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ES3031471T3 - Liquid delivery composition - Google Patents

Liquid delivery composition

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Publication number
ES3031471T3
ES3031471T3 ES18825704T ES18825704T ES3031471T3 ES 3031471 T3 ES3031471 T3 ES 3031471T3 ES 18825704 T ES18825704 T ES 18825704T ES 18825704 T ES18825704 T ES 18825704T ES 3031471 T3 ES3031471 T3 ES 3031471T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition
polymer
stem cells
vehicle
cells
Prior art date
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Active
Application number
ES18825704T
Other languages
English (en)
Inventor
Franca Ferrari
Cristina Bonferoni
Giuseppina Sandri
Luigi Maria Longo
Cristina Macelloni
Silvia Rossi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cosmo Technologies Ltd
Original Assignee
Cosmo Technologies Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cosmo Technologies Ltd filed Critical Cosmo Technologies Ltd
Application granted granted Critical
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Active legal-status Critical Current
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Abstract

La invención proporciona una composición para su uso como vehículo de administración que comprende al menos un polímero termosensible (polímero A) y al menos un polímero sensible a iones (polímero B) en una formulación líquida. El polímero A es preferiblemente un copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno o un derivado de celulosa. El polímero B es un polisacárido. La composición puede incluir una sustancia activa para la administración o puede utilizarse como vehículo de administración para una sustancia añadida en el momento de la administración, como células madre mesenquimales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición para la administración de líquidos
La presente invención proporciona una combinación innovadora de biomateriales formulados en una composición líquida para uso como vehículo de administración versátil en muchos campos farmacéuticos y no farmacéuticos. La composición líquida que comprende la combinación de biomateriales de la invención se proporciona como vehículo de administración para fines médicos en humanos.
Antecedentes de la invención
Los biomateriales son sustancias que interactúan con los sistemas biológicos con un propósito médico, ya sea terapéutico (tratar, aumentar, reparar o reemplazar una función tisular del cuerpo), protector o diagnóstico. Los biomateriales pueden derivarse de la naturaleza o sintetizarse en el laboratorio utilizando una variedad de enfoques químicos.
La biocompatibilidad está relacionada con el comportamiento de los biomateriales en diversos entornos bajo diversas condiciones químicas y físicas. El término puede referirse a propiedades específicas de un material sin especificar dónde o cómo debe utilizarse. Por ejemplo, un material puede o no ser capaz de integrarse con un tipo de célula o tejido concreto. La ambigüedad del término refleja el desarrollo continuo de conocimientos sobre si los biomateriales interactúan con el cuerpo humano y de qué manera y, en última instancia, cómo esas interacciones determinan el éxito clínico de un dispositivo médico o un medicamento.
El control de la administración de sustancias activas en el cuerpo humano es importante para fines médicos. En el caso de dianas específicas, la especificidad del lugar de administración puede ser crucial para obtener el resultado médico deseado. En el caso de otras dianas específicas, la especificidad del lugar de administración y el tiempo de acción representan la única forma de obtener un resultado satisfactorio y pueden representar un aspecto importante del cumplimiento para el sujeto o para el paciente. Además, en muchas aplicaciones terapéuticas, existe la necesidad de obtener una liberación prolongada y sostenida del principio activo para lograr un contacto prolongado con el sitio de aplicación, donde es importante mantener la concentración del principio activo por encima de la Concentración Mínima Efectiva (EMC) durante un tiempo prolongado; el primer resultado de esta propiedad es una consiguiente disminución en la frecuencia de administraciones, lo que se traduce en un mayor cumplimiento del paciente, asegurando una mayor posibilidad de que los pacientes logren la remisión de los síntomas o la curación de la enfermedad.
Existe una necesidad de proporcionar innovación en el campo de la administración de sustancias activas, siguiendo los avances de la química y la física de los biomateriales, especialmente para vehículos de administración in situ que sean capaces de proporcionar un tiempo de residencia prolongado para las sustancias activas.
También existe la necesidad de un vehículo de administración para su uso en una ubicación selectiva bien definida o en un entorno clínico en el que una sustancia activa pueda añadirse al vehículo de administración y administrarse a un paciente para su administración inmediata en un lugar objetivo.
Pramod K Kolsure et al.: "Desarrollo de gel de zolmitriptán para administración nasal", ASIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND CLINICAL RESEARCH, vol. 5, n.° 3, 1 de enero de 2012 (1 de enero de 2012), páginas 88-94, se refiere al desarrollo de un gel nasal de zolmitriptán termorreversible destinado a mejorar la absorción y el cumplimiento del paciente. En este trabajo de investigación, se utilizó una mezcla de pluronic F-127 (Poloxámero 407) y pluronic F-68 (Poloxámero 188) para conferir la propiedad de gelificación sensible a la temperatura. Para modular la fuerza del gel y la fuerza bioadhesiva del gel nasal de zolmitriptán, se investigaron polímeros bioadhesivos como alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona (PVP K-25). La incorporación de un 2,5 % p/p de zolmitriptán en el gel nasal no mostró ningún efecto sobre la temperatura de gelificación de las mezclas plurónicas, mientras que la adición de los polímeros bioadhesivos mostró un aumento de la temperatura de gelificación. Por otra parte, estos polímeros reforzaron la resistencia del gel y la fuerza bioadhesiva de la formulación de gel nasal preparada. El efecto fue más pronunciado con el alginato de sodio. El aumento de la concentración de polímeros bioadhesivos retrasó la liberación de sumatriptán del gel plurónico. La PVP tuvo menos efecto en la liberación del fármaco. El examen histopatológico de la mucosa nasal de las ovejas con la formulación de control y la optimizada no mostró ningún daño histológico en el tejido nasal.
Descripción de la invención
El alcance de la invención se establece en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona una composición para su uso como vehículo de administración que comprende al menos un polímero termorresistente (polímero A) y al menos un polímero sensible a iones (polímero B) y al menos un polímero bioadhesivo en una formulación líquida en la que el al menos un polímero termorresistente comprende poloxámero 407, el al menos un polímero sensible a iones comprende alginato de sodio y el al menos un polímero bioadhesivo comprende carboximetilcelulosa de sodio.
La presente invención también proporciona una composición para su uso como vehículo de administración que comprende al menos un polímero termorresistente (polímero A), al menos un polímero sensible a los iones (polímero B) y al menos un polímero bioadhesivo en una formulación líquida en la que el al menos un polímero termorresistente comprende metilcelulosa, el al menos un polímero sensible a los iones comprende goma gellan y el al menos un polímero bioadhesivo comprende hidroxipropilcelulosa.
En realizaciones no reivindicadas, el polímero A puede elegirse del grupo que comprende, pero no se limita a: copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, tales como poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, poloxámero 407 y similares, copolímeros de bloque de poli(etilenglicol)/poli(lactida-coglicolida) (PEG-PLGA), poli(etilenglicol)-poli(ácido láctico)-poli(etilenglicol) (PEG-PLA-PEG), poli(N-isopropilacrilamida) y derivados de celulosa, como metilcelulosa (MC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y similares y mezclas de los mismos.
En realizaciones no reivindicadas, el polímero B se elige del grupo que comprende, pero no se limita a: carragenina, goma gellan, pectina, alginato y similares y mezclas de los mismos.
En realizaciones no reivindicadas, la composición líquida puede comprender además al menos un polímero bioadhesivo (polímero C) seleccionado del grupo que comprende, pero no se limita a: quitosano, ácido hialurónico y sales del mismo, derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y similares, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, ácido poliacrílico, óxidos de polietileno, ciclodextrinas, tragacanto, alginato de sodio, goma xantana, gelatina, pectina y similares y mezclas de los mismos.
La composición líquida de la invención descrita en este documento puede comprender además al menos otro excipiente tal como antioxidantes, agentes quelantes, conservantes y/o agentes antimicrobianos, tensioactivos, co-tensioactivos, compuestos lipofílicos, agua purificada o agua para inyección, sales orgánicas e inorgánicas, agentes tampón que tienen actividad trófica.
En una realización, la composición comprende además al menos una sustancia activa para administración.
El al menos un principio activo puede seleccionarse del grupo que comprende proteínas o péptidos, anticuerpos monoclonales, citocinas, antiácidos, fármacos adrenérgicos, fármacos antiadrenérgicos, colorantes, inmunoestimulantes, fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, antihistamínicos, antihistamínicos/decogestionantes nasales, antidiarreicos, antineoplásicos, antimicrobianos, antibióticos, fármacos antimicóticos, fármacos antihemorroidales, fármacos antiadrenérgicos, fármacos adrenérgicos, analgésicos, broncodilatadores, antagonistas selectivos alfa-2, anticolinérgicos/antiespasmódicos, antagonistas de los receptores opioides periféricos, laxantes, agentes del tracto genitourinario, catárticos, agentes vaginales, antimicóticos vaginales, antibióticos vaginales, desinfectantes de la cavidad oral o antibióticos de la cavidad oral, fármacos cicatrizantes, hemostáticos, anestésicos, fármacos esclerosantes o una mezcla de los mismos.
En otra realización más, la composición está formulada de tal manera que se puede añadir una sustancia activa en el momento de la administración, especialmente de forma extemporánea.
La sustancia activa añadida en el momento de la administración puede ser cualquiera de las anteriores y también puede ser un material celular, incluyendo células y/o componentes celulares tales como por ejemplo microvesículas, material genómico y lisosomas.
Las células pueden ser células diferenciadas derivadas del ectodermo, que comprende pero no se limita a células de la piel y melonocitos; endodermo, que comprende pero no se limita a células alveolares y células pancreáticas; y mesodermo, que comprende pero no se limita a células musculares cardíacas y células musculares esqueléticas; o células madre como células madre embrionarias, células madre de tejidos específicos, células madre mesenquimales y células madre pluripotentes inducidas, preferiblemente células madre mesenquimales (MSC).
La invención proporciona una composición como se describe en este documento para uso en la administración del material celular como se divulgó anteriormente. La invención proporciona una composición como se describe en este documento para uso en la administración de células, preferiblemente células madre, más preferiblemente células madre mesenquimales. Las células se pueden agregar a la composición del vehículo en el momento de la administración.
Para preservar la funcionalidad y las propiedades vitales, las células deben agregarse dentro de un período que no exceda las ocho horas antes de la administración y preferiblemente no exceda las seis horas.
De acuerdo con una realización de la invención, la composición líquida es para uso como vehículo de administración en humanos.
De acuerdo con otra realización de la invención, la composición líquida es para uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento y/o reducción de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano.
A continuación se presenta una descripción detallada de la invención con referencia a ejemplos y figuras no limitativos.
Se debe entender que cualquier referencia a un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal, o divulgaciones del mismo, deben considerarse como una referencia a un compuesto para tal uso.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos se relacionan directamente con los Ejemplos establecidos en el presente documento y se explican en detalle más adelante en este documento.
La figura 1 informa la viabilidad de MSC después de 2, 4 y 6 horas de contacto con el vehículo de suspensión de MSC a 277,15 K (4 °C) y 310,15 K (37 °C). Barras claras: Control (medio MSC); Barras sólidas: Vehículo MSC.
La figura 2 informa el ensayo MTT en MSC a diferentes concentraciones del vehículo de suspensión MSC. La figura 3 muestra (aumento de 20X) la tinción DAPI de células madre mesenquimales en la cámara de Boyden a diferentes concentraciones de vehículo de suspensión MSC. Paneles superiores (de izquierda a derecha control, 75 %, 80 %); Paneles inferiores (de izquierda a derecha 90 %, 95 %, 100 %).
La figura 4 informa el % de migración de MSC en cámaras Boyden a diferentes concentraciones de vehículo de suspensión MSC.
La figura 5 muestra los valores de Fmax obtenidos en presencia de mucina y en ausencia del sustrato biológico. La figura 6 (a y b) informa los valores de fuerza de penetración y trabajo, respectivamente.
La figura 7 muestra los perfiles G' que indican que después de 20 minutos a 310,15 K (37 °C) se produce la gelificación.
La figura 8 informa el valor del módulo elástico (G') del vehículo después de la doble dilución.
La figura 9 muestra la mejora de la resistencia de un gel a base de Poloxámero (Kolliphor® P407) en el rango fisiológico de temperatura tras la adición de goma gellan (GG).
La figura 10 muestra la evolución del área de la herida de todas las muestras analizadas a lo largo del tiempo. Se presentan imágenes 10X de las muestras después de diferentes puntos de tiempo (t0, t24, t48 y t72). El rectángulo negro circunscribe el área de la herida.
La figura 11 muestra una comparación de las muestras de control, vehículo de referencia (7386)+PL y (7364/1)+PL después de 72 h. Se presentan imágenes 10X de las muestras después de 72 h. El rectángulo negro circunscribe el área de la herida.
La figura 12 muestra una comparación del número promedio de células dentro del espacio de la herida de las muestras de control, vehículo de referencia (7386)+PL y (7364/1 )+PL después de diferentes puntos de tiempo (t0, t24, t48 y t72).
Descripción detallada de la invención
La divulgación técnica que se expone a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá del alcance de las reivindicaciones. Los elementos de la divulgación que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones se proporcionan a título informativo.
Se debe entender que cualquier referencia a un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal, o divulgaciones del mismo, deben considerarse como una referencia a un compuesto para tal uso.
Se ha descubierto sorprendentemente que la combinación de ciertos biomateriales conduce a la obtención de un nuevo vehículo de administración, capaz de dirigir al menos una sustancia activa al sitio de acción específico y capaz de mantener la sustancia en el sitio durante un tiempo prolongado.
La combinación de biomateriales de la invención comprende al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A), al menos un polímero sensible a iones (polímero B) y al menos un polímero bioadhesivo en una composición, en forma líquida, tal como se define en las reivindicaciones 1 y 2.
La combinación de biomateriales de la invención comprende además al menos un polímero bioadhesivo (polímero C).
En algunas realizaciones, la combinación de biomateriales de la invención se formula preferiblemente en una composición líquida, junto con al menos un agente activo y al menos un excipiente fisiológicamente aceptable. En otras realizaciones, la combinación de biomateriales de la invención se formula preferiblemente en una composición viscosa estructurada, junto con al menos un agente activo y al menos un excipiente fisiológicamente aceptable. De acuerdo con estas realizaciones, la composición viscosa estructurada es similar a un vehículo semisólido y/o a un gel blando, reteniendo un cierto grado de movilidad de un líquido y puede estructurarse aún más y gelificarse al entrar en contacto con un medio biorrelevante en el sitio de acción. Un objeto de la invención es una combinación de al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A) y al menos un polímero sensible a los iones (polímero B), que contiene además al menos un polímero bioadhesivo (polímero C), tal como se define en las reivindicaciones 1 y 2.
Otro objeto de la invención es una composición líquida que comprende una combinación de al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A), al menos un polímero sensible a iones (polímero B), al menos un polímero bioadhesivo (polímero C), tal como se define en las reivindicaciones 1 y 2, que opcionalmente comprende además al menos una sustancia activa y al menos un excipiente fisiológicamente aceptable como se describe a continuación.
También se describe en este documento una composición viscosa estructurada que comprende una combinación de al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A) y al menos un polímero sensible a los iones (polímero B), y al menos un polímero bioadhesivo (polímero C) como se describe a continuación.
Otro objeto de la invención es una composición viscosa estructurada que comprende una combinación de al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A), al menos un polímero sensible a los iones (polímero B), al menos un polímero bioadhesivo (polímero C), al menos una sustancia activa y al menos un excipiente fisiológicamente aceptable como se describe a continuación.
La composición líquida de la invención puede ser una solución, una dispersión micelar, una suspensión, una emulsión o una microemulsión. Las soluciones y suspensiones de la invención son soluciones a base de agua o suspensiones a base de agua. Las emulsiones o microemulsiones de la invención son emulsiones o microemulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. La composición líquida de la invención puede ser una composición viscosa estructurada o un gel blando.
La composición líquida de la invención puede administrarse por vía oral, bucal, dental, ocular, rectal, perianal, vaginal, ótica o nasal o mediante inyección. La composición de la invención también puede administrarse por vía tópica, preferiblemente mediante aplicación directa o mediante inyección.
La composición líquida de la invención puede administrarse directamente a cavidades creadas quirúrgicamente, por enfermedad o resultantes de una lesión.
La composición líquida que comprende la combinación de biomateriales de la invención puede ser entonces también administrada por inyección, por vía submucosa, intraperitoneal, intratumoral, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intranasal, intratecal, epidural, intraparenquimal al cerebro o a la médula espinal o a espacios subretinianos. La composición líquida de la invención puede estar en forma estéril o no estéril. La composición líquida de la invención puede estar en forma de enema, jarabe, gota, solución, suspensión, dispersión micelar, emulsión, microemulsión, vehículo viscoso estructurado, vehículo viscoso estructurado en un gel suave, ducha vaginal, composición de irrigación, composición líquida en cápsulas de gel suave.
La composición líquida de la invención se puede utilizar como un vehículo de administración versátil en muchos campos farmacéuticos y no farmacéuticos. La composición líquida de la invención se proporciona como vehículo de administración para fines farmacéuticos y/o médicos en humanos.
La composición líquida que comprende la combinación de biomateriales de la invención puede ser utilizada para administrar al menos una sustancia activa directamente en el tracto gastrointestinal, en la vejiga, en la vagina, en los ojos, en los oídos, en la nariz y cualquier otro tejido u órgano en el que pudiera ser útil mediante aplicación directa o mediante inyección.
Otro objeto de la invención es la composición líquida que comprende la combinación de al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A) y al menos un polímero sensible a los iones (polímero B) y al menos un polímero bioadhesivo, tal como se define en las reivindicaciones 1 y 2, para uso como vehículo de administración como se describe a continuación.
Otro objeto de la invención es la composición líquida que comprende la combinación de al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A) y al menos un polímero sensible a los iones (polímero B) y al menos un polímero bioadhesivo, tal como se define en las reivindicaciones 1 y 2, para su uso como vehículo de administración para fines farmacéuticos o médicos en humanos como se describe a continuación.
Otro objeto de la invención es la composición líquida que comprende la combinación de al menos un polímero termo-responsivo (polímero A) y al menos un polímero sensible a iones (polímero B) y al menos un polímero bioadhesivo, tal y como se define en las reivindicaciones 1 y 2, para su uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento y/o reducción de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano como se describe a continuación.
También se describe en este documento la composición viscosa estructurada que comprende la combinación de al menos un polímero termosensible (polímero A) y al menos un polímero sensible a los iones (polímero B) y al menos un polímero bioadhesivo, para su uso como vehículo de administración como se describe a continuación.
También se describe en este documento la composición viscosa estructurada que comprende la combinación de al menos un polímero termosensible (polímero A) y al menos un polímero sensible a los iones (polímero B) y al menos un polímero bioadhesivo, para su uso como vehículo de administración para fines farmacéuticos o médicos en humanos como se describe a continuación.
También se describe en este documento la composición viscosa estructurada que comprende la combinación de al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A) y al menos un polímero sensible a los iones (polímero B) y al menos un polímero bioadhesivo, para su uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento y/o reducción de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano como se describe a continuación.
Gracias a la combinación de al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A) y al menos un polímero sensible a los iones (polímero B) es posible mantener el vehículo injertado en el órgano diana o en la mucosa y modular la liberación in situ de la al menos una sustancia activa de la composición líquida o viscosa estructurada de la invención de acuerdo con un perfil deseado, en un sitio de acción deseado y con un tiempo de permanencia deseado de la sustancia activa en el sitio de acción.
De hecho, se ha encontrado el efecto sinérgico inesperado sobre las propiedades estructurantes y bioadhesivas cuando los dos tipos de biomateriales se incluyen en la misma composición: la combinación de dicho al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A) y al menos un polímero sensible a los iones (polímero B) produce un aumento inesperado de su capacidad para interactuar con el cuerpo humano, en tejidos u órganos. Ambos tipos de polímeros son capaces de gelificarse o estructurarse independientemente al entrar en contacto con un medio biorrelevante como, por ejemplo, la matriz extracelular de una mucosa; ahora se ha descubierto sorprendentemente que, cuando se combinan entre sí, el polímero A refuerza sinérgicamente la interacción con el medio biorrelevante del polímero B o viceversa, dando como resultado una expansión de su capacidad para gelificarse o estructurarse. La combinación por tanto, interactuando con la reología del sistema, modula la liberación de al menos una sustancia activa de la composición líquida de la invención en el sitio deseado, mejorando la permanencia y el tiempo de residencia en el sitio.
Los mecanismos de acción de estos biomateriales son diferentes: el polímero termo-responsivo (polímero A) cuando la temperatura alcanza un rango adecuado de valores gelifica para crear una estructura con el medio bio-relevante y el polímero sensible a iones (polímero B) gelifica para crear una estructura con el medio biorelevante en presencia de iones específicos en concentraciones adecuadas.
El primer polímero (A) después del contacto con el medio bio-relevante gelifica o crea una composición estructurada a temperatura fisiológica (es decir a aproximadamente 310,15 K (37°C) y en paralelo permite la interacción del polímero B con el sitio de acción, donde la presencia de un ion iniciador específico fortalece la interacción con el medio ambiental del otro, dando como resultado una expansión de la capacidad de la mezcla de gelificarse o estructurarse. La combinación de la invención funciona gracias a una combinación óptima de los dos polímeros A y B que conducen a un fuerte sinergismo entre los propios polímeros y los polímeros con el microambiente, dando lugar a una gelificación/estructuración reforzada de la composición en el sitio de acción.
Dicha gelificación reforzada se demuestra por un enorme aumento en el módulo viscoelástico G'. La transición de una forma líquida a un estado de gel o a un estado de composición estructurada, mejora la bioadhesividad de la composición, con una mejora posterior de las propiedades de adhesión en el sitio de administración durante un período de tiempo adecuado, como lo demuestra el parámetro diferencial AG', calculado como la diferencia entre los valores de G' observados a temperatura fisiológica (es decir, aproximadamente 310,15 K (37°C)) y a temperatura ambiente (es decir, aproximadamente 298,15 K (25°C)) de la composición. Se ha descubierto sorprendentemente que el parámetro diferencial AG' permanece inalterado tras la dilución con agua y/o con un medio biorrelevante (como por ejemplo el Líquido Colónico Simulado o en Saliva Artificial). Dicha gelificación o estructuración reforzada también es responsable de una mayor permanencia de la composición líquida en el sitio de administración/aplicación, prolongando el tiempo de residencia de la sustancia activa. Esto permite tener una composición de vehículo líquido versátil capaz de dirigir al menos una sustancia activa a un sitio de acción deseado (in situ) durante un tiempo de permanencia deseado. Esta flexibilidad inesperada permite que la composición líquida se utilice como vehículo para muchas aplicaciones, en los campos farmacéutico y no farmacéutico.
La combinación del polímero A y el polímero B proporciona a la composición de la invención propiedades bioadhesivas que permiten que la composición se adhiera y/o se una al tejido diana o al órgano diana, tal como la mucosa y/o la submucosa, durante un período de tiempo adecuado.
La composición de la invención es por tanto un vehículo flexible que, gracias a las mayores propiedades de injerto a tejidos u órganos seleccionados, es capaz de controlar la liberación de una sustancia activa en vista del sitio de acción deseado y en vista de la duración deseada de dicha acción.
Un vehículo similar permite ventajosamente un control del perfil de liberación de principio/s activo/s en función de las diferentes enfermedades a tratar que requieran este tipo de propiedades mejoradas. Un vehículo estructurado tiene mayor capacidad de controlar la movilidad de las sustancias activas dispersas o crea más resistencia a la difusión de las sustancias activas solubilizadas desde el lado interno del depósito hasta el sitio de acción deseado.
La composición de la invención puede actuar como reservorio o como depósito.
De acuerdo con la invención descrita en este documento, la composición contiene al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A) y un polímero sensible a iones (polímero B), junto con las características citadas en las reivindicaciones 1 y 2.
En la preparación de composiciones líquidas de acuerdo con la invención descrita en este documento, la elección de los polímeros que responden a la temperatura adecuados (polímero A) y de su concentración puede realizarse para obtener una composición final que esté en estado líquido por debajo de la temperatura corporal (es decir, por debajo de aproximadamente 310,15 K (37 °C), preferiblemente a aproximadamente 293,15 -298,15 K (20-25 °C)) y que se convierta en un gel o una composición estructurada una vez expuesta a la temperatura corporal o superior (es decir, a o por encima de aproximadamente 310,15 K (37 °C)).
En la preparación de composiciones líquidas de acuerdo con la invención descrita en este documento, la elección del polímero sensible a iones adecuado (polímero B) y de su concentración puede realizarse para obtener una transición sol-gel adecuada o una transición a una composición estructurada en presencia de iones específicos.
De acuerdo con la invención, un polímero sensible a iones puede seleccionarse entre aquellos capaces de unirse a iones inorgánicos mono y/o divalentes, tales como Na+, K+, Mg2+, Ca2+ y Zn2+, e iones orgánicos con alta afinidad. La respuesta a la fuerza iónica es una propiedad típica de los polímeros que contienen grupos ionizables. Los cambios en la fuerza iónica pueden provocar cambios en el tamaño de las micelas poliméricas y en la solubilidad del polímero.
Cuando se administra, debido a las propiedades de fluidez superiores de la composición líquida de acuerdo con la invención descrita en este documento, dicha composición se calienta automáticamente a la temperatura corporal (es decir, aproximadamente 310,15 K (37 °C)), pasando así del estado líquido a un estado de gel (transición sol-gel) o a un estado estructurado debido al polímero termosensible A; luego, a través de la interacción del polímero sensible a iones B con los iones presentes en el medio y/o entorno biorrelevante, dicho gel o composición estructurada se fortalece aún más, como lo demuestra un gran aumento en el módulo viscoelástico G'.
Para señalar mejor la interacción sinérgica entre los dos polímeros, se observa una mejora de la resistencia de un gel basado en al menos un polímero termosensible, en el rango fisiológico de temperatura (es decir, aproximadamente 310,15 K (37 °C)), con la combinación de Polímero A y Polímero B. Tal mejora está indicada por valores AG', más altos para la combinación de los dos polímeros con respecto a una solución de un polímero termosensible solo, se obtiene una mejora adicional tras la dilución con medio biorrelevante.
La transición de una forma líquida a un estado de gel o un estado estructurado, de acuerdo con dichos aspectos de la invención, mejora la bioadhesividad de la composición, con una mejora posterior de su adhesión a los tejidos, tales como la mucosa y/o la submucosa, en el sitio de administración durante un período de tiempo adecuado como lo demuestra el parámetro diferencial AG', calculado como la diferencia entre los valores de G' observados a temperatura fisiológica (es decir, aproximadamente 310,15 K (37 °C)) y a temperatura ambiente (es decir, aproximadamente 298,15 K (25 °C)) de la composición tal cual y tras dilución con medio biorrelevante (líquido colónico simulado o en saliva artificial).
Además, el aumento del módulo viscoelástico de las composiciones líquidas farmacéuticas de la invención ralentiza la difusión de al menos una sustancia activa, retrasando su entrega al sitio afectado, con prolongación del efecto terapéutico. Cuando se administra mediante inyección en el cuerpo, la composición de la invención se calienta automáticamente a la temperatura corporal (es decir, aproximadamente 310,15 K (37 °C)), pasando así de forma líquida a forma de gel con un gran aumento de su viscosidad, gracias a la presencia del polímero termosensible; luego, la interacción del polímero sensible a los iones con los iones en el sitio de la inyección fortalece aún más el gel o la composición estructurada. Esto da como resultado la formación de un depósito en el lugar de la inyección con un perfil de liberación lenta de al menos una sustancia activa.
Cuando se administran, las composiciones líquidas de acuerdo con dichos aspectos de la invención son capaces de formar un gel fino o una capa estructurada sobre el área afectada, con una tendencia reducida a fluir a lo largo de las paredes del órgano. Esto maximiza el tiempo de contacto entre dichas composiciones líquidas de acuerdo con dichos aspectos de la invención, y el área afectada: como resultado, dicho al menos un agente activo contenido en las mismas permanece en contacto con la membrana celular de las células epiteliales de la mucosa durante un período de tiempo más largo, en comparación con la composición conocida. En realizaciones no reivindicadas, dicho al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A) puede seleccionarse del grupo que comprende, pero no se limita a: copolímeros de bloque de polioxietilenopolioxipropileno, tales como poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, poloxámero 407 y similares, copolímeros de bloque de poli(etilenglicol)/poli(lactida-coglicolida) (PEG-PLGA), poli(etilenglicol)-poli(ácido láctico)-poli(etilenglicol) (PEG-PLA-PEG), poli(N-isopropilacrilamida) y mezclas de los mismos.
En realizaciones no reivindicadas, se puede utilizar cualquier mezcla de los polímeros que responden a la temperatura anteriores para formar la composición líquida adecuada.
En realizaciones no reivindicadas, entre los polímeros que responden a la temperatura también se pueden seleccionar algunos derivados de celulosa, como metilcelulosa (MC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y metil (hidroxietil) celulosa.
En una realización no reivindicada, el polímero que responde a la temperatura de dicha composición líquida es poloxámero 188.
En un aspecto preferido, el polímero que responde a la temperatura de dicha composición líquida comprende poloxámero 407, como se recita en la reivindicación 1.
Además, en una realización no reivindicada, dicho polímero que responde a la temperatura comprende algunas mezclas de poloxámero 188 y poloxámero 407.
En otro aspecto preferido, el polímero que responde a la temperatura de dicha composición líquida comprende metilcelulosa, como se indica en la reivindicación 2.
De acuerdo con la invención descrita en este documento, la cantidad de dicho al menos un polímero que responde a la temperatura varía entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 30 % en peso con respecto al peso de la composición líquida, más preferiblemente entre aproximadamente 0,2 % y aproximadamente 25 % en peso con respecto al peso de la composición líquida, mucho más preferiblemente entre aproximadamente 0,3 % y aproximadamente 25 % en peso con respecto al peso de la composición líquida.
De acuerdo con un aspecto preferido, dicho al menos un polímero que responde a la temperatura está contenido en una cantidad de aproximadamente 0,1 % o aproximadamente 0,3 % o aproximadamente 10 % o aproximadamente 5,0 % o aproximadamente 10,0 % o aproximadamente 15 % o aproximadamente 20 % o aproximadamente 25 % o aproximadamente 30 % en peso con respecto al peso de la composición líquida.
En realizaciones no reivindicadas, dicho al menos un polímero sensible a iones (Polímero B) puede seleccionarse en el grupo de polisacáridos, que comprende, pero no se limita a, carragenina, goma gellan, pectina, ácido algínico y/o sales de los mismos.
En un aspecto preferido, el polímero sensible a iones de dicha composición líquida comprende alginato de sodio, como se recita en la reivindicación 1.
En otro aspecto preferido, el polímero sensible a iones de dicha composición líquida comprende goma gellan, como se recita en la reivindicación 2.
De acuerdo con la invención descrita en este documento, dicho al menos un polímero sensible a iones está contenido en una cantidad que varía de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 % en peso con respecto al peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 5 % en peso con respecto al peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2,0 % en peso con respecto al peso de la composición.
De acuerdo con un aspecto preferido, dicho al menos un polímero sensible a iones está contenido en una cantidad de aproximadamente 0,1 % o aproximadamente 0,2 % o aproximadamente 0,3 % o aproximadamente 0,5 % o aproximadamente 1 % o aproximadamente 2 % en peso con respecto al peso de la composición líquida. De acuerdo con la invención descrita en este documento, la composición líquida puede comprender además al menos un tensioactivo; de acuerdo con un aspecto, el al menos un tensioactivo puede seleccionarse en el grupo de los tensioactivos no iónicos, que comprenden, pero no se limitan a: tensioactivos de monoésteres de ácidos grasos de PEG, tales como hidroxiestearato de p EG-15, estearato de PEG-30, monoestearato de PEG-100 (también conocido como monoestearato de polioxil 100), laurato de PEG-40, oleato de PEG-40 y similares; tensioactivos de diésteres de ácidos grasos de PEG, tales como dioleato de PEG-32, dioleato de PEG-400 y similares; ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, tales como polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80 y similares; éteres de alquilo de polioxietileno, tales como éter cetoestearílico PEG-20, cetoestearilo polioxil 25, cetomacrogol 1000 y similares; tensioactivos de ésteres de ácidos grasos de sorbitán, tales como monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monoestearato de sorbitán y similares; ésteres de propilenglicol de ácidos grasos; ésteres de poliglicerol de ácidos grasos; derivados de aceite de ricino de polioxietileno tales como aceite de ricino polioxil 5, aceite de ricino polioxil 15, aceite de ricino polioxil 35, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 y similares; glicéridos de caprilocapril polioxiil-8; polioxiglicéridos tales como polioxiglicéridos de caprilocaproilo, polioxiglicéridos de lauroilo, polioxiglicéridos de oleoilo y similares, ceteareth 16, ceteareth 20, steareth 10, steareth 20, ceteth 20 y similares. Se puede utilizar cualquier mezcla de los tensioactivos no iónicos anteriores para formar la composición líquida farmacéutica adecuada. En un aspecto, el tensioactivo no iónico es polisorbato 80.
En otro aspecto, el tensioactivo no iónico es monoestearato de sorbitán. En otro aspecto, el tensioactivo no iónico es monoestearato de polioxilo 100.
En otro aspecto, el tensioactivo no iónico es aceite de ricino polioxil-35. En un aspecto preferido, el tensioactivo no iónico es PEG-15 hidroxiestearato (también conocido como polioxil-15-hidroxiestearato).
En otro aspecto, dicho al menos un tensioactivo puede seleccionarse del grupo de los tensioactivos iónicos, que comprenden, pero no se limitan a: lecitina de huevo, fosfatidilcolina, fosfatidilcolina hidrogenada de lecitina de huevo, lecitina de soja, lecitina de soja hidrogenada, glicerofosfocolina, lisolecitina de soja, fosfolípidos, fosfolípidos hidrogenados, lauril sulfato de sodio y similares.
Se puede utilizar cualquier mezcla de los tensioactivos iónicos anteriores para formar la composición líquida farmacéutica adecuada. Los tensioactivos iónicos adecuados son comercializados por Lipoid®, con el nombre comercial de Lipoid®.
En un aspecto, el tensioactivo es lecitina de huevo. En otro aspecto, el tensioactivo iónico es fosfatidilcolina hidrogenada de lecitina de huevo. En otro aspecto, el tensioactivo iónico es fosfatidilcolina.
En otro aspecto, el tensioactivo iónico es lecitina de soja.
En otro aspecto adicional, el tensioactivo iónico es lecitina de soja hidrogenada.
De acuerdo con la invención descrita en este documento, dicho al menos un tensioactivo está contenido en una cantidad que varía de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 15 % en peso con respecto al peso de la composición líquida, preferiblemente de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 10 % en peso con respecto al peso de la composición líquida, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 % en peso con respecto al peso de la composición líquida.
De acuerdo con un aspecto preferido, dicho al menos un tensioactivo está contenido en una cantidad de aproximadamente 0,3 % o aproximadamente 0,5 % o aproximadamente 1 % o aproximadamente 2 % o aproximadamente 3 % o aproximadamente 4 % en peso con respecto al peso de la composición líquida. En una realización no reivindicada, la composición puede comprender además al menos un polímero bioadhesivo seleccionado del grupo que comprende, pero no se limita a: quitosano, ácido hialurónico y sales del mismo, derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y similares, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, ácido poliacrílico, óxidos de polietileno, tragacanto, alginato de sodio, goma xantana, gelatina, pectina y similares.
En realizaciones no reivindicadas, se puede utilizar cualquier mezcla del polímero bioadhesivo anterior para obtener composiciones líquidas farmacéuticas adecuadas.
En un aspecto preferido, el polímero bioadhesivo de dicha composición líquida comprende carboximetilcelulosa de sodio, como se recita en la reivindicación 1.
En otro aspecto preferido, el polímero bioadhesivo de dicha composición líquida comprende hidroxipropilcelulosa, como se recita en la reivindicación 2.
En una realización no reivindicada, dicho al menos un polímero bioadhesivo es quitosano.
En una realización no reivindicada, dicho al menos un polímero bioadhesivo es alginado de sodio.
En un aspecto preferido, dicho al menos un polímero bioadhesivo es carboximetilcelulosa de sodio. En otro aspecto preferido, dicho al menos un polímero bioadhesivo es ácido hialurónico y/o una sal del mismo.
De acuerdo con este aspecto, dicho al menos un polímero bioadhesivo proporciona una sinergia adicional con los otros conduciendo a un nivel mejorado de adhesión del vehículo líquido y un tiempo de residencia mejorado en el sitio deseado. En un mecanismo de acción ideal, el polímero bioadhesivo mejora la posibilidad de injerto al tejido corporal para el vehículo mientras que los otros polímeros mejoran la estructura de la capa gelificante obtenida al extender la composición del vehículo de la invención sobre la superficie corporal objetivo para actuar como un reservorio o como un depósito o en cualquier caso asegurando la persistencia y el efecto. De acuerdo con este aspecto, se puede maximizar la eficacia de la sustancia activa contenida en el vehículo de administración líquido.
De acuerdo con la invención, dicho al menos un excipiente fisiológicamente aceptable puede incluir una fase acuosa que tiene características hidrófilas y, si es necesario, una fase oleosa que tiene características lipófilas. Por lo tanto, dicha composición líquida puede solubilizar tanto sustancias activas hidrófobas (lipófilas) como hidrófilas. En el caso de sustancias activas hidrófobas (lipófilas), la fase oleosa se puede variar, en composición y cantidad, para lograr una solubilización completa de dicha sustancia hidrófoba (lipófila) en dicha fase oleosa. En el caso de sustancias activas hidrófilas, la fase acuosa se puede variar, en cantidad, para conseguir una solubilización completa de dicha sustancia activa hidrófila en dicha fase acuosa. Debido a la presencia de un disolvente a base de agua en el caso de una sustancia activa hidrófila, o dos fases de diferente polaridad, sustancias activas hidrófobas (lipófilas) e hidrófilas, en el caso de sustancias activas hidrófobas, tanto las sustancias activas hidrófilas como las hidrófobas se pueden formular en la misma composición líquida farmacéutica en forma de dispersión micelar, emulsión, microemulsión o solución a base de agua de la invención.
Debido a todas estas características favorables, la composición líquida de la invención puede solubilizar sustancias activas que tienen diferentes polaridades.
En algunos aspectos, la composición líquida de la invención comprende al menos una sustancia activa hidrófoba.
En otros aspectos, la composición líquida de la invención comprende al menos una sustancia activa hidrofílica. En otros aspectos, la composición farmacéutica líquida de la invención comprende al menos un principio activo hidrófobo y al menos un principio activo hidrófilo.
El control de la liberación se consigue mediante una difusión duradera -gracias a la contribución de las fuerzas bioadhesivas- de la sustancia activa de la composición líquida de la presente invención hacia el tejido y/o hacia la capa submucosa/mucosa del tracto gastrointestinal.
Además, el aumento del módulo viscoelástico de las composiciones líquidas de la invención ralentiza la difusión de al menos una sustancia activa, retrasando su llegada al sitio afectado, con prolongación del efecto terapéutico.
Por lo tanto, para las composiciones farmacéuticas líquidas de acuerdo con dichos aspectos de la invención, la transición sol-gel termorresponsiva reversible, en respuesta al contacto con el sitio objetivo, combinada con la expansión de la capacidad de gelificación de la mezcla gracias a la presencia del polímero B, actúan eficazmente en la determinación del perfil de liberación de la al menos una sustancia activa, que puede actuar sobre el sitio afectado durante un tiempo prolongado.
Cuando se administra por inyección, la composición líquida de la invención crea un depósito de dicha al menos una sustancia activa, asegurando un reservorio de la misma que conduce a una liberación constante, una biodisponibilidad local mejorada (en el sitio de administración) y una eficacia prolongada: el control de la liberación se logra mediante una erosión lenta del depósito, con una difusión duradera de dicha al menos una sustancia activa en el tejido y/o en la capa submucosa/mucosa.
Esto permite la administración efectiva de la dosis óptima de sustancia activa incluso con una única sesión de inyección o con un número reducido de sesiones de inyección, evitando o reduciendo la necesidad de sesiones repetidas de inyecciones a lo largo del tiempo.
Cuando se administra por vía oral, vaginal o rectal, la composición líquida de la invención forma una fina capa de gel sobre el área afectada, con una tendencia reducida a fluir a lo largo de las paredes del órgano. Esto maximiza el tiempo de contacto entre dichas composiciones líquidas y el área afectada: como resultado, dicha al menos una sustancia activa contenida en las mismas permanece en contacto con la membrana celular de las células epiteliales de la mucosa durante un período de tiempo más largo, en comparación con una composición líquida farmacéutica simple.
Una realización no reivindicada descrita en este documento se refiere a una composición líquida y la misma para uso como vehículo de administración en humanos, en donde dicha composición líquida farmacéutica comprende:
(a) al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A);
(b) al menos un polímero sensible a iones (polímero B);
(c) opcionalmente al menos un excipiente fisiológicamente aceptable;
Una realización no reivindicada descrita en este documento se refiere a una composición líquida y la misma para su uso como vehículo de administración en humanos, en donde dicha composición líquida farmacéutica comprende:
(a) al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A);
(b) al menos un polímero sensible a iones (polímero B);
(c) al menos una sustancia activa;
(d) opcionalmente al menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
La invención descrita en este documento se refiere a una composición líquida y a la misma para su uso como vehículo de administración en humanos, en donde dicha composición líquida farmacéutica comprende: (a) al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A) que comprende poloxámero 407; (b) al menos un polímero sensible a iones (polímero B) que comprende alginato de sodio;
(c) al menos un polímero bioadhesivo (polímero C) que comprende carboximetilcelulosa de sodio;
(d) opcionalmente al menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
La invención descrita en este documento se refiere a una composición líquida y a la misma para su uso como vehículo de administración en humanos, en donde dicha composición líquida farmacéutica comprende: (a) al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A) que comprende metil celulosa;
(b) al menos un polímero sensible a iones (polímero B) que comprende goma gellan;
(c) al menos un polímero bioadhesivo (polímero C) que comprende hidroxipropilcelulosa;
(d) opcionalmente al menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
La invención descrita en este documento se refiere a una composición líquida y a la misma para su uso como vehículo de administración en humanos, en donde dicha composición líquida farmacéutica comprende: (a) al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A) poloxámero 407;
(b) al menos un polímero sensible a iones (polímero B) alginato de sodio;
(c) al menos un polímero bioadhesivo (polímero C) carboximetilcelulosa de sodio;
(d) al menos una sustancia activa;
(e) opcionalmente al menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
La invención descrita en este documento se refiere a una composición líquida y a la misma para su uso como vehículo de administración en humanos, en donde dicha composición líquida farmacéutica comprende: (a) al menos un polímero que responde a la temperatura (polímero A) metil celulosa;
(b) al menos un polímero sensible a iones (polímero B), goma gellan;
(c) al menos un polímero bioadhesivo (polímero C) que comprende hidroxipropilcelulosa;
(d) al menos una sustancia activa;
(e) opcionalmente al menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
De acuerdo con la invención, dicha al menos una sustancia activa puede seleccionarse del grupo que comprende proteínas o péptidos, anticuerpos monoclonales, citocinas, antiácidos, fármacos adrenérgicos, fármacos antiadrenérgicos, colorantes, inmunoestimulantes, fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, antihistamínicos, antihistamínicos nasales, agentes decogestionantes, antidiarreicos, antineoplásicos, antimicrobianos, antibióticos, fármacos antifúngicos, fármacos antihemorroidales, fármacos antiadrenérgicos, fármacos adrenérgicos, analgésicos, broncodilatadores, antagonistas selectivos alfa-2, anticolinérgicos/antiespasmódicos, antagonistas de los receptores opioides periféricos, laxantes, agentes del tracto genitourinario, catárticos, agentes vaginales, antifúngicos vaginales, antibióticos vaginales, desinfectantes de la cavidad oral o antibióticos de la cavidad oral, fármacos cicatrizantes, hemostáticos, anestésicos, fármacos esclerosantes o una mezcla de los mismos.
Los antiácidos adecuados se pueden seleccionar de ácido cítrico, citrato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio o mezclas de los mismos. De acuerdo con un aspecto preferido, el ácido cítrico es ácido cítrico monohidrato.
De acuerdo con un aspecto preferido, el citrato de sodio es citrato de sodio dihidrato.
Los colorantes adecuados se pueden seleccionar de colorantes vitales (o colorantes absorbentes), colorantes no vitales (o colorantes de contraste) y colorantes reactivos.
De acuerdo con la invención descrita en este documento, dicho colorante vital (o absorbente) puede seleccionarse en el grupo que comprende, pero no se limita a: solución de Lugol, azul de metileno, azul de toluidina, violeta cristal y similares.
De acuerdo con la invención descrita en este documento, dicho colorante no vital (o de contraste) puede seleccionarse en el grupo que comprende, pero no se limita a: índigo carmín y similares. De acuerdo con la invención descrita en este documento, dicho colorante reactivo puede seleccionarse en el grupo que comprende, pero no se limita a: rojo congo, rojo fenol y similares. Se puede utilizar cualquier mezcla de los colorantes anteriores para formar la composición líquida adecuada.
De acuerdo con una realización preferida, dicho al menos un colorante es azul de metileno.
De acuerdo con otra realización preferida, dicho al menos un colorante es índigo carmín.
Los inmunoestimulantes adecuados de acuerdo con la presente invención se seleccionan de saccharomyces cerevisiae, arginina, resveratrol, astragalus membranaceus, echinacea uncaria, interferones, interleucinas, factores estimulantes de colonias y mezclas de los mismos.
Los antimicrobianos o antibióticos adecuados de acuerdo con la presente invención se seleccionan de rifamicina SV, rifaximina, rifampicina, tetraciclinas, bromuro de benzalconio, aminoglucósidos, cefalosporinas, penicilinas, macrólidos, ansamicinas, sulfonamidas, carbapenemas o mezclas de los mismos. Los antimicrobianos tópicos adecuados de acuerdo con la presente invención se seleccionan de óxido de zinc, plata o sales del mismo, sulfadiazina de plata, óxido de plata, yodo, clorhexidina, yoduro de povidona y mezclas de los mismos.
Los fármacos hemostáticos adecuados se pueden seleccionar de epinefrina, norepinefrina, mezclas y/o sales de las mismas.
Los fármacos esclerosantes adecuados se pueden seleccionar de oleato de etanolamina, morruato de sodio al 5 %, tetradecil sulfato de sodio al 1 % y 3 %, polidocanol al 0,5 %-3 %, alcohol absoluto, solución de dextrosa hipertónica (50 %), mezcla y/o sales de los mismos.
Los fármacos anestésicos adecuados se pueden seleccionar de lidocaína, bupivacaína, mepivacaína, articaína, benzocaína, tetracaína, prilocaína, mezclas y/o sales de las mismas.
Los fármacos antiinflamatorios adecuados se seleccionan de fármacos antiinflamatorios esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroides o mezclas de los mismos.
Los fármacos antiinflamatorios esteroides de acuerdo con la presente invención se seleccionan de cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, budesonida, triamcinolona, acetonida, betametasona, beclometasona, triamcinolona, dexametasona, mometasona, desonida, fluocinolona, ésteres, sales de los mismos o una mezcla de los mismos.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos de acuerdo con la invención se seleccionan de 5-ASA, ketorolaco, indometacina, piroxicam, ketoprofeno, naproxeno, ibuprofeno, diclofenaco, difunisal, flurbiprofeno, ácido tiaprofénico, metamizol, nimesulida, sales de los mismos o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con un aspecto preferido, la sustancia activa es un fármaco antiinflamatorio esteroideo, más preferiblemente budesonida.
Los fármacos antimicóticos adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de itraconazol, fluconazol, capsofungina, griseofulvina o una mezcla de los mismos.
Los fármacos antihemorroidales adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de sincatequinas, saccharomyces cerevisiae, hidrocortisona, pramoxina, fenlefiona o una mezcla de las mismas.
Los fármacos antiadrenérgicos adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de doxazosina, prazosina, terazosina o mezclas de las mismas.
Los fármacos adrenérgicos y los fármacos bloqueadores beta-adrenérgicos adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de epinefrina, norepinefrina, sales de las mismas o mezclas de las mismas y propranol, sotalol, metoprolol y mezclas de los mismos.
Los analgésicos adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de acetaminofeno, fenaceno, acilato de sodio o mezclas de los mismos.
Los broncodilatadores adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de albuterol, procaterol, levabuterol y mezclas de los mismos.
Los antagonistas alfa2 selectivos adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de salbutamol, terbutalina, efedrina, sulfato de orciprenalina y mezclas de los mismos.
Los antidiarreicos adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de loperamida, saccharomyces boulardii, lactobacillus acidophilus, lactobacillus bulgaricus y mezclas de los mismos.
Los antiinflamatorios intestinales adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de 5-aminosalicílico, olsalazina, sulfasalazina, budesósido y mezclas de los mismos.
Los anticolinérgicos/antiespasmódicos adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de bromuro de octilonio, hisciamina, atropina, escopolamina, oxibutina y mezclas de los mismos.
Los antagonistas de los receptores opioides periféricos adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de metilnaltrexona, naloxegol y mezclas de los mismos.
Los laxantes adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de sales de magnesio (citrato, sulfato, bicarbonato de fosfato y similares), sen, bisacodilo, lactulosa, polietilenglicoles (PEG), sales de fosfato, docusato y mezclas de los mismos.
Los agentes del tracto genitourinario adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de ácido acetohidroxámico, fenazopiridina, betanecol y mezclas de los mismos.
Los antihistamínicos y descongestionantes nasales adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de fenilefrina, oximetazolina, efedrina, pseudoefedrina, sales de las mismas y mezclas de las mismas.
Los catárticos adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de bisacodil, picosulfato de sodio, PEG y mezclas de los mismos.
Los agentes vaginales adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de estradiol, estrógenos, estrógenos conjugados, otras hormonas y mezclas de los mismos.
Los antimicóticos y antibióticos vaginales adecuados de acuerdo con la invención son clotrimazol, clindamicina, miconazol, metronidazol y mezclas de los mismos;
Los desinfectantes o antimicrobianos de la cavidad oral adecuados de acuerdo con la invención se seleccionan de cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio o yoduro de tibezonio, y algunos derivados de amino tales como bencilamina y clorhexidina, así como las sales y derivados de los mismos.
De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, el principio activo adecuado se selecciona entre antiácidos, colorantes, inmunoestimulantes, fármacos antiinflamatorios esteroides y no esteroides, antimicrobianos, antibióticos, fármacos antihemorroidales o una mezcla de los mismos.
La dosificación de al menos una sustancia activa se diseña en función del diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento y/o reducción de qué patologías o trastornos afectan al cuerpo humano de que se trate.
De acuerdo con un aspecto de la invención, la composición líquida es para uso como vehículo de administración en humanos.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, la composición líquida es para uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento y/o reducción de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano.
De acuerdo con otro aspecto, la composición líquida de la invención es para uso como vehículo de administración en el tracto gastrointestinal, en la vagina, en la vejiga, en la nariz, en el oído o en el ojo.
De acuerdo con otro aspecto, la composición líquida de la invención es para su uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento y/o reducción de patologías o trastornos que afectan al tracto gastrointestinal, en la vagina, en la vejiga, en la nariz y en los ojos.
De acuerdo con estos aspectos, el tracto gastrointestinal se refiere al tracto entre el tracto orofaríngeo y el ano. En más detalle, el tracto gastrointestinal se refiere a la boca, la faringe, el esófago, el estómago, el intestino delgado (duodeno, yeyuno), el intestino grueso (ciego, colon, sigma y recto) y/o el ano.
De acuerdo con un aspecto preferido, el tracto gastrointestinal se refiere al esófago, estómago o intestino. De acuerdo con otro aspecto, el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento y/o reducción de patologías o trastornos que afectan al tracto gastrointestinal son patologías inflamatorias y/o degenerativas seleccionadas preferiblemente de lesiones inflamatorias, displasias, neoplasias y/o complicaciones ocurridas durante o después de un procedimiento endoscópico. En más detalle, dichas enfermedades inflamatorias y/o degenerativas pueden seleccionarse entre esófago de Barrett, formaciones preneoplásicas, formaciones neoplásicas, tumores, pólipos, adenomas, lesiones serradas, ulceraciones, estenosis, estrecheces, varices, enfermedades por reflujo gastroesofágico (ERGE), esofagitis, hemorroides, fístulas, rágades, alteraciones de la motilidad, cáncer de esófago, úlcera esofágica, displasia esofágica, estenosis esofágica, varices esofágicas, varices de colon, enfermedad inflamatoria intestinal, herbario, ingestión ácida, agruras, malestar estomacal, anestesia local y/o cáncer de colon. De acuerdo con otro aspecto preferido, en caso de lesiones inflamatorias ocurridas durante o después de un procedimiento de resección (tal como por ejemplo ablación, polipectomía, EMR, ESD) la composición de la invención se inyecta localmente en la úlcera artificial que se crea mediante el procedimiento de resección en el tejido y/o en su área circunferencial a través de una o más inyecciones in situ circulares o semicirculares.
De acuerdo con otro aspecto preferido, las enfermedades inflamatorias y/o degenerativas del tracto gastrointestinal son el esófago de Barrett, la esofagitis, la estenosis esofágica (estrechez) y/o la ERGE. De acuerdo con otro aspecto preferido, las enfermedades inflamatorias y/o degenerativas del tracto gastrointestinal son hemorroides o fístulas.
De acuerdo con otro aspecto, la composición líquida de la invención es para uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento y/o reducción de patologías o trastornos que afectan a la vagina o a la vejiga o al tracto genitourinario, más en términos generales se seleccionan preferiblemente entre infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, cánceres, trastornos hormonales e inflamaciones. Más preferiblemente, vaginitis, sequedad vaginal, picazón, ardor, cistitis, trastornos de la menopausia, candidiasis, herpes y cáncer de cuello uterino.
De acuerdo con otro aspecto, la composición líquida de la invención es para uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento y/o reducción de patologías o trastornos que afectan a los ojos o a los oídos y se seleccionan preferiblemente entre infecciones bacterianas, infecciones fúngicas e inflamaciones. Más preferentemente sequedad ocular, maculopatía, glaucoma y otitis.
De acuerdo con otro aspecto, la composición líquida de la invención es para uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento y/o reducción de patologías o trastornos que afectan a la nariz y se seleccionan preferiblemente de sinusitis como sinusitis fúngica, rinitis como rinitis atrófica crónica, vestibulitis, congestión nasal, reacciones histamínicas y trastornos alérgicos.
De acuerdo con un aspecto, las composiciones líquidas de la invención se administran por vía oral.
De acuerdo con otro aspecto, las composiciones líquidas de la invención se administran por vía rectal.
De acuerdo con otro aspecto, las composiciones líquidas de la invención se administran por vía vaginal. De acuerdo con otro aspecto, las composiciones líquidas de la invención se administran por vía ocular.
De acuerdo con otro aspecto, las composiciones líquidas de la invención se administran por vía nasal.
De acuerdo con otro aspecto, las composiciones líquidas de la invención se administran por vía ótica.
De acuerdo con otro aspecto, las composiciones líquidas de la invención se administran mediante inyección. De acuerdo con este aspecto, la inyección submucosa local se realiza inyectando la composición líquida, preferiblemente en emulsión o microemulsión,in situen el tejido del área patológica, en la lesión o en el área circunferencial del tejido del área patológica o de la lesión a través de una o más inyecciones circulares o semicirculares con el fin de proporcionar una liberación controlada del fármaco para lograr una respuesta de acción prolongada.
De acuerdo con la invención, el número de inyecciones locales puede variar dependiendo del tipo de patología o trastorno.
En todos estos aspectos la composición líquida de la invención es capaz de crear un depósito de la sustancia activa asegurando un reservorio de la misma conduciendo a una liberación constante, una biodisponibilidad local mejorada (en el sitio de la inyección) y una eficacia prolongada.
El control de la liberación se consigue mediante una erosión lenta del depósito, con una difusión duradera del fármaco en el tejido y/o en la capa submucosa/mucosa. Por lo tanto, la eficacia está relacionada principalmente con la acción tópica de la sustancia activa, reduciendo o evitando así cualquier efecto secundario sistémico. De acuerdo con la invención descrita en este documento, un componente principal de la fase acuosa de dicha composición líquida farmacéutica puede ser agua para inyección (WFI).
En algunos aspectos de la invención descrita en este documento, dicha fase acuosa puede comprender, en forma disuelta, una o más sales inorgánicas seleccionadas del grupo que comprende, pero no se limita a: cloruros, bromuros, yoduros, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, sulfatos, nitratos y similares.
En algunos aspectos, dicha fase acuosa puede comprender, en forma disuelta, una o más sales orgánicas seleccionadas del grupo que comprende, pero no se limita a: citratos, maleatos, fumaratos, acetatos, lactatos y similares.
Se puede utilizar cualquier mezcla de las sales orgánicas e inorgánicas mencionadas anteriormente para formar la composición líquida adecuada, generalmente para amortiguar el pH de la composición en rangos biocompatibles adecuados o para alcanzar la presión osmótica requerida por el entorno biológico donde se administra, especialmente cuando se inyecta.
En algunos aspectos, la fase acuosa de la composición líquida descrita en este documento puede comprender una cantidad de una o más sales inorgánicas y/o orgánicas o mezclas de las mismas tal como para tener una composición líquida final que sea hipotónica.
En algunos aspectos, la fase acuosa de la composición líquida descrita en este documento puede comprender una cantidad de una o más sales inorgánicas y/o orgánicas o mezclas de las mismas tal como para tener una composición líquida final que sea isotónica.
En algunos aspectos, la fase acuosa de la composición líquida descrita en este documento puede comprender una cantidad de una o más sales inorgánicas y/o orgánicas o mezclas de las mismas tal como para tener una composición líquida final que sea hipertónica.
De acuerdo con la invención descrita en este documento, dichas sales inorgánicas y/o orgánicas o mezclas de las mismas pueden estar presentes en una cantidad que oscila entre el 0 % y el 5 % en peso con respecto al peso de la fase acuosa, más preferiblemente entre el 0,1 % y el 4 % en peso con respecto al peso de la fase acuosa, mucho más preferiblemente entre el 0,4 % y el 3 % en peso con respecto al peso de la fase acuosa. En un aspecto preferido, la fase acuosa de dicha composición líquida contiene cloruro de sodio disuelto. De acuerdo con este último aspecto, dicho cloruro de sodio está presente en una cantidad que oscila entre el 0 % y el 5 % en peso con respecto al peso de la fase acuosa, más preferiblemente entre el 0,1 % y el 4 % en peso con respecto al peso de la fase acuosa, mucho más preferiblemente entre el 0,4 % y el 3 % en peso con respecto al peso de la fase acuosa.
En algunos aspectos, la fase acuosa de la composición líquida descrita en este documento comprende un tampón.
En algunos aspectos, dicho tampón es un tampón de fosfato.
En algunos aspectos, dicho tampón es un tampón de citrato. En algunos aspectos, dicho tampón es un tampón de bicarbonato.
En un aspecto preferido, dicho tampón es un tampón de fosfato adicionado con una o más sales inorgánicas incapaces de tamponar el pH.
De acuerdo con este último aspecto, la concentración de dicho tampón de fosfato y de dichas sales inorgánicas incapaces de tamponar el pH es tal que se tiene una fase acuosa que es solución salina tamponada con fosfato (PBS). Varias composiciones y procedimientos de preparación de PBS son conocidos en la técnica.
De acuerdo con la invención descrita en este documento, el valor de pH de la composición farmacéutica líquida varía de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 10,0, más preferiblemente de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 8,5, mucho más preferiblemente de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0.
De acuerdo con la invención, el valor de pH de dicha composición farmacéutica líquida puede ajustarse dentro del rango deseado mediante técnicas comunes bien conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, la adición de bases y/o ácidos fisiológicamente aceptables.
De acuerdo con la invención descrita en esta solicitud, dicha fase oleosa comprende al menos un compuesto lipófilo.
En algunos aspectos, dicho al menos un compuesto lipofílico puede seleccionarse del grupo de aceites naturales, que comprende, pero no se limita a: aceite de almendras, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja y similares.
En algunos aspectos, dicho al menos un compuesto lipofílico puede seleccionarse en el grupo de ésteres de ácidos grasos, que comprende, pero no se limita a: palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, oleato de etilo y similares.
En algunos aspectos, dicho al menos un compuesto lipofílico puede seleccionarse en el grupo de alcoholes grasos, que comprende, pero no se limita a: alcohol mirístico, alcohol oleílico y similares.
En algunos aspectos, dicho al menos un compuesto lipofílico puede seleccionarse en el grupo de ácidos grasos, que comprende, pero no se limita a: ácido mirístico, ácido oleílico, ácido palmítico y similares.
En algunos aspectos, dicho al menos un compuesto lipofílico puede seleccionarse en el grupo de triglicéridos, tales como triglicéridos de cadena larga y/o media y similares.
En algunos aspectos, dicho al menos un compuesto lipofílico puede seleccionarse en el grupo de diglicéridos. En algunos aspectos, dicho al menos un compuesto lipofílico puede seleccionarse en el grupo de monoglicéridos.
Se puede utilizar cualquier mezcla de los compuestos lipofílicos anteriores para formar la composición líquida adecuada.
En un aspecto, el compuesto lipofílico de dicha fase oleosa es aceite de sésamo.
En otro aspecto, el compuesto lipofílico de dicha fase oleosa es oleato de etilo.
En otro aspecto, los compuestos lipofílicos de dicha fase oleosa son triglicéridos de cadena media.
En un aspecto preferido, el compuesto lipofílico de dicha fase oleosa es aceite de soja.
De acuerdo con la invención descrita en este documento, la fase oleosa de dicha composición líquida varía de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 20 % en peso de la composición líquida, preferiblemente de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 15 % en peso de la composición líquida, más preferiblemente de aproximadamente 0,02 % a aproximadamente 10 % en peso de la composición líquida.
Más preferiblemente, dicha fase oleosa está contenida en la composición de la invención en una cantidad de aproximadamente 0,02 % p/p o aproximadamente 0,05 % p/p o aproximadamente 0,1 % o aproximadamente 10 %, aproximadamente 3,0 %, o aproximadamente 5,0 % en peso, con respecto al peso de la composición. La composición líquida de la invención descrita en este documento puede comprender opcionalmente al menos un co-tensioactivo. La adición de al menos un co-tensioactivo a la mezcla fase oleosa-tensioactivo-fase acuosa es ventajosa ya que el co-tensioactivo actúa en sinergia con el tensioactivo en la disminución de la tensión interfacial de las gotitas de la fase dispersa de la composición líquida cuando está en forma de emulsión o microemulsión, con un efecto estabilizador sobre el sistema. En la preparación de composiciones líquidas en forma de emulsiones o microemulsiones de acuerdo con la invención descrita en este documento, dicho al menos un co-tensioactivo puede seleccionarse en los grupos que comprenden, pero no se limitan a: alcoholes de cadena baja y media, tales como etanol, propanol, isopropanol y similares; glicoles, tales como propilenglicol y similares; polietilenglicoles, tales como PEG 200, PEG 300, PEG 400 y similares; DMSO; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol cetílico, alcohol mirístico, alcohol oleílico y similares; glicerol; ésteres de cadena baja, tales como acetato de etilo, lactato de etilo y similares; ésteres de ácidos grasos, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y similares; ácidos grasos, tales como ácido oleico, ácido mirístico y similares; sales de ácidos grasos, tales como oleato de sodio, palmitato de sodio, estearato de sodio y similares. Se puede utilizar cualquier mezcla de los co-tensioactivos anteriores para formar la composición líquida adecuada. En un aspecto, el co-tensioactivo es propilenglicol. En otro aspecto, el co-tensioactivo es glicerol. En otro aspecto, el co-tensioactivo es oleato de sodio. En un aspecto preferido, el co-tensioactivo es una mezcla de glicerol y oleato de sodio.
De acuerdo con la invención descrita en este documento, dicho al menos un co-tensioactivo está contenido en una cantidad que varía de aproximadamente 0,00001 % a aproximadamente 3 % en peso con respecto al peso de la composición líquida, preferiblemente de aproximadamente 0,00005 % a aproximadamente 0,05 % en peso con respecto al peso de la composición líquida, más preferiblemente de aproximadamente 0,0001 % a aproximadamente 1,5 % en peso con respecto al peso de la composición líquida.
La composición líquida de la invención descrita en este documento puede comprender además al menos un agente caracterizado por tener una actividad trófica sobre las células epiteliales de la mucosa gastrointestinal. Los agentes tróficos son sustancias capaces de promover el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular. En este sentido, la incorporación a las composiciones líquidas de la invención de al menos un agente con actividad trófica demostrada sobre las células epiteliales de la mucosa gastrointestinal podría ser ventajosa, ya que dichas composiciones líquidas podrían ejercer un efecto positivo y beneficioso sobre la cicatrización de heridas, promoviendo el crecimiento y la diferenciación celular para acelerar el cierre y la cicatrización de la herida quirúrgica.
Adicionalmente, se puede añadir al menos un excipiente fisiológicamente aceptable a la composición líquida de acuerdo con la invención descrita en este documento para obtener una composición final provista de características y estabilidad adecuadas. A modo de ejemplo, dicho al menos un excipiente fisiológicamente aceptable puede seleccionarse de antioxidantes, agentes quelantes, conservantes y/o agentes antimicrobianos.
Aspectos de la presente invención se relacionan con la composición líquida como se divulgó anteriormente y la composición líquida para uso como vehículo de administración en humanos.
Aspectos de la presente invención se refieren a la composición líquida como se describió anteriormente para uso en el diagnóstico, tratamiento, alivio, reducción y/o prevención de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano.
El vehículo de administración de acuerdo con la presente invención es capaz de controlar la liberación de al menos una sustancia activa en el sitio de administración debido a la difusión de larga duración de la sustancia activa desde la composición líquida de la presente invención hacia el tejido y/o hacia la capa submucosa/mucosa del sitio de administración.
En un aspecto, dicha al menos una sustancia activa es material celular, incluyendo células y/o componentes celulares.
Un uso particular de la composición de acuerdo con la presente invención se relaciona con la administración de células y/o componentes celulares, que comprenden pero no se limitan a microvesículas, material genómico y lisosoma. Las células pueden ser células diferenciadas derivadas del ectodermo, que comprende, pero no se limitan a, células de la piel y melanocitos; endodermo, que comprende, preo no se limita a, células alveolares y células pancreáticas; y mesodermo, que comprende, preo no se limita a, células del músculo cardíaco y células del músculo esquelético; o células madre tales como células madre embrionarias, células madre específicas de tejido, células madre mesenquimales y células madre pluripotentes inducidas, preferiblemente células madre mesenquimales (MSC).
Las células que se requieren para ser administradas a un paciente individual se pueden agregar al vehículo de administración inmediatamente antes de la administración en un entorno clínico.
Las células madre mesenquimales (MSC) poseen propiedades únicas que pueden convertirlas en una buena opción para el tratamiento de muchas patologías. A diferencia de otras células madre adultas, parecen escapar al reconocimiento alogénico por parte del sistema inmune y tienen propiedades inmunomoduladoras, lo que permite considerar su uso como producto de terapia celular alogénica.
El uso de células madre mesenquimales (MSC) como terapia clínica es una vía de estudio relativamente nueva para el tratamiento de una variedad de enfermedades, pero hay un gran y creciente conjunto de experiencias preclínicas y clínicas tempranas con la terapia con MSC que muestra un gran potencial de la terapia con células madre para promover la reparación de tejidos dañados.
El impacto terapéutico de las MSC se basa en sus multiplicidades de funciones e interacción con los tejidos del huésped. Las MSC tienen propiedades antiinflamatorias, regenerativas y diferenciadas que podrían mejorar los resultados en los tejidos dañados y el proceso de inflamación.
La capacidad principal de las MSC es inducir la respuesta del huésped en el tejido circundante. Esta respuesta del huésped se puede aplicar a una variedad de escenarios clínicos no sólo a través de interacciones célulacélula, sino también a través de la producción de factores bioactivos secretados, tales como proteínas pequeñas, quimiocinas, citocinas y otros reguladores celulares.
Estos factores tienen la capacidad de inducir la angiogénesis o el desarrollo de vasos sanguíneos, ser quimiotácticos e inducir el reclutamiento celular. Las MSC también tienen la capacidad de diferenciarse con el entorno implicado para regenerar tejido o adaptarse al tejido huésped de una manera específica para la célula. Las células madre mesenquimales (MSC) se han convertido en una de las células madre más estudiadas, especialmente para la curación de tejidos y órganos enfermos y dañados. Las MSC se pueden aislar fácilmente de varios tejidos adultos mediante enfoques mínimamente invasivos. Las MSC son capaces de autorreplicarse en muchos pasajes y, por lo tanto, pueden potencialmente expandirse a cantidades suficientes para la regeneración de tejidos y órganos.
Las MSC pueden autorrenovarse dividiéndose y pueden diferenciarse en múltiples tejidos, incluidos huesos, cartílagos, células musculares y grasas, y tejido conectivo.
La administración de las MSC es un punto crucial en la terapia celular, de hecho, la composición del material para su administración debe tener en cuenta la biocompatibilidad con las células y con las características del tejido huésped. Se han propuesto diferentes soluciones para administrar células terapéuticas, como andamios poliméricos degradables o hidrogeles hechos de biopolímeros naturales que son un tipo de andamio degradable que tiene características clave.
La terapia celular se considera un tratamiento novedoso y se han estudiado diferentes tipos de células para enfermedades neurodegenerativas, accidentes cerebrovasculares, lesiones de la médula espinal, enfermedades del hígado y páncreas, enfermedades cardíacas, enfermedades respiratorias, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades renales, enfermedades óseas, heridas crónicas y enfermedad inflamatoria intestinal, cirugía de cabeza y cuello y otorrinolaringología.
Algunos de los ensayos iniciales combinaron células madre con pegamento. Sin embargo, la adición de pegamento no ofreció ninguna ventaja y más tarde se observó que el pegamento comprometía la viabilidad de las células. Por ello, en ensayos más recientes, las células madre se han inyectado únicamente en suspensión con medio de cultivo.
Por lo tanto, existe la necesidad de un vehículo mejorado para la terapia celular, que debe entregar las células y promover su residencia en el sitio objetivo, siendo al mismo tiempo biocompatible y totalmente reabsorbible dentro de un cierto período de tiempo.
La presente invención proporciona un vehículo mejorado.
El vehículo descrito en este documento se puede utilizar para la administración de muchos tipos diferentes de células para lograr diferentes estructuras de tejido, tales como células óseas, condrocitos, células epiteliales, células musculares, células secretoras, células adiposas y especialmente células madre mesenquimales. En un aspecto, dichas células incluyen células derivadas del ectodermo, endodermo y mesodermo o células madre, tales como células madre embrionarias, células madre específicas de tejido, células madre mesenquimales y células madre pluripotentes inducidas, preferiblemente células madre mesenquimales (MSC). Una suspensión que compone el vehículo de administración de la presente invención y células se puede utilizar para diferentes enfermedades tales como: enfermedades neurodegenerativas, accidente cerebrovascular, lesión de la médula espinal, enfermedades del hígado y páncreas, enfermedades cardíacas, enfermedades respiratorias, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad renal, enfermedades óseas, heridas crónicas, enfermedad inflamatoria intestinal, otorrinolaringología, cirugía de cabeza y cuello.
Los sitios y el número de células a implantar dependen de la necesidad individual y de la patología específica. La composición de la invención puede contener células suspendidas en una concentración de entre aproximadamente 0,5 y 50 millones de células/ml, y la suspensión celular resultante en la composición de la invención podría inyectarse a través de vías sistémicas tales como vías enteral, parenteral y local.
Las células mezcladas con el vehículo deben administrarse en un período no mayor a ocho horas si se mantienen de 277,15 a 310,15 K (4°C a 37°C), preferiblemente no mayor a seis horas.
La suspensión celular en la composición de la invención podría inyectarse a través de una jeringa o instrumentación específica con o sin aguja, a seleccionar adecuadamente en función del sitio de administración/aplicación, directamente en un área específica.
La suspensión celular en la composición de la invención se puede utilizar para enfermedades intestinales, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome del intestino corto y el daño por irradiación.
Para lesiones como la fístula anal y rectovaginal, la suspensión celular en la composición de la invención se puede administrar en las paredes de la fístula y directamente en su luz (canal).
La suspensión celular en la composición de la invención puede inyectarse en la región del tracto gastroesofágico para la corrección del reflujo gastroesofágico o puede inyectarse en las lesiones ulcerativas del sistema digestivo.
La disfunción miccional representa un espectro diverso de afecciones urológicas que incluyen incontinencia urinaria de esfuerzo, vejiga hiperactiva y reflujo vesicoureteral. Por lo tanto, en un aspecto, la suspensión celular en la composición de la invención puede inyectarse en el esfínter uretral a través de una aguja cistoscópica para un tratamiento de estas disfunciones.
En órganos de alto potencial regenerativo como el hígado y el páncreas, la suspensión celular de la composición de la invención puede inyectarse en zonas específicas para estimular y regenerar el órgano. Por ejemplo, en la enfermedad hepática, la suspensión celular en la composición de la invención se puede utilizar para regenerar el tejido hepático en enfermedades tales como: cirrosis, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis alcohólica, enfermedad inflamatoria.
En un entorno ortopédico, la suspensión celular en la composición de la invención se puede inyectar en cartílago dañado, como lesión de cartílago articular, daño de menisco y manguito rotador, lesiones de tendones como el tendón de Aquiles o el ligamento cruzado anterior y lesiones óseas de todo el esqueleto.
En la reparación cardiovascular, la suspensión celular en la composición de la invención puede inyectarse en áreas específicas para apoyar y regenerar el tejido necrótico.
La cicatrización de heridas de la piel es un proceso complejo que requiere la interacción entre varias poblaciones de células; en un aspecto, la suspensión celular en la composición de la invención se aplica tópicamente en la piel herida y/o lesionada para repoblar la dermis, ya sea como el componente mesenquimal de construcciones equivalentes de la piel o se administra más directamente en la herida para generar dermis. Las células incluidas en el vehículo de administración pueden secretar factores de crecimiento para promover el crecimiento del cabello. La suspensión celular de la composición de la invención se puede inyectar en el cuero cabelludo para regenerar el cabello en casos de alopecia.
La suspensión celular en la composición de la invención se puede utilizar en diversos grados de reabsorción ósea alveolar que ocurren después de la pérdida/extracción dentaria debido a enfermedad periodontal, caries severas, fracturas de raíz o traumatismo accidental.
En otorrinolaringología y enfermedades de "cabeza y cuello" tales como enfermedades de oído, nariz y garganta, cirugía maxilofacial, periodontología, odontología conservadora y enfermedades oculares, la suspensión celular en la composición de la invención se puede utilizar para restaurar una estructura y función normales.
La pérdida de neuronas retinianas, sus conexiones y la glía de soporte en enfermedades degenerativas oculares causa ceguera permanente, principalmente porque los fotorreceptores y las células ganglionares de la retina (RGC) perdidos no se reemplazan y los axones de las RGC no se regeneran. El uso de células como las células madre ha demostrado tener potencial como terapia celular para enfermedades degenerativas de la retina mediante el reemplazo de células perdidas en el ojo y/o la liberación de factores de crecimiento en el neuropilo dañado. En un aspecto, la suspensión celular en la composición de la invención se puede inyectar para dar un soporte trófico a las neuronas en la retina degenerada y para estimular la glía para ayudar indirectamente a efectuar la reparación neuronal.
Dependiendo de la aplicación preferida, una composición de acuerdo con la invención comprende al menos un polímero termosensible, al menos un polímero sensible a los iones y al menos un polímero bioadhesivo. En un aspecto, el al menos un polímero termosensible comprende poloxámero 407, el al menos un polímero sensible a iones comprende alginato de sodio y el al menos un polímero bioadhesivo comprende carboximetilcelulosa de sodio, como se indica en la reivindicación 1.
En un aspecto, la composición comprende poloxámero 407, alginato de sodio y carboximetilcelulosa de sodio. Opcionalmente, el poloxámero 407 puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 30 % en peso con respecto al peso de la composición líquida, opcionalmente en el rango de 0,2 % a 25 %, 0,3 % a 25 % con respecto al peso de la composición, preferiblemente 15 % en peso con respecto al peso de la composición.
Opcionalmente, el alginato de sodio puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 % en peso con respecto al peso de la composición, opcionalmente en el rango de 0,005 % a 5 %, 0,01 % a 2,0 % en peso con respecto al peso de la composición, preferiblemente 0,2 % (p/p) con respecto al peso de la composición.
Opcionalmente, la carboximetilcelulosa de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 % en peso con respecto al peso de la composición, opcionalmente en el rango de 0,005 % a 5 %, 0,01 % a 2,0 % en peso con respecto al peso de la composición, preferiblemente 0,05 % a 0,1 % en peso con respecto al peso de la composición, y más preferiblemente 0,05 % (p/p) con respecto al peso de la composición.
Dicha composición se puede utilizar en un método de tratamiento, en donde la composición se formula de tal manera que se puede agregar una sustancia activa en el momento de la administración de la composición. Dependiendo de la aplicación deseada, opcionalmente, la sustancia activa añadida en el momento de la administración puede comprender material celular tal como microvesículas, material genómico y lisosomas, células diferenciadas derivadas de ectodermo, endodermo o mesodermo, o células madre tales como células madre embrionarias, células madre específicas de tejido, células madre mesenquimales y células madre pluripotentes inducidas, preferiblemente células madre mesenquimales (MSC). Opcionalmente, en un aspecto, la sustancia activa añadida en el momento de la administración comprende fibroblastos de piel humana.
Dicha composición puede usarse como vehículo de administración en seres humanos.
Dicha composición puede ser utilizada en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento y/o reducción de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano.
Se debe entender que cualquier referencia a un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal, o divulgaciones del mismo, deben considerarse como una referencia a un compuesto para tal uso.
Definiciones
Las referencias en la especificación a "una realización", "una realización", "un aspecto", "un aspecto" y similares indican que la realización o aspecto descrito puede incluir un aspecto, característica, estructura o característica particular. Además, dichas frases pueden, pero no necesariamente, referirse a la misma realización o aspecto al que se hace referencia en otras partes de la especificación. Además, cuando un aspecto, característica, estructura o rasgo particular se describe en conexión con una realización o aspecto, es conocimiento de una persona experta en la materia afectar o conectar dicho aspecto, característica, estructura o rasgo con otra realización o aspecto, ya sea que se describa explícitamente o no.
Las formas singulares "un", "una" y "el(los)/la(las)" incluyen las referencias plurales correspondientes, a menos que el contexto indique claramente otra cosa Por lo tanto, por ejemplo, una referencia a "un compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos. Se observa además que las reivindicaciones pueden ser redactadas de forma que excluyan cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración tiene la intención de servir como base antecedente para el uso de terminología exclusiva tal como "únicamente", "solo" y similares en relación con la mención de elementos de reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".
El término "y/o" significa cualquiera de los elementos, cualquier combinación de los elementos o todos los elementos con los que esté asociado este término.
Los términos "que comprende", "que tiene", "incluyendo" y "que contiene" deben interpretarse como términos abiertos (es decir, significan "incluyendo, pero no limitado a") y deben considerarse como que brindan apoyo también a términos como "consisten esencialmente en", "que consiste esencialmente en", "consisten en" o "que consiste en".
Los términos "consisten esencialmente en", "que consiste esencialmente en" deben interpretarse como términos semicerrados, lo que significa que no se incluyen otros ingredientes que afecten materialmente las características básicas y novedosas (y opcionalmente los excipientes y/o adyuvantes fisiológicamente aceptables) de la invención. Los términos "consiste en", "que consiste en" deben interpretarse como un término cerrado.
PEG: polietilenglicol
GG: Goma gellan
PLX: Poloxámeros
HPC: Hidroxipropilcelulosa
HPMC: hidroxipropilmetilcelulosa
MC: Metilcelulosa
PBS: Solución salina con tampón de fosfato
BHA: butilhidroxianisol
WFI: Agua para inyección
MTT: bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio.
A menos que se indique de otra manera en el presente documento, el término "aproximadamente" pretende incluir valores, por ejemplo, porcentajes en peso, próximos al intervalo mencionado que son equivalentes en términos de funcionalidad del ingrediente individual, la composición o la realización.
Un experto en la materia entenderá que, para cualquiera y todos los fines, especialmente en términos de proporcionar una descripción escrita, todos los intervalos mencionados en esta solicitud también abarcan todos los posibles subintervalos y combinaciones de subintervalos de los mismos, así como los valores individuales que componen el intervalo, especialmente los valores enteros. Un intervalo mencionado incluye cada valor, número entero, decimal o identidad específicos dentro del intervalo.
Una persona experta en la materia reconocerá que cuando los miembros se agrupan de una manera común, como en un grupo Markush, la invención abarca no sólo el grupo entero enumerado como un todo, sino cada miembro del grupo individualmente y todos los subgrupos posibles del grupo principal. Adicionalmente, a todos los efectos, la invención abarca no solo el grupo principal, sino también el grupo principal en ausencia de uno o más de los miembros del grupo. La invención prevé por tanto la exclusión explícita de uno o más miembros de un grupo recitado. En consecuencia, pueden aplicarse condiciones a cualquiera de las categorías o realizaciones divulgadas por las cuales cualquiera o más de los elementos, especies o realizaciones recitados pueden excluirse de dichas categorías o realizaciones, por ejemplo, como se utiliza en una limitación negativa explícita.
El término "aliviar" se refiere a aliviar los síntomas y/o manifestaciones de enfermedades inflamatorias y/o degenerativas del tracto gastrointestinal.
El término "reducir" se refiere a disminuir la extensión del daño causado por enfermedades inflamatorias y/o degenerativas del tracto gastrointestinal o a disminuir los signos o síntomas clínicos asociados con dicho daño.
El término "emulsión" se refiere a una preparación heterogénea compuesta por dos líquidos inmiscibles (por convención descrita como aceite y agua), uno de los cuales está disperso en forma de gotitas finas uniformemente a lo largo del otro. La fase presente en forma de pequeñas gotitas se llama fase dispersa, dispersada o interna y el líquido de soporte se conoce como fase continua o externa. Las emulsiones se clasifican convenientemente como aceite en agua (a/a) o agua en aceite (a/a), dependiendo de si la fase continua es acuosa u oleosa. Las emulsiones múltiples, que se preparan a partir de aceite y agua mediante la reemulsificación de una emulsión existente para proporcionar dos fases dispersas, también son de interés farmacéutico. Las emulsiones múltiples del tipo aceite en agua en aceite (a/a/a) son emulsiones a/a en las que los propios glóbulos de agua contienen glóbulos de aceite dispersos; contrariamente, las emulsiones de agua en aceite en agua (a/a/a) son aquellas en las que las fases acuosas interna y externa están separadas por el aceite. Las "microemulsiones" son dispersiones termodinámicamente estables y transparentes (o translúcidas) de aceite y agua que están estabilizadas por una película interfacial de moléculas tensioactivos. El tensioactivo puede ser puro, una mezcla o combinado con un co-tensioactivo tal como un alcohol de cadena media. Las microemulsiones se distinguen fácilmente de las emulsiones normales por su transparencia, su baja viscosidad y, más fundamentalmente, su estabilidad termodinámica y su capacidad de formarse espontáneamente. Sin embargo, la línea divisoria entre el tamaño de una micela hinchada (~10-140 nm) y una gota de emulsión fina (~100-600 nm) no está bien definida, aunque las microemulsiones son sistemas muy lábiles y una gota de microemulsión puede desaparecer en una fracción de segundo mientras que otra gota se forma espontáneamente en otra parte del sistema. Las definiciones anteriores de "emulsión" y "microemulsión" se tomaron de "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", 3.a edición, Informa Healtcare.
El término "mucosectomía endoscópica" (EMR) se refiere a una técnica endoscópica desarrollada para la extirpación de neoplasias sésiles o planas confinadas a las capas superficiales (mucosa y submucosa) del tracto gastrointestinal. El término "disección mucosa endoscópica" (ESD) se refiere a una técnica endoscópica desarrollada específicamente para eliminar lesiones más grandes.
Las "agujas de inyección endoscópicas", también conocidas con el nombre de "agujas de inyección" o "catéteres de aguja de inyección" o "catéteres de aguja de inyección endoscópica", son dispositivos que pueden tener una longitud de hasta aproximadamente 230 cm y que incluyen un catéter relativamente largo dentro del cual se dispone de forma deslizable un tubo de inyección interno que tiene una aguja de inyección distal. Generalmente, se acopla un mango de accionamiento proximal al catéter y al tubo de inyección para mover uno con respecto al otro cuando sea necesario. La aguja generalmente es retráctil. El acceso de fluido al tubo de inyección generalmente se proporciona a través de un conector luer en el mango. Los dispositivos de aguja de inyección endoscópica se suministran típicamente al sitio de inyección a través del canal de trabajo del endoscopio. Con el fin de proteger el lumen del canal de trabajo del endoscopio contra daños, el mango del dispositivo de aguja de infusión se manipula para retirar la aguja de inyección distal dentro del lumen del catéter antes de insertar el dispositivo en el endoscopio. Esto es importante para evitar la exposición de la punta afilada de la aguja de inyección cuando el dispositivo se mueve a través del lumen del endoscopio. Cuando el extremo distal del dispositivo de aguja de inyección endoscópica está situado en el lugar de la inyección, su mango se manipula nuevamente para mover la aguja de inyección de manera distal fuera del lumen del catéter. Cuando se avanza a la posición más distal, la parte expuesta de la aguja de inyección tiene aproximadamente 4-6 mm de longitud.
La "viscosidad" define la resistencia de un líquido o semisólido al flujo. El flujo de líquidos o semisólidos se describe por la viscosidad o, más precisamente, por la viscosidad de cizallamientoq.La viscosidad de cizallamiento de un fluido expresa su resistencia a los flujos de cizallamiento, donde las capas adyacentes se mueven paralelas entre sí con diferentes velocidades. Las unidades comunes de medida de la viscosidad son el pascal-segundo (Pas), el equilibrio (P) y cP (centipoises).
"Módulo G' " se refiere al módulo elástico o de almacenamiento obtenido en régimen dinámico. Un módulo elástico (también conocido como módulo de elasticidad) es un número que mide la resistencia de un objeto o sustancia a deformarse elásticamente (es decir, de manera no permanente) cuando se le aplica una tensión. El módulo elástico de un objeto se define como la pendiente de su curva de tensión-deformación en la región de deformación elástica.
"Material celular" se refiere a células y/o componentes celulares.
"Temperatura corporal" se refiere al nivel de calor producido y mantenido por los procesos corporales. El calor se genera dentro del cuerpo a través del metabolismo de los nutrientes y se pierde de la superficie corporal a través de la radiación, la convección y la evaporación del sudor. La producción y pérdida de calor están reguladas y controladas en el hipotálamo y el tronco encefálico. La temperatura corporal normal de un adulto, medida por vía oral, es de 310,15 K (37 °C), aunque normalmente se registran pequeñas variaciones a lo largo del día.
"Temperatura ambiente" (TA) se define generalmente como la temperatura del aire ambiente en cualquier entorno que se utilice para un procedimiento determinado. Más específicamente, se define como 293,15 298,15 K (20-25 °C), ya que algunas temperaturas ambientales, por naturaleza, no caen dentro de este rango. Generalmente, los protocolos que exigen que las etapas se realicen a temperatura ambiente requieren que las temperaturas no desciendan por debajo de 291,15 K (18 °C) ni superen los 300,15 K (27 °C).
"En (o bajo) condiciones de prueba de laboratorio" o "en condiciones de laboratorio" o "en pruebas de laboratorio", como se usa en esta solicitud, se refieren acondiciones in vitro,tales como procedimientos, equipos e instrumentos utilizados habitualmente en pruebas de laboratorio para realizar una caracterización físico-química de una composición. La expresión se refiere a procedimientos, equipos e instrumentos utilizados y realizados en el laboratorio.
"Pas" Pascal-segundo, unidad para medir la viscosidad
"P" Poise, unidad para medir la viscosidad
"cP": centiPoise, unidad para medir la viscosidad.
Los siguientes ejemplos se incluyen con el propósito de ilustrar ciertos aspectos y aspectos de la invención, y no pretenden limitar la invención. El alcance de la invención se establece en las reivindicaciones adjuntas. Ejemplos
Ejemplo comparativo 1 - Microemulsión
En un recipiente adecuado se calienta polioxil 15-hidroxiestearato a 333,15 K (60°C) bajo agitación, hasta obtener una sustancia fundida homogénea; luego se agrega budesonida bajo agitación, manteniendo la temperatura a 333,15 K (60°C). A continuación se añaden triglicéridos de cadena media y PEG 400 bajo agitación hasta obtener la disolución completa de la budesonida (Fase A).
Se vierte una cantidad del total de WFI (4-20 %) en la fase A bajo agitación (T = 333,15 K (60°C)); cuando se obtiene una mezcla homogénea, se baja la temperatura a TA; luego se agrega etanol bajo agitación hasta obtener una mezcla homogénea (fase B).
En el recipiente principal se vierte la cantidad restante de WFI (80-96 %). Luego se añade la fase B gota a gota bajo agitación vigorosa. Luego se agrega el poloxámero 188 bajo agitación vigorosa hasta obtener una disolución completa del polímero. Al final de la disolución del Poloxámero, se añade Alginato de Sodio bajo agitación vigorosa hasta obtener una disolución completa del polímero (Fase C).
Al final de la adición se añade Hidróxido de Sodio hasta pH 6. y se agita la mezcla hasta disolución completa (fase D).
La mezcla se lleva al volumen final añadiendo WFI. La mezcla se mantiene bajo agitación hasta obtener homogeneidad. La aplicación de dicha composición se puede realizar fácilmente bebiendo un pequeño volumen de la composición, destinada a bioadherirse a la mucosa del esófago y del estómago, para ser activa en caso de esofagitis y esófago de Barrett. Como alternativa, la composición también podría administrarse mediante inyección, tal como inyección submucosa o en un catéter insertado en un gastroscopio.
Ejemplo comparativo 2 Emulsión
En un recipiente adecuado se calienta el polioxil 15-hidroxiestearato a 333,15 K (60 °C) bajo agitación, hasta obtener una sustancia fundida homogénea; luego se añaden los triglicéridos de cadena media bajo agitación. Se añaden budesonida y butilhidroxianisol (BHA) a la mezcla anterior bajo agitación, manteniendo la temperatura a 333,15 K (60 °C). La mezcla se agita hasta obtener la disolución completa de la budesonida (Fase A).
Se vierte una cantidad del total de WFI (4-20 %) en la fase A bajo agitación (T = 333,15 K (60°C)); cuando se obtiene una mezcla homogénea, se baja la temperatura a TA (fase B).
En otro recipiente, se vierte la cantidad restante de WFI (80-96 %) y se calienta a 333,15 K (60°C). Se añade poloxámero 188 bajo agitación y se agita la mezcla hasta obtener una disolución completa del polímero (T = 333,15 K (60°C)) (Fase C).
La fase B se añade gota a gota a la fase C bajo agitación vigorosa (T = 333,15 K (60 °C)). Al finalizar la adición se enfría la temperatura a TA, luego se agrega ácido algínico y cloruro de sodio y se agita la mezcla hasta disolución completa (fase D).
La mezcla se lleva al volumen final añadiendo WFI. La mezcla se mantiene bajo agitación hasta obtener homogeneidad. La aplicación de dicha composición se puede realizar fácilmente bebiendo un pequeño volumen de la composición, destinada a bioadherirse a la mucosa del esófago y del estómago. Como alternativa, la composición también podría administrarse mediante inyección, tal como inyección submucosa o en un catéter insertado en un gastroscopio.
Ejemplo comparativo 3 - Emulsión
A continuación se describe la fabricación de la composición:
a) En un recipiente adecuado provisto de agitador, se carga WFI (90 % de la cantidad total); luego, se enfría a una temperatura que oscila entre 278,15 y 293,15 K (5°C y 20°C); luego, se agrega poloxámero 407 bajo agitación. La mezcla se mantiene bajo agitación hasta lograr una disolución completa y luego se calienta a temperatura ambiente (Fase A).
b) En un recipiente adecuado provisto de agitador, se carga aproximadamente el 0,02 % de la cantidad total de WFI; la temperatura se eleva a 333,15 K (60°C). Se añaden fosfatidilcolina, glicerol y oleato de sodio bajo agitación. Se hace funcionar el agitador hasta conseguir una homogeneización completa (Fase B).
c) En otro recipiente se añade budesonida al aceite de soja bajo agitación a una temperatura de 333,15 K (60°C); la mezcla se mantiene bajo agitación a 333,15 K (60°C) hasta obtener una disolución completa (Fase C).
d) La fase C se añade a la fase B bajo agitación a 333,15 K (60 °C). La mezcla se mantiene a T = 333,15 K (60°C) bajo agitación hasta obtener una emulsión homogénea. Luego la emulsión se enfría a temperatura ambiente (Fase D).
e) La fase D se añade a la fase A bajo agitación. Luego, se añaden bajo agitación clorhidrato de noradrenalina y PBS (preparado de acuerdo con recetas convencionales conocidas). La mezcla se mantiene bajo agitación hasta homogeneidad.
f) Al final de la adición, se añade alginato de sodio bajo agitación vigorosa hasta obtener su completa disolución; La mezcla se lleva al peso final añadiendo WFI. La mezcla se mantiene bajo agitación hasta obtener homogeneidad. La aplicación de dicha composición se puede realizar fácilmente bebiendo un pequeño volumen de la composición, destinada a bioadherirse a la mucosa del esófago y del estómago. Como alternativa, la composición también podría administrarse mediante inyección, como una inyección submucosa o en un catéter insertado en un gastroscopio.
Ejemplo comparativo 4 - Microemulsión
El proceso de fabricación y la forma de administración del ejemplo 4 son similares a los del ejemplo 1.
Ejemplo 5 Solución a base de agua
En un recipiente adecuado provisto de agitador, se carga agua purificada (95 % de la cantidad total); luego, se agrega benzoato de sodio bajo agitación. La mezcla se mantiene bajo agitación hasta lograr una disolución completa. Luego se agrega sorbato de potasio bajo agitación hasta lograr una disolución completa.
Se añade poloxámero a la mezcla anterior bajo agitación vigorosa hasta obtener una disolución completa. Luego se agrega alginato de sodio a la mezcla anterior bajo agitación hasta obtener una mezcla homogénea. Luego se añade pectina a la mezcla anterior bajo agitación hasta lograr una mezcla homogénea. Luego se agrega a la mezcla anterior carboximetilcelulosa de sodio bajo agitación hasta obtener una mezcla homogénea. A continuación se añaden a la mezcla anterior citrato de sodio y ácido cítrico bajo agitación hasta conseguir una mezcla homogénea.
Al final de la adición se añaden sucralosa y agentes aromatizantes bajo agitación hasta obtener su completa disolución.
La mezcla se lleva al peso final añadiendo agua purificada. La mezcla se mantiene bajo agitación hasta obtener homogeneidad. La aplicación de dicha composición se puede realizar fácilmente bebiendo un pequeño volumen de la composición, destinada a bioadherirse a la mucosa del esófago y del estómago.
Ejemplo 6 Solución a base de agua
Se prepara un vehículo destinado a ser aplicado sobre las paredes del esófago por vía oral.
El proceso de fabricación del ejemplo 6 y la forma de administración son similares a los del ejemplo 5.
Luego, la composición líquida se envasa en viales que contienen 10 mL o 20 mL de composición.
Antes de la administración, se carga una mezcla de polvo compuesta por bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, óxido de magnesio y manitol en un sistema agitador de dosis única con tapón y émbolo. Al enroscar el tapón, el polvo cae en el vehículo y luego se agita bien el vial hasta obtener una suspensión homogénea. La aplicación de dicha composición se puede realizar fácilmente bebiendo un pequeño volumen de la composición, destinada a bioadherirse a la mucosa del esófago y del estómago.
Ejemplo Comparativo 7 Solución a base de agua
El proceso de fabricación del ejemplo 7 y la forma de administración son similares a los del ejemplo 5. La aplicación de dicha composición se puede realizar fácilmente bebiendo un pequeño volumen de la composición, destinada a bioadherirse a la mucosa del esófago y del estómago. En tal caso, la bebida debe realizarse aproximadamente media hora antes de la endoscopia gastrointestinal (esófago o estómago) para lograr un contraste de color en los tejidos mucosos en la endoscopia gastrointestinal.
Ejemplo 8 Solución a base de agua
En un recipiente adecuado provisto de agitador, se carga agua purificada (95%de la cantidad total); luego, se enfría a una temperatura que oscila entre 278,15 y 293,15 K (5°C y 20°C); luego, se agrega poloxámero 407 bajo agitación. La mezcla se mantiene bajo agitación hasta lograr una disolución completa y luego se calienta a temperatura ambiente.
Luego se agrega alginato de sodio a la mezcla anterior bajo agitación hasta obtener una mezcla homogénea. Luego se agrega carboximetilcelulosa de sodio a la mezcla anterior bajo agitación hasta lograr una mezcla homogénea.
La mezcla se lleva al peso final añadiendo agua purificada. La mezcla se mantiene bajo agitación hasta obtener homogeneidad.
La aplicación de dicha composición se puede realizar fácilmente mediante la inyección de una suspensión extemporánea lista para usar de células madre mesenquimales (MSC) en el vehículo.
El vehículo de suspensión MSC podría aplicarse en enfermedades de incontinencia urinaria, especialmente en la restauración estructural y funcional del esfínter uretral.
Después de la suspensión, se ha probado la biocompatibilidad en términos de viabilidad y citotoxicidad y se ha realizado una prueba funcional, como la migración de las MSC en dicho vehículo.
Prueba de viabilidad:
Las MSC se suspendieron en el vehículo del ejemplo 8, para luego probar la viabilidad de las células.
La prueba de viabilidad se realizó en 120.000 células por tubo FACs en un volumen total de 300 pl del vehículo. Las incubaciones se realizaron a 277,15 y 310,15 K (4°C y 37°C) y se analizaron después de 2, 4 y 6 horas. En paralelo, se analizaron los controles, definidos como MSC cultivadas únicamente en medio celular completo, en las mismas condiciones del vehículo de suspensión de MSC.
Es importante destacar que el tiempo, de 2h a 6 horas, simula el intervalo dentro del cual se puede administrar la suspensión. Las temperaturas, en cambio, establecen la estabilidad/viabilidad de las células en el vehículo si la suspensión se mantiene a bajas temperaturas como 277,15 K (4°C) antes de la administración o a temperatura fisiológica como la temperatura corporal 310,15 K (37°C).
El ensayo de viabilidad implicó la adición de 1 * 10-6 kg/L (1 pg/mL) de yoduro de propidio (PI) inmediatamente antes de los análisis citométricos de flujo. Las células muertas tienen la membrana comprometida, por lo que se tiñeron con PI.
No se observó diferencia entre la viabilidad de las células en el medio frente a la viabilidad de las células resuspendidas en el vehículo de suspensión MSC tanto a 277,15 como a 310,15 K (4 °C y 37 °C). Un dato ventajoso estuvo representado por la viabilidad obtenida a 310,15 K (37 °C), de hecho había más células vivas en el vehículo de suspensión MSC con respecto al medio de control. Este evento predice lo que podría suceder con las células cuando llegan al sitio objetivo en el cuerpo (Figura 1)
Prueba de citotoxicidad: Para comprender mejor la biocompatibilidad del vehículo del ejemplo 8, se realizó una prueba de citotoxicidad de acuerdo con la norma ISO 10993-5.
Sobre células madre mesenquimales suspendidas en el vehículo se realizó la prueba de citotoxicidad, con ensayo MTT
El MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio) se reduce metabólicamente en células viables a un formazán insoluble de color azul violeta.
El primer día, las células madre mesenquimales en cultivo se retiraron del matraz de cultivo mediante digestión enzimática como Tryple select (Gibco).
La suspensión celular se centrifugó a 1400rpm durante 10 min y el pellet se suspendió en medio de cultivo completo a una densidad de 1 *104 células/0,0001 L (100 pl).
Se dispensaron 0,0001 L (100 pl) de la suspensión celular en pocillos de una placa de cultivo de tejidos de 96 pocilios y se incubaron durante 24 h (5%de CO2, 310,15 K (37 °C), > 90%de humedad).
Después de 24 h de incubación, se aspiró el medio de cultivo de las células. Por cada pocillo se añadieron 0,0001 L (100 |jl) de medio que contenía la concentración adecuada del vehículo a ensayar.
Se probaron cinco concentraciones diferentes del vehículo de suspensión MSC: 20 %, 10 %, 5 %, 25 % y 1,25 % en medio de cultivo completo. Las células se incubaron durante 24 h (CO2 al 5 %, 310,15 K (37 °C), > 90 % de humedad). Después de 24 h de tratamiento, se retiró el medio de cultivo de las placas y se añadieron 0,00005 L (50 j l ) de la solución de MTT a cada pocillo y la placa se incubó durante 2 h en la incubadora a 310,15 K (37 °C). La solución de MTT se diluyó de acuerdo con la hoja de datos que contiene el ensayo de toxicologíain vitro,MTT basado en Tox-1 (Sigma).
Después del tiempo de incubación, los cristales de formazán se solubilizaron mediante la adición de 0,0001 L (100 j l) de solución de solubilización de MTT (ensayo de toxicologíain vitro,Tox-1 basado en MTT, Sigma). Después de mezclar en un agitador giratorio para la disolución completa de los cristales, se realizó la medida de absorbancia a una longitud de onda de 5,7 * 10-7 m (570 nm) y la medida de la absorbancia de fondo a 6,9 x 10-7 m (690 nm).
Una sustancia no es citotóxica para valores mayores/iguales a 70 % de viabilidad, y como se muestra en la (Figura 2) la viabilidad para el vehículo después de 24h siempre fue mayor a 74 %. Esto demuestra que el vehículo de suspensión MSC no es citotóxico para las células madre mesenquimales.
Ensayo de migración celular:
Para evaluar la idoneidad del vehículo del ejemplo 8 como vehículo de administración, se realizó la migración celular con una cámara de Boyden y se obtuvieron imágenes mediante un microscopio de fluorescencia. La prueba de migración celular que se seleccionó para estos experimentos fue la cámara Boyden, que es ideal para el análisis cuantitativo de diferentes respuestas migratorias de las células.
El sistema clásico de cámara Boyden utiliza una cámara de plástico hueca, sellada en un extremo con una membrana porosa. Para la inducción de la respuesta quimiotáctica de las células, se agregaron atrayentes al compartimento inferior de la cámara.
En un ensayo de Boyden estándar, el diámetro de poro de la membrana es típicamente de 3 * 10-6 a 12 * 10 6 m (3 a 12 jm ), se seleccionó un tamaño de poro de 8 * 10-6 m (8 jm ) en una placa de 24 pocillos, ya que esta dimensión favorece la migración óptima de células madre mesenquimales.
Después de la preparación de las cámaras de migración (8 * 10-6 m (8 jm )) en una placa de 24 pocillos, se agregaron 0,0001 L (100 j l) de medio sin suero en las cámaras. Después de la eliminación del suero, aproximadamente 2*105 células se mezclaron con una solución de medio y vehículo de suspensión MSC a diferentes concentraciones (75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % y 100 %) y se colocaron en cámaras de migración durante 2 horas a 310,15 K (37°C) con CO<2>al 5 % .
Se añadió el medio de cultivo completo como control. Se añadió una cantidad equivalente a 750 j l de medio de cultivo con suero en cámaras inferiores y se incubó a 310,15 K (37°C) con CO<2>al 5 %durante 24h. Se retiró el medio de las cámaras y las cámaras se lavaron dos veces con PBS.
Las células se fijaron con formaldehído (3,7 % en PBS) durante 15' minutos a temperatura ambiente. Después de lavar dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) se realizó la permeabilización con metanol al 100 % a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó el metanol y se realizó una tinción de Giemsa o DAPI para detectar las células capturadas en la membrana.
La Figura 3 con tinción DAPI, muestra la importante propiedad del vehículo de suspensión MSC, de hecho esta composición no inhibe la función celular como la motilidad y permite la migración de las células, por lo tanto predice una motilidad celular una vez inyectada en un área específica del cuerpo.
Además, los datos obtenidos indicaron que aproximadamente el 60 % de las células pudieron migrar cuando la concentración del vehículo era igual al 100 %. Cuando la dilución del vehículo de suspensión MSC aumentó, simulando un mecanismo de dilución "in vivo" normal, el valor de migración fue comparable al control, 83 % Vs 89 % (Figura 4).
Ejemplo 8bissolución a base de agua (terapia celular inyectable) Composición 7364/1
Componente(s)____________ | % p/p
Una composición de ejemplo de acuerdo con la invención como se detalla en el presente ejemplo se probó en una prueba de cicatrización de heridasin vitro- prueba de regeneración de tejidos.
Introducción
Las composiciones líquidas de la invención pueden ser utilizadas como vehículo en el campo de la terapia celular para curar lesiones de la piel. La cicatrización de heridas es un proceso complejo y dinámico de reemplazo de estructuras celulares y capas de tejido desvitalizadas y faltantes. Hay una serie de fases interdependientes y superpuestas en las que una variedad de componentes celulares y de la matriz actúan juntos para restablecer la integridad del tejido dañado y reemplazar el tejido perdido. Las etapas de la cicatrización de heridas se desarrollan de forma organizada y siguen cuatro procesos: hemostasia, inflamación, proliferación y maduración. Esta cascada de acontecimientos comienza inmediatamente después de la lesión con la secreción al entorno local de un conjunto de factores de crecimiento, citocinas y proteínas del suero y de la activación plaquetaria. Las plaquetas constituyen una fuente de múltiples factores de crecimiento y proteínas implicadas en la regeneración tisular. Numerosos informes describen la eficacia del lisado de plaquetas como complemento sustituto del suero fetal bovino (SFB) en cultivos celulares experimentales y clínicos para la regeneración de tejidos.
Una composición de ejemplo de acuerdo con la invención tal como se detalla en el presente ejemplo (también denominada 7364/1) se ha probado en una prueba de cicatrización de heridasin vitro - prueba de regeneración de tejidos,y se ha comparado con una formulación líquida diferente.
La formulación líquida (también denominada 7386), utilizada como vehículo de referencia para la regeneración tisular, es una composición descrita en Sandri et al. "An In Situ Gelling Buccal Spray Containing Platelet Lysate for the Treatment of Oral Mucositis", Current Drug Discovery Technologies, 2011, 8, 277-285 .
La composición del vehículo de referencia se informa a continuación:
Composición del vehículo de referencia 7386
El ensayo se ha llevado a cabo con el fin de evaluar el uso potencial de una composición de acuerdo con la invención como vehículo para la regeneración de tejidos. Tanto la composición 7364/1 como el vehículo de referencia 7386, cargado con lisado de plaquetas, se han probado en una lesión cutánea simulada, para estudiar su efecto sobre el crecimiento celular y sobre la capacidad regenerativa celular. Se utilizó como control medio completo sin suero.
Prueba de cicatrización de heridas in vitro
Se utilizaron fibroblastos de piel humana (HSF) en el 5° paso para la prueba de cicatrización de heridasin vitro.Se utilizó como medio de crecimiento el medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, Sigma Life Science) suplementado con 10 % de suero fetal bovino (FBS) (EuroClone, Milán, Italia) con 0,2 U/L (200 U/ml) de penicilina y 0,0002 kg/L (0,2 mg/ml) de estreptomicina (Gibco de Life Technologies).
El lisado de plaquetas humanas (PL) que se utilizó en la prueba fue producido por la Cruz Roja en Ulm (Alemania), obtenido de un grupo de no más de 16 donantes sanos.
Las células se mantuvieron a 310,15 K (37°C) en una atmósfera de CO<2>al 5 % con una humedad relativa del 95 %.
Se llevó a cabo una prueba de cicatrización de heridasin vitroutilizando una placa Petri p (Ibidi, Giardini, Milán, Italia) en la que se incluyó un inserto. El inserto está formado por 2 cámaras con un área de crecimiento de 2,2 x 10'5 m2(0,22 cm2) divididas por un septo con un espacio libre de células de 0,0005 m ± 5 * 10'5 m (500 pm ±50 pm) de ancho.
La técnica implica hacer una "herida" de rayado fino lineal (creando un espacio) en una monocapa de células confluentes, y posteriormente capturar imágenes de las células que llenan el espacio a intervalos de tiempo regulares. Se sembraron HSF en cada cámara a razón de 105 células/cm2 en medio de crecimiento; después de 24 h, las células alcanzaron la confluencia y se retiró el inserto mostrando 2 áreas de capas de células divididas a partir del espacio prefijado.
Se preparó una mezcla de lisado de plaquetas (PL) mezclando 0,00019 L (190<j>L) de medio completo con 0,00001 L (10 j L) de lisado de plaquetas (PL). Ambas formulaciones; la formulación del Ejemplo 8bis(prueba) que corresponde a una composición dentro del alcance de la presente invención (7364/1) y la formulación 7386 (vehículo de referencia), fueron diluidas 1:20 con la mezcla P<l>preparada como se ha descrito anteriormente. Los vehículos obtenidos cargados con PL fueron sembrados en los pocillos. Se sembró medio completo sin suero como control.
En tiempos prefijados (t0, 24h, 48h y 72h) se tomaron microfotografías para evaluar el crecimiento celular en el espacio como indicador de regeneración tisular.
Las imágenes se analizaron utilizando el software ImageJ para análisis de imágenes (NIH, Bethesda, MD). La densidad absoluta de la herida (AWD) y la densidad relativa de la herida (RWD) se utilizaron para medir la migración celular mediante el software ImageJ. El software permite detectar la presencia y numerosidad de células dentro del espacio a través de una escala de grises aplicando las siguientes fórmulas:
AWD - MGV t - MGVto
RWD = (M GVt - MGVto)/ (MGVCír! i - MGV Ctrl tQ)
MGV= Valor gris medio
t= tiempo prefijado
t<0>= punto de tiempo de inicio
Ctrl= control (medio sin suero)
En la Tabla 1 se presentan los resultados de los experimentos; para cada punto de tiempo. Se recogieron y analizaron tres fotografías. Se informan promedios y desviaciones estándar.
Tabla 1: Valores medios en gris obtenida para todas las muestras consideradas en cada punto de tiempo La figura 10 muestra la evolución del área de la herida de todas las muestras analizadas a lo largo del tiempo. Se presentan imágenes 10X de las muestras después de diferentes puntos de tiempo (t0, t24, t48 y t72). El rectángulo negro circunscribe el área de la herida.
La Tabla 2 muestra el RWD de las formulaciones bajo prueba con respecto al control relevante.
Tabla 2: RWD comparado con el control.
En el tiempo 0, después de la extracción de los insertos, se evidenciaron espacios libres de células, o espacios de herida, para todas las muestras: medio sin suero (Control), formulación 7386 (vehículo de referencia) con PL y formulación 7364/1 (una composición dentro del alcance de la presente invención) con PL.
Después de 24h en todas las muestras se observó una reducción del área libre de células. Se observaron varios puentes celulares tanto en el vehículo control como en los dos vehículos probados, aunque todavía eran evidentes algunos espacios intercelulares. Como se muestra en la Tabla 2, una composición dentro del alcance de la presente invención, cargada con PL, presentó una regeneración de la herida alrededor de 2 veces mayor que el Control.
Después de 48h se obtuvo un aumento en el valor de MGV en todas las muestras en prueba. La composición de la presente invención con PL mostró una relación RWD 3 veces mayor que el Control, y no se observaron diferencias en la morfología de las células con respecto a la condición Control. Mientras tanto el vehículo de referencia con PL mostró un incremento 2 veces mayor que el Control.
A las 72 h, como se muestra en la Figura 11, fue posible observar la migración completa de células hacia el espacio libre y para la composición de ejemplo de la presente invención con PL la RWD, en el espacio de la herida, fue aproximadamente 2,5 veces en comparación con el Control mientras que para el vehículo de referencia con PL la RWD fue 2,2 veces en comparación con el Control.
La figura 11 muestra una comparación de las muestras de control, vehículo de referencia (7386)+PL y (7364/1)+PL después de 72 h. Se presentan imágenes 10X de las muestras después de 72 h. El rectángulo negro circunscribe el área de la herida.
Sorprendentemente, la Figura 11 muestra también una diferencia relevante entre la composición de ejemplo de la presente invención y la formulación de referencia en términos de morfología de las células y número de células. La morfología es un parámetro clave para evaluar el estado saludable de las células, se evidenció sorprendentemente que la formulación de la presente invención con PL mantiene el buen estado saludable de las células mientras que en el vehículo de referencia con PL las imágenes mostraron células sufrientes y arrugadas. De hecho, las células resuspendidas en la formulación de la presente invención con PL mostraron márgenes celulares regulares, mientras que las células resuspendidas en el vehículo de referencia con PL mostraron márgenes irregulares y un citoplasma reducido.
Además, en términos de población de células, utilizando el software ImgeJ se realizó una extrapolación para obtener el número de células dentro del espacio de la herida. La figura 12 muestra el número promedio de células dentro del espacio de la herida para las formulaciones bajo prueba en puntos de tiempo prefijados (t0, t24, t48 y t72). La composición de ejemplo de la presente invención con PL muestra un aumento evidente en el número promedio de células dentro del espacio a lo largo del tiempo. Es superior al vehículo de referencia con PL en todos los puntos de tiempo probados; además, muestra superioridad sobre el Control a partir de las 48 h.
Esta prueba demuestra que la formulación de ejemplo de acuerdo con la presente invención con PL muestra un efecto positivo sobre la migración celular y el crecimiento de los fibroblastos humanos hasta 72 h.
En particular, gracias a este efecto sobre la migración celular y el mantenimiento de la morfología celular, las formulaciones de la presente invención se pueden utilizar como vehículos de administración de factores de crecimiento tales como el lisado de plaquetas (PL) en la cicatrización de heridas y también como vehículos potenciales para células y material celular.
Ejemplo comparativo 9 solución a base de agua
En un recipiente adecuado provisto de agitador, se carga agua purificada (95 % del total); luego se disuelven benzoato de sodio y metil para hidroxibenzoato hasta disolución completa; después se enfría la solución a una temperatura que oscila entre 278,15 y 293,15 K (5°C y 20°C); luego se agrega poloxámero 407 bajo agitación. La mezcla se mantiene bajo agitación hasta lograr una disolución completa y luego se calienta a temperatura ambiente.
Luego se agrega Infliximab bajo agitación hasta lograr disolución completa.
Luego se añade goma gellan a la mezcla anterior bajo agitación hasta obtener una mezcla homogénea. Luego se agrega hidroxipropilcelulosa a la mezcla anterior bajo agitación hasta lograr una mezcla homogénea. La mezcla se lleva al peso final añadiendo agua purificada. La mezcla se mantiene bajo agitación hasta obtener homogeneidad. La aplicación de dicha composición se puede realizar fácilmente mediante la administración rectal de la composición, como por ejemplo en un enema, con el objetivo de bioadherirse a la mucosa del sigma y/o recto.
Ejemplo 10 Solución a base de agua
El proceso de fabricación del ejemplo 10 es similar al del ejemplo 8.
La aplicación de dicha composición se puede realizar fácilmente mediante inyección en el lumen de la fístula o en las paredes de la fístula de una suspensión de MSC para el tratamiento de fístulas, que comprenden, pero no se limitan a, la fístula anal o rectovaginal.
Ejemplo comparativo 11 solución a base de agua
El proceso de fabricación del ejemplo 11 es similar al del ejemplo 8.
La aplicación de dicha composición se puede realizar fácilmente mediante inyección en el lumen de la fístula o en las paredes de la fístula para el tratamiento de fístulas, que comprenden, preo no se limita a, la fístula anal o rectovaginal.
Ejemplo 12 Solución a base de agua
El proceso de fabricación del ejemplo 12 fue similar al del ejemplo 8. La composición se puede aplicar tópicamente al plexo emmorroidal en forma de enema o como una composición estructurada viscosa provista de propiedades bioadhesivas una vez aplicada al tejido mucoso objetivo.
Ejemplo comparativo 13 solución a base de agua
El proceso de fabricación del ejemplo 13 fue similar al del ejemplo 8.
La composición se puede aplicar tópicamente al plexo emorroidal en forma de enema o como una composición estructurada viscosa provista de propiedades bioadhesivas una vez aplicada al tejido mucoso diana.
Ejemplo 14
Se prepara un vehículo compuesto por Metilcelulosa (MC) al 0,31 % p/p, Goma Gellan (GG) al 0,38 % p/p e hidroxipropilcelulosa (HPC) 0,22 % al p/p. Dicho vehículo está destinado a ser aplicado sobre la mucosa del colon distal por vía rectal. Se han considerado las siguientes características:
1) viscosidad del vehículo a temperatura ambiente (298,15 K (25°C)), funcional para una fácil administración; 2) aumento de la viscosidad del vehículo después del aumento de temperatura (de temperatura ambiente a 310,15 K (37 °C)) y dilución con líquido colónico simulado (SCF), dicho aumento es funcional a la permanencia del vehículo en el sitio de aplicación después de la administración;
3) Comportamiento viscoelástico después de la administración, funcional a la acción protectora del vehículo en el sitio de aplicación.
El vehículo tal como está y después de la dilución 5:2 p/p en fluido colónico simulado (SCF) se ha caracterizado por su viscosidad a velocidades de corte crecientes (10 - 300 s-1). El SCF se prepara de acuerdo con recetas convencionales bien conocidas. A partir de los datos de viscosidad se miden dos variables de respuesta: 1) viscosidad del vehículo a 298,15 K (25°C) y velocidad de corte de 50 s-1 : 0,093 ± 0,002 Pas;
2) viscosidad A normalizada a 10 s-1: 0,7 ± 0,2, calculada de acuerdo con la siguiente ecuación: viscosidad A normalizada = (n a 310,15 K (37 °C) en SCF - n a 298,15 K (25 °C) en agua)/r| a 298,15 K (25 °C) en agua Ec 1: donde n a<310,15 k (37>°<c>) en<scf>= viscosidad del vehículo diluido en SCF (relación 5:2 p/p), medida a 310,15 K (37 °C), velocidad de corte de 10 s-1;
r| a<298,15>k<(25>°c) en agua = viscosidad del vehículo diluido en agua (relación 5:2 p/p), medida a 298,15 K (25 °C), velocidad de corte de 10 s-1.
En el cálculo de la viscosidad A normalizada a 10 s-1, el uso del valor de viscosidad después de la dilución en agua medida a 298,15 K (25 °C), en lugar de a 310,15 K (37 °C), permite señalar no sólo el efecto de los iones sobre la viscosidad de la muestra sino también el efecto de la termogelificación (debido a MC). El vehículo después de una dilución de 5:2 p/p en SCF ha sido sometido a mediciones viscoelásticas (prueba de oscilación) a 310,15 K (37°C) y a una caracterización de la mucoadhesión. Dicho ensayo permite medir la fuerza de desprendimiento (Fmax) necesaria para separar una capa de vehículo de un disco de filtro empapado con una suspensión de mucina en SCF. Se miden las siguientes variables:
1) en cuanto a las mediciones viscoelásticas: tangente de pérdida (Tan delta): 0,11 ± 0,01, calculada como la relación entre los módulos viscoso (G") y elástico (G').
2) en cuanto a las medidas de mucoadhesión: fuerza máxima de desprendimiento (Fmax): 1317 ± 102 mN; El vehículo preparado es capaz de gelificarse o estructurarse cuando se diluye en fluido colónico simulado a temperatura fisiológica y muestra propiedades mucoadhesivas.
Ejemplo comparativo 15
Se prepara un vehículo compuesto por Poloxamer 407 (PLX) al 14,0 % p/p, Goma Gellan (GG) al 0,29 % p/p e hidroxipropilcelulosa (HPC) al 0,41 % p/p. Dicho vehículo está destinado a ser aplicado sobre la mucosa del colon distal por vía rectal.
Se consideran dos diluciones diferentes con SCF: 5:2 y 5:0,65 p/p. El vehículo tal como está y después de la dilución 5:2 o 5:0,65 p/p en agua destilada o en SCF se caracteriza por su viscosidad a velocidades de cizallamiento crecientes (10 - 300 s-1) como se describe en el Ejemplo 16. A partir de los datos de viscosidad se han medido 3 variables:
1) viscosidad del vehículo a 298,15 K (25°C) y velocidad de corte de 50 s-1 : 0,206 ± 0,001 Pas;
2) viscosidad A normalizada a 10 s-1 (298,15 K (25 °C)) cuando se diluye 5:2 p/p = 3,1 ± 0,2 y viscosidad A normalizada a 10 s-1 (298,15 K (25 °C)) cuando se diluye 5:0,65 p/p = 0,9 ± 0,05 calculada de acuerdo con la siguiente ecuación:
viscosidad A normalizada = (n a 310,15 K (37 °C) en SCF - n a 298,15 K (25 °C) en agua)/r| a 298,15 K (25 °C) en agua Ec 1: donde n a<310,15 k (37>°<c>) en<scf>= viscosidad del vehículo diluido en SCF (relaciones p/p de 5:2 o 5:0,65), medida a 310.15 K (37 °C), velocidad de corte de 10 s-1;
n a<298,15>k<(25>°c) en agua = viscosidad del vehículo diluido en agua (relaciones p/p de 5:2 o 5:0,65), medida a 298,15 K (25 °C), velocidad de corte de 10 s-1.
3) viscosidad A normalizada a 10 s-1 (310,15 K (37°C)) cuando se diluye 5:2 p/p = 12,5 ± 0,7 y viscosidad A normalizada a 10 s-1 (310,15 K (37 °C)) cuando se diluye 5:0,65 p/p = 1,13 ± 0,06 calculada de acuerdo con la siguiente ecuación:
viscosidad A normalizada = (n a 310,15 K (37 °C) en SCF - n a 310,15 K (37 °C) en agua)/n a 310,15 K (37 °C) en agua Ec 2: donde n a<310,15 (37>°<c>) en<scf>= viscosidad del vehículo diluido en SCF (relaciones p/p de 5:2 o 5:0,65), medida a 310.15 K (37 °C), velocidad de corte de 10 s-1;
n a<310,15 k (37>°<c>) en agua = viscosidad del vehículo diluido en agua (relaciones p/p de 5:2 o 5:0,65), medida a 310,15 K (37 °C), velocidad de corte de 10 s-1.
El vehículo, diluido con SCF de acuerdo con ambas relaciones de peso, también muestra propiedades de mucoadhesión. De hecho, muestra valores de Fmax más altos obtenidos en presencia de mucina que en ausencia del sustrato biológico (Blank) (Figura 5).
Ejemplo comparativo 16
Se prepara un vehículo destinado a su aplicación sobre las paredes del esófago por vía oral. El vehículo está compuesto por 1,5 % p/p de MC, 0,1 % p/p de alginato de sodio (ALG), 2,7 % p/p de bicarbonato de sodio (NaHCO3), 0,3%p/p de óxido de magnesio (MgO). Se prepara disolviendo MC en agua destilada bajo agitación a 363,15 K (90°C) a una concentración del 3 % p/p. Posteriormente la solución se coloca en un baño de hielo bajo agitación hasta que se vuelva completamente transparente. La solución MC se mezcla 1:1 p/p con una solución acuosa de 0,2 % p/p de ALG y 5,4 % p/p de NaHCO3. Por último, se añade MgO. Después de la termostatización a 310,15 K (37 °C) durante 20 minutos, el vehículo muestra una mayor consistencia. Dicho aumento se evalúa mediante penetrometría y mediciones viscoelásticas. La prueba de penetrometría se realiza a temperatura ambiente y tras termostatización a 310,15 K (37 °C) durante 20 min. Las figuras 6 (a y b) muestran los valores de fuerza de penetración y trabajo, respectivamente. La medición viscoelástica se realiza a 298,15 K (25 °C) y, tras la termostatización, a 310,15 K (37 °C) durante 20 min. La elasticidad de la muestra, expresada por el módulo elástico de almacenamiento (G'), se mide a valores de frecuencia que aumentan en el rango de 0,1-10 Hz. La figura 7 muestra los perfiles G' del vehículo. Los resultados obtenidos indican que después de 20 min de termostatización a 310,15 K (37°C) se produce la gelificación del vehículo.
Se investiga el rendimiento del vehículo después de una doble dilución: 3:1 p/p en saliva artificial (AS) y 1:1 p/p en HCl 0,2 N, para imitar la situación in vivo. La figura 8 muestra el módulo elástico (G') del vehículo después de la doble dilución mencionada anteriormente. El valor G' del vehículo diluido 3:1 p/p en AS y 1:1 en agua en lugar de HCl se utiliza como referencia para investigar el efecto de un entorno ácido en el rendimiento del vehículo. Los resultados obtenidos demuestran que la elasticidad del vehículo, funcional a una acción protectora hacia las paredes esofágicas, aumenta después de la dilución en HCl.
Ejemplo comparativo 17
Se prepararon dos vehículos diferentes:
• 1) un vehículo que contiene una solución acuosa de Poloxámero 407 al 10,3 % p/p y
• 2) un vehículo que contiene una mezcla de Poloxamer 407 al 10,3 % p/p y goma gellan al 0,41 % p/p en agua purificada.
Ambos vehículos se caracterizaron por su módulo elástico G' tras su dilución en agua o en líquido colónico simulado de acuerdo con una relación p/p de 5:2. Los valores del parámetro diferencial AG', calculado como la diferencia entre los valores de G' observados a la temperatura fisiológica 309,15, 311,15 K (36, 38°C) y a temperatura ambiente (298,15 K (25°C)), tras dilución 5:2 p/p con agua purificada, se calcularon y reportaron en la Tabla 3. Se puede observar que la presencia del polímero sensible a iones, Gg , genera sorprendentemente un marcado aumento en dicho parámetro, indicando un fortalecimiento del gel formado. Se encontró aún más sorprendentemente un aumento adicional en la resistencia del gel cuando las mismas muestras se diluyeron en líquido colónico simulado (relación p/p de 5:2) (Figura 9; Tabla 4).
Tabla 3 - Valores del parámetro diferencial AG' calculados para una solución de Poloxámero (10,3 % p/p de Poloxámero diluido 5:2 p/p en agua destilada) y para una mezcla de Poloxámero/GG (10,3 % p/p de Poloxámero/0,41 % p/p de GG, diluido 5:2 p/p en agua destilada) (valores medios ± d.e., n=3)
Tabla 4 - Valores del parámetro diferencial AG' calculados para una solución de Poloxámero (10,3 % p/p de Poloxámero, diluido 5:2 p/p en fluido colónico simulado) y para una mezcla de Poloxámero/GG (10,3 % p/p de Poloxámero/0,41 % p/p de GG, diluido 5:2 p/p en fluido colónico simulado) (valores medios ± d.e., n = 3)
Por lo tanto, se muestra sorprendentemente que a 310,15 K (37 °C) el módulo elástico G' aumenta significativamente cuando el polímero termosensible se combina con el polímero sensible a los iones. Esto es aún más sorprendente cuando la combinación de la invención (termosensible sensible a los iones) se diluye con el fluido colónico simulado que imita el entorno intestinal real (aproximadamente 310,15 K (37 °C), la temperatura corporal en agua solamente es de 940 ± 222 Pacontrael fluido colónico simulado que es de 4937 ± 1129 Pa).
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para uso como vehículo de administración que comprende al menos un polímero termorresistente (polímero A), al menos un polímero sensible a los iones (polímero B) y al menos un polímero bioadhesivo en una formulación líquida en donde el al menos un polímero termorresistente comprende poloxámero 407, el al menos un polímero sensible a los iones comprende alginato de sodio y el al menos un polímero bioadhesivo comprende carboximetilcelulosa de sodio.
2. Una composición para uso como vehículo de administración que comprende al menos un polímero termorresistente (polímero A), al menos un polímero sensible a los iones (polímero B) y al menos un polímero bioadhesivo en una formulación líquida, en donde la que el al menos un polímero termorresistente comprende metilcelulosa, el al menos un polímero sensible a los iones comprende goma gellan y el al menos un polímero bioadhesivo comprende hidroxipropilcelulosa.
3. Una composición para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende además al menos otro excipiente tal como antioxidantes, agentes quelantes, conservantes y/o agentes antimicrobianos, tensioactivos, co-tensioactivos, compuestos lipofílicos, agua purificada o agua para inyección, sales orgánicas e inorgánicas, agentes tamponadores con actividad trófica.
4. Una composición para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende al menos una sustancia activa para administración.
5. Una composición para uso como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el al menos un principio activo se selecciona del grupo constituido por proteínas, péptidos, anticuerpos monoclonales, citocinas, antiácidos, fármacos adrenérgicos, fármacos antiadrenérgicos, colorantes, inmunoestimulantes, antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, antihistamínicos, antihistamínicos/decogestionantes nasales, antidiarreicos, antineoplásicos, antimicrobianos, antibióticos, antifúngicos, antihemorroidales, antiadrenérgicos, adrenérgicos, analgésicos, broncodilatadores, antagonistas selectivos alfa-2, anticolinérgicos/antiespasmódicos, antagonistas de los receptores opioides periféricos, laxantes, agentes del tracto genitourinario, catárticos, agentes vaginales, antimicóticos vaginales, antibióticos vaginales, desinfectantes de la cavidad oral o antibióticos de la cavidad oral, cicatrizantes, hemostáticos, anestésicos, esclerosantes o una mezcla de los mismos.
6. Una composición para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en un método de tratamiento en donde la composición está formulada de tal manera que una sustancia activa se puede añadir en el momento de la administración.
7. Una composición para uso como se reivindica en la reivindicación 6, en donde la sustancia activa añadida en el momento de la administración comprende material celular como microvesículas, material genómico y lisosomas, células diferenciadas derivadas de ectodermo, endodermo o mesodermo, o células madre como células madre embrionarias, células madre específicas de tejido, células madre mesenquimales y células madre pluripotentes inducidas, preferiblemente células madre mesenquimales (MSCs).
8. Una composición para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición se administra por vía oral, bucal, ocular, rectal, perianal, vaginal, ótica, nasal, dental o por inyección, preferentemente en la que la vía de administración por inyección es submucosa, intraperitoneal, intratumoral, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intranasal, intratecal perianal, epidural, intraparenquimatosa al cerebro o a la médula espinal o a espacios subretinianos.
9. Una composición para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición está formulada en una solución, una dispersión micelar, una suspensión, una emulsión o una microemulsión
10. Una composición para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición se presenta en forma de enema, jarabe, gota, solución, suspensión, dispersión micelar, emulsión, microemulsión, composición viscosa estructurada, ducha vaginal, líquido en cápsulas de gelatina blanda.
11. Una composición para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 10, en donde el poloxámero 407 está presente en una cantidad del 15 % (p/p) con respecto al peso de la composición.
12. Una composición para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 11, en la que el alginato de sodio está presente en una cantidad del 0,2 % (p/p) con respecto al peso de la composición.
13. Una composición para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 12, en donde la carboximetilcelulosa de sodio está presente en una cantidad del 0,05 % (p/p) con respecto al peso de la composición.
14. Una composición para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en un método de tratamiento, en donde la composición está formulada de tal manera que una sustancia activa se puede añadir en el momento de la administración.
15. Una composición para uso como se reivindica en la reivindicación 14, en donde la sustancia activa añadida en el momento de la administración comprende material celular como microvesículas, material genómico y lisosomas, células diferenciadas derivadas de ectodermo, endodermo o mesodermo, o células madre como células madre embrionarias, células madre específicas de tejido, células madre mesenquimales y células madre pluripotentes inducidas, preferiblemente células madre mesenquimales (MSCs).
16. Una composición para uso como se reivindica en la reivindicación 14 o 15, en donde la sustancia activa añadida en el momento de la administración comprende fibroblastos de piel humana.
17. Una composición para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento y/o reducción de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano.
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