2017-11-17 | 2018-11-16 | Method of treatment of gastrointestinal diseases with tradipitant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020119259A RU2020119259A (ru) | 2021-12-17 |
| RU2797248C2 true RU2797248C2 (ru) | 2023-06-01 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008079600A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Eli Lilly And Company | Novel intermediate and process useful in the preparation of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone |
| WO2011061622A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Helsinn Healthcare S.A. | Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting |
| WO2016141341A1 (en) * | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment with tradipitant |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008079600A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Eli Lilly And Company | Novel intermediate and process useful in the preparation of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone |
| WO2011061622A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Helsinn Healthcare S.A. | Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting |
| WO2016141341A1 (en) * | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment with tradipitant |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JACOB D et al. Effects of NK1 receptors on gastric motor functions and satiation in healthy humans: results from a controlled trial with the NK1 antagonist aprepitant. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol., 2017 Nov 1; 313(5):G505-G510, doi: 10.1152/ajpgi.00197.2017, Epub 2017 Aug 16. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230390269A1 (en) | Method of treatment with tradipitant | |
| Grider et al. | 5-Hydroxytryptamine4 receptor agonists initiate the peristaltic reflex in human, rat, and guinea pig intestine | |
| US20220096449A1 (en) | Method of treatment with tradipitant | |
| US20240285588A1 (en) | Use of tradipitant in motion sickness | |
| US20130045988A1 (en) | Combination therapy | |
| Kobayashi et al. | Effects of YM905, a novel muscarinic M3-receptor antagonist, on experimental models of bowel dysfunction in vivo | |
| US20210008037A1 (en) | Use of tradipitant in motion sickness | |
| EA018927B1 (ru) | Способ лечения когнитивного расстройства, ассоциированного с шизофренией | |
| RU2797248C2 (ru) | Способ лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта традипитантом | |
| Jain et al. | The role of NMDA receptor antagonists in nicotine tolerance, sensitization, and physical dependence: a preclinical review | |
| Amaral et al. | Targeting the NMDA receptor for fear-related disorders | |
| US20240299373A1 (en) | Improved use of tradipitant in motion sickness | |
| JP2005504029A (ja) | 犬の好ましくない行動を改善するためのｎｋ−１受容体アンタゴニストの使用 | |
| NZ766397B2 (en) | Use of tradipitant in motion sickness | |
| EA040332B1 (ru) | РАППγ АГОНИСТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА |