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ES3018793T3 - Bcl-2 inhibitors - Google Patents

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ES3018793T3
ES3018793T3 ES19797052T ES19797052T ES3018793T3 ES 3018793 T3 ES3018793 T3 ES 3018793T3 ES 19797052 T ES19797052 T ES 19797052T ES 19797052 T ES19797052 T ES 19797052T ES 3018793 T3 ES3018793 T3 ES 3018793T3
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ES
Spain
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methyl
oxy
pyrrolo
amino
tetrahydro
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Active
Application number
ES19797052T
Other languages
English (en)
Inventor
Hai Xue
Zhiwei Wang
Hanzi Sun
Yunhang Guo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BeiGene Switzerland GmbH
Original Assignee
BeiGene Switzerland GmbH
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Abstract

Se describe en este documento un compuesto de Fórmula (I) para inhibir Bcl-2 y tratar enfermedades asociadas con una actividad indeseable de Bcl-2 (enfermedades relacionadas con Bcl-2), un método para utilizar los compuestos descritos en este documento para tratar enfermedades apoptóticas desreguladas, incluidos cánceres, y tratar enfermedades autoinmunes, y una composición farmacéutica que los comprende. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCION
Inhibidores de Bcl-2
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente internacional núm. PCT/CN2018/085217 presentada el 29 de abril de 2018 y PCT/CN2018/107134 presentada el 21 de septiembre de 2018.
Campo de la invención
En la presente descripción se describen compuestos para inhibir Bcl-2 y tratar la enfermedad asociada con la actividad indeseable de bcl-2 (enfermedades relacionadas con Bcl-2), un método para usar los compuestos que se describen en la presente descripción para tratar enfermedades apoptóticas desreguladas que incluyen afecciones neurodegenerativas, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; y enfermedades proliferativas, por ejemplo, cánceres, enfermedades autoinmunes y afecciones protrombóticas, y una composición farmacéutica que comprende los mismos. El único ejemplo que forma parte de la invención es el Ejemplo F43 (ver [1513] en la página 103). Todos los demás ejemplos son solo ejemplos de referencia.
Antecedentes de la invención
La muerte celular programada o apoptosis ocurre en organismos multicelulares para eliminar las células dañadas o no deseadas, lo cual es crítico para la homeostasis normal del tejido. (Br. J. Cancer 1972, 26, 239). Sin embargo, los procesos apoptóticos defectuosos se implican en una amplia variedad de enfermedades. La apoptosis excesiva causa atrofia, mientras que una cantidad insuficiente da como resultado una proliferación celular descontrolada, tal como el cáncer (Cell 2011, 144, 646). La resistencia a la muerte celular apoptótica es un sello distintivo del cáncer y contribuye a la quimiorresistencia (Nat Med. 2004, 10, 789-799). Varias vías claves que controlan la apoptosis están comúnmente alteradas en el cáncer. Algunos factores como los receptores Fas y las caspasas promueven la apoptosis, mientras que algunos miembros de la familia de proteínas del linfoma de células B 2 (Bcl-2) inhiben la apoptosis. La regulación negativa de la apoptosis inhibe las vías de señalización de la muerte celular, lo que ayuda a los tumores a evadir la muerte celular y desarrollan resistencia a los fármacos.
Hay dos vías de apoptosis distintas que incluyen la vía extrínseca y la vía intrínseca. La vía extrínseca se activa en respuesta a la unión de ligandos que inducen de muerte a receptores de muerte de la superficie celular (Nat Rev Drug Discov. 2017 16, 273-284). La familia de genes del linfoma de células B 2 (BCL-2), un grupo de proteínas homólogas a la proteína Bcl-2, codifica más de 20 proteínas que regulan la vía intrínseca de la apoptosis. Las proteínas de la familia Bcl-2 se caracterizan por contener al menos uno de los cuatro dominios de homología conservados de Bcl-2 (BH) (BH1, BH2, BH3 y BH4) (Nat. Rev. Cancer 2008, 8, 121; Mol. Cell 2010, 37, 299; Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014, 15, 49). Las familia de proteínas de Bcl-2, que consisten de moléculas proapoptóticas y antiapoptóticas, se pueden clasificar en las siguientes tres subfamilias de acuerdo con la homología de secuencia dentro de cuatro dominios BH: (1) una subfamilia comparte homología de secuencia dentro de los cuatro dominios BH, tales como Bcl-2, Bcl-XL y Bcl-w, que son antiapoptóticos; (2) una subfamilia comparte homología de secuencia dentro de BH1, BH2 y BH4, tales como Bax y Bak que son proapoptóticos; (3) una subfamilia comparte homología de secuencia solo dentro de BH3, tal como Bik, Bid y HRK que son proapoptóticos. Una de las características únicas de la familia de proteínas de Bcl-2 es la heterodimerización entre proteínas antiapoptóticas y proapoptóticas, que se considera que inhibe la actividad biológica de sus parejas. Esta heterodimerización está mediada por la inserción de una región de BH3 de una proteína proapoptótica en una hendidura hidrofóbica compuesta por BH1, BH2 y BH3 de una proteína antiapoptótica. Además de BH1 y BH2, el dominio BH4 se requiere para la actividad antiapoptótica. Por el contrario, el dominio BH3 es esencial y, por sí mismo, suficiente para la actividad proapoptótica.
Similar a la adicción a los oncogenes, en la que las células tumorales dependen de un único gen dominante para sobrevivir, las células tumorales también pueden volverse dependientes de Bcl-2 para sobrevivir. La sobreexpresión de Bcl-2 se encuentra con frecuencia en leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante/refractaria, linfoma folicular (LF), linfoma no Hodgkin (LNH) y tumores sólidos tales como cánceres de páncreas, próstata, mama y de células pequeñas y células no pequeñas de pulmón (Cancer 2001, 92, 1122-1129; Cancer Biol. 2003; 13:115-23; Curr. Cancer Drug Targets 2008, 8, 207-222; Cancers 2011, 3, 1527-1549). Las vías apoptóticas desreguladas también se implican en la patología de otras enfermedades importantes tales como afecciones neurodegenerativas (apoptosis regulada positivamente), por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; y enfermedades proliferativas (apoptosis regulada negativamente), por ejemplo, cánceres, enfermedades autoinmunes y afecciones protrombóticas. Dirigido a Bcl-2 o Bcl-xL, se reportan varios miméticos de BH3 de molécula pequeña en (Recent Patents on AntiCancer Drug Discovery, 2008, 3, 20-30; Bioorg Med. Chem. Lett. 2016, 26, 2105-2114; Nature Reviews Drug Discovery 2017, 16, 273-284; WO2002024636 WO2005049593 WO2006127364 WO2006023778 WO2007040650 WO2008030836 WO2009152082 WO2009036051 WO2010065824 WO2010065865 WO2010083441 WO2010083442 WO2010067067 WO2011029842 WO2011068561 WO2011119345 WO2011149492 WO2011150016 WO2012058392 WO2012017251 WO2012162365 WO2012103059 WO2013053045 WO2013185202 WO2013096060 WO2013096059 WO2013096055 WO2013096051 WO2013096049; US2011312969 WO2014158528 WO2014113413 WO2018027097; WO2018041248; WO2018009444; CN106749233; CN106565706). Algunos de los inhibidores de moléculas pequeñas de Bcl-2 se investigaron en varias etapas del desarrollo de fármacos: el inhibidor de Bcl-2/Bcl-xL ABT-263 (navitoclax, WO2009155386) mostró una actividad clínica prometedora en tumores malignos linfoides tales como la leucemia linfocítica crónica. Sin embargo, su eficacia en este marco está limitada por la muerte plaquetaria y la trombocitopenia concomitante causada por la inhibición de Bcl-xL (Lancet Oncol. 2010, 11, 1149; J. Clin. Oncol. 2011, 29, 909; J. Clin. Oncol. 2012, 30, 488). Se procedió a la nueva generación del inhibidor selectivo de BCL-2, venetoclax (ABT-199/GDC-0199), que demostró una actividad sólida en estos cánceres, pero también evitó las plaquetas (Journal of Hematology and Oncology 2015, 8, 129; Clinical Advances in Hematology & Oncology 2017, 15, 210). Los compuestos S55746 (también conocido como BCL201), APG-101, APG-1252 se están estudiando en la etapa de ensayo clínico. Actualmente, Venetoclax (anteriormente ABT-199) es el único inhibidor selectivo de Bcl-2 aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante o refractaria con la deleción 17p. Sin embargo, recientemente se identificó una nueva mutación Gly101Val en BCL2 después de que los pacientes se trataron con el inhibidor de Bcl-2 venetoclax (ABT-199) durante 19 a 42 meses (Cancer Discov. 2019, 9, 342-353). Esta mutación redujo drásticamente la afinidad de unión de Bcl-2 por Venetoclax (ABT-199) en aproximadamente 180 veces en un ensayo basado en células.
Por lo tanto, existe la necesidad de nuevas moléculas pequeñas que inhiban selectivamente las proteínas de Bcl-2 para el tratamiento de enfermedades apoptóticas desreguladas tales como cánceres, enfermedades autoinmunes y afecciones protrombóticas. Inesperadamente, los inventores de la presente solicitud encontraron que algunos compuestos que se describen en la presente descripción muestran no solo una potencia y selectividad mucho más altas, sino también una inhibición de CYP2C9 mucho menor, lo que indica una mejor eficacia potencial y un riesgo potencial menor de interacción fármaco-fármaco (DDI). Además, los inventores de la presente solicitud encontraron que los compuestos que se describen en la presente descripción exhiben actividad inhibitoria tanto contra Bcl-2 natural, como contra el Bcl-2 tipo mutación G101V, lo que sugiere un tipo de nuevos inhibidores potenciales de Bcl-2 sin preocupación por la resistencia.
Resumen de la invención
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto que es: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4- ((((1 r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto que se define por la invención que se reivindica puede usarse en un método para tratar enfermedades apoptóticas desreguladas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de cáncer, tal como, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides de origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de bazo, que se publicó en los documentos WO 2005049593 y WO 2005049594.
En una modalidad, la enfermedad apoptótica desregulada es una enfermedad autoinmune, tal como el lupus eritematoso sistémico (LES).
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Las referencias a los métodos de tratamiento por terapia o cirugía o los métodos de diagnósticoin vivoen esta descripción, deben interpretarse como referencias a compuestos de la presente invención para su uso en esos métodos.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Los siguientes términos tienen los significados que se indican a lo largo de la descripción:
Como se usa en la presente descripción, que incluye las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares de palabras tales como “un”, “una” y “el/la”, incluyen sus correspondientes referencias en plural a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera.
El término “o” se usa para significar, y se usa indistintamente con el término “y/o” a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera.
El término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado que se selecciona de grupos hidrocarbonados saturados lineales y ramificados que comprenden de 1 a 18, tal como de 1 a 12, adicionalmente tal como de 1 a 10, más adicionalmente tal como de 1 a 8, o de 1 a 6, o de 1 a 4, átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C-<i - a>) incluyen, pero no se limitan a, grupos metilo, etilo, 1-propilo o n-propilo (“n-Pr”), 2-propilo o isopropilo (“i-Pr”), 1 -butilo o n-butilo (“n-Bu”), 2-metil-1 -propilo o isobutilo (“i-Bu”), 1 -metilpropilo o s-butilo (“s-Bu”), 1,1 -dimetiletilo o t-butilo (“t-Bu”), 1 -pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1 -butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo y 3,3-di-metil-2-butilo. El grupo alquilo puede estar opcionalmente enriquecido con deuterio, por ejemplo, -CD<3>, -CD<2>CD<3>y similares.
El término “halógeno” se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I).
El término “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más hidrógeno están reemplazados por uno o más átomos de halógeno tales como flúor, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos del haloalquilo incluyen haloalquilo C<1 -8>, haloalquilo C<-u a>o haloalquilo C<1 -4>, pero no se limitan a -CF<3>, -CH<2>Cl, -CH<2>CF<3>, -CC<h>, CF<3>, y similares.
El término “alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado que se selecciona de grupos hidrocarbonados lineales y ramificados que comprenden al menos un doble enlace C=C y de 2 a 18, tal como de 2 a 8, adicionalmente tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquenilo, por ejemplo, alquenilo C<2 -a>, incluyen, pero no se limitan a grupos etenilo o vinilo, prop-1-enilo, prop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, buta-1,3-dienilo, 2-metilbuta-1,3-dienilo, hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo y hexa-1,3-dienilo.
El término “alquinilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado que se selecciona de un grupo hidrocarbonado lineal y ramificado, que comprende al menos un triple enlace C<e>C y de 2 a 18, tal como de 2 a 8, adicionalmente tal como de 2 a 6, átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquinilo, por ejemplo, alquinilo C<2 -a>, incluyen, pero no se limitan a, grupos etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo (propargilo), 1 -butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo.
El término “alquiloxilo” o “alcoxilo” se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de un alquiloxilo, por ejemplo, alquiloxi C-^ o alquiloxi C<1-4>incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, pentoxi y hexoxi y similares.
El término “cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado que se selecciona de grupos hidrocarbonados cíclicos saturados, que comprenden grupos monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, bicíclicos y tricíclicos) que incluyen cicloalquilo fusionado, con puente o espiro.
Por ejemplo, el grupo cicloalquilo puede comprender de 3 a 12, tal como de 3 a 10, adicionalmente tal como de 3 a 8, adicionalmente tal como de 3 a 6, de 3 a 5 o de 3 a 4 átomos de carbono. Incluso adicionalmente, por ejemplo, el grupo cicloalquilo puede seleccionarse de un grupo monocíclico que comprende de 3 a 12, tal como de 3 a 10, adicionalmente tal como de 3 a 8, de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo cicloalquilo monocíclico incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo. En particular, los ejemplos del grupo cicloalquilo monocíclico saturado, por ejemplo, cicloalquilo C<3 -8>, incluyen, pero no se limitan a, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En una modalidad preferida, el cicloalquilo es un anillo monocíclico que comprende de 3 a 6 átomos de carbono (abreviado como cicloalquilo C<3 -6>), que incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen aquellos que tienen de 7 a 12 átomos en el anillo dispuestos como un anillo bicíclico fusionado que se selecciona de [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] y [6,6] sistemas de anillo, o como un anillo bicíclico con puente que se selecciona de biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. Ejemplos adicionales de grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen aquellos dispuestos como un anillo bicíclico que se selecciona de sistemas de anillo [5,6] y [6,6], tales como
en donde las líneas onduladas indican los puntos de unión. El anillo puede estar saturado o tener al menos un doble enlace (es decir, parcialmente insaturado), pero no está completamente conjugado, y no es aromático, como se define aromático en la presente descripción.
El término “cicloalquilo espiro” se refiere a una estructura cíclica que contiene átomos de carbono y está formada por al menos dos anillos que comparten un átomo. El término “cicloalquilo espiro de 7 a 10 miembros” se refiere a una estructura cíclica que contiene de 7 a 10 átomos de carbono y está formada por al menos dos anillos que comparten un átomo.
El término “cicloalquilo fusionado” se refiere a un anillo fusionado que contiene átomos de carbono y está formado por dos o más anillos que comparten dos átomos adyacentes. El término “cicloalquilo fusionado de 4 a 10 miembros” se refiere a un anillo fusionado que contiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo y está formado por dos o más anillos que comparten dos átomos adyacentes.
Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[1.1.0]butilo, biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[3.1.0]hexilo, biciclo[4.1.0]heptilo, biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[4.2.0]octilo, decalina, así como también benzocicloalquilo de 3 a 8 miembros, benzocicloalquenilo C<4 -6>, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 1 H-indenilo, 1,2,3,4-tetralilo, 1,4-dihidronaftilo, etc. Las modalidades preferidas son ciclilo fusionado de 8 a 9 miembros, que se refieren a estructuras cíclicas que contienen de 8 a 9 átomos en el anillo dentro de los ejemplos anteriores.
El término “cicloalquilo con puente” se refiere a una estructura cíclica que contiene átomos de carbono y está formada por dos anillos que comparten dos átomos que no son adyacentes entre sí. El término “cicloalquilo con puente de 7 a 10 miembros” se refiere a una estructura cíclica que contiene de 7 a 12 átomos de carbono y está formada por dos anillos que comparten dos átomos que no son adyacentes entre sí.
El término “cicloalquenilo” se refiere a grupos alquilo cíclicos no aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos simples o múltiples y que tienen al menos un doble enlace y preferentemente de 1 a 2 dobles enlaces. En una modalidad, el cicloalquenilo es ciclopentenilo o ciclohexenilo, preferentemente ciclohexenilo.
El término “cicloalquinilo” se refiere a grupos cicloalquilo no aromáticos de 5 a 10 átomos de carbono que tienen anillos simples o múltiples y que tienen al menos un triple enlace.
El término “arilo” usado solo o en combinación con otros términos se refiere a un grupo que se selecciona de: a) anillos aromáticos carbocíclicos de 5- y 6- miembros, por ejemplo, fenilo;
b) sistemas de anillos bicíclicos tales como sistemas de anillos bicíclicos de 7 a 12 miembros, en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftilo e indanilo; y,
c) sistemas de anillos tricíclicos tales como sistemas de anillos tricíclicos de 10 a 15 miembros en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluorenilo.
Los términos “anillo hidrocarbonado aromático” y “arilo” se usan de manera intercambiable a lo largo de la descripción en la presente descripción. En algunas modalidades, un anillo hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico tiene de 5 a 10 átomos de carbono que forman anillo (es decir, arilo C<5 -10>). Los ejemplos de un anillo hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, antracenilo, fenantrenilo y similares. En algunas modalidades, el anillo hidrocarbonado aromático es un anillo de naftaleno (naft-1-ilo o naft-2-ilo) o un anillo de fenilo. En algunas modalidades, el anillo hidrocarbonado aromático es un anillo de fenilo.
El término “heteroarilo” se refiere a un grupo que se selecciona de:
a) anillos monocíclicos aromáticos de 5-, 6- o 7-miembros que comprenden al menos un heteroátomo, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas modalidades, de 1 a 3, en algunas modalidades, de 1 a 2, heteroátomos, que se seleccionan de nitrógeno (N), azufre (S) y oxígeno (O), siendo los átomos restantes del anillo carbono;
b) anillos bicíclicos de 8- a 12-miembros que comprenden al menos un heteroátomo, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas modalidades, de 1 a 3, o, en otras modalidades, 1 o 2, heteroátomos, que se seleccionan de N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo carbono y en donde al menos un anillo es aromático y al menos un heteroátomo está presente en el anillo aromático; y
c) anillos tricíclicos de 11- a 14-miembros que comprenden al menos un heteroátomo, por ejemplo, de 1 a 4, o en algunas modalidades, de 1 a 3, o, en otras modalidades, 1 o 2, heteroátomos, que se seleccionan de N, O, y S, siendo los átomos restantes del anillo carbono y en donde al menos un anillo es aromático y al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.
Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, esos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En algunas modalidades, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es más de 2. En algunas modalidades, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1. Cuando el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo miembro del anillo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los átomos de nitrógeno en el(los) anillo(s) del grupo heteroarilo pueden oxidarse para formar N-óxidos. El término “heteroarilo unido a C” como se usa en la presente descripción significa que el grupo heteroarilo está conectado a la molécula del núcleo por un enlace de un átomo de C del anillo heteroarilo
Los términos “anillo heterocíclico aromático” y “heteroarilo” se usan de manera intercambiable a lo largo de la descripción en la presente descripción. En algunas modalidades, un anillo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico tiene 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-miembros formadores de anillos con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos miembros del anillo que se seleccionan independientemente de nitrógeno (N), azufre (S) y oxígeno (O) y los restantes miembros del anillo son carbono. En algunas modalidades, el anillo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico es un anillo monocíclico o bicíclico que comprende 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo que se seleccionan independientemente de nitrógeno (N), azufre (S) y oxígeno (O). En algunas modalidades, el anillo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico es un anillo heteroarilo de 5- a 6-miembros, que es monocíclico y que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo que se seleccionan independientemente de nitrógeno (N), azufre (S) y oxígeno (O). En algunas modalidades, el anillo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico es un anillo heteroarilo de 8- a 10-miembros, que es bicíclico y que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo que se seleccionan independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno.
Los ejemplos del grupo heteroarilo o del anillo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico incluyen, pero no se limitan a, (como se numera a partir de la posición de enlace asignada prioridad 1) piridilo (tal como 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo), cinolinilo, pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3,5-pirimidinilo, 2,4-imidazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (tal como 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo), tetrazolilo, tienilo (tal como tien-2-ilo, tien-3-ilo), triazinilo, benzotienilo, furilo o furanilo, benzofurilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, oxadiazolilo (tal como 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo), ftalazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, triazolilo (tal como 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,3,4-triazolilo), quinolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, pirrolopiridinilo (tal como 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo), pirazolopiridinilo (tal como 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo), benzofuranilo, benzoxazolilo (tal como benzo[d]oxazol-6-ilo), pteridinilo, purinilo, 1-oxa-2,3-diazolilo, 1-oxa-2,4-diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo, 1-oxa-3,4-diazolilo, 1 -tia-2,3-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, furazanilo (tal como furazan-2-ilo, furazan-3-ilo), benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furopiridinilo, benzotiazolilo (tal como benzo[d]tiazol-6-ilo), indazolilo (tal como 1H-indazol-5-ilo) y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina.
“Heterociclilo”, “heterociclo” o “heterocíclico” son intercambiables y se refieren a un grupo heterociclilo no aromático que comprende uno o más heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste en heteroátomos NH, O, S, SO o SO<2>como miembros de anillo, siendo los miembros de anillo restantes carbono, que incluye el anillo monocíclico, fusionado, con puente y espiro, es decir, que contiene grupos heterociclilo monocíclico, heterociclilo con puente, heterociclilo espiro y heterocíclicos fusionados.
El término “heterociclilo monocíclico” se refiere a grupos monocíclicos en los que al menos un miembro del anillo es un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en NH, O, S, SO o SO<2>. Un heterociclo puede estar saturado o parcialmente saturado.
Los grupos heterociclilo monocíclicos de 4 a 9-miembros ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, (como se numera a partir de la posición de enlace asignada prioridad 1) pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirazolidin-2-ilo, pirazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 2,5-piperazinilo, piranilo, morfolinilo, morfolino, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, oxiranilo, aziridin-1-ilo, aziridin-2-ilo, azocan-1-ilo, azocan-2-ilo, azocan-3-ilo, azocan-4-ilo, azocan-5-ilo, tiranilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, oxetanilo, tietanilo, 1,2-ditietanilo, 1,3-ditietanilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, azepan-1-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo, oxepanilo, tiepanilo, 1,4-oxatianilo, 1,4-dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxaazepanilo, 1,4-ditiepanilo, 1,4-tiazepanilo y 1,4-diazepanilo, 1,4-ditianilo, 1,4-azatianilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 -pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditianilo, ditiolanilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, pirimidinonilo o 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
El término “heterociclilo espiro” o “heteroespirociclilo” se refiere a un heterociclilo policíclico de 5 a 20-miembros con anillos conectados a través de un átomo de carbono común (llamado átomo de espiro), que comprende uno o más heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste en heteroátomos NH, O, S, SO o SO<2>como miembros de anillo, siendo los miembros de anillo restantes carbono. Uno o más anillos de un grupo heterociclilo espiro pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferentemente, un heterociclilo espiro tiene de 6 a 14-miembros, y con mayor preferencia de 7 a 10-miembros. De acuerdo con el número de átomos espiro comunes, un heterociclilo espiro se divide en heterociclilo mono-espiro, heterociclilo di-espiro o heterociclilo poli-espiro, y preferentemente se refiere a heterociclilo monoespiro o heterociclilo di-espiro, y con mayor preferencia heterociclilo mono-espiro de 4 miembros/4 miembros, 3 miembros/5 miembros, 4 miembros/5 miembros, 4 miembros/6 miembros, 5 miembros/5 miembros o 5 miembros/6 miembros. Los ejemplos representativos de heterociclilos espiro incluyen, pero no se limitan a, los siguientes grupos: 2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-pirrolidina] (por ejemplo, 2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-pirrolidina]-1'-ilo), 1,3-dihidroespiro[indeno-2,2'-pirrolidina] (por ejemplo, 1,3-dihidroespiro[indeno-2,2'-pirrolidina]-1'-ilo), azaespiro[2.4]heptano (por ejemplo, 5-azaespiro[2.4]heptan-5-ilo), azaespiro[3.4]octano (por ejemplo, 6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo), 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (por ejemplo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo), azaespiro[3.4]octano (por ejemplo, 6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo), azaespiro[3.4]octano (por ejemplo, 6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo), 7-azaespiro[3.5]nonano (por ejemplo, 7-azaespiro[3.5]nonan-7-ilo), 2-azaespiro[3.5]nonano (por ejemplo, 2-azaespiro[3.5]nonan-2-ilo),1,7-dioxaespiro[4.5]decano, 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano (por ejemplo, 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7-ilo), 7-oxaespiro[3.5]nonilo y 5-oxaespiro[2.4]heptilo.
El término “grupo heterocíclico fusionado” se refiere a un grupo heterociclilo policíclico de 5 a 20 miembros, en donde cada anillo en el sistema comparte un par de átomos adyacentes (átomos de carbono y carbono o átomos de carbono y nitrógeno) con otro anillo, que comprende uno o más heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste en heteroátomos NH, O, S, SO o SO<2>como miembros de anillo, siendo los miembros de anillo restantes carbono. Uno o más anillos de un grupo heterocíclico fusionado pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferentemente, un heterociclilo fusionado tiene de 6 a 14 miembros, y con mayor preferencia de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el número de anillos miembros, un heterociclilo fusionado se divide en heterociclilo fusionado bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, preferentemente se refiere a heterociclilo fusionado bicíclico o tricíclico, y con mayor preferencia heterociclilo bicíclico fusionado de 5 miembros/5 miembros o 5 miembros/6 miembros. Los ejemplos representativos de heterociclos fusionados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes grupos octahidrociclopenta[c]pirrol (por ejemplo, octahidrociclopenta[c]pirrol-2-ilo), octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, octahidroisoindolilo, isoindolinilo (por ejemplo, isoindolin-2-ilo), octahidro-benzo[b][1,4]dioxina, dihidrobenzofuranilo, benzo[d][1,3]dioxolilo.
El término “heterociclilo con puente” se refiere a un grupo alquilo heterocíclico policíclico de 5 a 14 miembros, en donde cada dos anillos en el sistema comparten dos átomos desconectados, que comprenden uno o más heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste en heteroátomos NH, O, S, SO o SO<2>como miembros de anillo, siendo los miembros de anillo restantes carbono. Uno o más anillos de un grupo heterociclilo con puente pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferentemente, un heterociclilo con puente tiene de 6 a 14 miembros, y con mayor preferencia de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el número de anillos miembros, un heterociclilo con puente se divide en heterociclilo con puente bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, y preferentemente se refiere a heterociclilo con puente bicíclico, tricíclico o tetracíclico, y con mayor preferencia heterociclilo con puente bicíclico o tricíclico. Los ejemplos representativos de heterociclilos con puente incluyen, pero no se limitan a, los siguientes grupos: 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, azabiciclo[3.1.0]hexilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octilo y 2-azabiciclo[3.3.2]decilo.
El anillo heterociclilo se puede fusionar con un anillo arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en donde la estructura del anillo está conectada junto al grupo heterocíclico parental.
“Heterociclilo unido a C”, como se usa, se refiere a un grupo heterociclilo que está conectado a la otra parte de la molécula mediante un enlace directo de un átomo de carbono del anillo heterociclilo.
“Heterociclilo unido a N”, como se usa, se refiere a un grupo heterociclilo que está conectado a la otra parte de la molécula mediante un enlace directo de un átomo de nitrógeno del anillo heterociclilo.
Los compuestos que se describen en la presente descripción pueden contener un centro asimétrico y, por tanto, pueden existir como enantiómeros. “Enantiómeros” se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí. Cuando los compuestos que se describen en la presente descripción poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Los enantiómeros y diastereómeros caen dentro de la clase más amplia de estereoisómeros. Se pretende incluir todos los estereoisómeros posibles como enantiómeros resueltos sustancialmente puros, mezclas racémicas de los mismos, así como también mezclas de diastereómeros. Se pretende incluir todos los estereoisómeros de los compuestos que se describen en la presente descripción y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. A menos que se mencione específicamente de cualquier otra manera, la referencia a un isómero se aplica a cualquiera de los posibles isómeros. Siempre que no se especifique la composición isomérica, se incluyen todos los isómeros posibles.
El término “sustancialmente puro”, como se usa en la presente descripción, significa que el estereoisómero objetivo contiene no más del 35 %, tal como no más del 30 %, adicionalmente tal como no más del 25 %, incluso adicionalmente tal como no más del 20 %, en peso de cualquier otro u otros estereoisómero(s). En algunas modalidades, el término “sustancialmente puro” significa que el estereoisómero objetivo contiene no más de 10 %, por ejemplo, no más de 5 %, tal como no más de 1 %, en peso de cualquier otro u otros estereoisómero(s).
Cuando los compuestos que se describen en la presente descripción contienen dobles enlaces olefínicos, a menos que se especifique de cualquier otra manera, se pretende que tales dobles enlaces incluyan isómeros geométricos E y Z.
Cuando los compuestos que se describen en la presente descripción contienen un grupo ciclohexilo o ciclobutilo disustituido, los sustituyentes que se encuentran en el anillo ciclohexilo o ciclobutilo pueden adoptar formacionescisytrans.La formación decissignifica que ambos sustituyentes se encuentran en el lado superior de las 2 ubicaciones de sustituyentes en el carbono, mientras quetranssignificaría que estaban en lados opuestos.
Puede ser ventajoso separar los productos de reacción entre sí y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o purifican (en lo sucesivo, se separan) al grado deseado de homogeneidad mediante las técnicas comunes en la técnica. Típicamente, tales separaciones implican extracción en múltiples fases, cristalización de un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos que incluye, por ejemplo: métodos y aparatos de cromatografía de fase inversa y fase normal; de exclusión por tamaño; de intercambio iónico; líquida de alta, media y baja presión; cromatografía analítica a pequeña escala; de lecho móvil simulado (“SMB”) y preparativa de capa fina o gruesa, así como también técnicas de cromatografía ultrarrápida y de capa fina a pequeña escala. Un experto en la técnica aplicará las técnicas que probablemente consigan la separación deseada.
“Diastereómeros” se refiere a estereoisómeros de un compuesto con dos o más centros quirales pero que no son imágenes especulares entre sí. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales con base en sus diferencias químicas físicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, producto auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), al separar los diastereómeros y al convertir (por ejemplo, mediante hidrólisis) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
Un solo estereoisómero, por ejemplo, un enantiómero sustancialmente puro, puede obtenerse mediante la resolución de la mezcla racémica mediante el uso de un método tal como la formación de diastereómeros mediante el uso de agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley a Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., y otros. “Chromato-graphic resolution of enantiomers: Selective review. “J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp.283-302).Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención pueden separarse y aislarse mediante cualquier método adecuado, que incluye: (1) formación de sales diastereoisómeras iónicas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoisómeros con reactivos de derivatización quirales, separación de los diastereómeros y conversión en estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. Ver: Wainer, Irving W, Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
“Sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales menores sin la toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y se corresponde con una relación razonable de riesgo/beneficio. Una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararsein situdurante el aislamiento y purificación finales de los compuestos que se describen en la presente descripción, o separadamente al hacer reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado o al hacer reaccionar el grupo ácido con una base adecuada.
Además, si un compuesto que se describe en la presente descripción se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener mediante la basificación de una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, tal como una sal de adición farmacéuticamente aceptable, mediante la disolución de la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales de preparación de sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden usarse sin una experimentación indebida para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
Como se define en la presente descripción, “una sal farmacéuticamente aceptable del mismo” incluye sales de al menos un compuesto de fórmula (I) y sales de los estereoisómeros del compuesto de fórmula (I), tales como sales de enantiómeros y/o sales de diastereómeros.
Los términos “administración”, “administrar”, “tratar” y “tratamiento” en la presente descripción, cuando se aplican a un animal, humano, sujeto experimental, célula, tejido, órgano o fluido biológico, significan el contacto de un agente o composición farmacéutica, terapéutica o de diagnóstico exógeno con el animal, humano, sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico. El tratamiento de una célula comprende el contacto de un reactivo con la célula, así como también el contacto de un reactivo con un fluido, donde el fluido está en contacto con la célula. El término “administración” y “tratamiento” también significa tratamientosin vitroyex vivo,por ejemplo, de una célula, por un compuesto de unión, reactivo, de diagnóstico, o por otra célula. El término “sujeto” en la presente descripción incluye cualquier organismo, preferentemente un animal, con mayor preferencia un mamífero (por ejemplo, rata, ratón, perro, gato, conejo) y con la máxima preferencia un ser humano.
El término “cantidad efectiva” o “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una cantidad del ingrediente activo, tal como un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno, es suficiente para afectar dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o síntoma. La “cantidad terapéuticamente efectiva” puede variar con el compuesto, la enfermedad, trastorno y/o síntomas de la enfermedad o trastorno, gravedad de la enfermedad, trastorno y/o síntomas de la enfermedad o trastorno, la edad del sujeto a tratar, y/o el peso del sujeto a tratar. Una cantidad apropiada en cualquier caso dado puede resultar evidente para los expertos en la técnica o puede determinarse mediante experimentos de rutina. En algunas modalidades, “cantidad terapéuticamente efectiva” es una cantidad efectiva de al menos un compuesto y/o al menos un estereoisómero del mismo, y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se describe en la presente descripción para “tratar” como se define anteriormente, una enfermedad o trastorno en un sujeto. En el caso de la terapia de combinación, la “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad total de objetos de la combinación para el tratamiento efectivo de una enfermedad, un trastorno o una afección.
La composición farmacéutica que comprende el compuesto que se describe en la presente descripción se puede administrar mediante administración oral, por inhalación, rectal, parenteral o tópica a un sujeto que lo necesite. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede ser una formulación sólida regular tal como tabletas, polvo, gránulos, cápsulas y similares, una formulación líquida tal como suspensión de agua o aceite u otra formulación líquida tal como jarabe, solución, suspensión o similar; para la administración parenteral, la composición farmacéutica puede ser una solución, una solución acuosa, un concentrado de suspensión de aceite, un polvo liofilizado o similares. Preferentemente, la formulación de la composición farmacéutica se selecciona de tableta, tableta recubierta, cápsula, supositorio, aerosol nasal o inyección, con mayor preferencia tableta o cápsula. La composición farmacéutica puede ser una única unidad de administración con una dosis exacta. Además, la composición farmacéutica puede comprender adicionalmente ingredientes activos adicionales.
Todas las formulaciones de la composición farmacéutica que se describe en la presente descripción pueden producirse mediante métodos convencionales en el campo farmacéutico. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede mezclar con uno o más excipientes, para fabricar luego la formulación deseada. El “excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a portadores farmacéuticos convencionales adecuados para la formulación farmacéutica deseada, por ejemplo: un diluyente, un vehículo tal como agua, varios solventes orgánicos, etc., un agente de relleno tal como almidón, sacarosa, etc., un aglutinante tal como derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona (PVP); un agente humectante tal como glicerol; un agente desintegrante tal como agar, carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; un potenciador de absorción tal como un compuesto de amonio cuaternario; un agente surfactante tal como hexadecanol; un portador de absorción tal como caolín y arcilla jabonosa; un lubricante tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol, etc. Además, la composición farmacéutica comprende adicionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables tal como un agente descentralizador, un estabilizador, un espesante, un agente complejante, un agente amortiguador, un potenciador de permeación, un polímero, productos aromáticos, un edulcorante y un colorante.
El término “enfermedad” se refiere a cualquier enfermedad, incomodidad, dolencia, síntoma o indicación, y puede ser intercambiable con el término “trastorno” o “afección”.
A lo largo de esta descripción y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de cualquier otra manera, el término “comprende” y las variaciones tales como “comprenden” y “que comprende” están destinadas a especificar la presencia de las características a partir de entonces, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características. Cuando en la presente descripción se usa el término “que comprende” puede sustituirse por el término “que contiene”, “que incluye” o, a veces, “que tiene”.
A lo largo de esta descripción y las reivindicaciones que siguen, el término “Cn-m” indica un intervalo que incluye los puntos finales, en donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-8, C1-6, y similares.
A menos que se defina específicamente en otra parte de este documento, todos los términos técnicos y científicos que se usan en la presente descripción tienen el significado que comúnmente entiende el experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra la estructura cocristalina de A4a.
La Figura 2 muestra el análogo de ABT-199 (código PDB: 4MAN).
La Figura 3 muestra la comparación de la posición de unión de A4a con el análogo de ABT-199 (código PDB: 4MAN) a la proteína Bcl2.
La Figura 4 muestra a. Estructura cocristalina de F22 con Bcl-2. b. Estructura cocristalina de un análogo de ABT-199 con Bcl-2 (código PDB: 4MAN). c. La alineación de la posición de unión entre F22 y el análogo de ABT-199.
La Figura 5 muestra a. Sub-bolsillo inducido de Bcl-2 por el ciclopropilo de F22 en la estructura cristalina. b. Ningún sustituyente en el análogo de ABT-199 induce un sub-bolsillo similar en la misma posición (código PDB: 4MAN). c. Alineamiento de la superficie del bolsillo entre F22 y el análogo de ABT-199.
La Figura 6 muestra a. Puente de agua entre F22 y la proteína Bcl-2. b. No se puede observar tal puente de agua entre el análogo de ABT-199 y Bcl-2.
La Figura 7 muestra a. Interacción azufre-n (4,41 A) entre la Met115 y el 2-ciclopropilfenilo de F22. b. Interacción similar (5,00 A) entre la Met115 y el 4-clorofenilo del análogo de ABT-199.
Ejemplos
Un compuesto que se define por las reivindicaciones se describe como “Ejemplo F43” más abajo. Otros compuestos de referencia se describen más abajo con el propósito de comprender mejor la invención reivindicada.
Los ejemplos más abajo pretenden ser puramente ilustrativos y no se consideran limitativos de ninguna manera. Se realizaron esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique de cualquier otra manera, la temperatura está en grados centígrados. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich, Alfa Aesar o TCI, y se usaron sin purificación adicional, a menos se indique de cualquier otra manera.
A menos que se indique de cualquier otra manera, las reacciones que se exponen más abajo se realizaron bajo presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado en solventes anhidros; los matraces de reacción se equiparon con septos de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante jeringa; y el material de vidrio se secó en horno y/o se secó con calor.
Los espectros de RMN de<1>H se registraron en un instrumento Agilent que funcionó a 400 MHz. Los espectros de RMN de<1>H se obtuvieron mediante el uso de CDCh, CD2Ch, CD<3>OD, D<2>O, d<6>-DMSO, d<6>-acetona o (CD<3>)<2>CO como solvente y tetrametilsilano (0,00 ppm) o solvente residual (CDCh: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D<2>O: 4,79 ppm; d6-DMSO: 2,50 ppm; d<6>-acetona: 2,05; (CD<3>)<2>CO: 2,05) como estándar de referencia. Cuando se reportan multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), qn (quintuplete), sx (sextuplete), m (multiplete), br (ensanchamiento), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se reportan en Hertz (Hz).
Detector del espectrómetro LC-MS (Agilent 1260): MWD (190-400 nm), Detector de masas: 6120 SQ
Fase móvil: A: acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %, B: agua con ácido fórmico al 0,1 %
Columna: Poroshell 120 EC-C18, 4,6*50 mm, 2,7 pm
Método de gradiente: Flujo: 1,8 ml/min
Tiempo (min) A (%) B (%)
0,00 5 95
1,5 95 5
2,0 95 5
2,1 5 95
3,0 5 95
La HPLC preparativa se llevó a cabo en una columna (150 x 21,2 mm ID, 5 pm, Gemini NX- C18) a un régimen de flujo y volumen de inyección diferentes, a temperatura ambiente y con detección UV a 214 nm y 254 nm.
En los siguientes ejemplos, se usan las abreviaturas de más abajo:
AcOH o HOAc Ácido acético
ac. acuoso
BINAP (2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1 '-binaftilo)
BH<3>Borano
Salmuera Solución acuosa saturada de cloruro de sodio
Boc<2>O carbonato de di(terc-butilo)
BSA Albúmina sérica bovina
DAST Trifluoruro de dietilaminosulfuro
DBN 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1,2-dicloroetano
DCM Diclorometano
DMAP 4-dimetilaminopiridina
CH<a>MgBr Bromuro de metil magnesio
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF W,W-dimetilformamida
DMAC Dimetilacetamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EA Acetato de etilo
EDCI Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EDTA Ácido etilendiaminotetraacético
EtOH Alcohol etílico
h o hr hora
HATU 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio Hex Hexano
RMN de 1H Resonancia magnética nuclear de protones
H<2>O<2>Peróxido de hidrógeno
HOBt Hidroxibenzotriazol
IPA (i-PrOH) Alcohol isopropílico
KOAc Acetato de potasio
LAH Hidruro de litio y aluminio
LC-MS Cromatografía líquida- espectrometría de masas
LDA Diisopropilamida de litio
MeOH Metanol
MsOH Ácido metanosulfónico
min minutos
MTBE Éter terc-butílico de metilo
n-BuLi n-butil-litio
NaH Hidruro de sodio
NaBH(OAc)<a>Triacetoxiborohidruro de sodio
NaBH<a>CN ¡ Cianoborohidruro de sodio
NH4Cl Cloruro de amonio
Pd/C Paladio sobre polvo de carbono
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
Pd(PPh<a>)<4>Tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0)
Pd(OAc)<2>Acetato de paladio
Pd(OH)2/C Hidróxido de paladio sobre polvo de carbono
PE Éter de petróleo
pH -log (concentración de iones de hidrógeno)
Prep-HPLC Cromatografía líquida de alta presión preparativa
Prep-MPLC Cromatografía líquida de media presión preparativa
Prep-SFC Cromatografía de fluidos supercríticos preparativa
Pre-TLC Cromatografía en capa delgada preparativa
p-TsOH Ácido p-toluenosulfónico
t.a. o TA temperatura ambiente
sat. Saturado
f-BuOK Terc-butóxido de potasio
TBS terc-butildimetilsililo
THF Tetrahidrofurano
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
TMSCF<3>T rimetil(trifluorometil)silano
Intermediario 1-a: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-bromobenzoato de metilo
Una mezcla de 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (116,5 g, 0,5 mol), 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol (67 g, 0,5 mol) y K2CO3 (138 g, 1,0 mol) en DMF (500 ml) se calentó a 95 °C durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se diluyó con DCM (1 l). La solución resultante se lavó con H2O (500 ml x 2) y se concentró. El residuo se recristalizó en EA (200 ml) y PE (400 ml), el sedimento (68 g) se recolectó como el primer lote. El filtrado se concentró y se disolvió en EA (500 ml). La solución se lavó con H2O (200 ml x 2), se concentró y se suspendió con EA (25 ml) y PE (25 ml) a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para dar el producto (38 g) como el segundo lote. Los dos lotes de producto se combinaron para proporcionar el producto (106 g, 61,3 %) como un sólido marrón. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 346,9; 348,9.
Intermediario 1-b: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-bromobenzoato de terc-butilo
Intermediario 1-c: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzoato de tercbutilo
Intermediario 1-d: 2-((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Intermediario 2-a: 2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina
Intermediario 2-b: 2-(2-isopropilfenil)pirrolidina
Etapa 1: 2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El 2-(2-(prop-1 -en-2-il)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo se preparo mediante el uso de un procedimiento similar al 2-(2-ciclopropNfenN)pirroNdin-1-carboxNato de terc-butilo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 7,32-7,14 (m, 2H), 7,14-6,99 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,95-4,81 (m, 2H), 3,67-3,54 (m, 1H), 3,53-3,40 (m, 1H), 2,29-2,23 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,92-1,73 (m, 2H), 1,64 (s, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,07 (s, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+232,1.
Etapa 2: 2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 2-(2-(prop-1-en-2-il)feml)pirrolidm-1 -carboxilato de terc-butilo (983 mg, 3,41 mmol) y Pd(OH)2/C (100 mg) en MeOH (20 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo un globo de H2. Luego, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el producto deseado como un aceite incoloro (803 mg, 81 %) sin purificación adicional para la siguiente etapa de desprotección con TFA. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 7,27 (d,J =7,0 Hz, 1H), 7,15 (t,J =2,5, 7,0 Hz, 2H), 6,97 (d,J =7,0 Hz, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 1H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,24-3,10 (m, 1H), 2,31-2,26 (m, 1H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,28-1,16 (m, 6H), 1,09 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
Etapa 3: 2-(2-isopropilfenil)pirrolidina
Se agitó una solución de 2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (803 mg, 2,77 mmol) en DCM (5 ml) y TFA (2 ml) a t.a. durante 4 h. Una vez que se eliminaron los solventes, el residuo resultante se disolvió con DCM (50 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. (30 ml * 2). La capa orgánica se recolectó y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto deseado como un aceite incoloro (522 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8ppm: 7,52 (d,J =6,7 Hz, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,19-7,05 (m, 2H), 4,29 (t,J =7,6 Hz, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,27-3,02 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,41-1,32 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 190,1.
Intermediario 2-c: 2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidina
Intermediario 2-d: 2-(2-metoxifenil)pirrolidina
Intermediario 2-e: 2-(2-cloro-6-fluorofenil)pirrolidina
Intermediario 2-f: 2-ciclohexilpirrolidina
Intermediario 2-g: 2-(2-(trifluorometil)fenil)pirrolidina
Intermediario 2-h: 4,4-dimetil-2-fenilpirrolidina
Intermediario 2-i: 1 -fenilpirrolidin-2-carbaldehído
Intermediario 2-j: 1-(4-bromofenil)-2-metil-2-fenilpirrolidina
Intermediario 2-k: 1 -(azetidin-3-ilmetil)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina
Intermediario 2-1: 1-metil-4-(2-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,3,6-tet rahidropiridina
Intermediario 2-m: 2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidina
Intermediario 2-n: 2-cloro-N, N-dimetil-6-(pirrolidin-2-il)anilina
Intermediario 2-o: 1 -(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)-2-(trifluorometil)pirrolidina
Intermediario 2-p: 2-(2-ciclopropilbencil)pirrolidina
Intermediario 2-q: 2-(2-(azetidin-1 -il)fenil)-1-(4-bromofenil)pirrolidina
Intermediario 2r: 2-(2-(1,1-difluoroetil)fenil)pirrolidina
Intermediario 2s: 1 -(4-bromofenil)-2-(2-ciclopropilfenil)piperidina
Intermediario 2-t: 2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpirrolidina
Intermediario 2-u: (S)-2-(2-ciclopropilfenil)-1-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[3.5]non-6-en-2-il)pirrolidina
Intermediario 2-v: 4-(2-(1 -(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo
Intermediario 2-w: 6-(2-cidopropilfenN)-5-azaespiro[2.4]heptano
Intermediario 2-x: (R)-1-(2-(1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)bencil)-4-metilpiperazina
Intermediario 2-y: (R)-4-(2-(1 -(4-bromofenil)pirrolidin-2-M)bencil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Intermediario 2-z: S -N,N-dimetil-2- irrolidin-2-il anilina
Intermediario 2-z1: (S)-N,N-bis(metil-d3)-2-(pirrolidin-2-il)anilina
Intermediario 2-z2: 2-(( 1 -(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-2-il)metil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano
Intermediario 2-z3: (S)-4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclobutil)piperidina
Intermediario 2-z4: 4-(2-(1 -(4-bromofenil)pirrolidin-2-il)fenoxi)-1 -metilpiperidina
Intermediario 2-z5: (S)-2-((2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-7-azaespiro[3.5]nonano
Intermediario 2-z6: 1-(2-cidopropilfenil)-1,9-diazaespiro[5.5]undecano
Intermediario 2-z7: 5-(2-ciclopropilfenil)-N,N-dimetilpirroMdin-3-amina
Intermediario 2-z8: (R)-4-(2-(1-(4-bromofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
CNVJ^Br
Intermediario 2-z9: 1 -(azetidin-3-il)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidina
Intermediario 2-z10: 6-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptano Intermediario 2-z11: 3-(2-ddopropilfenN)-2-azabiddo[3.10]hexano
Intermediario 2-z12: 1-(2-ciclopropilfenil)octahidrociclopenta[c]pirrol
Intermediario 2-z13: 2-((5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-3-il)oxi)-N ,N-dimetiletan-1-amina
Intermediario 2-z14: (S)-2-(2-(2-etoxifenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonano
OOO
Intermediario 2-z15: 2-(2'-cidopropil-[1,1'-bifenil]-2-i-l)-7-azaespiro[3.5]nonano
Intermediario 2-z16: 4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-M)metil)benzaldehído
Intermediario 2-z17a e Intermediario 2-z17b: (S o R)-2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidina; (R o S)-2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidina
Intermediario 3-a: 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida
Intermediario 3-b: 4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Intermediario 3-c: 3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)amino)bencenosulfonamida
Intermediario 3-d: 4-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Intermediario 3-e: 3-nitro-4-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)bencenosulfonamida
Intermediario 3-f: 3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)amino)bencenosulfonamida
Intermediario 3-g: 4-(((3-((terc-butildimetilsilil)oxi)oxetan-3-il)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Intermediario 3-h: 4-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Intermediario 3-i: 4-((4-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Intermediario 3-j: 3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil}amino)bencenosulfonamida
Intermediario 3-k: 4-(((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Intermediario 3-I: 2,2,2-trifluoroacetato de 3-nitro-4-(((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil}amino)bencenosulfonamida
Intermediario 3-m: (R)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Intermediario 3-n: 4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida
Intermediario 3-o: 4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Intermediario 3-p: 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Etapa 1: 8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol
A una solución agitada de CHaMgBr (344,0 ml, 1,032 mol, 3 M en Et2O) en tolueno seco (2 l) se añadió gota a gota una solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (70,0 g, 0,449 mol) en 350 ml de tolueno seco. La mezcla resultante se agitó a 5~10 °C durante 2 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl (3 l) y se extrajo con EtOAc (3 * 1l). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1,5 l), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el 8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (70,0 g, crudo) como un sólido blanco.
Etapa 2: 4-hidroxi-4-metilciclohexan-1-ona
A una solución agitada de HCl 0,05 N (1800 ml) se añadió 8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (140,0 g, 0,814 mol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2,5 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaCl sólido hasta saturación, luego se extrajo con EtOAc (5 * 700 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar la 4-hidroxi-4-metilciclohexan-1-ona (105,0 g, crudo) como un aceite amarillo. Etapa 3: (S)-1-metil-4-(nitrometil)ciclohex-3-en-1-ol
A una solución agitada de 4-hidroxi-4-metilciclohexan-1-ona (105,0 g, 0,820 mol) en CH3NO2 (600,0 ml) se añadió N1,N1-dimetiletan-1,2-diamina (7,216 g, 0,082 mol). La mezcla se agitó durante 2 horas a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluida con EA/PE = 1/4 para proporcionar el (S)-1-metil-4-(nitrometil)ciclohex-3-en-1-ol (96,0 g) como un aceite amarillo.
Etapa 4: (1r,4r)-1-metil-4-(nitrometil)ciclohexan-1-ol
A una solución agitada de (S)-1-metil-4-(nitrometil)ciclohex-3-en-1-ol (96,0 g, 0,561 mol) en DCM (1,5 l) se añadió catalizador de Crabtree (6,8 g, 0,008 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche bajo atmósfera de H2 (30 atm). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar (1r,4r)-1-metil-4-(nitrometil)ciclohexan-1-ol (100,0 g, crudo) como un aceite amarillo.
Etapa 5: (1r,4r)-4-(aminometil)-1-metilciclohexan-1-ol
A una solución agitada de (1r,4r)-1-metil-4-(nitrometil)ciclohexan-1-ol (120,0 g, 0,694 mol) en MeOH (1,5 l) se añadió Pd/C al 10 % húmedo (30,0 g). La mezcla se agitó durante la noche a 85 °C bajo atmósfera de H2 (30 atm). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar (1r,4r)-4-(aminometil)-1-metilciclohexan-1-ol (95,0 g, crudo) como un sólido marrón. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4)8 ppm: 2,51 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,86 - 1,58 (m, 4H), 1,40 -1,50 (s, 2H), 1,35 - 1,26 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,16 0,95 (m, 2H).
Etapa 6: 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución agitada de (1r,4r)-4-(aminometil)-1-metilcidohexan-1-ol (100,0 g, 0,699 mol) en THF (1 l) se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (107,6 g, 0,489 mol) y TEA (141,2 g, 1,389 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 800 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 l), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante suspensión en EtOAc (800,0 ml) tres veces para proporcionar 4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida (144,6 g) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 8,52 (t,J =5,9 Hz, 1H), 8,45 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,80 (dd,J =9,2, 2,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,11 (m, 3H), 4,24 (s, 1H), 3,31 (t,J =6,3 Hz, 2H), 1,66 (d,J =11,5 Hz, 3H), 1,53 (d,J =12,7 Hz, 2H), 1,31 (td,J =12,4, 3,4 Hz, 2H), 1,11 -1,08 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 343,9.
Intermediario 3-q1: (4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida;
Intermediario 3-q2: 4-((((1r,4r)-4-mdroxi-4-(trifluorometil)cidohexil)metil)amino)-3-mtrobencenosulfonamida
Intermediario 3-r: 4-(((3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo A1: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-fenilpirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A2: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A3: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3-dorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A4: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-dorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A4a: (S)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-dorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida;
Ejemplo A4b: (R)- 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-dorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A5: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-3’-doro-4’-(2-(2-dorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A6: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-fenilpirrolidin-1-il)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A7: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(3-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A8: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A8a y ejemplo A8b: (R o S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida, o (S o R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A9: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-M)oxi)-N-((3-mtro-4-(((tetramdro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1 -il)-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A10: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A11: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-(o-tolil)pirrolidin-1-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A12: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-isopropilfenl)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A13: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-([1,1’-bifenil]-2-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A14: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A15: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-N-((3-mtro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-fenilazepan-1-il)-[1,1'-bifenfl]-4-carboxamida
Ejemplo A16: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-fenilpiperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A17: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A18: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A19: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A20: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(3,3-dimetil-2-oxo-5-fenilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A21: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-oxo-4-fenilazetidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A22: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(1-fenilpirrolidin-2-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A23: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(1 -bencilpirrolidin-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A24: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A26: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A27: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-metil-2-fenilpirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A28: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(3-fenilpirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A29: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-(piridin-3-il)pirrolidin-1 -il)-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A30: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-ciclohexilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A31: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(1-(o-tolil)pirrolidin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A32: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A33: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-3'-fluoro-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-fenilpirrolidin-1-il)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A35: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclobutilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A 37: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclohexilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nrtro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A46: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(4,4-dimetil-2-fenilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A47: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-fenilazetidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A55: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-etil-2-fenilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A56: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A57: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-isopropilfenil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A 61: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-M)oxi)-4'-(1 -(2-ciclopropilfenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A 62: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(1 -(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A 63: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(1-(2-nitrofenil)pirrolidin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A 64: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(terc-butil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A65: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(dimetilamino)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A66: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(azetidin-1 -il)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A67: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(metilsulfonamido)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A68: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A68-R: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A68-S: (S)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A69: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-3'-fluoro-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A70: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-2'-fluoro-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A71: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)-N-((3-mtro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-N)metN)amino)feml)sulfoml)-[1,1'-bifeml]-4-carboxamida
Ejemplo A72: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A73: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A74: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-M)oxi)-4'-(4-cloro-2-(2-ciclopropilfenM)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A75: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metoxipirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A76: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)-3-metilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A77: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)-3,3-dimetilpirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A78: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1 -(2-ciclopropilfenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2( 1 H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A79: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-ciclopropilpirrolidin-1-il)-N-((3-nrtro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A80: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-etilciclohexil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A81: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilbencil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A82: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(4-ciclopropilpiridin-3-il)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A83: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A84: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-M)oxi)-4'-(2-(3-cloro-2-ciclopropilfenM)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A85: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropil-5-metilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A86: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-n)oxi)-4 -(2-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A87: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(1-fenilhexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A88: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-3'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A89: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-(2-fenoxifenil)pirrolidin-1-il)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A90:
il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1, 1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A91: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-cidopropilcidohex-1-en-1-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A92: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-fenilcidopentil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A93: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-(metil(3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)(oxo)-16-sulfanilideno)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A94: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(ciclopropilmetil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A96: (R)-3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(4,4-difluorociclohexil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A97: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((2R)-2-(2-(2-(dimetilamino)ciclopropil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A98: 4-(2-(1-(3'-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)carbamoil)-[1,1 ’-bifenil]-4-il)pirrolidin-2-il)fenil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Ejemplo A99: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-(2-(piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A100: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A101: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((2R)-2-(2-(1 -metil-2-oxopiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-mtro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)feml)sulfoml)-[1,1'-bifeml]-4-carboxamida
Ejemplo A102: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-(2-(1 -(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A103: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1 -(2-hidroxietil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A104: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il) fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-car-boxamida
Ejemplo A105: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1-(2-(N-metilacetamido)etil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A106: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1-(3-(metilamino)propanoil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A107: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1-cidopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A108: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1 -bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A109: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1 -acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A110: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1 -acetilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A111: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1 -(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A112: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-((1-metilpiperidin-4-il)metil)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A113: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(( 1 -metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A114: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A115: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(4-carbamoilciclohexil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A116: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(piridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1, 1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A117a y ejemplo A117b: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(1 -metilpiperidin-3-il)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A118a y ejemplo A118b: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(3-(dimetilamino)piperidin-1 -il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A119: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A120: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-(2-(piperazin-1-il)fenil)pirrolidin-1 -il)-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A121: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4'-(2-(2-(4-metNpiperazin-1-N)fenN)pirroNdin-1-N)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A122: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-morfolinofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A123: (R)-3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-( 1,1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-mtro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)feml)sulfomlH1,1'-bifeml]-4-carboxamida
Ejemplo A124: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-M)oxi)-4’-(2-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A125: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A126: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A127: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A128: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(metoximetil)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A129: (R)-3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A130: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A131: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(3-(dimetilamino)propil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A132: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(( 1 -metilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A133: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((2R)-2-(2-(metil(1 -metilpirrolidin-3-M)amino)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A134: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(metil( 1 -metilpiperidin-3-il)amino)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A135: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(metil((1 -metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A136: (R)-3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A137: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(2-((dimetilamino)metM)pirrolidin-1-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A138: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A139: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-N)metN)amino)fenN)sulfonN)-[1,1'-bifenN]-4-carboxamida
Ejemplo A140: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(5-cloro-2-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A141: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(isoquinolin-8-il)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A142: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-M)oxi)-4'-(2-(2-metil-2H-indazol-7-M)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A143: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A144: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)propan-2-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A145a y ejemplo A145b: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((2R,4S) o (2S,4R)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida; y 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((2S,4R) o (2R,4S)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A145c y ejemplo A145d: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((2R,4R) o (2S,4S)-2-(2-cidopropilfeml)-4-fluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; y 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((2S,4S) o (2R,4R)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida;
Ejemplo A146: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoro-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A147a y ejemplo A147b: (R o S)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida; y (S o R)-3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenií)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A148: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(4-ciclopropil-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A149: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-fenilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A150: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilenpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[í, 1 ’-bifen il]-4-carboxamida
Ejemplo A151: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A152: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A153: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4'-(3-(2-ciclopropNfenN)-5-oxomorfoNno)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A154: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(3-(2-cidopropilfenil)morfolino)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxam¡da
Ejemplo A155: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-metilpiperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A156: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirazolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A157: (R)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)fenoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo A158: (R)-5-((4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-4-(((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) amino)fenil)sulfonil)carbamoil)-[1,1 '-bifenil]-3-il)oxi)-N-metilpicolinamida
Ejemplo B1: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-((2-fenilpirrolidin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B2: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((2-(2-clorofenil)pirrolidin-1 -il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B3: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B4: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino-((1-fenilpirrolidin-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzamida
Ejemplo B5: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((2-(4-clorofenil)pirrolidin-1 -il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B6: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1 ’-bifenil]-2-il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-N)metN)amino)fenN)sulfonN)-[1,1'-bifenN]-4-carboxamida
Ejemplo B8: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(1 -(fenilprolil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzamida
Ejemplo B12: 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)azetidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B13: 3-((1H-pimdo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-3'-((2-(2-ddopropNfeml)pimdidin-1-N)<iTi>etN)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B14: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)etil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B15: (S)-3-((1H-pimdo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4'-(2-(2-(2-ddopropNfeml)pimdidin-1-N)etN)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B16: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B17: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B18: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B19a y ejemplo B19b: (R o S) 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-(((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida / (S o R) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-(((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)piperidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B20a y ejemplo B20b: (R o S) 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-(((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida / (S o R) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-(((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)piperidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B21: (S)-3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B22: (R)-3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)-N-((3nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B23: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)propan-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B24: 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(5-((2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)furan-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B25: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)azetidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B26: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,3'-biazetidin]-1’-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B27: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(3-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)cidobutil)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B28: (R)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ddopropNfenN)pirroNdin-1-il)bendl)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B29: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-((4-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)cidohexil)metil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B30: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)metil)bencil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B31: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-((4-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1 -il)fenil)amino)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B32: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1-(2-cidopropilfenil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B33: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-(2-ddopropilfenil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B34: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1-(2-bromofenil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B35: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6-((S)-2-(2-ddopropilfenil)pirroNdin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilddohexN)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B36: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B37: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-(2-(2-ddopropilfenil)pirroNdin-1-il)etil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B38: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1-(3-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)cidobutil)-1H-pirazol-4-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo B39: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(3-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo B40: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-cidopropilfenil)-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo C1: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-fenilpirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C2: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C3: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C3a y ejemplo C3b: (R o S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]pmdin-5-N)oxi)-4-((S)-2-(2-cidopropNfenM)pirrohdin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida; y (S o R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C3c y ejemplo C3d: (R o S)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2-(2-ddopropNfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida; y (S o R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-car-boxamida
Ejemplo C4: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C5: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C6: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-bencilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C7: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C8: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(furan-3-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C9: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-dorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C10: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C11: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(naftalen-1-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C12: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(4,4-dimetil-2-fenilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C13: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2,6-diclorofenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C14: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-(2-propilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5'-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C15: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-(2-(tiofen-2-il)fenil)pirrolidin-1 -il)-2',3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C16: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-bencilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C17: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(piridin-4-il)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C18: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C19: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C21: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-isobutilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C22: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(ddopropilmetil)fenil)pirrolidin-1-N)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C26a y C26b: cis- o trans-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(2-danoddopropN)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida / trans- o cis-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(2-danoddopropil)fenil)pirrolidin-1-N)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C26a y C26b: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-((S o R)-2,2-difluoroddopropil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida / 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-((R o S)-2,2-difluoroddopropil)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C28: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclobutilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C31: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(dimetilamino)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C36: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(difluorometoxi)fenil)pirrolidin-1-N)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil}amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C37: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C39: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-propoxifenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C40: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)pirroNdin-1-N)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C41: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-isopropoxifenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C42: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropoxifenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C45: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-doro-6-ddopropilfenil)pirroNdin-1-N)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C46: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2,6-dimetilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C47: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-doro-3-fluorofenil)pirrolidin-1-N)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C48: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2,3-didorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C51: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3-doro-2-cidopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C52: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4’-(2-(2-ddopropil-3-fluorofenil)pirrolidin-1-N)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C53: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ddopropN-4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sufonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[l,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C54: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ddopropN-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C55: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ddopropN-6-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C57: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3-ddopropiltiofen-2-il)pirroNdin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C60: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-cidohexilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C62: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(benzo[b]tiofen-7-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonN)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C63: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(feniletinil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C66: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C67: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-fenoxifenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C69: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ddopropil-5-metoxifenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C81: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C86: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1-(2-cidopropilfenil)isoindolin-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C87: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(4-h idroxi-2-fenilpirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C88a y ejemplo C88b: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-((4S o 4R)-2-(2-ciclopropilfenil)-4-metoxipirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida / 3-((IH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((4R o 4S)-2-(2-ciclopropNfenN)-4-metoxipirroNdin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C89: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4 -(2-(2-ciclopropilfenil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C90: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C99: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-fenilazetidin-1-il)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C118: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropilbencil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C125: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(o-tolil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C126: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C127: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(2-vinilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C128: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-doro-4-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C129: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4-(2-(2-bromo-6-dorofenil)pirrolidin-1-N)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C131: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-cidopentilpirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C132: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-butilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C133: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(5-bromo-2-isopropoxifenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C134: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(m-tolil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C135: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C136: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C137: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3-cianofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C138: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(2-(3-vinilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C139: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)pirroNdin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C140: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-M)oxi)-4-(2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-M)pirrohdin-1-M)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C141: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-M)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)-3-metilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C142: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)-3,3-dimetilpirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C143: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(4-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C144: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(5-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C145: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-( 1,1 -difluoroetil)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C146: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-(2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)pirrolidin-1-il)-2',3’,4’,5’-tetrahdro-1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C152: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-cidopentilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C161: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-4-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C162: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(3-etinilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[l,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C163: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(3-ciano-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C164: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)-3-etinilpirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C165: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C166: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C167: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(3-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C168: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4 -(2-(5-ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C169: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-cloro-5-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C170: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropil-5-metilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C171: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropil-5-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C172: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropil-5-((2-(dimetilamino)etil)amino)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C173: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(but-1-en-1-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C174: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(cdopropil(metil)amino)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C175: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C176: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C177: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(4-cidopropiltiofen-2-il)pirrolidin- 1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C178: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4’-(2-(1-ddopropiMH-pirazol-3-il)pirroNdin-1-N)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C179: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(4-doro-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C 180: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)-4-metilenpirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C181: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(1 -(2-cidoproplfenil)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C182: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4’-(1-fenilisoindolin-2-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C183: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-((2-ciclopropilfenil)(metoxi)metil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C184: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-isopropilbencil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C185: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C186: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(3-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C189: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3-fluoro-2-metilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C190: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-(2-metilprop-1-en-1-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C191: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(benzo[b]tiofen-2-il)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C192: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C193: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(1 -butilhexahidrociclopenta[c]pirrol-2( 1 H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C194: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(3-cloro-2-metilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo C195: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fhenil)sulfonil)-4'-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-2’,3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo D1a y ejemplo D1b: (cis- o trans-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-dorofenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; (trans- o cis-) 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D2a y ejemplo D2b: (cis- o trans-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; y (trans- o cis-) 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D2a-S y D2b-S: (cis- o trans-) (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; y (trans- o cis-) (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D2a-R y D2b-R: (cis- o trans-) (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
(trans-o cis-)(R)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-il)ddohexil)-N-((3nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D3a y ejemplo D3b: (cis- o trans-) 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)cidohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; (trans-o cis-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D4a y ejemplo D4b: (cis- o trans-) 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; (trans-o cis-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(4-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D5: trans- o cis-2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-
Ejemplo D6: trans- o cis- 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(4-(2-(2-(prop-1-en-2-il)pirrolidin-1-il)cilohexil)benzamida
Ejemplo D13-1a y ejemplo D13-1b: (cis- o trans-) 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(3-clorofenil)pirrolidin-1 -il)cidohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; y (trans- o cis-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D14-1a y Ejemplo D14-1b (cis- o trans-) 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(4-clorofenil)pirrolidin-1 -il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
(trans- o cis-) 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D63a y Ejemplo D63b (cis- o trans-) 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(4-(2-fenilpirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida
(trans- o cis-) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-
Ejemplo D96: trans- o cis- 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(4-(2-(o-tolil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida
Ejemplo D97a y ejemplo D97b: (cis- o trans-) 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1 -il)cidohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
(trans- o cis-) 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1 -il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D99: trans- o cis- 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(3-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D100: trans- o cis- 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-
Ejemplo D101: trans- o cis-2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilestiril)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D102: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(4-(2-estirilpirrolidin-1-M)ciclohexil)benzamida
Ejemplo D103: 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-metoxifenil)pirrolidin-1 -il)ciclohexil)-N-((3-n tro-4- tetrahdro-2H- iran-4- l met l am nofenl sulfon l benzam da
Ejemplo D104: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(dibencilamino)cidohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D105: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(bencidrilamino)cidohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D106: (R)-2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(metil(1 -feniletil)amino)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo D107a y ejemplo D107b: 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(cis-4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-N)azetidin-1-N)ddohexN)-N-((3-mtro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-N)metN)amino)feml)sulfoml)benzamida o 2-((1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(trans-4-(3-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)azetidin-1-il)ciclohexil)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo E1: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-
Ejemplo E2 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(4-(2-fenilpirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzamida
Ejemplo E3: 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)piperidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo E4: 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il)piperidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo E12: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo E13: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(5-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)piridin-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F1: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(5-(2-fenilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida
Ejemplo F2: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(5-(2-fenilpirrolidin-1-il)benzo[b]tiofen-2-il)benzamida
Ejemplo F9: (trans- o cis-)2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4-((4-(2-(2-ddopropNfenil)pirrolidin-1-il)ddohexil)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metN)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F11: (trans- o cis-)2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4-((4-(2-(2-ddopropNfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)(metil)amino)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F21: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1 r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F22: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F23: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-ddopropilfenN)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F24: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F25: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F26: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1 r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F27: (R)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F28: (R)-2-((1H-pimdo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4-(2-(2-(2-ddopropNfeml)pimdidin-1-N)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F29: 2-((1H-pimdo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4-(2-((R)-2-(2-ddopropNfeml)pimdidin-1-N)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F30: (S)-2-((1H-pimdo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4-(7-(2-(2-ddopropNfeml)pimdidin-1-N)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F31: (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(7-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F32: (S)-2-((1H-pimdo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4-(9-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-3-azaespiro[5.5]undecan-3-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F33: (R)-2-((1H-pimdo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4-(9-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-3-azaespiro[5.5]undecan-3-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F34: (S)-2-((1H-pimdo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4-(6-(2-(2-ddopropNfeml)pimdidin-1-N)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F35: (R)-2-((1H-pimdo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4-(6-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F36: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4-(2-(2-(3-doro-2-(di<iT i>etila<iT i>ino)feml)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F37: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F38: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F39a y ejemplo F39b: (S o R) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-ddopropilfeml)pirrolidin-1-il)-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-N-((3-mtro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)<iT i>etil)a<iT i>ino)feml)sulfoml)benza<iT i>ida / (R o S) 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F40: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)<iT i>etil)a<iT i>ino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F41: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)<iT i>etil)a<iT i>ino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F42: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(8-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F43: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benza<iT i>ida
Etapa 1: Clorhidrato de 2,2-dimetoxi-7-azaespiro[3.5]nonano
A la solución de 2-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (500 g, 2,09 mol) en MeOH (750 ml) y EA (750 ml) se añadió HCl conc. (350 ml, 4,18 mol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después se concentró al vacío, se añadió MeOH (750 ml) al residuo y luego la mezcla resultante se concentró al vacío (se repitió este tratamiento dos veces). El residuo marrón se suspendió en EA (1250 ml) y se agitó durante 1 hora. La precipitación del sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el producto del título como un polvo blanquecino (350 g, rendimiento: 76,0 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm: 3,03 (s, 6 H), 2,96-2,89 (m, 4 H), 1,93 (s, 4 H), 1,74-1,67 (m, 4 H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 186,0.
Etapa 2: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2,2-dimetoxi-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metilo
La mezcla de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-fluorobenzoato de metilo (100 g), clorhidrato de 2,2-dimetoxi-7-azaespiro[3.5]nonano (116 g, 1,5 eq.) y DBU (160 g, 3,0 eq.) en NMP (500 ml) se agitó durante 16 horas a 85 °C. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió hasta 50 ± 5 °C y se añadió gota a gota ácido cítrico en agua (2 %, 5 l) en el sistema bajo agitación. Después se filtró, el sedimento se recolectó y se disolvió con DCM (1,5 l). La solución del producto crudo se lavó con ácido cítrico en agua (2 %, 1,5 l), NaHCO3 ac. saturado (1,5 l) y NaCl al 15 % ac. (1,5 l), y luego se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se añadió gel de sílice (100 g) a la solución del producto crudo bajo agitación y luego se filtró. El filtrado se concentró hasta 300 ml. Se vertió MTBE (500 ml) en el sistema. Después se agitó durante 2 horas, el sedimento se recolectó después de la filtración y se secó al vacío para dar un sólido blanquecino (192 g, rendimiento: 72,1 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm: 11,63 (s, 1H), 8,00 (d,J=2,4 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,47 (t,J= 3,2 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,79 (dd,J=2,4 Hz,J=9,2 Hz, 1H), 6,39-6,36 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,17-3,12 (m, 4H), 3,01 (s, 6H), 1,86 (s, 4H), 1,54-1,50 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 451,9.
Etapa 3: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-oxo-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metilo
A la solución de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2,2-dimetoxi-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzoate de metilo (176 g, 0,39 mol) en DCM (2 l) se añadió HCl diluido (1 M, 1,5 l) y se agitó durante la noche. Una vez se completó la reacción, la mezcla se enfrió hasta 10 °C y se ajustó a pH = 8-9 con una solución acuosa de NaOH (4 M) bajo agitación. La fase orgánica se separó y se lavó con NaCl al 15 % ac. (1 l), luego se lavó con H2O (1 l). Después la fase orgánica se concentró hasta 500 ml, se vertió MTBE (1 l) en la solución y luego el sistema se concentró hasta 500 ml (se repitió este tratamiento 3 veces). El sistema resultante se agitó durante 0,5 horas. Después de la filtración, el sedimento se recolectó y luego se secó al vacío para obtener el producto del título como un sólido blanco (152 g, rendimiento: 96,23 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm: 11,64 (s, 1H), 8,02 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,47 (t,J=3,2 Hz, 1H), 7,44 (d,J=2,4 Hz, 1H), 6,83 (dd,J=2,4 Hz,J=9,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,38-6,36 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,24-3,21 (m, 4H), 2,80 (s, 4H), 1,70-1,67 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 405,9.
Etapa 4: 2-(2-(prop-1 -en-2-il)fenil)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo
A una mezcla de 2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 g, 153,3 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (38,6 g, 229,9 mmol) en dioxano (500 ml) y H2O (50 ml), se añadió Cs2COa (100 g, 305 mmol) y Pd(dppf)Ch (6,6 g, 7,5 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 8 horas. La TLC mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EA (v/v) = 100/1 hasta 10/1) para obtener 2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (65 g, crudo). El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5: 2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de 2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (30 g, 104,39 mmol) en MeOH (500 ml) se añadió Pd/C (10 g, 10 %) y la mezcla se agitó a 20 °C bajo H2 (15 Psi) durante 12 horas. La TlC mostró que la reacción se completó. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (60 g, crudo), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 8 ppm: 7,39-6,90 (m, 4H), 5,36-5,04 (m, 1H), 3,77-3,52 (m, 2H), 3,20-3,17 (m, 1H), 2,47-2,24 (m, 1H), 1,96-1,65 (m, 3H), 1,54-1,38 (m, 2H), 1,31-1,22 (m, 8H), 1,17 (s, 7H).
Etapa 6: Clorhidrato de (S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidina
A una solución de 2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (55 g, 190 mmol) en DCM (50 ml) se añadió gota a gota HCl en 1,4-dioxano (4 M, 142 ml, 570 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió con EA (100 ml) y luego se filtró, se secó al vacío para dar clorhidrato de (S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidina 26 g (rendimiento: 60,4 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm: 9,93 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H), 4,91-4,75 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 2,40-2,21 (m, 1H), 2,19-1,86 (m, 3H), 1,25 (d,J= 6,7 Hz, 3H), 1,17 (d,J= 6,7 Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 190,0.
Etapa 7: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metilo
Se cargó en un reactor una mezcla de clorhidrato de (S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidina (120 g, 0,535 moles) y 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-oxo-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metilo (218 g, 0,509 moles) en DCM (2,2 l). La temperatura se controló a 30 °C y se añadió NaBH(OAc)3 (216 g, 1,018 moles) al reactor en 5-6 porciones. Luego, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitoreó mediante TLC. Después de que la cetona del material de partida se consumió completamente, la mezcla se ajustó a pH = 4~5 con HCl diluido (0,5 M). La fase orgánica separada se lavó con H2O (600 ml x 2) y luego se lavó con NaHCO3 ac. (600 ml x 2), NaCl ac. saturado (600 ml). La fase orgánica se recolectó, luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. Se obtuvieron 256 g de un sólido blanquecino como producto crudo, que se usó directamente en la siguiente etapa. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 579,0.
Etapa 8: Ácido (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il) benzoico
A una solución de (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzoato de metilo (105 g, 181,7 mmol) en THF (525 ml) y MeOH (525 ml) se añadió NaOH ac. (3,5 M). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de eliminar al vacío el THF y el MeOH, se añadió al residuo 3,5 l de agua. La mezcla resultante se ajustó a pH = 5~6 con HCl 3 N a temperatura ambiente con agitación. El precipitado se filtró y se secó al vacío para dar el producto como un sólido blanco (102,4 g, rendimiento: 99 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12,13 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,56 -7,40 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,27 - 7,04 (m, 3H), 6,68 (d,J=8,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 3,10 - 3,04 (m, 4H), 2,35-2,30 (m, 1 H), 2,9-2,15 (m, 1 H), 1,74 -1,64 (m, 4H), 1,52-1,37 (m, 6H), 1,28 - 1,06 (m, 6H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 564,9.
Etapa 9: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Una mezcla de ácido (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzoico (44 g, 78 mmol), 4-((((1 r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida (26,8 g, 78 mmol), TEA (15,7 g, 156 mmol), EDCI (19,4 g, 101 mmol) y<d>M<a>P (19 g, 156 mmol) en DCM anhidro (880 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó mediante HPLC. Después de que el material de partida ácido (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzoico se consumió completamente, la mezcla de reacción se calentó a ~35 °C y se añadió en una porción N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (17,2 g, 195 mmol). La reacción se agitó durante otras 12 horas. La mezcla se lavó dos veces con solución de AcOH 10 % en peso ac. (300 ml x 2) y luego se lavó con NaHCO3 ac. saturado (300 ml x 2). La fase orgánica se recolectó y se concentró hasta aproximadamente 90 ml. Se añadieron 22 g de gel de sílice y se agitó durante 2 horas. Después de la filtración, se añadieron 180 ml de EA al filtrado a reflujo y se agitó durante 5 horas adicionales. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y luego el sedimento húmedo se lavó dos veces con EA (180 ml). Después de secar al vacío a 80-90 °C, se obtuvo el compuesto deseado (48 g, rendimiento: 69,5 %). RMN de 1H (DMSO-de) 8 ppm: 11,65 (s, 1H), 11,11 (br, 1H), 8,58-8,39 (m, 2H), 8,00 (d,J=2,8 Hz, 1H), 7,74 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,57-7,37 (m, 4H), 7,30-7,10 (m, 3H), 7,00 (d,J=9,2 Hz, 1H), 6,65 (d,J=1,2 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,39-3,20 (m, 5H), 3,04-2,88 (m, 4H), 2,23 (s, 1H), 1,94-1,47 (m, 11H), 1,44-1,26 (m, 7H), 1,19 (d,J=8,0 Hz, 3H), 1,14 (d,J=8,0 Hz, 3H), 1,10 (s, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 889,9.
Ejemplo F44: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F45: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F46: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F47: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F48: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilddohexN)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F49: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilddohexN)metN)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((R)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F50: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-metNddohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((R)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F51: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4-(2-(2-(2-ddobutilfenN)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F52: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-isobutilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F53: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(3-ddopropilfenN)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F54: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(2-(2-(o-tolil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F55: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-dorofenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F56: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-bromofenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F57: (R)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-clorofenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F58: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(3-dorofenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F59: (R)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(3-dorofenN)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F60: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(4-dorofenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F61: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-etoxifenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F62: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-(dimetilamino)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F63: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-(dimetilamino)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F64: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-(bis(metil-d3)amino)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F65: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(2-(2-(2-(pirrolidin-1-il)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F66: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F67: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F68: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F69: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-isopropoxifenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-
Ejemplo F70: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-(metoximetil)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F71: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-(hidroximetil)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F72a y ejemplo F72b: (R o S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(3-doro-2-cidopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; (S o R)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(3-doro-2-ddopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F73: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(5-doro-2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F74a y ejemplo F74b: (R o S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(3-doro-2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; (S o R)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(3-doro-2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F75: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2,4-dicidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F76: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2,5-dicidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F77: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(3-(2-dorofenil)tiofen-2-il)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F78: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-ddopropNfenN)-4-metilpirroNdin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F79: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-cidopropilfenil)-4-metilpirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F80: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-cidopropilfenil)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F81: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(6-(2-cidopropilfenil)-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F82: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-dimetilpirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F83: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-cidopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F84: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F85: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)-4-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F86: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-cidopropilfenil)-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F87: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(3-(2-cidopropilfenil)-2-azabicido[3.1.0]hexan-2-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F88: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(1-(2-cidopropilfenil)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F89: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-cidopropilfenil)-3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F90: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-ddopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F91a y ejemplo F91b: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S o R)-2-(2-cidopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((R o S)-2-(2-cidopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F92: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-cidopropilfenil)-4-isopropilpiperazin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F93: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2’-ddopropil-[1,1’-bifenN]-2-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F94: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4-(2-(2-(o-tolil)azepan-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F95: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-cidopropilfenil)azepan-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F96: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-cidopropilfenil)pirazolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F97: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-(((((1s,4s) o (1r,4r))-4-((dimetil(oxo)-16-sulfanilideno)amino)ddohexN)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F98: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-(metil(3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)(oxo)-16-sulfanilideno)benzamida
Ejemplo F99: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-(((-3-oxabicido[3.1.0]hexan-6-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F100: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-(((4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F101a: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)cidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida;
Ejemplo F101b: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1s,4s)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)cidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzaimida
Ejemplo F102: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1 r,4r)-4-metoxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F103: 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((S)-4-metilcidohex-3-en-1-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F104: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2-(2-(prop-1-en-2-il)fenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F105: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2-(2-propilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F106: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F107: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)benzamida
Ejemplo F108: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-N)metN)a<iT i>ino)-3-<m>trofe<m>l)sul<fo m>l)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]pi<n>din-5-il)oxi)-4-(6-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)benzamida
Ejemplo F109: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-<m>trofe<m>l)sul<fo m>l)-4-(6-((S)-2-(2-isopropilfe<m>l)pirrolidin-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)benza<iT i>ida
Ejemplo F110: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-N)metN)a<iT i>ino)-3-mtrofeml)sulfoml)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-il)oxi)-4-(6-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)benzamida
Ejemplo F111: 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6-((S)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F112: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)oxi)-4-(6-((S)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)benzamida
Ejemplo F113: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6-((2-(2-ddopropNfenil)pirroNdin-1-il)metil)-2-
Ejemplo F114: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6-((1-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-2-il)metil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F115: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((2-(2-ddopropNfenil)pirroNdin-1-il)metil)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F116: (S)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-(2-ddopropilfenN)pirrolidin-1-N)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F117: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]pmdin-5-N)oxi)-4-(2-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((2-morfolinoetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F118: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]pmdin-5-N)oxi)-4-(2-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-((2-(3-oxomorfolino)etil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F119: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-(((3-oxabicido[3.1.0]hexan-6-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F120: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-(((2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F121: (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]pmdin-5-N)oxi)-4-(2-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F122: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F123: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(6-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F124a y ejemplo F124b: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-((7R o 7S)-7-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-2-azaespiro[4.4]nonan-2-il)-N-((4-(((( 1 r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-((7S o 7R)-7-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2-azaespiro[4.4]nonan-2-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F125: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)espiro[3.5]non-6-en-7-N)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metNddohexN)metil)amino)-3-mtrofenN)sulfonN)benzamida
Ejemplo F126: (S)-2-((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)-4-(2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F127: 2-((1H-pimdo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-ddopropNfeml)pimdidin-1-N)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-(((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F128: (S)-2-((1H-pimdo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4-(2-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-(3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)ureido)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F129: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2-fenilpirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo F130: 2-((1H-pimdo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4-(2-(2-(2-ddopropNfeml)-4-etNpiperazin-1-N)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F131a y ejemplo F131b: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((cis o trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-N)<i r i>etN)a<iT i>ino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((trans o<d>s)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-N)<ir i>etN)a<iT i>ino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F132a y ejemplo F132b: 2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((S o R)-2-(2-isopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-((R o S)-2-(2-isopropilfenil)-4-metilpiperazin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo F133: 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilci<d>ohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-oxo-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida
Ejemplo G1: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cilorofenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G1C: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G2: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-dorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G2C: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G3: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-dorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G4: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-dorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G5: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-dorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((3-hidroxioxetan-3-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G6: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-dorofenil)pirroNdin-1-il)-N-((4-((4-hidroxiddohexN)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G7: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-dorofenil)pirrolidin-1-N)-N-((3-nitro-4-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)fenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G8: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G8-S: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Se separaron dos enantiómeros G8-a (isómero más rápido) y G8-b (isómero más lento) mediante HPLC preparativa quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran más abajo. El enantiómero más rápido eluyó en un tiempo de retención de 3,3 min para dar G8-a. El enantiómero más lento eluyó en un tiempo de retención de 4,7 min para dar G8-b.
Ejemplo G8-a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12,40 (br, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,65-8,24 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,83-7,34 (m, 5H), 7,34-7,17 (m, 1H), 7,17-6,81 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,37-5,09 (m, 0,5H), 4.50- 4,16 (m, 0,5H), 3,86-3,69 (m, 3H), 3,69-3,54 (m, 2H), 3,54-3,40 (m, 2H), 3,31-3,10 (m, 2H), 3,08-2,82 (m, 1H), 2.50- 1,81 (m, 10H), 1,81-1,35 (m, 3H), 1,02-0,79 (m, 2H), 0,76-0,42 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 818,8. Ejemplo G8-b:RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12,56-11,98 (m, 0,3 H), 11,61 (s, 1H), 10,19-9,41 (m, 0,4 H), 8,67-8,20 (m, 2H), 8,13-7,51 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,51-7,33 (m, 3H), 7,35-6,80 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,99 (s, 1 H), 5,30-4,82 (m, 0,5H), 4,42-4,06 (m, 0,5H), 3,87-3,71 (m, 3H), 3,71-3,54 (m, 2H), 3,54-3,39 (m, 2H), 3,31-2,90 (m, 3H), 2,72-2,50 (m, 2H), 2,41-1,60 (m, 9H), 1,56-1,23 (m, 2H), 1,04-0,77 (m, 2H), 0,77-0,42 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 818,8.
Ejemplo G9: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G9-a y ejemplo G9-b: (R o S)-N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamidi / ( S o R)-N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G10a y ejemplo G10b: (cis- o trans-) 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-dclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida; y (trans- o cis-) 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-hidroxi-4-metilddohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida;
Ejemplo G10b-S: (trans- o cis-)3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
[Se separaron dos enantiómeros G10b-a (isómero más rápido) y G10b-b (isómero más lento) de G10b-S mediante HPLC preparativa quiral.
Ejemplo G10b-a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12,60 (br, 1 H), 11,62 (s, 1H), 8,36-8,09 (m, 1H),7,94 (s, 1H), 7,90-7,75 (m, 1H), 7,73-6,83 (m, 9H), 6,76 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,36-5,16 (m, 1H),4,27 (s, 1H), 4,08-3,90 (m,2H), 3,81-3,64 (m,1H), 3,54-3,41 (m, 1H), 3,30-2,85 (m, 2H), 2,36-1,83 (m, 8H), 1,81-1,62 (m, 4H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,47-1,29 (m, 3H), 1,23-1,15 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,02-0,79 (m, 2H), 0,79-0,45 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 846,2.
Ejemplo G10b-b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm: 12,58 (br, 1 H), 11,62 (s, 1H), 8,31-8,06 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89-7,75 (m, 1H), 7,75-6,89 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,24-5,02 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,09-3,91 (m, 2H), 3,72-3,57 (m, 1H), 3,57-3,35 (m, 2H), 3,14-2,86 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 2H), 2,27-1,93 (m, 5H), 1,91-1,79 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 4H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,44-1,29 (m, 3H), 1,22-1,14 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,03-0,89 (m, 2H), 0,77-0,55 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 846,2.
Ejemplo G11: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G12: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((2-oxaespiro[3.5]nonan-7-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G13: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-(((1r,4r)-4-(bis(ddopropilmetil)amino)ddohexil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G16: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-(((4-ddopropilmorfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G18: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-(((4-(dimetilglicil)morfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4’,5'-tetrahidro-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G20: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G24b: (trans- o cis-)3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Se separaron dos enantiómeros G24b-a (isómero más rápido) y G24b-b (isómero más lento) de (trans- o cis-)3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(S)-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida mediante HPLC preparativa quiral.
Ejemplo G24b-a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12,38-12,06 (m, 0,5H), 11,64 (s, 1H), 9,47-9,10 (m, 0,5H), 8,65-8,28 (m, 2H), 7,97 (s, 1H),7,82-7,67 (m, 1H), 7,67-7,35 (m, 4H), 7,35 -6,82 (m, 5H), 6,73 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,41-5,04 (m, 0,5H), 4,41-4,27 (m, 0,5H), 4,24 (s, 1H), 3,78-3,32 (m, 2H), 3,27-3,11(m, 3H), 2,67-2,54 (m, 1H), 2,33-1,86 (m, 7H), 1,81-1,46 (m, 8H), 1,39-1,28 (m, 2H), 1,19-1,02 (m, 5H), 0,99-0,79 (m, 2H), 0,76-0,42 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 844,8. Ejemplo G24b-b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12,48-11,94(m, 0,5H), 11,64 (s, 1H), 9,74-9,13 (m, 0,5H), 8,60-8,27 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,85-6,79 (m, 10H), 6,73 (s, 1H), 6,46-6,27(m, 1H), 6,04-5,91 (m, 1H), 5,37-4,75 (m, 0,5H), 4,54-4,29 (m, 0,5H), 4,24 (s, 1H), 3,69-3,33 (m, 2H), 3,27-3,01 (m, 3H), 2,75-2,50 (m, 2H), 2,45-1,89 (m, 7H), 1,87-1,46 (m, 7H), 1,38-1,26 (m, 2H), 1,19-0,97 (m, 5H), 0,97-0,78 (m, 2H), 0,76-0,44 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 844,8.
Ejemplo G27: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((morfolin-2-ilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G30: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G30-S: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Se separaron dos enantiómeros G30-a (isómero más rápido) y G30-b (isómero más lento) de G30-S mediante HPLC preparativa quiral.
Ejemplo G30-a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12,57 (br, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,65-8,24 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,85-7,64 (m, 1H), 7,64-7,31 (m, 4H), 7,31-6,81 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,43-5,01 (m, 0,3H), 4,48-4,16 (m, 1H), 4,01-3,59 (m, 4H), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,32-2,95 (m, 2H), 2,48-1,88 (m, 8H), 1,88-1,23 (m, 8H),1,00-0,79 (m, 2H), 0,75-0,41 (m, 2H). [M+1]+ 834,8. Ejemplo G30-b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12,51-12,04 (m, 0,4H),11,62 (s, 1H), 10,39-9,96 (m, 0,4H), 8,62-8,25 (m, 2H),7,91-7,83 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,60-6,85 (m, 8H), 6,73 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,28-4,89 (m, 0,5H), 4,47-3,98 (m, 0,7H), 3,81-3,61 (m, 4H), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,32-2,79 (m, 2H), 2,49-1,95 (m, 2H), 1,94-1,23 (m, 8H), 1,04-0,79 (m, 2H), 0,78-0,42(m,2H). (MS (ESI, m/e) [M+1]+ 834,8
Ejemplo G30-R: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G31: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-(((4-metilmorfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G32: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-N-((4-(((4-acetNmorfoNn-2-N)metN)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-2',3',4',5’-tetrahidro-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G35-S: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-M)oxi)-4'-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Se separaron dos enantiómeros G35-a (isómero más rápido) y G35-b (isómero más lento) mediante HPLC preparativa quiral.
Ejemplo G35-a : RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 11,60 (s, 1H), 9,44-9,06 (m, 1H), 8,38-8,08 (m, 1H), 8,08-7,76 (m, 2H), 7,76-6,83 (m, 9H), 6,83-6,66 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,94-5,65 (m, 1H), 5,37-5,11 (m, 1H), 4,63-4,51 (m, 2H), 4,51-4,39 (m, 2H), 4,39-4,14 (m, 2H), 3,82-3,63 (m, 1H), 3,63-3,41 (m, 2H), 3,18-2,77 (m, 2H), 2,77-2,55 (m, 3H), 2,42-1,62 (m, 14H), 1,62-1,38 (m, 1H), 0,96-0,84 (m, 2H), 0,80-0,55 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 890,8. Ejemplo G35-b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 11,60 (s, 1H), 9,58-9,27 (m, 1H), 8,29-8,10 (m, 1H), 8,05-7,75 (m, 2H), 7,67-7,53 (m, 1H), 7,53-7,42 (m, 2H), 7,42-7,16 (m, 3H), 7,16-6,86 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,03-5,91 (m, 1H), 5,25-4,99 (m, 1H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,50-4,38 (m, 2H), 4,36-4,18 (m, 2H), 3,74-3,32 (m, 4H), 3,24-2,86 (m, 1H), 2,79-2,53 (m, 3H), 2,46-1,58 (m, 14H), 1,53-1,35 (m, 1H), 1,03-0,88 (m, 2H), 0,77-0,49 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 890,8.
Ejemplo G36: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G37: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-((((R)-1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G39: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirroMdin-1-il)-N-((3-nitro-4-((((S)-1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G43a y ejemplo G43b: (cis- o trans-)3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida / (trans- o cis-)3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G63: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G64: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-(((R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G70: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-doro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2',3',4’,5'-tetrahidro-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G72: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((3-dano-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2',3',4’,5'-tetrahidro-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G73: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G75: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Se separaron dos enantiómeros G75-a (isómero más rápido) y G75-b (isómero más lento) de 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-n itro-4-(((1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida mediante HPLC preparativa quiral.
Ejemplo G75-a: RMN de 1H (DMSO-da) 8 ppm: 11,63 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,78-7,66 (m, 1H), 7,62-7,35 (m, 4H), 7,33-6,60 (m, 7H), 6,34 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,68-4,20 (m, 5H), 3,30-3,14 (m, 3H), 2,90-2,69 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,40-1,82 (m, 10H), 1,80-1,18 (m, 10H), 0,98-0,80 (m, 2H), 0,74-0,44 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 871,8. Ejemplo G75-b: RMN de 1H (CDCl3-d6) 8 ppm: 9,45 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,25-7,90 (m, 3H), 7,78-7,38 (m, 3H), 7,18-6,78 (m, 5H), 6,58 (d, J = 36,8Hz, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,75-4,54 (m, 4H), 4,42-4,16 (m, 1H), 3,57-3,40 (m, 1H), 3,33-3,05 (m, 3H), 2,89-2,52 (m, 4H), 2,38-2,09 (m, 6H), 1,97-1,79 (m, 8H), 1,50-1,33 (m, 4H), 0,92-0,84 (m, 2H), 0,72-0,50 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 871,8.
Ejemplo G76: (trans- o cis-) N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-mtrofeml)sulfoml)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)cidohexil)benzamida
Ejemplo G76-S: (trans- o cis-)N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)ammo)-3-mtrofeml)sulfoml)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-M)ciclohexil)benzamida
Ejemplo G77: (trans- o cis-) N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-mtrofeml)sulfoml)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida
Ejemplo G77-S: (trans- o cis-) N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)ammo)-3-mtrofeml)sulfoml)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)benzamida
Ejemplo G80a: (cis- o trans-)3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G80b: (trans- o cis-)3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-M)oxi)-N-((4-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Después de la desprotección del terc-butildimetil-silanilo para G80a, se obtuvo el Ejemplo G81a: (cis- o trans-) 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-((4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-
Después de la desprotección del terc-butildimetil-silanilo para G80b, se obtuvo el Ejemplo G81b: (trans- o cis-) 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-((4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm: 12,77 (br, 1 H), 11,62 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90-7,75 (m, 1H), 7,75-6,83 (m, 9H), 6,74 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,08-5,09 (m, 1H), 5,42-4,92 (m, 0,7H), 4,61-4,47 (m, 1H), 4,03-3,82 (m, 2H), 3,82-3,35 (m, 3H), 3,23-2,89 (m, 1H), 2,40-1,44 (m, 14H), 1,22-1,00(m, 5H), 0,98-0,87 (m, 2H), 0,79-0,47(m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 831,8.
Ejemplo G84: N-(4-(N-(3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carbonil)sulfamoil)-2-nitrofenil)morfolin-4-carboxamida
Ejemplo G85-S: (S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G85-R: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4'-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G86: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4'-(2-(2-ddopropNfeml)pimdidin-1-il)-N-((4-(((4-(metoximetil)cidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[l,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G87: 3-((1H-pimdo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4-(2-(2-ddopropNfeml)pimdidin-1-N)-N-((3-nitro-4-((((S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G88-S: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G89-S: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-N)metil)amino)-3-mtrofeml)sulfoml)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-il)oxi)-4'-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G90-S: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-il)oxi)-4'-((S)-2-(2-etilfeml)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Se separaron dos enantiómeros G90-a (isómero más rápido) y G90-b (isómero más lento) mediante HPLC preparativa quiral.
Ejemplo G90-a: RMN de 1H (DMSO-de) 8 ppm: 11,64 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,83-6,86 (m, 10H), 6,72 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,87-3,40 (m, 7H), 3,20-2,94 (m, 1H), 2,73-2,59 (m, 2H), 2,43-1,21 (m, 16H), 1,13 (t,J=7,6Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 822,8. Ejemplo G90-b: RMN de 1H (DMSO-de) 8 ppm: 11,63 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,96 (d,J=2,0Hz, 1H), 7,76 (d,J=8,0Hz, 1H), 7,64-7,39 (m, 4H), 7,34-6,97 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,80-3,46 (m, 7H), 2,77-2,55 (m, 3H), 2,45-1,21 (m, 16H), 1,14 (t,J= 7,2Hz, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 822,8.
Ejemplo G91-R: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4'-((R)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G92-R: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1 r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G92-S: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-met¡lc¡clohex¡l)met¡l)am¡no)-3-nitrofen¡l)sulfon¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-4-carboxamida
Ejemplo G93-R: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-((((1 s,4s)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G93-S: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-((((1 s,4s)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G94-R: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4-(2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-N)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G94-S: (S)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4’-(2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-N)-N-((4-(((4fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G95-R: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-N)metN)amino)-3-mtrofeml)sulfoml)-3-((1H-pimdo[2,3-b]pindin-5-il)oxi)-4'-((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G95-S: N-((4-((((S)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G96-R: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((R)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G96-S: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G97-R: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4’-(2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-N)-N-((4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G97-S: (S)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4’-(2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-N)-N-((4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G98: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4-(2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-N)-N-((4-(((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G99: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((2-oxaespiro[3.5]nonan-7-N)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-[1, 1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G100a y ejemplo G100b: (cis- o trans-)(R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida / (trans- o cis-)(R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-(((1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G101a y ejemplo G101b: (cis- o trans-) (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-metoxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida / (trans- o cis-) (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ddopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-metoxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G102: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-metilciclohex-3-en-1-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G103: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G104: (R)-3-((1H-pimdo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4'-(2-(2-etilfeml)pirroNdin-1-N)-N-((4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G105: (S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-4'-(2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G106: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(3-doro-2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G107-a y ejemplo G107-b: (R o S)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4'-((S)-2-(2-etNfeml)pimdidin-1-il)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida / (S o R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-M)oxi)^’-((S)-2-(2-etilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1 r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G108a y ejemplo G108b: (cis- o trans-)3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((1 -fluoro-4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4’,5'-tetrahidro-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida / (trans- o cis-)3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((1 -fluoro-4-hidroxicidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G109: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4 -((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((( 1 -fluoro-4-hidroxicidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G110a y ejemplo G110b: (cis- o trans-)3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4’,5’-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida / (trans- o cis-)3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-hidroxiddohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Se separaron dos enantiómeros G110b-a (isómero más rápido) y G110b-b (isómero más lento) de G110b mediante HPLC preparativa quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran más abajo.
Ejemplo G110b-a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12,60 (br, 1 H), 11,61 (s, 1H), 8,40-8,07 (m, 1H), 8,02-7,74 (m, 2H), 7,74-6,83 (m, 9H), 6,83-6,67 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,84-5,69 (m, 1H), 5,37-5,12 (m, 1H), 5,41-5,26 (m, 1 H), 4,67-4,44 (m, 1H), 4,06-3,82 (m, 2H), 3,82-3,57 (m, 1H), 3,57-3,41 (m, 1H), 3,22-2,91 (m, 1H), 2,41-1,46 (m, 15H), 1,19-0,79 (m, 8H), 0,79-0,45 (m, 2H), MS (ESI, m/e) [M+1]+ 831,8. Ejemplo G110b-b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12,66 (br, 1 H), 11,61 (s, 1H), 8,32-8,07(m, 1H), 8,02-7,76 (m, 2H), 7,71 -6,84 (m, 9H), 6,74 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,06-5,89 (m,1H), 5,28-4,91 (m, 1H), 4,63-4,45 (m, 1H), 4,06-3,83 (m, 2H), 3,77-3,56 (m, 1H), 3,55-3,41 (m, 1H), 3,22-2,88 (m, 1H), 2,43-1,52 (m, 16H), 1,19-0,83 (m, 7H), 0,78-0,47 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 831,8.
Ejemplo Gill: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((3-nitro-4-((((S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G112: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((((R)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G113: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-(((4-(metilsulfonil)morfolin-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1 ’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G114: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((S)-2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-(((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G115: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((5-cloro-6-((1 -(dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)sulfonil)-4’-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G116: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(3-cloro-2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-hidroxicidohexil)metoxi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G117: (trans- o cis-)2-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il)cidohexil)-N-((3-nitro-4-(((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
Ejemplo G118: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4'-((R)-2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G119: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-(((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4'-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G120: N-((4-((((R)-1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G121: (R)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-(((4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-(2-(2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G122: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metildclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4’-((R)-2-(2-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G123: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2-(2-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1 r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G124: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4’-((R)-2-(2-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((((1 r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G125: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4'-((R)-2-(2-(1 -(metilglicil)piperidin-4-M)fenil)pirrolidin-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G126: 3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-((R)-2-(2-(1 -(3-(dimetilamino)propanoil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-((((1 r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G127: 3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4 -((R)-2-(2-(1-(2-amino-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)fenil)pirrolidin-1 -il)-N-((4-((((1 r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1, 1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G128: (R)-3-(( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-(((1-acetilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4'-(2-(2-ciclopropilfenil)pirrolidin-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G129: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4'-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-il)-N-((4-(((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G130: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-N-((4-((2-morfolinoetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G131: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-N-((3-nitro-4-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)amino)fenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G132a y ejemplo G132b: (R)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4'-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-il)-N-((4-(((4-(cis o trans)-((dimetil(oxo)-16-sulfanilideno)amino)cidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; (R)-3-((lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4'-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-(((4-(trans o cis)-((dimetil(oxo)-16-sulfanilideno)amino)cidohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo G133: (R o S)-3-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4 -(2-(2-ciclopropilfenil)-4,4-difluoropirrolidin-1-N)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-<i r i>etNddohexN)<iT i>etN)a<iT i>ino)-3-mtrofeml)sulfomlH1,1'-bifeml]-4-carboxa<iT i>ida
Ejemplo G134: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N)oxi)-4'-(2-(2-ddopropNfeml)-4-(trifluoroiTietN)pirroNdin-1-N)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metNddohexN)metN)amino)-3-nitrofenN)sulfonN)-[1,1'-bifenN]-4-carboxamida
Ejemplo G134: 4'-((R)-2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-3-((6-fluoro-1H-indol-4-N)oxi)-N-((4-((((1r,4r)-4-hidroxi-4-metNcidohexN)metN)amino)-3-nitrofenN)sulfonN)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo H3: 4'-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-N-((3-mtro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-N)metN)amino)fenN)sulfonN)-3-(pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(SH)-N)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenN]-4-carboxamida
Ejemplo H3a: 4'-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-3-(5-(hidroximetil)pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, MS(ESI, m/e) [M+1]+870,8.
Ejemplo 17: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-N-((4-((4-morfolin-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo 18: 4'-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-morfolin-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo 19: 3-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-N)oxi)-4-(2-(2-ddopropNfeml)pirroNdin-1-N)-N-((4-((4-morfolin-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ejemplo 110: 4'-(2-(2-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il)-N-((4-((4-morfolin-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Ensayo bioquímico
Método A: Ensayo de polarización de fluorescencia Bcl-2/Bcl-X
Los compuestos que se describen en la presente descripción se probaron para el bloqueo de la proteína Bcl-2/Bcl-xl con su ligando en un ensayo basado en la metodología de polarización de fluorescencia. La proteína recombinante humana Bcl-22,7 nM/Bcl-xl 1,3 nM se preincubó con una dilución en serie de los compuestos que se describen en la presente descripción (la concentración máxima es 1 pM para el ensayo de Bcl-2 y 10 pM o 1 pM para el ensayo de Bcl-xl, 3 veces diluido en serie, 10 puntos) a temperatura ambiente durante 0,5 horas en una solución amortiguadora de ensayo que contiene solución amortiguadora de fosfato de potasio 20 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, Tween-20 al 0,05 %, BSA al 0,01 %. Luego, se añadió a la placa el péptido Bak marcado con FITC Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-amida (1 nM para Bcl-2, 0,82 nM para Bcl-xl) y se incubó adicionalmente a temperatura ambiente durante 0,5 h. Las señales de FP (485 nm-520 nm-520 nm) se leyeron en el instrumento BMG PHERAstar FS o BMG PHERAstar FSX. Se calculó el porcentaje de inhibición de la interacción Bcl-2/Bcl-xl con su ligando en presencia de concentraciones crecientes de compuestos en base a las señales de FP. La CI50 para cada compuesto se obtuvo mediante el ajuste de los datos a la ecuación logística de cuatro parámetros mediante el software Graphpad Prism.
Método B: Ensayo TR-FRET Bcl-2/Bcl-X
Los compuestos que se describen en la presente descripción se probaron para el bloqueo de la proteína Bcl-2/Bcl-X con su ligando en un ensayo basado en la metodología de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). La proteína recombinante humana Bcl-20,05 nM/Bcl-X 0,03 nM se preincubó con una dilución en serie de los compuestos que se describen en la presente descripción (la concentración máxima es 0,1 pM para el ensayo de Bcl-2 y 10 pM para el ensayo de Bcl-xl, 3 veces diluido en serie, 10 puntos; o la concentración máxima es 0,02 pM para el ensayo de Bcl-2 y 2 pM para el ensayo de Bcl-xl, diluido en serie 3 veces, 10 puntos) a temperatura ambiente durante 0,5 horas en una solución amortiguadora de ensayo que contiene solución amortiguadora de fosfato de potasio 20 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, Tween-20 al 0,05 %, BSA al 0,01 %. Luego, se añadieron a la placa el péptido Bak marcado con FITC Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-amida (0,5 nM para Bcl-2, 0,3 nM para Bcl-xl) y el AcM anti 6His Tb cryptate Gold y se incubaron adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. Las señales de TR-FRET (337 nm-520 nm-490 nm) se leyeron en el instrumento BMG PHERAstar FSX. Se calculó el porcentaje de inhibición de la interacción Bcl-2/Bcl-X con su ligando en presencia de concentraciones crecientes de compuestos en base a las señales de TR-FRET. La CI50 para cada compuesto se obtuvo mediante el ajuste de los datos a la ecuación logística de cuatro parámetros mediante el software Graphpad Prism. Para mejorar la sensibilidad del ensayo y probar compuestos más potentes en la presente solicitud, la concentración de bcl-2 se redujo en el método B.
Ensayo de proliferación celular
Las proteínas de la familia Bcl-2 son reguladores centrales de la apoptosis. Bcl-2 y Bcl-XL son factores antiapoptóticos dentro de esta familia. En nuestro ensayo de proliferación celular, la línea celular de leucemia linfoblástica aguda (LLA) dependiente de Bcl-2, RS4;11, se usó para estudiar la potencia celular de los inhibidores de Bcl-2. Las células (ATCC, CRL-1873) se cultivaron en medio completo RPMI-1640 (medio RPMI-1640, HEPES (Gibco, 22400-105) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (FBS) (Gibco, 10099-1441), 100 unidades/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina (Gibco, 15140122)) y se mantuvieron en una cámara humidificada a 37 °C que contenía CO2 al 5 %. Cada compuesto se diluyó en serie con 1 pM como concentración máxima. Para probar el efecto apoptótico de los compuestos, las células se sembraron a 50 000 en 180 pl por pocillo en placas de 96 pocillos y se trataron con diluciones en series de 10 puntos de cada compuesto durante 48 horas a 37 °C. La viabilidad celular se evaluó después del tratamiento mediante el uso del ensayo luminiscente CellTiter-GLO (Promega) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Brevemente, se añadieron 30 pl de reactivo CellTiter-GLO a 200 pl de cultivo celular. La mezcla se agitó en un agitador orbital durante 5 minutos para asegurar la lisis celular seguido de 7 minutos de incubación a temperatura ambiente para permitir el desarrollo y estabilización de las señales luminiscentes, que correspondían a la cantidad de ATP y por tanto a la cantidad de células metabólicamente activas. Las señales luminiscentes se midieron mediante el uso de un lector PHERAstar FS (BMG). Los valores medios de CI50 para la viabilidad celular se determinaron con el software GraphPad Prism. La línea celular de LLA dependiente de Bcl-XL, Molt-4 (ATCC, CRL-1582) también se usó en el ensayo de proliferación celular para evaluar adicionalmente la especificidad de estos inhibidores. De manera similar, las células se cultivaron en medio completo RPMI-1640 (medio RPMI-1640, HEPES (Gibco, 22400-105) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (FBS) (Gibco, 10099-1441), 100 unidades/ml de penicilina y 100 |jg/ml de estreptomicina (Gibco, 15140122) y GlutaMAX 1* (Gibco, 35050-061)) y se mantuvieron en una cámara humidificada a 37 °C que contiene CO2 al 5 %. Las CI 50 antiproliferativas de estos compuestos se determinaron de manera similar como el porcentaje de células viables tras el tratamiento en comparación con el control no tratado mediante el uso del ensayo luminiscente CellTiter-GLO.
Tabla 1-A: Datos biológicos probados con el método A
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Tal 1-B: D i l i r n l m B
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Ensayo bioquímico Bcl-2-G101V
Los compuestos seleccionados que se describen en la presente descripción se probaron para el bloqueo de la proteína Bcl-2-G101 con su ligando en un ensayo basado en la metodología de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo. 0,05 nM de la proteína recombinante humana Bcl-2-G101V se preincubó con una dilución en serie de los compuestos que se describen en la presente descripción (la concentración máxima es 10 j M, 4 veces diluida en serie, 10 puntos; o la concentración máxima es 1 j M, 3 veces diluida en serie, 10 puntos) a temperatura ambiente durante 0,5 horas en una solución amortiguadora de ensayo que contiene solución amortiguadora de fosfato de potasio 20 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, Tween-20 al 0,05 %, BSA al 0,01 %. Luego, se añadieron a la placa 5 nM del péptido Bak marcado con FITC Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-amida y el AcM anti-6His Tb cryptate Gold y se incubó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. Las señales de TR-FRET (ex337 nm, em490 nm/520 nm) se leyeron en el instrumento BMG PHERAstar FSX. El porcentaje de inhibición de la interacción de Bcl-2-G101V con su ligando en presencia de concentraciones crecientes de compuestos se calculó en base a la relación de fluorescencia a 490 nm a la de 520 nm. La CI50 para cada compuesto se obtuvo mediante el ajuste de los datos a la ecuación logística de cuatro parámetros mediante el software Graphpad Prism o Dotmatics. Los datos se muestran en la Tabla 1-C.
Tabla 1-C: Datos bioquímicos de inhibición del mutante Bcl-2-G101V
Para evaluar adicionalmente la afinidad de unión del compuesto al mutante Bcl-2 Gly101Val, se examinaron compuestos seleccionados en la Tabla 1-C junto con ABT-199 en un ensayo bioquímico. Se confirmó que estos compuestos eran inesperadamente más potentes que ABT-199 (28 nM), lo que indica que estos compuestos pueden superar al mutante resistente de BCL2.
La Tabla 2 describe a ABT-199, sus análogos estructuralmente similares y su actividad tanto en el ensayo bioquímico como en el ensayo celular. Como se puede ver en la tabla, estos análogos exhiben una tendencia dramática de actividad decreciente (al menos más de 10 veces) para Bcl-2 en comparación con ABT-199. Por ejemplo, el análogo más similar B6 se muestra aproximadamente 14 veces menos potente en el ensayo bioquímico y más de 20 veces menos potente en el ensayo de proliferación celular RS4;11. La disminución en la actividad de los análogos de ABT-199 de B1 a B5 varía de 40 veces a más de 100 veces en el ensayo bioquímico, y la potencia de caída en el ensayo de proliferación celular RS4; 11 son todos mayores de 80 veces.
T l 2: ABT-1 n l r r lm n imil r n l r n inv n i n
La Tabla 3A describe compuestos seleccionados sin el átomo de carbono entre dos anillos A y B y su actividad o potencia tanto en el ensayo bioquímico como en el ensayo celular. Los compuestos de la presente patente muestran una relación inesperada de estructura-actividad (SAR). Cuando el anillo A es fenilo o anillo espiro, los compuestos (F5, F55, A4, A8) con un sustituyente orto- (por ejemplo, átomo de Cl o ciclopropilo) en el grupo fenilo son mucho más potentes (> 10 veces) en comparación con aquellos compuestos con el mismo sustituyente en otras posiciones del grupo fenilo. Sin embargo, la SAR anterior con respecto al cambio de las posiciones de sustitución en el grupo fenilo no se encontró cuando el anillo A es hexano o grupo hexeno.
Tabla 3A
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La Tabla 3B describe algunos ejemplos con anillo A diferente y su actividad o potencia tanto en el ensayo bioquímico como en el ensayo celular. Sin -CH2- entre el anillo A y B. Sorprendentemente, los ejemplos F21, F22, F23,F24, F25, F26, F34, F37, F38, F40, F41, F43-F48, F62-F64, F90, F91b, F92, F99, F104, F106, F109, F111, F120, F126, F130 y F132b con anillo espiro como anillo A aumentaron significativamente la actividad tanto en el ensayo bioquímico como en el ensayo celular, en comparación con ejemplos con otros anillos como anillo A (es decir, los ejemplos A8a, G92-R, G94-R, G95-R y G96-R con anillos de fenilo como anillo A, y C3, G30-a, G30-b, G10b-a, G10b-b, G24b-a, G24b-b, G9-a, G9-b, G8-a, G8-b, G107-a, G107-b, G90-a, y G90-b con anillos de hexeno como anillo A, y D2b-S y G76-S, G77-S con anillos de hexano como anillo A). Los compuestos de la patente actual muestran una SAR inesperada, que puede explicarse con mayor detalle por una interacción adicional azufre-pi con Met115 en el cocristal del compuesto F22 que tiene un anillo espiro como anillo A con la proteína bcl-2 en comparación con los de los compuestos G10b-a, G10b-b que tienen anillos de hexeno como anillo A con la proteína bcl-2.
Los Ejemplos F21, F22, F23, F24, F25, F26, F34, F37, F38, F40, F41, F43-F48, F62-F64, F90, F91b, F92, F99, F104, F106, F109, F111, F120, F126, F130 y F132b con anillos espiro como el anillo A son de 3 a > 10 veces más potentes que ABT-199 y el ejemplo 8 de CN106749233A en el ensayo bioquímico mediante el uso del método B, y > 1 a > 8 veces más potente que ABT-199 en el ensayo celular. Además, la selectividad de los ejemplos con anillo espiro como anillo A contra Bcl-xl es mejor que la de ABT-199 en un ensayo bioquímico o un ensayo celular. Además, la SAR inesperada también ocurrió en el centro quiral del anillo de pirrolidina. El isómero más potente en el ejemplo con el anillo de fenilo como anillo A tiene configuración R (es decir, los ejemplos G92-R, G94-R, G95-R, G96-R, G118, G122 y G124), mientras que el isómero más potente en el ejemplo con hexano, anillo de hexano o espiro como anillo A tiene configuración S.
Tabla 3B
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La Tabla 3C describe compuestos con anillo espiro como anillo A y su actividad tanto en el ensayo bioquímico (mediante el uso del método B) como en el ensayo celular. Como puede verse en la tabla, la inserción de -CH2-entre el anillo A (anillo espiro) y el anillo B (anillo pirrolidina) redujo dramáticamente la potencia, lo que es consistente con la relación inesperada estructura-actividad (SAR). Por ejemplo, el F115 se muestra > 100 veces y 50 veces menos potente que su análogo F23 en el ensayo bioquímico y el ensayo celular, respectivamente. F113 y F114 se muestran de 28 a 80 veces y de 15 a 22 veces menos potentes que su análogo F34 en el ensayo bioquímico y el ensayo celular, respectivamente.
Además, todos estos compuestos son mucho más potentes que el ejemplo 8 de CN106749233A y F133 en un ensayo bioquímico, lo que puede atribuirse a la combinación óptima del resto espiro y el resto 2-(2-fenilo sustituido)pirrolidin-1-ilo o resto 2-(2-fenilo sustituido)-4-alquilpiperazin-1-ilo de los compuestos que se describen en la presente descripción.
Tabla 3C#:
Purificación de proteínas y cocristalización de Bcl2 con A4a
La proteína Bcl-2 recombinante con etiqueta de GST se expresó enE. coliBL21 (DE3), inducida con IPTG 0,1 mM durante 16 h a 16 °C. Las células se recolectaron mediante centrifugación a 5000 g durante 15 min, se resuspendieron en la solución amortiguadora de lisis que contiene Tris 20 mM, NaCl pH 8,0 y 300 mM y se lisaron mediante sonicación. Después de centrifugación a 20000 g durante 40 min, el sobrenadante se incubó con resina de glutatión S-transferasa a 4 °C durante 30 min. La resina se enjuagó tres veces con la solución amortiguadora de lisis, seguido de tratamiento con proteasa PreScission a 4 °C durante la noche. El flujo se concentró y se aplicó secuencialmente a una columna de cromatografía de exclusión por tamaño (Superdex-75, GE Healthcare) en una solución amortiguadora que contiene Tris 20 mM, pH 8,0 y NaCl 150 mM. El pico se recolectó y se concentró hasta aproximadamente 10 mg/ml. La solución de proteína se incubó con A4a durante 30 min a 4 °C, y luego se mezcló con una solución de depósito que contiene Bis-Tris 0,1 M, pH 6,6 y PEG 3350 al 25 %. Los cocristales de Bcl-2 con A4a se obtuvieron por difusión de vapor a partir de gotas colgantes cultivadas a 20 °C.
Recogida de datos de rayos X y determinación estructural
Se usaron lazos de nailon para recolectar los cocristales y luego, los cristales se sumergieron en la solución de depósito suplementada con glicerol al 20 % durante 10 segundos. Los datos de difracción se recolectaron en el detector Eiger 16M en BL17U1, Instalación de Radiación Sincrotrón de Shanghai, y se procesaron con el programa XDS. La fase se resolvió con el programa PHASER mediante el uso de la estructura cristalina de Bcl-2 (código PDB 4MAN) como modelo de búsqueda de reemplazo molecular. Se usó Phenix.refine para realizar un refinamiento restringido de cuerpo rígido, t Ls contra los datos de rayos X, seguido de un ajuste manual en el programa COOT y un refinamiento adicional en el programa Phenix.refine.
Estadísticas de recogida de datos y refinamiento
Recogida de datos
Línea de luz BL17U1
Grupo espacial P 121 1
Dimensiones de la celda (A) a=31,90 b=40,60 c=53,81 Ángulos (°) a=90,00 p=103,66 y=90,00 Resolución (A) 32,07-1,60 (1,63-1,60)
Número total de reflexiones 111450 (3130)
Número de reflexiones únicas 17216 (709)
Terminación (%) 96,7 (82,3)
Recogida de datos
Redundancia promedio 6,5 (4,4)
Rfusión0 0,074 (0,619)
I/sigma (I) 12,5 (1,9)
Factor de Wilson B (A) 22,8
Refinamiento
Resolución (A) 31,00-1,60
Numero de reflexiones 17200
longitudes de enlace rmsd (A) 0,006
ángulos de enlace rmsd (°) 0,991
Rtrabajo0 (%) 18,19
Rlibre0 (%) 22,27
<Promedio de factores B del gráfico de Ramachandran de la proteína>
(%)33,360
Favorecido 99,26
Permitido 0,74
Valores atípicos 0,00
Los valores entre paréntesis se refieren a la capa de mayor resolución.
a Rfusión=£ X,|I(h), - (/(h)}|£ £/|I(h)/|, donde <I(h)} es la intensidad media del equivalente.
b Rtrabajo=ZI^0 - Fc|/£|Fo|, donde Fo y Fc son las amplitudes del factor de estructura observadas y calculadas, respectivamente.
c Rlibre=ZI^0 - Fc|/X|Fo|, calculado mediante el uso de un conjunto de datos de prueba, 5 % del total de datos que se seleccionaron al azar de las reflexiones observadas.
La estereoquímica absoluta del compuesto A4a más potente en ensayos enzimáticos y celulares se asigna como configuración (S)-en el átomo de carbono quiral en base a su estructura cocristalina con la proteína Bcl-2. La pose de unión de A4a es distinta de la del análogo ABT-199 (estructura del compuesto, ver tabla 3, código PDB: 4MAN) a la proteína Bcl2. En comparación con el análogo de ABT-199, el resto 2-(2-clorofenfl)-pirrolidinilo de A4a induce una conformación diferente de los residuos alrededor del bolsillo p2 de Bcl-2, tales como Phe112, Met115, Glu136 y Phe153, lo que da como resultado un bolsillo mayor y más plano en la superficie de la proteína.
Estructura cocristalina de Bcl-2 con F22
Como se muestra en las Figuras 4 y 5, la pose de unión de F22 es distinta de la del análogo de ABT-199 (código PDB: 4MAN). En comparación con el análogo de ABT-199, el resto 2-(2-ciclopropilfenil)-pirrolidinilo de F22 induce una conformación diferente de los residuos alrededor del bolsillo p2 de Bcl-2, tales como Asp111, Phe112 y Met115, que crean un sub-bolsillo adicional. La interacción hidrofóbica entre el 2-ciclopropilfenilo con los residuos circundantes contribuye a la mejor potencia de F22.
Como se muestra en la Figura 6, se observa un puente de agua entre el átomo de nitrógeno del anillo pirrolidinilo de F22 y la cadena principal de Val133 a través de 2 moléculas de agua en la estructura cristalina. Este puente de agua contribuye a una interacción más estable entre F22 y la proteína Bcl-2, mientras que no se puede observar tal puente de agua entre el análogo de ABT-199 y Bcl-2. Como se muestra en la Figura 7, se observa una interacción óptima azufre-n entre Met115 y 2-ciclopropilfenilo de F22 en la estructura cristalina. También se puede observar una interacción similar en la estructura cristalina del análogo de ABT-199 (código PDB: 4MAN), pero la interacción no es óptima en esa estructura cristalina.
En resumen, con base en la estructura cristalina de F22, la interacción hidrofóbica entre el grupo ciclopropilo y el sub-bolsillo inducido, el puente de agua con Val133 y la interacción azufre-n con Met115 contribuyen a la mejor potencia de F22.
Purificación de proteínas y cocristalización de Bcl-2 con F22
La proteína se purificó como se describió previamente. La solución de proteína se incubó con F22 en una relación molar 1:2 durante 30 min a 4 °C, y luego se mezcló con una solución de depósito que contiene acetato de amonio 0,2 M, Bis-Tris 0,1 M, pH 5,5 y PEG 3350 al 25 %. Los cocristales se obtuvieron mediante difusión de vapor de gotas colgantes cultivadas a 20 °C.
Recogida de datos de rayos X y determinación estructural
Se usaron lazos de nailon para recolectar los cocristales y luego, los cristales se sumergieron en la solución de depósito suplementada con glicerol al 20 % durante 10 segundos. Los datos de difracción se recolectaron en un difractómetro de laboratorio casero y se procesaron con el programa XDS. La fase se resolvió con el programa PHASER mediante el uso de la estructura cristalina propia de Bcl-2_G10B-a como modelo de búsqueda de reemplazo molecular. Se usó Phenix.refine para realizar un refinamiento restringido de cuerpo rígido, TLS contra los datos de rayos X, seguido de un ajuste manual en el programa COOT y un refinamiento adicional en el programa Phenix.refine.
Estadísticas de recogida de datos y refinamiento
Recogida de datos
Línea de luz Difractómetro de laboratorio casero
Grupo espacial P 212121
Dimensiones de la celda (A) a=32,91 b=45,73 c=98,95 Ángulos (°) a=90,00 p=90,00 y=90,00 Resolución (A) 41,51-2,60 (2,72-2,60)
Número total de reflexiones 46305 (5642)
Número de reflexiones únicas 4831 (561)
Terminación (%) 97,5 (95,4)
Redundancia promedio 9,6 (10,1)
RfusiónO 0,065 (0,478)
I/sigma (I) 28,1 (4,7)
Factor de Wilson B (A) 16,14
Refinamiento
Resolución (A) 33,58-2,60
Numero de reflexiones 4805
longitudes de enlace rmsd (A) 0,003
ángulos de enlace rmsd (°) 0,612
Rtrabajo0 (%) 18,90
Rlibre0 (%) 23,20
Promedio de factores B del gráfico de 20,74
Ramachandran de la proteína (%)
Favorecido 96,75
Permitido 3,25
Valores atípicos 0,00
Los valores entre paréntesis se refieren a la capa de mayor resolución.
a Rfusión=£ X,|I(h), - (l(h))|/££/|I(h)/|, donde <I(h)) es la intensidad media del equivalente.
b Rtrabajo=£|Fo - Fc|/£|Fo|, donde Fo y Fc son las amplitudes del factor de estructura observadas y calculadas, respectivamente.
c Rlibre=X|Fo - Fc|/£|Fo|, calculado mediante el uso de un conjunto de datos de prueba, 5 % del total de datos que se seleccionaron al azar de las reflexiones observadas.
Ensayo de inhibición del citocromo P450 en microsomas hepáticos humanos
Método: El sustrato de la sonda selectiva de cinco isoformas (en forma de mezcla) se usó como una medida de actividad para el citocromo P450 individual (CYP) en un grupo de microsomas hepáticos humanos, es decir, fenacetina para CYP1A2, diclofenaco para CYP2C9, S-mefenitoína para CYP2C19, dextrometorfano para CYP2D6, midazolam para CYP3A. Los compuestos de prueba, a 7 niveles de concentración, que incluye cero, se incubaron en microsomas hepáticos humanos (HLM) junto con el sustrato de 5 sondas (en forma de mezcla). La CI50 se determinó mediante el monitoreo de la reducción de la actividad de CYP como una función de la concentración del compuesto de prueba y se cuantificó mediante la formación del producto mediante el uso de LC-MS/MS. Se incluyó ketoconazol para CYP3A como control de calidad. Todas las incubaciones se realizaron en singulete. Las condiciones finales de incubación se enumeran más abajo.
Análisis de datos: La fracción no inhibida de la actividad de CYP (fracción de actividad restante) se calculará como (Am / A is ) i
'' , dondeAmyAisdenotan las áreas de los picos de los metabolitos de la sonda e IS, respectivamente, e “I” y “0” representan las incubaciones en presencia y ausencia del compuesto de prueba, respectivamente. El valor de CI 50 del compuesto de prueba se determinará según corresponda mediante el ajuste de una curva de fracción no inhibida frente a la concentración del compuesto de prueba, mediante el uso del siguiente modelo de cuatro parámetros (ecuación de Hill):
donde Superior, Inferior, S, x y y, donan la actividad enzimática restante máxima experimentalmente (%), la actividad enzimática restante mínima experimentalmente (%), el factor de pendiente, la concentración del compuesto de prueba y la fracción no inhibida (%), respectivamente.
En el caso de que no se observe una inhibición significativa en el intervalo de concentración (la fracción no inhibida no alcanza el 50 % incluso a la concentración más alta del compuesto de prueba), no se calculará la CI50.
Los criterios generales para evaluar el riesgo potencial de interacción fármaco-fármaco (DDI) son los siguientes CI50 > 10<|j>M: baja inhibición de CYP;
|jM < CI50 < 10 j M: inhibición moderada de CYP;
CI50 < 3<j>M: alta inhibición de CYP.
La Tabla 5 enumera la I l i r m P4 2 r m r r n iv .
En comparación con el compuesto ABT-199 (Venetoclax) y ABT-263 (Navitoclax) que muestran una alta inhibición de CYP 2C9, los compuestos representativos que se describen en la presente descripción, por ejemplo, los compuestos G2, G12, G10b-b, G24b-b, G35b, G77-S, F21, F26, F37, F43, F44, F45, F106, F107, G122 y G124 mostraron una inhibición de CYP 2C9 mucho menor, lo que indica que los compuestos que se describen en la presente descripción tienen un riesgo potencial menor de interacción fármaco-fármaco (DDI).
Debe entenderse que, si en la presente descripción se hace referencia a cualquier publicación de la técnica anterior; tal referencia no constituye una admisión de que la publicación forma parte del conocimiento general común en la técnica en cualquier país.
Aunque la invención anterior se describió con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con el propósito de claridad de comprensión, es evidente para los expertos en la técnica que se pondrán en práctica ciertos cambios y modificaciones menores. Por lo tanto, la descripción y los ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención, que se define por las reivindicaciones.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que es: 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-N-((4-(((( 1 r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(2-((S)-2-(2-isopropilfenil)pirrolidin-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)benzamida:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el cáncer es leucemia linfocítica crónica.
  5. 5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el cáncer es mieloma.
  6. 6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el cáncer es una neoplasia maligna linfoide de origen de células T o células B.
  7. 7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el cáncer es cáncer de médula ósea.
  8. 8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el cáncer es linfoma folicular.
  9. 9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el cáncer es cáncer de mama.
  10. 10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el cáncer es leucemia mielógena.
  11. 11. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el cáncer es cáncer de bazo.
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TW (1) TWI855062B (es)
WO (1) WO2019210828A1 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3565815B1 (en) 2017-01-07 2024-03-13 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents
PT3612531T (pt) 2017-04-18 2022-10-04 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Agentes indutores de apoptose
USRE50643E1 (en) 2018-01-10 2025-10-21 Recurium Ip Holdings, Llc Benzamide compounds
IL278366B2 (en) * 2018-04-29 2025-09-01 Beigene Ltd BCL-2 inhibitors
US20220073513A1 (en) 2018-12-29 2022-03-10 Newave Pharmaceutical Inc. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives and related compounds as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
US20230002369A1 (en) * 2019-10-28 2023-01-05 Beigene, Ltd. Bcl-2 INHIBITORS
WO2021110102A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-10 Beigene, Ltd. Methods of cancer treatment using bcl-2 inhibitor
WO2021113497A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Loxo Oncology, Inc. Dosing of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
WO2021133817A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
MX2022013006A (es) * 2020-04-15 2023-01-11 Beigene Ltd Inhibidor de bcl-2.
US20230159527A1 (en) * 2020-05-08 2023-05-25 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds as bcl-2 inhibitors
WO2022089463A1 (zh) * 2020-10-28 2022-05-05 杭州和正医药有限公司 Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用
US11834450B2 (en) * 2021-03-19 2023-12-05 Eil Therapeutics, Inc. Compounds having ((3-nitrophenyl)sulfonyl)acetamide as BCL-2 inhibitors
US20240239792A1 (en) * 2021-04-13 2024-07-18 Appicine Therapeutics (Hk) Limited Modulators of bcl-2 or bcl-2/bcl-xl and uses thereof
KR20240016335A (ko) * 2021-06-02 2024-02-06 베이진 스위찰랜드 게엠베하 Bcl-2 억제제를 이용한 b-세포 악성 종양의 치료 방법
CN115490708B (zh) * 2021-06-18 2025-01-24 苏州亚盛药业有限公司 磺酰胺类大环衍生物及其制备方法和用途
CA3230314A1 (en) * 2021-08-31 2023-03-09 Beigene Switzerland Gmbh Solid forms of bcl-2 inhibitors, method of preparation, and use thereof
WO2023078398A1 (en) * 2021-11-05 2023-05-11 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds as bcl-2 inhibitors
US20250122191A1 (en) * 2021-11-20 2025-04-17 Fochon Biosciences, Ltd Compounds as bcl-2 inhibitors
AU2022406595B2 (en) * 2021-12-06 2025-07-10 Guangdong Hongye Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-apoptotic protein bcl-2 inhibitor, pharmaceutical composition and uses thereof
TW202400163A (zh) 2022-05-12 2024-01-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 使用ｂｃｌ－２抑制劑治療髓性惡性腫瘤之方法
CN119365456A (zh) * 2022-06-01 2025-01-24 重庆复创医药研究有限公司 作为bcl-2抑制剂的化合物
IL318494A (en) * 2022-07-21 2025-03-01 Beigene Switzerland Gmbh Methods for treating multiple myeloma using a BCL-2 inhibitor
AU2023414182A1 (en) * 2022-12-27 2025-08-14 Beone Medicines I Gmbh A ketal protected intermediate for sonrotoclax and preparation method thereof
IL321700A (en) * 2022-12-27 2025-08-01 Beone Medicines I Gmbh Salts and solid forms of sonrotoclax intermediate
TW202426445A (zh) * 2022-12-27 2024-07-01 大陸商百濟神州（蘇州）生物科技有限公司 Ｓｏｎｒｏｔｏｃｌａｘ的中間體及其製備方法

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020055631A1 (en) * 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (es) * 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
JP2008511548A (ja) 2004-08-20 2008-04-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 抗アポトーシスｂｃｌ−２ファミリーメンバーの低分子阻害剤およびその使用法
DK1888550T3 (da) 2005-05-12 2014-09-29 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosepromotorer
WO2006127364A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2008030836A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Abbott Laboratories Bcl inhibitors treating platelet excess
WO2009036051A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Bcl-2 inhibitors containing a zinc binding moiety
ATE540026T1 (de) 2008-06-09 2012-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hydroxyphenylsulfonsäureamide als antiapoptotische bcl-inhibitoren
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
ME02642B (me) 2008-12-05 2017-06-20 Abbvie Inc Sulfonamid derivati i kao BCL- 2 selektivni agensi za induciranje apoptoze namijenjeni liječenju raka i imunih bolesti
EP2373629B1 (en) 2008-12-08 2013-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds for treating cancer
EP2511264B1 (en) 2009-01-19 2015-03-11 AbbVie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CA2747837A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
PT2435432E (pt) * 2009-05-26 2015-10-13 Abbvie Bahamas Ltd Agentes indutores de apoptose para o tratamento de cancro e doenças imunes e autoimunes
EP2475661B1 (en) 2009-09-10 2013-10-23 Novartis AG Sulfonamides as inhibitors of bcl-2 family proteins for the treatment of cancer
SI2550258T1 (sl) 2010-03-25 2016-01-29 Abbvie Inc. Sredstva za induciranje apoptoze pri zdravljenju raka ter imunskih in avtoimunskih obolenj
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
RU2598345C2 (ru) 2010-10-29 2016-09-20 Эббви Инк. Твердые дисперсии, содержащие средства, вызывающие апоптоз
IT1403156B1 (it) 2010-12-01 2013-10-04 Università Degli Studi Di Torino Inibitori di fosfatidilinositol 3-chinasi, relative composizioni ed usi.
KR101762724B1 (ko) * 2011-01-25 2017-07-28 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 Bcl-2/bcl-xl 억제제 및 이를 이용한 치료 방법
US9346795B2 (en) 2011-05-25 2016-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic Bcl inhibitors
CN104039797B (zh) 2011-10-12 2016-06-01 南京奥昭生物科技有限公司 作为细胞凋亡诱导剂的杂环分子
EP2794592A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
AU2012355623A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
JP2015503517A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
AU2012355613A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
WO2013185202A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Beta Pharma Canada Inc Apoptosis inducers
WO2014113413A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2017132474A1 (en) 2016-01-30 2017-08-03 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
EP3481397A1 (en) 2016-07-06 2019-05-15 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated venetoclax
HRP20202073T1 (hr) 2016-08-05 2021-02-19 The Regents Of The University Of Michigan Derivati n-(fenilsulfonil)benzamida kao bcl-2 inhibitori
WO2018041248A1 (zh) 2016-09-01 2018-03-08 北京赛林泰医药技术有限公司 Bcl-2选择性抑制剂及其制备和用途
CN106565706B (zh) 2016-10-27 2018-05-01 广东东阳光药业有限公司 一种磺酰胺衍生物及其在药学中的应用
CN106749233B (zh) * 2016-11-24 2020-04-21 中山大学 一类磺酰胺衍生物及其应用
EP3565815B1 (en) 2017-01-07 2024-03-13 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents
PT3612531T (pt) 2017-04-18 2022-10-04 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Agentes indutores de apoptose
ES2948287T3 (es) 2017-08-23 2023-09-07 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd Derivados heterocíclicos condensados como inhibidores de Bcl-2 para el tratamiento de enfermedades neoplásicas
IL278366B2 (en) 2018-04-29 2025-09-01 Beigene Ltd BCL-2 inhibitors
US20220073513A1 (en) 2018-12-29 2022-03-10 Newave Pharmaceutical Inc. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives and related compounds as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
US20230002369A1 (en) 2019-10-28 2023-01-05 Beigene, Ltd. Bcl-2 INHIBITORS
WO2021110102A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Beigene, Ltd. Methods of cancer treatment using bcl-2 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019264475A1 (en) 2020-11-12
TW202043217A (zh) 2020-12-01
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PL3788042T3 (pl) 2025-06-02
US11420968B2 (en) 2022-08-23
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KR20210005677A (ko) 2021-01-14
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EP4545515A1 (en) 2025-04-30
HUE071493T2 (hu) 2025-09-28
AU2019264475B2 (en) 2024-09-26
EP3788042A1 (en) 2021-03-10
WO2019210828A1 (en) 2019-11-07
JP2021521138A (ja) 2021-08-26
JP7540113B1 (ja) 2024-08-26
AU2019264475C1 (en) 2025-01-30
MX2020011495A (es) 2021-01-15
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CN117683029A (zh) 2024-03-12
JP2024161475A (ja) 2024-11-19
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US20220402915A1 (en) 2022-12-22
IL278366B2 (en) 2025-09-01
KR102738032B1 (ko) 2024-12-05
TWI855062B (zh) 2024-09-11
FI3788042T3 (fi) 2025-04-07
HRP20250392T1 (hr) 2025-05-23
IL278366B1 (en) 2025-05-01
US12077536B2 (en) 2024-09-03
MX2023001689A (es) 2023-02-22
EP3788042B1 (en) 2025-02-12
CN112437772B (zh) 2023-11-21
US20240376104A1 (en) 2024-11-14
IL278366A (es) 2020-12-31

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