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CN120548317A - 胰高血糖素样肽1受体激动剂 - Google Patents

胰高血糖素样肽1受体激动剂

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Publication number
CN120548317A
CN120548317A CN202380090997.1A CN202380090997A CN120548317A CN 120548317 A CN120548317 A CN 120548317A CN 202380090997 A CN202380090997 A CN 202380090997A CN 120548317 A CN120548317 A CN 120548317A
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CN
China
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mmol
methyl
pharmaceutically acceptable
mixture
acceptable salt
Prior art date
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Pending
Application number
CN202380090997.1A
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English (en)
Inventor
R·A·鲍尔
T·L·布坎南
陈琦
G·R·卡明
A·R·埃尔格塔
E·M·韦尔利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN120548317A publication Critical patent/CN120548317A/zh
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

在一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：

Description

胰高血糖素样肽1受体激动剂
本发明涉及胰高血糖素样肽-1受体激动剂和所述化合物用于治疗II型糖尿病的治疗用途。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由肠内分泌L-细胞分泌的肠促胰岛素家族的肽激素的一员。GLP-1以葡萄糖依赖方式诱导β细胞释放胰岛素。然而，GLP-1被快速代谢以致只有小百分比的GLP-1可被利用于诱导胰岛素分泌。为了补偿这一点，已经开发出GLP-1受体(GLP-1R)激动剂以增强胰岛素分泌作为对II型糖尿病的治疗。
已批准用于治疗II型糖尿病的大多数GLP-1R激动剂是注射剂。由于与注射相关的缺点，如不方便、疼痛和注射部位刺激的可能性，患者通常更喜欢口服药物。
WO2018/109607公开了被描述为GLP-1R激动剂的某些苯并咪唑衍生物。在WO2019/239371、WO2019/239319、WO2020/103815、WO2020/207474、WO2020/263695、WO2021/018023、WO2021/081207、WO2021/096284、WO2021/096304、WO2021/112538、WO2021/154796、WO2021/160127、WO2021/187886、WO2021/197464、CN113480534、CN113493447、WO2021/219019、WO2021/244645、WO2021/249492、CN113801136、WO2021/254470、WO2021/259309、WO2022/007979、WO2022/031994、WO2022/028572、WO2022/040600、WO2022/042691、WO2022/068772、WO2022/078407、WO2022/078380、WO2022/078152、CN114478497、WO2022/109182、WO2022/111624、CN114591296、WO2022/116693、WO2022/135572、CN114763352、WO2022/165076、CN114907351、WO2022/184849、WO2022/192428、WO2022/192430、WO2022/202864、WO2022/199458、WO2022/199661、WO2022/216094、WO2022/219495、WO2022/225914和WO2022/225941中公开了另外的GLP-1激动剂化合物。
然而，需要替代性的GLP-1R激动剂。特别地，需要可以口服施用的GLP-1R激动剂。尤其需要具有有利的毒理学状况和/或药代动力学状况以支持每日一次给药的强效GLP-1R激动剂。
相应地，本发明提供下式的化合物或其药学上可接受的盐：
式I
其中-A-是任选被OH、卤素或氧基取代的C3-C4亚烷基，或C3-C4亚烯基；
是其中a是与接头A的连接点；b是与接头B的连接点；
X1、X2、X3和X4独立地为N、CH或CR1，其中X1、X2、X3和X4的不多于两个是N并且X1、X2、X3和X4的不多于两个是CR1；
X5是N、CH或CR1a，X6、X7和X8独立地为N、CH或CR1，其中X5、X6、X7和X8的不多于两个是N并且X5、X6、X7和X8的不多于两个是CR1a或CR1；
R1在每次出现时独立地为CN；卤素；任选被OH取代的C1-C3烷基；C1-C3卤烷基；C1-C3烷氧基；C3-C5环烷基；-SO2C1-C3烷基；
其中各X9独立地为CH或N，并且所述环中不多于一个X9是N，各Re独立地选自：H、C1-C3卤烷基、卤素、C3-C5环烷基和任选被OH取代的C1-C3烷基，Rh是H、C1-C3卤烷基、卤素、C3-C5环烷基、OH、-NRcRd或任选被OH取代的C1-C3烷基；
5-或6-元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、-CH2-C3-C5环烷基、-SO2C1-C3烷基、C4-C5杂环基、-CH2-C4-C5杂环基、卤素、C1-C3卤烷基、C1-C3卤烷氧基、CN、-CONRcRd、-NRcRd或任选被OH取代的C1-C3烷基；
R1a是CN；卤素；任选被OH取代的C1-C3烷基；C1-C3卤烷基；或C1-C3烷氧基；
-B-是-CH2O-、-OCH2-或-CH2NH-；
Y1、Y2和Y7独立地为N、CH或CR2，其中Y1、Y2和Y7的不多于一个是N并且Y1、Y2和Y7的不多于两个是CR2；
Y3、Y4、Y5和Y6独立地为N、CH或CR2，其中Y3、Y4、Y5和Y6的不多于两个是N并且Y3、Y4、Y5和Y6的不多于两个是CR2；
R2在每次出现时独立地为卤素或甲基；
Z1、Z2和Z3独立地为N、CH或CR3，其中Z1、Z2和Z3的不多于两个是N并且Z1、Z2和Z3的不多于两个是CR3；
R3在每次出现时独立地为卤素；C1-C4烷基；任选被C1-C2烷氧基、OH、C1-C3烷基或C1-C3卤烷基取代的-OC4-C6环烷基；任选被C1-C2烷氧基、OH、C1-C3烷基或C1-C3卤烷基取代的-OC4-C6杂环基；或任选被选自以下的一个或两个取代基取代的C1-C4烷氧基：C1-C2烷氧基、OH、-NRfRg、-CONRcRd、CN、卤素或任选被C1-C3烷基取代的5-或6-元杂芳基；
R4是
R5是-CO2H、
Rc和Rd各自独立地为H或C1-C3烷基；
Rf是H或C1-C3烷基；和
Rg是H、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C3-C5环烷基、C(O)C1-C3烷基或C1-C3烷基C3-C5环烷基。
式I包括所有独立的对映异构体、非对映异构体及其混合物，以及外消旋物。
在一个实施方案中，提供下式的化合物：
式II
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，是在一个实施方案中，是X1、X3和X4是CH；并且X2是CR1。在一个替代性实施方案中，是X1是N；X2是CR1；并且X3和X4是CH。在进一步替代性实施方案中，是X1和X4是CH；X2是CR1；并且X3是N。在进一步替代性实施方案中，是X1和X3是CH；X2是CR1；并且X4是N。
在一个实施方案中，X1、X2、X3和X4的仅一个是N。
在一个替代性实施方案中，是在一个实施方案中，是X5是N；X6是CR1；并且X7和X8是CH。
在一个实施方案中，X5、X6、X7和X8的仅一个是N。
在一个实施方案中，R1是CN或卤素。
在一个实施方案中，是X1、X3和X4是CH；X2是CR1；并且R1是CN或Cl。
在一个替代性实施方案中，是X1是N；X2是CR1；X3和X4是CH；并且R1是CN。
在一个替代性实施方案中，是X1和X4是CH；X2是CR1；X3是N；并且R1是CN。
在一个替代性实施方案中，是X1和X3是CH；X2是CR1；X4是N；并且R1是Cl。
在一个替代性实施方案中，是X5是N；X6是CR1；X7和X8是CH；并且R1是CN或Cl。
在一个实施方案中，-A-是-CH2CH(OH)CH2CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、CH2CH2CH2CH2-、-C(O)CH2CH2-或-CH＝CHCH2-。
在一个实施方案中，-B-是-CH2O-。
在一个实施方案中，Y3是N。
在一个实施方案中，Y4是CH。
在一个实施方案中，Y5是CH。
在一个实施方案中，Y6是CH。
在一个实施方案中，Y3是N；并且Y4、Y5和Y6是CH。
在一个实施方案中，Y1是CH或CR2。
在一个实施方案中，Y2是CH。
在一个实施方案中，Y7是CH。
在一个实施方案中，R2是甲基。
在一个实施方案中，Y1、Y2和Y7都是CH。在一个替代性实施方案中，Y1是CR2；Y2是CH；Y7是CH；并且R2是甲基。
在一个实施方案中，Y4、Y5、Y6和Y7都是CH。
在一个实施方案中，Z1是CH或CR3。
在一个实施方案中，Z2是CH。
在一个实施方案中，Z3是CH。
在一个特定实施方案中，Z2和Z3都是CH。
在一个实施方案中，R3是卤素或C1-C4烷氧基，优选地，R3是F、-OCH3或-OCH2CH3。
在一个实施方案中，Z1是CR3并且R3是卤素或C1-C4烷氧基，优选地，R3是F、-OCH3或-OCH2CH3。
在一个实施方案中，R5是-CO2H。
在一个实施方案中，提供下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中X是
X1、X3和X4独立地为N或CH，其中X1、X3和X4的不多于一个是N；
R1是CN或卤素；
Y1是CH或CR2；
R2是甲基；
Z1是N、CH或CR3；
R3是卤素或C1-C4烷氧基。
在一个实施方案中，提供一种化合物，其选自：
2-((56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,2)-二吡啶(dipyridina)-1(1,3)-苯并环辛蕃(benzenacyclooctaphane)-14-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((54-氰基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-乙氧基-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-氟-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-6-甲酸；
2-((55-氯-3-氧杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯并环壬蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((55-氰基-3-氧杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯并环壬蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((55-氰基-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((55-氯-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((54-氯-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-6-烯-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-氟-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((54-氯-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((54-氯-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
2-((54-氯-6-氧代-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；和
2-((54-氰基-7-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环壬蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
或其药学上可接受的盐。
在接头A中，如书写的左侧端基连接至X环，并且右侧端基连接至含Y1、Y2和Y7的环。例如，在基团-CH(OH)CH2CH2-中，被羟基取代的碳连接至X环。在接头B中，左侧端基连接至X环，并且右侧端基连接至含Y3的环。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
术语“C1-Cn烷基”是指含有1至n个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C4烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基。C1-C3烷基的实例包括但不限于甲基、乙基和丙基。C1-C2烷基是甲基或乙基。
术语“C3-C4亚烷基”是指在每端都成键的3或4碳的烷基链。术语“C3-C4亚烯基”是指在每端都成键的3或4碳的烯基链。
术语“C1-Cn卤烷基”是指被一个或多个卤素取代的如本文限定的C1-Cn烷基。C1-C3卤烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基和五氟乙基。
术语“C1-Cn烷氧基”是指经由氧原子连接的含有1至n个碳原子的直链或支链饱和烃，即-O(烷基)。C1-C4烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“C1-Cn卤烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的如本文限定的C1-Cn烷氧基。C1-C3卤烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基和五氟乙氧基。
术语“C3-C5环烷基”是指含有3至5个碳原子的单环饱和碳环。具体地，其是指环丙基、环丁基或环戊基。
术语“C4-C6环烷基”是指含有4至6个碳原子的单环饱和碳环。具体地，其是指环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个优选选自N、S和O的杂原子的单环芳环。5元杂芳基的实例包括但不限于吡唑、三唑和噻唑。6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶和哒嗪。
术语“C4-C6杂环基”是指含有一个或多个杂原子的4、5或6元单环饱和环，例如吡咯烷。
术语“C4-C5杂环基”是指含有一个或多个杂原子的4或5元单环饱和环，例如氧杂环丁烷。
式I包含式II、IIa、IIb、III、IIIa和IIIb，在下文中，例如在治疗方法和治疗用途中提到式I也被视为提到各个和所有这些子式。
在另一实施方案中，提供一种药学上可接受的组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个优选实施方案中，该药学上可接受的组合物配制为口服施用。
在另一实施方案中，提供一种治疗患者的II型糖尿病的方法，所述方法包含向需要治疗的患者施用一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，该药学上可接受的组合物配制为口服施用。优选地，患者是人类。
在另一实施方案中，提供一种治疗患者的II型糖尿病的方法，所述方法包含向需要治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个优选实施方案中，患者是人类。
在另一实施方案中，提供一种降低患者的血糖水平的方法，所述方法包含向需要治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个优选实施方案中，患者是人类。
在另一实施方案中，提供一种治疗患者的高血糖症的方法，所述方法包含向需要治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个优选实施方案中，患者是人类。
在另一实施方案中，提供一种治疗哺乳动物的肥胖症的方法，所述方法包含向需要治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个优选实施方案中，患者是人类。
在另一实施方案中，提供一种治疗患者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包含向需要治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个优选实施方案中，患者是人类。
在一个实施方案中，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法。
在另一实施方案中，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗II型糖尿病。
在另一实施方案中，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于降低血糖水平。
在另一实施方案中，还提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗高血糖症。
在另一实施方案中，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗肥胖症。
在另一实施方案中，还提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗NASH。
在一个实施方案中，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造II型糖尿病的治疗药剂的用途。
在一个实施方案中，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造降低血糖水平的药剂的用途。
在一个实施方案中，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造高血糖症的治疗药剂的用途。
在一个实施方案中，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造肥胖症的治疗药剂的用途。
在一个实施方案中，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造NASH的治疗药剂的用途。
式I的化合物可以与一种或多种治疗剂同时、分开或序贯组合使用。附加治疗剂的实例包括但不限于二甲双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、二肽基肽酶4抑制剂、钠葡萄糖协同转运蛋白和酮己糖激酶抑制剂。
在一个优选实施方案中，式I的化合物口服施用。在一个优选实施方案中，式I的化合物每日一次施用。在另一优选实施方案中，该治疗用途是用于人类。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指被认为可接受用于临床使用和/或兽医学使用的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐的实例和用于制备它们的常见方法可见于“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use”P.Stahl等人,第二次修订版,Wiley-VCH,2011和S.M.Berge等人,"Pharmaceutical Salts",Journalof PharmaceuticalSciences,1977,66(1),1-19。
术语“有效量”是指在单剂量或多剂量施用于患者后在被诊断或治疗的患者中提供所需效果的式I的化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量。主治医师作为本领域技术人员可以通过使用常规技术和通过观察在类似情况下获得的结果容易地确定有效量。在确定化合物的有效量或剂量时考虑的因素包括：施用所述化合物还是其盐；如果使用，其它药剂的共同施用；患者的体型、年龄和一般健康状况；障碍的涉入程度或严重程度；个体患者的响应；施用模式；施用的制剂的生物利用度特征；所选剂量方案；和其它相关情况。本发明的化合物在落在大约0.01至大约15mg/kg体重范围内的每日剂量下有效。
如本文所用的术语“治疗(treating/to treat/treatment)”是指降低、减轻或逆转已有症状、障碍或状况，如高血糖症的进展或严重程度，其可包括增加胰岛素分泌。
如本文所用的术语“患者”包括哺乳动物。患者优选是人类。
式I的化合物可配制为通过使得该化合物可生物利用的任何途径施用的药物组合物。优选地，这样的组合物用于口服施用。优选地，该药物组合物配制为片剂、胶囊或溶液剂。片剂、胶囊或溶液剂可包括对治疗需要治疗的患者有效的量的式I的化合物。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的(参见例如“Remington:The Science andPractice ofPharmacy”,A.Adejare编辑，第23版，2020,Elsevier Science)。
式I的化合物及其药学上可接受的盐可用于本发明的治疗用途，其中某些构型是优选的。
本发明的化合物包括：
式IIIb,
或其药学上可接受的盐。
尽管本发明设想了所有独立的对映异构体、其混合物和外消旋物，但式IIa和IIIa的化合物及其药学上可接受的盐是特别优选的。
本领域普通技术人员可以在本发明的化合物的合成中的任何方便的点通过如选择性结晶技术、手性色谱法(参见例如J.Jacques等人,"Enantiomers,Racemates,andResolutions",John Wiley and Sons,Inc.,1981，和E.L.Eliel和S.H.Wilen,“Stereochemistry of Organic Compounds”,Wiley-Interscience,1994)或超临界流体色谱法(SFC)(参见例如T.A.Berger；“Supercritical Fluid Chromatography Primer,”Agilent Technologies,2015年7月)之类的方法分离或拆分独立的对映异构体。
本发明的化合物的药学上可接受的盐可以例如通过式I的化合物和适当的药学上可接受的碱在合适溶剂中在本领域公知的标准条件下反应形成(参见例如Bastin,R.J.等人；Org.Process.Res.Dev.,4,427-435,2000和Berge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.,66,1-19,1977)。
本文使用的某些缩写根据Daub G.H.等人,“The Use ofAcronyms in OrganicChemistry”Aldrichimica Acta,1984,17(1),6-23进行定义。某些缩写定义如下：“ACN”是指乙腈；“AIBN”是指偶氮二异丁腈；“BHT”是指丁基化羟基甲苯；“cAMP”是指环腺苷-3’,5’-单磷酸盐；“DCM”是指二氯甲烷或亚甲基氯；“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙基胺；“DMEA”是指2-二甲基氨基乙醇；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲亚砜；“EC50”是指与预定阳性对照化合物相比产生目标活性的50％响应的试剂浓度(绝对EC50)；“ES/MS”是指电喷雾质谱法；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“EtOH”是指乙醇或乙基醇；“HATU”是指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；“HEK”是指人胚肾；“HEPES”是指4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；“h”是指小时；“MeOH”是指甲醇或甲基醇；“min”是指分钟；“MTBE”是指甲基叔丁基醚；“RT”是指室温；“SNAr”是指亲核芳族取代；“TBAF”是指四丁基氟化铵；“TEA”是指三乙胺；“TFA”是指三氟乙酸；“THF”是指四氢呋喃；和“TMSCN”是指三甲基甲硅烷基氰。
本发明的化合物可通过各种程序制备，其中一些阐述在下面的制备和实施例中。所述各路线的具体合成步骤可以以不同方式组合，以制备本发明的化合物或其盐。以下各步骤的产物可通过常规方法回收，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研制和结晶。试剂和原材料是本领域普通技术人员易得的。独立的异构体、对映异构体和非对映异构体可在合成中的任何方便的点通过如选择性结晶技术或手性色谱法之类的方法分离或拆分(参见例如J.Jacques等人,"Enantiomers,Racemates,and Resolutions",John Wiley and Sons,Inc.,1981，和E.L.Eliel和S.H.Wilen,“Stereochemistry of Organic Compounds”,Wiley-Interscience,1994)。提供以下制备和实施例以进一步例示本发明而不限制本发明的范围。
图式1
图式1显示用于制备中间体5的两种路线，中间体5用于制备本发明的化合物。在第一种路线中，使烷基溴1与三甲基甲硅烷基氰和TBAF反应以得到中间体2，其在醇(R-OH)存在下在升高的温度下发生酸性水解以得到中间体5。在第二种路线中，酸中间体3用碘苯二乙酸酯、乙酸钯和碘在升高的温度下碘化以得到中间体4，其在醇R-OH存在下发生费歇尔酯化以得到中间体5。
图式2
图式2显示中间体9的制备，中间体9用于制备本发明的化合物。芳基氟6在升高的温度下与胺7和碳酸盐碱发生亲核芳族取代(SNAr)，以得到中间体8，其然后使用钯催化剂和氢气还原成二胺中间体9。
图式3
图式3显示通过两种路线制备中间体14。在第一种路线中，芳基二氟化物10使用碳酸盐碱在升高的温度下与胺7发生SNAr，以得到中间体12，其然后与醇的醇钠11发生第二SNAr，以得到中间体14。在第二种路线中，这两个步骤以相反的顺序进行。
图式4
图式4显示中间体19和20的制备，中间体19和20用于制备本发明的化合物。中间体15用N-溴代琥珀酰亚胺和AIBN在升高的温度下溴化以得到中间体16，其然后使用碳酸盐碱用中间体25烷基化以得到卤代中间体17。中间体17使用钯催化剂和碳酸盐碱在升高的温度下与烯丙基硼酸频哪醇酯发生Suzuki偶联，以得到烯丙基中间体18，其然后使用钯催化剂和有机碱在升高的温度下与芳基卤5(参见图式1)发生交叉偶联反应，以得到烯烃中间体19。该烯烃可以使用氧化铂和乙酸或铑催化剂在氢气下还原以得到烷烃中间体20。
图式5
图式5显示中间体23和24的制备，中间体23和24用于制备本发明的化合物。使用碳酸盐碱用中间体25将烷基卤41烷基化，以得到中间体42，其使用NaBH4还原以得到醇43。醇43然后使用二氧化锰氧化，以得到醛21，其然后与乙烯基溴化镁反应以得到烯烃中间体22。中间体22使用钯催化剂和有机碱在升高的温度下与芳基卤5(参见图式1)发生交叉偶联反应，以得到酮中间体23。该酮然后可以使用NaBH4还原以得到醇中间体24。
图式6
图式6显示中间体29、30和33的制备，中间体29、30和33用于制备本发明的化合物。中间体17(参见图式4)首先使用钯催化剂和磷酸盐碱在升高的温度下与烯烃31发生交叉偶联以得到中间体32，然后使用钯催化剂、碳酸盐碱和氧化银在升高的温度下与芳基卤5(参见图式1)发生另一交叉偶联反应，以得到中间体33。
或者，中间体17使用钯催化剂和磷酸盐碱在升高的温度下与2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷偶联，以得到中间体26，其然后在酸性条件下转化成醛中间体27。中间体27与乙烯基溴化镁反应，以得到烯烃中间体28，其然后使用钯催化剂和有机碱在升高的温度下与芳基卤5(参见图式1)交叉偶联以得到中间体29。该酮然后可以使用NaBH4还原以得到中间体30。
图式7
图式7显示由二卤代中间体34开始制备本发明的化合物。中间体34在一锅法或两个离散步骤中经由硼酸酯中间体35环化成中间体36，其首先使用钯催化剂和羧酸钾碱与双(频哪醇合)二硼偶联，然后使用钯催化剂和磷酸盐碱发生分子内交叉偶联反应。然后将酸中间体36在水性/有机溶剂混合物中用有机碱水解，以得到中间体37。使用例如HATU和有机碱与二氨基中间体9和酸中间体37的酰胺偶联得到中间体38，其在升高的温度下使用乙酸环化，以得到中间体39。例如，当“W”代表甲酯或乙酯时，使用胍碱的水解得到化合物40；例如，当“W”代表溴时，通过使用钯催化剂、甲酸苯酯和有机碱在升高的温度下进行羰基化而获得化合物40。
制备1
3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯
将亚硫酰氯(37mL,74mmol)在MeOH(110mL)中的溶液冷却至-10℃，并加入3,5-二氟-4-硝基-苯甲腈(2.8g,15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将温度经2小时逐渐升高至65℃。将混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc(150mL)中，并将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用10％EtOAc/石油醚的硅胶色谱法纯化，以得到2.24g标题化合物(66％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,2H),4.0(s,3H)。
制备2
3-氟-4-硝基-5-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基]苯甲酸甲酯
将[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲胺(545mg,6.13mmol)、3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.4g,6.1mmol)和碳酸钾(1.7g,12mmol)在ACN(14mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(14mL)稀释并用EtOAc(3×14mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(14mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至30％EtOAc/石油醚的梯度的硅胶色谱法纯化以得到1.68g标题化合物(79％)。ES-MSm/z 285(M+H)。
制备3
(S)-3-乙氧基-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将3-氟-4-硝基-5-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基]苯甲酸甲酯(0.50g,1.7mmol)溶解在THF(5mL)和EtOH(1mL)中。将反应容器用氮气吹扫并将混合物在冰浴中冷却，然后经大约10分钟加入乙醇钠/EtOH(2.68M,1.0mL,2.7mmol)。在另外30分钟之后，加入1M磷酸氢二钾水溶液(25mL)，并将混合物在环境温度下静置过夜。加入EtOAc(50mL)，并分离相。将有机物在减压下浓缩，并将残余物与THF(50mL)共蒸发两次。所得残余物用甲醇钠/MeOH(0.5M,5.0mL,2.5mmol)处理。在75分钟后，加入1M磷酸二氢钾水溶液(25mL)，然后加入EtOAc(50mL)。分离相，并将有机物在减压下浓缩以提供粗产物。将粗产物置于DCM中，并通过在二氧化硅上的色谱法(0-10％EtOAc/DCM)纯化以提供作为橙红色油的标题化合物(0.29g,51％)。ES-MSm/z 311(M+H)+。
制备4
(S)-4-氨基-3-乙氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将(S)-3-乙氧基-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(0.29g,0.88mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液装载到玻璃管中，然后加入钯/炭(10重量％干基，57.5％水，0.05g，0.02mmol)在少量另外的EtOAc中的浆料。将该管安装在玻璃压力容器内，将其吹扫两次至50psi氢气，然后再填充至50psi氢气。将该混合物在环境温度下搅拌24小时，然后排气。将管内容物经硅藻土塞过滤，用另外的EtOAc(15mL)冲洗。将滤液在氮气料流下在40℃下浓缩，以提供作为灰白色固体的标题化合物(258mg，定量产率)。ES-MSm/z 281(M+H)+。
制备5
3-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯
向3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(0.3g,1.38mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入甲醇钠溶液(25质量％在MeOH中，0.33mL，1.44mmol)，并将反应混合物在65℃下加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水并将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机物用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤并真空浓缩。残余物通过使用EtOAc/庚烷的梯度(0至10％)的硅胶色谱法纯化，以得到245mg(76％)作为黄色油的标题化合物。ES-MSm/z230(M+H)。
制备6
(S)-3-甲氧基-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
标题化合物基本如制备2中所述使用3-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯制备。残余物通过使用5至30％EtOAc/DCM的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到标题化合物。ES-MSm/z296(M+H)。
制备7
4-氨基-3-氟-5-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基]苯甲酸甲酯
向3-氟-4-硝基-5-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基]苯甲酸甲酯(1.68g,4.84mmol)在MeOH(17mL)中的溶液中加入含有5％钯的Lindlar催化剂(600mg,0.28mmol)。将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到1.4g标题化合物(100％)，其未经进一步纯化而继续使用。ES-MSm/z255(M+H)。
制备8
4-氨基-3-甲氧基-5-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯
标题化合物基本如制备7中所述使用(S)-3-甲氧基-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯制备。标题化合物未经进一步纯化而继续使用。ES-MSm/z 267(M+H)。
制备9
6-溴-5-(溴甲基)吡啶甲腈
将6-溴-5-甲基-吡啶-2-甲腈(10g,51mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(16g,91mmol)和AIBN(1.1g,6.3mmol)在1,2-二氯乙烷(170mL)中的溶液在85℃下搅拌4小时。将该溶液在真空下浓缩。向残余物中加入THF(100mL)、亚磷酸二乙酯(3.4mL,26mmol)和DIPEA(9.0mL,52mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用EtOAc(200mL)稀释并用水(100mL)洗涤。水层用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至50％EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到13.6g标题化合物(97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8Hz,1H),7.70(d,J＝8Hz,1H),4.59(s,2H)。
制备10
6-溴-5-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶甲腈
将6-溴-5-(溴甲基)吡啶甲腈(13.6g,49.4mmol)、6-氯吡啶-2-醇(7.5g,58mmol)和碳酸钾(13.7g,98.8mmol)在ACN(300mL)中的悬浮液在室温下搅拌3小时。将该悬浮液过滤，并将固体用ACN冲洗。将滤液浓缩，并将残余物通过使用20至80％EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到8.8g标题化合物(55％)。ES-MSm/z 325(M+H)。
制备11
6-烯丙基-5-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶甲腈
向6-溴-5-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶甲腈(5.9g,18mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(640mg,0.91mmol)和碳酸钾(5.0g,36mmol)的混合物中加入烯丙基硼酸频哪醇酯(5.3mL,27mmol)在1,4-二氧杂环己烷(60mL)中的溶液。加入水(1.6mL,89mmol)并将该混合物在90℃下搅拌3小时。将混合物用EtOAc(150mL)稀释并用水(150mL)洗涤。水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至45％EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到2.4g标题化合物(46％)。ES-MSm/z 286(M+H)。
制备12
2-(4-溴-2-碘-5-甲基苯基)乙酸
将2-(4-溴-3-甲基-苯基)乙酸(14.7g,64.0mmol)、碘苯二乙酸酯(15.6g,48.5mmol)、乙酸钯(1.5g,6.9mmol)、碘(12.2g,48.3mmol)在DMF(275mL)中的混合物在60℃下避光搅拌16小时。将混合物用EtOAc(200mL)稀释并用半饱和硫代硫酸钠水溶液(500mL)洗涤。将水层的pH调节至pH＝1，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至75％的1％AcOH-EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到19.8g标题化合物(87％)。ES-MSm/z 372和374(M+水)。
制备13
2-(4-溴-2-碘-5-甲基苯基)乙酸乙酯
将2-(4-溴-2-碘-5-甲基苯基)乙酸(19.7g,55.5mmol)、EtOH(110mL)和浓硫酸(0.2mL)的混合物在75℃下搅拌7小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并用半饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。水层用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至75％EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到18.0g标题化合物(85％)。ES-MSm/z 400和402(M+水)。
制备14
2-(4-溴-2-(3-(3-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-氰基吡啶-2-基)丙基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯
向6-烯丙基-5-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶甲腈(1.85g,6.48mmol)在THF(32mL)中的溶液中加入9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(14mL,7.0mmol,0.5M在THF中)。将混合物在室温下搅拌2小时。向该溶液中加入2-(4-溴-2-碘-5-甲基苯基)乙酸乙酯(2.5g,6.5mmol)在THF(30mL)中的溶液、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(276mg,0.373mmol)、碳酸钾(2.69g,19.5mmol)和水(1.2mL,67mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。加入另一部分的水(0.6mL,34mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(220mg,0.30mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用1:2饱和NaCl水溶液:水(30mL)洗涤。水层用EtOAc(30mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至60％EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到2.0g标题化合物(58％)。ES-MSm/z 542和544(M+H)。
制备15
2-(2-(3-(3-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-氰基吡啶-2-基)丙基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸乙酯
将2-(4-溴-2-(3-(3-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-氰基吡啶-2-基)丙基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(1.9g,3.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.4g,5.5mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(286mg,0.407mmol)和2-乙基己酸钾(1.95g,10.7mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)中的溶液在40℃下搅拌15.5小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(10mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至100％ACN/含有5％MeOH的10mM碳酸氢铵水溶液的梯度的C18反相色谱法纯化，以得到420mg标题化合物(20％)。ES-MSm/z 590(M+H)。
制备16
2-(56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酸乙酯
向2-(2-(3-(3-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-氰基吡啶-2-基)丙基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸乙酯(420mg,0.712mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos PdGen2,57mg,0.070mmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(14mL)。然后加入磷酸钾(450mg,2.12mmol)在水(3.5mL)中的溶液，并将混合物在50℃下搅拌45分钟。将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水(30mL)洗涤。水层用EtOAc(25mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至100％EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到221mg标题化合物(71％)。ES-MSm/z 428(M+H)。
制备17
2-(56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酸
向2-(56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酸乙酯(220mg,0.514mmol)在ACN(2.6mL)、水(0.9mL)和1,4-二氧杂环己烷(1.0mL)中的溶液中加入1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(233mg,1.64mmol)。将混合物在45℃下搅拌2小时，然后用柠檬酸水溶液(1M,4mL)淬灭并用EtOAc(10mL)稀释。除去水层并用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到238mg标题化合物(>100％)，其未经进一步纯化而继续使用。ES-MSm/z 400(M+H)。
制备18
(S)-4-(2-(56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酰氨基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
向2-(56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酸(200mg,0.5mmol)和4-氨基-3-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(基本如WO 2020/263695中所述制备，135mg,0.570mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.40mL,4.9mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷(trioxatriphosphorinane)-2,4,6-三氧化物(1.7M在THF中,0.75mL,1.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用水(20mL)稀释。通过真空过滤收集所得白色固体。将固体用水洗涤并在真空下干燥以得到247mg标题化合物(80％)。ES-MSm/z 618(M+H)。
制备19
(S)-2-((56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将(S)-4-(2-(56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酰氨基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(247mg,0.399mmol)在1,2-二氯乙烷(2.0mL)和乙酸(2.0mL)中的溶液在50℃下搅拌16小时。将粗制反应溶液加载到二氧化硅上并通过使用0至100％EtOAc/DCM的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到186mg标题化合物(78％)。ES-MSm/z 600(M+H)。
制备22
4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-碘-苯甲腈
向4-(溴甲基)-3-碘-苯甲腈(2.88g,8.93mmol)、6-溴吡啶-2-醇(1.10g,6.30mmol)和碳酸银(5.1g,18.0mmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(50mL)。将反应混合物在60℃下搅拌15小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，并经硅藻土过滤。滤液用水(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过用5至30％EtOAc/己烷的梯度洗脱的硅胶快速色谱法纯化，以得到2.8g标题化合物(76％)。ES-MSm/z 415和417(M+H)。
制备23
3-烯丙基-4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲腈
在氮气下向4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-碘-苯甲腈(3g,7.2mmol)在1,4-二氧杂环己烷(155mL)中的溶液中加入碳酸钾(12g,86.8mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(507mg,0.7mmol)和烯丙基硼酸频哪醇酯(2.1mL,10.9mmol)。将混合物在80℃下搅拌6小时，然后用水稀释并用EtOAc萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至10％EtOAc/庚烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到1.4g标题化合物(59％)。ES-MSm/z 330(M+H)。
制备24
2-(4-溴-2-碘苯基)乙腈
在0℃下向4-溴-1-(溴甲基)-2-碘苯(10g,25.5mmol)和TMSCN(4.5mL,3.36g,33mmol)在ACN(220mL)中的溶液中缓慢加入四丁基氟化铵水合物(在THF中的1M溶液，33mL,33mmol)。将混合物在40℃下搅拌4小时，并在真空下除去溶剂。将残余物溶解在H2O中并用EtOAc萃取三次。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。向残余物中加入在ACN(220mL)中的TMSCN(3mL,2.07g,22.0mmol)，然后在0℃下缓慢加入四丁基氟化铵水合物四丁基氟化铵水合物(20mL,20mmol,1M)。将混合物在40℃下搅拌7小时，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶解在H2O中并用EtOAc萃取三次。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。该粗制混合物通过使用0至15％EtOAc/庚烷的梯度的硅胶色谱纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(6.13g,74％)。ES-MSm/z 322(M+H)。
制备25
2-(4-溴-2-碘-苯基)乙酸乙酯
将硫酸(15mL,267mmol)缓慢添加到2-(4-溴-2-碘苯基)乙腈(6.13g,19.0mmol)在EtOH(57mL)中的悬浮液中。将无色溶液在80℃下搅拌24小时，然后用NaHCO3淬灭直至pH＝7-8，并将产物用EtOAc萃取三次。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。粗产物通过使用0至10％EtOAc/庚烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到作为黄色油的标题化合物(5.47g,78％)。ES-MSm/z369(M+H)。
制备26
2-[4-溴-2-[(E)-3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]丙-1-烯基]苯基]乙酸乙酯
向3-烯丙基-4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲腈(1.4g,4.3mmol)、2-(4-溴-2-碘-苯基)乙酸乙酯(2g,5.4mmol)和TEA(1.2mL,8.6mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入乙酸钯(II)(48mg,0.21mmol)和(二环己基膦基)联苯(150mg,0.43mmol)。将该溶液用氮气脱气并在90℃下搅拌18小时。将混合物经硅藻土过滤，然后用EtOAc和水稀释。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至100％DCM/庚烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到1.1g标题化合物(45％)。ES-MSm/z 572(M+H)。
制备27
2-[4-溴-2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]丙基]苯基]乙酸乙酯
向2-[4-溴-2-[(E)-3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]丙-1-烯基]苯基]乙酸乙酯(1.1g,1.9mmol)和乙酸(0.011mL,0.2mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中加入氧化铂(IV)(44mg,0.20mmol)，并将混合物在氢气球下在室温下搅拌16小时。将混合物经硅藻土过滤，并将滤液用EtOAc稀释并在减压下浓缩。残余物通过使用0至100％DCM/庚烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到0.49g标题化合物(44％)。ES-MSm/z 573(M+H)。
制备28
2-(54-氰基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸乙酯
向2-[4-溴-2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]丙基]苯基]乙酸乙酯(0.48g,0.8mmol)和乙酸钾(247mg,2.5mmol)在1,4-二氧杂环己烷(33.5mL)中的脱气溶液中加入双(频哪醇合)二硼(234mg,0.9mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)DCM络合物(35mg,0.04mmol)。将混合物在100℃下搅拌4小时，然后经硅藻土过滤。用EtOAc稀释。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至100％DCM/庚烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到90mg标题化合物(30％)。ES-MSm/z 413(M+H)。
制备29
2-(54-氰基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸
向2-(54-氰基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸乙酯(90mg,0.2mmol)在ACN(6mL)和水(4mL)中的溶液中加入1,3,4,6,7,8-六氢-2h-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(100mg,0.7mmol)。将混合物在45℃下搅拌2小时，然后用甲酸淬灭至pH 6-7，并用氯仿/异丙醇(3:1)萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到85mg标题化合物(99％)。ES-MSm/z 385(M+H)。
制备30
(S)-4-(2-(54-氰基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酰氨基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
在氮气下向2-(54-氰基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸(85mg,0.22mmol)、4-氨基-3-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(55mg,0.23mmol)、HATU(130mg,0.34mmol)和DMF(2mL)的溶液中加入TEA(92μL,0.66mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到127mg标题化合物(97％)。ES-MSm/z 603(M+H)。
制备31
(S)-2-((54-氰基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将(S)-4-(2-(54-氰基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酰氨基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(127mg,0.21mmol)在乙酸(2mL,34.9mmol)中的溶液在65℃下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。残余物通过使用0至100％EtOAc/DCM的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到85mg标题化合物(69％)。ES-MSm/z 585(M+H)。
制备32
2-(4-溴-2-碘-5-甲基苯基)乙酸甲酯
向2-(4-溴-2-碘-5-甲基苯基)乙酸(0.20g,0.56mmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液中加入浓硫酸(0.09mL)并将混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到220mg标题化合物(100％)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.00(s,1H),7.37(s,1H),3.77(s,2H),3.63(s,3H),2.28(s,3H)。
制备33
5-(溴甲基)-2-氯-4-碘吡啶
使2-氯-4-碘-5-甲基-吡啶(25g,97mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(19.3g,106mmol)在ACN(483mL)中的溶液经过配备440-460nM,200W灯的光化学流式反应器(反应器尺寸＝15m，15mL，流量＝1mL/min，25℃)。将反应溶液用水(300mL)稀释并用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的有机物用饱和NaCl水溶液(2×300mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至100％EtOAc/石油醚的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到26.2g标题化合物(74％)。ES-MSm/z 333(M+H)。
制备34
5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氯-4-碘吡啶
将6-溴吡啶-2-醇(2.8g,16mmol)和碳酸银(8.6g,31mmol)添加到5-(溴甲基)-2-氯-4-碘吡啶(5.0g,14mmol)在甲苯(73mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌过夜。将粗制悬浮液浓缩，残余物通过使用0至100％EtOAc/石油醚的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到750mg标题化合物(10％)。ES-MSm/z 426(M+H)。
制备35
4-烯丙基-5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氯吡啶
向5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氯-4-碘吡啶(11g,25mmol)和氯化锂(3.2g,76mmol)在1,4-二氧杂环己烷(130mL)中的混合物中加入烯丙基三丁基锡(10g,29mmol)和四(三苯基膦)钯(1.5g,1.3mmol)。将混合物在100℃下搅拌30分钟。该反应用饱和KF水溶液(300mL)淬灭并用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至8％EtOAc/石油醚的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到7.2g标题化合物(80％)。ES-MSm/z 341(M+H)。
制备36
(E)-2-(4-溴-2-(3-(5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氯吡啶-4-基)丙-1-烯-1-基)-5-甲基苯基)乙酸甲酯
将4-烯丙基-5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氯吡啶(0.85g,2.4mmol)、甲基2-(4-溴-2-碘-5-甲基苯基)乙酸甲酯(1.2g,3.1mmol)、乙酸钯(54mg,0.24mmol)、2-(环己基膦基)联苯(170mg,0.47mmol)和TEA(0.67mL,4.8mmol)在DMF(24mL)中的混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至9％EtOAc/石油醚的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到519mg标题化合物(33％)。ES-MSm/z581(M+H)。
制备37
2-(4-溴-2-(3-(5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氯吡啶-4-基)丙基)-5-甲基苯基)乙酸甲酯
将(E)-2-(4-溴-2-(3-(5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氯吡啶-4-基)丙-1-烯-1-基)-5-甲基苯基)乙酸甲酯(0.41g,0.62mmol)和氯三(三苯基膦)铑(0.34g,0.36mmol)在MeOH(3mL)中的混合物在60℃下在氢气气氛(15psi)下搅拌过夜。将混合物浓缩，然后用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至18％EtOAc/石油醚的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到196mg标题化合物(49％)。ES-MSm/z 583(M+H)。
制备38
2-(56-氯-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酸甲酯
将2-(4-溴-2-(3-(5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氯吡啶-4-基)丙基)-5-甲基苯基)乙酸甲酯(0.14g,0.22mmol)、乙酸钾(72mg,0.73mmol)、双(频哪醇合)二硼(96mg,0.36mmol)和二氯双(三环膦)钯(20mg,0.026mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5.0mL)中的混合物在90℃下搅拌5小时。将混合物用水稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机物用饱和NaCl水溶液(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至13％EtOAc/石油醚的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到38mg标题化合物(33％)。ES-MSm/z423(M+H)。
制备39
2-(56-氯-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酸
向2-(56-氯-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酸甲酯(165mg,0.323mmol)在ACN(3.5mL)、水(1.7mL)和1,4-二氧杂环己烷(3.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,0.7mL,0.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用1M柠檬酸溶液淬灭至pH＝4。通过真空过滤收集固体，以得到95mg标题化合物(68％)。ES-MSm/z 409(M+H)。
制备40
(S)-4-(2-(56-氯-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酰氨基)-3-甲氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
向2-(56-氯-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酸(95mg,0.22mmol)和4-氨基-3-甲氧基-5-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(80mg,0.29mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入HATU(150mg,0.39mmol)和DIPEA(0.12mL,0.68mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到272mg，其未经进一步纯化而继续使用(>100％)。ES-MSm/z 657(M+H)。
制备41
(S)-2-((56-氯-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将(S)-4-(2-(56-氯-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酰氨基)-3-甲氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(272mg,0.25mmol)在1,2-二氯乙烷(1.0mL)和乙酸(1.0mL)中的混合物在55℃下搅拌过夜。将粗制溶液在减压下浓缩并与1:1EtOAc:甲苯(3×3mL)共沸。残余物通过使用0至3％MeOH/DCM的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到149mg标题化合物(77％)。ES-MS m/z 639(M+H)。
制备42
(S)-2-((56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
向(S)-2-((56-氯-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(0.14g,0.18mmol)、氰化锌(0.11g,0.93mmol)、三氟乙酸钯(15mg,0.044mmol)、rac-2-(二-叔丁基膦基)-1,1’-联萘(30mg,0.074mmol)、锌(40mg,0.60mmol)的混合物中加入N,N-二甲基乙酰胺(1.8mL)。将反应在80℃下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机物用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至33％EtOAc/石油醚的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到105mg标题化合物(83％)。ES-MSm/z 630(M+H)。
制备43
2-氯-6-[(4-氯-2-碘-苯基)甲氧基]吡啶
将4-氯-2-碘-1-甲基-苯(40.0g,159mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(27.3g,153mmol)在ACN(500mL)中的溶液经由配备4100K,42W灯泡的光化学流式反应器(反应器尺寸＝72英尺，1/8”外径反应管，流量＝1.3mL/min,25℃)转移。将该输出直接添加到6-氯吡啶-2-醇(21.8g,168mmol)和碳酸钾(44.1g,319mmol)在ACN(400mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在室温下搅拌1小时。将该悬浮液过滤并用ACN冲洗。将滤液在减压下浓缩，残余物通过使用0至10％EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到45.8g标题化合物(76％)。ES-MSm/z380和382(M+H)。
制备44
5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲醛
在干冰-丙酮浴中冷却的同时，在氮气下通过注射器泵经30分钟向2-氯-6-[(4-氯-2-碘-苯基)甲氧基]吡啶(25.0g,64.5mmol)在THF(0.25L)中的混合物中加入在己烷中的正丁基锂(36mL,90mmol,2.5mol/L)。在添加完成后，将混合物搅拌另外10分钟，然后加入无水DMF(10.0mL,129mmol)。在15分钟后，将烧瓶从冷却浴中取出并在搅拌下温热30分钟。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)和水(50mL)并在2.5小时后，将混合物转移至分液漏斗并用EtOAc(0.5L)稀释。将水相排出，并将有机物用10％氯化锂水溶液(2×0.1L)和饱和NaCl水溶液(0.1L)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并在减压下部分浓缩。当减少至0.1L时，将该混合物过滤，滤液用庚烷稀释，然后在50℃下减压浓缩，以提供作为浅棕色油的粗制标题化合物(81％纯度，18.51g,53.81mmol)。ES-MSm/z 282和284(M+H)+。
制备45
1-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]丙-2-烯-1-醇(外消旋混合物)
在带有搅拌棒、隔膜和氮气入口的圆底烧瓶中，将5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲醛(81％纯度,18.51g,53.15mmol)置于THF(0.20L)中。将烧瓶在冰水浴中冷却，然后使用注射器泵经45分钟加入乙烯基溴化镁的THF溶液(60mL,60mmol,1.0mol/L)。继续搅拌另外30分钟，然后将饱和氯化铵水溶液(0.10L)和饱和NaCl水溶液(0.10L)添加到混合物中。将混合物转移至分液漏斗并与EtOAc(0.50L)一起振荡。将水相排出，并将有机物用2M磷酸三钾水溶液(0.10L)洗涤，然后用饱和NaCl水溶液(0.10L)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。当减少至0.10L时，将该混合物过滤，滤液用庚烷(0.20L)稀释并在减压下浓缩。粗产物通过在二氧化硅上的色谱法(0-10％EtOAc/环己烷)纯化以提供作为黄色稠油的标题化合物(10.21g.62％)。ES-MSm/z 292和294(M-OH)+。
制备46
2-[4-溴-2-[3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]-3-氧代-丙基]苯基]乙酸乙酯
在带有搅拌棒的圆底烧瓶中，将2-(4-溴-2-碘-苯基)乙酸乙酯(13.31g,36.07mmol)和1-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]丙-2-烯-1-醇(外消旋混合物,10.20g,31.24mmol)溶解在ACN(0.10L)中。加入TEA(11mL,79mmol)，所得溶液在搅拌下用氮气吹扫(使用表面下针头)20分钟。将乙酸钯(II)(0.14g,0.62mmol)添加到该混合物中，并将氮气吹扫保持另外10分钟。将混合物在82℃下加热22小时，然后将混合物部分冷却并通过纸过滤，用另外的ACN(0.10L)作为冲洗液。将滤液搅拌并用水稀释至0.60L。将混合物用纯化产物接种，并且形成深色固体。在10分钟后，通过过滤收集固体并用水(0.20L)洗涤。将潮湿固体溶解在EtOAc(0.20L)中，经MgSO4干燥，并在抽吸下通过EtOAc洗涤的二氧化硅垫(6cm直径×4cm深度)洗脱。该垫用另外的EtOAc(0.40L)洗脱。将洗脱液在减压下浓缩至0.10L体积，然后通过在50℃下在减压下的置换蒸馏(put-and-take distillation)交换到EtOH中，最终体积为0.20L。将烧瓶转移至50℃加热块，停止加热，并将混合物在搅拌下缓慢冷却。在22小时后，通过过滤收集固体并用EtOH冲洗直至滤液变澄清(70mL)。将滤饼在真空烘箱(10毫巴，50℃)中干燥26小时，以提供作为浅灰色固体的标题化合物(11.78g,68％)。ES-MSm/z 550,552和552(M+H)+。
制备47
2-[4-溴-2-[3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]-3-羟基-丙基]苯基]乙酸乙酯(外消旋混合物)
在圆底烧瓶中在搅拌下将2-[4-溴-2-[3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]-3-氧代-丙基]苯基]乙酸乙酯(4.99g,8.87mmol)溶解在THF(25mL)中，并且置于环境温度的水浴中。将EtOH(50mL)添加到该混合物中，然后加入硼氢化钠(0.17g,4.5mmol)。在1.5小时后，加入乙酸水溶液(10％v/v,25mL)并将混合物搅拌1小时。将混合物用EtOAc(0.20L)和水(0.20L)稀释，并分离相。有机相依次用水、2M磷酸三钾水溶液、然后饱和NaCl水溶液(各50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，当接近完成时加入庚烷(50mL)，以提供作为棕色稠油的粗制标题化合物(5.11g,96％)。ES-MSm/z 552,554和556(M+H)+。
制备48
2-[2-[3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]-3-羟基-丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酸乙酯(外消旋混合物)
在圆底烧瓶中将双(频哪醇合)二硼(3.41g,13.2mmol)和2-乙基己酸钾(3.35g,17.5mmol)添加到2-[4-溴-2-[3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]-3-羟基-丙基]苯基]乙酸乙酯(外消旋混合物,5.02g,8.35mmol)在1,4-二氧杂环己烷(0.10L)中的搅拌溶液中。将带有氮气针的隔膜安装到烧瓶上，并将溶液用氮气吹扫20分钟。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.33g,0.46mmol)，并将混合物加热至50℃3小时。将混合物在减压下浓缩，置于EtOAc EtOAc(0.15L)中，并依次用2M磷酸三钾水溶液、水和饱和NaCl水溶液(各70mL)洗涤，然后在减压下浓缩。将残余物置于DCM中，并在二氧化硅上进行色谱分离(0-10％EtOAc/DCM)，以提供作为浅黄色稠油的标题化合物(3.85g,69％)，其含有8重量％残余溶剂。ES-MSm/z 600和602(M+H)+。
制备49
2-(54-氯-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸乙酯(外消旋混合物)
将2-[2-[3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]-3-羟基-丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酸乙酯(外消旋混合物，3.85g,5.77mmol,90质量％)溶解在THF(0.60L)中。加入苯甲醚(1.26mL,11.6mmol，内标)并将混合物加热至50℃。加入1M磷酸三钾水溶液(60mL,60mmol)，并使用表面下PTFE套管用氩气吹扫该混合物。在20分钟后，加入[氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.23g,0.29mmol)，并继续氩气吹扫另外5分钟。在3小时后，将混合物冷却，用EtOAc(0.60L)稀释，并分离相。有机相依次用2M磷酸三钾水溶液(50mL)、水(0.10L)和饱和NaCl水溶液(2×50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物在硅胶上纯化(0-20％EtOAc/DCM)，以提供作为灰白色泡沫的标题化合物(1.62g,62％)。ES-MSm/z 438和440(M+H)+。
制备50
2-(54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸乙酯(外消旋混合物)
2-(54-氯-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸乙酯(外消旋混合物,1.01g,2.24mmol)、亚铁氰化钾三水合物(0.41g,1.1mmol)、1M乙酸钾水溶液(0.66mL,0.66mmol)、1,4-二氧杂环己烷(40mL)和水(20mL)的混合物在搅拌的同时使用表面下针头用氩气吹扫。在5分钟后，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(92mg,0.115mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯](27mg,0.055mmol)并将反应混合物在氩气球下加热至90℃5.5小时。将混合物冷却并与来自测试反应的材料(0.22mmol规模)合并。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，经硅藻土过滤，并将滤饼用另外的EtOAc(50mL)冲洗。分离滤液的相，水相用另外的EtOAc(2×25mL)萃取。将有机部分合并，用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物在硅胶上纯化(0-20％EtOAc/DCM)。将纯化产物置于DCM中，用环己烷稀释并浓缩，以提供作为白色固体的标题化合物(1.04g，87％)。ES-MSm/z 429(M+H)+。
制备51
2-(54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸(外消旋混合物)
在玻璃管中将2-(54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸乙酯(1.0g,2.1mmol,外消旋混合物)溶解在ACN(20mL)、THF(7mL)和水(7mL)中。加入三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(0.88g,6.2mmol)，并安装带有氮气入口针的隔膜。将溶液用氮气吹扫5分钟，然后加热至40℃并在氮气正压下搅拌。在2小时后，将反应混合物倒入水(50mL)中。加入5％柠檬酸水溶液(30mL)并将混合物用DCM(60mL、30mL、30mL)萃取三次，合并萃取物，用饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物置于DCM中并经硅藻土垫过滤。将滤液用环己烷稀释，然后在减压下浓缩，以提供作为白色固体的标题化合物(0.947g，定量产率)，其含有5重量％残余溶剂。ES-MSm/z 401(M+H)+。
制备52
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(异构体1和异构体2)
将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物/EtOAc(1.68M,0.67mL,1.1mmol)添加到2-(54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸(外消旋混合物,198mg,0.445mmol)和4-氨基-3-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(121mg,0.512mmol)在无水DMF(2mL)和吡啶(0.4mL,5mmol)中的搅拌溶液中。将反应容器用氮气吹扫，密封，并在环境温度下搅拌10分钟。将混合物用水稀释至13mL最终体积，振荡5分钟，然后离心。用移液管移出上清液，并将固体从水(各12mL)中再制浆/离心两次。加入来自测试反应的材料(0.112mmol规模)。将潮湿固体悬浮在THF(25mL)中，并在50℃下减压浓缩，然后将该过程再重复两次，以提供粗制酰胺中间体。ES-MSm/z 619(M+H)+。
将粗制酰胺中间体溶解在乙酸(7mL)和2-氯甲苯(7mL)中，在60℃加热块中在氮气下搅拌8小时，然后在50℃下减压浓缩。残余物通过在二氧化硅上的色谱法(0-10％EtOH/DCM)纯化，以提供作为白色固体的标题化合物的非对映异构体混合物(315mg，79％)，其含有12重量％残余溶剂。
一部分非对映异构体混合物(270mg,84重量％纯度,0.378mmol)使用超临界流体色谱法分离[柱：OD(20×250mm,5μm)；流动相：二氧化碳(A)，(MeOH+0.5％DMEA)(B)，等度40％B；柱温：40℃；流量：80mL/min]，以得到异构体1(第一个洗脱的异构体，102mg，40％)和异构体2(第二个洗脱的异构体，103mg，40％)。异构体1和异构体2都为：ES-MSm/z 601(M+H)+。
制备53
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-乙氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(异构体1和异构体2)
基本如制备52中所述使用(S)-4-氨基-3-乙氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯制备标题化合物的非对映异构体混合物，并且通过硅胶色谱法(0-10％EtOH/DCM，然后用20-100％EtOAc/环己烷)纯化两次，然后该非对映异构体混合物使用超临界流体色谱法在制备52中描述的条件下分离，以得到异构体1(第一个洗脱的异构体，86mg,42％)和异构体2(第二个洗脱的异构体，91mg,44％)。ES-MS m/z 645(M+H)+。
制备54
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(异构体1和异构体2)
基本如制备52中所述使用4-氨基-3-氟-5-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基]苯甲酸甲酯制备标题化合物的非对映异构体混合物。使用超临界流体色谱法在制备52中描述的条件下分离非对映异构体，以得到异构体1(第一个洗脱的异构体)和异构体2(第二个洗脱的异构体)。ES-MSm/z 619(M+H)+。
制备55
(S)-5-溴-2-硝基-N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)吡啶-3-胺
将TEA(2.5mL,18mmol)添加到5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(2.5g,11mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。然后，加入[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲胺(1.0g,10mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水(30mL)稀释，并通过过滤收集所得沉淀物，以得到标题化合物(2.8g,86％)。ES-MSm/z 288和290(M+H)+。
制备56
(S)-5-溴-N3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)吡啶-2,3-二胺
向Parr摇动瓶中加入5％硫化铂/碳(469mg,2.41mmol)和EtOAc(60mL)，然后加入(S)-5-溴-2-硝基-N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)吡啶-3-胺(2.4g,8.3mmol)的EtOAc(60mL)溶液。将反应容器用60psi氢气加压并在室温下振荡4小时。将反应混合物经硅藻土过滤并用EtOAc冲洗。滤液在减压下浓缩，以得到2.3g标题化合物(92％)。ES-MS m/z 258和260(M+H)+。
制备57
14-((6-溴-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-54-甲腈(非对映异构体的混合物)
向烧瓶中装载2-(54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸(外消旋混合物,290mg,0.652mmol)、(S)-5-溴-N3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)吡啶-2,3-二胺(188mg,0.728mmol)、无水DMF(3.3mL)和吡啶(580μL,7.17mmol)。将混合物用氮气吹扫，然后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物/EtOAc(1.68M,0.97mL,1.63mmol)，并将溶液在环境温度下搅拌。在30分钟后，将另外的,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物/EtOAc(1.68M,0.97mL,1.63mmol)添加到混合物中。在30分钟后，加入水，将混合物搅拌5分钟，然后通过过滤收集固体并用水洗涤。将滤饼在40℃下减压干燥过夜。将固体溶解在乙酸(6.5mL)中并在60℃下搅拌过夜。将所得混合物浓缩至干，加入水，将固体过滤并用水洗涤。将固体通过硅胶色谱法(25-100％EtOAc/DCM)纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(82mg,20％)。ES-MSm/z622和624(M+H)+。
制备58
2-(丁-3-烯-1-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷(dioxazaborocane)-4,8-二酮
将丁-3-烯基硼酸(19.1g,192mmol)和4-甲基吗啉-2,6-二酮(49.5g,383mmol)在1,4-二氧杂环己烷(500mL)中的溶液在70℃下搅拌20小时。将该悬浮液过滤并用EtOAc冲洗固体。将滤液在减压下浓缩。将所得固体悬浮在温丙酮(500mL)中并经硅胶垫过滤。硅胶垫用丙酮洗脱，并将滤液浓缩，以得到34g标题化合物(84％)。1H NMR(d6-DMSO)δ5.89(m,1H),4.99(dd,J＝17和1.5Hz,1H),4.88(dd,J＝10.5和1.5Hz,1H),4.18(d,J＝17Hz,2H),3.98(d,J＝17Hz,2H),2.84(s,3H),2.00(m,2H),0.61(m,2H)。
制备59
6-溴-5-氯吡啶甲酸甲酯
将溴三甲基硅烷(35.0mL,265mmol)添加到5,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(27.0g,131mmol)在丙腈(250mL)中的溶液中。将混合物加热至100℃17小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释并用半饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤。水层用EtOAc(100mL)萃取，然后将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到42.0g标题化合物(>100％)，其未经进一步纯化而使用。ES-MSm/z250和252(M+H)。
制备60
(6-溴-5-氯吡啶-2-基)甲醇
将6-溴-5-氯吡啶甲酸甲酯(42.0g粗制)在THF(300mL)和MeOH(100mL)中的溶液冷却至0℃。逐份加入硼氢化钠(10.2g,270mmol)并在0℃下搅拌30分钟。加入另一份硼氢化钠(2.0g,53mmol)并将混合物在室温下搅拌20分钟。将反应用水(20mL)淬灭，用EtOAc(300mL)稀释并用水(200mL)洗涤。水层用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩至27.8g标题化合物(95％)。ES-MSm/z 222和224(M+H)。
制备61
2-溴-3-氯-6-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶
将(6-溴-5-氯吡啶-2-基)甲醇(27.8g,125mmol)、6-氯吡啶-2-醇(18.0g,139mmol)和三苯基膦(49.9g,190mmol)在THF(400mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(38.0mL,192mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌4小时，用EtOAc(600mL)稀释，并用1:2饱和NaCl水溶液:水(300mL)洗涤。水层用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用10至25％EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到25.2g标题化合物(61％)。ES-MSm/z 333,335和337(M+H)。
制备62
2-(4-(3-氯-6-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)丁基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮
将9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(50mL,25mmol,0.5M在THF中)添加到2-(丁-3-烯-1-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(5.05g,23.9mmol)在THF(150mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将2-溴-3-氯-6-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶(7.91g,23.7mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(RuPhos Pd Gen2,1.3g,1.6mmol)和无水磷酸钾(15g,69mmol)添加到所得白色悬浮液中。将混合物在50℃下搅拌7小时。将反应用EtOAc(300mL)稀释并用水(200mL)洗涤。水层用EtOAc(200mL)萃取。合并的有机层用1:1水:饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0至30％EtOAc/己烷，然后0至50％丙酮/二乙醚的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到5.8g标题化合物(53％)。ES-MSm/z466和468(M+H)。
制备63
2-(4-溴-2-(4-(3-氯-6-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)丁基)苯基)乙酸乙酯
将氢氧化钠水溶液(1M,13mL,13mmol)添加到2-(4-(3-氯-6-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)丁基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(2.0g,4.3mmol)在THF(21mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙醚(25mL)稀释，并用饱和氯化铵水溶液(40mL)洗涤。水层用二乙醚(2×25mL)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供1.9g粗制有机硼酸(boronic acid)，将其立即使用。将2-(4-溴-2-碘-苯基)乙酸乙酯(1.6g,4.3mmol)和1,4-二氧杂环己烷(42mL)添加入该有机硼酸中。加入碳酸钾(3.5g,25mmol)、氧化银(3.0g,13mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(410mg,0.554mmol)。将混合物置于氮气气氛下并加热至60℃4小时。加入水(0.2mL,10mmol)并将反应混合物在60℃下加热14小时。将反应经硅藻土过滤，用EtOAc冲洗，并浓缩。残余物通过使用0至45％EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到1.3g标题化合物(56％)。ES-MSm/z 551和553(M+H)。
制备64
2-(55-氯-3-氧杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯并环壬蕃-14-基)乙酸乙酯
向2-(4-溴-2-(4-(3-氯-6-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)丁基)苯基)乙酸乙酯(952mg,1.72mmol)、双(频哪醇合)二硼(550mg,2.17mmol)、乙酸钾(577mg,5.88mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(130mg,0.175mmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(8.5mL)。将混合物在90℃下搅拌4.5小时。加入另一份双(频哪醇合)二硼(560mg,2.21mmol)，并将混合物在95℃下搅拌2小时。将悬浮液冷却并经二氧化硅垫过滤。将溶液用THF(60mL)洗脱。将氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd Gen2,150mg,0.186mmol)和磷酸钾(1.0g,4.7mmol)在水(11mL)中的溶液添加到该溶液中。将混合物在55℃下搅拌1小时。将溶液用EtOAc(50mL)稀释并用水(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过使用0至25％EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到227mg标题化合物(30％)。ES-MSm/z437(M+H)。
制备65
2-(55-氯-3-氧杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯并环壬蕃-14-基)乙酸
向2-(55-氯-3-氧杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯并环壬蕃-14-基)乙酸乙酯(226mg,0.517mmol)在ACN(2.6mL)和水(0.9mL)中的溶液中加入1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(227mg,1.60mmol)。将混合物在45℃下搅拌4小时。该反应用柠檬酸水溶液(1M,5mL)淬灭。将溶液用EtOAc(10mL)稀释。除去水层并用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到202mg标题化合物(96％)，其未经进一步纯化而继续使用。ES-MSm/z409(M+H)。
制备66
(S)-4-(2-(55-氯-3-氧杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯并环壬蕃-14-基)乙酰氨基)-3-甲氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
向2-(55-氯-3-氧杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯并环壬蕃-14-基)乙酸(202mg,0.494mmol)和4-氨基-3-甲氧基-5-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(147mg,0.552mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.40mL,4.9mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(1.7M在EtOAc中,0.75mL,1.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将粗制反应混合物用水(20mL)稀释。通过真空过滤收集所得白色固体。该固体用水洗涤并在真空下干燥以得到286mg标题化合物(88％)。ES-MSm/z 657(M+H)。
制备67
(S)-2-((55-氯-3-氧杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯并环壬蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将(S)-4-(2-(55-氯-3-氧杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯并环壬蕃-14-基)乙酰氨基)-3-甲氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(286mg,0.434mmol)在1,2-二氯乙烷(2.5mL)和乙酸(2.5mL)中的溶液在45℃下搅拌14小时。将溶液在55℃下加热另外1小时。将反应混合物加载到硅胶上，浓缩，并通过使用0至100％EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到107mg标题化合物(39％)。ES-MSm/z639(M+H)。
制备68
3-溴-5-氯-吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃下向3-溴-5-氯-吡啶-2-甲酸(25.0g,100.4mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中加入硫酸(28.0mL,512mmol)。将混合物温热至室温，然后加热至90℃并搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩，然后残余物用饱和NaHCO3溶液(150mL,2N)稀释。将水性材料转移至分液漏斗，然后用EtOAc(100mL)萃取三次。合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，以得到24.9g作为黄色固体的标题化合物(95％)。ES-MSm/z251.8(M+1)。
制备69
(3-溴-5-氯-2-吡啶基)甲醇
向冷却至0℃的3-溴-5-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(20.0g,76.7mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入已经预溶解在THF(10.0mL)中的NaBH4(8.79g,230mmol)。将该溶液在环境温度下搅拌5小时，然后通过添加饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭。将混合物转移至分液漏斗，进一步用水(100mL)稀释，然后用EtOAc(50mL)萃取两次。合并的有机物用饱和NaCl水溶液(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0-26％EtOAc/石油醚的梯度的硅胶色谱法纯化，以提供17.0g作为浅黄色固体的标题化合物(98％)。ES-MSm/z224.1(M+1)。
制备70
3-溴-5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]吡啶
在环境温度在氮气气氛下向(3-溴-5-氯-2-吡啶基)甲醇(10.0g,44.1mmol)和三苯基膦(14.0g,52.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入6-氯-2-羟基吡啶(6.40g,48.0mmol)和叠氮基二甲酸二异丙酯(10.6mL,52.8mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，并通过使用0-10％EtOAc/石油醚的梯度的硅胶色谱法，以提供15.0g作为浅黄色固体的标题化合物(83％)。ES-MSm/z 334.8(M+1)。
制备71
3-烯丙基-5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]吡啶
在环境温度在氮气气氛下向3-溴-5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]吡啶(12.5g,36.7mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(4.37g,3.67mmol)和LiCl(4.66g,110mmol)在1,4-二氧杂环己烷(60mL)中的溶液中加入烯丙基三丁基锡(15.9g,46.4mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌1小时。将反应用饱和KF溶液(50mL)淬灭，然后将混合物转移至分液漏斗并用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过使用0-10％EtOAc/石油醚的梯度的硅胶色谱法纯化，以提供11.6g作为浅黄色油的标题化合物(95％)。ES-MSm/z 295.2(M+1)。
制备72
2-[4-溴-2-[(E)-3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-吡啶基]丙-1-烯基]苯基]乙酸乙酯
在环境温度在氮气气氛下向3-烯丙基-5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]吡啶(5.0g,16mmol)和2-(4-溴-2-碘-苯基)乙酸乙酯(9.0g,22mmol)在DMF(160mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2、2-(二环己基膦基)联苯(1.1g,3.0mmol)和TEA(4.4mL,31mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌过夜。在减压下除去挥发物，然后将残余物用水(60mL)稀释，转移至分液漏斗，并用EtOAc(20mL)萃取三次。合并的有机物用饱和NaCl水溶液(60mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。该粗制残余物通过使用0-16％EtOAc/石油醚的梯度的硅胶色谱法纯化，以提供7.6g作为棕色油的标题化合物(81％)。ES-MS m/z 537(M+1)。
制备73
2-[4-溴-2-[3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-吡啶基]丙基]苯基]乙酸乙酯
在环境温度下在氢气气氛(15psi)下向2-[4-溴-2-[(E)-3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-吡啶基]丙-1-烯基]苯基]乙酸乙酯(5.0g,8.4mmol)在MeOH(10.0mL)中的溶液中加入氯三(三苯基膦)铑(I)(3.2g,3.4mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物用水(30mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取三次。合并的有机物用饱和NaCl水溶液(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。该粗制残余物通过使用0-20％EtOAc/石油醚的梯度的硅胶色谱法纯化，以提供3.71g作为棕色油的标题化合物(72％)。ES-MSm/z 539(M+1)。
制备74
2-(55-氯-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酸乙酯
在环境温度在氮气气氛下向2-[4-溴-2-[3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-吡啶基]丙基]苯基]乙酸乙酯(2.5g,4.1mmol)和CsF(1.0g,6.5mmol)在1,4-二氧杂环己烷(290mL)中的溶液中加入(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]甲磺酸钯(II)(350mg,0.405mmol)和六甲基二锡(1.76g,5.32mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释，然后用EtOAc(100mL)萃取三次。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗制残余物通过反相色谱法[柱：YMC-Triart Prep C18250 mm×50mm,10μm；流动相：0.225％甲酸水溶液(A)，ACN(B)，梯度：在溶剂A中的55％-95％溶剂B]纯化。将合并的水性级分冻干，以提供220mg作为黄色固体的标题化合物(11％)。ES-MSm/z 423.2(M+1)。
制备75
2-(55-氯-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酸
将在ACN(4.0mL)、水(1.5mL)和THF(1.5mL)中含有2-(55-氯-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酸乙酯(210mg,0.447mmol)的溶液用氮气鼓泡。然后向烧瓶中装入1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(192mg,1.35mmol)，用隔膜密封，并用氮气吹扫。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用1M柠檬酸水溶液(5mL，直至pH＝4.5)淬灭。将所得无色固体过滤并在真空下干燥，以提供187.7mg作为无色固体的标题化合物(99％)。ES-MSm/z 395.2(M+1)。
制备76
(S)-4-(2-(55-氯-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酰氨基)-3-甲氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
在环境温度下向2-(55-氯-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酸(180mg,0.429mmol)、4-氨基-3-甲氧基-5-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(135mg,0.502mmol)和HATU(250mg,0.644mmol)在DMF(4.60mL)中的溶液中加入DIPEA(0.205mL,1.15mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用水(15mL)稀释并用EtOAc(15mL)萃取三次。合并的有机物用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供380mg作为浅黄色固体的粗制标题化合物(99％)，其未经纯化使用。ES-MSm/z 643.3(M+1)。
制备77
(S)-2-((55-氯-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将(S)-4-(2-(55-氯-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)乙酰氨基)-3-甲氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(370mg,0.414mmol)在1,2-二氯乙烷(4.14mL)和乙酸(4.14mL)中的溶液在氮气下加热至55℃，并搅拌过夜。在减压下除去挥发物，然后将粗制残余物溶解在甲苯(5mL)中并在减压下浓缩(用甲苯进行的浓缩重复另外两次)。残余物通过使用0-7％MeOH/DCM的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到281mg作为黄色固体的标题化合物(86％)。ES-MSm/z 625.3(M+1)。
制备78
(S)-2-((55-氰基-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
在氮气下在干燥的圆底烧瓶中装入(S)-2-((55-氯-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(210mg,0.265mmol)、氰化锌(30.0mg,0.240mmol)、Pd(TFA)2(9mg,0.03mmol)、rac-2-(二-叔丁基膦基)-1,1`-联萘(22mg,0.054mmol)和锌(0.1g,2mmol)。将烧瓶抽空并用氮气再填充三次，然后经由注射器加入DMF(2.7mL)。将混合物加热至80℃并搅拌过夜。该粗制材料用水(5mL)稀释，然后用EtOAc(10mL)萃取两次。合并的有机物用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗制残余物通过使用0-4％MeOH/DCM的梯度的硅胶色谱法纯化以提供143mg作为棕色固体的标题化合物(62％)。ES-MSm/z 616.3(M+1)。
制备79
2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯甲酸甲酯
将6-氯吡啶-2-醇(5.37g,41.5mmol)、碳酸钾(10.87g,78.65mmol)和2-(溴甲基)-5-氰基-苯甲酸甲酯(10g,39mmol)在ACN(130mL)中的混合物在氮气下在室温下搅拌4小时。加入更多ACN(50mL)并将混合物搅拌另外15分钟。将粗制悬浮液经由二氧化硅垫过滤，用ACN冲洗。将滤液浓缩，以提供标题化合物(10.77g,90％)，其未经进一步纯化而使用。ES-MSm/z 303(M+1)。
制备80
4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(羟甲基)苯甲腈
在0℃下，将硼氢化钠(4.08g,108mmol)逐份添加到2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯甲酸甲酯(10.77g,35.58mmol)在THF(90mL)和MeOH(45mL)中的溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温并搅拌3小时。加入更多的硼氢化钠(2g,50mmol)并继续搅拌2小时。加入最终量的硼氢化钠(2g,50mmol)并继续搅拌30分钟，然后用水(50mL)淬灭。将淬灭的反应在EtOAc(100mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)之间分相。分离饱和NaCl水溶液并用更多EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以提供粗制白色固体，其通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(7.75g,79％)。ES-MSm/z275(M+1)。
制备81
4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-甲酰基-苯甲腈
在室温下，搅拌由在DCM(150mL)中的二氧化锰(33g,380mmol)和4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(羟甲基)苯甲腈(10.3g,37.5mmol)组成的悬浮液。在3小时后，加入另外的二氧化锰(30g,350mmol)并继续搅拌。在1.5小时后，加入更多的二氧化锰(15g,170mmol)并继续搅拌2小时。然后将反应悬浮液经硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。将滤液浓缩以提供标题化合物，其未经进一步纯化而使用(8.88g,87％)。ES-MSm/z 273(M+1)。
制备82
4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(1-羟基烯丙基)苯甲腈(外消旋混合物)
将乙烯基溴化镁(1.0M在THF中,34mL,34mmol)在0℃下经15分钟添加到4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-甲酰基-苯甲腈(8.88g,32.6mmol)在THF(160mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌10分钟，然后加入半饱和NH4Cl水溶液。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，分离水相并用另外的EtOAc(50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物使用硅胶色谱法使用EtOAc和己烷的梯度纯化，以提供标题化合物(5.4g,17mmol)。ES-MSm/z 283(M-OH)。
制备83
2-[4-溴-2-[3-[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-苯基]乙酸乙酯
将2-(4-溴-2-碘-5-甲基苯基)乙酸乙酯(4.5g,12mmol)、4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(1-羟基烯丙基)苯甲腈(外消旋混合物,3.2g,11mmol)、乙酸钯(II)(120mg,0.53mmol)、TEA(3.7mL,27mmol)和ACN(20mL)的混合物用氮气鼓泡20分钟，然后在80℃下加热20分钟。加入更多的乙酸钯(II)(120mg,0.53mmol)并继续加热5小时。加入更多的乙酸钯(II)(120mg,0.53mmol)和TEA(2.2mL,16mmol)并继续加热19小时。将混合物冷却至室温并经硅藻土垫过滤，用EtOAc冲洗该垫。将滤液浓缩，以得到残余物，其使用硅胶色谱法使用EtOAc和己烷的梯度纯化。将获自快速色谱法的产物与先前分离的灰色固体合并，以得到作为整体灰白色固体的标题化合物(3.8g,63％)。ES-MS m/z 555/557/559(M+H)。
制备84
2-[4-溴-2-[3-[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-3-羟基-丙基]-5-甲基-苯基]乙酸乙酯(外消旋混合物)
在室温下，将硼氢化钠(130mg,3.44mmol)添加到2-[4-溴-2-[3-[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-苯基]乙酸乙酯(3.8g,6.8mmol)在EtOH(40mL)和THF(20mL)的混合物中的悬浮液中。将混合物搅拌15分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭。将淬灭的混合物在EtOAc(500mL)和水(100mL)之间分相。分离有机相，用饱和NaCl水溶液(75mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到标题化合物(3.8g,100％)，其未经进一步纯化而继续使用。ES-MSm/z 557/559/561(M+H)。
制备85
2-(54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸乙酯(外消旋混合物)
将双(三-叔丁基膦)钯(0)(420mg,0.805mmol)、氟化铯(2.50g,16.3mmol)、2-[4-溴-2-[3-[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-3-羟基-丙基]-5-甲基-苯基]乙酸乙酯(外消旋混合物，3.00g,5.38mmol)和双(频哪醇合)二硼(2.09g,8.07mmol)在9:1MeOH/水(100mL)中的混合物在室温下用氮气鼓泡20分钟。然后将混合物温热至70℃并搅拌20小时。在冷却至室温后，将混合物经硅藻土过滤，用DCM(25mL)洗涤。将滤液浓缩，并将产物通过使用EtOAc/DCM的梯度的硅胶色谱法纯化。作为白色固体获得标题化合物(408mg,17％)。ES-MS m/z 443(M+H)。
制备86
2-(54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸(外消旋混合物)
将2-(54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸乙酯(外消旋混合物,458mg,1.03mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(400mg,2.82mmol)在水(2mL)、1,4-二氧杂环己烷(4mL)和ACN(4mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟，并在室温下搅拌16小时。逐滴加入柠檬酸(15％aq,10mL)，以形成白色固体。将悬浮液在DCM(200mL)和水(50mL)之间分相。分离水层并用DCM(5×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以提供标题化合物(430mg,77％纯度,71％收率)，其未经进一步纯化而使用。ES-MSm/z 415(M+H)。
制备87
4-(2-(54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酰氨基)-3-氟-5-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(非对映异构体的混合物)
将2-(54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸(外消旋混合物,200mg,77％纯度,0.371mmol)、4-氨基-3-氟-5-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基]苯甲酸甲酯(104mg,0.409mmol)、吡啶(0.300mL,3.71mmol)和1-丙烷膦酸酐(50质量％在DMF中,0.550mL,0.933mmol)的混合物在DMF(4mL)中在室温下搅拌21小时。加入水(8mL)以得到白色沉淀物，并将整个混合物在半饱和NaHCO3水溶液(75mL)和二氯甲烷(200mL)之间分相。分离有机相并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以提供标题化合物(265mg,70％纯度,77％产率)，其未经进一步纯化而继续使用。ES-MSm/z 651(M+H)。
制备88
2-((54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(非对映异构体的混合物)
将4-(2-(54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酰氨基)-3-氟-5-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(非对映异构体的混合物,235mg,70％纯度,0.253mmol)在乙酸(2mL)和1,2-二氯乙烷(1mL)的混合物中的溶液在55℃下加热18小时。将混合物温热至60℃3小时，并在65℃温热48小时。将混合物冷却至室温，浓缩，并通过使用EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以提供作为棕色油的标题化合物(99mg,62％)。ES-MSm/z633(M+H)。
制备89
4-(2-(54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酰氨基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(非对映异构体的混合物)
将2-(54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酸(外消旋混合物,200mg,77％纯度,0.371mmol)、4-氨基-3-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(96mg,0.40mmol)、吡啶(0.300mL,3.71mmol)和1-丙烷膦酸酐(50质量％在DMF中,0.550mL,0.933mmol)的混合物在DMF(4mL)中在室温下搅拌21小时。加入水(8mL)以得到白色沉淀物，将其过滤，用另外的水(10mL)冲洗，并在真空下干燥以提供作为白色泡沫的标题化合物(204mg,83％纯度,60％产率)。ES-MSm/z 635(M+H)。
制备90
2-((54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(异构体1和异构体2)
将4-(2-(54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)乙酰氨基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(非对映异构体的混合物,204mg,83％纯度,0.267mmol)在乙酸(2mL)和1,2-二氯乙烷(1mL)的混合物中的溶液在55℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，浓缩，并通过使用EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(非对映异构体的混合物,165mg,99％)。ES-MSm/z 615(M+H)。
将该非对映异构体混合物溶解在MeOH(3mL)和DCM(3mL)中，过滤，并经由AS-H柱(30×250mm)使用40％iPrOH(w/0.2％IPAm):60％CO2以90mL/min的速率洗脱，以提供作为白色固体的异构体1(第一个洗脱的异构体)(48.9mg,>99％de)和作为白色固体的异构体2(第二个洗脱的异构体))(46.5mg,>99％de)。这两种异构体都为：ES-MSm/z 615.2.0(M+1)。
制备91
2-((2-烯丙基-4-氯苄基)氧基)-6-氯吡啶
将2-氯-6-[(4-氯-2-碘-苯基)甲氧基]吡啶(25.2g,66.3mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.4g,3.4mmol)、碳酸钾(18.6g,135mmol)和烯丙基硼酸频哪醇酯(19mL,98.3mmol)的混合物在1,4-二氧杂环己烷(150mL)和水(6mL)的混合物中在90℃下搅拌。在5.5小时后，使反应混合物冷却至室温并经硅藻土和硫酸镁垫过滤。将滤液浓缩。粗产物通过使用EtOAc和己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到16.75g标题化合物(86％)。ES-MSm/z294/296(M+H)。
制备92
(E)-2-(4-溴-2-(3-(5-氯-2-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)烯丙基)苯基)乙酸
和
2-[4-溴-2-[(E)-3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]丙-1-烯基]苯基]乙酸
(烯烃区域异构体的混合物)
在DMF(60mL)中搅拌的2-(4-溴-2-碘-苯基)乙酸(15.73g,30.45mmol)、2-((2-烯丙基-4-氯苄基)氧基)-6-氯吡啶(8.35g,28.4mmol)、TEA(7.7mL,55mmol)、乙酸钯(II)(320mg,1.42mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(975mg,2.78mmol)在氮气下在90℃下搅拌16小时。让反应混合物冷却至室温并加入15％柠檬酸水溶液(200mL)。通过倾析将所得黄色溶液与烧瓶中的棕色油分离。该黄色溶液用EtOAc(100mL)萃取，用更多的EtOAc(400mL)稀释，并用于溶解反应烧瓶中的棕色油。将所得溶液用水(200mL)、半饱和NaHCO3水溶液(3×100mL)和饱和NaCl水溶液(200mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。获得作为棕色泡沫的标题化合物的混合物(15g)，未经进一步纯化而继续使用。ES-MSm/z 508(M+H)。
制备93
(S,E)-4-(2-(4-溴-2-(3-(5-氯-2-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)烯丙基)苯基)乙酰氨基)-3-甲氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
和
4-[[2-[4-溴-2-[(E)-3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]丙-1-烯基]苯基]乙酰基]氨基]-3-甲氧基-5-[[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯(烯烃区域异构体的混合物)
将(E)-2-(4-溴-2-(3-(5-氯-2-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)烯丙基)苯基)乙酸和2-[4-溴-2-[(E)-3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]丙-1-烯基]苯基]乙酸(烯烃区域异构体的混合物，7.15g,14.1mmol)、4-氨基-3-甲氧基-5-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(4.03g,15.1mmol)、吡啶(5.6mL,69mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(50％在DMF中,21mL,35mmol)中的溶液在DMF(28mL)中在室温下搅拌5.25小时并加入水(150mL)。将所得糊状物置于EtOAc中。分离水层并用另外的EtOAc(100mL)萃取。合并有机层，用水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以提供标题产物(13g)，其未经纯化而继续使用。ES-MSm/z756.2(M+H)。
制备94
(S,E)-2-(4-溴-2-(3-(5-氯-2-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)烯丙基)苄基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
和
2-[[4-溴-2-[(E)-3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]丙-1-烯基]苯基]甲基]-7-甲氧基-3-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(烯烃区域异构体的混合物)
将(S,E)-4-(2-(4-溴-2-(3-(5-氯-2-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)烯丙基)苯基)乙酰氨基)-3-甲氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯和4-[[2-[4-溴-2-[(E)-3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]丙-1-烯基]苯基]乙酰基]氨基]-3-甲氧基-5-[[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯(烯烃区域异构体的混合物，13g,14mmol)在1,2-二氯乙烷(32mL)和乙酸(32mL)的混合物中的溶液在50℃下加热18小时。将温度升至60℃1小时，然后冷却至室温。将混合物浓缩，并将产物通过使用EtOAc和己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到标题化合物((7.1g,73％，烯烃区域异构体的混合物)。ES-MSm/z 738(M+H)。
制备95
(S,E)-2-((54-氯-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-6-烯-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
和
(S,E)-2-((54-氯-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-7-烯-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(烯烃区域异构体的混合物)
将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(627mg,0.848mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.48g,9.77mmol)、乙酸钾(2.21g,22.5mmol)和(S,E)-2-(4-溴-2-(3-(5-氯-2-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)烯丙基)苄基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯和2-[[4-溴-2-[(E)-3-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]丙-1-烯基]苯基]甲基]-7-甲氧基-3-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(6.0g,8.1mmol,烯烃区域异构体的混合物)在二氧杂环己烷(40mL)中的混合物在90℃下加热3.5小时，然后加入另外的双(频哪醇合)二硼(440mg,1.7mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(160mg,0.22mmol)并加热另外3.5小时。使混合物冷却至室温并经硅胶垫过滤。用二氧杂环己烷(160mL)冲洗硅胶和反应烧瓶，并将滤液用氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(1.0g,1.2mmol)、水(40mL)和磷酸三钾(5.4g,25mmol)处理。将溶液在55℃下加热1小时20分钟。在冷却至室温后，将反应混合物在EtOAc(200mL)和半饱和NaCl水溶液(100mL)之间分相。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物通过使用EtOAc和己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以提供作为橙白色固体的标题化合物(1.8g,36％,烯烃区域异构体的混合物)。ES-MSm/z622(M+H)。
制备96
2-((54-氯-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
和
(S)-2-((54-氯-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
在室温下，将硼烷二甲基硫醚复合物在THF中的溶液(1M,0.700mL,7.52mmol)经5分钟添加到(S,E)-2-((54-氯-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-6-烯-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯和(S,E)-2-((54-氯-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-7-烯-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(烯烃异构体的混合物，1.55g,2.49mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌4小时，然后小心地加入水(10mL)和过硼酸钠四水合物(4.0g,26mmol)。在2.5小时后，将反应混合物经硅藻土过滤并浓缩。将粗制残余物在EtOAc(200mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分相。分离EtOAc，用饱和NaCl水溶液(2×75mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到作为黄色粉末的粗产物(1.55g)。产物混合物含有1:3比率的脱羟基产物和羟基产物，并且未经进一步纯化而用于下一步骤。羟基产物ES-MSm/z 640.0(M+1)。脱羟基产物：ES-MS m/z 624.0(M+1)。
制备97
4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-碘-苯甲腈
将4-(溴甲基)-3-碘-苯甲腈(20g,62mmol)、6-氯吡啶-2-醇(8.5g,65mmol)和碳酸银(17.1g,62.0mmol)在1,4-二氧杂环己烷(600mL)中的混合物在70℃下搅拌24小时。向该混合物中再装入6-氯吡啶-2-醇(1.6g,12mmol)和碳酸银(3.5g,13mmol)，并在70℃下搅拌5小时和在室温下搅拌18小时。将混合物经二氧化硅垫过滤，用DCM冲洗并浓缩，以得到24.5g标题化合物(107％)。ES-MSm/z 371(M+H)+。
制备98
4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲腈
将4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-碘-苯甲腈(9.2g,25mmol)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.5mL,31mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(900mg,1.27mmol)和磷酸钾(2.0M在水中,40mL,80mmol)在THF(140mL)中的溶液在回流下搅拌4小时。将溶液用水(150mL)和EtOAc(200mL)稀释。水层用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤并在减压下浓缩。残余物通过使用5至50％EtOAc/环己烷的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到5.9g标题化合物(75％)。ES-MSm/z 315(M+H)+。
制备99
4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-氧代乙基)苯甲腈
将4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲腈(3.84g,12.0mmol)和盐酸(4M在1,4-二氧杂环己烷中)(18.0mL,72.0mmol)在THF(40mL)中的混合物室温下搅拌2小时。然后，加入更多的盐酸(4M在1,4-二氧杂环己烷中，40mL,40mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时，然后在40℃下搅拌另外2小时。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂，以得到残余物，将其置于MTBE(100mL)中。加入水(100mL)并将混合物在室温下搅拌5分钟。分离有机层，水层用MTBE(3×100mL)萃取。合并的有机层用2M碳酸钠水溶液(2×100mL)、水(100mL)、饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。该有机混合物经硅胶垫过滤，并在减压下除去溶剂，以得到作为棕色固体的标题化合物(5.46g,80％)。ES-MSm/z287(M+H)+。
制备100
4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-羟基丁-3-烯基)苯甲腈(外消旋混合物)
将4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-氧代乙基)苯甲腈(5.45g,19.0mmol)在无水THF(100mL)中的混合物冷却至-20℃。然后，逐滴加入乙烯基溴化镁溶液(1.0M在THF中，57mL,57mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至-10℃，加入更多的乙烯基溴化镁溶液(1.0M在THF中，20mL,20mmol)，并将混合物在室温下搅拌另外30分钟。在冷却至-10℃后，该反应用5％柠檬酸水溶液(100mL)淬灭并加入EtOAc(100mL)。将混合物在室温下搅拌10分钟，分离有机相并将水相用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)、饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下除去溶剂，以得到残余物，其通过柱色谱法(5％至50％EtOAc/环己烷)纯化，以得到作为无色油的标题化合物，其静置固化(1.85g,31％)。ES-MSm/z 315(M+H)+。
制备101
2-[4-溴-2-[4-[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-3-氧代-丁基]苯基]乙酸乙酯
将4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-羟基丁-3-烯基)苯甲腈(外消旋混合物,1.8g,5.7mmol)、2-(4-溴-2-碘-苯基)乙酸乙酯(2.50g,6.78mmol)和TEA(2.0mL,14mmol)在ACN(20mL)中的混合物在室温下脱气10分钟(N2鼓泡)。然后逐份加入乙酸钯(II)(0.134g,0.597mmo)并将混合物在85℃下加热3小时。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂，以得到棕色残余物，其通过柱色谱法(环己烷/EtOAc 5％至70％混合物作为洗脱剂)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(1.51g,47％)。ES-MSm/z 555,557和558(M+H)+。
制备102
2-[4-溴-2-[4-[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-3-羟基-丁基]苯基]乙酸乙酯(外消旋混合物)
将2-[4-溴-2-[4-[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-3-氧代-丁基]苯基]乙酸乙酯(1.0g,1.8mmol)在EtOH(8.0mL)和THF(BHT稳定化)(4.5mL)中的溶液冷却至0℃。然后，逐份加入硼氢化钠(100mg,2.64mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟。在冷却至0℃后，将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(10.0mL)淬灭并加入EtOAc(20.0mL)。分离有机层并用EtOAc(3×20mL)萃取水层。合并的有机层用水(25mL)、饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，并在减压下除去溶剂以得到残余物，其通过硅胶色谱法(5至75％EtOAc/环己烷)纯化，以得到作为无色油的标题化合物(0.99g,99％)，其静置固化。ES-MSm/z 557,559和561(M+H)+。
制备103
2-[2-[(4-[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-3-羟基-丁基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酸乙酯(外消旋混合物)
将2-[4-溴-2-[4-[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-3-羟基-丁基]苯基]乙酸乙酯(外消旋混合物,940mg,1.68mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.31g,5.06mmol)和2-乙基己酸钾(1.29g,6.72mmol)在1,4-二氧杂环己烷(25mL)中的混合物在室温下通过氩气鼓泡脱气15分钟。然后，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(120mg,0.167mmol)并将混合物在60℃下搅拌18小时。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂，以得到黑色残余物，其通过使用DCM作为洗脱剂经硅胶垫过滤纯化，以得到作为浅棕色固体的标题化合物(1.21g,1.845mmol,100％)。ES-MSm/z 605和607(M+H)+。
制备104
2-(54-氰基-7-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环壬蕃-14-基)乙酸乙酯(外消旋混合物)
将2-[2-[(4-[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-3-羟基-丁基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酸乙酯(外消旋混合物,1.175g,1.942mmol)在THF(BHT稳定化)(200mL)中的混合物在室温下通过氩气鼓泡脱气15分钟。然后，加入脱气(N2鼓泡10分钟)的1M磷酸三钾水溶液(20mL)并将混合物在室温下脱气(N2鼓泡)另外10分钟。最后，逐份加入X-Phos-Pd-G2-[氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)](160mg,0.1993mmol)并将混合物在70℃下搅拌45分钟。在冷却至室温后，加入EtOAc(100mL)。分离有机相，水相用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，并在减压下除去溶剂，以得到棕色油，其通过硅胶色谱法(10至100％EtOAc/环己烷)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(243mg,28％)。ES-MSm/z 443和444(M+H)+。
制备105
2-(54-氰基-7-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环壬蕃-14-基)乙酸(外消旋混合物)
将2-(54-氰基-7-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环壬蕃-14-基)乙酸乙酯(外消旋混合物，225mg,0.493mmol)在ACN(5.0mL)、THF(1.7mL)和水(1.7mL)中的混合物在室温下脱气(N2鼓泡)10分钟。然后，逐份加入1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(210mg,1.47mmol)并将所得混合物在50℃下搅拌1.0小时。在冷却至室温后，加入水(5mL)并逐滴加入5％柠檬酸水溶液直至pH～5，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入更多的水(10mL)并将混合物搅拌另外30分钟。将所得固体过滤，用水(5mL)洗涤并在室温下减压干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(154mg,75.4％)。ES-MSm/z415和416(M+H)+。
制备106
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环壬蕃(dibenzenacyclonaphane)-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(非对映异构体的混合物)
将2-(54-氰基-7-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环壬蕃-14-基)乙酸(150mg,0.3620mmol)和4-氨基-3-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(121mg,0.51213mmol)在吡啶(0.4mL)和无水DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌。然后，逐滴加入1.68M 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物/EtOAc(0.67mL,1.1mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。该反应用2M碳酸钠水溶液(10mL)淬灭并加入EtOAc(10mL)。分离有机层，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)、饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下除去溶剂，以得到棕色油，将其置于乙酸(7.5mL)和2-氯甲苯(7.5mL)中。将混合物在60℃下搅拌18小时。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂，以得到残余物，其通过柱色谱法(0至50％EtOAc/DCM)纯化，以得到作为无色玻璃状固体的标题化合物(101mg,45％)。ES-MSm/z 615和616(M+H)+。
实施例1
(S)-2-((56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
向(S)-2-((56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(95mg,0.16mmol)在ACN(0.8mL)、1,4-二氧杂环己烷(0.8mL)和水(0.3mL)中的溶液中加入1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(85mg,0.60mmol)。将混合物在30℃下搅拌5小时。加入另一部分1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(10mg,0.07mmol)，并将混合物在35℃下搅拌2小时。将粗制反应溶液加载到二氧化硅上，并且残余物通过使用0至10％MeOH/DCM的梯度的硅胶色谱法纯化，以得到57mg标题化合物(59％)。ES-MSm/z 586(M+H)。
实施例2
(S)-2-((54-氰基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
向(S)-2-((54-氰基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(85mg,0.15mmol)在ACN(6mL)和水(4mL)中的溶液中加入1,3,4,6,7,8-六氢-2h-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(81mg,0.6mmol)。将混合物在45℃下搅拌2小时。该反应用甲酸淬灭至pH 6-7，并用氯仿/异丙醇(3:1)萃取。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。固体通过使用55至80％ACN/乙酸铵水溶液的梯度的C18反相色谱法纯化，以得到29mg标题化合物(35％)。ES-MSm/z 571(M+H)。
实施例3
(S)-2-((56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
将(S)-2-((56-氰基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(105mg,0.148mmol)和1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(60mg,0.42mmol)在ACN(1.5mL)、1,4-二氧杂环己烷(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用甲酸将pH调节至pH＝5，然后在减压下浓缩，残余物通过使用28至68％ACN/含有0.225％甲酸的水的梯度的C18反相色谱法纯化，以得到30mg标题化合物(32％)。ES-MSm/z 616(M+H)。
实施例4
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体1)
将2-((54-氯-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体1，参见实施例21；35mg,0.056mmol)、亚铁氰化钾三水合物(40mg,0.11mmol)、氯(巴豆基)(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)钯(II)(9mg,0.01mmol)、碳酸钾(8mg,0.06mmol)、水(0.75mL)和1,4-二氧杂环己烷(2mL)的混合物在75℃下加热1小时。使混合物冷却至室温，吸附到硅藻土(～10g)上，并在真空中在30℃下干燥16小时。产物通过在C18柱上的反相快速色谱法纯化，其用90％ACN/含有碳酸氢铵的水性流动相的梯度洗脱。将适当的级分冻干以提供作为白色固体的标题化合物(10.5mg,31％)。ES-MSm/z617.4(M+1)。
实施例5
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体2)
将2-((54-氯-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体2，参见实施例21；15mg,0.024mmol)、亚铁氰化钾三水合物(18mg,0.049mmol)、氯(巴豆基)(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)钯(II)(4mg,0.006mmol)、碳酸钾(4mg,0.029mmol)、水(0.5mL)和1,4-二氧杂环己烷(1mL)的混合物在90℃下加热1.25小时。使混合物冷却至室温，吸附到硅藻土(～10g)上，并在真空中在45℃下干燥2小时。产物首先通过使用C18柱的反相快速色谱法纯化，其用ACN/含有碳酸氢铵的水性流动相的梯度洗脱，然后通过在AD-H柱(4.6×150mm)上的SCF色谱法纯化，其用40％异丙醇/CO2以5mL/min的速率洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(7.8mg,54％)。ES-MSm/z 617.2(M+1)。
实施例6
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体1)
将2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(异构体1,102mg,0.170mmol)在ACN(3.5mL)、1,4-二氧杂环己烷(1.2mL)和水(1.2mL)的混合物中的溶液用氮气吹扫5分钟，然后加入1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(74mg,0.52mmol)。将混合物在60℃下搅拌70分钟，然后冷却至环境温度。加入柠檬酸水溶液(5％w/v)，并在氮气料流下除去有机溶剂。通过过滤收集所得固体并用水洗涤。将滤饼在40℃真空烘箱中干燥过夜，以提供作为白色固体的标题化合物(84mg,81％)。ES-MSm/z 587(M+H)+。
实施例7
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体2)
基本如实施例6中所述使用2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(异构体2)制备标题化合物。ES-MS m/z 587(M+H)+。
实施例8
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-乙氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体1)
基本如实施例6中所述使用2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-乙氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(异构体1)制备标题化合物。ES-MSm/z 631(M+H)+。
实施例9
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-乙氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体2)
基本如实施例6中所述使用2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-乙氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(异构体2)制备标题化合物。ES-MSm/z 631(M+H)+。
实施例10
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体1)
基本如实施例6中所述使用2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(异构体1)制备标题化合物。ES-MS m/z 605(M+H)+。
实施例11
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体2)
基本如实施例6中所述使用2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(异构体2)制备标题化合物。ES-MS m/z 605(M+H)+。
实施例12
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(非对映异构体的混合物)
向反应容器中装载14-((6-溴-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-54-甲腈(81mg,0.13mmol)、双(苯甲腈)氯化钯(5.4mg,0.013mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(8mg,0.013mmol)。该容器用氮气吹扫并加入无水DMF(2.5mL)。将混合物在环境温度下搅拌，同时用氮气吹扫5分钟，然后添加甲酸苯酯(75μL,0.64mmol)和TEA(110μL,0.78mmol)，并将容器密封。将混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后在预热浴中在60℃下搅拌7小时。将混合物冷却至环境温度，并加入柠檬酸水溶液(5％w/v)。通过过滤收集固体并用水洗涤。将滤饼在THF(1.3mL)中搅拌并用1M氢氧化锂水溶液(0.30mL,0.30mmol，经2小时分6份加入)处理。在2.5小时后，加入柠檬酸水溶液(5％w/v)。通过过滤收集粗制固体，用水洗涤，并在减压下干燥。将干燥的固体置于DMSO中并通过反相快速色谱法(C18柱，10％至100％ACN/NH4CO3水溶液的梯度)纯化，以提供作为浅棕色固体的标题化合物(15mg,19％)。ES-MSm/z 588(M+H)+。
实施例13
(S)-2-((55-氯-3-氧杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯并环壬蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
向(S)-2-((55-氯-3-氧杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯并环壬蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(107mg,0.167mmol)在ACN(1.0mL)、1,4-二氧杂环己烷(1.0mL)和水(0.3mL)中的溶液中加入1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(75mg,0.53mmol)。将混合物在55℃下搅拌3.5小时。将粗制反应溶液加载到硅藻土上，并将残余物通过使用0至100％ACN/含有5％MeOH的10mM碳酸氢铵水溶液的梯度的C18反相快速色谱法纯化，以得到85mg标题化合物(81％)。ES-MSm/z 626(M+H)。
实施例14
(S)-2-((55-氰基-3-氧杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯并环壬蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
将(S)-2-((55-氯-3-氧杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯并环壬蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(30mg,0.047mmol)、三氟乙酸钯(II)(11mg,0.031mmol)、锌(2mg,0.03mmol)、氰化锌(15mg,0.13mmol)和rac-2-(二-叔丁基膦基)-1,1’-联萘(22mg,0.054mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物在80℃下搅拌16.5小时。将粗制反应混合物加载到硅藻土上，并将残余物通过使用0至60％ACN/0.1％甲酸水溶液的梯度的C18反相色谱法纯化，以得到8.5mg标题化合物(29％)。ES-MSm/z 616(M+H)。
实施例15
(S)-2-((55-氰基-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
将(S)-2-((55-氰基-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(137mg,0.158mmol)在ACN(1.58mL)、水(0.527mL)和1,4-二氧杂环己烷(0.527mL)中的溶液用氮气鼓泡。然后向烧瓶中装入1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]-癸-5-烯(67mg,0.47mmol)，用隔膜密封，然后用氮气吹扫。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用甲酸水溶液(0.5mL)淬灭直至pH＝4.5。将所得固体过滤并在真空下干燥。残余物通过使用C18柱(100mm×30mm×10μm)和40％-70％溶剂A/溶剂B的流动相梯度的反相色谱法纯化，其中溶剂A是含有0.225％甲酸的水，溶剂B是ACN。将合并的级分在减压下浓缩以除去有机挥发物，然后通过冻干除去残余水性溶剂，以提供50.2mg作为无色固体的标题化合物(52％)。ES-MSm/z 602.5(M+1)。
实施例16
(S)-2-((55-氯-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
基本如实施例15中所述使用(S)-2-((55-氯-3-氧杂-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯制备标题化合物。以得到作为无色固体的标题化合物。ES-MSm/z 611.5(M+1)。
实施例17
(S,E)-2-((54-氯-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-6-烯-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
将(S,E)-2-((54-氯-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-6-烯-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯和基(S,E)-2-((54-氯-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-7-烯-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(烯烃区域异构体的混合物，20mg,0.032mmol)和1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(10mg,0.070mmol)在ACN(0.33mL)、水(0.33mL)和THF(0.33mL)中的溶液用氮气鼓泡。然后将混合物在45℃(16小时)、50℃(7小时)和55℃(14小时)下搅拌。在冷却至室温后，将产物吸附到硅藻土(10g)上，并在50℃下减压干燥1小时。使用硅藻土将产物加载到C18柱上，其使用10至90％ACN/含有10mM碳酸氢铵的水性流动相的梯度纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(12.5mg，定量产率，单一烯烃区域异构体)。ES-MSm/z 608.0(M+1)。
实施例18
2-((54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体1–实施例18a和异构体2–实施例18b)
将2-((54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(99mg,0.16mmol)在水(0.5mL)、1,4-二氧杂环己烷(1mL)和ACN(1mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟，并在50℃下搅拌2小时。将反应溶液吸附到C18(25g)上，并在真空烘箱中在50℃下干燥1小时，然后通过在C18柱上使用5至80％ACN/10mM碳酸铵水溶液的梯度的反相快速色谱法纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(非对映异构体的混合物，93mg，95％)。将该非对映异构体的混合物溶解在MeOH(6mL)中，过滤，并通过AS-H柱(20×150mm)使用35％EtOH:65％CO2以80mL/min的速率洗脱，以提供异构体1(第一个洗脱的异构体，43mg,>98％de)和异构体2(第二个洗脱的异构体，41mg,91％de)。异构体1和异构体2都为：ES-MSm/z 619.0(M+1)。
实施例19
2-((54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体1)
将2-((54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(异构体1,48.9mg,0.0796mmol)在水(0.5mL)、1,4-二氧杂环己烷(1mL)和ACN(1mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟。加入1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(30mg,0.21mmol)并将混合物在50℃下搅拌2小时。将反应溶液吸附到C18(25g)上，并在真空烘箱中在50℃下干燥1小时，然后通过在C18柱上使用5至80％ACN/10mM碳酸铵水溶液的梯度的反相快速色谱法纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(30mg,63％)。ES-MSm/z 601.0(M+H)。
实施例20
2-((54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体2)
基本如实施例19中所述使用2-((54-氰基-6-羟基-16-甲基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(异构体2)制备标题化合物。ES-MSm/z 601.0(M+H)。
实施例21
(S)-2-((54-氯-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例21a)
和
2-((54-氯-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体1-实施例21b；异构体2–实施例21c)
将2-((54-氯-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯和(S)-2-((54-氯-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(1.35g,2.11mmol)的混合物在含有1,3,4,6,7,8-六氢-2h-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(1g,7mmol)的1:1:1ACN、THF和水(10mL)的脱气溶液中搅拌。将混合物在40℃下搅拌18小时，然后使其冷却至室温并吸附到硅藻土(20g)上。将硅藻土在真空烘箱中在50℃下干燥2小时，然后直接加载到硅胶色谱柱上进行纯化。产物混合物使用0至10％MeOH/含有乙酸(1％)的DCM的梯度共洗脱，以得到作为黄色固体的产物混合物(1.35g)。
在随后通过使用25至40％ACN/含有5％MeOH的10mM碳酸铵水溶液的梯度的HPLC纯化后，获得作为白色固体的脱羟基产物(实施例21a)(39mg,3％)。ES-MSm/z 610.0(M+1)
在该混合物通过使用5至100％ACN/0.1％甲酸水溶液的梯度的制备型HPLC进一步纯化后，获得作为白色固体的羟基产物非对映异构体混合物(190mg,14％)。ES-MSm/z626.0(M+1)。将150mg部分的该非对映异构体混合物溶解在DCM(1.5mL)和MeOH(8mL)的混合物中。将所得溶液过滤并经由AS-H柱(21×150mm)使用20％MeOH(w/0.5％DMEA):80％CO2以80mL/min的速率洗脱，以提供作为白色固体的异构体1(第一个洗脱的异构体-实施例21b)(66.2mg,>99％de)和作为白色固体的异构体2(第二个洗脱的异构体-实施例21c)(71.9mg,94.2％de)。异构体1和异构体2都为：ES-MSm/z 626.0(M+1)。
实施例22
(S)-2-((54-氯-6-氧代-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
将2-((54-氯-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环辛蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(25mg,1:1非对映异构体混合物,0.040mmol)和戴斯马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(18mg,0.042mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物吸附到硅藻土(10g)上，在真空烘箱中在50℃下干燥1.5小时，并通过在C18柱上使用10至80％ACN/10mM碳酸氢铵水溶液的梯度的反相快速色谱法纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(21mg，84％)。ES-MSm/z 624.0(M+1)。
实施例23
2-((54-氰基-7-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环壬蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(异构体1–实施例23a，和异构体2–实施例23b)
2-((54-氰基-6-羟基-3-氧杂-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯并环壬蕃-14-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(非对映异构体的混合物,96mg,0.1562mmol)在ACN(6.5mL)、水(2.0mL)和1,4-二氧杂环己烷(2.0mL)中的混合物在室温下通过将氩气温和鼓泡到该混合物中而脱气15分钟。然后，逐份加入1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(67mg,0.47mmol)并将混合物在65℃下加热3小时。在冷却至0℃后，加入5％柠檬酸水溶液直至pH＝5，然后小心地加入水(5.0mL)并将混合物在室温下搅拌另外30分钟。将所得固体过滤，用水(10mL)洗涤并在40℃下真空干燥72小时，以得到作为浅粉色固体的标题化合物的非对映异构体的混合物(82mg,87％)。
一部分(65mg,0.108mmol)非对映异构体混合物通过超临界流体色谱法纯化[柱：IH(20×250mm；5μm)；流动相：溶剂A–CO2，溶剂B-MeOH+0.5％DMEA，等度30％溶剂B/溶剂A；柱温：40℃；流量：80mL/min]，以得到异构体1(实施例23a，第一个洗脱的异构体，18.7mg，39％)和异构体2(实施例23b，第二个洗脱的异构体，18.7mg，39％)。异构体1和异构体2都为：ES-MSm/z 601和602(M+H)+。
生物检测
人GLP-1受体HEK293细胞cAMP检测
在以581±94(n＝6)和104±12(n＝5)fmol/mg蛋白质的表达密度表达人GLP-1R(NCBI登录号NP_002053)的HEK293克隆细胞系中使用cAMP形成测定GLP-1受体功能活性(使用[125I]GLP-1(7-36)NH2同源竞争结合分析测定)。在20μl测定体积中(最终DMSO浓度为0.5％)，在补充了1X GlutaMAXTM(Gibco Cat#35050)、0.1％牛酪蛋白(Sigma C4765-10ML)、250μM IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，Acros Cat#228420010)和20mM HEPES(Gibco Cat#15630)的DMEM(Gibco Cat#31053)中用化合物(在DMSO中20点浓度响应曲线，2.75倍Labcyte Echo直接稀释，384孔板Corning Cat#3570)处理hGLP-1R受体表达细胞。在37℃下培养30分钟后，使用CisBio cAMP Dynamic 2HTRF检测试剂盒(62AM4PEJ)定量测定所造成的细胞内cAMP的增加。简言之，通过加入在细胞裂解缓冲液中的cAMP-d2缀合物(10μL)，然后加入也在细胞裂解缓冲液中的抗体抗-cAMP-Eu3+-Cryptate(10μL)来检测细胞内的cAMP水平。将所得竞争性测定(competitive assay)在室温下培养至少60分钟，然后使用具有在320nm的激发和在665nm和620nm的发射的PerkinElmer仪器检测。Envision单位(在665nm/620nm的发射*10,000)与存在的cAMP的量成反比并使用cAMP标准曲线换算成每孔的nM cAMP。将在每个孔中生成的cAMP量(nM)换算成用人GLP-1(7-36)NH2观察到的最大响应的百分比。使用最大响应百分比vs.添加的化合物浓度通过非线性回归分析推导出相对EC50值和顶部百分比(percenttop)(Emax)，拟合到四参数逻辑方程。在使用表达581和104fmol/mg GLP-1R的HEK293细胞的上述cAMP测定中测试实施例1至23的化合物时的EC50和Emax数据分别显示在表1和2中。这些数据表明实施例1至23的化合物是人GLP-1受体的激动剂。
表1.具有581fmol/mg的GLP-1R表达密度的HEK293细胞系，细胞内cAMP响应、相对EC50和Emax
表2.具有104fmol/mg的GLP-1R表达密度的HEK293细胞系，细胞内cAMP响应、相对EC50和Emax
实施例 EC50nM(SEM,n) Emax％(SEM,n)
1 494(41,n＝18) 61.2(6.01,n＝18)
2 227(14.7,n＝7) 83.1(2.43,n＝7)
3 13.7(1.26,n＝5) 54.3(1.98,n＝5)
4 14.9(2.68,n＝4) 76.6(2.08,n＝4)
5 735(52.6,n＝4) 64.4(5.17,n＝4)
6 315(59.9,n＝4) 68.1(2.07,n＝4)
7 15300(5170,n＝4) 22.6(1.98,n＝4)
8 13.1(4.36,n＝3) 73.2(4.98,n＝3)
9 438(23.9,n＝3) 63.3(5.41,n＝3)
10 96.3(8.99,n＝3) 71.9(2.14,n＝3)
11 2840(1290,n＝3) 47.1(6.23,n＝3)
12 1620(323,n＝4) 46.8(3.31,n＝4)
13 361(60.7,n＝5) 59.7(1.93,n＝5)
14 338(52.8,n＝4) 52.7(2.67,n＝4)
15 772(130,n＝6) 59.8(8.44,n＝6)
16 667(46.2,n＝5) 71.9(8.41,n＝5)
17 29.9(8.68,n＝9) 95.9(4.81,n＝9)
18a 759(99.2,n＝3) 58.5(10.9,n＝3)
18b 31.3(8.54,n＝3) 77.2(1.94,n＝3)
19 13000(3180,n＝4) 39(4.35,n＝4)
20 91.8(20.9,n＝4) 74.3(2.99,n＝4)
21a 22.1(4.47,n＝4) 77.2(4.67,n＝4)
21b 8.94(1.74,n＝5) 82.4(5.24,n＝5)
21c 308(70.1,n＝5) 79.6(6.1,n＝5)
22 179(11.5,n＝4) 75.9(9.68,n＝4)
23a 3450(n＝1) 79.4(n＝1)
23b 8820(n＝1) 33(n＝1)
EC50,nM＝几何平均值，随后在括号中是SEM(delta法)和观察数
Emax,％＝在hGLP-1R下对GLP-1(7-36)NH2的最大响应百分比的算术平均值，随后在括号中是±SEM和观察数

Claims (32)

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中-A-是任选被OH、卤素或氧基取代的C3-C4亚烷基，或C3-C4亚烯基；
是其中a是与接头A的连接点；b是与接头B的连接点；
X1、X2、X3和X4独立地为N、CH或CR1，其中X1、X2、X3和X4的不多于两个是N并且X1、X2、X3和X4的不多于两个是CR1；
X5是N、CH或CR1a，X6、X7和X8独立地为N、CH或CR1，其中X5、X6、X7和X8的不多于两个是N并且X5、X6、X7和X8的不多于两个是CR1a或CR1；
R1在每次出现时独立地为CN；卤素；任选被OH取代的C1-C3烷基；C1-C3卤烷基；C1-C3烷氧基；C3-C5环烷基；-SO2C1-C3烷基；
其中各X9独立地为CH或N，并且所述环中不多于一个X9是N，各Re独立地选自：H、C1-C3卤烷基、卤素、C3-C5环烷基和任选被OH取代的C1-C3烷基，Rh是H、C1-C3卤烷基、卤素、C3-C5环烷基、OH、-NRcRd或任选被OH取代的C1-C3烷基；
5-或6-元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、-CH2-C3-C5环烷基、-SO2C1-C3烷基、C4-C5杂环基、-CH2-C4-C5杂环基、卤素、C1-C3卤烷基、C1-C3卤烷氧基、CN、-CONRcRd、-NRcRd或任选被OH取代的C1-C3烷基；
R1a是CN；卤素；任选被OH取代的C1-C3烷基；C1-C3卤烷基；或C1-C3烷氧基；
-B-是-CH2O-、-OCH2-或-CH2NH-；
Y1、Y2和Y7独立地为N、CH或CR2，其中Y1、Y2和Y7的不多于一个是N并且Y1、Y2和Y7的不多于两个是CR2；
Y3、Y4、Y5和Y6独立地为N、CH或CR2，其中Y3、Y4、Y5和Y6的不多于两个是N并且Y3、Y4、Y5和Y6的不多于两个是CR2；
R2在每次出现时独立地为卤素或甲基；
Z1、Z2和Z3独立地为N、CH或CR3，其中Z1、Z2和Z3的不多于两个是N并且Z1、Z2和Z3的不多于两个是CR3；
R3在每次出现时独立地为卤素；C1-C4烷基；任选被C1-C2烷氧基、OH、C1-C3烷基或C1-C3卤烷基取代的-OC4-C6环烷基；任选被C1-C2烷氧基、OH、C1-C3烷基或C1-C3卤烷基取代的-OC4-C6杂环基；或任选被选自以下的一个或两个取代基取代的C1-C4烷氧基：C1-C2烷氧基、OH、-NRfRg、-CONRcRd、CN、卤素或任选被C1-C3烷基取代的5-或6-元杂芳基；
R4是
R5是-CO2H、
Rc和Rd各自独立地为H或C1-C3烷基；
Rf是H或C1-C3烷基；和
Rg是H、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C3-C5环烷基、C(O)C1-C3烷基或C1-C3烷基C3-C5环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为下式：
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X3和X4是CH，并且X2是CR1，并且R1是CN或Cl。
6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N；X2是CR1；X3和X4是CH；并且R1是CN。
7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1和X4是CH；X2是CR1；并且X3是N；并且R1是CN。
8.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1和X3是CH；X2是CR1；X4是N；并且R1是Cl。
9.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5是N；X6是CR1；并且X7和X8是CH；并且R1是CN或Cl。
11.根据权利要求1至10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-A-是-CH2CH(OH)CH2CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-C(O)CH2CH2-或-CH＝CHCH2-。
12.根据权利要求1至11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-B-是-CH2O-。
13.根据权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2和Y7都是CH。
14.根据权利要求1至13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是CR2，Y2是CH，并且Y7是CH，并且R2是甲基。
15.根据权利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y3是N；并且Y4、Y5和Y6是CH。
16.根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是CR3，并且R3是F、-OCH3或-OCH2CH3。
17.根据权利要求1至16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2是CH。
18.根据权利要求1至17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3是CH。
19.根据权利要求1至18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-CO2H。
20.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式，或为其药学上可接受的盐：
其中X是
X1、X3和X4独立地为N或CH，其中X1、X3和X4的不多于一个是N；
R1是CN或卤素；
Y1是CH或CR2；
R2是甲基；
Z1是N、CH或CR3；
R3是卤素或C1-C4烷氧基。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
22.一种治疗患者的II型糖尿病的方法，其包含向所述患者施用有效量的根据权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种降低患者的血糖水平的方法，其包含向所述患者施用有效量的根据权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.一种治疗患者的高血糖症的方法，其包含向所述患者施用有效量的根据权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
25.一种治疗患者的肥胖症的方法，其包含向所述患者施用有效量的根据权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求22至25任一项所述的方法，其中所述化合物口服施用。
27.根据权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。
28.根据权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗II型糖尿病。
29.根据权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于降低血糖水平。
30.根据权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗高血糖症。
31.根据权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗肥胖症。
32.根据权利要求27至31任一项所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物口服施用。
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