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ES3029360T3 - Glp-1 receptor agonist and use thereof - Google Patents

Glp-1 receptor agonist and use thereof Download PDF

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ES3029360T3
ES3029360T3 ES20887271T ES20887271T ES3029360T3 ES 3029360 T3 ES3029360 T3 ES 3029360T3 ES 20887271 T ES20887271 T ES 20887271T ES 20887271 T ES20887271 T ES 20887271T ES 3029360 T3 ES3029360 T3 ES 3029360T3
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ES
Spain
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methyl
compound
pyridin
imidazole
pharmaceutically acceptable
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ES20887271T
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English (en)
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Hong Chul Yoon
Kyung Mi An
Myong Jae Lee
Jin Hee Lee
Jeong-Geun Kim
A-Rang Im
Woo Jin Jeon
Jin Ah Jeong
Jaeho Heo
Changhee Hong
Kyeojin Kim
Jung-Eun Park
Te-Ik Sohn
Changmok Oh
Da Hae Hong
Sung Wook Kwon
Jung Ho Kim
Jae Eui Shin
Yeongran Yoo
Min Whan Chang
Eun Hye Jang
In-Gyu Je
Ji Hye Choi
Gunhee Kim
Yearin Jun
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Ildong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ildong Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Se describen nuevos compuestos de fórmula química 1, sus isómeros ópticos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos, isómeros y sales presentan una excelente actividad como agonistas del receptor de GLP-1. En particular, como agonistas del receptor de GLP-1, presentan una excelente tolerancia a la glucosa, lo que les confiere un gran potencial como agentes terapéuticos para enfermedades metabólicas. Además, presentan una excelente seguridad farmacológica para el sistema cardiovascular. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESC
Agonista de receptor de GLP-1 y uso del mismo
Campo técnico
La presente solicitud proporciona compuestos agonistas
Antecedentes de la técnica
La insulina es un péptido secretado por células beta del
importante en la regulación de la glucemia en el organis
concentración de glucosa en la sangre aumenta debido
normal de la misma. Un caso en el que la glucemia aum
páncreas se denomina diabetes tipo 1. Por tanto, se requ
1. Por otro lado, cuando la secreción de insulina es i
apropiada y, por tanto, la glucemia en el organismo no s
se trata usando un agente hipoglucemiante basado en un
Basándose en estudios clínicos a gran escala, se conoce
glucemia normal en el tratamiento de la diabetes es impor
la diabetes.
Un compuesto candidato que puede reducir la glucemia
hormona denominada péptido similar al glucagón 1 (G
hormona incretina secretada por células L en el íleo y el c
un receptor denominado GLP-1R (receptor de péptido si
por nutrientes absorbidos o niveles de glucemia. El trata
no se produce hipoglucemia dado que la insulina se sec
se sabe que esta hormona es beneficiosa en la reducción
del apetito, y hace proliferar células beta existentes del p
Debido a estas características de la misma, GLP-1 era
tratamiento de la diabetes tipo 2 , pero tuvo muchos obstá
semivida del mismo en sangre era de tan solo 2 minutos.
tiempo de acción, recientemente, se han desarrollado age
de DPP-4 que son resistentes a una enzima denominada
la sangre (Oh, SJ “Glucagon-like Peptide-1 Analogue a
Endocrine Society, vol. 21(6), págs. 437-447, 2006;
gastrointestinal hormone” Gastroenterology, vol. 107, pág
Entre los péptidos de secreción de insulina distintos de G
salivares del lagarto moteado mejicano(Heroderma horr
reptiles endógenos de Arizona y el Norte de México. La
Heroderma horridum,y la exendina 4 está presente en la
tienen una alta homología con la secuencia de GLP-1 (Go
Informes de investigación farmacológica mencionan que
células secretoras de insulina específicas, células de gl
células de pared estomacal de las mismas. Se ha notifica
e inhibe la liberación de gastrina a partir del estómago ais
Actualmente, se han desarrollado diversos análogos de G
GLP-1 en la sangre y están usándose como agente terap
una semivida considerablemente más larga en comparaci
efecto hipoglucémico durante mucho tiempo. Sin embarg
como resultado una baja conveniencia de medicación
recientemente, está llevándose a cabo investigación para
pueda administrarse por vía oral y que pueda usarse co
Corea, se ha notificado que DA-15864, como compue
selectivamente el receptor de GLP-1 en seres humanos
puede administrarse por vía oral para tratar la diabetes
peptide glucagon-like peptide 1 receptor agonist for the t
págs. 1041 - 1043, 2011). Estas formulaciones orales tien
de GLP-1R con una facilidad de administración mejorada.
Además, autoridades normativas tales como la FDA deCIÓN
GLP-1R novedosos y usos de los compuestos.
ncreas y es una sustancia que desempeña un papel muy La diabetes es una enfermedad metabólica en la que la una secreción insuficiente de insulina o funcionamiento a debido a la incapacidad de secretar insulina a partir del e la administración de insulina para tratar la diabetes tipo ficiente o la insulina secretada no funciona de manera ntrola y aumenta, esto se denomina diabetes tipo 2 , que ustancia química.
n que un control estricto de la glucemia hacia un nivel de te para prevenir diversas complicaciones provocadas por
mulando fuertemente la secreción de insulina incluye una 1). GLP-1 se descubrió por primera vez en 1985 como . GLP-1 aumenta la secreción de insulina actuando sobre r a glucagón 1). GLP-1 se secreta mediante estimulación nto de la diabetes usando GLP-1 tiene ventajas, ya que dependiendo de la concentración de glucosa. Además, l movimiento del sistema digestivo superior y la supresión reas.
compuesto candidato que se aplicó para un método de los en el desarrollo del mismo como fármaco dado que la ra superar los inconvenientes de GLP-1 debidos al corto s terapéuticos usando un análogo de GLP-1 y un inhibidor peptidilo peptidasa IV (DPP-IV) que destruye el GLP-1 en Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors” Journal of the Korean t, J. J. “Glucagon like peptide 1: a newly discovered 1848-1855, 1994).
1, exendina es un péptido encontrado en las secrecionesm)y el monstruo de Gila(Helloderma suspectum)como endina 3 está presente en las secreciones salivares de ecreciones salivares deHelloderma suspectum,y ambaset al.,J. Biol. Chem., vol. 268, págs. 19650-19655, 1993). exendina 4 puede actuar sobre receptores de GLP-1 en ulas racemosas dispersadas del páncreas de cobayas y que este péptido estimula la liberación de somatostatina o.
-1 que tienen resistencia a la enzima DPP-4 que destruye tico para diabetes tipo 2. Estos análogos de GLP-1 tienen con GLP-1 y, por tanto, tienen la ventaja de mantener un la administración oral de los mismos no es posible, dando que deben usarse en forma de inyección. Por tanto, scubrir un agonista de GLP-1R de molécula pequeña que agente de tratamiento de la diabetes. Recientemente, en de molécula pequeña novedoso que puede estimular ratones, actúa como agonista de receptor de GLP-1 que obesidad (Moon, H.-S.et al.,“The development of nontment of type 2 diabetes”, Arch. Pharm. Res., vol. 34(7), un alto valor de desarrollo ya que actúan como agonistas
UU. están prestando atención a los efectos secundarioscardiovasculares de fármacos que pueden provocar
repolarización ventricular retardada. Está enfatizándose e
sustancia novedosa. Con respecto a esto, el gen relacio
codifica para una subunidad de los canales de potasio hu
retardada (IKr), que parece tener el papel más influyente
por tanto, el intervalo QT. Si los fármacos inhiben el
determinada por la duración del potencial de acción car
intervalo QT en el ECG. Esto se ha asociado con cardiot
pointes(TdP). Un nuevo agente farmacéutico debe eval
tienen un impacto significativo sobre la prolongaci cardiovasculares. En este proceso, la mayoría de los fár
hERG y, por tanto, puede detenerse el proceso de desarr
Particularmente, en el desarrollo de los agentes de tr
consideración esencial. En el caso de la diabetes, la caus
2 a 3 veces o más. Se sabe que las mujeres a las que s
un riesgo aumentado significativo de infarto de miocardi
antidiabético provoca la prolongación de QT, es difícil d
uso a largo plazo, aunque tenga un efecto excelente.
Divulgación de la invención
Problema técnico
Por tanto, existe una necesidad de un nuevo agente tera
proporciona compuestos agonistas de receptor de GLP
actividad de receptor de GLP-1 a partir de varias sustanci
Solución al problema
En un aspecto, la presente divulgación proporciona com
isómeros ópticos de los compuestos o sales farmacéutica
[Fórmula química 1]
erte repentina, especialmente prolongación de QT y studio farmacológico de la seguridad cardiovascular de la o con el gen éter a gogó humano (hERG) es un gen que os responsables de la corriente de potasio de rectificación la determinación de la duración del potencial de acción y, nal de hERG, se retarda la repolarización ventricular co, un efecto que puede medirse como prolongación del icidad tal como arritmia cardíaca, incluyendoTorsade dese en cuanto a la inhibición de los canales de hERG que de QT con respecto a acontecimientos adversos os tienen un efecto sobre la inhibición de los canales de de los mismos.
miento de la diabetes, la prolongación de QT es una e muerte debida a cardiopatía isquémica aumentó en de s diagnostica diabetes antes de 30 años de edad tienen o arteriopatía coronaria mortal. Por tanto, si un fármaco rrollar el propio fármaco con una limitación inevitable de
utico. Para cumplir la necesidad, la presente divulgación novedosos que pueden aumentar significativamente la candidatas.
estos representados por la siguiente fórmula química 1, nte aceptables de los compuestos o los isómeros ópticos:
en la que R<1>es -C(=O)R<a>, en el que R<a>es -OH o -O-(alqu
Y es -CH- o -N-;
R<2>es uno seleccionado del grupo que consiste en hetero
a C<8>sustituido o no sustituido y cicloalquilo C<3>a C<8>sustitui
y cicloalquilo sustituidos incluyen al menos una sustitució
R<b>es hidrógeno o -(alquilo Cr C<4>);
J es -CH- o -N-;
X es -CR<c>- o -N-, en el que R<c>es uno seleccionado del gr
C<4>), -NH<2>, -NO<2>y -haloalquilo C<1>-C<4>;
C<1>-C<4>);
o C<5>a C<12>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C<3>o no sustituido, en el que el heteroarilo, heterocicloalquilo on -OH, -(alquilo C<1>-C<4>), halógeno o -CN;
que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C<1>-W<i>es -CR<d>-, en el que R<d>es uno seleccionado de un gr
C<4>), -NH<2>, -NO<2>y -haloalquilo C<1>-C<4>;
W<2>es -CR<e>- o -N-, en el que R<e>es uno seleccionado de u
C<1>-C<4>), -NH<2>, -NO<2>y -haloalquilo C<1>-C<4>;
W<3>es -CR<f>-, en el que R<f>es uno seleccionado de un gru
C<4>), -NH<2>, -NO<2>y -haloalquilo C<1>-C<4>; y
A es
que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C<i>-rupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C<1>-
en el que:
Z<1>es -CR<g>- o -N-, en el que R<g>es uno seleccionado de u
C<1>-C<4>), -NH<2>, -NO<2>y -haloalquilo C<1>-C<4>;
Z<2>es -CR<h>- o -N-, en el que R<h>es uno seleccionado de u
C<1>-C<4>), -NH<2>, -NO<2>y -haloalquilo C<1>-C<4>;
Z<3>es -CR<i>- o -N-, en el que R<i>es uno seleccionado de u
C<1>-C<4>), -NH<2>, -NO<2>y -haloalquilo C<1>-C<4>;
Z<4>es -CR<j>- o -N-, en el que R<j>es uno seleccionado de u
C<1>-C<4>), -NH<2>, -NO<2>y -haloalquilo C<1>-C<4>;
Z<5>es -CR<k>- o -N-, en el que R<k>es uno seleccionado de u
C<1>-C<4>), -NH<2>, -NO<2>y -haloalquilo C<1>-C<4>; y al menos
uno de Z<1>a Z<5>es -N.
En algunas realizaciones, en la fórmula química 1, Z<1>es
o -N-, Z<5>es -CR<k>- o -N-, y tan solo uno de Z<1>a Z<5>es -N-.
En algunas realizaciones, en la fórmula química 1, J es -N
, Z<3>es -CR<i>- o -N-, Z<4>es -CR<j>- o -N-, Z<5>es -CR<k>- o -N-, y t
En algunas realizaciones, en la fórmula química 1, R<2>es
o no sustituido, oxaciclobutano sustituido o no sustituido
no sustituido, y cicloalquilo C<3>-C<5>sustituido o no sustituid
sustituidos incluyen al menos una sustitución con -OH, -( rupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo
rupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo
rupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo
rupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo
rupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo
<g>- o -N-, Z<2>es -CR<h>- o - N-, Z<3>es -CR<i>- o -N-, Z<4>es -CR<j>-
X es -N-; W<2>es -CR<e>-, Z<1>es -CR<g>- o -N-, Z<2>es -CR<h>- o -N-solo uno de Z<1>a Z<5>es -N-.
seleccionado del grupo que consiste en oxazol sustituido contiene un carbono central quiral, imidazol sustituido o n el que el oxazol, oxaciclobutano, imidazol y cicloalquilo uilo C<1>-C<4>), halógeno o -CN.
En algunas realizaciones, en la fórmula química 1, Y es -Por tanto la presente divulgación proporciona compuesto
compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de lo
[Fórmula química 2]
-.
e la siguiente fórmula química 2, isómeros ópticos de los ompuestos o los isómeros ópticos:
en la que Z<1>es -CR<g>- o -N-, Z<2>es -CR<h>- o -N-, Z<3>es -CR
de Z<1>a Z<5>es -N-, y en la que X, W<1>, W<2>, W<3>, J, R<b>, R<2>, Y,
química 1.
En algunas realizaciones, en la fórmula química 2, Z<1>es
o -N-, Z<5>es -CR<k>- o -N-, y tan solo uno de Z<1>a Z<5>es -N-.
Los siguientes compuestos de la siguiente fórmula q farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los
reivindica actualmente y se presentan únicamente con fin
[Fórmula química 3]
-N-, Z<4>es -CR<j>- o -N-, Z<5>es -CR<k>- o -N-, y al menos uno<1>son iguales que los definidos con respecto a la fórmula
<g>- o -N-, Z<2>es -CR<h>- o - N-, Z<3>es -CR<i>- o -N-, Z<4>es -CR<j>-
ica 3, isómeros ópticos de los compuestos o sales ómeros ópticos no son según la invención tal como se de ilustración:
en la que
R e , R d , R e ,
En algunas realizaciones, en la fórmula química 3, cuand
C4).
En algunas realizaciones, en la fórmula química 3, cuando
En algunas realizaciones, en la fórmula química 3, cuan
cicloalquilo C3 a C8 sustituido o no sustituido.
Los compuestos de la siguiente fórmula química 3-1, isóm
aceptables de los compuestos o los isómeros ópticos no s
se presentan únicamente con fines de ilustración:
[Fórmula química 3-1]
(alquilo C1-
s ópticos de los compuestos o sales farmacéuticamente según la invención tal como se reivindica actualmente y
en la que R<g>, R<h>, R<i>, R<j>, R<k>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, J, R<b>, R<2>, Y, y
química 1 anterior.
Los compuestos de la siguiente fórmula química 3-2, isóm
aceptables de los compuestos o los isómeros ópticos no s
se presentan únicamente con fines de ilustración:
son iguales que los definidos con respecto a la fórmula
s ópticos de los compuestos o sales farmacéuticamente según la invención tal como se reivindica actualmente y[Fórmula química 3-2]
en a que<g>,<h>,
anterior.
En aún otro aspecto, la presente divulgación proporciona compu
4, isómeros ópticos de los compuestos o sales farmacéuticam
ópticos:
[Fórmula química 4]
l R R
<2>, , y<i>son guaes que os en os con
os representados por la siguiente fórmula química
te aceptables de los compuestos o los isómeros<2 i>son uaes ue os en R Y R i l l d fi id
en la que Z<1>es -CR<g>- o -N-; Z<2>es -CR<h>- o -N-; Z<3>es -CR<i>- o -N-;
Z<1>a Z<5>es -N-, y en la que W<1>, R<e>, W<3>, R<b>, R<2>, Y, y R<1>son iguales
1 anterior.
En un aspecto adicional, la presente divulgación proporciona
química 5, isómeros ópticos de los compuestos o sales farma
isómeros ópticos:
es -CR<j>- o -N-; Z<5>es -CR<k>- o -N-; y tan solo uno de ue los definidos con respecto a la fórmula química
puestos representados por la siguiente fórmula uticamente aceptables de los compuestos o los[Fórmula química 5]
en la que A, X, Wi, W2, W3, J, Rb, R2, y Ri son iguales qu
En algunas realizaciones, la presente divulgación prop
ópticos de los compuestos o sales farmacéuticamente ac
ácido 1-(oxazol-2-ilmetil)-2-((4-(6-(piridin-4-ilmetoxi)piridi
ácido 1-(oxazol-2-ilmetil)-2-((4-(6-(piridin-2-ilmetoxi)piridi
ácido (S)-2-((4-(6-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)
benzo[d]imidazol-6-carboxílico;
ácido (S)-2-((4-(6-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)
benzo[d]imidazol-6-carboxílico;
ácido (S)-2-((4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)
6-carboxílico;
ácido 1-(oxazol-2-ilmetil)-2-((4-(6-(piridin-3-ilmetoxi)piridi
ácido (S)-2-((4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)
6-carboxílico;
ácido (S)-2-((4-(3-((5-cloro-3-fluoropiridi
benzo[d]imidazol-6-carboxílico;
ácido (S)-2-((4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)pirazin-2-il)
6-carboxílico;
ácido (S)-2-((4-(3-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)fenil)pi
carboxílico;
ácido (S)-2-((4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridi
b]piridin-5-carboxílico;
ácido (S)-2-((4-(3-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)fenil)piper
carboxílico;
ácido (S)-2-((4-(6-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)
6-carboxílico;
ácido 2-(((S)-4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridin
benzo[d]imidazol-6-carboxílico;
ácido 2-(((S)-4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridin
imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxílico;
s definidos con respecto a la fórmula química 1 anterior. na los compuestos indicados a continuación, isómeros bles de los compuestos o los isómeros ópticos: l)piperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; l)piperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; xi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-
xi)piridin-2-il)piperidin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-
ridin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-
l)piperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; razin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-
il)metoxi)fenil)piperidin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-
razin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-
zin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-
l)piperazin-1-il)metil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-
1-il)metil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-
razin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-
)-2-metilpiperazin-1-il)metil)-1-(((S)-oxetan-2-il)metil)-1H-
)-2-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-un isómero óptico de los mismos o una sal farmacéuticam
En aún otro aspecto, la presente divulgación proporcion
uno de los compuestos de la fórmula química 1, 2, 4 o 5,
menos una de las sales farmacéuticamente aceptables
combinación de los mismos.
En todavía un aspecto adicional, la presente divulgación
al menos uno de los compuestos de la fórmula química
compuestos, al menos una de las sales farmacéuticamen
cualquier combinación de los mismos, y un portador farm
En todavía un aspecto adicional, la presente divulgación
5, al menos uno de los isómeros ópticos de los compuesto
de los compuestos o los isómeros ópticos, o cualquier co
la prevención de enfermedades metabólicas.
En todavía un aspecto adicional, la presente divulgación p
comprendiendo el método administrar a un sujeto al men
al menos uno de los isómeros ópticos de los compuestos
de los compuestos o los isómeros ópticos, o cualquier co
En todavía un aspecto adicional, la presente divulgación
1, 2, 4 o 5, al menos uno de los isómeros ópticos de los
aceptables de los compuestos o los isómeros ópticos, o c
tratamiento de enfermedades metabólicas.
En todavía un aspecto adicional, la presente divulgación
1, 2, 4 o 5, al menos uno de los isómeros ópticos de los
aceptables de los compuestos o los isómeros ópticos, o c
un medicamento para la prevención o el tratamiento de e
En todavía un aspecto adicional, la presente divulgación p
o el tratamiento de enfermedades metabólicas que compr
1, 2, 4 o 5, al menos uno de los isómeros ópticos de los
aceptables de los compuestos o los isómeros ópticos, o c
En todavía un aspecto adicional, la presente divulgación p
uno de los compuestos de la fórmula química 1,2, 4 o 5,
menos una de las sales farmacéuticamente aceptables
combinación de los mismos.
Los compuestos, los isómeros ópticos y las sales farmacé
efectos excelentes como agonistas de GLP-1. Específi
competencia entre un cAMP intrínseco generado en una c
que los compuestos, isómeros ópticos y sales farmacéutic
excelentes como agonistas de GLP-1. Además, una pru
compuestos, isómeros ópticos y sales farmacéuticamente
tolerancia a la glucosa en administraciones tanto intraven
farmacocinéticas.
Además, los compuestos, los isómeros ópticos y las sale
muestran una seguridad farmacológica excelente para si
análisis mediante un ensayo de hERG muestra que los
aceptables de la presente divulgación tienen una seg
significativamente bajo de toxicidad cardíaca tal como a
tanto, el efecto de los compuestos, los isómeros ópticos
divulgación es diferente o superior con respecto al de co
El término enfermedad metabólica usado en el presente d
como prediabetes), T1D idiopática (tipo 1b), diabetes aut
temprana (EOD), diabetes atípica de aparición más tempra
(MODY), diabetes relacionada con malnutrición, diabet
resistencia a la insulina hepática, tolerancia alterada
enfermedad renal (por ejemplo, insuficiencia renal aguda
proximal), retinopatía diabética, disfunción de adipocitos, te aceptable de los mismos.
omposiciones farmacéuticas que comprenden al menos enos uno de los isómeros ópticos de los compuestos, al e los compuestos o los isómeros ópticos, o cualquier
porciona composiciones farmacéuticas que comprenden 2, 4 o 5, al menos uno de los isómeros ópticos de los aceptables de los compuestos o los isómeros ópticos, o uticamente aceptable.
porciona los compuestos de la fórmula química 1, 2, 4 o al menos una de las sales farmacéuticamente aceptables inación de los mismos para su uso en el tratamiento y/o
orciona métodos para tratar enfermedades metabólicas, uno de los compuestos de la fórmula química 1, 2, 4 o 5, l menos una de las sales farmacéuticamente aceptables inación de los mismos.
porciona usos de los compuestos de la fórmula química puestos, al menos una de las sales farmacéuticamente quier combinación de los mismos, para la prevención o el
porciona usos de los compuestos de la fórmula química puestos, al menos una de las sales farmacéuticamente quier combinación de los mismos, para la preparación de rmedades metabólicas.
orciona composiciones farmacéuticas para la prevención e al menos uno de los compuestos de la fórmula química puestos, al menos una de las sales farmacéuticamente lquier combinación de los mismos.
orciona agonistas de GLP-1R que comprenden al menos enos uno de los isómeros ópticos de los compuestos, al e los compuestos o los isómeros ópticos, o cualquier
camente aceptables de la presente divulgación muestran mente, un resultado de realizar un inmunoensayo de la y un cAMP foráneo marcado con un colorante muestra ente aceptables de la presente divulgación tienen efectos de tolerancia a la glucosa en monos muestra que los eptables de la presente divulgación tienen una excelente as como orales así como tienen excelentes propiedades
rmacéuticamente aceptables de la presente divulgación mas cardiovasculares. Específicamente, un resultad de mpuestos, isómeros ópticos y sales farmacéuticamente ad cardiovascular significativamente alta y un riesgo mia para un periodo de administración prolongado. Por las sales farmacéuticamente aceptables de la presente estos existentes.
mento incluye, por ejemplo, diabetes (T1D y/o T2DM, tal munitaria latente en adultos (LADA), T2DM de aparición (YOAD), diabetes de aparición en la madurez de jóvenes gestacional, hiperglucemia, resistencia a la insulina, la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, isfunción tubular, cambios proinflamatorios en el túbulo umulación de grasa visceral, apnea del sueño, obesidad(por ejemplo, obesidad hipotalámica y obesidad monogé
e incontinencia urinaria), trastornos de la conducta aliment
nerviosa y síndrome de obesidad, tal como síndrome de
debido al uso de otros fármacos (por ejemplo debido al us
dislipidemia (incluyendo hiperlipidemia, hipertrigliceridem
colesterol bajo), hiperinsulinemia, NAFLD (incluyendo
fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular), enfermed
coronaria), vasculopatía periférica, hipertensión, disfunci
cardíaca congestiva, infarto de miocardio (por ejemplo,
cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascul
pulmonar, reestenosis tras angioplastia, claudicación inte
artritis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, hipertrofi
visión, cataratas, glomeruloesclerosis, insuficiencia re
premenstrual, angina de pecho, trombosis, ateroscler
metabolismo alterado de la glucosa, síntomas de glucemi
trastornos de la piel y tejidos conjuntivos, psoriasis, úl
esporas B, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia,
síndrome del intestino corto, enfermedad de Crohn, c
poliquístico y adicción (por ejemplo, alcoholismo y/o drog
Tal como se usa en el presente documento, el término “a
cadena lineal o ramificada de fórmula estructural -C<n>H<(2>
etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetile
puede referirse a alquilo tal como metilo, etilo, propilo, bu
Tal como se usa en el presente documento, el término
contiene 6 o 12 átomos de carbono. El término “arilo C<6>-monocíclico (por ejemplo, fenilo) o bicíclico (por ejemplo,
Tal como se usa en el presente documento, el término “h
contiene de 5 a 12 átomos de carbono en el que al meno
un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y
átomo de carbono de anillo o, si la valencia lo permite,
heteroarilo incluye un sistema de anillos benzocondensa
Tal como se usa en el presente documento, el término
monovalente cíclico de fórmula estructural -C<n>H<(2n-1)>qu
limitativos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, cicl
Tal como se usa en el presente documento, el término “h
contiene de 3 a 8 átomos de carbono en el que al menos
por un grupo seleccionado de -O-, -S- y nitrógeno. En est
puede estar sustituido basándose en realizaciones.
Tal como se usa en el presente documento, el término “
está sustituido por ningún sustituyente.
Tal como se usa en el presente documento, el término “
puede incluir al menos una sustitución, es decir, 1 , 2 , 3, 4,
o -CN. Cada una de estas sustituciones puede realizarse
Tal como se usa en el presente documento, el término “h
Tal como se usa en el presente documento, el término “h
está sustituido por uno o más halógenos (por ejemplo, flu
Las siguientes abreviaturas en la presente divulgación re
EA: acetato de etilo
MC: cloruro de metilo
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo
DCM: diclorometano
) y comorbididades asociadas (por ejemplo, osteoartritis (por ejemplo, síndrome alimentario compulsivo, anorexia ader-Willi y síndrome de Barde-Biedl), aumento de peso esteroides y antipsicóticos), ingesta de azúcar excesiva, aumento del colesterol total, LDL-colesterol alto y HDL-rmedades relacionadas tales como esteatosis, NASH, cardiovascular, aterosclerosis (incluyendo arteriopatía endotelial, distensibilidad vascular alterada, insuficiencia rosis y apoptosis), accidente cerebrovascular, accidente isquémico, traumatismo craneoencefálico, hipertensión ente, lipidemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, el ventrículo izquierdo, arteriopatía periférica, pérdida de crónica, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome , ataque isquémico transitorio, reestenosis vascular, n ayunas alterada, hiperuricemia, gota, disfunción eréctil, s en los pies, colitis ulcerosa, hiperlipoproteinemia de rioro cognitivo, enfermedad inflamatoria del intestino, , síndrome del intestino irritable, síndrome del ovario ción).
lo” se refiere a un grupo hidrocarbonado monovalente de . Los ejemplos no limitativos del mismo incluyen metilo, , pentilo y hexilo, y similares. Por ejemplo, “alquilo C<1>-C<4>” 2-metil-propilo o isopropilo.
rilo C<6>-C<12>” se refiere a un hidrocarburo aromático que se refiere, por ejemplo, a un sistema de anillos tal como enilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo).
oarilo C<3>-C<12>” se refiere a un hidrocarburo aromático que no de los átomos de carbono de anillo está sustituido por re. El grupo heteroarilo puede estar unido mediante un iante un átomo de nitrógeno de anillo o similar. El grupo ue tiene de 2 a 3 anillos.
icloalquilo C<3>-C<8>” se refiere a un grupo hidrocarbonado ontiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos no ntilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
ocicloalquilo C<3>-C<8>” se refiere a un grupo cicloalquilo que o de los grupos metileno de anillo (-CH<2>-) está sustituido aso, el nitrógeno puede proporcionar un punto de unión o
sustituido” significa un estado en el que el hidrógeno no
, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo sustituidos” 6 o más sustituciones con<- O h ,>-(alquilo C<1>-C<4>), halógeno manera independiente.
geno” se refiere a fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
lquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que el hidrógeno ro, cloruro, bromuro o yoduro).
sentan los siguientes términos correspondientes:MTBE: metil terc-butil éter
MPLC: cromatografía de líquidos de presión media
TEA: trietilamina
DMF: dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
p-TSA: ácido para-toluenosulfónico
TBD: triazabiciclodeceno
PCCF: cromatografía de capa fina preparativa
DMSO: dimetilsulfóxido
Pd<2>(dba)<3>: tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
MeOH: metanol
KOtBu: terc-butóxido de potasio
ADDP: 1,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina
Una línea ondulada " 7C " en el presente documento
En algunas realizaciones, en la fórmula química 1, R<1>es
R<1>puede ser-C(=O)OH.
En la fórmula química 1, R<2>es uno seleccionado del g
sustituido, heterocicloalquilo C<3>a C<8>sustituido o no susti
que el heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo sustitui
C<4>), halógeno o -CN. Preferiblemente, R<2>puede ser uno
no sustituido, oxaciclobutano sustituido o no sustituido qu
sustituido y cicloalquilo C<3>-C<5>sustituido o no sustituido
cicloalquilo sustituidos incluyen al menos una sustitución dica un punto de unión de un sustituyente a otro grupo.
=O)R<a>, y R<a>es -OH o -O-(alquilo C<1>-C<4>). Preferiblemente,
o que consiste en heteroarilo C<5>a C<12>sustituido o no do, y cicloalquilo C<3>a C<8>sustituido o no sustituido, en el s incluyen al menos una sustitución con -OH, -(alquilo C<1>-leccionado del grupo que consiste en oxazol sustituido o ontiene un carbono central quiral, imidazol sustituido o no n el que el oxazol, oxaciclobutano, imidazol, alquilo y n -OH, -(alquilo C<1>-C<4>), halógeno o -CN.
una sustitución con -OH, -(alquilo C<1>-C<4>), halógeno o -CN
En algunas realizaciones, Y puede ser -CH-
En algunas realizaciones, en la fórmula química 1, cuand
puede ser uno seleccionado del grupo que consiste en lo es una piridina sustituida o no sustituida
iguientes compuestos:
En algunas realizaciones, A es fenilo sustituido o no s
sustitución puede incluir al menos una sustitución con uno
-O-(alquilo C<1>-C<4>), -NH<2>, -NO<2>y - haloalquilo C<1>-C<4>.
En algunas realizaciones, cuando A es fenilo, A puede
sustituciones con halógeno y/o -CN.
En algunas realizaciones, cuando A es piridina, A pue
sustitución es una o más sustituciones con halógeno y/o
En algunas realizaciones, A puede ser uno seleccionado ituido o piridina sustituida o no sustituida, en el que la leccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH,
fenilo sustituido, en el que la sustitución es una o más
ser una piridina sustituida o no sustituida, en la que la .
l grupo que consiste en los siguientes compuestos:
En algunas realizaciones, cuando A es una piridina
seleccionado del grupo que consiste en los siguientes co tituida o no sustituida, puede ser uno uestos:
Los compuestos y productos intermedios tal como se de
nomenclatura proporcionado por ChemBioDraw Ultra. El
recomendaciones de la Unión Internacional de Química
orgánica y las reglas del índice de CAS. Se apreciará que
o tanto paréntesis como corchetes. Puede colocarse una
de un nombre, dependiendo del convenio de nomenclatur
formato y pueden apreciar que proporcionan la misma es
Los compuestos, los isómeros ópticos de los compu
compuestos o los isómeros ópticos de la presente divulg
de adición de base.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a pa
las mismas incluyen sales de acetato, adipato, aspartato,
borato, camsilato, citrato, ciclamato, ediselato, esilato
hexafluorofosfato, hibenzoato, clorhidrato/cloruro, bromhi
maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-naps fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamat ben a continuación se nombraron usando el convenio de nvenio de nomenclatura concuerda generalmente con las ra y Aplicada (IUPAC) para la nomenclatura de química s nombres químicos pueden tener únicamente paréntesis cripción estereoquímica en diferentes ubicaciones dentro Los expertos en la técnica conocerán tales variaciones de ctura química.
tos o las sales farmacéuticamente aceptables de los ón pueden comprender sales de adición de ácido y sales
de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos de nzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, ormiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, to/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, to, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato,trifluoroacetato, ácido 1,5-naftalenoodisulfónico y xinafoat
Las sales de adición de base adecuadas se forman a p
las mismas pueden incluir sales de aluminio, arginina,
(diolamina), glicina, lisina, magnesio, meglumina, (hidroximetil)propano-1,3-diol (tris o trimetamina) y cinc.
Además, pueden formarse hemisales de ácidos y bases t
Los compuestos, los isómeros ópticos de los compu
compuestos o los isómeros ópticos de la presente divulg
Tal como se usa en el presente documento, el término “
una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente a
fórmula química 1 , un isómero óptico del compuesto o
isómero óptico. El término “hidrato” se refiere a un solvat
Un complejo de múltiples componentes (además de sale
presente divulgación. Con respecto a esto, entonces u
presentes en una cantidad estequiométrica o no estequ
inclusión (complejos de inclusión de fármaco-huésped)
complejos cristalinos de componentes moleculares neu
covalentes, pero los cocristales pueden ser complejos
prepararse mediante cristalización en estado fundido, me
física de los componentes juntos.
Los compuestos, los isómeros ópticos de los compu
compuestos o los isómeros ópticos de la presente divul
sólido que oscila desde completamente amorfo hasta tot
en el que una sustancia pierde una regularidad de dispos
las propiedades físicas de un sólido o líquido depen
proporciona un patrón de difracción de rayos X único, y
más formal como un líquido. Tras el calentamiento de la
de sólido a líquido. La sustancia está caracterizada por
vítrea”). El término “cristalino” se refiere a una fase sólid
niel molecular y proporciona un patrón de difracción de
las propiedades de un líquido cuando se caliente suficient
caracterizado por un cambio de fase (normalmente prima
Los compuestos de la presente divulgación que contiene
como dos o más estereoisómeros. Cuando los isómeros
una barrera de baja energía, puede producirse isomerism
por ejemplo, de tautomerismo de protón en el compuest
oxima, o adoptar la forma de tautomerismo de valencia e
Como resultado, un único compuesto puede mostrar al
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compues
que son ópticamente activos o racémicos.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislami
partir de precursores ópticamente puros adecuados,
racémicos de sales o derivados) usando cromatografía d
cuero racémico (o precursor racémico) puede reaccion
tartárico), cuando un compuesto ópticamente activo adec
química 1, contiene residuos ácidos o básicos. La m
cromatografía y/o cristalización fraccionada, y uno o a
enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s) usando me
compuesto quiral de la fórmula química 1 (y un precursor
en cuanto a enantiómero usando cromatografía, normalm
compuesta por hidrocarburos, normalmente heptano o h
del 2 % al 20 % en volumen, de isopropanol, y del 0 al
volumen de dietilamina. La concentración del eluyente
cromatografía quiral usando fluidos subcríticos y supercr
quiral útiles en algunas realizaciones de la presente divul
Cuando se cristaliza cualquier cuerpo racémico, son po
compuesto racémico anteriormente mencionado (cuerpo de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos de zatina, calcio, colina, dietilamina, bis(2-hidroxietil)amina aminoetanol (olamina), potasio, sodio, 2-amino-2-
s como sales de hemisulfato y hemicalcio.
os o las sales farmacéuticamente aceptables de los ón pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. ato” se refiere a un complejo molecular que comprende table (por ejemplo, etanol) así como un compuesto de la a sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el ando el disolvente es agua.
solvatos) también está incluido dentro del alcance de la edicamento y uno o más de otros componentes están étrica. El complejo de este tipo incluye compuestos de cristales. Los cocristales se definen normalmente como que están unidos entre sí mediante interacciones no moléculas neutras con sales. Los cocristales pueden te recristalización en un disolvente o mediante trituración
os o las sales farmacéuticamente aceptables de los ión pueden existir como compuesto continuo en estado ente cristalino. El término “amorfo” se refiere a un estado n a larga distancia a nivel molecular y pueden mostrarse do de la temperatura. Normalmente, la sustancia no estra propiedades de un sólido y se describe de manera ma, se produce un cambio de la misma de propiedades cambio de estado (normalmente secundario) (“transición la que una sustancia tiene regularidad de disposición a s X con picos definidos. La sustancia también mostrará ente, pero el cambio de la misma de sólido a líquido está (“punto de fusión”).
no o más átomos de carbono asimétricos pueden existir tructurales pueden convertirse unos en otros a través de utomérico o tautomerismo. Esto puede adoptar la forma, la fórmula química 1 que contiene grupos imino, ceto u compuesto del mismo que contiene residuos aromáticos. s dos tipos de isomerismo.
de la presente divulgación pueden contener contraiones
de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a ejemplo, resolución de cuerpos racémicos (o cuerpos uidos de alta presión quiral (HPLC). Alternativamente, el on base o ácido (por ejemplo, 1 -feniletilamina o ácido o, por ejemplo, un alcohol, o el compuesto de la fórmula a diastereomérica resultante puede separarse usando os de los diastereómeros pueden convertirse en el/los bien conocidos por los expertos en la técnica. Un al del mismo) puede obtenerse en una forma enriquecida HPLC, sobre resinas asimétricas usando una fase móvil o, que contiene del 0 al 50 % en volumen, normalmente en volumen de alquilamina, normalmente el 0,1 % en como resultado una mezcla enriquecida. Puede usarse os. En la técnica se conocen métodos de cromatografía ión.
s dos tipos diferentes de cristales. Un primer tipo es el cémico intrínseco) en el que se forma un cristal de unaforma homogénea que contiene ambos enantiómeros en
racémica o conglomerado en el que se producen cristal
enantiómero, en una cantidad equimolar. Aunque ambas
las mismas propiedades físicas, pueden tener propiedade
La mezcla racémica puede separarse usando técnicas co
Los compuestos, los isómeros ópticos de los compue
compuestos o los isómeros ópticos de la presente divulga
Administración y dosificación
Normalmente, los compuestos, los isómeros ópticos de los
los compuestos o los isómeros ópticos de la presente div
tratar los síntomas descritos en el presente documento. C
los isómeros ópticos o las sales farmacéuticamente acept
motivos de simplicidad, compuesto o compuestos según l
El compuesto según la presente divulgación se admini
composición farmacéutica adecuada para la vía, y en una d
según la presente divulgación puede administrarse por vía
El compuesto según la presente divulgación puede admini
puede implicar tratar para permitir que el compuesto entre
bucal o sublingual para permitir que el compuesto entre e
oral.
En algunas realizaciones, el compuesto según la present
sanguíneo, músculo u órganos internos. Los medio
administración intravenosa, intraarterial, intraperitonea
intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositiv
jeringas con aguja (incluyendo microaguja), jeringas sin ag
En otras realizaciones, el compuesto según la presente di
manera epidérmica o transdérmica) a la piel o membrana
presente divulgación puede administrarse por vía intranas
compuesto según la presente divulgación puede administr
el compuesto según la presente divulgación puede admini
El compuesto según la presente divulgación y/o la comp
basándose en diversos factores incluyendo tipo, edad, pe
síntomas; vía de administración; y actividad de un compu
administración puede variar ampliamente. En algunas reali
según la presente divulgación puede ser de aproximadam
compuesto según la presente divulgación por kg de peso
en el presente documento. En otras realizaciones, la dosi
puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
10 mg/kg, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamen
compuesto según la presente divulgación se repita varias
múltiples dosis al día pueden usarse normalmente para au
En la administración oral, la composición puede proporci
para el control relacionado con los síntomas de la dosific
desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente
Los sujetos adecuados según la presente divulgación i
humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos p
cualquier fase de crecimiento.
Composiciones farmacéuticas
En un aspecto, la presente divulgación proporciona com
realizaciones de la presente divulgación proporciona
enfermedades metabólicas, comprendiendo las compo
representados por fórmula química 1 , al menos uno de los
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
mismos. Las composiciones farmacéuticas pueden com a cantidad equimolar. Un segundo tipo es una mezcla de dos formas, que comprenden, cada una, un único mas cristalinas presentes en la mezcla racémica tienen ísicas diferentes de las del cuerpo racémico verdadero. ncionales conocidas por los expertos en la técnica.
s o las sales farmacéuticamente aceptables de los pueden existir como profármacos de los mismos.
mpuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de ción pueden administrarse en una cantidad eficaz para fines de administración y dosificación, los compuestos, es de la presente divulgación pueden denominarse, por resente divulgación.
mediante cualquier vía adecuada, en forma de una ficación eficaz para el tratamiento previsto. El compuesto al, o de manera rectal, vaginal, parenteral o tópica.
arse preferiblemente por vía oral. La administración oral el tracto gastrointestinal, o puede incluir administración l torrente sanguíneo directamente a partir de la cavidad
ivulgación puede administrarse directamente al torrente adecuados para administración parenteral incluyen intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, adecuados para la administración parenteral incluyen y técnicas de infusión.
lgación puede administrarse por vía tópica (es decir, de cosa. En todavía otra realización, el compuesto según la mediante inhalación. En todavía otras realizaciones, el por vía rectal o intravaginal. En aún otras realizaciones, rse directamente al ojo o al oído.
ición que contiene el compuesto pueden administrarse sexo y síntoma médico del paciente; intensidad de los to particular tal como se usa. Por tanto, el esquema de iones, normalmente una dosis diaria total del compuesto e 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg (es decir, mg del rporal) para el tratamiento de los síntomas comentados iaria total del compuesto según la presente divulgación mg/kg, de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 3 mg/kg. No resulta inusual que la administración del ces al día (normalmente no más de 4 veces al día). Las ntar la dosis diaria total, si se necesita.
rse en forma de comprimidos, cápsulas, líquidos, etc., ión al paciente. El medicamento contiene normalmente 0 mg del principio activo.
uyen mamíferos. En algunas realizaciones, los seres en ser de sexo masculino o femenino y pueden estar en
siciones farmacéuticas. Más específicamente, algunas composiciones farmacéuticas para prevenir y tratar ones, cada una, al menos uno de los compuestos ómeros ópticos de los compuestos, al menos una de las los isómeros ópticos, o cualquier combinación de los nder además, cada una, al menos uno de portadoresfarmacéuticamente aceptables. Tal como se usa en el pr
aceptable” incluye todos y cada uno de los disolve
recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, a
Los ejemplos de los portadores farmacéuticamente acept
salina tamponada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol,
tales como azúcar, cloruro de sodio o alcoholes polihidrox
en la composición.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprend farmacológicamente activos. Por ejemplo, un compu
humectante) o una pequeña cantidad de un compo
emulsionante, conservante o tampón) que puede potenci
o una porción del mismo puede estar contenido en la co
La composición según la presente divulgación puede e
divulgación puede estar en una forma, por ejemplo, de d
líquidas (por ejemplo, disoluciones inyectables e inyecta
polvos, liposomas y supositorios. La forma depende de l
la misma.
Una composición típica está en forma de disolucione
administración es un modo parenteral (por ejemplo, modo
algunas realizaciones, un fármaco puede administrarse
realizaciones, un fármaco puede administrarse mediante
La administración oral de una formulación sólida puede lo
pastillas, obleas, pastillas para chupar o comprimidos, qu
o más compuestos según la presente divulgación. En a
basándose en forma de polvo o granular. En algunas otr
forma sublingual, por ejemplo, pastilla para chupar. En l
química 1 se combina habitualmente con uno o más
formulaciones de liberación controlada. Las cápsulas, c
tamponante o pueden prepararse en un recubrimiento en
En todavía otras realizaciones, la administración oral pue
de dosificación líquidas para administración oral incluy
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que con
usados en la técnica. La composición puede conten
emulsionantes, agentes de suspensión, agentes aromatiz
En algunas realizaciones, la presente divulgación propor
Tal como se usa en el presente documento, el término
subcutánea, inyección intravenosa, inyección intraperit
infusión. Las preparaciones inyectables (es decir, suspe
formularse según técnicas conocidas usando agentes de
Pueden usarse otras sustancias portadoras y modos d
composición farmacéutica según la presente divulgación
bien conocida, tal como procedimientos de formulación y
con los procedimientos de formulación y administración ef
de texto convencionales.
Kits
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona kits
de la presente divulgación, al menos uno de los isómer farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los i
algunas realizaciones, la presente divulgación proporci
comprende al menos uno de los compuestos, al menos u
de las sales farmacéuticamente aceptables de los compu
mismos.
Un kit a modo de ejemplo puede contener un agente de
el isómero óptico, la sal farmacéuticamente aceptable o l
método de diagnóstico o terapéutico. En algunas realizac
1, 2, 4 o 5, o la composición farmacéutica que contiene ente documento, el término “portador farmacéuticamente s fisiológicamente compatible, medios de dispersión, ntes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares. les incluyen uno o más de agua, solución salina, solución como combinaciones de los mismos. Agentes isotónicos dos tales como manitol o sorbitol pueden estar contenidos
además, cada una, al menos uno de compuesto o farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, agente te auxiliar (por ejemplo, agente humectante, agente la vida útil de almacenamiento o eficacia de un anticuerpo sición.
r en diversas formas. La composición según la presente icación líquida, semisólida y sólida, tal como disoluciones s), dispersiones o suspensiones, comprimidos, pastillas, a prevista de administración y el propósito terapéutico de
nyectables y administrables por infusión. Un modo de travenoso, subcutáneo, intraperitoneal, intramuscular). En diante infusión o inyección intravenosa. En algunas otras ección intramuscular o subcutánea.
rse, por ejemplo, basándose en cápsulas duras o blandas, ontienen, cada uno, una cantidad predeterminada de uno nas realizaciones, la administración oral puede lograrse realizaciones, la forma de dosificación oral puede ser una orma de dosificación sólida, el compuesto de la fórmula ipientes. Las cápsulas o comprimidos pueden contener primidos y pastillas también pueden contener un agente ico.
lograrse en una forma de dosificación líquida. Las formas , por ejemplo, emulsiones, disoluciones, suspensiones, nen diluyentes inertes (por ejemplo, agua) habitualmente excipientes tales como agentes humectantes, agentes tes (por ejemplo, agentes edulcorantes) y/o fragancias.
na formas de dosificación parenteral de la composición. dministración parenteral” incluye, por ejemplo, inyección eal, inyección intramuscular, inyección intraesternal e nes acuosas u oleaginosas inyectable estériles) pueden persión, humectación y/o suspensión adecuados.
dministración conocidos en la técnica farmacéutica. La ede prepararse mediante cualquier técnica farmacéutica ministración eficaces. Las consideraciones relacionadas ces se conocen bien en la técnica y se describen en libros
e contienen, cada uno, al menos uno de los compuestos ópticos de los compuestos, al menos una de las sales eros ópticos, o cualquier combinación de los mismos. En a kits que contienen, cada uno, una composición que de los isómeros ópticos de los compuestos, al menos una os o los isómeros ópticos, o cualquier combinación de los
gnóstico o un agente terapéutico además del compuesto, omposición. El kit incluye instrucciones para su uso en un es, el kit comprende el compuesto de la fórmula química ompuesto, y un agente de diagnóstico. En algunas otrasrealizaciones, el kit comprende el compuesto de la fórmula quí contiene el compuesto.
En todavía otras realizaciones, la presente divulgación proporcio
cabo los métodos de tratamiento descritos en el presente docu
primera formulación de dosificación que comprende uno o más
cantidad suficiente para llevar a cabo el método según la presen
contiene uno o más compuestos según la presente divulgación en
según la presente divulgación, y un recipiente para la administra
Preparación
Se pretende que las fórmulas de reacción, tal como se describen
de la metodología usada en la preparación de los compuestos,
según la presente divulgación. Algunos de los compuestos según
múltiples centros quirales con designaciones estereoquímicas (
técnica que, tanto si la sustancia está enriquecida en enanti conversiones de síntesis pueden llevarse a cabo de una maner
objetivo ópticamente activa puede llevarse a cabo en cualquier
conocidos tal como se describen en el presente documento y en
En las siguientes fórmulas de reacción, las variables X, Y, W<1>,
R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, R<j>y R<k>son las mismas que las descritas en el pre
fórmula química 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 o 5, a menos que se indique l
Los compuestos de la fórmula química 1,2, 4 o 5 según la presen
ejemplos tal como se preparan a continuación. Los compuestos
basándose en diversos métodos descritos en la bibliografía y el c
en la técnica basándose en dos o más seleccionados de los si intermedios pueden prepararse o proporcionarse basándose e conocimiento técnico común conocido por los expertos en la técn
Métodos de preparación de los productos intermedios usados pa
2, 4 o 5 se describen en los métodos de preparación 1 a 6 que v
Efectos ventajosos de las invenciones
Los compuestos novedosos según la presente divulgación mu
receptor de GLP-1. En particular, los compuestos según la prese
1 , muestran una excelente tolerancia a la glucosa, mostrando p
para enfermedades metabólicas. Además, los compuestos nove
excelente seguridad farmacológica para sistemas cardiovascular
Modo para la invención
A continuación en el presente documento, se exponen ejempl divulgación. Sin embargo, los siguientes ejemplos se proporcio divulgación, y la presente divulgación no se limita a los mismos.
Los reactivos y disolventes mencionados a continuación se adq
indique lo contrario. Se usó un sistema de cromatografía de líqui
usó un sistema de purificación de Biotage Flash como gel d
registraron espectros de<1>H-RMN usando un sistema 400 MHz A
de Waters Masslynx.
Todos los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de
de los compuestos de los ejemplos de la presente invención.
Los desplazamientos químicos característicos (d) se facilitan en
protón residual en el disolvente deuterado (CDCh: 7,27 ppm; C
usando abreviaturas convencionales para la designación de los
t: triplete; q: cuartete; m: multiplete; y a: ancho.
Ejemplos de síntesis
Ejemplo de síntesis 1: síntesis de los productos intermedios 1 a a 1, 2, 4 o 5, o la composición farmacéutica que
kits adecuados, cada uno, para su uso en llevar a
nto. En algunas realizaciones, el kit contiene una ompuestos según la presente divulgación en una divulgación. En algunas otras realizaciones, el kit
na cantidad suficiente para llevar a cabo el método
n de los mismos.
ontinuación, proporcionen una descripción general
ómeros ópticos o sales farmacéuticas aceptables
presente divulgación pueden contener un único o
o (S). Resultará evidente para los expertos en la
ero como si es un cuerpo racémico, todas las
similar. Además, la separación de una sustancia
nto deseado en una secuencia usando métodos bibliografía química.
, W<3>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, J, R<1>, R<2>, nte documento con referencia al compuesto de la
ontrario.
divulgación incluyen compuestos de los siguientes
los ejemplos pueden prepararse o proporcionarse ocimiento técnico común conocido por los expertos
ientes compuestos intermedios. Los compuestos
iversos métodos descritos en la bibliografía y el
, además de las siguientes descripciones.
preparar los compuestos de la fórmula química 1,
a describirse a continuación.
tran una excelente actividad como agonistas de divulgación, como agonistas de receptor de GLP-tanto un efecto notable como agente terapéutico
sos según la presente divulgación muestran una
.
preferidos para ayudar a entender la presente
n para una comprensión más fácil de la presente
eron de Sigma-Aldrich, TCI, etc., a menos que se
de alta resolución (HPLC) de Waters Alliance. Se
ílice usado para cromatografía en columna. Se
end™. Se usó un sistema de espectros de masas
fueron compatibles con las estructuras químicas
artes por millón (ppm) con respecto a la señal de
D: 3,31 ppm; DMSO-cte 2,50 ppm) y se notifican
os principales: por ejemplo, s: singlete; d: doblete;
A continuación se describen en detalle métodos a modo
19. Usando los métodos de preparación 1 a 6 descritos a
compuestos indicados como productos intermedios 1 a
comercialmente disponibles o pueden prepararse median
1. Método de preparación 1
jemplo de preparación de los productos intermedios 1 a inuación, los expertos en la técnica pueden preparar los partir de materiales de partida apropiados que están étodos conocidos en la técnica.
(1) Síntesis del producto intermedio 1: (S)-6-(((6-(3-metil
1) Síntesis de 6-(((6-cloropiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitril
Se colocaron 6-bromometil-nicotinonitrilo (1,52 g) y 6-clo
se agitaron en tolueno (50 ml). Se añadió Ag2CO3 (4,26
Después de confirmarse mediante CCF que se había co
(EA) y se filtró a través de un lecho de Celite y se con
cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/
82 %) como un sólido blanco. CL-EM (ES+): 246 (M H)
2) Síntesis de (S)-4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridin-
Se colocaron el compuesto (600 mg) sintetizado en l
(539 mg), Pd2(dba)3 (112 mg), Cs2CO3 (1,6 g) y BINAP
tolueno (20 ml). Se calentó la mezcla hasta 120°C bajo
CCF que se había completado la reacción, se diluyó la m
a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatograf
hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto objeti
H)+.
3) Síntesis de (S)-6-(((6-(3-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)o
Se colocó el compuesto (603 mg) sintetizado en la eta
(10 ml) y se agitó. Mientras se agitaba la mezcla, se aña
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durant
completado la reacción, se neutralizó la mezcla con diso
DCM/MeOH al 10 %, se secó sobre sulfato de magnesio
reducida para dar el compuesto objetivo (512 mg) como razin-1-il)piridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo)
hidroxipiridina (1,0 g) en un matraz de fondo redondo y e calentó la mezcla hasta 100°C y se agitó durante 1 d. ado la reacción, se diluyó la mezcla con acetato de etilo ró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante to de etilo para obtener el compuesto objetivo (1,55 g,
-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
pa 1), (S)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo mg) en un matraz de fondo redondo y se agitaron en se agitó durante 1 d. Después de confirmarse mediante con EA, se filtró con un lecho de Celite y se concentró n columna de gel de sílice con sistema de eluyente de 03 mg, 60 %) como un jarabe. CL-EM (ES+): 410 (M
etil)nicotinonitrilo
en un matraz de fondo redondo, se disolvió en DCM FA (1,5 ml) gota a gota a la mezcla a 0°C. Después se h. Después de confirmarse mediante CCF que se había n de NaHCO3 acuosa sat., se extrajo con disolución de ro, se filtró a presión reducida y se concentró a presión lido marrón. CL-EM (ES+): 310 (M H)+.
(2) Síntesis del producto intermedio 2: sal de ácido triflu
2-il)oxi)metil)benzonitrilo
El producto intermedio 2 se sintetizó según el método de
1) Síntesis de 4-(((6-cloropirazin-2-il)oxi)metil)-3-fluorob
Se colocaron 6-cloropirazin-2-ol (1 eq) y 4-(bromometil)-se agitaron en CH<3>CN (0,1 M). Después de añadir K<2>CO<3>
durante 2 h. Después de confirmarse mediante CCF qu
agua y se extrajo con EA. Se lavó la fase orgánica resu
magnesio anhidro y se filtró a presión reducida para obte
purificó el residuo mediante cromatografía en columna cético de (S)-3-fluoro-4-(((6-(3-metilpiperazin-1-il)pirazin-
aración 1.
itrilo
robenzonitrilo (1 eq) en un matraz de fondo redondo y q), se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente había completado la reacción, se diluyó la mezcla con con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de n filtrado. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se l de sílice con hexano/acetato de etilo para obtener elcompuesto objetivo (82 %) como un sólido blanco. CL-E
2) Síntesis de (S)-4-(6-((4-ciano-2-fluorobencil)oxi)pirazi
Se colocaron el compuesto (1 eq) sintetizado en la etap
Cs2COa (2 eq), BINAP (0,1 eq) y Pd2(dba)3 (0,05 eq) en
Se calentó la mezcla hasta 120°C bajo nitrógeno y se a
se había completado la reacción, se diluyó la mezcla de
añadió agua al filtrado y se extrajo el filtrado con EA. S
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró
filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo
hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto objet
3) Síntesis de (S)-3-fluoro-4-(((6-(3-metilpiperazin-1-il)pi
Se colocó el compuesto (710 mg) sintetizado en la etap
Mientras se agitaba la mezcla, se añadió TFA (1,68 m
mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Después
reacción, se concentró la mezcla a presión reducida
amarillo claro. CL-EM (ES+): 328 (M H)+.
S+): 264 (M H)+.
il)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
, (S)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 eq), atraz de fondo redondo y se agitaron en tolueno (0,2 M). urante 16 h. Después de confirmarse mediante CCF que cción con EA y se filtró a través de un lecho de Celite. Se ó la fase orgánica resultante con disolución de salmuera, esión reducida para obtener un filtrado. Se concentró el ante cromatografía en columna de gel de sílice con 73 %) como un sólido blanco. CL-EM (ES+): 428 (M H)+.
-2-il)oxi)metil)benzonitrilo
en un matraz de fondo redondo y se agitó en DCM (2 ml). ta a gota a temperatura ambiente. Después se agitó la confirmarse mediante CCF que se había completado la obtener el compuesto objetivo como un aceite de color
(3) Síntesis del producto intermedio 3: 6-(((6-(piperazin
El producto intermedio 3 se sintetizó según el método d
1) Síntesis de 4-((3-bromofenoxi)metil)-3-fluorobenzonitr
Usando 4-(bromometil)-3-fluorobenzonitrilo (10 g), 3-br
(100 ml), se obtuvo el compuesto objetivo (11,88 g, 83
2) Síntesis de 4-(3-((4-ciano-2-fluorobencil)oxi)fenil)pipe
Se hicieron reaccionar el compuesto (2,45g) sintetizado
BINAP (498 mg) y Cs<2>CO<3>(5,21 g) en tolueno (40 ml) d
un rendimiento del 20 %. CL-EM (ES<+>): 412 (M H)<+>.
3) Síntesis de 3-fluoro-4-((3-(piperazin-1-il)fenoxi)metil)
Se disolvió el compuesto (411 mg) sintetizado en la eta
resultante a temperatura ambiente durante 1,5 h. Despu
reacción, se concentró la mezcla a presión reducida. Se
el compuesto objetivo (410 mg, 81 %). CL-EM (ES+): 31 piridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo
paración 1.
enol (5,46 ml) y carbonato de potasio (9,68 g), y CH<3>CN L-EM (ES<+>): 307 (M H)<+>.
-1-carboxilato de terc-butilo
etapa 1), 1-Boc-piperazina (1,79 g), Pd<2>(dba)<3>(367 mg), te 14 h para obtener el compuesto objetivo (668 mg) con
onitrilo
en DCM (5 ml). Se añadió TFA (5 ml). Se agitó la mezcla e confirmarse mediante CCF que se había completado la dió dietil éter. Se trituró el residuo resultante para obtener H)+.
(4) Síntesis del producto intermedio 4: 6-(((6-(piperazin
El producto intermedio 4 se sintetizó según el método d
1) Síntesis de 6-(((6-cloropiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonit
Se colocaron 6-(bromometil)nicotinonitrilo (1,52 g) y 6-cl
se agitaron en tolueno (50 ml). Se añadió Ag2CO3 (4,26
después se agitó durante 1 d. Después de confirmarse
la mezcla con EA y se filtró a través de un lecho de Cel
reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía
obtener el compuesto objetivo (1,55 g, 82 %). CL-EM (E piridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo
paración 1.
2-hidroxi-piridina (1,0 g) en un matraz de fondo redondo y la mezcla. Se calentó la mezcla resultante hasta 100°C y ante CCF que se había completado la reacción, se diluyó ara obtener un filtrado. Se concentró el filtrado a presión olumna de gel de sílice con hexano/acetato de etilo para 246 (M H)+.
2) Síntesis de 4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)
Se colocaron el compuesto (600 mg) sintetizado en la
Cs2COa (1,6 g) y BINAP (152 mg) en un matraz de fo
mezcla hasta 120°C bajo nitrógeno y se agitó durante
completado la reacción, se diluyó la mezcla con EA y se
Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el
con hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto
(ES+): 396 (M H)+.
3) Síntesis de 6-(((6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi)metil)ni
Se colocó el compuesto (751 mg) sintetizado en la eta
(10 ml) y se agitó. Se añadió TFA (1 ml) gota a gota a
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente duran
completado la reacción, se neutralizó la mezcla con u
disolución de DCM/MeOH al 10%, se secó sobre sulf
concentró el filtrado resultante a presión reducida para o
CL-EM (ES+): 296 (M H)+.
2. Método de preparación 2
azin-1-carboxilato de terc-butilo
a 1), 1-Boc-piperazina (500 mg), Pd2(dba)3 (112 mg), dondo y se agitaron en tolueno (20 ml). Se calentó la Después de confirmarse mediante CCF que se había a través de un lecho de Celite para obtener un filtrado. uo mediante cromatografía en columna de gel de sílice o (751 mg, 78 %) como un jarabe transparente. CL-EM
onitrilo
) en un matraz de fondo redondo, se disolvió en DCM zcla a 0°C mientras se agitaba la mezcla. Después se h. Después de confirmarse mediante CCF que se había isolución de NaHCO3 acuosa sat., se extrajo con una e magnesio anhidro y se filtró a presión reducida. Se r el compuesto objetivo (600 mg) como un sólido marrón.
(1) Síntesis del producto intermedio 5: 1-(6-(piridin-3-ilm
1) Síntesis de 2-cloro-6-(piridin-3-ilmetoxi)piridina
Se colocó 3-piridinmetanol (885 mg) en un matraz de fon
g) en porciones a la mezcla. Se agitó la mezcla resultant
(1000 mg) a la mezcla y se agitó la mezcla resultante a
mediante CCF que se había completado la reacción, se
sat. y EA. Después se agitó la mezcla resultante durante
Celite y se extrajo con EA. Se secó la fase orgánica res
reducida. Se concentró el filtrado resultante a presión
columna de gel de sílice con hexano/acetato de etilo para
blanco. CL-EM (ES+): 221 (M H)+.
2) Síntesis de 4-(6-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-il)piperazin
Se colocaron el compuesto (441 mg) sintetizado en la et
(125 mg) y Cs2CO3 (1,30 g) en un matraz de fondo redon
la mezcla hasta 90°C y se agitó durante 1 d. Después
reacción, se filtró la mezcla con un lecho de Celite. Se c
el residuo mediante cromatografía en columna de gel de
objetivo (225 mg, 31 %). CL-EM (ES+): 371 (M H)+.
3) Síntesis de 1-(6-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-il)piperazin
Se añadió lentamente cloruro de acetilo (0,3 ml) gota a
agitó la mezcla a 40°C durante 1 h. Se añadió el compue
la mezcla resultante a 40°C durante 2 h. Se añadió EA
temperatura ambiente durante 1 h y se filtró para obte
MC/MeOH. Se añadió disolución de Na2CO3 acuosa sat
fase orgánica obtenida a partir de separación de fases s
obtener el compuesto objetivo (135 mg, 86 %). CL-EM ( )piridin-2-il)piperazina
dondo y se agitó en THF (17 ml). Se añadió KOtBu (1,37 ante 30 min. Posteriormente, se añadió 2,6-cloropiridina eratura ambiente durante 1 d. Después de confirmarse la mezcla a una mezcla de disolución de NH4Cl acuosa in. Se filtró la mezcla resultante a través de un lecho de e sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró a presión ida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en ner el compuesto objetivo (1,20 g, 86 %) como un sólido
rboxilato de terc-butilo
), 1-Boc-piperazina (559 mg), Pd2(dba)3 (92 mg), BINAP se agitaron en tolueno (6 ml). Bajo nitrógeno, se calentó onfirmarse mediante CCF que se había completado la ntró el filtrado resultante a presión reducida. Se purificó con hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto
un disolvente mixto de etanol (0,4 ml) y EA (3 ml) y se 225 mg) sintetizado en la etapa 2) a la mezcla y se agitó mezcla, se agitó vigorosamente la mezcla resultante a n sólido. Se disolvió el sólido en disolución del 5 % de e agitó la mezcla resultante durante 30 min. Se secó la ulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para 271 (M H)+.
3. Método de preparación 3
(1) Síntesis del producto intermedio 6: sal de ácido triflu
2-il)piperazina
1) Síntesis de 5-cloro-2-(clorometil)-3-fluoropiridina
Se disolvió (5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metanol (324 mg)
lentamente SOCh (0,3 ml) a la mezcla y se agitó la
confirmarse mediante CCF que se había completado la r
para obtener el compuesto objetivo. Se usó el compuest
adicional. CL-EM (ES<+>): 181 (M H)<+>.
2) Síntesis de 4-(6-hidroxipiridin-2-il)piperazin-1-carboxil
Se disolvieron 6-cloropiridin-2(1H)-ona (2 g) y N-Boc-pi
140°C durante 3 d. Se añadieron NH<4>O ac. y salmuera a
Se secó la fase orgánica resultante sobre Na<2>SO<4>anhi
residuo resultante con CH<3>CN (40 ml) y H<2>O (200 ml) y s
la mezcla resultante para obtener el compuesto objetivo
3) Síntesis de 4-(6-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metoxi)pir
Se disolvió 4-(6-hidroxipiridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato
cloro-2-(clorometil)-3-fluoropiridina (2 mmol) y carbonato
durante 14 h. Después de confirmarse mediante CCF q
H<2>O destilada y se extrajo con EA dos veces. Se secó la
concentró a presión reducida. Se purificó el residuo
hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto obje
423 (M H)<+>.
4) Síntesis de sal de ácido trifluoroacético de 1-(6-((5-clo
Se disolvió el compuesto (220 mg) sintetizado en la etap
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5
completado la reacción, se concentró la mezcla a presión
purificación adicional. CL-EM (ES<+>): 323 (M H)<+>.
4. Método de preparación 4
ético de 1-(6-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metoxi)piridin-
CM (20 ml) y se enfrió la mezcla hasta 0°C. Se añadió la a temperatura ambiente durante 3 h. Después de ón, se concentró la mezcla resultante a presión reducida tivo en la siguiente etapa a continuación sin purificación
terc-butilo
ina (7,2 g) en n-butanol (16 ml). Se agitó la mezcla a ezcla. Se extrajo la mezcla resultante con EA dos veces. e filtró y se concentró a presión reducida. Se diluyó el ó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se filtró g, 35 %) como un sólido. CL-EM (ES<+>): 280 (M H)<+>.
-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
erc-butilo (559 mg) en CH<3>CN (5 ml). Se añadieron 5-otasio (553 mg) a la mezcla y se agitó la mezcla a 40°C había completado la reacción, se diluyó la mezcla con orgánica resultante sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se ante cromatografía en columna de gel de sílice con 249 mg, 29 %) como un líquido amarillo. CL-EM (ES<+>):
fluoropiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)piperazina
n DCM (10 ml). Se añadió TFA (10 ml) a la mezcla y se espués de confirmarse mediante CCF que se había cida para obtener el compuesto objetivo, que se usó sin
(1) Síntesis del producto intermedio 7: sal il)oxi)metil)benzonitrilo
1) Síntesis de 4-(3-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de clorhidrato de 3-fluoro-4-(((6-(piperidin-4-il)piridin-2-
-butilo
Se colocaron 3-(piperidin-4-il)fenol (1 mmol) y (Boc)2O
DCM (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente duran
completado la reacción, se diluyó la mezcla con agua y s
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a pr
purificación adicional. CL-EM (ES+): 278 (M H)+.
2) Síntesis de 4-(6-((4-ciano-2-fluorobencil)oxi)piridin-2-i
Se colocaron el compuesto (1 eq) sintetizado en la etap
de fondo redondo y se agitaron en CH3CN (0,1 M). Desp
a 50°C durante 2 h. Después de confirmarse mediante C
a una cantidad apropiada de agua y se extrajo con EA. S
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a pr
el residuo mediante cromatografía en columna de gel d
líquido incoloro. CL-EM (ES+): 412 (M H)+.
3) Síntesis de sal de clorhidrato de 3-fluoro-4-(((6-(piperi
Se disolvió el compuesto (560 mg) sintetizado en la eta
4 N en 1,4-dioxano (2,6 ml) a temperatura ambiente. Se
a presión reducida y se trató el residuo resultante con
durante 2 h. Se filtró el sólido triturado y se secó para
CL-EM (ES+): 312 (M H)+.
5. Método de preparación 5
mol) en un matraz de fondo redondo, se disolvieron en h. Después de confirmarse mediante CCF que se había rajo con DCM. Se secó la fase orgánica resultante sobre reducida. Se obtuvo el compuesto objetivo y se usó sin
ridin-1-carboxilato de terc-butilo
4-(bromometil)-3-fluoro-benzonitrilo (1 eq) en un matraz añadir carbonato de potasio (1,5 eq), se agitó la mezcla ue se había completado la reacción, se añadió la mezcla ó la fase orgánica resultante con disolución de salmuera, reducida y se concentró a presión reducida. Se purificó ce para obtener el compuesto objetivo (70 %) como un
-il)piridin-2-il)oxi)metil)benzonitrilo
en 1,4-dioxano (4 ml). Se añadió una disolución de HCl la mezcla durante 4 h. Después se concentró la mezcla para obtener un sólido. Se trituró el sólido con MTBE er el compuesto objetivo (85 %) como un sólido blanco.
(1) Síntesis del producto intermedio 8: sal de
il)oxi)metil)piridina
1) Síntesis de 4-(3-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de
Se colocaron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabororai clorohidroxipiridina, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en un recipien
añadieron 1,4-dioxano (7 ml), etanol (3 ml) y agua (1 ml)
Después de agitarse durante la noche, se enfrió la mezc
de Celite usando EA (50 ml). Se diluyó la mezcla con ag
secó la fase orgánica resultante sobre sulfato de magne
cromatografía en columna (el 5% de MeOH/DCM)
carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco.
Se disolvió 6-hidroxi-3',6'-dihidro-[2,4'-bipiridina]-1'(2'H)-Se expuso la mezcla a atmósfera de hidrógeno (presi
confirmó que no se había completado la reacción, y se a
confirmó que se había completado la reacción y se filtró
y se concentró a presión reducida. Se purificó el residu
etilo/hexano) para obtener el compuesto objetivo (45 %)
2) Síntesis de 4-(6-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metoxi)pir
A una disolución de (5-cloro-3-fluoro-2-piridil)metanol, el
añadió (Bu)3P a temperatura ambiente. Se agitó la mezc
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 rato de 5-cloro-3-fluoro-2-(((6-(piperidin-4-il)piridin-2-
butilo
)-3,6-dihidroxipiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, reacción equipado con un condensador de reflujo. Se calentó la mezcla resultante hasta 120°C bajo nitrógeno. sta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho 0 ml) y se extrajo la fase acuosa con EA (3 X 50 ml). Se hidro, se filtró a presión reducida y se purificó mediante obtener 6-hidroxi-3',6'-dihidro-[2,4'-bipiridina]-1'(2'H)-
xilato de terc-butilo en MeOH. Se añadió Pd al 10 %/C. globo) a temperatura ambiente. Después de 2 h, se Pd al 10 %/C adicional a la mezcla. Después de 3 h, se ezcla a través de un lecho de Celite, se lavó con MeOH iante cromatografía en columna (el 33 % de acetato de un sólido blanco. CL-EM (ES+): 278 (M H)+.
-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
uesto sintetizado en la etapa 1) anterior y tolueno, se le rante 15 min. Se añadió<a>D<d>P a temperatura ambiente. vertió la mezcla en hexano (30 ml) y se filtró a través deun vidrio de filtro. Se concentró el extracto orgánico re
cromatografía en columna de gel de sílice (el 50 % de
(30 %) como un aceite incoloro. CL-EM (ES+): 422 (M
3) Síntesis de sal de clorhidrato de 5-cloro-3-fluoro-2-(((
Se colocó el compuesto sintetizado en la etapa 2) en un
añadió disolución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (1 ml) a la
1 h. Se concentró la mezcla a presión reducida para obte
en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM (
6. Método de preparación 6
nte a presión reducida. Se purificó el residuo mediante ato de etilo/hexano) para obtener el compuesto objetivo
iperidin-4-il)piridin-2-il)oxi)metil)piridina
az de fondo redondo y se agitó en 1,4-dioxano (4 ml). Se cla y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante el compuesto objetivo como un sólido blanco, que se usó 322 (M H)+.
(1) Síntesis del producto intermedio 9: (S)-2-(clorometil)
metilo
1) Síntesis de (S)-5-nitro-6-((oxetan-2-ilmetil)amino)picol
Se disolvieron 6-cloro-5-nitropicolinato de metilo (1,0 g),
(10 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura a
THF, se diluyó con EA y se lavó con disolución de salmu
sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó med
objetivo (1,1 g, 89 %) como un sólido amarillo. CL-EM (
2) Síntesis de (S)-5-amino-6-((oxetan-2-ilmetil)amino)pic
Se añadieron el compuesto (1,1 g) sintetizado en la etap
temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró la mezcla a tr
y se concentró el filtrado resultante para obtener el com
(ES+): 238 (M H)+.
3) Síntesis de (S)-2-(clorometil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3 H-i
Se añadieron el compuesto (1,0 g) sintetizado en la et
agitó la mezcla a 60°C durante 1,5 h. Se concentró la
NaHCO3 acuosa sat. Se extrajo la mezcla resultante co
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
columna para obtener el compuesto objetivo (760 mg, 6 xetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de
de metilo
(1,93 ml) y (S)-oxetan-2-ilmetanamina (402 mg) en DMF te durante la noche. Se concentró la mezcla para retirar (x2). Se secó la fase orgánica resultante sobre sulfato de cromatografía en columna para obtener el compuesto 268 (M H)+.
to de metilo
y Pd/C (110 mg) a MeOH (3,8 ml) y se agitó la mezcla a de un lecho de Celite para retirar un catalizador de metal to objetivo (1,0 g, 100 %) como un sólido blanco. CL-EM
zo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo
) y anhídrido cloroacético (754 mg) a THF (21 ml) y se cla para retirar THF, y se añadieron EA y disolución de (x2). Se lavó la fase orgánica resultante con salmuera, ntró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en como un sólido blanco. CL-EM (ES+): 296 (M H)+.
(2) Síntesis del producto intermedio 10: 2-(clorometil)-1
de metilo
1) Síntesis de 1-fluorociclopropano-1-carboxamida
fluorociclopropil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carboxilatoSe añadió ácido 1-fluorociclopropano-1-carboxílico (38,
durante 30 min. Se concentró la mezcla a presión red
estado líquido, que se usó para la siguiente etapa sin p
se mezclaron disolución acuosa de amoniaco al 28 % (1
de cloruro de 1-fluoropropano-1-carbonilo (38,4 mmol) g
un estado con matraz abierto durante la noche. Se filtr
secó para obtener el compuesto objetivo (500 mg) como
2) Síntesis de sal de clorhidrato de (1-fluorociclopropil)
Se disolvió el compuesto (270 mg) sintetizado en la et
(10,4 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla a 70°C durante la no
0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durant
Et<2>O, se neutralizó a pH 10 con disolución acuosa de
orgánica resultante sobre sulfato de magnesio anhidro
1,5 ml de disolución de HCl 2 N en Et<2>O a 0°C. Se agitó
filtró para obtener el compuesto objetivo (102 mg, 31 %)
90 (M H)<+>.
3) Síntesis de 3-(((1-fluorociclopropil)metil)amino)-4-nitr
Se disolvieron el compuesto (100 mg) sintetizado en l
CH<3>CN (2,5 ml) y se añadió TEA (0,33 ml) gota a gota.
mezcla a presión reducida, se separó y se purificó medi
^ el 50 % de EA) para obtener el compuesto objetivo (
H)<+>.
4) Síntesis de 4-amino-3-(((1-fluorociclopropil)metil)ami
Se disolvió el compuesto (100 mg) sintetizado en la et
mezcla a temperatura ambiente durante 3 h bajo gas hi
para obtener el compuesto objetivo (71 mg, 80 %) como
5) Síntesis de 2-(clorometil)-1-((1-fluorociclopropil)metil)
Se disolvieron el compuesto (70 mg) sintetizado en la eta
y se añadió p-TSA (3 mg). Se agitó la mezcla a 85°C
purificó mediante cromatografía en columna (12 g de SO
objetivo (89 mg, 52 %) como un sólido blanco. CL-EM (
Síntesis de productos intermedios 11 a 19
Los compuestos indicados como productos intermedio
procedimientos idénticos o análogos a los métodos de
que están comercialmente disponibles o pueden prepar
los compuestos usando métodos conocidos por los exp
sílice, HPLC o recristalización. Los compuestos finales
adición de ácido o de adición de base. Los nombres de
preparados se muestran en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1
a cloruro de tionilo (1,8 ml) y se agitó la mezcla a reflujo para obtener cloruro de 1-fluoropropano-1-carbonilo en ción adicional. En un matraz de reacción independiente, y THF (2 ml). Después, se añadió lentamente disolución gota a la mezcla a 0°C. Se agitó la mezcla resultante en ólido blanco resultante, se lavó con agua con hielo y se ólido de color amarillo claro. CL-EM (ES<+>): 104 (M H)<+>.
mina
) en THF (5 ml) y se añadió disolución de BH<3>THF 1 M Se añadió lentamente disolución de HCl al 10 % (2 ml) a Se concentró la mezcla a presión reducida, se lavó con al 10 %, y se extrajo con Et<2>O (x3). Se secó la fase oncentró a presión reducida. Se añadieron gota a gota zcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h y se un sólido verde sin purificación adicional. CL-EM (ES<+>):
oato de metilo
pa 2) y 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (158 mg) en gitó la mezcla a 85°C durante la noche. Se concentró la cromatografía en columna (12 g de SO<2>, el 20 % de EA g, 56 %) como un sólido blanco. CL-EM (ES<+>): 269 (M
nzoato de metilo
) en THF (5 ml) y se añadió Pd/C (118 mg). Se agitó la no. Se filtró la mezcla y se concentró a presión reducida ólido blanco. CL-EM<( E s>+<):>239 (M H)<+>.
enzo[d]imidazol-6-carboxilato de metilo
y 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano (0,04 ml) en CH<3>CN (3 ml) te 3 h. Se concentró la mezcla a presión reducida y se 0 % de EA^ el 50 % de EA) para obtener el compuesto 297 (M H)<+>.
19 en la tabla 1 a continuación se prepararon usando ración 1 a 6 a partir de materiales de partida apropiados ediante métodos conocidos en la técnica. Se purificaron en la técnica, que pueden incluir cromatografía en gel de ron aislarse como compuestos neutros o como sales de uestos y datos de CL-EM de los productos intermedios
Ejemplos
A continuación se describirá en detalle la síntesis de los
intermedios anteriores. Los siguientes ejemplos de prep
sintetizar los compuestos de los ejemplos 1 a 18 usando
de preparación A, B y C, los expertos en la técnica pue
presente divulgación.
1. Ejemplo de preparación A
mpuestos de los ejemplos 1 a 18 usando los productos ción A, B y C muestran métodos a modo de ejemplo de s productos intermedios anteriores. Usando los ejemplos preparar los compuestos de los ejemplos 1 a 18 de la
(1) Síntesis del ejemplo 1: ácido 2-(((S)-4-(6-((5-cianopiri
oxetan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico
1) Síntesis de 2-(((S)-4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piri
1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de metilo
Se disolvieron producto intermedio 1 (194 mg), producto
CH<3>CN (10 ml) en un matraz de fondo redondo y se agit
mediante CCF que se había completado la reacción, se
usando NaHCO<3>acuoso sat., NH<4>O acuoso sat. y salmu
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró a
filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediant
para obtener 2-(((S)-4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piri
1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de metilo (241 mg, 67
2) Síntesis del compuesto final
Se disolvió el compuesto (241 mg) obtenido en la etapa
agitó la mezcla. Mientras se agitaba la mezcla, se añadi
añadió agua purificada (1 ml) a la mezcla y se agitó la mez
CCF que se había completado la reacción, se neutralizó la
la mezcla resultante con disolución de DCM/MeOH al 10
presión reducida para obtener un filtrado. Se concentró e
cromatografía en columna de gel de sílice con DCM/ Me
sólido de color verde pálido.<1>H-RMN (DMSO-d<a>): d 8,97 (
Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
= 7,6 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,14 (m, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,
(t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,72-2,61 (m, 3H), 2,38-2,33 (m, 1H) -2-il)metoxi)piridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)metil)-1-(((S)-
-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)metil)-1-(((S)-oxetan-2-il)metil)-
ermedio 18 (185 mg) y carbonato de potasio (350 mg) en mezcla a 60°C durante un día. Después de confirmarse yó la mezcla con EA y se lavó la fase orgánica resultante sucesivamente en ese orden. Después, se secó la fase esión reducida para obtener un filtrado. Se concentró el romatografía en columna de gel de sílice con hexano/etilo -2-il)-2-metilpiperazin-1-il)metil)-1-(((S)-oxetan-2-il)metil)-como un jarabe transparente.<C L - e M>(ES<+>): 568 (M H)<+>.
en CH<3>CN (10 ml) en un matraz de fondo redondo y se ota a gota disolución acuosa de TBD 1,0 M (0,85 ml). Se a 60°C durante un día. Después de confirmarse mediante ezcla a pH 7 con disolución acuosa de HCl 1 N. Se extrajo , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró a ltrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante para obtener el compuesto final (55 mg, 24 %) como un 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 ,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,16 (d, J -4,46 (m, 1H), 4,34-4,25 (m, 2H), 3,70-3,59 (m, 4H), 2,90 ,26-2,21 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,0 Hz, 3H); CL-EM (ES<+>):554 [M H] .
(2) Síntesis del ejemplo 2: ácido (S)-2-((4-(6-((5-ciano
ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico
1) Síntesis de (S)-2-((4-(6-((5-cianopiridin-2-il)
benzo[d]imidazol-6-carboxilato de metilo
Se disolvieron producto intermedio 4 (233 mg), producto
CH<3>CN (10 ml) en un matraz de fondo redondo y se agit
mediante CCF que se había completado la reacción, se
usando NaHCO<3>acuoso sat., NH<4>Cl acuoso sat. y salmu
sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró a presión r
presión reducida. Se purificó el residuo mediante croma
obtener (S)-2-((4-(6-((5-cianopiridin-2-il)
benzo[d]imidazol-6-carboxilato de metilo (390 mg, 89 %)
2) Síntesis del compuesto final
Se disolvió el compuesto (387 mg) obtenido en la etapa
agitó la mezcla. Mientras se agitaba la mezcla, se añadi
Se añadió agua purificada (0,6 ml) a la mezcla y se agi
mediante CCF que se había completado la reacción, se n
se extrajo con disolución de DCM/MeOH al 10%, se s
reducida para obtener un filtrado. Se concentró el filtr
cromatografía en columna de gel de sílice con DCM/MeO
sólido de color verde pálido.<1>H-RMN (DMSO-d<a>): d 8,97 (
Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H)
= 8,0 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,11-5,05 (m, 1H), 4,79 (d, J
4,50-4,45 (m, 1H), 4,39-4,34 (m, 1H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz
parcialmente ocultado por el pico de agua), 2,66 (m, 1 H)
pico de disolvente); CL-EM (ES<+>): 540 (M H)<+>.
in-2-il)metoxi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-
xi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-
rmedio 18 (232 mg), carbonato de potasio (436 mg) en mezcla a 60°C durante un día. Después de confirmarse ó la mezcla con EA y se lavó la fase orgánica resultante de manera sucesiva. Después, se secó la fase orgánica cida para obtener un filtrado. Se concentró el filtrado a afía en columna de gel de sílice con hexano/etilo para xi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-o un jarabe transparente. CL-EM<( E s>+<):>554 (M H)<+>.
n CH<3>CN (10 ml) en un matraz de fondo redondo y se ta a gota una disolución acuosa de TBD 1,0 M (1,4 ml). a mezcla a 60°C durante 1 d. Después de confirmarse alizó la mezcla a pH 7 con disolución acuosa de HCl 1 N, sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró a presión a presión reducida. Se purificó el residuo mediante ara obtener el compuesto final (225 mg, 60 %) como un H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,8 9 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,18 (d, J ,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,65-4,60 (m, 1H), ), 3,76 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,34-3,29 (m, 3H, supuesto; 50-2,42 (m, 6 H, supuesto; parcialmente ocultado por el
El siguiente ejemplo no es según la invención tal como s
(3) Síntesis del ejemplo 3: ácido (S)-2-((4-(3-((4-ciano-2
3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxílico
1) Síntesis de (S)-2-((4-(3-((4-ciano-2-fluorobencil)oxi)
b]piridin-5-carboxilato de metilo
Se disolvieron producto intermedio 7(1,0 eq), producto int
(0,1 M) en un matraz de fondo redondo y se agitó la
confirmarse mediante CCF que se había completado la r
mezcla con EAy se lavó la fase orgánica resultante con s
y se concentró a presión reducida. Se purificó el residu
obtener (S)-2-((4-(3-((4-ciano-2-fluorobencil)oxi)fenil)pip
5-carboxilato de metilo (91 %). CL-EM (ES<+>): 570 (M H)
2) Síntesis del compuesto final
Se disolvió el compuesto obtenido en la etapa 1) en C
mezcla. Después de añadir disolución acuosa de TBD 1, vindica
orobencil)oxi)fenil)piperidin-1-il)metil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-
il)piperidin-1-il)metil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-
edio 9 (1,0 eq) y carbonato de potasio (3,0 eq) en CH<3>CN cla a temperatura ambiente durante 3 d. Después de ión, se añadió agua purificada a la mezcla. Se extrajo la era, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró diante cromatografía en columna de gel de sílice para n-1-il)metil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-
(0,1 M) en un matraz de fondo redondo y se agitó la se agitó la mezcla a 50°C durante 4 horas. Después deconfirmarse mediante CCF que se había completado la
de ácido cítrico 2 M (7,0 ml) y se diluyó con agua purifi
DCM/MeOH al 5 %. Se secó la fase orgánica sobre su
reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía
compuesto final (55 %) como un sólido de color amarillo
8,16-8,13 (m, 1H), 8,01-7,90 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 2H),
4,87 (dd, J = 14,6, 6,3 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 14,6, 4,2
2H), 2,95 (dd, J = 15,1, 12,8 Hz, 2H), 2,75-2,65 (m, 1H),
H)+.
ión, se acidificó la mezcla a pH 6 con disolución acuosa Se extrajo la fase acuosa resultante con disolución de e magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión lumna de gel de sílice con DCM/MeOH para obtener el . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,08-12,98 (m, 1H), (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94-6,84 (m, 3H), 5,23-5,21 (m, 3H), H), 4,53-4,46 (m, 1H), 4,41-4,34 (m, 1H), 4,03-3,91 (m, 2,18 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 4H); CL-EM (ES+): 556 (M
El siguiente ejemplo no es según la invención tal como
(4) Síntesis del ejemplo 4: ácido 2-(((S)-4-(6-((4-cia
(((S)-oxetan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílic
1) Síntesis de 2-(((S)-4-(6-((4-ciano-2-fluorobencil)oxi)pi
1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de metilo
Se disolvieron producto intermedio 2 (1,0 eq), product
CH<3>CN (0,1 M) en un matraz de fondo redondo y se
identificó que quedaba producto intermedio 2 dado que
0,5 eq de producto intermedio 18 a la mezcla y se cale
CCF que se había completado la reacción, se enfrió la m
Se extrajo la mezcla con EA y se lavó la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se con
cromatografía en columna de gel de sílice
fluorobencil)oxi)pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)metil)-1
metilo (70 %) como un líquido incoloro. CL-EM (ES<+>): 5
2) Síntesis del compuesto final
Se colocó el compuesto obtenido en la etapa 1) en un m
de añadir disolución acuosa de TBD 1,0 M, se agitó l
mediante CCF que se había completado la reacción, s
cítrico 2 M (7,0 ml) y se diluyó con agua purificada. S
secó la fase orgánica resultante sobre sulfato de mag
purificó el residuo mediante cromatografía en columna
final. La pureza no era suficiente con MPLC. Por tanto,
DCM/MeOH) para obtener el compuesto final (26 %) c
12,83 (s.a., 1H), 8,28 (d, J =0,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J =
7,73-7,65(m, 3H), 7,53 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,18-5,15 (
= 14,0 Hz, 1H), 4,31 -4,26 (m, 1H), 3,88 (d, J = 10,8 Hz,
3,09 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12,8, 8,6 Hz, 1H), 2,73 -2,6
(ES<+>): 572 (M H)<+>.
(5) Síntesis de los ejemplos 5 a 10
Usando procedimientos idénticos o análogos a los pro
2, 3 y 4, se prepararon los compuestos de los ejemplos
partida apropiados que están disponibles o pueden
purificaron los compuestos usando métodos bien co
cromatografía en gel de sílice, HPLC o recristalización.
neutros o como sales de adición de ácido o de adición d
compuestos de los ejemplos 5-10 se muestran en la tab indica.
luorobencil)oxi)pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)metil)-1-
2-il)-2-metilpiperazin-1-il)metil)-1-(((S)-oxetan-2-il)metil)-
rmedio 18 (1,0 eq) y carbonato de potasio (5,0 eq) en la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. Se había completado la reacción. Por tanto, se añadieron mezcla hasta 60°C. Después de confirmarse mediante hasta temperatura ambiente y se añadió agua purificada. tante con salmuera. Después, se secó la fase orgánica a presión reducida. Se purificó el residuo mediante hexano/etilo para obtener 2-(((S)-4-(6-((4-ciano-2-oxetan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de H)<+>.
de fondo redondo y se agitó en CH<3>CN (0,1 M). Después cla a 60°C durante 3 horas. Después de confirmarse ificó la mezcla a pH 6 con disolución acuosa de ácido jo la mezcla con disolución de DCM/MeOH al 5 %. Se anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se l de sílice con DCM/MeOH para obtener el compuesto lizó una separación adicional usando PCCF (el 7 % de una espuma amarilla.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) d ,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), , 4,76 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,49 -4,45 (m, 1H), 4,36 (d, J ,80 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,15 H), 2,42 -2,31 (m, 2H), 1,11 (d, J =6,2 Hz, 3H); CL-EM
entos para preparar los compuestos de los ejemplos 1, 0 en la tabla 2 a continuación a partir de materiales de rarse mediante métodos conocidos en la técnica. Se s por los expertos en la técnica, que pueden incluir ompuestos finales pudieron aislarse como compuestos . Los nombres, datos de RMN y datos de CL-EM de los continuación.
Tabla 2
2. Ejemplo de preparación B
El siguiente ejemplo no es según la invención tal como s
(1) Síntesis del ejemplo 11: ácido 2-((4-fluorociclopropil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico
1) Síntesis de 2-((4-(3-((4-ciano-2-fluorobencil)
benzo[d]imidazol-6-carboxilato de metilo
Se disolvieron producto intermedio 3 (0,3 mmol), product
mmol) en CH3CN (3,0 ml) en un matraz de fondo redon
hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lec
a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cro
obtener 2-((4-(3-((4-ciano-2-fluorobencil
benzo[d]imidazol-6-carboxilato de metilo (93 mg, 57 %)
2) Síntesis del compuesto final
Se disolvió el compuesto (60 mg) obtenido en la etapa
a gota disolución acuosa de NaOH 1 N (0,2 ml), se ag
neutralizó la mezcla con disolución acuosa de HCl 1 N.
al 5 %. Se secó la fase orgánica resultante sobre sulf
reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía
5 % de metanol en DCM ^ el 10 % de metanol en DC
sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) d 12,82 (
1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,14-7,09 (m,
(d, J = 22,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,60 (s,
(2) Síntesis de los ejemplos 12 a 17
Usando procedimientos idénticos o análogos al proc
prepararon los compuestos de los ejemplos 12 a 17 e
apropiados que están comercialmente disponibles o pu
Se purificaron los compuestos usando métodos bien c
cromatografía en gel de sílice, HPLC o recristalización.
neutros o como sales de adición de ácido o de adición d
compuestos de los ejemplos 12-17 se muestran en la ta ivindica.
4-ciano-2-fluorobencil)oxi)fenil)piperazin-1-il)metil)-1-((1-
nil)piperazin-1-il)metil)-1-((1-fluorociclopropil)metil)-1H-
termedio 10 (89 mg) y carbonato de potasio (124 mg, 0,9 se agitó la mezcla a 80°C o 4 horas. Se enfrió la mezcla e Celite para obtener un filtrado. Se concentró el filtrado grafía en columna de gel de sílice con hexano/etilo para fenil)piperazin-1-il)metil)-1-((1-fluorociclopropil)metil)-1H-un sólido blanco. CL-EM<( E s>+<):>572 (M H)+.
1,4-dioxano/agua (4:1, 2,5 ml). Después de añadir gota mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se ués, se extrajo la mezcla con disolución de DCM/MeOH e magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión lumna de gel de sílice con DCM/MeOH (12 g de SO 2, el ara obtener el compuesto final (25 mg, 46 %) como un ), 8,29 (s, 1H), 7,91 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,83-7,80 (m, , 6,57-6,55 (m, 2H), 6,47-6,45 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,99 1,07-1,02 (m, 4H); CL-EM (ES+): 556 (M H)+.
iento para preparar el compuesto del ejemplo 11, se tabla 3 a continuación a partir de materiales de partida prepararse mediante métodos conocidos en la técnica. idos por los expertos en la técnica, que pueden incluir compuestos finales pudieron aislarse como compuestos e. Los nombres, datos de RMN y datos de CL-EM de los a continuación.
Tabla 3
3. Ejemplo de preparación C
(1) Síntesis del ejemplo 18: ácido 1-(oxazol-2-ilmetil)
benzo[d]imidazol-6-carboxílico
1) Síntesis de 1-(oxazol-2-ilmetil)-2-((4-(6-(piridin-3-il
carboxilato de metilo
Se disolvieron producto intermedio 5 (130 mg), producto
CH<3>CN (1,5 ml) en un matraz de fondo redondo y se a
agua purificada, se enfrió la mezcla hasta temperatura
Se filtró el sólido resultante, se lavó con agua purificada:
(6-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-b
EM (ES<+>): 540 (M+ H)<+>.
2) Síntesis del compuesto final
Se disolvió el compuesto (45 mg) obtenido en la etapa
(49 mg), se agitó la mezcla a 80°C durante 6 días. Se con
resultante con disolución acuosa de ácido clorhídrico,
concentró a presión reducida. Se purificó el residuo
DCM/MeOH/AcOH para obtener el compuesto final (8 m
d 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1H),
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,25
(s, 2H), 3,37-3,34 (m, 4H), 2,55 (t, J = 4,8 Hz, 4H); CL-E
Las estructuras químicas y nombres de los compuestos
preparación A, B y C se muestran en la tabla 4 a continu 4-(6-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-
xi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-
rmedio 19 (147 mg) y carbonato de potasio (332 mg) en a mezcla a 50°C durante 4 horas. Después de añadirse nte y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. N (2:1) y se secó para obtener 1-(oxazol-2-ilmetil)-2-((4-[d]imidazol-6-carboxilato de metilo (52 mg, 20%). CL-
1,2-dicloroetano (3,0 ml). Después de añadir Me<3>SnOH ró la mezcla y se extrajo con EA. Se lavó la fase orgánica ecó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se iante cromatografía en columna de gel de sílice con %) como un sólido marrón.<1>H-RMN (400 MHz, MeOD): (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,72 = 8,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,98 S<+>): 526 (M H)<+>.
los ejemplos 1 a 18 preparados usando los ejemplos de .
Tabla 4
Ejemplos experimentales
1. Ejemplo experimental 1: ensayo de cAMP
Se realizó una prueba de ensayo de cAMP según un m
por un fabricante de kits de ensayo de cAMP (CISBIO).
placas de 96 pocillos para medición de cAMP (bajo volu
de control, se trataron 5 ml de exendina 4 a la concentr
pocillos de una de las placas. Se trataron 5 ml de los co
y 17 a la concentración de 0, 1, 10, 100, 1000, 10
respectivamente. Se incubaron las células a temperatu
conjugado de cAMP-d2 mezclando un conjugado de cA
un reactivo de conjugado de criptato anti-cAMP mezcla
razón de 1:4. Después, se añadieron 5 ml del conjugad
añadieron 5 ml del reactivo de conjugado de criptato antia temperatura ambiente durante 1 hora, se midieron señ
cultivo usando un instrumento FlexStaton 3 (Molecular D
medidos a 665 nm y 620 nm con respecto a exendi
Convirtiendo la razón con respecto a exendina 4 al 100
los ejemplos como la razón de estimulación de cAMP d
continuación. En la tabla, + significa que la CE50 es de
[Tabla 5]
o optimizado basándose en un protocolo proporcionado dispensaron células CHO-K1 con receptor de GLP-1 en , blancas) a 6 X 103 células/pocillo/5 ml. Como sustancia n de 0, 1, 10, 100, 1000 y 10000 pM en cada uno de los estos según los ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 10, 11, 13, 14, 16 nM en cada uno de los pocillos de las otras placas, mbiente durante 7 minutos. Se preparó un reactivo de on un tampón de elución a una razón de 1:4. Se preparó un conjugado de cGMP con un tampón de elución a una cAMP-d2 a cada uno de los pocillos. Posteriormente, se P a cada de los pocillos. Tras la incubación de las células de HTRF a longitudes de onda de 665 nm y 620 nm del es). Se calculó la razón de 665/620 a partir de los valores y los compuestos de los ejemplos, respectivamente. se calcularon los valores de Emáx de los compuestos de compuestos. Los resultados se muestran en la tabla 5 a os de 50 nM, y significa que la CE50 es de 50~100 nM.
(*) No forma p
2. Ejemplo experimental 2: análisis de la tolerancia a la de la invención
osa intravenosa mediante administración intravenosa(1) Preparación de muestras
Antes de realizarse la prueba de tolerancia a la glucos
usarse en la prueba a ayunas durante 16 horas. Tras el
y se agruparon los monos para minimizar la desviación
correctora y se anestesió. Se insertó un catéter de tubo
administración de glucosa (0 minutos) y se administró
Después de la administración de fármaco, se administró
por vía intravenosa a través del catéter de tubo inserta
inmediatamente antes de la administración de glucosa
administración de glucosa, y después se separó plasma
la extracción de sangre. Se almacenaron las muestras d
de insulina.
(2) Método de análisis de insulina
Se descongelaron lentamente sobre hielo las muestras d
un protocolo proporcionado con un kit de ELISA de ins
una concentración de insulina trazando una curva patró
absorbancia de cada muestra medida a la misma. Los res
de los ejemplos se muestran en la tabla 6 a continuació
máxima es de más de 250 Ul/ml, y significa que la con
[Tabla 6]
ntravenosa (ivGTT), se sometieron los monos que iban a no, se midió la glucemia en ayunas en el día de la prueba glucemia. Se sujetó cada uno de los monos a una silla n una vena safena del mono inmediatamente antes de la sustancia de prueba (1 mg/ml/kg) por vía intravenosa. cosa (0,25 g/kg, disolución de dextrosa al 50 %, 0,5 ml/kg) en la vena. Se extrajo sangre a partir de la vena femoral minutos) y a los 15, 30, 40, 50, 60 y 120 minutos tras la ediante centrifugación dentro del plazo de 30 minutos tras lasma separadas en un estado congelado hasta el análisis
lasma congeladas. Se realizó una prueba de ELISA según a para monos (LSBio, n.° de cat. LS-F10306). Se calculó sando la absorbancia del patrón de insulina y aplicando la ados de análisis con respecto a los compuestos de algunos En la tabla, + significa que la concentración de insulina ntración de insulina máxima es de 200~250 Ul/ml.
(*) No forma p
El resultado del análisis de tolerancia a la glucosa in
divulgación mostraron eficacia de secreción de insulina.
3. Ejemplo experimental 3: análisis de tolerancia a la gl
(1) Preparación para el experimento
Antes de realizar la prueba ivGTT, se sometieron los
16 horas. Tras el ayuno, se midió la glucemia en ayuna
para minimizar la desviación de glucemia. A los 60 min
sujetó cada uno de los monos a una silla correctora y se
usando un catéter para administración oral. Se anestesi
(0,25 g/kg, disolución de dextrosa al 50 %, 0,5 ml/kg) po
la vena. Se extrajo sangre a partir de la vena femoral inm
y a los 15, 30, 40, 50, 60 y 120 minutos tras la administra
dentro del plazo de 30 minutos tras la extracción de san
un estado congelado hasta el análisis de insulina.
(2) Método de análisis de insulina
Se descongelaron lentamente sobre hielo las muestras d
un protocolo proporcionado con un kit de ELISA de ins
una concentración de insulina trazando una curva patró
absorbancia de cada muestra medida a la misma. Los res
de los ejemplos se muestran en la tabla 7 a continuació
máxima es de más de 100 UI/ml, y significa que la con de la invención
venosa muestra que los compuestos según la presente
sa intravenosa mediante administración oral
nos que iban a usarse para la prueba a ayunas durante n el día de la prueba y después se agruparon los monos s antes de la administración de glucosa (-60 minutos), se inistró por vía oral la sustancia de prueba (50 mg/5 ml/kg) l mono sujeto a la silla correctora y se administró glucosa ía intravenosa a través de un catéter de tubo insertado en tamente antes de la administración de glucosa (0 minutos) n de glucosa, y se separó plasma mediante centrifugación . Se almacenaron las muestras de plasma separadas en
lasma congeladas. Se realizó una prueba de ELISA según a para monos (LSBio, n.° de cat. LS-F10306). Se calculó sando la absorbancia del patrón de insulina y aplicando la ados de análisis con respecto a los compuestos de algunos En la tabla, + significa que la concentración de insulina ntración de insulina máxima es de 50~100 UI/ml.
[Tabla 7]
(*) No forma p
Los compuestos según la presente divulgación también
el modo de administración oral.
4. Ejemplo experimental 4: análisis de hERG
Se evaluó la inhibición de la actividad de canal de po
humano) mediante los compuestos usando un sistema
48 HT, Sophion Bioscience) que puede medir directam
Se usó una línea de células C<h>O-K1 que expresaba d
La composición de la disolución intracelular (mM) usad
5, MgATP 5, pH 7,3 mediante KOH. La composición de
137, KCl 4, MgCl21, CaCl21,8, HEPES 10, glucosa 10,
Se trató la línea de células CHO-K1 que expresaba hE
y 100 |<j>M) y se incubó con cada concentración de prue
se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Se registr
hERG cada 8 segundos.
Se prepara disolución madre para cada compuesto e
almacena a -20°C hasta el día del ensayo. En el día
disolución extracelular para producir la concentración
prueba, se usó una sustancia de control positiva E-40
concentración final de DMSO al 0,33 % para cada conc
Se registró el cambio en la corriente de hERG antes y
fijación de voltaje de células completas automática, y s
en el grupo de control.
Se calculó la CI50 (la concentración del compuesto a l
GraphPad Prism basándose en un valor promedio de l
concentraciones de cada sustancia. En este cálculo,
usando un programa de ajuste de curva que usa una ec
se predijo un posible riesgo de prolongación de QT d
continuación se muestran los resultados de análisis co
usó el ejemplo 4A-01 descrito en el documento WO201
[Tabla 8]
de la invención
straron una eficacia de secreción de insulina excelente en
de hERG (gen relacionado con el gen de éter a gogó ación de voltaje de células completas automático (QPatch el flujo de iones a través del canal de potasio en células. nera estable ADNc de hERG humano (Kv11.1, KCNH2). ra el análisis es KF 70, KCl 60, NaCl 15, HEPES 5, EGTA isolución extracelular (mM) usada para el análisis es NaCl 7,35 mediante NaOH.
on cada compuesto a cinco concentraciones (1, 3, 10, 30 urante 5 minutos por duplicado. Todos los experimentos cambio en la amplitud de corriente a través del canal de
SO a 300x las concentraciones de ensayo finales y se experimento, se diluyó la disolución madre para dar una atamiento final. Para garantizar la validez del sistema de de 0,003 a 0,3 j M) para cada prueba. Se mantiene una ción de los compuestos de ensayo y controles.
ués del tratamiento con la sustancia de prueba usando la lculó el porcentaje de inhibición de hERG (%)basándose
e se observó una inhibición de canal del 50 %) usando orcentajes de inhibición de hERG (%) basándose en las só una curva de dosis de inhibidor-respuesta analizada n de dosis-respuesta logística de 4 parámetros. Por tanto, ndiendo de la dosis de cada sustancia. En la tabla 8 a specto a los compuestos de algunos de los ejemplos. Se 607 de Pfizer como sustancia de control.
(*) No forma p
El resultado del experimento de que el porcentaje de de la invención
ibición de hERG de los compuestos según la presentedivulgación es inferior al de la sustancia de control mues
presente divulgación.
que se mejora la seguridad de los compuestos según la

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1, un isómero óptico del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el isómero óptico: [Fórmula química 1]
    en la que: R1 es -C(=O)Ra, en el que Ra es -OH o -O-(alquilo C1-C4); Y es -CH- o -N-; R2 es uno seleccionado de un grupo que consiste en heteroarilo C5 a C12 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C3 a C8 sustituido o no sustituido, y cicloalquilo C3 a C8 sustituido o no sustituido, en el que el heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo sustituidos incluyen al menos una sustitución con -OH, -(alquilo C1-C4), halógeno o -CN; Rb es hidrógeno o -(alquilo C1-C4); J es -CH- o -N-; X es -CRc- o -N-, en el que Rc es uno seleccionado de un grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -NH2, -NO2 y -haloalquilo C1-C4; W 1 es -CRd-, en el que Rd es uno seleccionado de un grupo que consiste en -H, halógeno, -CN,-OH, -O-(alquilo C1-C4), -NH2, -NO2 y -haloalquilo C1-C4; W 2 es -CRe- o -N-, en el que Re es uno seleccionado de un grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -NH2, -NO2 y -haloalquilo C1-C4; W 3 es -CRf-, en el que Rf es uno seleccionado de un grupo que consiste en -H, halógeno, -CN,-OH, -O-(alquilo C1-C4), -NH2, -NO2 y -haloalquilo C1-C4; y A es
    en el que: Zi es -CRg- o -N-, en el que Rg es uno seleccionado de un grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -NH2, -NO2 y -haloalquilo C1-C4; Z2 es -CRh- o -N-, en el que Rh es uno seleccionado de un grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -NH2, -NO2 y -haloalquilo C1-C4; Z3 es -CRi- o -N-, en el que Ri es uno seleccionado de un grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -NH2, -NO2 y -haloalquilo C1-C4; Z4 es -CRj- o -N-, en el que Rj es uno seleccionado de un grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -NH2, -NO2 y -haloalquilo C1-C4; Z5 es -CRk- o -N-, en el que Rk es uno seleccionado de un grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -NH2, -NO2 y -haloalquilo C1-C4; y al menos uno de Z1 a Z5 es -N-.
  2. 2. El compuesto, el isómero óptico, o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que cuando A es piridina, A es una piridina sustituida o no sustituida, en la que la sustitución es una o más sustituciones con halógeno o -CN.
  3. 3. El compuesto, el isómero óptico, o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que tan solo uno de Z1 a Z5 es -N-.
  4. 4. El compuesto, el isómero óptico, o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que J es -N-; X es -N-; y W 2 es -CRe-.
  5. 5. El compuesto, el isómero óptico, o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que Z3 es -N-.
  6. 6. El compuesto, el isómero óptico, o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que R2 representa uno seleccionado de un grupo que consiste en oxazol sustituido o no sustituido, oxaciclobutano sustituido o no sustituido que contiene un carbono central quiral, imidazol sustituido o no sustituido y cicloalquilo C3-C5 sustituido o no sustituido, en el que el oxazol, oxaciclobutano, imidazol y cicloalquilo sustituidos incluyen al menos una sustitución con -OH, -(alquilo C1-C4), halógeno, o -CN.
  7. 7. El compuesto, el isómero óptico, o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, en el que
    R2 es sustituido o no sustituido sustituido o no sustituido, o sustituido o no sustituido, en el que el sustituidos incluyen al menos una sustitución con -OH, -(alquilo C1-C4), 8. El compuesto, el isómero óptico, o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que Y es -CH-. 9. El compuesto, el isómero óptico, o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula química 1 es uno seleccionado de un grupo que consiste en: ácido 1-(oxazol-2-ilmetil)-2-((4-(6-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; ácido 1-(oxazol-2-ilmetil)-2-((4-(6-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6carboxílico; ácido (S)-2-((4-(6-((5-doro-3-fluoropiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; ácido (S)-2-((4-(6-((5-doro-3-fluoropiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)piperidin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; ácido (S)-2-((4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)piperidin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; ácido 1-(oxazol-2-ilmetil)-2-((4-(6-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; ácido (S)-2-((4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; ácido (S)-2-((4-(3-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metoxi)fenil)piperidin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; ácido (S)-2-((4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)pirazin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; ácido (S)-2-((4-(3-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)fenil)piperazin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; ácido (S)-2-((4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxílico; ácido (S)-2-((4-(3-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)fenil)piperazin-1-il)metil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxílico; ácido (S)-2-((4-(6-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; ácido 2-(((S)-4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)metil)-1-(((S)-oxetan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; y ácido 2-(((S)-4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxílico. El compuesto, el isómero óptico, o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 9, en el que el compuesto representado por la fórmula química 1 es ácido (S)-2-((4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; o ácido 2-(((S)-4-(6-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)piridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)metil)-1-(((S)-oxetan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; El compuesto, el isómero óptico, o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que R1 es -C(=O)OH. El compuesto, el isómero óptico, o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que A es uno seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
    aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y un portador farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades metabólicas que comprende el compuesto, el isómero óptico, o la sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. El composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en la que las enfermedades metabólicas son una cualquiera seleccionada del grupo que consiste en diabetes, T1D idiopática, diabetes autoinmunitaria latente en adultos (LADA), T2DM de aparición temprana (EOD), diabetes atípica de aparición más temprana (YOAD), diabetes de aparición en la madurez de jóvenes (MODY), diabetes relacionada con malnutrición, diabetes gestacional, hiperglucemia, resistencia a la insulina, resistencia a la insulina hepática, tolerancia alterada a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, enfermedad renal, retinopatía diabética, disfunción de adipocitos, acumulación de grasa visceral, apnea del sueño, obesidad, trastornos de la conducta alimenticia, dislipidemia, hiperinsulinemia, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, vasculopatía periférica, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, traumatismo craneoencefálico, hipertensión pulmonar, reestenosis tras angioplastia, claudicación intermitente, lipidemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, hipertrofia del ventrículo izquierdo, arteriopatía periférica, pérdida de visión, cataratas, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, angina de pecho, trombosis, ataque isquémico transitorio, reestenosis vascular, metabolismo alterado de la glucosa, síntomas de glucemia en ayunas alterada, hiperuricemia, gota, disfunción eréctil, psoriasis, úlceras en los pies, colitis ulcerosa, hiperlipoproteinemia de apo B, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, deterioro cognitivo, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino corto, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable y síndrome del ovario poliquístico. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 15, en la que la enfermedad de hígado graso no alcohólica es una cualquiera seleccionada del grupo que consiste en esteatosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular.
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