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ES3030923T3 - Cg0070 for treating bcg resistant bladder carcinoma in situ - Google Patents

Cg0070 for treating bcg resistant bladder carcinoma in situ

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ES3030923T3
ES3030923T3 ES18784592T ES18784592T ES3030923T3 ES 3030923 T3 ES3030923 T3 ES 3030923T3 ES 18784592 T ES18784592 T ES 18784592T ES 18784592 T ES18784592 T ES 18784592T ES 3030923 T3 ES3030923 T3 ES 3030923T3
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ES
Spain
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oncolytic virus
administered
bladder
months
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ES18784592T
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English (en)
Inventor
Arthur Kuan
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CG Oncology Inc
Original Assignee
CG Oncology Inc
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Publication date
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Abstract

La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de un individuo con cáncer de vejiga, que comprenden la administración intravesical de un virus oncolítico. También se proporcionan composiciones farmacéuticas y kits para el tratamiento del cáncer de vejiga. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
CG0070 para el tratamiento de carcinoma de vejiga resistente a BCGin situ
Referencia a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad respecto de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N.° 62/485.805, presentada el 14 de abril de 2017, y la Solicitud Provisional de EE.UU. n.° 62/500.729, presentada el 3 de mayo de 2017.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para su uso en métodos de tratamiento del carcinoma de vejigain situ,en donde la composición comprende el virus oncolítico CG0070.
Antecedentes de la invención
En 2016 se diagnosticaron aproximadamente 77.000 nuevos casos de cáncer de vejiga urinaria. El cáncer de vejiga no músculo invasivo (estadios Ta, T1 o Carcinomain situ)cuenta el 70-80 % de estos casos mientras que la enfermedad invasiva del músculo (estadio T2 y anterior) y enfermedad metastásica conforman el restante 20-30 %. Los cánceres de vejiga se dividen en 2 subtipos basándose en sus distintos patrones de crecimiento celular: tumores papilares y tumores planos. El carcinomain situes un tumor plano confinado a la capa superficial de la vejiga. En comparación con los tumores papilares de los estadios Ta y T1, el CIS de vejiga es más difícil de diagnosticar y tiene un alto riesgo de avance a cáncer de vejiga invasivo de músculo.
Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) intravesical es el tratamiento habitual para el CIS de vejiga. Los pacientes generalmente reciben un curso de inducción que consiste en instalaciones intravesicales semanales de BCG durante 6 semanas, seguido de tratamientos de mantenimiento mensuales durante 6 a 12 meses. Sin embargo, aproximadamente el 30-40 % de los pacientes no responden a un solo ciclo de tratamiento con BCG. En un estudio, el riesgo general de avance entre los pacientes con CIS tratados con BCG con un seguimiento medio de 2,5 años fue de aproximadamente el 14 %. Véase, Witjes, J. A. European urology 45.2 (2004): 142-146. Dado que la probabilidad de avance en pacientes con CIS que no responden al tratamiento con BCG es significativa, la cistectomía, incluyendo cistectomía parcial y radical, sigue siendo el tratamiento de elección. Sin embargo, la cistectomía se asocia a efectos secundarios graves y afecta negativamente a la calidad de vida de los pacientes. Por otra parte, el riesgo de recidiva después de una cistectomía radical por cáncer de vejiga clínicamente localizado es alto y depende del estadio. Véase, por ejemplo, Bassi Pet al.J. Urol. 1999;161:1494-7. Los ancianos y los pacientes con insuficiencia renal, que son menos tolerantes a la cirugía o la quimioterapia, plantean desafíos clínicos adicionales para el tratamiento del CIS de vejiga.
CG Oncology, Inc. (2015), disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02365818, describe la seguridad y eficacia de un régimen con el virus CG0070 para el cáncer de vejiga no músculo-invasivo de alto grado después del fracaso de BCG. Anónimo (2011), disponible en:
https://clinicaltrials.gov/study/NCT01438112, describe un estudio de eficacia del adenovirus recombinante para el cáncer de vejiga no invasivo de músculo. Boehmet al.(2015), Urologic Clinics of North America, vol. 42, páginas 159 168, describen novedosos enfoques terapéuticos para el cáncer de vejiga recurrente no invasivo de músculo. Burkeet al.(2012), Journal of Urology, vol. 188, páginas 2391-2397 describen un ensayo clínico de fase I de CG0070 para el tratamiento del cáncer de vejiga no invasivo de músculo. Packiamet al.(2016), Journal of Urology, vol. 195, n.°4S, página e142 describen un ensayo clínico de fase II/IN de CG0070 para el cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG. Friedlanderet al.(2012), Journal of Clinical Oncology, vol. 30, n.° 15 describen la actividad de CG0070 intravesical en el cáncer de vejiga superficial inactivo a Rb después del fracaso de BCG.
Breve sumario de la invención
La presente solicitud proporciona composiciones (incluyendo composiciones farmacéuticas) y kits para su uso en métodos de tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo que comprenden la administración intravesical de un virus oncolítico, CG0070.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del carcinoma de vejigain situen un individuo, comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses, en donde el virus oncolítico es CG0070, y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses.
T ambién se describe en el presente documento un método de preservación de la vejiga en un individuo que comprende administrar por vía intravesical al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas durante una fase de mantenimiento, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario.
En algunas realizaciones, la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas en el mes cero y el mes tres de un régimen de tratamiento.
T ambién se describe en el presente documento un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga Ta o T1 en un individuo que no ha recibido una resección transurotelial de tumor de vejiga (TURBT), comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario.
T ambién se describe en el presente documento un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo (tal como un ser humano), comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunos casos, el individuo solo tiene carcinoma de vejigain situ.En algunos casos, el individuo no tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio Ta o T1. En algunos casos, el individuo tiene carcinoma de vejigain situy un carcinoma de estadio Ta o T1 (CIS Ta o CIS T1). En algunos casos, el individuo tiene cáncer de vejiga Ta o T1 pero no carcinomain situ.En algunos casos, el individuo tiene cáncer de vejiga Ta o T1 y no ha recibido una resección transurotelial del tumor de vejiga (TURBT). En algunos casos, el individuo tiene cáncer de vejiga no resecable en estadio Ta o T1. En algunas realizaciones, el individuo no responde al tratamiento con BCG. En algunos casos, el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunos casos, el individuo ha fracasado al tratamiento con BCG en aproximadamente 6 meses. En algunos casos, el individuo es refractario a BCG.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el individuo no ha recibido una cistectomía. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para una cistectomía. En algunas realizaciones, la cistectomía es cistectomía radical.
El virus oncolítico es CG0070.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunos casos, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el método comprende además administrar intravesicalmente al individuo un agente potenciador de la transducción antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la transducción es N-dodecilp-D-maltósido (DDM).
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el método se repite al menos una vez.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único.
También se describe en el presente documento una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo (tal como un ser humano), en donde la composición farmacéutica se administra por vía intravesical al individuo, y en donde la composición farmacéutica comprende un virus oncolítico, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario.
Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones adjuntas. Debe entenderse que una, algunas, o todas las propiedades de las diferentes realizaciones descritas en el presente documento pueden combinarse para formar otras realizaciones de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es un diagrama esquemático de CG0070 y del adenovirus de tipo silvestre (ts) de tipo 5. CG0070 se basa en el adenovirus de serotipo 5, pero el promotor endógeno E1a y la región codificante E3 de 19 kD han sido reemplazados por el promotor humano E2F-1 y una región codificante de ADNc de GM-CSF humano, respectivamente.
La FIG. 2 muestra el porcentaje de respuesta completa (RC) en pacientes con cáncer de vejiga no invasivo de músculo de alto grado en diversas etapas a los 6 meses de recibir terapia intravesical con CG0070.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona composiciones para su uso en métodos de tratamiento del carcinoma de vejigain situen un individuo mediante la administración intravesical al individuo de una cantidad eficaz de un virus oncolítico CG0070. Los estudiosin vitrohan sugerido que el uso de un virus oncolítico de replicación condicional como el CG0070 podría ser una estrategia eficaz para el tratamiento de cáncer de vejiga. Ramesh N, Ge Y, Ennist DL, Zhu M, Mina M, Ganesh S, Reddy PS, Yu DC. CG0070, a conditionally replicating granulocyte macrophage colony-stimulating factorarmed oncolytic adenovirus for the treatment of bladder cancer. Clin Cancer Res. 2006; 12:305-13. Sin embargo, la eficacia inesperada de CG0070 en ciertas poblaciones de pacientes y el efecto de ciertos regímenes de dosificación como se describe en el presente documento eran previamente desconocidos. Los métodos son de conservación de la vejiga, altamente eficaz y bien tolerado en el cáncer de vejiga, incluyendo aquellos que anteriormente no han respondido a las terapias habituales. En un ensayo clínico en Fase II, los inventores descubrieron sorprendentemente que el 72,2 % de los pacientes con CIS puro, que previamente no había respondido a la terapia con BCG, tuvieron una respuesta completa (CR) después de 6 meses de terapia intravesical con CG0070. Los efectos terapéuticos del virus oncolítico pueden lograrse usando el virus oncolítico como agente monoterapéutico o sin combinación con un modulador del punto de control inmunitario. Los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son especialmente útiles para pacientes que tienen CIS de vejiga de alto riesgo, pero se niegan a recibir la cistectomía o no son elegibles para ella.
En consecuencia, un aspecto de la presente solicitud proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo, comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico. En algunos casos descritos en el presente documento, el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. En todas las realizaciones, el virus oncolítico es CG0070. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el individuo no responde al tratamiento con BCG o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG.
También se proporcionan composiciones (tales como composiciones farmacéuticas), medicina, kits y dosis unitarias para su uso en los métodos descritos en el presente documento.
I. Definiciones
Los términos que se usan en el presente documento son los que se emplean generalmente en la técnica, a menos que se defina lo contrario como sigue.
Como se usan en el presente documento, "carcinoma de vejigain situ""CIS de vejiga" y "carcinomain situde vejiga" se usan indistintamente para referirse al estadio clínico del cáncer de vejiga caracterizado por una superficie plana (es decir, lesión no papilar) compuesta por células citológicamente malignas que pueden afectar al espesor total o parcial del urotelio.
Como se usan en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados incluyendo resultados clínicos. A efectos de la presente invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: aliviar uno o más síntomas que resultan del cáncer de vejiga, disminuir la extensión del cáncer de vejiga, estabilizar el cáncer de vejiga (por ejemplo, prevenir o retrasar el empeoramiento del cáncer de vejiga), prevenir o retrasar la propagación (por ejemplo, metástasis) del cáncer de vejiga, prevenir o retrasar la recidiva del cáncer de vejiga, reducir la tasa de recidiva del cáncer de vejiga, retrasar o ralentizar el avance del cáncer de vejiga, mejorar el estado del cáncer de vejiga, proporcionar una remisión (parcial o total) del cáncer de vejiga, disminuir la dosis de una o más de otras medicaciones necesarias para tratar el cáncer de vejiga, retardar el avance del cáncer de vejiga, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia.
También está abarcada por "tratamiento" una reducción de las consecuencias patológicas del cáncer de vejiga. Los métodos de la invención contemplan uno cualquiera o más de estos aspectos de tratamiento.
"Terapia previa" usada en el presente documento se refiere a un régimen terapéutico que es diferente y que se instituyó antes de los métodos descritos en el presente documento que comprenden la administración intravesical del virus oncolítico.
Como se usan en el presente documento, un individuo "en riesgo" es un individuo humano que corre el riesgo de desarrollar CIS de vejiga. Un individuo humano "en riesgo" puede o no tener una enfermedad detectable, y puede o no haber presentado una enfermedad detectable antes de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento. "En riesgo" denota que un individuo humano tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo del cáncer de vejiga invasivo de músculo, que se describen en el presente documento. Un individuo humano que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar CIS de vejiga que un individuo humano sin estos factor o factores de riesgo.
"Entorno adyuvante" se refiere a un entorno clínico en el que un individuo ha tenido antecedentes de cáncer de vejiga, y en general (pero no necesariamente) ha respondido a la terapia, que incluye, pero no se limita a, cirugía (por ejemplo, resección transuretral de un tumor de vejiga ("TURBT"), cistectomía parcial o cistectomía radical), radioterapia y quimioterapia. El tratamiento o la administración en el "entorno adyuvante" se refiere a un modo de tratamiento posterior.
"Entorno neoadyuvante" se refiere a un entorno clínico en que el método se realiza antes de la terapia primaria/definitiva.
El término "individuo", "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento para describir un mamífero, incluyendo seres humanos. Un individuo incluye, pero no se limita a, ser humano, bovino, caballo, felino, canino, roedor o primate. En algunas realizaciones, el individuo es un ser humano. En algunas realizaciones, un individuo padece CIS de vejiga. En algunas realizaciones, el individuo necesita tratamiento.
Como se usan en el presente documento, "retrasar" el desarrollo de una enfermedad significa diferir, impedir, ralentizar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo del cáncer de vejiga. Este retraso puede ser de duraciones de tiempo variables, dependiendo de los antecedentes de la enfermedad y/o del individuo que se trate. Como es evidente para un experto en la materia, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, en el sentido de que el individuo no desarrolla la enfermedad. Un método que "retrasa" el desarrollo de un cáncer de vejiga es un método que reduce la probabilidad de desarrollo de la enfermedad en un marco de tiempo dado y/o reduce el alcance del cáncer de vejiga en un marco de tiempo dado, en comparación con no usar el método. Dichas comparaciones se basan normalmente en estudios clínicos, usando un número estadísticamente significativo de sujetos. El desarrollo del cáncer de vejiga puede detectarse usando métodos convencionales, incluyendo, pero no limitado a, citología urinaria, uretrocistoscopia (UCS), tomografía computarizada (barrido CT, por ejemplo, barrido CT helicoidal espiral), ecografía endoscópica (EUS), colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP), laparoscopia o biopsia (por ejemplo, biopsia con aguja percutánea o aspiración con aguja fina). El desarrollo también puede referirse al avance de cáncer de vejiga que puede ser inicialmente indetectable e incluye recidiva.
Como se usan en el presente documento, por "terapia de combinación" se entiende que un primer agente se administre junto con otro agente. "Junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento además de otra modalidad de tratamiento. Como tal, "junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante o después de la otra modalidad de tratamiento al individuo.
Como se usan en el presente documento, "monoterapia" se refiere a la administración de un único agente terapéutico, tal como el virus oncolítico, que no esté en conjunción con otra modalidad de tratamiento, tal como un modulador de puntos de control inmunitario. Puede administrarse una monoterapia con el virus oncolítico con un pretratamiento, tal como un agente potenciador de la transducción (por ejemplo, DDM), lo cual no se considera como una modalidad de tratamiento diferente para el fin de esta invención.
La expresión "cantidad eficaz" usada en el presente documento se refiere a una cantidad de un agente (tal como el virus oncolítico descrito en el presente documento) o composición suficiente para tratar un trastorno, afección o enfermedad específicos tales como mejorar, paliar, aliviar y/o retrasar uno o más de sus síntomas. En referencia al cáncer, una cantidad eficaz comprende una cantidad suficiente para hacer que un tumor se contraiga y/o disminuya la velocidad de crecimiento del tumor (tal como para suprimir el crecimiento del tumor) o para prevenir o retrasar otra proliferación celular no deseada en cáncer. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo del cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para prevenir o retrasar la recidiva. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para reducir la tasa de recidiva en el individuo. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad suficiente para inhibir la metástasis tumoral en el individuo. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones. La cantidad eficaz del agente o la composición puede: (i) reducir el número de células cancerosas; (ii) reducir el tamaño del tumor; (iii) inhibir, retardar, ralentizar hasta cierto punto y, preferentemente, detener la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos; (iv) inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto y preferentemente detener) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento del tumor; (vi) prevenir la aparición y/o la recidiva del tumor; (vii) retrasar la aparición y/o la recidiva del tumor; (viii) reducir la tasa de recidiva del tumor y/o (ix) aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados al cáncer. Como se entiende en la técnica, una "cantidad eficaz" puede estar en una o más dosis, es decir, puede requerirse una dosis única o múltiples dosis para conseguir el criterio de valoración de tratamiento deseado.
La expresión "administración simultánea", como se usa en el presente documento, significa que una primera terapia y una segunda terapia en una combiterapia se administran al mismo tiempo. Cuando la primera y la segunda terapia se administran simultáneamente, la primera y la segunda terapias pueden estar contenidas en la misma composición (por ejemplo, una composición que comprende tanto una primera como una segunda terapia) o en composiciones separadas (por ejemplo, una primera terapia está contenida en una composición y una segunda terapia está contenida en otra composición).
Como se usan en el presente documento, la expresión "administración secuencial" o "en secuencia" significa que la primera terapia y la segunda terapia en una combiterapia se administran con una separación de tiempo, por ejemplo, de más de aproximadamente 1 minuto, tal como más de aproximadamente cualquiera de 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 0 más minutos. En algunos casos, la expresión "administración secuencial" significa que la primera terapia y la segunda terapia en una combiterapia se administran con una separación temporal de no más de aproximadamente 1 día, tal como más de aproximadamente cualquiera de 1 día a 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas o más semanas. Cualquiera de la primera terapia o la segunda terapia puede administrarse en primer lugar. La primera y la segunda terapias están contenidas en composiciones separadas, que pueden estar contenidas en los mismos o en diferentes envases o kits.
La expresión "administrado inmediatamente antes de" significa que la primera terapia se administra no más de aproximadamente 15 minutos, tal como no más de aproximadamente cualquiera de 10, 5 o 1 minutos antes de la administración de la segunda terapia. La expresión "administrado inmediatamente después de" significa que la primera terapia se administra no más de aproximadamente 15 minutos, tal como no más de aproximadamente cualquiera de 15, 10 o 1 minutos después de la administración de la segunda terapia.
Como se usan en el presente documento, por "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente compatible" se entiende un material que no es indeseable biológicamente o de otra manera, por ejemplo, el material puede incorporarse en una composición farmacéutica administrada al paciente sin provocar ningún efecto biológico indeseable significativo o interaccionar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables han cumplido preferentemente los estándares exigidos de ensayos toxicológicos y de fabricación y/o se incluyen en la guía de excipientes elaborada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos.
Un "acontecimiento adverso" o "AE", como se usa en el presente documento se refiere a cualquier acontecimiento médico adverso en un individuo que recibe un producto farmacéutico comercializado o en un individuo que participa en un ensayo clínico y recibe un agente farmacéutico en investigación o no en investigación. El AE no necesariamente tiene una relación causal con el tratamiento del individuo. Por tanto, un AE puede ser cualquier signo desfavorable e involuntario, síntoma o enfermedad temporalmente asociada al uso de un medicamento, se considere o no estar relacionado con el medicamento. Un A<e>incluye, pero no se limita a: una exacerbación de una enfermedad preexistente; un aumento en la frecuencia o intensidad de un evento o afección episódica preexistente; una afección detectada o diagnosticada después de la administración del fármaco en estudio, aunque pudiera haber estado presente antes del inicio del estudio; y enfermedad o síntomas continuamente persistentes que estaban presentes al inicio y empeoraron después del inicio del estudio. Un AE generalmente no incluye: procedimientos médicos o quirúrgicos (por ejemplo, cirugía, endoscopia, extracción dental o transfusión); sin embargo, la afección que da lugar al procedimiento es un acontecimiento adverso; enfermedades preexistentes, afecciones o anomalías de laboratorio presentes o detectadas al inicio del estudio que no empeoren; hospitalizaciones o procedimientos que se realizan con fines electivos no relacionados con una ocurrencia médica adversa (por ejemplo, hospitalizaciones para cirugía cosmética o electiva o admisiones sociales o de conveniencia); la enfermedad en estudio o los signos/síntomas asociados a la enfermedad, a menos que sean más graves de lo esperado para la condición del individuo; y sobredosis del fármaco en estudio sin ningún signo o síntoma clínico.
Un "acontecimiento adverso grave" o (AAG), como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier acontecimiento médico adverso en cualquier dosis, incluyendo, pero no limitado a, que: a) es mortal; b) es potencialmente mortal (definida como un riesgo inmediato de muerte a causa del acontecimiento tal como ocurrió); c) da como resultado una discapacidad/incapacidad persistente o significativa; d) requiere hospitalización o prolonga una hospitalización existente (excepción: La hospitalización para el tratamiento electivo de una condición preexistente que no empeoró durante el estudio no se considera un acontecimiento adverso. Las complicaciones que ocurren durante la hospitalización son AE y si una complicación prolonga la hospitalización, entonces el acontecimiento es grave); e) es una anomalía congénita/defecto de nacimiento en la descendencia de un individuo que recibió medicación; o f) afecciones no incluidas en las definiciones anteriores que puedan poner en peligro al individuo o que puedan requerir intervención para prevenir uno de los resultados enumerados anteriormente, a menos que estén claramente relacionadas con la enfermedad subyacente del individuo. La "falta de eficacia" (enfermedad progresiva) no se considera un AE ni un AAG. Los signos y síntomas o secuelas clínicas resultantes de la falta de eficacia deben notificarse si cumplen las definiciones de AE o AAG.
Las siguientes definiciones pueden usarse para evaluar la respuesta en función de las lesiones diana: "respuesta completa" o "CR" se refiere a la desaparición de todas las lesiones diana; "respuesta parcial" o "PR" se refiere a una disminución de al menos el 30 % en la suma de los diámetros más largos (SLD, por sus siglas en inglés) de las lesiones diana, tomando como referencia la SDL inicial; "enfermedad estable" o "SD" se refiere a una reducción no suficiente de las lesiones diana para calificarla de PR, a un aumento no suficiente para calificarlo de PD, tomando como referencia la SLD más pequeña desde el inicio del tratamiento; y "enfermedad progresiva" o "PD" se refiere a un aumento de al menos el 20 % en la SLD de las lesiones diana, tomando como referencia la SLD más pequeña registrada desde el inicio del tratamiento, o, la presencia de una o más lesiones nuevas.
Las siguientes definiciones de evaluaciones de respuesta pueden usarse para evaluar una lesión no diana: "respuesta completa" o "CR" se refiere a la desaparición de todas las lesiones no diana; "enfermedad estable" o "SD" se refiere a la persistencia de una o más lesiones no diana que no califican para CR o PD; y "enfermedad progresiva" o "PD" se refiere al "avance inequívoco" de lesiones existentes no diana o la aparición de una o más lesión o lesiones nuevas se considera enfermedad progresiva (si la PD del individuo se va a evaluar para un punto de tiempo basado únicamente en el avance de lesión o lesiones no diana), en ese caso se requieren cumplir criterios adicionales.
"Supervivencia libre de avance" (PFS) indica la cantidad de tiempo durante y después del tratamiento en la que el cáncer no crece. La supervivencia libre de avance incluye la cantidad de tiempo en que los individuos han experimentado una respuesta completa o una respuesta parcial, así como la cantidad de tiempo que los individuos han experimentado una enfermedad estable.
La "supervivencia libre de cistectomía" (CFS) indica el período de tiempo durante y después del tratamiento en el que el paciente no necesita una cistectomía según lo determine el médico.
"Predecir" o "predicción" se usa en el presente documento para referirse a la probabilidad de que un individuo responda favorable o desfavorablemente a un régimen de tratamiento.
Como se usan en el presente documento, "en el momento de iniciar el tratamiento" o "valor inicial" se refiere al período de tiempo en el momento o antes de la primera exposición al tratamiento.
Como se usan en el presente documento, "muestra" se refiere a una composición que contiene una molécula que se va a caracterizar y/o identificar, por ejemplo, en base a características físicas, bioquímicas, químicas, fisiológicas y/o genéticas.
Se entiende que las realizaciones de la invención descrita en el presente documento incluyen realizaciones "que consisten" y/o "que consisten esencialmente en".
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) variaciones que se refieren a ese valor o parámetro en sí. Por ejemplo, una descripción que hace referencia a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X".
Como se usan en el presente documento, la referencia a "no" un valor o parámetro generalmente significa y describe "distinto de" un valor o parámetro. Por ejemplo, el método no se usa para tratar el cáncer de tipo X significa que el método se usa para tratar el cáncer de tipos distintos del X.
La expresión "aproximadamente X-Y" usada en el presente documento tiene el mismo significado que "aproximadamente X a aproximadamente Y".
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/a", "o" y "el" o "la", incluyen las referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
II. Métodos de tratamiento del cáncer de vejiga
Un aspecto de la presente solicitud se refiere al tratamiento del carcinoma de vejigain situen un individuo (tal como un individuo humano) mediante la administración local de un virus oncolítico, CG0070. En este contexto, la administración local del virus oncolítico abarca la administración intravesical del virus oncolítico. Cualquiera de los métodos descritos en el presente documento puede ser útil para inhibir el crecimiento de un tumor de vejiga, inhibir la metástasis de un tumor de vejiga, prolongar la supervivencia (tal como la supervivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de avance o supervivencia libre de cistectomía) de un individuo con cáncer de vejiga, provocar la remisión de la enfermedad en un individuo con cáncer de vejiga, prevenir el avance de la enfermedad en un individuo que tiene cáncer de vejiga y/o mejorar la calidad de vida de un individuo que tiene cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, el método es de conservación de la vejiga o preservación de la vejiga. En algunas realizaciones, el método de conservación o preservación de la vejiga es útil para mejorar la calidad de vida del individuo.
La presente solicitud proporciona un método para tratar el carcinoma de vejigain situ,comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses, en donde el virus oncolítico es CG0070, y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra una vez por semana durante 6 semanas en el mes 0 y una vez por semana durante 3 semanas en el mes 6.
El virus oncolítico se administra durante una fase de inducción y una fase de mantenimiento. El período de inducción comprende la administración de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas. En algunas realizaciones, el período de inducción comprende la administración del virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas en los meses 0 y 3.
La fase de mantenimiento comprende la administración de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas, después de una fase de inducción. La fase de mantenimiento consiste en administrar el virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses. En todas las realizaciones, la fase de mantenimiento comprende la administración del virus oncolítico semanalmente durante tres semanas cada 6 meses 3, 4, 5 o 6 veces. En algunas realizaciones, la fase de mantenimiento comprende la administración de un virus oncolítico semanalmente durante tres semanas en los meses 6, 12 y 18. En algunos casos, la fase de mantenimiento comprende la administración de un virus oncolítico semanalmente durante tres semanas en los meses 3, 6, 12 y 18.
En algunas realizaciones, la pauta de dosificación puede modificarse en función de la respuesta del individuo al virus oncolítico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, a un individuo se le administra un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas en el mes 0 y se reevalúa en el mes 3. En algunas realizaciones, las personas que tienen una respuesta completa en el mes 3 comienzan una fase de mantenimiento que comprende la administración de un virus oncolítico una vez por semana durante 6 semanas cada 6 meses. En algunas realizaciones, las personas que no tienen una respuesta completa a los 3 meses reciben una segunda dosis de inducción de virus oncolítico una vez por semana durante 6 semanas.
La presente solicitud proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del carcinoma de vejigain situen un individuo, comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico en donde el virus oncolítico se administra una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses, en donde el virus oncolítico es CG0070, y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, CIS sin Ta ni T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1. En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer de vejiga Ta o T1 y no ha recibido una resección transurotelial del tumor de vejiga (TURBT). En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no resecable Ta o T1. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra en los meses 6, 12 y 18 de un régimen de tratamiento. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra en los meses 3, 6, 12 y 18 de un régimen de tratamiento. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente durante tres semanas, cada seis meses, según sea necesario.
También se describe en el presente documento un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga, comprendiendo el método administrar el virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas durante una fase de inducción y una vez por semana durante tres semanas durante una fase de mantenimiento en donde el virus oncolítico (tal como CG0070) se administra por vía intervesical, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario.
En algunos casos, el virus oncolítico comprende un promotor selectivo de tumores. En algunos casos, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunos casos, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunos casos, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunos casos, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunos casos, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunos casos, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunos casos, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, CIS sin Ta ni T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1. En algunos casos, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no resecable Ta o T1. En algunos casos, la fase de inducción comprende la administración del virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas en los meses 0 y 3. En algunos casos, la fase de mantenimiento comprende la administración del virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas en los meses 6, 12 y 18. En algunas realizaciones, la fase de mantenimiento comprende la administración del virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas en los meses 3, 6, 12 y 18. En algunos casos, la fase de mantenimiento comprende la administración del virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses según sea necesario.
Los presentes métodos tienen la ventaja de reducir la necesidad de cistectomía en los pacientes y, por lo tanto, pueden usarse en métodos de conservación de la vejiga y para tratar a pacientes que no son elegibles para la cistectomía o la rechazan. También se describe en el presente documento un método de conservación de la vejiga que comprende administrar a un individuo un virus oncolítico semanalmente durante tres semanas cada seis meses, en donde un virus oncolítico (tal como CG0070) se administra por vía intervesical, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunos casos, el virus oncolítico comprende un promotor selectivo de tumores. En algunos casos, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunos casos, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunos casos, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunos casos, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunos casos, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunos casos, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunos casos, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, CIS sin Ta ni T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1. En algunos casos, el individuo tiene cáncer de vejiga Ta o T1 y no ha recibido una resección transurotelial del tumor de vejiga (TURBT). En algunos casos, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no resecable Ta o T1. En algunos casos, el virus oncolítico se administra en los meses 6, 12 y 18 de un régimen de tratamiento. En algunos casos, el virus oncolítico se administra en los meses 3, 6, 12 y 18 de un régimen de tratamiento. En algunos casos, el virus oncolítico se administra semanalmente durante tres semanas, cada seis meses, según sea necesario.
También se describe en el presente documento un método de terapia de mantenimiento que comprende administrar un virus oncolítico semanalmente durante tres semanas cada seis meses, en donde un virus oncolítico (tal como CG0070) se administra por vía intervesical, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunos casos, el virus oncolítico comprende un promotor selectivo de tumores. En algunos casos, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunos casos, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunos casos, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunos casos, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunos casos, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunos casos, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunos casos, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, CIS sin Ta ni T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1. En algunos casos, el individuo tiene cáncer de vejiga Ta o T1 y no ha recibido una resección transurotelial del tumor de vejiga (TURBT). En algunos casos, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no resecable Ta o T1. En algunos casos, el virus oncolítico se administra en los meses 6, 12 y 18 de un régimen de tratamiento. En algunos casos, el virus oncolítico se administra en los meses 3, 6, 12 y 18 de un régimen de tratamiento. En algunos casos, el virus oncolítico se administra semanalmente durante tres semanas, cada seis meses, según sea necesario.
En algunos casos, el individuo no recibe más de 21 dosis de un virus oncolítico. En algunos casos, el individuo no recibe más de 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7 o 6 dosis de un virus oncolítico.
También se describe en el presente documento un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga (tal como cáncer de vejiga CIS o cáncer de vejiga de grado Ta o T1 sin TURBT) en un individuo, comprendiendo el método administrar por vía intravesical al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico (tal como un adenovirus oncolítico) que comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico. En algunos casos, el virus oncolítico comprende un promotor selectivo de tumores. En algunos casos, el promotor selectivo de tumores permite la replicación preferencial del virus oncolítico en las células tumorales. En algunos casos, el virus oncolítico se replica preferentemente en una célula cancerosa, tal como una célula cancerosa defectuosa en la vía Rb. En algunos casos, el virus oncolítico se selecciona del grupo que consiste en adenovirus, virus del herpes simple, virus variolovacunal, virus de las paperas, virus de la enfermedad de Newcastle, virus de la polio, virus del sarampión, virus del valle de Séneca, virus coxsackie, virus reo, virus de la estomatitis vesicular, maraba y rabdovirus y parvovirus. En algunos casos, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos establecida en SEQ ID NO:1. En algunos casos, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4.
En algunos casos, el virus oncolítico comprende además una molécula relacionada con el sistema inmunitario (tal como una citocina, quimiocina o PRRago (es decir, agonista del receptor de reconocimiento de patógenos). En algunos casos, la molécula relacionada con el sistema inmunitario no es un modulador del punto de control inmunitario. En algunos casos, la molécula relacionada con el sistema inmunitario se selecciona del grupo que consiste en GM-CSF, IL-2, IL-12, interferón (tal como interferón de Tipo 1, Tipo 2 o Tipo 3, por ejemplo, interferón y), CCL4, CCL19, CCL21, CXCL13, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, RIG-I, MDA5, LGP2 y LTap. En algunos casos, la molécula relacionada con el sistema inmunitario se selecciona del grupo que consiste en activadores de STING (es decir, estimuladores de genes de interferón) (tales como CDN, es decir, dinucleótidos cíclicos), PRRago (tal como CpG, Imiquimod, o Poli I:C), estimuladores de T<l>R (tal como GS-9620, AED-1419, CYT-003-QbG10, AVE-0675 o PF-7909) y estimuladores del RLR (tal como RIG-I, Mda5 o estimuladores de LGP2). En algunos casos, la molécula relacionada con el sistema inmunitario induce células dendríticas, linfocitos T, linfocitos B y/o linfocitos T auxiliares foliculares.
En algunos casos, la molécula relacionada con el sistema inmunitario se expresa por el virus oncolítico. Por ejemplo, el virus oncolítico puede comprender un ácido nucleico que codifica la molécula relacionada con el sistema inmunitario y el ácido nucleico puede estar en el vector vírico o en un vector separado. En algunos casos, el virus oncolítico es un virus que comprende un vector vírico, y en donde el vector vírico comprende el ácido nucleico que codifica la molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunos casos, el ácido nucleico que codifica la molécula relacionada con el sistema inmunitario está unido operativamente a un promotor vírico, tal como un promotor E1 o un promotor E3.
En algunos casos, la molécula relacionada con el sistema inmunitario mejora la respuesta inmunitaria en el individuo. Las moléculas relacionadas con el sistema inmunitario pueden incluir, pero no se limitan a, una citocina, una quimiocina, un factor de crecimiento de células madre, una linfotoxina, un factor hematopoyético, un factor estimulante de colonias (CSF), eritropoyetina, trombopoyetina, factor de necrosis tumoral-alfa (TNF), TNF-p, factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), interferón-a, interferón-p, interferón-Y, interferón-A, factor de crecimiento de células madre denominado "factor S1", hormona del crecimiento humano, hormona del crecimiento humano de N-metionilo, hormona del crecimiento bovino, hormona paratiroidea, tiroxina, insulina, proinsulina, relaxina, prorrelaxina, hormona foliculoestimulante (FSH), hormona estimulante tiroidea (TSH), hormona luteinizante (LH), factor de crecimiento hepático, prostaglandina, factor de crecimiento de fibroblastos, prolactina, lactógeno placentario, proteína OB, sustancia inhibidora mulleriana, péptido asociado a gonadotropina de ratón, inhibina, activina, factor de crecimiento endotelial vascular, integrina, NGF-p, factor de crecimiento de plaquetas, TGF-alfa, TGF beta, factor de crecimiento insulinoide I, factor de crecimiento insulinoide II, factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, FLT-3, angiostatina, trombospondina, endostatina, linfotoxina, talidomida, lenalidomida o pomalidomida.
También se describe en el presente documento un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga (tal como cáncer de vejiga CIS o cáncer de vejiga de grado Ta o T1 sin TURBT) en un individuo, comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un ácido nucleico que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (tal como una citocina o una quimiocina) unida operativamente a un promotor vírico. En algunos casos, el virus oncolítico comprende un promotor selectivo de tumores. En algunos casos, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos establecida en SEQ ID NO:1. En algunos casos, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunos casos, el promotor vírico unido operativamente al ácido nucleico que codifica la molécula relacionada con el sistema inmunitario es el promotor E3. En algunos casos, la molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF. En algunos casos, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunos casos, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunos casos, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunos casos, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como aproximadamente 6 semanas o aproximadamente 3 semanas). En algunos casos, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1.
En algunos casos, el virus oncolítico es un adenovirus serotipo 5. En algunos casos, el promotor E1a endógeno y la región codificante E3 de 19 kD de un adenovirus nativo se reemplazan por el promotor E2F-1 humano y un ácido nucleico que codifica GM-CSF humano. En algunos casos, se inserta una señal de poliadenilación (PA) en el extremo 5' del promotor E2F-1. En algunos casos, el ácido nucleico que codifica el GM-CSF humano está unido operativamente al promotor E3. En algunos casos, la estructura principal del vector del adenovirus de serotipo 5 comprende además E2, E4, regiones proteicas tardías o repeticiones terminales invertidas (ITR) idénticas al genoma del adenovirus de serotipo 5 de tipo silvestre. En algunos casos, el virus oncolítico tiene la estructura genómica como se muestra en la Figura 1. En algunos casos, el virus oncolítico se replica condicionalmente. En algunos casos, el virus oncolítico se replica preferentemente en células cancerosas. En algunos casos, las células cancerosas son células cancerosas defectuosas en la ruta Rb. En algunos casos, el virus oncolítico es CG0070.
También se describe un adenovirus para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga (tal como cáncer de vejiga CIS o cáncer de vejiga de grado Ta o T1 sin TURBT) en un individuo, comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad efectiva de un adenovirus serotipo 5, en donde el promotor E1a endógeno y la región codificante E3 de 19 kD de un adenovirus nativo se reemplazan por el promotor E2F-1 humano y un ácido nucleico que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (tal como una citocina o una quimiocina, por ejemplo, GM-CSF). En algunos casos, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos establecida en SEQ ID NO:1. En algunos casos, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del adenovirus. En algunos casos, el adenovirus se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunos casos, el adenovirus se administra semanalmente. En algunos casos, el adenovirus se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como aproximadamente 6 semanas o aproximadamente 3 semanas). En algunos casos, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1.
La presente solicitud proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del carcinoma de vejigain situ(tal como cáncer de vejiga CIS o cáncer de vejiga de grado Ta o T1 sin TURBT), comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz de CG0070, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del CG0070. En algunas realizaciones, CG0070 se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, CG0070 se administra semanalmente. En algunas realizaciones, CG0070 se administra durante 6 semanas. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra al individuo junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra al individuo como un agente terapéutico único. Como se usan en el presente documento, "modulador del punto de control inmunitario" se refiere a una molécula o un agente (tal como un anticuerpo) que inhibe una molécula inhibidora del punto de control inmunitario o un agente inmunoestimulante que activa una molécula inmunoestimulante en una célula inmunitaria (como una célula T) o una célula tumoral. Las "moléculas de punto de control inmunitario" incluyen moléculas que activan una señal inmunitaria (es decir, "moléculas inmunoestimulantes"), o moléculas que desactivan una señal inmunitaria (es decir, "moléculas inhibidoras del punto de control inmunitario") contra una célula tumoral.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra al individuo junto con un agente inmunoestimulante. El agente inmunoestimulante puede ser un ligando natural o modificado por ingeniería genética de una molécula inmunoestimulante seleccionada del grupo que consiste en ligandos de OX40 (por ejemplo, OX40L), ligandos de CD-28 (por ejemplo, CD80, CD86), ligandos de ICOS (por ejemplo, B7RP1), ligandos de 4-1BB (por ejemplo, 4-1BBL, Ultra4-1 BBL), ligandos de CD27 (por ejemplo, CD70), ligandos de CD40 (por ejemplo, CD40L) y ligandos de TCR (por ejemplo, moléculas de MHC de clase I o clase II, IMCgp100). El agente inmunoestimulante puede ser un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en anti-CD28 (por ejemplo, TGN-1412), anti-OX40 (por ejemplo, MEDI6469, MEDI-0562), anti-ICOS (por ejemplo, MEDI-570), anti-GITR (por ejemplo, TRX518, INBRX-110, NOV-120301), anti-41-BB (por ejemplo, BMS-663513, PF-05082566), anti-CD27 (por ejemplo, BION-1402, Varlilumab y hCD27.15), anti-CD40 (por ejemplo, CP870,893, BI-655064, BMS-986090, APX005, APX005M), anti-CD3 (por ejemplo, blinatumomab, muromonab) y anti-WHEM.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra al individuo junto con un inhibidor del punto de control inmunitario. El inhibidor del punto de control inmunitario puede ser un ligando natural o diseñado de una molécula inhibidora del punto de control inmunitario seleccionada del grupo que consiste en ligandos de CTLA-4 (por ejemplo, B7.1, B7.2), ligandos de TIM3 (por ejemplo, Galectina-9), ligandos del receptor A2a (por ejemplo, adenosina, regadenosón), ligandos de LAG3 (por ejemplo, moléculas de MHC de clase I o MHC de clase II), ligandos de BTLA (por ejemplo, HVEM, B7-H4), ligandos de KIR (por ejemplo, moléculas de MHC de clase I o MHC de clase II), ligandos de PD-1 (por ejemplo, PD-L1, PD-L2), ligandos de IDO (por ejemplo, NKTR-218, Indoximod, NLG919) y ligandos de CD47 (por ejemplo, receptor SIRP-a). El inhibidor del punto de control inmunitario también puede ser un anticuerpo que se dirige a una proteína inhibidora del punto de control inmunitario seleccionada del grupo que consiste en anti-Ct LA-4 (por ejemplo, Ipilimumab, Tremelimumab, KAHR-102), anti-TIM3 (por ejemplo, F38-2E2, ENUM005), anti-LAG3 (por ejemplo, BMS-986016, IMP701, IMP321, C9B7W), anti-KIR (por ejemplo, Lirilumab e IPH2101), anti-PD-1 (por ejemplo, Nivolumab, Pidilizumab, Pembrolizumab, BMS-936559, atezolizumab, Lambrolizumab, MK-3475, AMP-224, AMP-514, STI-A1110, TSR-042), anti-PD-LI (por ejemplo, KY-1003 (EP20120194977), MCLA-145, RG7446, BMS-936559, MEDI-4736, MSB0010718C, AUR-012, STI-A1010, PCT/US2001/020964, MPDL3280A, AMP-224, Dapirolizumab pegol (CDP-7657), MEDI-4920), anti-CD73 (por ejemplo, AR-42 (OSU-HDAC42,HDAC-42,AR42,AR 42,OSU-HDAC 42,OSU-HDAC-42,NSC D736012,HDAC-42,HDAC 42,HDAC42,NSCD736012,NSC-D736012), MEDI-9447), anti-B7-H3 (por ejemplo, MGA271, DS-5573a, 8H9), anti-CD47 (por ejemplo, CC-90002, TTI-621, VLST-007), anti-BTLA, anti-VISTA, anti-A2aR, anti-B7-1, anti-B7-H4, anti-CD52 (tal como alemtuzumab), anti-IL-10, anti-IL-35 y anti-TGF-p (tal como Fresolumimab).
T ambién se describe en el presente documento un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga (tal como cáncer de vejiga CIS o cáncer de vejiga de grado Ta o T1 sin TURBT) en un individuo, comprendiendo el método administrar por vía intravesical al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico (tal como un adenovirus oncolítico) que comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un ácido nucleico que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (tal como una citocina o una quimiocina) unida operativamente a un promotor vírico, en donde el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunos casos, el virus oncolítico comprende un promotor selectivo de tumores. En algunos casos, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar por vía intravesical al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico (tal como un adenovirus oncolítico) que comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un ácido nucleico que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (tal como una citocina o una quimiocina) unida operativamente a un promotor vírico, en donde el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunos casos, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos establecida en SEQ ID NO:1. En algunos casos, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunos casos, el promotor vírico unido operativamente al ácido nucleico que codifica la molécula relacionada con el sistema inmunitario es el promotor E3. En algunos casos, la molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF. En algunos casos, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunos casos, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunos casos, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunos casos, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como aproximadamente 6 semanas o aproximadamente 3 semanas). En algunos casos, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1.
También se describe en el presente documento un adenovirus para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga (tal como cáncer de vejiga CIS o cáncer de vejiga de grado Ta o T1 sin TURBT) en un individuo, comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad efectiva de un adenovirus serotipo 5, en donde el promotor E1a endógeno y la región codificante E3 de 19 kD de un adenovirus nativo se reemplazan por el promotor E2F-1 humano y un ácido nucleico que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (tal como una citocina o una quimiocina, por ejemplo, GM-CSF), en donde el adenovirus se administra como un agente terapéutico único. También se describe en el presente documento un adenovirus para su uso en un método de tratamiento del carcinoma de vejigain situen un individuo, comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad efectiva de un adenovirus serotipo 5, en donde el promotor E1a endógeno y la región codificante E3 de 19 kD de un adenovirus nativo se reemplazan por el promotor E2F-1 humano y un ácido nucleico que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (tal como una citocina o una quimiocina, por ejemplo, GM-CSF), en donde el adenovirus no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunos casos, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos establecida en SEQ ID NO:1. En algunos casos, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del adenovirus. En algunos casos, el adenovirus se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunos casos, el adenovirus se administra semanalmente. En algunos casos, el adenovirus se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como aproximadamente 3 semanas o aproximadamente 6 semanas). En algunos casos, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1.
La presente invención también proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del carcinoma de vejigain situ(tal como cáncer de vejiga CIS o cáncer de vejiga de grado Ta o T1 sin TURBT) en un individuo, comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz de CG0070, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fallado al tratamiento con BCG en 6 meses, y en donde CG0070 se administra como agente terapéutico único. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el carcinoma de vejigain situen un individuo, que comprende administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz de CG0070, en donde CG0070 no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del CG0070. En algunas realizaciones, CG0070 se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, CG0070 se administra semanalmente. En algunas realizaciones, CG0070 se administra durante aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1.
Población de pacientes
Los métodos descritos en el presente documento se pueden utilizar para tratar diversas afecciones de cánceres de vejiga. En algunos casos, el individuo tiene un cáncer de vejiga en estadio Ta, T1 o CIS (TIS) según se determina de acuerdo con el sistema de estadificación TNM por las directrices del American Joint Committee on Cancer (AJCC). La presente solicitud proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del carcinoma de vejigain situen un individuo, comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico en donde el virus oncolítico se administra una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses, en donde el virus oncolítico es CG0070, y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses.
El cáncer de vejiga puede ser CIS. El CIS de vejiga puede ser un carcinoma de células transicionales o un carcinoma urotelial. El CIS de vejiga puede ser un carcinoma urotelial metastásico. El CIS de vejiga puede estar localizado en el urotelio de la vejiga. El CIS de vejiga puede estar localizado en el tracto urinario superior. El CIS de vejiga puede estar en el uréter. El CIS de vejiga puede estar en la uretra. El CIS de vejiga puede estar en la pelvis renal.
El "carcinoma de vejigain situ"es un cáncer de vejiga de alto grado, también conocida como Estadio 0is, Tis, CIS plano o vesical. El CIS de vejiga se encuentra solo en el revestimiento interno de la vejiga y no ha crecido hacia la parte hueca de la vejiga ni se ha propagado a la capa gruesa de músculo o tejido conectivo de la vejiga. El CIS de vejiga se considera una enfermedad agresiva y se cree que es un precursor del cáncer de vejiga invasivo. Según las directrices de NCCN para el cáncer de vejiga, la terapia convencional actual para el CIS de vejiga es la resección seguida de terapia intravesical con BCG. BCG generalmente se administra una vez a la semana durante 6 semanas, seguido de un período de descanso de 4 a 6 semanas, con una reevaluación completa en la semana 12 después del inicio de la terapia. Si el paciente no puede tolerar BCG, puede administrarse mitomicina C intravesical.
En algunas realizaciones, el individuo tiene un estadio patológico de "CIS puro" o "CIS", en donde el individuo tiene uno o más carcinomas de vejigain situúnicamente. En algunas realizaciones, el individuo tiene un estadio patológico de Tis, N0, M0. En algunas realizaciones, el CIS de vejiga es un tumor primario. En algunas realizaciones, el CIS de vejiga es un tumor recurrente. En algunas realizaciones, el individuo tiene al menos uno de 1, 2, 3, 4, 5, 10 o más carcinomas de vejigain situ.
En algunas realizaciones, el individuo tiene simultáneamente uno o más carcinomas de vejigain situy uno o más carcinomas papilares de estadio Ta o T1. En algunas realizaciones, el individuo tiene un estadio patológico de "CIS Ta", en donde el individuo tiene simultáneamente uno o más carcinomas de vejigain situy uno o más carcinomas papilares en estadio Ta. En algunas realizaciones, el individuo tiene un estadio patológico de "CIS T1", en donde el individuo tiene simultáneamente uno o más carcinomas de vejigain situy uno o más carcinomas papilares en estadio T1.
El "carcinoma papilar" se refiere a tumores de vejiga que crecen en proyecciones delgadas y en forma de dedos desde la superficie interna de la vejiga hacia el centro hueco. Los tumores papilares a menudo crecen hacia el centro de la vejiga sin crecer hacia las capas más profundas de la vejiga. Estos tumores se denominan cánceres papilares no invasivos. El cáncer papilar no invasivo de muy bajo grado (de crecimiento lento) a veces se denomina neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno (PUNLMP).
El carcinoma papilar en estadio "Ta" se refiere al carcinoma papilar que se encuentra en la superficie del revestimiento interno de la vejiga. Las células cancerosas se agrupan y a menudo pueden eliminarse fácilmente. El cáncer no ha invadido el músculo ni el tejido conectivo de la pared de la vejiga. El carcinoma papilar Ta también se conoce como carcinoma urotelial papilar no invasivo o cáncer de vejiga en estadio 0a.
El carcinoma papilar en estadio "T1" se refiere al carcinoma papilar que ha crecido a través del revestimiento interno de la vejiga hasta la lámina propia. No se ha propagado a la capa gruesa de músculo de la pared de la vejiga ni a los ganglios linfáticos u otros órganos. En algunas realizaciones, el carcinoma ha invadido el tejido conectivo subepitelial.
En algunas realizaciones, el individuo no tiene un carcinoma papilar concomitante con CIS. En algunas realizaciones, el individuo no tiene carcinoma papilar de bajo grado o de alto grado. En algunas realizaciones, el individuo no tiene carcinoma papilar de alto grado. En algunas realizaciones, el individuo no tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio Ta de bajo grado. En algunas realizaciones, el individuo no tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio Ta de alto grado. En algunas realizaciones, el individuo no tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio T1 de bajo grado. En algunas realizaciones, el individuo no tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio T1 de alto grado. En algunas realizaciones, el individuo no tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio Ta o T1.
En algunas realizaciones, el individuo tiene un carcinoma papilar. En algunas realizaciones, el individuo tiene un carcinoma papilar de grado bajo o alto concomitante con CIS. En algunas realizaciones, el individuo tiene un carcinoma papilar de alto grado. En algunas realizaciones, el individuo tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio Ta de bajo grado. En algunas realizaciones, el individuo tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio Ta de alto grado. En algunas realizaciones, el individuo no tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio T1 de bajo grado. En algunas realizaciones, el individuo no tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio T1 de alto grado. En algunas realizaciones, el individuo no tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio Ta o T1.
En algunas realizaciones, el individuo tiene un carcinoma papilar sin CIS. En algunas realizaciones, el individuo tiene un carcinoma papilar de bajo grado o alto grado. En algunas realizaciones, el individuo tiene un carcinoma papilar de alto grado. En algunas realizaciones, el individuo tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio Ta de bajo grado. En algunas realizaciones, el individuo tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio Ta de alto grado. En algunas realizaciones, el individuo no tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio T1 de bajo grado. En algunas realizaciones, el individuo no tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio T1 de alto grado. En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer de vejiga en estadio Ta o T1 sin CIS.
El cáncer de vejiga puede detectarse y estadificarse usando cualquier método conocido en la técnica, incluyendo, pero no limitado a, citología urinaria, uretrocistoscopia (UCS), biopsia (tal como resección transuretral de un tumor de vejiga o "TURBT"), tomografía computarizada (CT o TAC) (por ejemplo, urografía por TC), formación de imágenes mediante resonancia magnética (IRM, es decir, urografía por RM), tomografía por emisión de positrones (PET o PET-CT), ecografía (por ejemplo, ecografía renal), ureteroscopia y radiografías (por ejemplo, imágenes de tórax). Una característica distintiva del CIS de vejiga es el hecho de que la cohesividad y la adherencia de las células del CIS están disminuidas. Como resultado, hay más células presentes en la orina, que puede detectarse mediante citología urinaria. Adicionalmente, el CIS de vejiga se asocia a una mayor probabilidad de epitelio denudado en la biopsia. Las células tumorales de muestras urinarias o de biopsias pueden examinarse mediante inmunohistoquímica, ELISA, RT-PCR u otros métodos adecuados para detectar marcadores urinarios de CIS de vejiga o tumores papilares. Los métodos de cistoscopia de fluorescencia, por ejemplo, aquellos que usan un fosfosencibilizador basado en porfirina, pueden ser especialmente adecuado para detectar lesiones CIS.
La solicitud también proporciona una composición para su uso en un método de tratamiento de un individuo que tiene carcinoma de vejigain situúnicamente, comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico en donde el virus oncolítico se administra una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses, en donde el virus oncolítico es CG0070, y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 6 semanas.
En algunas realizaciones la composición para su uso se administra a un individuo que no tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio Ta o T1. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como aproximadamente 3 semanas o aproximadamente 6 semanas).
En algunas realizaciones, la composición para su uso se administra a un individuo que tiene CIS de vejiga (tal como CIS puro), comprendiendo la administración administrar por vía intravesical al individuo CG0070, en donde CG0070 se administra semanalmente a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas) durante aproximadamente 3 o aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del CG0070. En algunas realizaciones, CG0070 no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, CG0070 se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical).
En algunas realizaciones, la composición para su uso se administra a un individuo que tiene cáncer de vejiga en estadio T1 con CIS, comprendiendo la administración administrar por vía intravesical al individuo CG0070, en donde CG0070 se administra semanalmente a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas) durante aproximadamente 3 o aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del CG0070. En algunas realizaciones, CG0070 no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, CG0070 se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical).
En algunas realizaciones, la composición para su uso se administra a un individuo que tiene cáncer de vejiga en estadio Ta con CIS, comprendiendo la administración administrar por vía intravesical al individuo CG0070, en donde CG0070 se administra semanalmente a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas) durante aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del CG0070. En algunas realizaciones, CG0070 no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, CG0070 se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical).
En algunas realizaciones, la composición para su uso se administra a un individuo que tiene cáncer de vejiga en estadio T1 sin CIS, comprendiendo la administración administrar por vía intravesical al individuo CG0070, en donde CG0070 se administra semanalmente a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas) durante aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del CG0070. En algunas realizaciones, CG0070 no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, CG0070 se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical).
En algunas realizaciones, la composición para su uso se administra a un individuo que tiene cáncer de vejiga en estadio Ta sin CIS, comprendiendo la administración administrar por vía intravesical al individuo CG0070, en donde CG0070 se administra semanalmente a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas) durante aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del CG0070. En algunas realizaciones, CG0070 no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, CG0070 se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical).
En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer de vejiga en estadio temprano, cáncer de vejiga no metastásico, cáncer de vejiga no invasivo, cáncer de vejiga no invasivo del músculo, cáncer de vejiga primario, cáncer de vejiga localmente avanzado (tal como cáncer de vejiga localmente avanzado irresecable), cáncer de vejiga metastásico o cáncer de vejiga en remisión. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es localizado y resecable, inoperable localizado o inoperable. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer no invasivo de músculo de grado alto que ha sido refractario a la terapia de infusión en el interior de la vejiga estándar (intravesical). En algunas realizaciones, el individuo tiene CIS no invasivo de músculo de grado alto que ha sido refractario a la terapia de infusión en el interior de la vejiga estándar (intravesical). En algunas realizaciones, el individuo tiene carcinoma urotelial (es decir, de células transicionales).
Las composiciones para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento pueden usarse para tratar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) que tiene carcinoma de vejigain situ.En algunas realizaciones, el individuo ha sido sometido a una resección tumoral, tal como TURBT o cistectomía parcial. En algunas realizaciones, el individuo ha recibido previamente TURBT solamente. En algunas realizaciones, el individuo ha recibido previamente TURBT y quimiorradioterapia concomitante. En algunas realizaciones, el individuo ha recibido previamente TURBT repetidas. En algunas realizaciones, el individuo ha recibido previamente TURBT al menos 1, 2, 3, 4 o más veces. En algunas realizaciones, el individuo ha recibido previamente TURBT máxima. En algunas realizaciones, el individuo no ha recibido una resección del tumor. Según las directrices de NCCN para el cáncer de vejiga, la preservación de la vejiga con TURBT máxima y quimiorradioterapia concomitante generalmente se reserva para pacientes con tumores solitarios más pequeños, nodos negativos, no carcinomain situ,no hidronefrosis relacionada con el tumor y buena función de la vejiga antes del tratamiento.
En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento pueden usarse para tratar a un individuo con cáncer de vejiga que no haya recibido una TURBT o una cistectomía parcial antes del tratamiento con CG0070. En algunas realizaciones, el individuo tiene un cáncer en estadio Ta o T1. En algunas realizaciones, el individuo se considera irresecable o con enfermedad residual. En algunas realizaciones, el individuo tiene una afección médica subyacente que no permite una resección adecuada.
En consecuencia, en algunas realizaciones, se proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento de un individuo que tiene cáncer de vejiga en estadio T1 o Ta que no ha sido resecado o se considera no resecable, comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo CG0070 como se describe en el presente documento, en donde CG0070 se administra semanalmente a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del CG0070. En algunas realizaciones, CG0070 no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, CG0070 se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical).
En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado la cistectomía, tal como cistectomía parcial o cistectomía radical. En algunas realizaciones, el individuo no es elegible para la cistectomía, tal como cistectomía parcial o cistectomía radical. En algunas realizaciones, el individuo es menos tolerante a la cistectomía. En algunas realizaciones, el individuo es médicamente inoperable. En algunas realizaciones, el individuo ha recibido previamente un ciclo completo de radioterapia de haz externo y tiene una enfermedad residual voluminosa. En algunas realizaciones, el individuo ha recibido previamente una terapia de preservación de la vejiga. En algunas realizaciones, el individuo es un paciente de edad avanzada. En algunas realizaciones, el individuo no puede tolerar la cistectomía debido a la edad. En algunas realizaciones, el individuo tiene al menos aproximadamente cualquiera de 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 años. En algunas realizaciones, el individuo tiene deficiencia renal o insuficiencia renal. Según las directrices de NCCN para el cáncer de vejiga, la cistectomía parcial está indicada en caso de enfermedad invasiva muscular T2 con lesión solitaria en una ubicación susceptible de resección segmentaria con márgenes adecuados y sin carcinomain situdeterminado mediante biopsia aleatoria. La cistectomía radical o cistoprostatectomía está indicada en casos de enfermedad residual de alto grado T1 y enfermedad muscular invasiva. La cistectomía normalmente se realiza en los 3 meses posteriores al diagnóstico si no se le administra ningún tratamiento al paciente. Adicionalmente, la cistectomía está indicada para el cáncer de vejiga recurrente o persistente en estadio Ta, T1 o CIS, después del tratamiento con TURBT o BCG.
En algunas realizaciones, el individuo no es elegible para una cistectomía radical según las directrices de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Por ejemplo, el individuo puede no ser apto para la terapia curativa debido a su fragilidad. Antes de los métodos actuales, estos individuos generalmente recibieron radiación paliativa sin quimioterapia (3,5 Gy/fracción - 10 tratamientos; o 7 Gy/fracción - 7 tratamientos; TURBT; o ningún tratamiento).
En algunas realizaciones, el individuo no puede tolerar la cistectomía radical según las directrices de la American Society of Anesthesiology (ASA). Por ejemplo, el individuo que no tolera una cistectomía radial puede considerarse médicamente no apto para una cirugía que requiera anestesia general o epidural.
En otras realizaciones, el individuo puede carecer de la infraestructura o el personal de atención postoperatoria según lo determine la Evaluación Geriátrica Integral proporcionada por la American Society of Anesthesiologists. Bajo estas directrices, se considera que un individuo es frágil si muestra actividades independientes anormales de la vida diaria, desnutrición severa, deterioro cognitivo o comorbilidades, escala de calificación acumulativa de enfermedades para geriatría (CISR-G), grados 3-4.
La presente solicitud proporciona una composición para su uso en un método de tratamiento de un individuo que tiene carcinoma de vejigain situúnicamente, que comprende administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico en donde el virus oncolítico se administra una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses, en donde el virus oncolítico es CG0070, y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado el tratamiento con BCG en 6 meses, y en donde el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como cistectomía radical). En algunas realizaciones, el virus oncolítico comprende un promotor selectivo de tumores. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 6 semanas.
Los métodos de la presente invención también proporcionan beneficios de tratamiento importantes y significativos en comparación con los regímenes terapéuticos convencionales que requieren la extirpación de la vejiga. La presente invención también tiene la ventaja de ser útil como protocolo de conservación de la vejiga para personas que son elegibles para una cistectomía, pero eligen no hacerse una cistectomía. Los métodos actuales dan como resultado una calidad de vida mucho mejor para las personas, que pueden conservar su vejiga después de haber tenido cáncer de vejiga, en comparación con los tratamientos actualmente disponibles.
También se describe en el presente documento una composición para su uso en un método de conservación de la vejiga que comprende administrar por vía intravesical al individuo un virus oncolítico (tal como CG0070), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario, y en donde el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como cistectomía radical). En algunos casos, el virus oncolítico comprende un promotor selectivo de tumores. En algunos casos, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunos casos, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunos casos, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunos casos, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunos casos, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunos casos, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como aproximadamente 3 semanas o aproximadamente 6 semanas).
En algunos casos, el individuo se ha tratado previamente por cáncer de vejiga (también denominada la "terapia anterior"). En algunos casos, la terapia anterior comprende una o más modalidades de tratamiento (tales como 1, 2, 3, 4, 5 o más), incluyendo, pero no limitado a cirugía (tal como resección transuretral de un tumor de vejiga o cistectomía parcial), terapia intravesical (tal como BCG o quimioterapia intravesical), radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia y combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, los métodos actuales son especialmente adecuados para personas que recaen después de la terapia con BCG después de al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses. En algunas realizaciones, los métodos son especialmente adecuados para personas que recaen al menos 9 meses después de recibir la terapia con BCG. En algunas realizaciones, el individuo tiene CIS.
En algunas realizaciones, el individuo se ha tratado previamente con una terapia convencional para el cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, el individuo se ha tratado previamente con una terapia convencional para el carcinoma papilar no invasivo. En algunas realizaciones, el individuo ha sido tratado previamente con una terapia convencional para CIS de vejiga. En algunas realizaciones, la terapia convencional anterior es una terapia intravesical, tal como quimioterapia intravesical o inmunoterapia intravesical. En algunas realizaciones, la terapia convencional anterior es tratamiento con mitomicina C. En algunas realizaciones, la terapia convencional anterior es tratamiento con interferón (tal como interferón-a). En algunas realizaciones, la terapia convencional anterior es tratamiento con agentes basados en platino. En algunas realizaciones, el tratamiento convencional anterior es tratamiento con mitomicina y tiotepa. En algunas realizaciones, la terapia convencional anterior es el tratamiento con cisplatino, doxorrubicina, gemcitabina y valrubicina. En algunas realizaciones, el tratamiento convencional anterior es el tratamiento con BCG.
En algunas realizaciones, el individuo tiene CIS de vejiga en remisión, CIS de vejiga progresivo, CIS de vejiga persistente o CIS de vejiga recurrente. En algunas realizaciones, el individuo es resistente al tratamiento del CIS de vejiga con otros agentes (tales como BCG o agente de quimioterapia). En algunas realizaciones, el individuo responde inicialmente al tratamiento del CIS de vejiga con otros agentes (tales como BCG o un agente de quimioterapia) pero ha progresado después del tratamiento. En algunas realizaciones, el individuo tiene CIS de vejiga persistente o recurrente después de recibir TURBT. En algunas realizaciones, el individuo tiene CIS de vejiga persistente o recurrente después de recibir una terapia intravesical, tal como BCG intravesical o quimioterapia intravesical (por ejemplo, mitomicina C). En algunas realizaciones, el individuo tiene CIS de vejiga persistente o recurrente después de recibir al menos 2 ciclos consecutivos o una terapia intravesical y/o al menos dos agentes intravesicales (por ejemplo, BCG intravesical seguido de mitomicina C intravesical). En algunas realizaciones, el individuo tiene CIS de vejiga persistente o recurrente después de recibir una combinación de TURBT y una o más terapias intravesicales.
En algunas realizaciones, el individuo tiene CIS vesical recurrente (tal como CIS puro) después de una terapia previa (tal como una terapia convencional anterior, por ejemplo, BCG intravesical). Por ejemplo, el individuo puede responder inicialmente al tratamiento con la terapia anterior, pero desarrolla CIS de vejiga después de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48 o 60 meses tras la interrupción de la terapia anterior.
En algunas realizaciones, el individuo ha recibido previamente tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha recibido previamente al menos un ciclo (como al menos uno de 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más) de tratamiento intravesical con BCG. En algunas realizaciones, el tratamiento intravesical con BCG comprende la instilación intravesical semanal de BCG durante al menos aproximadamente 4 semanas, tal como al menos aproximadamente cualquiera de 5, 6, 7, 8, 9 o más semanas. En algunas realizaciones, el individuo ha recibido previamente un ciclo de inducción de tratamiento intravesical con BCG (tal como de aproximadamente 4 a aproximadamente 9, por ejemplo, aproximadamente 6 administraciones semanales de BCG). En algunas realizaciones, el individuo ha recibido previamente un curso de inducción y al menos un curso de mantenimiento de tratamiento intravesical con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha recibido previamente un ciclo de inducción de BCG 6-233k seguido de mantenimiento con tres instilaciones semanales aproximadamente en uno o más de los meses 3, 6, 12, 18, 24, 30 y 36. En algunas realizaciones, el individuo ha estado en tratamiento de mantenimiento con BCG intravesical durante al menos aproximadamente 3 meses, tal como al menos aproximadamente uno cualquiera de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36 meses o más largo. En algunas realizaciones, el individuo ha recibido tratamiento con BCG en aproximadamente uno cualquiera de 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 mes o meses antes de recibir el tratamiento vírico de la presente solicitud. En algunas realizaciones, el individuo tiene efectos adversos graves después del tratamiento intravesical con BCG. En algunas realizaciones, el individuo tiene bacteriuria, hematuria macroscópica persistente, síntomas locales graves y persistentes o síntomas sistémicos. En algunas realizaciones, el individuo no puede tolerar el tratamiento intravesical con BCG incluso después de la reducción de la dosis.
En algunas realizaciones, el individuo ha fracasado el tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha fracasado el tratamiento con BCG en aproximadamente uno cualquiera de 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 mes o meses después de la última administración de BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha fracasado el curso de inducción de tratamiento con BCG intravesical. En algunas realizaciones, el individuo ha fracasado el tratamiento con BCG durante o después del curso o cursos de mantenimiento.
En algunas realizaciones, el individuo no responde al tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo tuvo una respuesta parcial al tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo no pudo tolerar los efectos adversos del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo presenta una recidiva de la enfermedad después de no más de aproximadamente uno cualquiera de 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 mes o meses después de la última administración de BCG (tal como inducción con BCG o mantenimiento con BCG). En algunas realizaciones, el individuo presenta avance de la enfermedad a pesar de recibir tratamientos de mantenimiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo tenía CIS de vejiga antes del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo no tenía CIS de vejiga antes del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo tenía tumores papilares (tales como estadio Ta o T1) antes del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo tenía tanto tumores papilares como CIS de vejiga (tales como estadio Ta o T1) antes del tratamiento con BCG.
También se describe en el presente documento un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga no invasivo de músculo que no responde a BCG (tal como CIS de vejiga que no responde a BCG) en un individuo, que comprende administrar por vía intravesical al individuo el virus oncolítico (tal como CG0070), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico, y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunos casos, el virus oncolítico comprende un promotor selectivo de tumores. En algunos casos, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunos casos, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunos casos, el individuo solo tiene CIS de vejiga. En algunos casos, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunos casos, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunos casos, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunos casos, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunos casos, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como aproximadamente 6 semanas).
La presente solicitud proporciona una composición para su uso en un método de tratamiento de un individuo que tiene CIS de vejiga, comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico CG0070, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico en donde el virus oncolítico se administra una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado el tratamiento con BCG dentro de los 6 meses, y en el individuo tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo solo tiene CIS de vejiga. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 6 semanas.
Criterios de valoración
En algunas realizaciones, el método previene el avance del cáncer de vejiga en el individuo. En algunas realizaciones, el método previene el avance del cáncer de vejiga no invasivo de músculo a cáncer de vejiga invasivo de músculo durante al menos aproximadamente uno cualquiera de 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 o más meses.
La presente solicitud proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método para prevenir el avance de la enfermedad en un individuo que tiene carcinoma de vejigain situ,administrando el método intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico CG0070, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1.
En algunas realizaciones, el método inhibe el crecimiento o reduce el tamaño del cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, el tamaño del cáncer de vejiga se reduce al menos en aproximadamente el 10 % (incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente cualquiera del 20 %, el 30 %, el 40 %, el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 % o el 100 %).
La presente solicitud proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método para inhibir el crecimiento tumoral o reducir el tamaño del tumor en un individuo que tiene carcinoma de vejigain situ,comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico CG0070, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1.
En algunas realizaciones, el método provoca la remisión de la enfermedad (parcial o completa) en el individuo. En algunas realizaciones, el individuo tiene remisión de la enfermedad durante al menos uno cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6, 12, 24 o más meses.
La presente solicitud proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método para provocar la remisión de una enfermedad (tal como una remisión parcial o completa) en un individuo que tiene CIS de vejiga (tal como CIS puro), comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico CG0070, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 6 semanas.
En algunas realizaciones, el método inhibe la metástasis tumoral en el individuo. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 10 % (incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente cualquiera del 20 %, el 30 %, el 40 %, el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 % o el 100 %) de la metástasis se inhibe. En algunas realizaciones, se proporciona un método para inhibir la metástasis al ganglio linfático. En algunas realizaciones, se proporciona un método para inhibir la metástasis en el pulmón. La metástasis puede evaluarse mediante cualquier método conocido en la técnica, tal como mediante análisis de sangre, gammagrafías óseas, radiografías, exploraciones por TC, tomografías PET y biopsias.
La presente solicitud proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método para inhibir la metástasis tumoral en un individuo que tiene carcinoma de vejigain situ,comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico CG0070, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1.
En algunas realizaciones, el método prolonga la supervivencia (tal como la supervivencia sin enfermedad, la supervivencia sin avance o la supervivencia sin cistectomía) en el individuo. En algunas realizaciones, la supervivencia se prolonga durante al menos aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 12, 24 o más meses.
La presente solicitud proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método para prolongar la supervivencia (tal como supervivencia sin enfermedad, supervivencia sin avance o supervivencia sin cistectomía) en un individuo que tiene carcinoma de vejigain situ,que comprende administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico CG0070, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1.
En algunas realizaciones, el método mejora la calidad de vida del individuo. En algunas realizaciones, el individuo no necesita una cistectomía (tal como una cistectomía parcial o una cistectomía radical) después de recibir la terapia vírica de la presente solicitud durante al menos aproximadamente uno cualquiera de 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 o más meses. En algunas realizaciones, debido a que el método de la presente solicitud retrasa o elimina la necesidad de una cistectomía radical en el individuo, el individuo disfruta de una mejor calidad de vida en comparación con otros pacientes con CIS de vejiga porque no padece efectos secundarios indeseables debido a la cirugía reconstructiva después de la cistectomía radical.
La presente solicitud proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método para mejorar la calidad de vida de un individuo que tiene CIS de vejiga (tal como CIS puro), comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico CG0070, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1.
La presente solicitud proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del carcinoma de vejigain situen un individuo sin someter al individuo a una cistectomía (tal como una cistectomía radical), comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico CG0070, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1.
La presente solicitud proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método de conservación de la vejiga para el tratamiento del CIS de vejiga (tal como CIS puro) en un individuo, comprendiendo el método administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico CG0070, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico comprende un promotor selectivo de tumores. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1.
Regímenes de tratamiento
La administración intravesical del virus oncolítico proporciona una oportunidad única de exposición intravesical del tumor al virus oncolítico de manera relativamente conveniente y eficaz, así como una toxicidad potencialmente reducida para otros tejidos. Las dosis adecuadas para el virus oncolítico dependen de factores tales como la naturaleza del virus oncolítico, el tipo de carcinoma de vejigain situque se está tratando y las vías de administración. Como se usan en el presente documento, "partículas" en relación con un virus oncolítico significa el número colectivo de unidades físicas singulares del virus oncolítico. Este número puede convertirse en, o es equivalente a, otro número que significa unidades de título infeccioso, por ejemplo, unidad formadora de placas (UFP) o unidad internacional, mediante ensayos de infectividad como se conoce en la técnica. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente una cualquiera de 1x105 partículas, 1x106 partículas, 1x107 partículas, 1x108 partículas, 1x109 partículas, 1x1010 partículas, 2x1010 partículas, 5x1010 partículas, 1x1011 partículas, 2x1011 partículas, 5x1011 partículas, 1x1012 partículas, 2x1012 partículas, 5x1012 partículas, 1x1013 partículas, 2x1013 partículas, 5x1013 partículas, 1x1014 partículas o 1x1015 partículas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra en una dosis de una cualquiera de aproximadamente 1x105 partículas a aproximadamente 1x106 partículas, de aproximadamente 1x106 partículas a aproximadamente 1x107 partículas, de aproximadamente 1x107 partículas a aproximadamente 1x108 partículas, de aproximadamente 1x108 partículas a aproximadamente 1x109 partículas, de aproximadamente 1x109 partículas a aproximadamente 1x1010 partículas, de aproximadamente 1x1010 partículas a aproximadamente 1x1011 partículas, de aproximadamente 1x1011 partículas a aproximadamente 5x1011 partículas, de aproximadamente 5x1011 partículas a aproximadamente 1x1012 partículas, de aproximadamente 1x1012 partículas a aproximadamente 2x1012 partículas, de aproximadamente 2x1012 partículas a aproximadamente 5x1012 partículas, de aproximadamente 5x1012 partículas a aproximadamente 1x1013 partículas, de aproximadamente 1x1013 partículas a aproximadamente 1x1014 partículas o de aproximadamente 1x1014 partículas a aproximadamente 1x1015 partículas.
En algunos casos, el virus oncolítico se administra diariamente. En algunos casos, se administra el virus oncolítico al menos aproximadamente uno cualquiera de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x o 7x (es decir, diariamente) por semana. En todas las realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunos casos, el virus oncolítico se administra semanalmente sin interrupción; semanalmente, dos de cada tres semanas; semanalmente tres de cada cuatro semanas; una vez cada dos semanas; una vez cada 3 semanas; una vez cada 4 semanas; una vez cada 6 semanas; una vez cada 8 semanas, mensualmente o cada dos a 12 meses. En algunos casos, los intervalos entre cada administración son menores de aproximadamente uno cualquiera de 6 meses, 3 meses, 1 mes, 20 días, 15, días, 12 días, 10 días, 9 días, 8 días, 7 días, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o 1 día. En algunos casos, los intervalos entre cada administración son mayores de aproximadamente uno cualquiera de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses,
5 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses. En algunos casos, no hay interrupción en el control estricto de administración de dosis. En algunos casos, el intervalo entre cada administración no es mayor de aproximadamente una semana.
La administración del virus oncolítico puede ser durante un periodo de tiempo prolongado, tal como de aproximadamente un mes a aproximadamente siete años. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante un periodo de al menos aproximadamente uno cualquiera de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 u 84 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante un período de al menos
4 semanas o 6 semanas. En algunos casos, el virus oncolítico se administra semanalmente durante cuatro semanas cada 3 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente durante 6 semanas cada
3 meses.
En algunas realizaciones, cada tratamiento comprende la administración semanal del virus oncolítico durante aproximadamente 3 semanas o 6 semanas. En algunas realizaciones, el intervalo entre cada ciclo de tratamiento es al menos aproximadamente uno cualquiera de 1,2, 3, 4, 5, 6 o más meses. En algunas realizaciones, el intervalo entre cada ciclo de tratamiento no es ser mayor que aproximadamente uno cualquiera de 6, 5, 4, 3, 2, 1 meses o menos.
En algunas realizaciones, el tratamiento se repite al menos una vez, tal como al menos aproximadamente cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más veces. En todas las realizaciones, el individuo se trata con un ciclo inicial del virus oncolítico, seguido de un curso de mantenimiento. En algunas realizaciones, el tratamiento inicial y el de mantenimiento tienen la misma dosis y control estricto. En algunas realizaciones, el tratamiento inicial y el tratamiento de mantenimiento tienen dosis y/o controles estrictos diferentes.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra mediante instilación como solución a través de un catéter.
En algunas realizaciones, el volumen total de la solución usada para la instilación intravesical es de aproximadamente cualquiera de 1 ml, 10 ml, 50 ml, 75 ml, 100 ml, 125 ml, 150 ml, 200 ml, 250 ml, 300 ml, 400 ml o 500 ml. En algunas realizaciones, el volumen total de la solución usada para la instilación intravesical es cualquiera de aproximadamente
1 ml a aproximadamente 10 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 50 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 75 ml, de aproximadamente 75 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 100 ml a aproximadamente 125 ml, de aproximadamente 75 ml a aproximadamente 125 ml, de aproximadamente 100 ml a aproximadamente 150 ml, de aproximadamente 150 ml a aproximadamente 200 ml, de aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml, de aproximadamente 300 ml a aproximadamente 400 ml, de aproximadamente 400 ml a aproximadamente 500 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 500 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 250 ml, o de aproximadamente 100 ml a aproximadamente 250 ml.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1x108 a aproximadamente 1x1015 partículas (tal como de aproximadamente 1x1011 a aproximadamente 1x1014 partículas, por ejemplo, aproximadamente 1x1012 partículas). En algunas realizaciones, el agente infeccioso se administra a un volumen de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 ml (tal como aproximadamente 100 ml) mediante instilación. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1x1012 en aproximadamente 50 ml.
La solución del virus oncolítico puede quedar retenida en la vejiga durante un cierto tiempo antes de orinar, con el fin de lograr una distribución uniforme o una exposición suficiente del virus oncolítico entre las células tumorales de la vejiga. En algunas realizaciones, la solución se retiene en la vejiga del individuo durante al menos aproximadamente cualquiera de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas o más. En algunas realizaciones, la solución se retiene en la vejiga del individuo durante cualquiera de aproximadamente
5 minutos a aproximadamente 10 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20 minutos, de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente
30 minutos, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 45 minutos, de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 50 minutos, de aproximadamente 50 minutos a aproximadamente 1 hora, de aproximadamente
5 minutos a aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora o de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico (por ejemplo, CG0070) queda retenido en la vejiga del individuo durante aproximadamente 45 a aproximadamente 50 minutos. En algunas realizaciones, la eficacia de la administración intravesical del virus oncolítico se mejora aún más mediante un pretratamiento que comprende la administración intravesical de una cantidad eficaz de un agente potenciador de la transducción, tal como d Dm .
Los métodos descritos en el presente documento pueden comprender además una etapa de administración intravesical al individuo de una composición de pretratamiento antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento comprende un agente potenciador de la transducción, tal como N-dodecil-p-maltósido (DDM). DDM es un tensioactivo no iónico compuesto por una maltosa derivatizada con una sola cadena de doce carbonos y actúa como un detergente suave y agente solubilizante. Se ha usado como aditivo alimentario y se sabe que mejora la permeación de la superficie mucosa en roedores, probablemente debido a su efecto sobre los GAG asociados a la membrana y las uniones estrechas.
La presente solicitud proporciona una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del carcinoma de vejigain situen un individuo, comprendiendo el método: (1) administrar intravesicalmente al individuo un agente potenciador de la transducción (tal como DDM); y posteriormente (2) administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz del virus oncolítico CG0070, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses y en donde: (i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o (ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o (iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunas realizaciones, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 6 semanas. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1. En algunas realizaciones, el individuo no recibe una resección antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer de vejiga Ta o T1 y no ha recibido una resección transurotelial del tumor de vejiga (TURBT). En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no resecable Ta o T1. En algunas realizaciones, se realiza un lavado salino antes de administrar por vía intravesical al individuo un agente potenciador de la transducción.
También se describe en el presente documento un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga (tal como cáncer de vejiga CIS o cáncer de vejiga de grado Ta o T1 sin TURBT), comprendiendo el método: (1) administrar un lavado salino intravesicular (2) administrar un lavado intravesicular con un agente que mejora la transducción (tal como DDM); (3) administrar al individuo una instilación intravesicular de un agente potenciador de la transducción (tal como DDM); y posteriormente (4) administrar por vía intravesical al individuo un virus oncolítico (tal como CG0070), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico, y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunos casos, el virus oncolítico comprende un promotor selectivo de tumores. En algunos casos, el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario. En algunos casos, el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único. En algunos casos, el individuo no responde o tiene una recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG. En algunos casos, el individuo ha rechazado o no es elegible para la cistectomía (tal como la cistectomía radical). En algunos casos, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (tal como aproximadamente 1x1012 partículas víricas). En algunos casos, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunos casos, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como aproximadamente 3 o aproximadamente 6 semanas). En algunos casos, el cáncer de vejiga es CIS, CIS Ta, CIS T1, cáncer de vejiga de grado Ta o T1. En algunos casos, el individuo tiene cáncer de vejiga Ta o T1 y no ha recibido una resección transurotelial del tumor de vejiga (TURBT). En algunos casos, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no resecable Ta o T1. En algunos casos, el individuo no recibe una resección antes de la administración del virus oncolítico. En algunos casos el agente potenciador de la transducción se retiene en la vejiga durante 12 a 15 minutos durante la instilación intravesicular. En algunos casos, se administra un enjuague salino después de la instilación intravesicular de un agente que mejora la transducción y la administración de un virus oncolítico.
La composición de pretratamiento se administra por vía intravesical. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento comprende una solución del agente potenciador de la transducción (tal como DDM). La concentración adecuada de la composición de pretratamiento (tal como la solución DDM) incluye, pero no se limitan a, aproximadamente uno cualquiera del 0,01 %, el 0,05 %, el 0,1 %, el 0,2 %, el 0,3 %, el 0,4 %, el 0,5 %, el 1 %, el 2 %, el 3 %, el 4 % o el 5 % del agente potenciador de la transducción (tal como DDM). En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento comprende cualquiera de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,5 %, de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 1 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 2 %, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 4 %, de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 1 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 2 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % del agente potenciador de la transducción (tal como DDM).
Las dosis adecuadas para la composición de pretratamiento (tal como DDM) incluyen, pero no se limitan a, aproximadamente cualquiera de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 1,5mg/kg, 2 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, de 0,1 mg/kg a 0,5 mg/kg, de 0,5 mg/kg a 1 mg/kg, de 1 mg/kg a 2 mg/kg, de 2 mg/kg a 5mg/kg, de 5mg/kg a 10 mg/kg, de 10 mg/kg a 25 mg/kg, de 25 mg/kg a 50 mg/kg, de 50 mg/kg a 100 mg/kg, de 100 mg/kg a 150 mg/kg, de 150 mg/kg a 200 mg/kg, de 200 mg/kg a 250 mg/kg, de 250 mg/kg a 500 mg/kg o de 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. En algunas realizaciones, una dosis adecuada para la composición de pretratamiento es aproximadamente una cualquiera de 0,1 g, 0,2 g, 0,5 g, 0,75 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5 g, 5 g o 10 g del agente potenciador de la transducción (tal como DDM).
En algunas realizaciones, la etapa de pretratamiento se lleva a cabo poniendo en contacto la superficie luminal de la vejiga del individuo con la composición de pretratamiento antes de la administración del virus oncolítico. Por ejemplo, la composición de pretratamiento puede comprender de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,5 % (tal como del 0,05 a aproximadamente el 0,2 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,1 %) del agente potenciador de la transducción (tal como DDM). En algunas realizaciones, el volumen total de la composición de pretratamiento (tal como DDM) es de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 1000 ml (tal como de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 100 ml a aproximadamente 500 ml, o de aproximadamente 500 ml a aproximadamente 1000 ml). En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento comprende aproximadamente el 0,1 % de DDM. En algunas realizaciones, una dosis adecuada para la composición de pretratamiento es aproximadamente una cualquiera de 0,1 g, 0,2 g, 0,5 g, 0,75 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5 g, 5 g o 10 g del agente potenciador de la transducción (tal como DDM). En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de la composición de pretratamiento es de aproximadamente 1 g de DDM (por ejemplo, 100 ml de solución de DDM al 0,1 %).
En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento (tal como DDM) se administra inmediatamente (tal como no más de 5 minutos) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento (tal como DDM) se administra no más de aproximadamente cualquiera de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 90 minutos, 2 horas, 3 horas o 4 horas antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento (tal como DDM) se administra no más de aproximadamente 2 horas antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento (tal como la solución de DDM) se retiene en la vejiga durante al menos aproximadamente uno cualquiera de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos o 20 minutos. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento (tal como la solución de DDM) se retiene en la vejiga durante cualquiera de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 10 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 12 minutos a aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 20 minutos o de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20 minutos. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento (tal como la solución de DDM) se retiene en la vejiga durante aproximadamente 12 minutos a aproximadamente 15 minutos.
En algunas realizaciones, la etapa de pretratamiento se lleva a cabo poniendo en contacto la superficie luminal de la vejiga del individuo con la composición de pretratamiento antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el método comprende además lavar la superficie luminal de la vejiga en contacto con la composición de pretratamiento. En algunas realizaciones, el método comprende además lavar la superficie luminal de la vejiga después de poner en contacto la vejiga con la composición de pretratamiento antes de la administración del virus oncolítico.
En algunas realizaciones, la etapa de pretratamiento comprende la instilación intravesical de 75 ml o 100 ml de una composición de pretratamiento (tal como una solución de DDM).
En algunas realizaciones, el individuo es un individuo humano. En algunas realizaciones, el individuo que se está tratando para el carcinoma de vejigain situse ha identificado que tiene una o más de las afecciones descritas en el presente documento. La identificación de las afecciones como se describe en el presente documento por un médico experto es una rutina en la técnica (por ejemplo, a través de análisis de sangre, radiografías, ultrasonidos, exploraciones por TC, exploraciones PET, exploraciones PET/TC, exploraciones IRM, exploraciones PET/IRM, exploraciones con radioisótopos de medicina nuclear, endoscopia, biopsia, angiografía, angiografía por TC, etc.) y también puede ser sospechado por el individuo o por otros, por ejemplo, debido al crecimiento del tumor, hemorragia, ulceración, dolor, ganglios linfáticos agrandados, tos, ictericia, hinchamiento, pérdida de peso, caquexia, sudoración, anemia, fenómenos paraneoplásicos, trombosis, etc. En algunas realizaciones, el individuo se selecciona para uno cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento basándose en uno o más de varios factores de riesgo y/o enfoques de diagnóstico apreciados por el experto, incluyendo, pero no limitado a, el perfil genético, el historial familiar, el historial médico (por ejemplo, aparición de afecciones relacionadas y antecedentes de infecciones víricas), el estilo o los hábitos de vida.
Virus oncolítico
Los métodos y las composiciones para su uso descritos en el presente documento se refieren a virus oncolíticos, por ejemplo, adenovirus oncolíticos. En todas las realizaciones de la invención, el virus oncolítico es CG0070. Otros virus oncolíticos descritos en el presente documento incluyen virus de origen natural y virus modificados genéticamente, por ejemplo, un virus atenuado y/o un virus con características favorables adicionales (por ejemplo, replicación preferente en células cancerosas o que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario).
Los virus ilustrativos contemplados en la presente solicitud incluyen, pero no se limitan a, adenovirus, por ejemplo, H101 (ONCOCRINE®), CG-TG-102 (Ad5/3-D24-GM-CSF) y CG0070; virus del herpes simple, por ejemplo, Talimogene laherparapvec (T-VEC) y HSV-1716 (SEPR<e>H<v>IR®); virus reo, por ejemplo, R<e>OLYSIN®; virus variolovacunal, por ejemplo, JX-594; virus del valle de Séneca, por ejemplo, NTX-010 y SVV-001; virus de la enfermedad de Newcastle, por ejemplo, NDV-NS1 y GL-ONC1; virus de la polio, por ejemplo, PVS-RIPO; virus del sarampión, por ejemplo, MV-NIS; virus coxsackie, por ejemplo, CAVATAK™; virus de la estomatitis vesicular; maraba y rabdovirus; parvovirus y virus de las paperas.
En algunos casos, el virus oncolítico es un virus oncolítico de tipo silvestre. En algunos casos, el virus oncolítico está modificado genéticamente. En algunos casos, el virus oncolítico se atenúa (por ejemplo a través de pases múltiples, inactivación o modificación genética). En algunos casos, el virus oncolítico es competente para replicación. En algunos casos, el virus oncolítico se replica preferentemente en una célula cancerosa, tal como una célula cancerosa defectuosa en la vía Rb.
En algunos casos, el virus oncolítico (tal como un adenovirus oncolítico) comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico. En algunos casos, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos establecida en SEQ ID NO:1 como se muestra a continuación. En algunos casos, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4.
En algunos casos, el virus oncolítico (tal como el adenovirus oncolítico) comprende un vector vírico que comprende un promotor selectivo de tumores unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico. En algunos casos, el promotor selectivo del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos establecida en SEQ ID NO:1 como se muestra a continuación. En algunos casos, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4.
SEQ ID NO: 1 (promotor E2F) gggcccaaaattagcaagtgaccacgtggttctgaagccagtggcctaaggaccacccttgcagaaccgtggtctccttgtcacagtctag
gcagcctctggcttagcctctgtttctttcataacctttctcagcgcctgctctgggccagaccagtgttgggaggagtcgctactgagctccta
gattggcaggggaggcagatggagaaaaggagtgtgtgtggtcagcattggagcagaggcagcagtgggcaatagaggaagtgagta
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ctgccgccatgggcccgcgccgccgccgccgcctgtcacccgggccgcgcgggccgtgagcgtcatg
En algunos casos, el virus oncolítico (tal como un adenovirus oncolítico) comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un ácido nucleico que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (tal como una citocina o una quimiocina) unida operativamente a un promotor vírico. En algunos casos, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos establecida en SEQ ID NO:1. En algunos casos, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunos casos, el promotor vírico unido operativamente al ácido nucleico que codifica la molécula relacionada con el sistema inmunitario es el promotor E3. En algunos casos, la molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF.
En algunos casos, el virus oncolítico (tal como un adenovirus oncolítico) comprende un vector vírico que comprende un promotor selectivo de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un ácido nucleico que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (tal como una citocina o una quimiocina) unida operativamente a un promotor vírico. En algunos casos, el promotor selectivo del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos establecida en SEQ ID NO:1. En algunos casos, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunos casos, el promotor vírico unido operativamente al ácido nucleico que codifica la molécula relacionada con el sistema inmunitario es el promotor E3. En todas las realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF.
En algunos casos, el virus oncolítico es un adenovirus serotipo 5, en donde el promotor E1a endógeno y la región codificante E3 de 19 kD de un adenovirus nativo se reemplazan por el promotor E2F-1 humano y un ácido nucleico que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (tal como una citocina o una quimiocina, por ejemplo, GM-CSF). En algunos casos, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos establecida en SEQ ID n O:1.
En todas las realizaciones, el virus oncolítico es CG0070, un adenovirus de serotipo 5 que tiene un promotor E2F en el gen E1a y una expresión de GM-CSF en el gen E3.
CG0070 es un adenovirus oncolítico de replicación condicional (serotipo 5) diseñado para replicarse preferentemente y destruir células cancerosas defectuosas en la ruta Rb. Este vector está regulado transcripcionalmente por un promotor (por ejemplo, el promotor E2F-1) que se regula positivamente en las células tumorales defectuosas en la ruta Rb. En aproximadamente el 85 % de todos los cánceres, uno o más genes de la ruta Rb, tal como el gen Rb supresor de tumores, están mutados. Además de su propagación restringida, CG0070 también codifica la citocina humana GM-CSF, que se expresa selectivamente en las células tumorales infectadas para estimular respuestas inmunitarias contra focos tumorales locales y distantes no infectados (tales como metástasis).
La estructura genómica del vector adenovírico oncolítico CG0070 se muestra esquemáticamente en la Figura 1. Los productos del gen adenovírico temprano E1A son esenciales para la expresión eficiente de otras regiones del genoma adenovírico. CG0070 se ha modificado por ingeniería genética para expresar el gen E1A bajo el control del promotor humano E2F-I, que proporciona especificidad tumoral al producto del gen E1A. Para protegerse de la expresión activadora de E1A mediante lectura transcripcional, se insertó una señal de poliadenilación (PA) en el extremo 5' del promotor E2F-1. CG0070 incluye toda la región E3 de tipo silvestre excepto la región codificante de 19 kD. Una comparación directa de vectores de adenovirus oncolíticos que contienen E3 y vectores con E3 eliminado mostró superioridad de los vectores que contienen E3 en la propagación y eficacia del tumor. En lugar del gen de 19 kD, CG0070 lleva el ADNc del GM-CSF humano bajo el control del promotor endógeno E3 (E3P). Dado que el promotor E3 es a su vez activado por E1A, tanto la replicación vírica como la expresión de GM-CSF están en última instancia bajo el control del promotor E2F-I. El resto de la cadena principal del vector vírico, incluyendo las regiones E2, E4, regiones proteicas tardías y repeticiones terminales invertidas (ITR), es idéntico al genoma Ad5 de tipo silvestre.
CG0070 se fabrica en células HeLa-S3 y se libera de las células HeLa-S3 infectadas mediante lisis con detergente. CG0070 se purifica del lisado mediante cromatografía y luego se formula en sacarosa al 5 %, Tris 10 mM, polisorbato-80 al 0,05 %, glicina al 1 %, cloruro de magnesio 1 mM, pH 7,8.
CG0070 se suministra como un líquido congelado estéril, ligeramente opalescente, congelado en viales de vidrio con tapón. La concentración de partículas por ml (pv/ml) se indica en el Certificado de análisis de cada lote de CG0070.
CG0070 tiene una actividad antitumoral potencial adicional porque lleva el ADNc del GM-CSF humano, una citocina clave para generar inmunidad o resistencia antitumoral de larga duración. Por lo tanto, CG0070 es un vector oncolítico de replicación selectiva con el potencial de atacar el tumor mediante dos mecanismos: citotoxicidad directa como vector de replicación e inducción de una respuesta inmunitaria del hospedador. Se han llevado a cabo estudiosin vitroein vivopara caracterizar la selectividad tumoral, la actividad antitumoral y la seguridad de CG0070. Véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente de EE.UU. N.° US20150190505.
III. Composiciones farmacéuticas, kits y artículos de fabricación
También se describen en el presente documento kits, dosis unitarias y artículos de fabricación útiles para uno cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
En algunos casos, se describe una composición farmacéutica que comprende un virus oncolítico (tal como CG0070) y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. La composición farmacéutica puede usarse para tratar el CIS de vejiga (tal como el CIS puro) de acuerdo con uno cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen agua esterilizada; solución salina, dextrosa; dextrosa en agua o solución salina; productos de condensación de aceite de ricino y óxido de etileno que combinan de aproximadamente 30 a aproximadamente 35 moles de óxido de etileno por mol de aceite de ricino; ácido líquido; alcanoles inferiores; aceites tales como aceite de maíz; aceite de cacahuete, aceite de sésamo y similares, con emulsionantes tales como mono o diglicéridos de un ácido graso o un fosfátido, por ejemplo, lecitina y similares; glicoles; polialquilenglicoles; medios acuosos en presencia de un agente de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica; alginato sódico; poli(vinilpirrolidona); y similares, solo o con agentes dosificadores adecuados tales como lecitina; estearato de polioxietileno; y similares. El vehículo también puede contener adyuvantes tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes y similares junto con el potenciador de la penetración. La forma final puede ser estéril y también puede pasar fácilmente a través de un dispositivo de inyección tal como una aguja hueca. La viscosidad adecuada puede lograrse y mantenerse mediante la elección adecuada de disolventes o excipientes. El portador farmacéutico puede incluir excipientes activos o pasivos para el suministro del fármaco, tales como sistemas poliméricos y no poliméricos. Otros transportadores farmacéuticamente aceptables y su formulación se describen en tratados de formulación convencionales, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluir otros agentes, excipientes o estabilizantes para mejorar las propiedades de la composición. Los ejemplos de excipientes y diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, solución salina, jarabe, metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. En algunos casos, la composición farmacéutica está formulada para tener un pH en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 9,0, incluyendo, por ejemplo, intervalos de pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0, de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5 o de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,0. En algunos casos, la composición farmacéutica también puede hacerse isotónica con la sangre mediante la adición de un modificador de tonicidad adecuado, tal como glicerol.
En algunos casos, se proporciona un kit para su uso en un método de tratamiento del carcinoma de vejigain situ(tal como el CIS puro) en un individuo, que comprende un virus oncolítico (tal como CG0070), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico, y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunos casos, el kit comprende además una composición de pretratamiento que comprende un agente potenciador de la transducción, tal como N-dodecil-p-maltósido (DDM). En algunos casos, el kit incluye además dispositivos, materiales y/o instrucciones para llevar a cabo cualquiera de los métodos descritos anteriormente. El dispositivo médico para administración intravesical puede incluir un catéter, por ejemplo, un catéter Foley Rusch 173430 y un catéter Foley BARD LUBRI-SIL N.° 70516SI.
Las instrucciones relacionadas con el uso del virus oncolítico (tales como CG0070) generalmente incluyen información sobre la dosis, la posología y la vía de administración para el tratamiento previsto. Los recipientes pueden ser dosis unitarias, envases a granel (por ejemplo, envases multidosis) o dosis subunitarias. Por ejemplo, pueden proporcionarse kits que contengan dosis suficientes del virus oncolítico como se desvela en el presente documento para proporcionar un tratamiento eficaz de un individuo durante un período prolongado, tal como cualquiera de una semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 12 meses o más. Los kits también pueden incluir múltiples dosis unitarias del virus oncolítico e instrucciones de uso, envasados en cantidades suficientes para su almacenamiento y uso en farmacias, por ejemplo, farmacias de hospitales y farmacias de formulación de compuestos.
Los kits descritos en el presente documento se presentan en un envasado adecuado. Los envases adecuados incluyen, pero no se limita a, viales, frascos, tarros, envases flexibles (por ejemplo, Mylar sellado o bolsas de plástico) y similares. Los kits pueden proporcionar opcionalmente componentes adicionales tales como tampones e información interpretativa. La presente solicitud también proporciona artículos de fabricación, que incluyen viales (tales como viales sellados), frascos, tarros, envases flexibles y similares.
El artículo de fabricación puede comprender un envase y una etiqueta o rótulo inserto o asociado con el envase. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringas, etc. Los recipientes pueden estar formados por una diversidad de materiales tales como vidrio o plástico. Generalmente, el recipiente contiene una composición que es eficaz para tratar el CIS de vejiga como se describe en el presente documento y puede tener un puerto de acceso estéril. La etiqueta o prospecto indica que la composición se usa para tratar la afección particular en un individuo. La etiqueta o prospecto comprenderá además instrucciones para administrar la composición al individuo. También se contemplan artículos de fabricación y kits que comprenden combiterapias descritas en el presente documento.
Un prospecto se refiere a las instrucciones que habitualmente se incluyen en los envases comerciales de productos terapéuticos que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias relativas al uso de dichos productos terapéuticos. En algunos casos, el prospecto indica que la composición se usa para tratar el carcinoma de vejigain situ(tal como el CIS puro).
Adicionalmente, el artículo de fabricación puede comprender además un segundo recipiente que comprende un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI, por sus siglas en inglés), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y de usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
Ejemplos
Los ejemplos que se analizan a continuación están destinados a ser puramente ilustrativos de la invención y, por tanto, no deben considerarse limitantes de la invención de ninguna manera. Los siguientes ejemplos y descripción detallada se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación.
Ejemplo 1: Ensayo clínico de fase II de CG0070 para el tratamiento del cáncer de vejiga no invasivo de músculo (NMIBC) que no responde a BCG
Este ejemplo describe un estudio abierto, con un solo grupo, de Fase II, multicéntrico sobre la seguridad y eficacia de la monoterapia intravesical con CG0070 en pacientes con carcinoma de vejiga no invasivo de músculo que no han respondido al tratamiento con BG y se han negado a la cistectomía. La mayoría de los pacientes con NMIBC (Cis, Cis con Ta y/o T1, Ta o T1 de alto grado con recidivas frecuentes o no controladas) que no han respondido a la terapia intravesical con BCG (tratamiento habitual) generalmente no tienen otra opción que proceder a la cistectomía. La cistectomía es una cirugía asociada a una importante morbilidad, mortalidad y problemas de calidad de vida. La morbilidad y la atención médica tediosa a largo plazo se asocian al resto de la vida del paciente después de la cistectomía. La mayoría de los pacientes en los estadios de NMIBC no muestran signos de avance de la enfermedad hacia la capa muscular o de metástasis, haciendo que la cirugía sea una decisión muy difícil. Existe una necesidad insatisfecha de alternativas terapéuticas entre esta población de pacientes.
CG0070 es un adenovirus oncolítico selectivo de replicación que destruye las células tumorales de la vejiga a través de su vía defectuosa del retinoblastoma (Rb). Informes previos de CG0070 intravesical han mostrado una actividad prometedora en pacientes con NMIBC de alto grado que anteriormente no respondían al BCG. Sin embargo, la acumulación limitada ha dificultado el análisis de la eficacia, particularmente para subconjuntos patológicos. Se realizó un análisis provisional a los 6 meses de la primera administración intravesical de CG0070 para investigar la eficacia de la monoterapia con CG0070 en pacientes con carcinoma de vejigain situ(CIS) con o sin carcinoma papilar concomitante en estadio Ta o T1.
Diseño experimental
En el estudio, cada paciente recibió CG0070 intravesical a una dosis de 1x1012 partículas víricas semanalmente durante seis semanas. Los pacientes lograron una respuesta parcial o una respuesta completa a los 6 meses después de la primera intervención intravesical y se mantuvieron con los mismos ciclos de tratamiento de seis instilaciones intravesicales semanales de CG0070. Los pacientes tuvieron seguimiento cada 3 meses durante 24 meses. En el seguimiento de los 6 meses, los pacientes se sometieron a cistoscopia, citología y biopsia de orina. Si no se encontraron lesiones sospechosas, se obtuvo una biopsia aleatoria de la vejiga de los pacientes. Las muestras de biopsia fueron revisadas por patólogos locales y centrales, y la respuesta al tratamiento se determinó usando ambas lecturas de biopsia.
El resultado principal del estudio mide la proporción de respuesta completa duradera (DCR) en el momento de los 18 meses a partir de la fecha de la primera administración intravesical de CG0070. La DCR se define como la proporción de pacientes que experimentan una respuesta completa duradera que dura al menos 6 meses o más (primer análisis intermedio), al menos 12 meses o más a partir de la fecha de respuesta completa confirmada inicial, y al menos 18 meses a partir de la fecha de la primera intervención intravesical. Las medidas de resultados secundarios incluyen: supervivencia sin cistectomía a los 18 meses después del primer tratamiento intravesical, supervivencia de respuesta completa a los 18 meses después del primer tratamiento intravesical, supervivencia sin avance a los 18 meses después del primer tratamiento intravesical, tiempo hasta el avance a enfermedad invasiva muscular a los 18 meses después del primer tratamiento intravesical, supervivencia global a los 18 meses y los 24 meses después del primer tratamiento intravesical, cambios en el estado de PD-L1 entre la preintervención y la postintervención, ya sea en la cistectomía o en la biopsia, hasta 24 meses, estado de PD-L1 de células cancerosas y células inmunes en el sitio del tumor mediante IHC, proporciones de enfermedad confinada en el órgano en la cistectomía, proporciones de pacientes sin células cancerosas en los ganglios linfáticos regionales en la cistectomía, proporciones de respuesta completa a los 24 meses después del primer tratamiento intravesical, proporciones de pacientes con una respuesta completa de al menos 12 meses de duración, proporciones de regresión de la enfermedad a los 24 meses después del primer tratamiento intravesical y proporciones de pacientes con una respuesta parcial y/o una respuesta completa de menos de 12 meses de duración.
Los pacientes deben cumplir todas las siguientes condiciones para ser elegibles para el estudio:
1. 18 años o mayores, incluyendo adultos y personas mayores;
2. Los pacientes deben tener cáncer de vejiga no invasivo de músculo (NMIBC) de alto grado (HG) confirmado patológicamente, como se define por el sistema de clasificación de la OMS de 2004;
3. Los pacientes no deben tener evidencia de enfermedad muscular invasiva;
4. Los pacientes deben poder proporcionar una muestra de biopsia suficiente al patólogo central para carcinoma (urotelial) de células transicionales confirmado histopatológicamente. Son elegibles los tumores uroteliales con histología mixta (pero con <50 % de variante);
5. Los pacientes deben haber recibido al menos dos o más cursos previos de terapia intravesical según los esquemas recomendados. BCG debe haber sido una de las terapias administradas previamente;
6. Los pacientes pueden haber tenido una terapia de inducción con BCG fallida en un período de seis meses o haber sido tratados con éxito con BCG, pero posteriormente se encontró que había recidiva. El primer curso convencional con BCG intravesical debe incluir al menos seis tratamientos semanales (el intervalo permitido de instilaciones por tratamiento es de 4-9). El segundo ciclo de terapia con BCG debe incluir al menos dos tratamientos semanales;
7. Los pacientes tenían enfermedad Cis o Cis con Ta y/o T1 al momento de la inscripción o en el pasado. Para aquellos pacientes con solo enfermedad Ta o T1 al momento del reclutamiento Y sin antecedentes de Cis, deben tener recidiva de la enfermedad ya sea en los 12 meses posteriores a la terapia intravesical más reciente de cualquier tipo, o recidiva de la enfermedad en los 18 meses posteriores al mantenimiento con BCG o recidiva de la enfermedad en los 24 meses posteriores a la inducción con BCG;
8. Los pacientes T1 necesitan tener evidencia de músculo incluida en su última biopsia; y si no, se debe realizar una nueva TURBT antes de la inscripción;
9. La cistectomía radical ha sido rechazada por el paciente en una sección especial firmada del consentimiento informado, donde el investigador explica claramente al sujeto que un retraso en la cistectomía puede aumentar sus probabilidades de avance de la enfermedad, cuyos resultados pueden tener consecuencias graves y potencialmente mortales;
10. Los pacientes deben poder entrar en el estudio en las diez semanas posteriores a su procedimiento de diagnóstico más reciente, que habitualmente es una biopsia diagnóstica, un procedimiento de resección transuretral de un tumor de vejiga (TURBT) o una citología urinaria positiva;
11. Valoración funcional según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) <2;
12. No estar embarazada ni en período de lactancia;
13. Las pacientes con potencial fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado;
14. Aceptar estudiar el consentimiento informado específico y la autorización de HIPAA para la divulgación de información médica personal; y
15. CBC, función renal y hepática basales adecuados. Parámetros descritos como WBC>3000 células/mm3, ANC>1.000 células/mm3, hemoglobina>9,5 g/dl y recuento de plaquetas >100.000 células/mm3; Función renal adecuada: creatinina sérica <2,5 mg/dl; bilirrubina, AST y ALT no más de 2 x límites superiores de la normalidad; PT/INR, PTT y fibrinógeno en los límites institucionalmente aceptables; Recuento absoluto de linfocitos > 800/pl antes de la primera dosis de CG0070.
Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios quedan excluidos del estudio:
1. Quimioterapia o radiación sistémica previa para cáncer de vejiga. Nota: Es aceptable la inmunoterapia previa o la quimioterapia intravesical (administrada dentro de la vejiga) para la enfermedad superficial;
2. Antecedentes de reacción anafiláctica tras la exposición a anticuerpos monoclonales terapéuticos humanos o humanizados, hipersensibilidad a GM-CSF o a productos derivados de levadura, reacciones alérgicas clínicamente significativas o cualquier hipersensibilidad conocida o reacción previa a cualquiera de los excipientes de la formulación de los medicamentos del estudio;
3. Infección conocida por VIH, VHB o VHC;
4. Uso previsto de quimioterapia o radioterapia no especificada en el protocolo del estudio durante el estudio; 5. Cualquier afección médica subyacente que, en opinión del investigador, hará que la administración del vector del estudio sea peligrosa para el paciente, oscurecería la interpretación de los acontecimientos adversos o no permitiría una resección quirúrgica adecuada;
6. Tratamiento sistémico en cualquier ensayo clínico en investigación en los 28 días anteriores al registro;
7. Tratamiento concomitante con agentes inmunosupresores o inmunomoduladores, incluyendo cualquier esteroide sistémico (excepción: se permiten esteroides inhalados o aplicados tópicamente y AINE en dosis convencionales agudas y crónicas). El uso de un ciclo corto (es decir, < 1 día) de un glucocorticoide es aceptable para prevenir una reacción al contraste intravenoso usado para las TC;
8. Terapia inmunosupresora, incluyendo: ciclosporina, globulina antitimocítica o tacrolimus en los 3 meses posteriores a la entrada en el estudio;
9. Historial de tratamiento previo con vacunas experimentales contra el cáncer (por ejemplo, terapia con células dendríticas, vacuna de choque térmico) durante el último año;
10. Antecedentes de cáncer en estadio III o superior, excluyendo cáncer urotelial. Los cánceres de piel de células basales o escamosas deben haber sido tratados adecuadamente y el sujeto debe estar libre de enfermedad en el momento del registro. Sujetos con antecedentes de cáncer en estadio I o II, debe haber recibido un tratamiento adecuado y estar libre de enfermedad durante > 2 años en el momento del registro;
11. Infección vírica o bacteriana progresiva o persistente;
12. Todas las infecciones deben resolverse y el paciente debe permanecer afebril durante siete días sin antibióticos antes de ser incluido en el estudio;
13. Infección del tracto urinario, incluyendo particularmente la infección de vejiga, debe resolverse antes de colocarse en estudio; y
14. No está dispuesto o no puede cumplir con el protocolo o cooperar plenamente con el investigador y el personal del sitio.
Resultados del análisis provisional
Análisis provisional 1
En el análisis intermedio con fecha de corte de octubre de 2016, treinta y seis pacientes con Ta residual de alto grado, T1, o carcinoma in situ (CIS) /- Ta/T1 tuvo un seguimiento de 6 meses en este ensayo multicéntrico de fase II unilateral (NCT02365818). Los criterios de inclusión exigieron haber recibido al menos 2 cursos previos de terapia intravesical para CIS, y al menos 1 de ellos será un ciclo de BCG. Los pacientes habían fracasado en la terapia de inducción con BCG en los 6 meses o habían sido tratados exitosamente con BCG con recidiva posterior. La respuesta completa (RC) a los 6 meses se definió como la ausencia de enfermedad en la citología, cistoscopia y biopsias aleatorias.
Como se muestra en la FIG. 2 y la Tabla 1 a continuación, entre los 36 pacientes de este análisis provisional, había 18 CIS, 4 CIS Ta, 3 CIS T1 8 Ta y 3 T1. La CR global a los 6 meses fue del 44 %. De manera notable, CR a los 6 meses para pacientes con CIS puro fue del 72,2 %, CIS /- Ta/T1 el 52 %, CIS Ta/T1 el 0 %, Ta/T1 puro el 27 %. En pacientes con CIS que no responden al tratamiento, hubo 4 pacientes (22 %) con CIS persistente a los 6 meses y 1 (5,6 %) que progresó a CIS T1. Ningún paciente con T1 puro o CIS+ Ta/T1 tuvo CR a los 6 meses. En pacientes con CIS Ta/T1 (n=7), 5 tenían Ta/T1 /- CIS persistente, mientras que 2 presentaron CIS en la biopsia a los 6 meses.
T l 1. R l R l m n r i n v l l s.
Todos los acontecimientos adversos (AE) relacionados con el tratamiento a los 6 meses fueron de grado 1-3, más comúnmente urinarios: disuria (47 %), espasmos de vejiga (44 %), hematuria (36 %) y urgencia (33 %). Los AE relacionados con el tratamiento inmunológico incluyeron fatiga (11 %) y escalofríos (5,6 %). Los AE relacionados con el tratamiento de grado 3 incluyeron disuria (5,6 %) e hipotensión (2,7 %). No hubo AE relacionados con el tratamiento de grado 4/5.
Análisis provisional 2
Los resultados de la respuesta clínica a los 6 meses en el análisis provisional con fecha de corte del 14 de abril de 2017 se resumen en las Tablas 2-5.
Los pacientes sin evidencia de neoplasias malignas según la patología o el examen de citología de orina, o en el examen de patología más reciente, fueron descalificados para el estudio. Para determinar el estadio basal de cada paciente, las muestras de pacientes fueron evaluadas por un patólogo local y un patólogo central. Si el patólogo local y el patólogo central no están de acuerdo, pero ambos encontraron neoplasias malignas, entonces se combinaron los estadios determinados por los patólogos locales y centrales. Si el patólogo local y el patólogo central no estuvieron de acuerdo y solo uno encontró neoplasias malignas, entonces se consideró que el paciente tenía neoplasias malignas usando el estadio determinado por el patólogo que encontró neoplasias malignas. Si las muestras de pacientes solo fueron evaluadas por el patólogo local o el patólogo central, entonces se usó la única lectura disponible. Si ningún patólogo encontró neoplasias malignas, pero la citología de orina fue positiva, entonces el estadio del paciente fue anotado como "desconocido". Si ningún patólogo encontró neoplasias malignas, pero la citología urinaria estaba ausente o era negativa, entonces el estadio del paciente fue anotado como "negativo". Los informes de patología con "papilar" se ingresaron como Ta+T1. Los informes de patología con "UCC de alto grado" se interpretaron como "Ta", a menos que se identifique invasión de la lámina propia (T1) o de la lámina muscular (T2). Si la citología urinaria fue el único método de evaluación y el resultado fue atípico o sospechoso y no hubo informe patológico, entonces el escenario fue anotado como "negativo". Si la citología urinaria fue el único método de evaluación y el resultado de una segunda citología urinaria fue negativo, entonces el punto temporal se consideró negativo.
La respuesta clínica de los pacientes se determinó usando las mismas reglas de estadificación que para la evaluación del estadio basal descrita anteriormente. Los pacientes con respuesta completa (CR) incluyen aquellos que fueron evaluados como "negativos" a los 6 meses posteriores al tratamiento con CG0070. Los pacientes con enfermedad progresiva (PD) incluyen aquellos que tuvieron una evaluación del punto temporal anterior como "negativa" y una evaluación del punto temporal actual como no "negativa", y aquellos que tuvieron avance a T2 o estadio superior.
Tabla 2. Tasa de respuesta completa (CR) basándose en el estadio en la población con intención de tratar ITT n=67* a los 6 meses
T l . R l l l m n l l i n ITT n= 7
Tabla 4. Respuestas completas (CR) basándose el estadio en pacientes que alcanzaron la evaluación de
=
=
Este estudio de fase II demuestra que el CG0070 intravesical produjo una tasa de respuesta completa general del 46,7 % a los 6 meses con un nivel aceptable de toxicidad para pacientes con NMIBC de alto riesgo que no responde al BCG. Hay una respuesta particularmente fuerte y una avance limitada en pacientes con CIS puro. El seguimiento continuo de este estudio será valioso en la población de NMIBC que no responde a la BCG.
Resultados finales
Un total de 67 pacientes con CIS, CIS Ta, CIS+T1, cánceres de vejiga en estadio Ta o T1 se trataron con CG0070 intravesical. Los pacientes fueron evaluados a los 6 y 12 meses para determinar la respuesta completa, como se ha descrito anteriormente. La Tabla 7 muestra la tasa de respuesta a CG0070 para pacientes con BCG que no responde, cáncer de vejiga refractario a BCG y recidivante a BCG. Los pacientes que no responden a la BCG muestran una tasa de respuesta completa del 49 % a los 6 meses y una tasa de respuesta completa del 30 % a los 12 meses. Los pacientes refractarios al BCG mostraron una tasa de respuesta completa del 56 % a los 6 meses y una tasa de respuesta completa del 44 % a los 12 meses. Finalmente, los pacientes con recaída de BCG mostraron una tasa de respuesta del 35 % a los 6 meses y una tasa de respuesta del 18 % a los 12 meses. Esto demuestra que el CG0070 es eficaz para tratar pacientes que no responden a BCG, pacientes en recidiva y pacientes refractarios al tratamiento con BCG.
T l . E i l n r l i n v l
Tabla 7. Tasa de res uesta des ués de 6 12 meses
También se analizó la capacidad de respuesta de los pacientes con cáncer de vejiga no respondedor a la BCG según el subtipo de cáncer, como se resume en la Tabla 8. Como se muestra en la Tabla 8, los pacientes con cánceres papilares mostraron una tasa de respuesta completa algo más alta que los pacientes con cánceres que contenían CIS (62 % frente al 46 % de CR a los 6 meses y 55 % frente al 26 % de CR a los 12 meses).
Tabla 8. Tasas de res uesta com leta en sub oblaciones ue no res onden a BCG.
También se evaluó la asociación entre el tiempo hasta la recaída y la respuesta a la terapia con CG0700. De los 14 sujetos contabilizados que recayeron después de lograr una CR, el 64 % (9/14) recayó a los 6 meses después de alcanzar la CR a los 3 meses. La CR es sostenible a partir de los 9 meses si no se produce una recaída después de este momento. Ningún paciente Ta/T1 sufrió una recaída después de alcanzar la CR.
En resumen, este estudio de fase II de CG0700 demuestra su eficacia para tratar tanto el cáncer de vejiga que contiene CIS como el cáncer de vejiga papilar. Los pacientes que no responden, los pacientes con cáncer de vejiga refractario a BCG y aquellos con cáncer de vejiga recidivante a BCG mostraron tasas de respuesta altas al CG0700, lo que demuestra su eficacia en estos grupos de pacientes desatendidos. El alto nivel de eficacia de la terapia CG0700 sugiere que podría ser una alternativa viable a la cistectomía radical, permitiendo a los pacientes con cáncer de vejiga no invasivo de músculo preservar sus vejigas y aumentar la calidad de vida de estos pacientes.
Ejemplo 2: Ensayo clínico de fase III de CG0070 para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga
Este estudio muestra el efecto de un régimen de tratamiento con CG0070 que comprende una fase de inducción y una fase de mantenimiento. A los pacientes con cáncer de vejiga se les administra la terapia CG0700 una vez por semana durante seis semanas en el mes 0 durante una fase de inducción. Al tercer mes, los pacientes se reevalúan. Los pacientes con enfermedad persistente continuarán la terapia de inducción y recibirán CG0070 semanal durante seis semanas a los tres meses. Los pacientes que muestren una respuesta completa comenzarán una fase de mantenimiento y recibirán CG0070 semanalmente durante tres semanas a los tres meses. En el mes 6, todos los pacientes recibirán CG0070 semanalmente durante tres semanas en una fase de mantenimiento. En los meses 12 y 18, los pacientes recibirán CG0070 semanalmente durante tres semanas durante la fase de mantenimiento. Los pacientes recibirán un máximo de 21 dosis de CG0700. Se evalúa la tasa de respuesta completa.
Ejemplo 3: Tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga no invasivo de músculo Ta o T1 que no han recibido TURBT
Este estudio muestra el efecto del tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga no invasivo de músculo Ta o T1 que no han recibido una resección transurotelial del tumor de vejiga (TURBT), por ejemplo, en un entorno neoadyuvante. A los pacientes que no han recibido una TURBT se les administra CG0070. Los pacientes incluyen aquellos que no son elegibles para TURBT y pacientes que se consideran que tienen cáncer de vejiga no resecable en estadio Ta o T1. Se evalúa la tasa de respuesta completa.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende un virus oncolítico para su uso en un método de tratamiento del carcinoma de vejigain situen un individuo, que comprende administrar intravesicalmente al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico, en donde el individuo es tratado con una fase de inducción del virus oncolítico seguida de una fase de mantenimiento, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas, y la fase de mantenimiento comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante tres semanas cada seis meses al menos tres veces, en donde el inicio de la fase de inducción y el inicio de la fase de mantenimiento están separados por 3 o 6 meses, en donde el virus oncolítico es CG0070, y en donde:
(i) el individuo no responde al tratamiento con BCG; o
(ii) el individuo presenta recidiva de la enfermedad después del tratamiento con BCG; y/o
(iii) el individuo ha fracasado en el tratamiento con BCG en los 6 meses.
2. La composición para su uso en la reivindicación 1, en donde la fase de inducción comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un virus oncolítico una vez por semana durante seis semanas en el mes cero y el mes tres de un régimen de tratamiento.
3. La composición para su uso en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el individuo no tiene un carcinoma papilar concomitante de estadio Ta o T1.
4. La composición para su uso en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el individuo tiene cáncer de vejiga en estadio Ta o T1.
5. La composición para su uso en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el individuo no ha recibido una cistectomía.
6. La composición para su uso en la reivindicación 5, en donde el individuo ha rechazado o no es elegible para una cistectomía.
7. La composición para su uso en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el virus oncolítico se administra a una dosis de 1 x 108 a 1x 10134 partículas víricas.
8. La composición para su uso en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el virus oncolítico se administra en un volumen de 50 ml.
9. La composición para su uso en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende además administrar intravesicalmente al individuo un agente potenciador de la transducción antes de la administración del virus oncolítico.
10. La composición para su uso en la reivindicación 9, en donde el agente potenciador de la transducción es N-dodecilp-D-maltósido (DDM).
11. La composición para su uso en una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el virus oncolítico no se administra junto con un modulador del punto de control inmunitario.
12. La composición para su uso en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el virus oncolítico se administra como un agente terapéutico único.
13. La composición para su uso en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el individuo es un ser humano.
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